Антипсихотици

Обша характеристика . За антипсихотици (невролептици ) се говори от началото на

50-те години на миналия век, когато Д-р Лаборит използва хлорпромазин при
хирургичен шок и на базата на наблюдаваното подтискане на психическото и
физическото буйство, предлага употребата му в психиятрията. През 1952 г. С
хлорпромазин са лекувани 38 пациенти с шизофрения и резултатът бил намаляване
на възбудата , агресивността и халюцинацийте. До откриването на невролептиците
терапията е включвала електро шок или високи дози инсулин.

Фармакологични ефекти. Основните фармакологични ефекти на невролептиците са :

1. Невролепсия – потиснати поведенчески реакции
2. Каталепсия – потиска се двигателната активност при запазен тонус на
мускулатурата .
3. Потисната мисловна функция –мисленето е вяло, бавно, апатично
4. Седация – характерна за всички невролептици
5. Антиконвулсантни ефекти – най–добре изразени при хлорпромазин.
6. Намалено либидо
7. Хипотензивен ефект –най-изразен при фенотиазиновите производни
8. Антихистаминово действие свързано с блокиране на H1
9. Антиеметичен ефект- потискане центъра на повръщане в хипоталамуса
10. Хипо или хипертермично действие –невролептиците нарушават термо
регулацията при нормална или повишена телесна температура
11. Невролептиците потенцират действието на лекарствата с потискащи ефекти
вурху ЦНС
Някои от невролептиците имат седативен анксиолитичен ефект и се използват за
лечение на неврогенна хипертония, пептична язва, при упорито хълцане с гадене
и повръщане. В анестезиологията се използват за потенциране на общата
анестезия.

Фармакодинамика .
Невролептиците повлияват норадренергичните, допаминергични и серотонинови
неврони в ЦНС. Те имат допаминолитично, адренолитично, полинолитично и
хистаминолитично действие , което е проявено в различна степен при отделните
лекарствени продукти .
-допаминолитично действие – невролептиците са предимно D2 антагонисти . Те
блокират допаминергичните D2 рецептори в различни области на мозъка , като
фенотиазините и други трициклични невролептици повлияват и D1 рецепторите .
Съществува изразена позитивна корелация между средната приемана дневна доза
на невролептиците и афинитета им към D2 рецепторите. Установено е, че D2
допаминовите антагонисти терапевтично повлияват най-добре позитивните
симптоми на шизофренията .Това означава, изразеността на антипсихотичния им
ефект зависи до голяма степен от допаминолитичната им активтост.

Съшествуват два основни типа допаминови рецептори:

-D1 рецепторите –ефектите се медиират чрез стимулиране на аденилатциклазата.
Тези рецептори се блокират от фенотиазиновите и други трициклични
невролептици, но слабо се повлияват от бутирофенони и
дифенилбутилпиперидиновите производни.
-D2 рецепторите –ефектите се медиират чрез инхибиране на аденилатциклазата.
Функцията на тези рецептори се блокира от всички невролептици.

Фармакокинетика .
Невролептиците са силно липофилни съединения. Те се резорбират добре в
стомашно чревния тракт. Проникват пързо и се натрупват най-вече в добре
кръвоснабдените тъкани – черен дроб, бял дроб, мозък. Преминават през
плацентата. Метаболизират се главно е черния дроб. Излъчват се през бъбреците
и частично с жлъчката .Времето им на полуелиминиране е 20-40 часа.

Нежелани лекарствени реакции.

При лечение с невролептици могат да възникнат екстрапирамидни нарушения,
които протичат с картината на Паркинсонов синдром. В основата стои
способността на невролептиците да блокират допаминовите рецептори ,което
води до функционален недостиг на допамин и съществува пряка корелация
между антипсихотичните свойства и Паркинсоноподобните ефекти.
При хронична употреба на невролептици се развива дискинезия тарда –
състояние, при което има анормални движения на ръцете, устните, челюстта и
езика, настъпващи сравнително късно
-ендокринни нарушения
-нежелани ефекти от страна на ВНС. Проявите на хипотония и импотентност са
резултат от блокирането на α1 адренергичните рецептори в периферията.
- други нежелани ефекти при лечение с невролептици може да се наблюдава
толерантност особено по отношение на седативния им и хипотензивен ефекти.
Хроничната им употреба води до физическа зависимост.

Лекарствени взаимодействия –известни са следните характерни за

невролептиците нежелани взаимодействия с други лекарства :
-комбиниране на фенотиазини с антихипертензивни лекарства води до обръщане
на хипотензивния ефект.
-фенотиазините и халоперидол могат да отслабят ефекта на Л-допа чрез
блокиране на допаминовите рецептори.
-Фенобарбитал и други ензимни индуктори могат да намалят ефекта на
невролептиците чрез намаляване на плазмената им концентрация.
Обща формула на фенотиазините

N R1

R2

Фенотиазини с диметиламинопропилова група

Chlorpromazine –класически невролептик с всички характерни ефекти на
невролептиците.Той е със средно силно действие. Използва се за продължително и
поддържащо лечение на шизофренията.
Pericyazine – се отличава с по-силен антипсихотичен ефект от хлорпромазин. Има и
анксиолитично действие и намалява агресивността. Използва се за лечение на болни
с психопатични отклонения и деца с нарушения в поведението.
Levomepromazine- има антипсихотичен ефект.Потенцира действието на аналгетиците
и сам проявява аналгетичен ефект. В тази връзка се използва зе лечението на болков
синдром при онкологично болните.

Фенотиазини с пиперазинова структура

Fluphenazine се резорбира бързо. Има силно адренолитично и по-слабо
холинолитично действие.
Trifluoperazine е с мощно антипсихотично действие със стимулиращи ефекти.
Болните стават по-активни, оживени за разлика от лекуваните с хлорпромазин.
Фенотиазини с пиперидинова структура
Thioridazine се отличава със сравнително слаб антипсихотичен ефект, но има
холинолитична и антихистаминова активност. Рядко води до екстрапирамидна
симптоматика. Има по-слабоизразени нежелани ефекти от хлорпромазин вероятно
поради наличието на мускаринова антагонистична активност. Намира широко
прилоложение при лечението на неврози,фобии,както и в педиатрията.

Бутирофенони
Haloperidol –се нарича още “химическата усмирителна риза “, защото ефектът му
настъпва бързо и се използва като средство за бързо купиране на психомоторната
възбуда при болни от шизофрения

Тиоксантени
Chlorprotixene – има сравнително мек антипсихотичен ефект , но понижава в
значителна степен кръвното налягане.
Flupentixol се отличава с добър антипсихотичен ефект, като в ниски дози проявява
антидепресивна активност. Не причинява нежелани ефекти от типа на
фоточувствителност, пигментиране на кожата и контактен дерматит. В ниски дози се
използва като успокояващо средство при неврози,нарушение на съня, повръщане и
други.

Zuclopenthixol –най-новият представител на тази група. Отличава се с широк спектър

на антипсихотична активност.

Дифенилбутилпиперидинови производни
Penfluridol се прилага най-вече при психози.

Дибензо диазепини и дибензооксазепини

Clozapine –липсват екстрапирамидните нежелани ефекти. Този факт се дължи на
антихолинергичните им свойства.Основният механизъм на действие на Clozapine е
блокиране на действие на D4 допаминовите рецептори.

Бензамиди

Sulpiride –мощен невролептик, блокиращ селективно D2 рецепторите.Няма широко

прилижение при лечение на психомоторна възбуда, шизофрения и други.

Други невролептици

Orap- използва се за поддържащо лечение на шизофрения.

Fluspirilen – ефективен е при халюцинациии аутизъм
Droperidol –невролептик с бързо и силно,но непродължително действие.Използва се
за премедикация при операции ,а така също и като аналгетично средство при силна
болка.
Литиеви соли

Фармакодинамика. Литиевият йон по своята характеристика е близък до

натриевият и може да замести натриевият йон при генерирането на акционния
потенциал. По този начин се забавя предаването на нервния импулс. Литиевите соли
повлияват вътреклетъчното дезаминиране на норадреналина и намаляват
количеството на свободния норадреналин в мозъчната тъкан . В големи дози лития
понижава съдържанието на серотонин в мозъка.Лития влияе върху предаването на
сигнала, което води до промяна на невромедиаторната функция. Лития инхибира
още превръщането на инозитол бифосфата в инозитол фосфат –основен етап в
рециклирането на мембранните фосфоинозитоли

Фармакокинетика – линейна и двукомпартментна. Литиевите соли се резорбират

напълно в червата за 6-8 часа след перорално приложение.Литият се натрупва в
различни тъкани като по-бързо се поема от черния дроб и бъбреците, а по-бавно от
мускулите , костите и мозъка.

Нежелани ефекти
Невротоксичност се наблудава при концентрации на лития в еритроцитите над 0,6
mmol/L. Наблюдавани са преходни и леко или средно изразени нежелани реакции
От страна на стомашно-чревния тракт и невротоксични ефекти (Гадене,диариа,
тремор и др.) проявени най-често при серумна концентрация 1,5 – 2,0 mEq/L

Антидепресанти
Антидепресантите са психотропни лекарства, които имат антидепресивен ефект и се
използват в психиатрията за лечение на депресивни психози и подобни на тях
афективни състояния. Имипрамин е първото антидепресивно лекарство , въведено
в клиничната практика през 50-те години на 20-и век.
В зависимост от механизма на действие и химичната структура антидепресантите се
групират на трициклични и тетрациклични ; инхибитори на обратното поемане на
невромедиатори, имащи важно значение за мозъчната функция ; инхибитори на
МАО и други.

Фармакодинамика
Антидепресантите повишават нивата на норадреналин, серотонин и допамин в
синапса и по този начин възстановяват нарушената адренергична и серотонинова
невромедиация при депресивните заболявания.
Трицикличните антидепресанти инхибират рейптейка на норадреналин и серотонин
в синапсите на ЦНС. Те са слаби инхибитори на допаминовия реъптейк.
Тетрацикличните антидепресанти са селективни пресинаптични антагонисти на
алфа-2 рецепторите, в резултат на което се повишава трансмисията на норадреналин.
Селективните инхибитори на серотониновия реъптейк блокират обратния транспорт
на серотонина и по този начин повишават серотониновата активност в синапса.
Моноаминооксидазните инхибитори неспецифично блокират тип А и тип Б
моноаминооксидаза и по този начин блокират разграждането на моноамините
норадреналин, серотонин и допамин. Моноаминооксидазата е вътреклетъчен ензим,
локализиран в митохондриите, който катализира превръщането на биогенните амини
в деаминирани продукти.
Най-модерната група са NASSA, които неселективно инхибират рейптейка на
норареналин и едновременно с това селективно инхибират серотониновия рейптейк.

Фармакокинетика
Прилаганите в лечебната практика антидепресанти съществуват в различни
лекарствени форми ( таблетки, капсули, инжекционни разтвори )
Експерименталните и клинични изследвания показват, че антидепресантите
обикновено бързо постъпват в кръвта и относително бързо се разпределят в тъканите
и органите. Концентрацията на лекарството в мозъка зависи от няколко фактора :
приложената доза, наличната концентрация в кръвта и потенциала им да преминават
през кръвно-мозъчната бариера.
Като правило антидепресантите се свързват във висока степен с плазмените
протеини. Установено е, че третичните амини се свързват в по-висока степен ,
отколкото вторичните амини. Доказано е, че генетичните особености на популациите
по отношение на процесите на ацетилиране могат съществено да променят
бионаличността на някои антидепресанти.
Лекарствени взаимодействия
Антидепресантите имат характерни нежелани взаимодействия с други едновременно
приемани лекарства.
TCA –инхибитори на чернодробните лекарство метаболизиращи ензими могат да
повишат плазмената концентрация на TCA , докато ензимните индуктори
(барбитурати,карбамазепин и етанол ) намаляват бионаличността им . При
комбиниране TCA с MAO инхибитори може значително да се повиши нивото на
серотонина. Високите нива на серотонин често клинично се проявяват като
тахикардия , хипертония , хипертермия, повишена активност и гърчове като е
възможен фатален край.

Тетрациклични антидепресанти

SSRI – голяма част от нежеланите взаимодействия на SSRI с други лекарства се

дължат на повишаване на серотониновите нива или инхибиране на цитохромните
P450 ензими . Комбинирането на SSRI с MAO инхибитори или централни
серотонинови агонисти може да индуцира серотонинов синдром с фатални
последствия. Инхибирането на цитохром P450 2D6 води до повишени плазмени
концентрации на бета блокерите и TCA.
МАО инхибитори не следва да се използват в комбинация с декстрометорфан или с
лекарства с потискащи ефекти върху ЦНС( барбитурати, бензодиазепини, опиоидни
аналгетици ) и алкохол.
Фенилетиламини –те са слаби инхибитори на цитохром P450 2D6.

Трициклични антидепресанти (TCA) – те са липофилни съединения, които се

резорбират добре след перорален прием и се разпределя широко в тъканите.
Антидепресантите , които съдържат третичен азотен атом, се деметилират и се
образуват биологично активни съединения , съдържащи вторичен азотен атом.
Трицикличните антидепресанти имат дълъг плазмен полуживот, което предполага
дозиране един път дневно.

Дихидродибензазепинови производни

Imipramine е антидепресант, който се използва за лечението на едногенна и

неендогенна депресия. В педиятрията имипрамин се използва за лечение на енурезис
ноктурна. Намира приложение още за лечение на състояния на тревожност, паника и
др.
Характерни нежелани ефекти за имипрамин за еозинофилия, агранулоцитоза,
тахикардия хипо и хипертония, сърдечна аритмия и др.

Desipramine - е трицикличен антидепресант, който се използва за лечението на

депресия. Нежеланите ефекти са тромбоцитопения, агранулоцитоза,еозинофилия,
герчове, делириум или агресия.

Дихидробензоциклохептадиенови производни
Amitriptyline- е ефективен антидепресант за лечение на голям депресивен епизод, за
лечение на постхерпесна невралгия, хронична болка, паника или депресия.
Нежеланите ефекти са многобройни – хемодепресивни ефекти – левкопения,
тромбоцитопения, сърдечно съдови нежелани ефекти, агресия възбудимост ,
ендокринни нарушения, стомашно чревни нарушения.

Nortriptyline – използва се за лечение на депресия, мигрена и в педиатрията при деца

с нарушпено внимание. Най-често нежеланите ефекти са седатация и
антихолинергични ефекти.

Дибензазепинови производни

Opipramole – трицикличен антидепресант. Използва се за лечение на

психосоматични заболявания и шизофрено-подобни заболявания.

Дибезоксепинови производни

Doxepin - -антидепресивна и анксиолитична активност.

Amoxapine -има преимущество пред останалите TCA. Има по-слабо изразена
кардиотоксичност , но в по- голям процент от случайте предизвиква гърчове.

Тетрациклични антидепресанти
Това са лекарства с антидепресивна активност, които проявяват антагонизъм по
отношение на функцията на α2 адренергичните рецептори или на 5-HT рецептори.
Представени са от Mianserin и Maprotiline.

Селективни инхибитори на на реъптейка на серотонин (SSRI)

Fluoxetine- с широко приложение, на първо място по употреба в САЩ.
Fluvoxamine
Paroxetine

Инхибитори на реъптейка на норадреналин и серотонин(NASSA)

Mirtazapine-механизмът на действие е селективно блокиране на обратното поемане
на серотонина и неселективно на нораденалина.

МАО инхиботори

Moclobemide – чрез инхибиране на ензима се повишава нивото на

норадреналина,допамина и серотонина в постсинаптичното пространство.

Tranylcypromine –нехидразинов МАО инхибитор