Разпределение на

лекарствата.
Биотрансформация на
лекарствата.
Екскреция на лекарствата
и техните метаболити
Проф. д-р Ст. Вълчева-Кузманова,
д.м.н., 2019
 Разпределение на
лекарствата
►Фактори:
 Физико-химични свойства на лекарството
►Липонеразтворимите лекарства са главно в
плазмата и в интерстициалната течност
►Липоразтворимите лекарства навлизат и
вътреклетъчно и могат да се натрупват в мастната
тъкан (напр. тиопентал)
 Органен кръвоток (жизненоважни органи >
мускули > кожа, мастна тъкан, кости)
 Органни бариери (хемато-енцефална,
плацентарна)
 Свързване с плазмени и тъканни протеини
 Органни бариери
► Хемато-енцефална бариера
(ХЕБ)
 Мозъчни капиляри
(непрекъснат слой от
ендотелни клетки,
свързани с плътни
контакти) и Р-
glycoprotein
 Преминаване през ХЕБ:
►Липоразворими
лекарства
►Чрез преносители
(напр. L-DOPA)
 Възпалението повишава
проницаемостта на ХЕБ
(напр. за пеницилини)
 ХЕБ е пропусклива в
някои области на ЦНС
(центъра на
повръщането)
Органни бариери
►Плацентарна бариера
 Сравнително по-пропусклива
 Не осигурява пълна протекция на плода
 Бременните жени трябва да приемат
лекарства по жизнено важни индикации
 Свързване с плазмените
протеини
►Свързващи протеини
 Албумини свързват главно слаби киселини (НСПВЛ)
и хидрофобни лекарства (аценокумарол)

►Характеристики на свързването с плазмените

протеини
 Обратимо
 Насищаемо
 Относително неспецифично (възможно е изместване)
 Свързаното лекарство е фармакологично неактивно

►Конкуренция за свързване между

лекарствата с висок афинитет
 Напр. кумаринови антикоагуланти, орални
антидиабетични лекарства + ацетилсалицилова
киселина
 Биотрансформация (метаболизъм)
на лекарствата
• Химически
превръщания с участие
на ензимни системи
• Места на метаболизъм:
 Органи – черен дроб,
бъбреци, СЧТ, бял
дроб
 Клетъчни органели –
гладък
ендоплазматичен
ретикулум,
митохондрии,
цитозол
 Биотрансформация
(метаболизъм) на лекарствата
• Фази:
 Фаза 1
 Реакции: окисление, редукция, хидролиза
 Резултати: инактивация, придобиване на нова
активност, активация (пролекарства)
 Фаза 2
 Реакции: конюгация (ацетилиране, глюкурониране,
сулфатиране, метилиране, конюгация с глутатион)
 Резултати: неактивни и по-хидрофилни метаболити,
които по-лесно се екскретират в урината
Окисление
• Микрозомално
 Ензими – мембранно
свързани в гладкия
ендоплазматичен
ретикулум
 При хомогенизиране
мембраните на
ендоплазматичния
ретикулум образуват
везикули, микрозоми,
които могат да се
изолират чрез
центрофугиране на
органни хомогенати

• Немикрозомално
 Микрозомално окисление
• Ензими
 Суперфамилията на цитохром P 450 (CYP) (смесено
функционираща оксидазна система):
 Редуктаза (NADPH-цитохром Р450 редуктаза)
 Оксидаза (цитохром Р450=P450)

цитохром Р450
Лекарство + О2 -------------------→ окислено лекарство + Н2О
 Един О атом: в лекарството като –ОН
 Другият О атом: във Н2О
Цитохром P 450
 Цитохром P 450
• Ензимни изоформи - CYP3А4, CYP2B1, CYP2С9,
CYP2E1, CYP2D6
• Наименования – Пример: CYP3А4
 CYP (суперфамилия – цитохром Р450)
 3 (фамилия)
 А (субфамилия)
 4 (ензим/ген)

• CYP3А4: над 40% от

метаболизиращите се лекарства
CYP450-зависимо окисление
 Хидроксилиране
 Ароматно хидроксилиране – барбитурати, phenytoin
 Алифатно хидроксилиране – ibuprofen
 Оксидативно деалкилиране
 N-деалкилиране – morphine, theophylline
 O-деалкилиране – codeine
 N-oксидиране – nicotine
 S-oксидиране – chlorpromazine
 Десулфуриране – thiopental
 Деаминиране – amphetamine
Хидроксилиране
►Ароматно хидроксилиране
 Barbiturates
 Phenytoin

►Алифатно хидроксилиране
 Ibuprofen
Деалкилиране
►N-деалкилиране RNHCH3 → RNH2 + CH20
 Morphine
 Тheophylline

►O-деалкилиране
ROHCH3 → ROH + CH20
 Codeine
S-оксидиране
►S-оксидиране
 Chlorpromazine
Десулфуриране и деаминиране

►Десулфуриране

 Thiopental

►Деаминиране

 Amphetamine
 Немикрозомално окисление

• Разтворими ензими в цитозола или митохондриите

 МАО
 Ксантиноксидаза
 Алкохол дехидрогеназа и алдехид дехидрогеназа
Немикрозомално окисление
• MAO
 Метаболизира:
 Норадреналин
 Адреналин
 Допамин
 Серотонин
Редукция

• Микрозомална и немикрозомална
• Много по-малко застъпена от окислението
• Примери:
 Хлорамфеникол
 Налоксон (кетон)
 Нитразепам
Хидролиза

• Tова е разцепване на лекарствената

молекула с участие на молекула вода.
Eстер + H2O --------------→ Киселина + Алкохол

• Предимно немикрозомална локализация

• Ензими:
 Естерази – метаболизират:
 Ацетилхолин
 Прокаин
 Амидази – меатболизират:
 Лидокаин
Биотрансформация
(метаболизъм) – II фаза

• Глюкурониране
• Ацетилиране
• Метилиране
• Сулфатиране
• Конюгация с глутатион
 Глюкурониране
• Най-честата конюгационна реакция
• Ензим:
UDP-глюкуронилтрансфераза
(микрозоми)
UDP-глюкуронид + ROH→RO–глюкуронид + UDP
(ROH е лекарството)

• Глюкуронидите
бързо се излъчват в
урината или жлъчката
• Ентерохепатален
кръговрат увеличава
лекарственото действие
• Лекарства:
парацетамол, морфин,
диазепам, доксициклин
Ацетилиране

• Ензим: N-
ацетилтрансфераза
(цитозол)
• Ацетил коензим А –
донор на ацетилови
групи
• Лекарства:
сулфонамиди,
изониазид
• Генетична
детерминираност
 Метилиране
• Ензими: метилтрансферази
(цитозол)
• Субстарти:
 Допамин
 Норадреналин
 Адреналин
 Хистамин
Сулфатиране
• Ензим: сулфотрансфераза (цитозол)
• Лекарства:
 Парацетамол
 Стероиди
Конюгация с глутатион

• Ензим: GSH-S-трансфераза
• Субстрати:
 Епоксиди
 Метаболит на парацетамол
(N-ацетил-p-бензохинонимин)
Метаболизъм на
парацетамол
• Глюкурониране
• Сулфатиране
• Окисление
• Конюгация с
глутатион на
продукта от
окислението (N-
ацетил-p-
бензохинонимин)
 Ензимна индукция и инхибиция
• Много лекарства могат да взаимодействат с ДНК и да
увеличат синтезата на микрозомални ензимни белтъци,
особено цитохром Р450 и UDP-глюкуронилтрансфераза.
 Индуктори – фенобарбитал, рифампицин, фенитоин,
карбамазепин, етанол
 Инхибитори – хлорамфеникол, кетоконазол, антидепресанти

• Взаимодействие на лекарствата
 Индуктори – намаляват силата и/или продължителността на действието
на лекарства, които се инактивират чрез метаболизъм;
 Инхибитори – обратно: повишават силата и/или продължителността на
действието на лекарства, които се инактивират чрез метаболизъм;
 Пример – Ензимните индуктори предизвикват неуспех на
контрацепцията от орални противозачатъчни таблети.

• Възможно използване на ензимната индукция

 Жълтеница на новороденото: Phenobarbital ускорява метаболизма на
билирубин.
 Екскреция

• Ренална екскреция: водоразтворими

лекарства или метаболити
• Екстраренална екскреция
 Ренална екскреция
 Гломерулна филтрация – пасивен процес
 Гломерулните капиляри имат пори, по-големи от
обичайните
 Филтрират се:
 Свободни молекули (несвързани с плазмените протеини)
 Лекарства с молекулно тегло под около 20 000
 Тубулна секреция – в проксималните тубули
– активен и насищаем процес
 Пасивна реабсорбция в тубулите (чрез
липидна дифузия)
 Лекарствени взаимодействия чрез контрол на pH на
урината (Ацетилсалицилова киселина и натриев
хидрогенкарбонат)
 Контрол на елиминацията през бъбреците чрез
контрол на pH на урината
 Ренална екскреция

 Тубулна секреция
 Два отделни механизма за:
 Слаби киселини – транспортер за органични аниони
(organic anion transporter, OAT)
 Ацетилсалицилова киселина, индометацин,
фуроземид, хидрохлоротиазид, пеницилин
 Метаболити – глюкуронови конюгати, конюгати със
сярна киселина и глицин
 Ендогенни метаболити – пикочна киселина
 Слаби бази – транспортер за органични катиони
(organic cation transporter, OCT)
 Морфин, хистамин, серотонин, допамин
 Максимален клирънс, дори когато по-голяма част от
лекарството е свързано с плазмените протеини. Пример:
пеницилин (80% св. с ПП) – бавна филтрация и почти
напълно се излъчва чрез секреция в проксималните
тубули.
 Взаимодействие чрез конкуренция:
 Лекарство – метаболит (фуроземид и пикочна
киселина)
• Примери на лекарства, които се елиминират в
голяма степен непроменени с урината:

 100-75 % - фуроземид, гентамицин, метотрексат,

aтенолол, дигоксин
 75-50 % - бензилпеницилин, неостигмин
Ектраренална екскреция

 Жлъчна секреция
 Лекарства (макролиди,
аминопеницилини, рифампицин,
някои цефалоспорини – цефтриаксон)
 Лекарствени метаболити
(глюкурониди: морфин,
етинилестрадиол, доксициклин)
 Екскреция с изпражненията
 Екскреция с кърмата
 Лекарства слаби бази (морфин,
диазепам)
 Екскреция чрез белия дроб
 Лекарства (газове, летливи течности,
етерични масла)
 Екскреция с чрез потните жлези
 Плазмена концентрация на
лекарството във времето

C
Co
10 C(t) = C(0).e-ke.t

t1/2 Време
 Плазмен полуживот (t1/2)
• Времето за намаляване на плазмената концентрация
наполовина (50%).
• Значение – дава информация за:
 Продължителността на лекарственото действие
 Времето, за което лекарството се елиминира от организма
(4-5.t1/2)
Клирънс

• Клирънсът (Cl) е способността на

организма да елиминира лекарството от
плазмата.
Clобщ = Clбъбр. + Clчернодр. + Clдруг
• Измерва се с обема плазма, който се чисти
от лекарството за единица време (ml/min).
Случай
30-годишната майка на 2 деца с тегло 60 кг приема
комбинирани орални контрацептивни таблети, съдържащи
левоноргестрел 0,15 мг + етинилестрадиол 30 мкг дневно (3
седмици лечение и 1 седмица без лечение). Тя развива
повишена температура с кашлица и след изследване на
храчките се диагностицира белодробна туберкулоза.
Започнато е лечение с изониазид (300 мг) + рифампицин (600
мг) + пиразинамид (1.5 г) + етамбутол (1.0 г) дневно в
продължение на 2 месеца, последвано от изониазид (600 мг) +
рифампин (600 мг) три пъти седмично. В 3-тия месец тя не
получава поредната менструация. След 10 дни се установява
позитивен уринен тест за бременност.

Каква би могла да бъде причината за неуспех от

приложението на оралните контрацептиви?