Въпрос №52

Обмяна на катехоламини и
тиреоидни хормони

Гл. ас. Красимир Боянов, дб

Обмяна на катехоламини
 Синтеза на катехоламини

Катехоламини е общо название за следните биологично активни амини:

допамин, норадреналин (норепинефрин) и адреналин (епинефрин).
Допаминът и норадреналинът са невромедиатори в мозъка и автономната
нервна система. Норадреналинът и адреналинът се синтезират и в
адреналната медула в отговор на стресови ситуации, страх, физическо
натоварване, студ, спадане на кръвната глюкоза и др. Тези ситуации
изискват реакции, означавани най-общо като “борба или бягство”.
Адреналната медула е източникът на циркулиращия адреналин.

Синтеза на катехоламините започва от тирозин. Под действие на тирозин

хидроксилаза тирозинът се хидроксилира до 3,4-дихидроксифенилаланин,
означаван съкратено ДОПА от началните букви на английски dihydroxy-
phenylalanine. Това е скорост-определящата реакция в цялостния процес.
Следва декарбоксилиране под действие на ДОПА декарбоксилаза до
биогенния амин допамин. Допаминът се хидроксилира под действие на
допамин хидроксилаза – получава се норадреналин, който се метилира
с участието на S-аденозилметионин като донор на метиловата група и се
получава адреналин.
 Синтеза на катехоламини
БПН2 – дихидробиоптерин
БПН4 – тетрахидробиоптерин
ПФ – пиридоксал фосфат

При дефект в ензима

фенилаланин хидроксилаза
настъпва фенилкетонурия –
фенилаланинът се превръща в
ароматните кетотела
фенилпируват, фениллактат и
фенилацетат увреждащи ЦНС.
Затрудняват се синтезите на
важни невромедиатори и хормони
(норадреналин, адреналин,
допамин и тироидни хормони) и
кожни пигменти (меланини).
Фенилаланинът се изключва от
храната, докато тирозин се
включва.
 Действие на катехоламините
Катехоламините действат върху адренергични мембранни рецептори, обозначавани
като α1-, α2-, β1-, β2- и β3-рецептори.
α-рецепторите са локализирани върху ефекторни клетки, които са високо-
чувствителни към норадреналин, по-малко към адреналин, и много-по-малко към
изопреналин (синтетичен катехоламин): α1- рецепторът активира фосфолипаза С;
α2- рецепторът инхибира аденилат циклазата.
β-рецепторите са локализирани върху ефекторни клетки, които са най-чувствителни
към изопреналин, но по-малко чувствителни към адреналин (и норадреналин): β-
рецепторите активира аденилат циклазата.
Катехоламините предодвратяват хипогликемията като стимулират глюконеогенезата в
черния дроб и гликогенолизата в чернодробните и мускулните клетки.
Адреналинът инхибира инсулин-опосредстваното поглъщане на глюкоза от
мускулните и мастните клетки. Катехоламините стимулират глюкагоновата и
инхибират инсулиновата секреция.
Адреналинът активира липазата в мастните клетки и така повишава освобождаването
на свободни мастни киселини, β-окислението им в мускулите и черния дроб, и
кетогенезата.
Адреналинът повишава основната скорост на протичане на метаболизма и
термогенезата при излагане на студ. Катехоламините стимулират протонния
транспорт в митохондриите и разединяват процесите на образуване на ATФ и
поглъщането на кислород.
Адреналинът се свързва с β-рецептори
и активира аденилатциклазата
 Активиране на гликоген фосфорилаза и
инхибиране на гликоген синтаза от адреналин
 Отговори на стрес
Стресът включва тежки емоционални и физически натоварвания (страх, болка,
хипоксия, хипотермия, хипогликемия, хипотония и др.).
Адреналната медула функционира в синхрон с адреналната кора по време на
стрес и по време на нарушения в нервната система.
Стресът активира CRH-АКТХ-кортикоид-свързващата ос (кортикотропин
освобождаващ хормон (CRH) – адренокортикотропен хормон (АКТХ-ACTH)) и
адренергичните неврони в хипоталамуса, които са свързани със
симпатиковата нервна система. Освобождава се АКТХ, при което се
повишава плазмения кортизол, а адренергичните стимули повишават
плазменият адреналин. Тези хормони увеличават производството на
глюкоза.
Продължителният стрес предизвиква отделяне на АКТХ чрез хипоталамусни
сигнали. АКТХ стимулира глюкокортикоидната секреция чрез цАМФ. Малките
количества от глюкокортикоиди не възпрепятстват действията на
катехоламините.
Острият стрес активира отделянето на голямо количество адреналин от
адреналната медула. Диабетици, които развиват остра хипогликемия, отделят
голямо количество катехоламини.
В застрашените индивиди катехоламините разширяват бронхиолите, инхибират
стомашно-чревния мотилитет и подобряват способността за далечно
виждане.
 Разграждане на катехоламни
• Разграждането на катехоламините става чрез метилиране под действие на
катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) и окислително дезаминиране под
действие на моноаминооксидаза (МАО). Получават се О-метилирани
метаболити като метилирането и окислението могат да се извършват в
случаен ред. Крайният продукт от допамин е хомованилова киселина, а от
адреналин и норадреналин – 3-метокси-4-хидроксиманделова киселина.
Измерването на тези крайни продукти и на метанефрин в урината има
диагностично значение. Известни са два изоензима МАО. МАО-А се среща в
нервна тъкан, а МАО-В в останалите тъкани. В нервната тъкан МАО има
защитна функция да обезврежда излишните невромедиатори (норадреналин,
допамин, серотонин), които се отделят от синаптичните везикули, когато
невронът не функционира. Различни лекарствени препарати действат като
обратими или необратими инхибитори на МАО.
• Веществата, потискащи действието на МАО имат благотворен ефект при
лечението на клинична депресия.
• В substantia nigra има допамин-ергични неврони (синтезиращи и използващи
допамин като невромедиатор). Дегенерацията им води до снижаване на
допамин в определени участъци на мозъка (substantia nigra и corpus striatum) и
до развитие на болест на Parkinson (състояние на хиподопаминергия).
Обратно, според т. нар. “допаминова” хипотеза за развитието на
шизофренията, това заболяване се характеризира с хипердопаминергия.
Разграждане на катехоламни
 Болест на Паркинсон
• Болестта на Parkinson е второто по разпространение (след болестта на
Alzheimer) невродегенеративно заболяване, което засяга 1 до 3 % от хората над
65 години.
• Основният патобиохимичен белег при болестта на Parkinson е дефицит на
допамин поради дегенерация на допамин-ергични неврони в определени
участъци на мозъка (substantia nigra и corpus striatum). Допамин-ергични са
невроните, които синтезират и секретират допамин в синапсите за предаване на
сигнал, който координира движенията.
• Директна заместителна терапия с допамин не е възможна, тъй като допаминът
не преминава през кръвно-мозъчната бариера. Неговият предшественик L-
ДОПА обаче може да мине през тази бариера и от него под действие на
мозъчната ДОПА декарбоксилаза се получава допамин, като се заобикаля
скорост-определящата тирозин-хидроксилазна реакция. ДОПА се дава в
комбинация с карбидопа, инхибитор на периферната ДОПА декарбоксилаза.
Така от една страна в присъствие на карбидопа много по-висок процент L-ДОПА
може да достигне substantia nigra и да се превърне в допамин, а от друга страна
се предотвратява нежелано образуване на допамин извън мозъка и се
намаляват редица странични ефекти (виене на свят, повръщане, сърдечни
аритмии и понижение на кръвното налягане).
• За лечение на болестта се прилагат и агонисти (структурни аналози) на
допамин (бромокриптин, прамипексол и др.), а също и инхибитори на ензимите
за разграждане МАО и КОМТ. Но комбинацията ДОПА + карбидопа се смята за
най-доброто начално лечение.
L-ДОПА (Levodopa) се внася едновременно с периферен инхибитор на
декарбоксилазата – Carbidopa, който не преминава през кръвно-мозъчната
бариера. Това позволява Levodopa да премине през кръвно-мозъчната
бариера (ВВВ) в мозъка, където се декарбоксилира до допамин. По този
начин, Carbidopa дава възможност ефектите на L-ДОПА да бъдат насочени в
ЦНС, където се цели постигане на лечебен ефект.

Ефект на
Levodopa и
Carbidopa
Обмяна на тироидни хормони
• Функционалната единица на щитовидната жлеза, отговорна за
синтеза и съхранението на тироидните хормони е щитовидната
фоликула. Щитовидната фоликула е сферична структура с
фоликуларни клетки, образуващи външната обвивка.

• По-голямата част, от 70% до 80%, от 15 до 20 mg от общият йод

в организма се съдържа в щитовидната жлеза. За да се
произвеждат дневните изисквания от тироидни хормони,
щитовидната жлеза трябва да улавя около 60 mg йод от
циркулацията всеки ден. Йодът, който не е захванат от
щитовидната жлеза, се екскретира в урината.
 Тироид-стимулиращ хормон (TSH)

Основният регулатор на производството на тироидни хормони в щитовидната

жлеза е тиреостимулиращият хормон (TSH), отделян от тиротрофните клетки
в предния дял на хипофизата. TSH:
 е хетеродимерен гликопротеин.
 състои се от 28 АК.
 има плазмен живот около 65 мин.
 споделя обща алфа субединица с другите гликопротеини на предния
дял на хипофизата, но има уникална бета субединица.
 действа чрез мембранно-свързан TSH-рецептор. TSH-рецепторът е G-
протеин свързан рецептор, като свързването на TSH с TSH-рецептора
стимулира протеиновото йодиране, както и синтеза и секрецията на
тироидни хормони. Повечето от тези ефекти са резултат от повишено
вътреклетъчно натрупване на сАМР.
TSH се синтезира и секретира след свързване на тиротропин-освобождаващ
хормон (TRH) към тиротропни клетъчни мембранни рецептори на тиротропните
клетки в аденохипофизата. TRH е трипептид отделян от хипоталамуса и
транспортиран чрез порталната циркулация към аденохипофизата. И TSH и TRH
се регулират чрез отрицателна обратна връзка от крайните продукти –
циркулиращите Т4 и Т3.
• Синтеза на тироидните хормони изисква редица компоненти,
включително йодид, тироидна пероксидаза (тиреопероксидаза),
тиреоглобулин и водороден пероксид (H2O2).
• Поемането на йод в щитовидната жлеза се извършва от Na+/I--симпортер,
който е разположен на базолатералната мембрана на тироидната
фоликуларна клетка. Симпортерът пасивно транспортира два Na+-йона и
един I--йон по градиента. Йодът се транспортира в щитовидната жлеза,
където се окислява от тиреопероксидаза изискваща H2O2 и след това се
използва за йодиране на тирозилови остатъци в тиреоглобулина. Na+-
йони се изпомпват от Na+/K+-АТФаза разположена също на
базолатералната мембрана с разход на енергия.
• Тиреоглобулинът, гликопротеин съдържащ 115 тирозилови остатъка, се
синтезира в гранулирания ендоплазмен ретикулум на тироидните
фоликуларни клетки и се секретира през апикалната мембрана във
фоликуларния лумен (наречен колоид). В колоида се извършват
реакциите на свързване на йод към тирозилови остатъци на
тиреоглобулина и образуването на монойодтирозил (MIT) и дийодтирозил
(DIT), катализирано от тиреопероксидазата. Свързването на две DIT
части формира предшественика на T4, а свързването на MIT и DIT
формира предшественика на T3, катализирано същата тиреопероксидаза.
 TSH действа върху щитовидната жлеза и повлиява всеки
аспект от синтеза и секрецията на тироидните хормони

Tg, тироглобулин; DIT, дийодтирозин; MIT, монойодтирозин; ECF, екстрацелуларна течност; 5´D type I,
5´-йодтиронин дейодиназа; TPO, тироид пероксидаза; TSH, тироид-стимулиращ хормон. (Brent GA:
Thyroid Hormones (T4, T3). In Conn PM, Melmed S [eds]: Endocrinology: Basic and Clinical Principles, p
291. Totowa, NJ, Humana Press, 1996).
• Зрелият, йодсъдържащ тиреоглобулин в колоида се резорбира през апикалната
мембрана в тироидната фоликуларна клетка. Пиноцитозата произвежда
множество везикули, съдържащи колоид, които се сливат с лизозоми, за да
образуват фаголизозоми. Лизозомни протеази във фаголизозомата разрушават
тиреоглобулина като се освобождават йодтиронини, T3 и T4, които попадат в
цитоплазмата. Моно- и дийодтиронините се атакуват от дейодиназа и йодът се
използува отново за синтеза. Част от Т4 се дейодинира до Т3 и след това се
секретират в циркулацията. Тироидната секреция обикновено съдържа
приблизително 80% Т4 и 20% Т3.
• Тиреоидните хормони са хидрофобни и по-голямата част от тях циркулират
свързани със серумни протеини (Т4-свързващ глобулин (TBG), транстиретин и
албумин, всичките синтезирани от черния дроб), като само малка свободна
фракция (биологично-активната фракция) от Т4 (0,02%) и Т3 (0,3%) се
наблюдава.
• Т4 е метаболитно неактивен и трябва да се превърне в активен хормон Т3 чрез
отстраняване на 5'-йода от външния пръстен с 5'-деиодиназа. Приблизително
20% от циркулиращия Т3 се получава от щитовидната секреция и 80% от
периферното превръщане на Т4, главно в черния дроб, мускулите и бъбреците.
T4 може също да бъде превърнат в обратен Т3 (rT3), който е метаболитно
неактивен. Продуктите от разграждането (съдържащи 3 до 0 йодиди) се подлагат
на сулфатиране и образуване на глюкуронид за екскреция с урината и жлъчката.
 Структура на L-тироксин (T4) и неговите
главни метаболити, трийодтиронин (T3)
и обратен трийодтиронин (rT3)

(Brent GA: Thyroid Hormones [T4, T3]. In Conn PM, Melmed S [eds]: Endocrinology: Basic
and Clinical Principles, p 291. Totowa, NJ, Humana Press, 1996).
 Дейодинази
• Дейодиназите могат да бъдат разделени на външни пръстени 5'-
деиодинази (типове I и II) и вътрешни пръстени 5-деодинази.

• Всички дейодиназини споделят свойството да бъдат селенопротеини,

които съдържат аминокиселината селеноцистеин, необходима за
пълната каталитична активност.

• Тип I 5'-дейодиназа се открива предимно в черния дроб, бъбреците,

скелетните мускули и щитовидната жлеза и превръща Т 4 в Т3.

• Тип II 5´-дейодиназа се открива предимно в хипофизата, мозъка,

кафявата мастна тъкан (където активира гена за UCP-1) и
щитовидна жлеза. Мозъкът, за разлика от периферията, получава по-
голямата част от Т3 локално от Т4 чрез действието на тип II дейодиназа.

• Тип III 5-дейодиназа се намира в плацентата, развиващ се мозък и

кожата. Тя инактивира Т4 и ТЗ чрез отстраняване на йодид от
вътрешния пръстен.
 Пътища на активиране и дезактивиране на T4

Дейодиназите са ензими, които превръщат Т4 в Т3 или в неактивни

производни. Т3 е йодиран на 5-то място, а rT3 – на 5’ място, което е
причина за понижение на биологичната активност на трийодтиронина и е
начин на контрол върху биологичната активност на тироидните хормани.
 Физиологични ефекти на тироидните хормони
• Метаболизъм: Хормоните на щитовидната жлеза стимулират различни метаболитни
дейности в повечето тъкани, което води до увеличаване на базалния метаболизъм.
Това увеличава производството на телесна топлина, а то до повишена консумация на
кислород и скорости на хидролиза на АТР. По аналогия, действието на хормоните на
щитовидната жлеза е сходно с разпенването на тлеещ огън.
• Липиден метаболизъм: Повишените нива на тироидни хормони стимулират
мобилизацията на мазнини, което води до повишени концентрации на мастни
киселини в плазмата. Те също така усилват окисляването на мастни киселини в много
тъкани. И накрая, плазмените концентрации на холестерол и триглицериди са
обратно пропорционални на нивата на хормоните на щитовидната жлеза - една
диагностична индикация за хипотиреоидизъм е повишена концентрация на
холестерол в кръвта.
• Въглехидратен метаболизъм: Тироидните хормони стимулират почти всички
аспекти на въглехидратния метаболизъм, включително повишаване на инсулин-
зависимия прием на глюкоза в клетките и повишаване на глюконеогенезата и
гликогенолизата за генериране на свободна глюкоза.
• Тироидните хормони са необходими за нормалния растеж при децата. Нормалните
нива на тироидни хормон са от съществено значение за развитието на феталния и
неонаталния мозък.
Рецептори за тироидни хормони и механизъм на действие
• Рецепторите за тироидните хормони са вътреклетъчни (ядрени) ДНК-
свързващи протеини, които функционират като хормон-чувствителни/хормон-
активирани транскрипционни фактори.
• Тироидните хормони навлизат в клетките чрез мембранни транспортни
протеини. След като влезе в ядрото, хормонът се свързва с неговия рецептор
и хормон-рецепторният комплекс взаимодейства със специфични
последователности на ДНК в промоторите на съответните гени. Ефектът от
свързването на хормон-рецепторния комплекс към ДНК е модулиране на
генната експресия, или чрез стимулиране или чрез инхибиране
транскрипцията на специфични гени.
• Рецепторите за хормоните на щитовидната жлеза са свързани към ДНК в
отсъствието на хормон, което обикновено води до потискане на
транскрипцията. Свързването на хормоните към рецепторите е свързано с
конформационна промяна в рецептора, която кара хормона да функционира
като транскрипционен активатор.
Пример: Хормоните на щитовидната жлеза увеличават силата на
свиване/контракция на сърцето. Сърдечната контрактилност зависи отчасти от
относителното съотношение на различни типове миозинови протеини в
сърдечния мускул. Транскрипцията на някои миозинови гени се стимулира от
хормоните на щитовидната жлеза, докато транскрипцията на други се инхибира.
Нетният ефект е да се промени съотношението към повишена контрактилност.
 Рецептори за тироидни хормони и
механизъм на действие

RXR – ретиноиден Х рецептор; TR – тироиден рцептор; по правило TR димеризират RXR.

 Нарушения на щитовидната жлеза
Болест на Graves (Базедова болест) е свързана с:
- хипертироидизъм с уголемена щитовидна жлеза (появява се гуша);
- тиротоксикоза, която се определя, като състояние на излишък на тироидни хормони
и
- с очно заболяване. чийто основните характеристики са екзофталм (необичайна
изпъкналост на очната ябълка), хемоза (конюнктивен оток) и тежко, нарушено извън-
очно движение на мускулите.

Болестта на Graves е автоимунно заболяване причинено от автоантитела насочени

към TSH-R (рецептор за тироид-стимулиращ хормон). Тези антитела се свърззват
към TSH-R върху тироидните фоликуларни клетки и имитират активиране на
рецептора от TSH. Последствията от тази хиперактивация на щитовидната жлеза са
стимулиран фоликуларен клетъчен растеж имащ като резултат дифузно разрастване
на щитовидната жлеза и повишена продукция на тироидни хормони. Повишена е
продукцията на Т3 спрямо Т4.

Болест на Hashimoto (хроничен лимфоцитен тироид, водещ до хипотиреоидизъм).

Болестта на Хашимото е най-честата форма на хипотиреоидизъм в САЩ. Откриват се
антитела срещу тиропероксидазата и тироглобулина.
 Литература

1. Косекова Г, В Митев, А Алексеев. Биохимия в интернет, София, 2016.

2. Лекционен курс по биохимия на проф. Ана Манева, дбн за студенти
по медицина.
3. Лекционен курс по биохимия на доц. д-р Васил Каменов, дм за
студенти по дентална медицина.
4. https://themedicalbiochemistrypage.org/graves-disease.php
5. http://
www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/thyroid/physio.html
6. https://www.glowm.com/resources/glowm/cd/pages/v5/v5c034.html