СЕДАТИВНИ, ХИПНОТИЦИ

АНКСИОЛИТИЦИ
 История
• Най-древният седатив – алкохол
• Лауданум – Сиденхайм, 1676 г.
• 1857 – бромиди
• 1900те – барбитурати (Veronal -1903)
• 1960те – бензодиазепини
– Chlordiazepoxide – 1960
– Diazepam – 1962
• До 1990 година бензодиазепините до голяма
степен изместват барбитуратите
 Седативни vs. хипнотици
• Лекарства, които намаляват
възбудимостта, успокояват
пациента (без да предизвикват
сън)
• Седативите в терапевтични
дози имат анксиолитичен
ефект
• Повечето седативи във високи
дози имат хипнотичен ефект
• Мястото на действие е в
лимбичната система, която
регулира мисловните процеси
• Лекарства, които
предизвикват подобен на
нормалния сън
• Използват се за въвеждане
в или поддържане на съня
• Хипнотиците във високи
дози предизвикват обща
анестезия
• Мястото на действие е в
средния мозък и
възходящата ретикуларна
активираща система
 Норма

Премахване чувството за тревожност

_________  _________________
СЕДАЦИЯ
(отпуснатост)

ХИПНОЗА

обърканост, делириум, атаксия

Хирургична анестезия

Респираторна и вазомоторна депресия
КОМА

СМЪРТ
 Седативни/Хипнотици
• Физиология на съня

Двете фази на съня се редуват през 90 мин:

1) NON-REM (4 стадия) - няма бързо
движение на очите 70-75% от съня.
Голяма част от съня  стадий 2.

2) REM - бързо движение на очите

ФАЗИ НА СЪНЯ
 Ефекти на седативни/хипнотици
върху съня
1) Времето за настъпване на съня е намалено.
2) Продължителността на стадий 2 на
NON-REM съня е повишена.
3) Продължителността на REM съня е намалена.
4) Продължителността на бавно-вълновия сън е
намалена
Толеранс се развива след 1-2 седмици.
Възможни парадоксални реакции!
 Седативни/Хипнотици
1) Бензодиазепини
Cinolazepam, Flunitrazepam, Nitrazepam, Midazolam,
Triazolam, Temazepam
2) Имидазопиридинови производни
Zolpidem
3) Пиразолопиримидини
Zaleplon
3) Циклопирони
Zopiclone, Eszopiclone
4) Антихистамини
Diphenhydramine, Dimenhydrinate
5) Други – корени от валериана, мелатонин рецепторни
агонисти
 Седативни/Хипнотици
Стари и нови
лекарства

Барбитурати Бензодиазепини
+ = heroin Zaleplon
Glutethimide Zolpidem
Zopiclone
 Седативни/Хипнотици
Всички анксиолитици/седативни/хипнотици
Всички анксиолитици/седативни/хипнотици
трябва да
трябва да се
се използват
използват само
само за
за
симптоматично лечение.
симптоматично лечение.
*************
*************
Всички хипнотици
Всички хипнотици повлияват
повлияват нормалния
нормалния цикъл
цикъл
на съня
на съня ии трябва
трябва да да се
се използват
използват заза дни
дни до
до 22
седмици, аа не
седмици, не месеци.
месеци.
**********************************
**********************************
ИЗПОЛЗВАЙТЕ САМО
ИЗПОЛЗВАЙТЕ САМО ЗА
ЗА
КРАТКОВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ
КРАТКОВРЕМЕННО ЛЕЧЕНИЕ !!!!
!!
 Седативни/Хипнотици
АНКСИОЛИТИЦИ

БЕНЗОДИАЗЕПИНИ БАРБИТУРАТИ

GABA-ергичната система
 БЕНЗОДИАЗЕПИНИ
ХИПНОТИЦИ

M. Midazolam
N. Nitrazepam
T. Triazolam
Temazepam

НЕБЕНЗОДИАЗЕПИНИ
Zolpidem Zopiclone Zaleplone
GABA супрамолекулен комплекс
 Механизъм на действие
Повишаване GABAергичната трансмисия
 Рецепторния афинитет към GABA
 Честотата на отваряне на GABA A-
ергичните канали
 Продължителността на отваряне на GABA
A-ергичните канали
Фармакокинетика на бензодиазепини
 Липо-разтворими – преминават кръвно-
мозъчната бариера- бързо действие.
 Бързо разпределение  дълго действие
 дълъг t½ и време на елиминиране (от
10 до > 100 ч).
 Преминават през плацентата  и
майчиното мляко  предизвикват ЦНС
депресия у кърмачето.
Фармакокинетика на бензодиазепини

 Активни метаболити

 Прототип е diazepam - има активни

метаболити (desmethyl-diazepam и
oxazepam) и е дълго-действащ (t½ = 20-
80 ч).

 Различават се по настъпване на ефекта

и t½ ( > t½ => сънливост на другия ден).
Биотрансформация на бензодиазепини

• Окисление – дълъг t½ - активни метаболити (Diazepam,

Chlordiazepoxide, Clorazepate)
• Глюкуронидация – кратко t½ - неактивни метаболити
(Oxazepam, Lorazepam, Temazepam, Triazolam, Midazolam)

• NB!!! Поради образуването на активни метаболити,

фармакологичните ефекти няма да зависят само от
кинетиката на майчиното лекарство.

• Оxazepam се метаболизира до глюкурониди и най-рядко

предизвиква сънливост.
 Свойства на бензодиазепините

• Ако се използват за кратко време имат

широк прозорец на безопасност.
Продължителното приемане води до
зависимост.
• Слаб ефект върху респираторната и
кардиоваскуларната функция, в
сравнение с БРБТ и другите седативни.
• Потискат търновър на норадреналин,
допамин и серотонин в мозъка.
 Терапевтични показания на
бензодиазепините
• Тревожни състояния – дългодействащи
бензодиазепини (clonazepam, lorazepam, diazepam) при
пациенти с тревожни разстройства
• Паническо разстройство - alprazolam - за
краткосрочно или дългосрочно лечение
• Контрол на симптомите при отказване от алкохол:
– clorazepate
– diazepam
– oxazepam
ЦНС ефекти на бензодиазепините
• Седация
• Хипноза
• Анксиолитичен
• Мускулна релаксация
• Антиконвулсантен
• Аналгезия (iv Diazepam)
• Антидепресантен ефект (само
Alprazolam)
 Антероградна амнезия
• Временно нарушение на паметта при
употребата на бензодиазепини
• Медиирана от α1- GABAA рецепторите
• Способността за заучаване и създаване на
нови спомени също е нарушена
 НЛР на бензодиазепините
• Свързани с ЦНС депресията:
отпуснатост, седация, намалена
координация, гадене, повръщане,
обърканост и намалена памет.
Толеранс се развива към повечето
ефекти.
• Зависимост.
• Тежки симптоми на отнемането (по-
рядко от БРБТ: конвулсии и смърт).
Flumazenil: бензодиазепинов
антагонист
• Селективен компетитивен антагонист на BZD
рецептори
• Блокира действието на бензодиазепини и Z–
лекарства, но не и на другите седативни/хипнотици
• Употреба:
- Остра BZD токсичност
- Премахване на BZD седация - напр. след ендоскопия
Синдром на отнемането

• Тахикардия
• Тежко главоболие.
• Пристъпи на паника
• Тремор, гърчове
• Парестезии
• Когнитивни нарушения
 Лекарствени взаимодействия

• Адитивни ефекти с другите ЦНС депресанти

(наркотици, алкохол).
• Едновременно използване с антихистамини и
антихолинергични трябва да се избягва.
• SSRI и орални контрацептиви намаляват
метаболизма на бензодиазепини.
• p450 2C9 - Diazepam
• p450 3A4 - Triazolam, Midazolam, Alprazolam
 ДРУГИ ЛЕКАРСТВА
“ Z – drugs”

• Zolpidem
• Zopiclone
• Zaleplon
• Свързват се с GABA-A рецепторите
• Структурно различни
• Не предизвикват абстинентен синдром при рязко
спиране
 Zolpidem

• По-дълга продължителност на ефекта – седация

на другия ден и антероградна амнезия
• Минимална мускулна релаксация и
антиконвулсивни ефекти.
• Бързо се метаболизира в черния дроб до
неактивни метаболити.
• Дозата трябва да се намали при чернодробна
дисфункция, пациенти над 65 г. и такива
приемащи cimetidine.
 Свойства на Zolpidem
Механизъм на действие:
• Свързва се селективно с BZ1 рецепторите.

• Подпомага GABA-медиираната невронална

инхибиция.
• Повишава качеството на бавно-вълновия сън,
не повлиява REM.
• Действието му се
антагонизира от
FLUMAZENIL
 Zopiclone
• Инхибиторите на
чернодробните ензими (циметидин,
еритромицин) и ЦНС депресанти могат да
повишат активността на Zopiclone
• Да не се приема едновременно с алкохол
или други ЦНС депресанти.
• НЛР: сухост в устата, горчив вкус,
обърканост, замаяност (NB! – шофиране!)
 Свойства на Zaleplon

Механизъм на действие:
• Небензодиазепин, който се свързва селективно
с BZ1 рецепторите.
• Подпомага GABA-медиираната невронална
инхибиция.
• Повишава качеството на бавно-вълновия сън,
не повлиява REM.
• Хипнотик с ултракратко действие (до 2 часа)
• Изтеглен от пазара
 Антихистамини
• Diphenhydramine
• Антихистамин
• Антиеметик
• Седатив
• Хипнотик
• Не се развива зависимост
• НЛР: антихолинергични ефекти
(отпуснатост, атаксия, сухота в
устата, тахикардия)
Барбитурати
• Phenobarbital
- антиконвулсант
- премедикация
- комбинации
 Фармакокинетика на барбитурати
• Бърза абсорбция след р.о.
• Бързо действие.
• Чернодробен метаболизъм, но
нямат активни метаболити.
• Phenobarbital се екскретира 21%
непроменен. Екскрецията му се
повишава при алкализиране на
урината.
Фармакокинетика на барбитурати
• Дозата трябва да се намали при
възрастни и пациенти с чернодробна
дисфункция.

• Phenobarbital индуцира
чернодробните метаболизиращи
ензими, вкл. и собствения си
метаболизъм.
 Токсичност/Предозиране
• Силно изразена физическа
зависимост при продължителна
употреба.
• При предозиране, най-честата
причина за смъртта е депресия на
респираторния център, загуба на
вазомоторните функции и миокардна
депресия.
 Токсичност/Предозиране

• Симптоми на отнемането: тревожност,

безсъние, ЦНС възбуда и конвулсии.

• Няма специфично медикаментозно

лечение на предозиране с барбитурати.
Неспецифичен антидот – Bemegride.
 Други седативни-сънотворни
• Potassium bromide
• Sodium bromide
• Passiflorae extractum fluidum
• Tinctura valerianae
• Lupuli strobuli extractum siccum
• Melissae folium extractum siccum
 Валериана и комбинации
• ATC N05CM09
• Tinctura Valerianae
• Valeriana tablets
• Комбинации
• Anervina solution
• Valeriana, най-често се комбинира с :
- мента
- глог
- маточина
- хмел
МЕЛАТОНИН (MELATONIN)
ATC N05CH01
 Melatonin
• Мелатонинът е
хормон, секретиран от
епифизната жлеза
• Участва в
поддържането на
циркадния ритъм,
лежащ в основата на
нормалния цикъл
сън-бодърстване
 Мелатонин рецепторни агонисти
(МРА) N05CH
• Аналози на мелатонина, които се свързват и
активират мелатониновите рецептори - МТ1 и
МТ2
• Разработени поради нуждата от по-мощни
аналози на мелатонина, с по-добра
фармакокинетика и по-дълъг полуживот

• Прилагат се при нарушения на съня и депресия

Мелатонин рецепторни агонисти
N05CH
• Ramelteon – при първична инсомния (трудности при заспиването
и ниско качество на съня) при пациенти над 18 години
• Изтеглен през 2008 г. от Европа от фирмата производител

• Agomelatine – EMA, голямо депресивно разстройство при

възрастни

• Tasimelton – EMA, Orphan drug, Синдром на нарушения 24-часов

цикъл, най-често при слепи хора, тъй като при тях обикновено
цикъла сън-бодърстване е повече от стандартния 24 часов, като
резултат тези пациенти заспиват и се будят по необичайно време
 МЕЛАТОНИН (MELATONIN)
• Таблетки – Сублингвални, с удължено
освобождаване
• капсули
• течност
• чрез вдишване
• +В6
• +магнезий
• +L-теанин
• + стандартизирани растителни екстракти и масла
МЕЛАТОНИН (MELATONIN)
• Мелатонинът е подходящо средство на
избор при нарушения в съня, свързани с
промяна в часовите зони
 Други хипнотични агенти
• Антидепресанти
Doxepin и по-старите трициклични
антидепресанти с SNRI механизми на
антидепресивно и анксиолитично действие, са
одобрени в ниски дози за лечение на инсомниа
• Други антидепресанти, като trazodone,
mirtazapine и по-стари трициклични
антидепресанти със силни антихистаминови
свойства са използвани off-label за лечение на
инсомниа
 Патологична тревожност
Генерализирано тревожно разстройство
(ГТР)

- свръхактивност
- двигателно
безпокойство
- мрачни
предчувствия
 Патологична тревожност
Фобийно разстройство: най-често срещано:
агорафобия, страх от тъмнина,
замърсяване, животни. Социална фобия.

Паническо разстройство: остри атаки на

страх (панически пристъп).

Обсесивно-компулсивно разстройство:
натрапчиви идеи (обсесии) и натрапчиви
действия (компулсии).
 Причини за тревожно разстройство
1) Лекарство-причинено:
Стимуланти
• амфетамини, кокаин, TCA, кофеин.
– Симпатомиметици
• еphedrine, pseudoephedrine, адреналин.
– Антихолинергични\Антихистаминергични
• trihexyphenidyl, diphenhydramine.
Причини за тревожно разстройство
– Допаминергични
• Amantadine, bromocriptine,
levodopa/carbidopa.
– Други:
• Baclofen, cycloserine, халюциногени,
indomethacin.

2). Спиране на лекарства:

• бензодиазепини, наркотици, барбитурати,
други седативни, алкохол.
 АНКСИОЛИТИЦИ
1) Бензодиазепини
2) 5-HT1A рецепторни агонисти
(buspirone)

При изявена симптоматика от страна на ВНС:

• ß-адренорецепторни антагонисти.
 2-адренорецепторни агонисти (clonidine).
 АНКСИОЛИТИЦИ
Бензодиазепини
A. Alprazolam
B. Bromazepam
C. Clorazepate
Chlordiazepoxide
D. Diazepam
M. Medazepam
Други
        O. Oxazepam
T. Tofisopam
Buspirone
     

Hydroxizine
 BUSPIRONE
• СЕЛЕКТИВЕН АНКСИОЛИТИК !!!
Серотонин-1А рецепторен парциален агонист, смесен
агонист/антагонист на постсинаптичните допаминови
рецептори, не повлиява GABA.
• Анксиолитичните ефекти се проявяват след
седмици.
• Buspirone няма седативни ефекти и не
потенцира ЦНС депресантите.
• Относително голям терапевтичен прозорец,
малко НЛР и и не предизвиква зависимост.
• Не предизвиква толеранс и зависимост. Няма
антиконвулсантни ефекти.
• При спиране – няма симптоми на отнемането.
 Фармакокинетика
на BUSPIRONE

• Бързо се абсорбира след р.о.

• Ниска бионаличност, поради изразен first-pass
ефект. Приемът с храна повишава
бионаличността.
• Чернодробен метаболизъм до редица активни
метаболити
• Добре се понася от възрастни пациенти, но има
забавен клирънс.
• Повишава ефикасността на SSRI при лечение
на депресия.
 НЛР и ЛВ
на BUSPIRONE

• НЛР
• Вертиго, главоболие, инсомния, гадене, нервност.
• ЛВ
– Haloperidol : повишени плазмени нива на haloperidol
– MAO-Inhibitors : тежка хипертензивна криза.
– Alcohol : повишени седативни ефекти.
– Grapefruit, Grapefruit juice, Grapefruit extract : драстично
повишени нива на Buspirone
 Hydroxizine

• АНКСИОЛИТИК, но в дози,
• които проявяват и
• седативен ефект !!!
Антихолинергични ефекти
Метаболизира се до cetirizine.
 Друго приложение
1. Генерализирана тревожност
Diazepam, alprazolam, buspirone
2. Тревожност с фобия
а. Обикновена фобия (бензодиазепини)
б. Социална фобия (бензодиазепини)
3. Паническо разстройство
TCA и MAO, alprazolam
4. Обсесивно-Компулсивно разстройство
Clomipramine (TCA), SSRI
5. Постравматично стрес заболяване
антидепресанти, buspirone
Свойства на другите лекарства
-адренорецепторни антагонисти
(Propranolol)
• При някои форми на тревожност
(социални фобии или агорафобия),
особено с изразени автономни
симптоми (изпотяване, тремор,
тахикардия).
• НЛР на propranolol: летаргия, ярки
сънища, халюцинации.
Clonidine
• Директен α2 адренергичен агонист
Ефекти
• Антихипертензивен
• Анксиолитичен тревожност с
-
изразени автономни симптоми
• Облекчаване на менопаузални симптоми
• Терапия на абстинентен синдром
 Анксиолитици
• Alprazolam (Xanax) • Buspirone (Spitomin)
• Bromazepam (Lexotan) • Etifoxine (Stresam)
• Clorazepate (Tranxene) • Hydroxizine (Atarax)
• Diazepam (Valium)
• Chlodiazepoxide (Elenium)
• Medazepam (Rudotel)
• Tofisopam (Grandaxin)
 Седативни/хипнотици

• Zaleplon
• Cinolazepam (Gerodorm) • Zolpidem
• Diphenhydramine (Calmaben) • Zopiclone
• Midazolam (Dormicum) • Eszopiclone
• Nitrazepam (Radedorm)
• Triazolam (Halcion)

OTC

Diphenhydramine
Благодаря за вниманието