Лекарства за лечение на кашлица.

Хистаминова медиация и противоалергични

лекарства
гл. ас. Росица Михайлова, дф

МУ - София, 2021
Кашличен рефлекс
Кашлицата (лат. - tussis) е защитен рефлекс за
очистване на дихателните пътища от инхалирани
химични, механични и биологични дразнители.
Рефлексът се отключва след дразнене на
периферните рецептори от вируси, аероалергени,
химични вещества, механични онечиствания.
Сигналите се провеждат по аферентните влакна
на n. vagus и n.trigeminus до центъра на кашлица в
medulla oblongata, където се интегрират.
Еферентните импулси се разпространяват по
спинални моторни неврони (n. phrenicus) към
ефекторни структури (дихателна мускулатура,
мукоцилиарна система). Вагусовите аферентни
нервни разклонения могат директно да стимулират
и субмукозните жлези, с последваща мукусна
хиперсекреция, друг защитен механизъм срещу
аероалергените. Кашличен рефлекс може да се
предизвика и от директно притискане на n.vagus от
уголемени лимфни възли и други туморни маси в
медиастинума (средостението).
Кашличен рефлекс
Вегетативна регулация на гладкомускулния тонус на респираторните пътища
Класификация

продуктивна – бронхити, пневмонии, ХОББ, бронхиектазии, муковисцидоза

непродуктивна (суха) - трахеит, пертусис, атипична пневмония, астма, ГЕРБ, прием на
някои лекарства (ACEIs)
Лекарства, повлияващи кашлицата
 I. Експекторанти (мукокинетици, муколитици)
Увеличават секрецията на бронхиален секрет и/или намаляват неговия вискозитет,
подобрявайки мукоцилиарния клирънс на ГДП

1. Стимулиращи бронхиалната секреция (неспецифични) - натриев цитрат, калиев цитрат, калиев йодид, гвайфенезин, амониев
хлорид
2. Муколитици - повлияват структурите на мукуса, ↓ вискозитета и подпомагат цилиарния клирънс; ↑ количеството продуциран мукус
(секретостимулиращ ефект) и елиминирането на бронхиалния секрет (експекториращ ефект). Способстват за отстраняване на инфекциозни
прочинители и ↑ ефективността на антибиотиците и бронходилатиращите средства. SH-съдържащите муколитици са нуклеофили -
антиоксидантно действие. Намират приложение при респираторни заболявания - остри и хронични възпалителни процеси, ХОББ, астма,
бронхиектазии, белодробна туберкулоза, муковисцидоза, белодробни тумори и др.
Аналози на вазицин (алкалоид, изолиран от Adhatoda vasica), който намира приложение в традиционната индийска медицина -
bromhexine, ambroxole (активен метаболит на bromhexine). Не взаимодействат директно с компоненти на мукуса, но стимулират
освобождаването на протеолитични ензими от лизозомите на епителните клетки → деполимеризация на биополимерите на бронхиалния
секрет и ↓ вискозитета; ↑ продукцията на воднист секрет от бронхиалните жлези → втечняване и подобряване на мукоцилиарния клирънс,
↑ продукцията на сърфактант от пневмоцитите
Цистеинови производни (SH-съдържащи): разкъсват дисулфидните мостове, свързващи мукополизахаридните вериги, ↓ вискозитета и
облекават експекторацията. Разкъсват и H-връзки между комплементарните вериги на ДНК в гнойните секрети. Могат да взаимодействат с
електрофилни съединения като алкилиращи цитостатици, във връзка с което се прилагат като антидоти. Могат да потенцират
вазодилатацията на непреките NO донори: Acetyl cysteine (ACC), carbocisteine, erdosteine, mesna
Протеолитични ензими: dornase-α (човешка рекомбинантна деоксирибонуклеаза), р-р за инхалации. Хидролизира ДНК в храчките и
редуцира еластичността на секретитепри мутации в CFTR канала (муковисцидоза)
Експекторанти (мукокинетици, муколитици)
guaifenesin
Лигавицата в дихателните пътища се състои от
слузен слой, покриващ епитела, който включва
ресничести клетки, клетки Clara, бокаловидни
клетки и субмукозни жлези. Мукоцилиарният
клирънс (MCC) се осъществява от ритмичното
движение на ресничките. Продължителното
излагане на дразнители като цигарен дим или
алергени може да доведе до свръхпроизводство
и хиперсекреция на слуз. Предполага се, че
гвайфенезин насърчава мукоцилиарния клирънс
по редица механизми. (1) Индиректното
активиране/стимулиране на вагусни аферентни
нерви задейства рефлекторна парасимпатикова
секреция от субмукозни жлези и бокаловидни
клетки (зелени звезди), увеличавайки
хидратацията на слузния слой за по-ефективен
мукоцилиарен клирънс. Гвайфенезин също влияе
върху секрецията от бокалови и Clara клетки
(червени звезди), което води до (2) намалено
производство и секреция на муцин и (3) намален
вискозитет на слузта, улесняващ нейното
очистване.
Експекторанти (мукокинетици, муколитици)
Bromhexine и Ambroxol
Експекторанти (мукокинетици, муколитици)
N-acetylcysteine
Експекторанти (мукокинетици, муколитици)
Erdosteine

Ердостеинът е лекарство с плейотропен

механизъм на действие, използван при ХОББ
Променя реологичните свойства на бронхиалния
секрет и пречи на бактериалната адхезия.
Има активен метаболит (Met 1), за който е
доказано, че притежава антиоксидантни ефекти по
време на респираторния взрив на човешки PMNs,
поради наличието на SH група.
Инхибира някои възпалителни медиатори и
цитокини, участващи специфично в оксидативния
стрес, за който има данни, че уврежда функцията
на β-адренорецепторите и допринася за
обструкцията на дихателните пътища при ХОББ
Експекторанти (мукокинетици, муколитици)
Dornase-α
II. Антитусивни лекарства (потискащи кашлицата)

Антитусивни
л-ва
Prenoxdiazine

Централно Периферно
действащи действащи
Codeine
Ethylmorphine

Адиктивни Неадиктивни
(Опиоидни)

Силно Слабо
адиктивни адиктивни Опиоидни Неопиоидни

Noscapine
Glaucine
Dextrometorphan Butamirate
II. Антитусивни лекарства
Централно действащи - опиоидни, адиктивни
ФД: потискат кашлицата в субаналгетични дози, като действат върху центъра на кашлицата в продълговатия мозък. Не е
установено доколко рецепторите, ангажирани в тяхната противокашлична активност, са идентични с тези, които
реализират различните фармакологични ефекти на опиоидите, особено като се има предвид, че Dextrometorphan и
Levopropoxiphen (оптичен изомер на аналгетика Propoxiphen), нямат аналгетична активност, а са ефективни антитусивни
лекарства
Терапевтичното приложение на Codeine, Ethylmorphine е при суха, дразнеща и болезнена кашлица, която не е
съпроводена с обилна експекторация. Препоръчва се краткотрайната им употреба (3 до 5 дни). Те се прилагат още за
потискане на кашличния рефлекс преди инструментално изследване на респираторния тракт (бронхоскопия и др.). Всички
опиоидни лекарства преминават плацентарната бариера и кръвно-млечната бариера и не се предписват на бременни или
кърмещи жени.
Нежелани ефекти и взаимодействия - запек, гадене или повръщане и летаргия. При продължително лечение съществува
риск от развитието на толеранс и зависимост от опиоиден тип. Към Dextrometorphan не се развива пристрастеност; има
сравнително добра поносимост. Действието им се потенцира от с ЦНС депресивни лекарства и субстанции (алкохол,
седативно-хипнотични, антидепресанти, антихистамини I/II генерация). Пациентите, лекувани с муколитици или
експекторанти, не следва да използват антитусивни лекарства (задръжка на бронхиални секрети в респираторния тракт с
последващи дихателни усложнения).
Codeine е структурно близък до морфин, но има метилирана хидроксилна група на 3-та позиция, с което се намалява
неговото аналгетично действие и се увеличава антитусивният ефект. Пероралната резорбция осигурява само 20%
бионаличност поради екстензивния метаболизъм при първо преминаване през черния дроб. Метаболизира се до Моrphine
(5-13% от приетата доза) и Normorphine. Елиминира се през бъбреците основно под формата на морфинови глюкурониди с
време на полуелиминиране около 3 часа. Влиза в състава на комбинирани продукти.
II. Антитусивни лекарства
Централно действащи - опиоидни, адиктивни
II. Антитусивни лекарства
Опиоидни, неадиктивни

Dextromethorphan e синтетично морфинаново производно,

дясновъртящ структурен аналог на опиоидния аналгетик
Levorphanol, но за разлика от него няма афинитет към
опиоидните рецептори и е лишен от аналгетична активност;
антитусивният му ефект не се антагонизира от naloxone.
Действа като некомпетитивен антагонист на NMDA
глутаматергични рецептори - кетамин-подобни странични
ефекти от страна на ЦНС - халюцинации, психози и др. Блокира
риъптейкa на 5-HT и NA, агонист е на σ-рецепторите
II. Антитусивни лекарства
Централно действащи, неопиоидни

Butamirate - синтетичен, неопиоиден. Структурно наподобява

Н1 инвертните агонисти (етаноламини) и някои локални
анестетици от естерен тип. Имат добре изразен антитусивен
ефект и се прилагат при суха кашлица.
хидролизира се до два метаболита, които подобно на изходното
съединение притежават антитусивна активност. Елиминира се
под формата на глюкурониди през бъбреците с време на
полуелиминиране около 6 часа. Най-срещани нежелани ефекти
са стомашно-чревните нарушения и кожните обриви. Butamirate
има ↑ СПП и може да взаимодейства с лекарства като Warfarin,
НСПВЛ и др.
II. Антитусивни лекарства
Централно действащи, неопиоидни алкалоиди

Това са лекарства, които имат централен антитусивен

ефект, но за разлика от опиоидите не създават толеранс и
зависимост.
Noscapine e изохинолинов алкалоид, съдържащ се в Papaver
somniferum. Потиска центъра на кашлицата и инхибира
фосфодиестеразния ензим (подобно на папаверин), с което
реализира бронхоспазмолитична активност и периферно. Има
висока БН след перорален прием (93%) и висок афинитет към
плазмените протеини (нежелани взаимодействия с НСПВЛ,
кумарини и др. Може да предизвиква гадене или повръщане и
кожни обриви. Притежава и антимитотични ефекти.
Glaucine - алкалоид, изолиран от растението Glaucium flavum.
Потиска центъра на кашлицата и има спазмолитично действие.
Блокира бавните L-тип калциеви канали в бензотиазепиновото
място, слабо инхибира PDE IV (бронхи, гранулоцити). Действа
като D2-антагонист (антипсихотична активност), но и като
позитивен алостеричен модулатор на 5-HT2A рецепторите
(психозомиметичен ефект)
II. Антитусивни лекарства
Периферно действащи - Prenoxdiazine

Prenoxdiazine (Libexin – tab 100mg) е

дериват на оксадиазола, който притежава
антитусивно, локално анестетично и
бронхоспазмолитично действие.
Единствено той от синтетичните деривати
има периферен механизъм на
антитусивния ефект - вероятно
десенсибилизира “stretch”
механорецептори, локализирани в
респираторния тракт. Притежава още
слабо анестетично
(мемнраностабилизиращо) действие.
Противоалергични лекарства
Типове реакции на свръхчувствителност

Антихистамини (H1-, H2)

КС Кортикостероиди
Adrenaline
Противоалергични лекарства
Типове реакции на свръхчувствителност

Първи тип – анафилактични и атопични реакции (мастоцит-медиирани или от реагинов тип).

Алергичната реакция от този тип се изразява в незабавен отговор, който се появява в рамките на
минути (20-30 минути) след контакта с дадения алерген. С този вид свръхчувствителност се свързва
появата на анафилаксията и атопичните заболявания - сенна хрема, атопична бронхиална астма,
уртикария, оток на Квинке, алергия причинена от инсекти, хранителната и медикаментозна алергия.
Алергичните реакции от бърз тип се осъществяват с помощта на тъканните мастоцити и кръвните
базофили. IgE-антителата се прикрепват с Fc-фрагмента си за клетъчната мембрана, а алергенът се
свързва кръстосано (bridging) с две съседни антителни молекули. Възниква сложен трансмембранен
сигнал, водещ до освобождаване на преформирани в мастоцитните гранули медиатори (хистамин,
хепарин, серотонин и др.).
Освободените от мастоцитите медиатори са отговорни за т.нар. раннофазови алергични реакции
(остър астматичен пристъп, кихане, ринорея, остра уртикария), докато къснофазовите симптоми
(хронична астма и ринит) се дължат на рекрутираните от химиотаксичните агенти (LTB4, PAF,
RANTES) еозинофили и техни медиатори с регулиращо значение на Th2.
атопичните болести са присъщи само на човека и се унаследяват доминантно. Характеризират се с
ексцесивно образуване на IgE при контакт със специфичните алергени. Класически атопии са
атопичната астма, алергичният ринит и атопичният дерматит. Честотата на атопията е твърде висока –
14-19% от населението.
Лекарствата, които най-често се асоциират с алергични реакции от бърз тип, са местни анестетици,
пеницилини, стрептомицин, йод-съдържащи РКВ, биологични лекарства.
Противоалергични лекарства
Типове реакции на свръхчувствителност
Втори тип – цитотоксични или цитолитични алергични реакции.
Често тази проява на свръхчувствителност води до цитолиза, която може да бъде индуцирана от: 1) антиген,
който е част от клетъчната мембрана: посттрансфузионни реакции към еритроцити, левкоцити,
тромбоцити; хемолитична жълтеница на новороденото (Rh-несъвместимост); автоимунни хемолитични
анемии с топлинни (gG) и студови (IgM) антитела; някои органоспецифични автоимунни болести –
тиреоидит на Hashimoto; синдром на Goodpasture (гломерулонефрит с белодробни кръвоизливи); острите
реакции на отхвърляне на трансплантата. 2) При антиген – екзогенно въведен хаптен, най-често
лекарство: тромбоцитопенична пурпура, предизвикана от хинин, хинидин; хепарин; хемолитична анемия,
предизвикана от метилдопа.
Участници в този тип реакции са IgG и IgM и комплементарната система с краен резултат лизиране на
прицелната клетка. Наред с комплемента тук взема участие и кининовата система. Комплементът се
състои от 11 серумни белтъка, действащи като 9 функционални единици. Активирането му става по
имунен път в резултат на реакцията антиген-антитяло и се нарича класически път на активиране с
отделни етапи: C1 →C1,4 → C1,4,2 → включване на C3 → C1,4,2,3b → C5b,6,7 → C8,9 → хемолиза или
лизиз на бакт. клетка. Алтернативният път на активиране е независим от реакцията антиген-
антитяло, минава направо през C3 и се „влива“ в C5; активира се от бактериалните липополизахариди и
осъществява незабавна защита, като заобикаля бавния процес на образуване на антитела. В хода на
каскадното разграждане на белтъците на комплемента се образуват т.нар. анафилатоксини – C3a и C5a,
които предизвикват мастоцитна дегранулация и са мощни химиоатрактанти за проинфламаторните
неутрофили.
Кининовата каскада се активира по следния начин: активиране на фактора на Hageman → каликреин →
плазмени α2-глобулини → брадикинин. Свойствата на кинините са вазодилатация, повишен съдов
пермеабилитет (оток), контракция на гладката мускулатура и болка.
Противоалергични лекарства
Типове реакции на свръхчувствителност

Трети тип – имунокомплексни реакции. Наблюдават се при: местната

реакция на Arthus – кожни лезии след имунизация за тетанус и дифтерия,
местните реакции след инжектиране на инсулин или след имунотерапия с
алергени; серумна болест; васкулити, хиперсензитивни васкулити (пурпура
на Shoenlein-Henoch и грануломатоза на Wegener), болест на Kawasaki (кожен
обрив, изменения по лигавиците и увеличени шийни лимфни възли);
преобладаващия брой (80%) от острия и хроничния гломерулонефрит; някои
системни автоимунни болести (колагенози) – СЛЕ, РА; автоимунен тиреоидит
на Hashimoto и синдром на Goodpasture.
Участници в този тип реакции са IgG и IgM, антиген-антитяло комплекси,
образувани при лек излишък на антигена, комплементът, кининовата система
и неутрофилните левкоцити. Образуваните имунни комплекси се отлагат
върху базалната мембрана на съдовете и активират комплемента;
полученият C5a предизвиква химиотаксис на неутрофили, които неуспешно
фагоцитират имунните комплекси, в резултат на което техните лизозомни
ензими се „изливат“ навън и се получава васкулит.
Противоалергични лекарства
Типове реакции на свръхчувствителност
IV тип – алергични реакции от забавен тип (клетъчно-медиирани имунни реакции).
Участват в патогенезата на следните заболявания: трансплантационния имунитет; реакции
graft vs. host; контактен дерматит към прости химически вещества – никел (обеци,
огърлици), хром (цимент), грим, капки за очи и др.; вирусни, бактериални, микотични и
паразитни инфекции с вътреклетъчно развитие (напр. туберкулоза, лепра, бруцелоза,
токсоплазмоза и др.); имунитет срещу солидни тумори; автоимунни заболявания.
Прототип на реакциите от IV тип е кожната туберкулинова алергия.
Основните участници са сенсибилизираните Т-лимфоцити, отделяните от тях разтворими
неантителни медиатори – лимфокини, и макрофагите. Реакциите от IV тип се означават
още като КМИ (клетъчно-медииран имунитет), а тъй като максималната реакция
настъпва сравнително бавно, след 24-48 часа, се употребява и терминът
свръхчувствителност от забавен тип. Механизмът на КМИ е следният: Th лимфоцити
взаимодействат с антигена, представен на повърхността на макрофите като пептиден
фрагмент заедно с клас II на MHC. Активираният Th отделя множество лимфокини – IL-2,
IL-4, IL-6, IFN-γ и др., в резултат на което се рекрутират клетки с провъзпалителни
свойства – моноцити, неутрофили, еозинофили, макрофаги. Настъпва активиране на
макрофагите и стимулиране на фагоцитозата; T-лимфоцитите се диференцират към Т-
цитотоксични клетки, а B-лимфоцитите към плазматични клетки. Образуват се грануломи
от превръщането на макрофагите в епителоидни и гигантски клетки. Всичко това води до
изолиране (гранулом) и унищожаване (от Тc) на прицелната клетка – инфектирана с вирус
или малигнена.
Противоалергични лекарства
Типове реакции на свръхчувствителност

V тип – патологични процеси, предизвикани от стимулиращи антитела. (болест на Basedow - IgG антитяло към
рецепторите за тиреотропния хормон върху тиреоцитите със стимулиращ ефект)
VI тип – патологични процеси, дължащи се на антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност. Среща се
при цитотоксичността към бактериални клетки и вероятно към туморни. Участници са: моноцити, B-лимфоцити, NK-
клетки, еозинофили, неутрофили. Антителата са IgG, като задължително условие е клетките да имат Fc рецептор върху
мембраната си, към който се прикрепва IgG. Тук комплементът не участва. При цитотоксичността от този тип не
съществува генетична рестрикция спрямо MHC, т.е. изискването цитотоксичната и мишенната клетка да са съвместими по
отношение на MHC, каквато има при IV тип. Следователно VI тип реакции могат да се извършват и в ксеногенна система
(напр. човек – микроорганизъм) и по тази причина вероятно са основният цитоциден механизъм при инфекциозния
процес.
Противоалергични лекарства
Псевдоалергични реакции

Алергията и псевдоалергичните реакции имат еднаква симптоматика, дължаща се на ефектите на хистамина. Докато при
алергичната реакция от бърз тип мастоцитната дегранулация е опосредствана от lgE-антителата, при псевдоалергичните
прояви хистаминолиберацията се отключва по неимунологични механизми:
Псевдоалергични реакции, предизвикани от неспецифични хистаминолибератори в хранителните продукти (например
ягоди, домати)
Псевдоалергични реакции, предизвикани от вазоактивни вешества в храните, напр. хистамин (кисело зеле, сирене, вино),
серотонин (банани, орехи), тирамин (сирене, шоколад)
Псевдоалергични реакции, индуцирани от примеси в хранителните стоки: напр. тартразин (Е 102), бензоена киселина (Е
214-219), сулфити (Е 220-227)
Псевдоалергични реакции, предизвикани от естествени салицилати (например в плодовете)
Псевдоалергична реакция, предизвикана от натриевия глутамат (непоносимост към глутамата или синдром на
китайските подправки). При консумирането на ястия, които съдържат натриев глутамат (соев сос!) и при индивидуална
предиспозиция може да се стигне до развитие на характерни симптоми: чувство на слабост, изпотяване, сърцебиене,
главоболие и др.
Niacin flush – добре известен страничен ефект при лечение с никотинова киселина като вазодилататор или фотопротектор
(PGD2-медииран)
Mastocytosis – с характерен синдром на масивна хистаминолиберация при дегранулация на мастоцити; животоопасен при
системни и дисеминирани форми на заболяването.
Хистаминова медиация
Хистаминът представлява 2-(имидазол-4-ил)етиламин. Синтезиран е през 1907 г. от Windaus и Vogt, а по-късно е
изолиран от човешки тъкани. Ранните хипотези относно физиологичната му роля се базират на сходството в ефектите,
наблюдавани след интравенозно приложение на хистамин, и симптомите, характерни за анафилаксия и тъканна
увреда. Днес се знае, че хистаминът е важен медиатор при алергичните реакции от бърз тип (I клас, реагинов или
анафилактичен тип реакция), възпалителните процеси и стомашната секреция и изпълнява невротрансмитерни и
неврорегулаторни централни функции. Според по-нови данни хистаминът играе важна роля и в имуно-медиираните
реакции на организма.
Тъканно разпределение. Хистаминът е широко разпространен в животинските тъкани и растенията. Съдържа се и в
редица животински отрови и секрети на насекоми. При човек най-богати на хистамин са органите, които са в контакт с
външната среда – кожа, бели дробове и лигавица на СЧТ. Концентрацията му в плазмата и другите тъканни течности по
правило е ниска.
Биосинтеза. Хистаминът се образува от аминокиселината L-хистидин чрез декарбоксилиране. Реакцията се катализира
от два ензима – специфична хистидиндекарбоксилаза и неспецифична L-аминокиселинна декарбоксилаза. Образуваният
хистамин се депонира или бързо се инактивира. В повечето тъкани хистаминът се съдържа в мастоцитните клетки, а в
кръвта – в базофилите. В тези клетки при човек той се намира в секреторни гранули, свързан чрез йонни връзки в
комплекс със сулфатиран полизахарид – хепарин или хондроитинсулфат, и кисел протеин. Обменът на хистамин в
мастоцитното депо е бавен. Несвързан в мастоцитите хистамин се съдържа в човешкия епидермис, лигавицата на
стомашен фундус, в мозъка, където действа като невротрансмитер и регулатор на редица мозъчни функции. Обмяната на
хистамина в немастоцитното депо е бърза. Секвестрираният в депата хистамин е биологично неактивен.
Хистаминова медиация
Хистаминолиберация. Освобождаването на хистамин от
мастоцитните клетки и базофилите може да бъде
имунологично-, химично- или механично-обусловено.
С водещо патогенетично значение е имунологичният път
на освобождаване, който е в основата на алергичните
реакции от бърз тип. Негов тригериращ фактор е
взаимодействието на антигена с фиксираните върху
сенсибилизираните мастоцити IgE. Процесът е енерго- и
калций-зависим.
Изместването на хистамина от съединения, които се
конкурират за неговите свързващи места, както и
увреждането на мастоцитната мембрана от механични,
физични или химични фактори, са други механизми на
хистаминолиберация. Редица базични лекарства като
Morphine, Codeine, D-tubocurarine, Amphetamine,
Chloroquine, Thiopental, йод-съдържащи РКВ и др.
действат като хистаминолибератори. Змийската отрова и Освобождаването на хистамин от мастоцитите и базофилите при възпалителни
отровата от насекоми съдържат хистаминолибериращи или алергични реакции има важно патофизиологично значение.
ензими или техни активатори. Немастоцитен хистамин се Метаболизъм. Разграждането на хистамина се осъществява по два основни пътя.
освобождава под действие на Reserpine и M- При човека основно значение има метилирането на имидазоловия пръстен от
холиномиметици. ензима хистамин-N-метилтрансфераза. По другия път (основен при плъх)
хистаминът окислително се дезаминира от специфична диаминооксидаза.
Известно количество хистамин може да бъде ацетилиран. Непромен с урината се
излъчва само около 1%.
Хистаминова медиация
 Хистаминови рецептори
Суб-тип Сигнална с-ма
Локализация Ефекти

H1 Гладка мускулатура, ендотел, Gq Сърбеж и болка, гладко-мускулно съкращение (бронхи, тънки черва), повишен съдов пермеабилитет,
стимулиране продукцията на NO от ендотелните клетки (бърза, кратка дилатация), повишаване мукусната
Мозък (най-висока плътност в ↑IP3,DAG секреция в дихателните пътища
хипоталамуса) ↑Ca2+

H2 Стомашна лигавица, миокард, имунни клетки, мозък

Gs Стимулиране на стомашната секреция; бронходилатация,
↑cAMP гладко-мускулна релаксация, езофагеална контракция.
↑Ca2+ *H1 и H2-рецепторите имат положителен инотропен, а
H2 и положителен хронотропен ефект върху сърдечния
мускул.

H3 Пресинаптични авторецептори и хетерорецептори: мозък,

миентеричен плексус, други неврони Gi/o ↓cAMP Понижени синтез и освобождаване на хистамин в ЦНС и
периферията (авторецепторни ефекти).
Понижено освобождаване на други невротрансмитери –
NA, Ach, DA, 5-HT (хетерорецепторни ефекти).

H4 Хемопоетични клетки, неутрофили, еозинофили, CD4+ клетки

Gi/o ↓cAMP Хемотаксис,цитокинова продукция – участват във възпалителни и алергични реакции.
Физиологични ефекти на хистамина
Сърдечно-съдова система.При човек след венозно инжектиране или инфузия хистаминът води до понижаване на
систолното и диастолното налягане и ускоряване на сърдечната дейност. Промените в артериалното налягане се
обуславят от директното вазодилатиращо действие на хистамина върху артериолите и прекапилярните сфинктери, а
учестяването на сърдечната дейност е свързано със стимулиращото му действие върху сърцето и с рефлекторна
тахикардия. В сърдечно-съдовите отговори са въвлечени както H1-, така и H2-рецепторите. Първите медиират
ендотелиум-NO-зависимата дилатация, която е относително бърза и кратка, докато високи дози хистамин активират H2-
рецепторите и водят до по-бавно настъпваща, но по-продължителна cAMP-медиирана вазодилатация. Контрахирането на
ендотелните клетки на посткапилярните венули води до повишаване на капилярния пермеабилитет, медиирано от H1-
рецепторите. Директните сърдечни ефекти на хистамина са опосредствани от H2-рецепторите и включват положително
инотропно и хронотропно действие.
Несъдова гладка мускулатура. Хистаминът контрахира несъдовата гладка мускулатура - H1-медииран ефект, а рядко я
релаксира, като активира H2-рецепторите. Особено чувствителни са бронхиалната и интестиналната гладка мускулатура.
Болните от бронхиална астма са 100 до 1000 пъти по-чувствителни към хистамин от здрави индивиди. Ефектите
върху гладките мускули на окото и урогениталния тракт са несъществени. При бременни жени обаче е повишен рискът от
аборт вследствие на хистамин-индуцирани маточни контракции.
Секреторни органи. Хистаминът е мощен стимулатор на стомашната секреция. Повишава секретираното количество
стомашен сок и неговата киселинност. В по-малка степен увеличава отделянето на пепсин и вътрешен фактор на Castle.
Ефектът е медииран от H2-рецепторите върху ентерохроматиноподобните париетални клетки. Хистаминът не повлиява
съществено активността на другите жлези с външна секреция.
Физиологични ефекти на хистамина
Нервна система.Хистаминът чрез H1- и H3-рецепторите има възбудно действие върху сензорните нервни
окончания, особено тези, медииращи сърбежа и болката. В големи дози стимулира ганглийните клетки и
хромафинните клетки на надбъбрека, свързано с освобождаване на катехоламини. В ЦНС потиска апетита и
повишава бодърстването посредством H1-рецепторите, което обяснява седативния ефект на класическите
антихистамини. Централните ефекти на хистамина могат да бъдат опосредствани и от H3-рецепторите, повлияващи
страха и обучението. Като трансмитер е въвлечен в регулацията на широк кръг поведенчески и физиологични
функции: сън и бодърстване, локомоторна активност, циркадианен ритъм, питуитарна хормонална секреция,
енергиен баланс и прием на храна.
Метаболитни ефекти.Проучвания при животни показват, че H3-рецепторите имат отношение към процесите на
напълняване, намалено освобождаване на енергия, резистентността към инсулин и нивото на лептин.

„Троен отговор“.Интрадермалното ижектиране на

хистамин води до локално развитие на т.нар. „троен
отговор“ (“triple response”): зачервяване (дилатация на
малките артериоли и релаксация на прекапилярните
сфинктери), образуване на тъмночервен пръстен (резултат
от аксон-рефлекс на сензорните нервни окончания) и оток
(повишен пермеабилитет на посткапилярните венули).
Антагонисти на хистамина

Физиологични антагонисти – Adrenaline, Noradrenaline - противоположни ефекти по

отношение на гладката мускулатура, но медиирани от друг тип рецептори.
Физиологичният антагонизъм е от голямо клинично значение за купиране действието на
хистамина по време на анафилаксия.
Инхибитори на хистаминолиберацията (мастоцитни мембранни стабилизатори,
кромони). Потискат имуно-медиираната дегранулацията на мастните клетки в резултат на
взаимодействието АГ-IgE.
Хистаминови рецепторни антагонисти (инвертни агонисти).
H1-блокери
H2-блокери
H3&H4-блокери
H1-инвертни агонисти
Структурно сходство с TCA и типични
невролептици!!! - афинитет към H1-,
α1-, M- рецептори
I генерация:
Етери (етаноламини) – Diphenhydramine, Dimenhydrinate, Doxylamine,
Clemastine
Пиперазини – Cyclizine, Hydroxyzine
Алкиламини – Pheniramine, Bromopheniramine, Chlorpyramine, Dimetindene
Трициклични и тетрациклични – Promethazine, Cyproheptadine. Azatadine,
Doxepin
II генерация:
Етери (етаноламини) – Ebastine, Cetirizine
Пиперазини – Cetirizine
Алкиламини – Mizolastine
Трициклични и тетрациклични – Loratadine, Rupatadine
III генерация:
Desloratadine, Levocetirizine, Levocabastine, Fexofenadine (акт. м-т на
Terfenadine, получен чрез декарбоксилиране).

Локални антихистамини. Това са локалните лекарствени форми на Azelastine (Allergodyl nasal spray за лечение на сенна хрема),
Dimetindene (Fenistil гел), Levocabastine (Livostin nasal spray) и др.
Вътрешна активност

Лекарствата-агонисти притежават едновременно афинитет и вътрешна активност, т.е. те се

свързват с рецептора и предизвикват ефекти, характерни за ендогенния лиганд. Според вътрешната
активност агонистите се разделят на пълни или чисти (ВА = 100%), парциални (ВА < 100%) и инвертни
(ВА < 0). Пълният агонист отключва максималния отговор, характерен за тестваната биологична
система, при ниска степен на окупиране на рецепторите. Парциалният агонист постига
максимален ефект при значително по-висока pA, като дори при безкрайно високи нива (100%
окупация) не постига максималния ефект на пълния агонист. Така например неселективните β-
блокери с вътрешна симпатомиметична активност (ISA+) Oxprenolol и Pindolol са ПА, частично
блокиращи както физиологичните β-ефекти на адреналина, така също и на лекарствата от групата на β-
адреномиметиците (Salbutamol, Salmeterol, Isoprenaline и др.). За разлика от агонистите,
рецепторните антагонисти са лиганди, които притежават афинитет, но са лишени от вътрешна
активност (ВА = 0). Те нямат собствен ефект, но намаляват и дори напълно блокират ефекта на
ендогенния лиганд, т.е. действието им се проявява на фона на рецепторните агонисти. Конститутивна
активност и инвертни агонисти: Повечето GPCRs се характеризират с известна спонтанна
(конститутивна, базална) активност в отсъствие на съответния агонист. Това налага ревизиране на
традиционните схващания за фармакологичното действие на някои рецепторни антагонисти, които имат
способността да понижават конститутивната рецепторна активност. В този смисъл H1-блокерите
например вече се разглеждат като инвертни агонисти (отрицателна вътрешна активност).
H1-инвертни агонисти
Класическите антихистамини от първа генерация преминават ЦНС и предизвикват седация.
Многобройните им странични ефекти се дължат на високо структурно сходство с други ендогенни
медиатори (освен хистамин) и респективно антагонизиране на холинергични, серотонинергични,
адренергични рецептори.
Лекарствата от II генерация са високо селективни за H1-хистаминергичните рецептори,
притежават по-ниска липидоразтворимост и са субстрати на P-гликопротеинния транспортер
(ниска степен на ЦНС пенетрация).
Техните активни метаболити/изомери са обособени в III генерация антихистамини.
Фармакокинетика. H1 блокерите се резорбират бързо след орално приложение и достигат
максимална Cp след 1-2 h. Разпределят се равномерно, като тези от I поколение бързо проникват в
ЦНС. Лекарствата от II генерация са с по-ниска липидоразтворимост и трудно преминават ХЕБ.
Метаболизират се интензивно, основно чрез чернодробните P450 ензимни системи. Представителите
от II генерация се метаболизират до активни метаболити, които притежават 2-4 пъти по-висока
активност от изходното съединение. Повечето лекарства от първо поколение имат продължителност
на действие 4-6 h, а представителите от по-високите генерации са дългодействащи (12-24 h).
Цетиризинът се излъчва непроменен през бъбреците, а фексофенадинът – с фекалиите.
Фармакодинамични ефекти
H1 блокерите антагонизират напълно ефектите на хистамина върху H1-рецепторите, имат несъществен ефект върху H2- и
слабо повлияват H3-рецепторите. Те напълно реверсират хистамин-индуцираната констрикция на бронхиалната и стомашно-
чревната гладка мускулатура, докато ефектите върху ССС се блокират само частично (напълно - повишения пермеабилитет и
вазоконстрикцията на големите съдове и частично – вазодилатацията). Те не повлияват хистамин-зависимото повишение на
стомашната секреция и не са инхибитори на хистаминовото освобождаване от мастоцитните клетки. Повлияват екзокринната
секреция като потискат хистамин- и ацетилхолин-индуцираната саливация. Понижават отделянето на мукозни секрети от
бронхите.
H1 блокерите от първо поколение имат изразен седативен ефект. Проявите са свързани с намалено внимание, забавено
реакционно време, сънливост. С изразен седативен ефект са Promethazine, Dimenhydrinate, Diphenhydramine; с по-слаб –
Clemastine. Представителите от II поколение имат по-слаб или са лишени от седативен ефект.
Редица H1-блокери притежават антиеметичен ефект и могат да се използват профилактично при болест на пътуването
(Dimenhydrinate, Diphenhydramine, Cyclizine).
М-холинолитично действие - повечето H1-блокери от I поколение действат и като антагонисти на периферните М-
холинергични рецептори (атропиноподобни странични ефекти).
Слаби α1-адренолитични ефекти притежава Promethazine (ортостатична хипотония).
Някои H1 блокери от I поколение (Promethazine, Diphenhydramine) оказват локален анестетичен ефект (блокират Na+-канали) и
се използват като локални анестетични и антипруригинозни средства.
Cyproheptadine притежава изразена блокираща активност върху 5-HT2 серотонинергичните рецептори - средство на избор
при серотонинов синдром!
Някои H1-блокери (Cetirizine) инхибират освобождаването на хистамин и други медиатори на възпалението.
 Клинично приложение
Cyproheptadine H1-блокерите се използват за лечение на алергични
реакции (тип I реакции на свръхчувствителност) или за
овладяване на техни симптоми. Прилагат се успешно при
сезонни ринити и конюнктивити (сенна хрема,
полиноза), остра уртикария, сърбящи дерматози,
ухапвания от насекоми. При бронхиална астма и
ангиоедема, в патогенезата на които са въвлечени повече
медиатори, самостоятелното приложение на H1-
антагонистите от I поколение е неефективно, докато
някои представители от II генерация (Cetirizine) могат да
се използват за поддържащо лечение. Diphenhydramine,
Dimenhydrinate, Hydroxizine и Promethazine са ефективни
средства при световъртеж, нарушена координация и
се използват за профилактика и лечение на
вестибуларни разстройства, Мениерова болест и
болест на пътуването (ефекти върху H1 и M1 в
хеморецепторната trigger зона). Във връзка със
седативните им ефекти се използват за лечение на
инсомния. Cyproheptadine е средство на избор при
серотонинов синдром (5-HT2R блокада!)
Лекарствени взаимодействия и странични ефекти
ЛВ. Лекарствата от I поколение имат централно седативно действие и потенцират ефектите на всички
други лекарства, потискащи ЦНС. Освен това понижават ефективността на ацетилхолинестеразните
инхибитори (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine), прилагани за лечение на болестта на Alzheimer.
Инхибиторите на МАО могат да засилят холинолитичните им ефекти.
Взаимодействия на ФК ниво. Лекарствата, интерфериращи с CYP3А4 метаболитните пътища
(противогъбичкови азоли/имидазоли, макролидни антибиотици, протеазни инхибитори) променят
ефективността на антихистамините. Взаимодействието е валидно основно за представителите от II
генерация, които изискват ензимно превръщане до съответните биологично активни форми.
Странични ефекти. Лекарствата от I поколение се характеризират с ниска рецепторна
селективност, във връзка с което често предизвикват седация и атропиноподобни ефекти. Втората
генерация антихистамини имат подчертана проаритмична активност (удължават QT-интервала, като
блокират сърдечните Kr калиеви канали и пролонгират реполяризацията – амиодароноподобно
действие), предвид която препаратите Astemizole и Terfenadine са свалени от употреба.
H3- и H4-рецепторни блокери (ИА)

Макар че все още няма приложение на селективни H3 и H4 лиганди в

клиничната практика, съществува определен интерес по отношение на техния
терапевтичен потенциал. Tiprolisant (Pitolisant) – инвертен H3-рецепторен
агонист – притежава известна ЦНС стимулираща и ноотропна активност и
намира приложение за лечение на нарколепсия. Проучва се и терапевтичният му
потенциал за при болест на Паркинсон, когнитивни нарушения при шизофрения
и други невропсихични заболявания.
H4-хистаминергичните рецептори имат отношение към възпалителните и
алергични процеси, медиирани от мастицитни и еозинофилни клетки, и
вероятно също се блокират от селективните H1-антагонисти
Modafinil - като психостимулант и за лечение на нарколепсия. Единият от неговите
механизми на действие е активиране на хистаминовите H1 рецептори.
 Назални деконгестанти
предимно локални препарати, които облекчават конгестията (набъбването) на носната лигавица и ринореята като намаляват кръвотока,
понижават пермеабилитета на съдовете на лигавицата, повлияват процесите на възпаление и алегия и улесняват носното дишане. Активна
съставка в повечето препарати са α1-адреномиметици, H1-инвертни агонисти, КС. Налични са също техни комбинации с различни
антисептични и антибактериални средства (Rhinolex). Кортикостероидни препарати (Nasonex – Mometasone; Flixonase - Fluticasone) намират
приложение при конгестия с алергична компонента.

Α1-симпатикомиметици - 0,1 % разтвори на Xylometazoline;

Naphazoline, Tramazoline, (Pseudo)ephedrine, Phenylephrine -
агонисти на α1 адренорецепторите в lamina propria на
назалните кръвоносни съдове. Активирането им води до
вазоконстрикция, опосредствана от ↑ на вътреклетъчния Ca2+
(Gq-куплирани). Прилагат се локално за лечение на остър
ринит, синуит, фарингит. При продължително приложение се
наблюдава развитие на толеранс (тахифилаксия –
десенсибилизация в резултат на арестин-медиирана
интернализация на рецептора). НЛР са сухост, улцерации на
носната лигавица, безсъние. Системната експозиция е ниска,
но в случай на глаукома, хипертония, тироидни проблеми,
диабет, ДХП да се преоцени съотношението полза/риск.
Oxymetazoline има значителен афинитет към пресинаптичните
α2-адренорецептори, във връзка с което проявява централни
клонидиноподобни ефекти и може да предизвика хипотония.
 Назални деконгестанти
предимно локални препарати, които облекчават конгестията (набъбването) на носната лигавица и ринореята като намаляват кръвотока,
понижават пермеабилитета на съдовете на лигавицата, повлияват процесите на възпаление и алегия и улесняват носното дишане. Активна
съставка в повечето препарати са α1-адреномиметици, H1-инвертни агонисти, КС. Налични са също техни комбинации с различни
антисептични и антибактериални средства (Rhinolex). Кортикостероидни препарати (Nasonex – Mometasone; Flixonase - Fluticasone) намират
приложение при конгестия с алергична компонента.

Антихистамини: Levocabastine: (Livostin n.s., collyr), Azelastine (Allergodil n.s.) - локален антихистамин за
приложение при сезонен и целогодишен алергичен ринит с лека и средно тежка симптоматика. Azelastine e
мощен, селективен H1-инвертен агонист от II генерация. Притежава и известно мастоцит-стабилизиращо
действие. Рядко наблюдавани НЛР са седация, горчив вкус в устата, главоболие. Pheniramine (p.o.) –
комбинирани препарати – Fervex, TheraFlu. Антихистамин с изразено седативно действие (off-label като
сънотворно).
Глюкокортикоиди - Budesonide: Rhinocort; Fluticasone propionate: Flixonase; Fluticasone furoate: Avamys;
Mometasone furoate: Nasonex. Упражняват противовъзпалитен, антиалергичен и имуномодулиращ ефект
посредством цитозолни стероидни рецептори. Взаимодействието с рецептора води до транслокация на лиганд-
рецепторния комплекс от цитозола в ядрото, където действа като транскрипционен фактор и регулира експресията
и активността на редица адаптерни молекули и техни сигнални пътища. Инхибират активирания NF-κB, който
регулира експресията на провъзпалителни цитокини; Противовъзпалителният ефект се дължи на инхибиращи
ФЛА2 протеини, наричани общо липокортини. Потиска се освобождаването на липидните медиатори на
възпалението (PG и LT), като се блокира синтеза на прекурсорния арахидонат. Понижават освобождаването на IL-
1 от макрофагите. Потискат се всички елементи на възпалителната реакция, вкл. ексудацията.
Противоалергичният ефект е свързан с понижено отделяне на медиаторите на алергията – хистамин от мастоцити
и базофили, активиране на хистаминаза и хистаминопектичните свойства на кръвта.