БРОНХОДИЛАТАТОРИ И

КОРТИКОСТЕРОИДИ В
ЛЕЧЕНИЕТО НА
БРОНХООБСТРУКТИВНИТЕ
ЗАБОЛЯВАНИЯ
Доц.Й Радков
 Еволюция на антиастматичната терапия
Симптоматично
лечение ICS
SABA 1972 Salbutamol
1968
1975
Контрол върху
1980 възпалението!
Увеличена
употреба на Комбинирана
ICS терапия
1985
>2000
1990 1995
LABA
LTRA

Бронхоконстрикция Възпаление Ремоделиране

 ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА
КОРТИКОСТЕРОИДИТЕ
 Инхибиране синтеза на цитокинни гени в
лимфоцитите, макрофагите и др. възпалителни
клетки, участващи в алергичното възпаление:
- намаляват миграцията на Ео и адхезията им към
ендотелните клетки
- намаляват експресията на адхезионните
молекули в епителните и ендотелни клетки в ДП
- инхибират генерирането на Ео клетки от костния
мозък
 Инхибират генната транскрипция на протеини и
за други рецептори, освен цитокинните
 ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА
КОРТИКОСТЕРОИДИТЕ
 Стимулират транскрипцията на β2-
адренергичните гени и експресията на тези
рецептори в епителните и гладкомускулни клетки
в ДП. По този начин те стимулират β2-
адренергичния отговор, без да имат пряк ефект
върху контрактилитета на дихателните гладки
мускули

 Инхибират медиаторното освобождаване от

макрофагите и еозинофилите и по-слабо на
мастоцитите.

 Инхибират синтеза на мукус в ДП

 БИОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА НА
КОРТИКОСТЕРОИДИТЕ
Продължителност на Плазмен Биологичен
действие Полуживот Полуживот
/мин/ / часове/
С кратко д-е:
Хидрокортизон /Sopolcort/ 90 8-12

С междинно д-е:
Преднизон /Dehidrocortison/ 200 12-36
Преднизолон /Prednisolon/ 200 12-36
Метилпреднизолон /Urbason/ 200 12-36

С продължително д-е:
Бетаметазон /Celeston/ 300 36-54
Дексаметазон / Prednisolon F/ 300 36-54
 ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ
Ген. препарат Препарат Инхалаторна
форма/доза
BECLOMETHASONE Aldecin pMDI - 50 g
Becotide pMDI - 50 g
Becloforte pMDI - 250 g

BUDESONIDE Pulmicort TBH– 100, 200 g

Budiair Jet pMDI – 200 g
FLUNISOLIDE Inhacort pMDI - 250g

FLUTICASONE Flixotide pMDI – 50, 125, 250g

Alvesko pMDI – 160 g
CICLESONID
 ЕКВИВАЛЕНТНИ ДНЕВНИ ДОЗИ НА ИКС

Доза Ниски Средни Високи

g g g
Медикамент
Beclomethasone 200-500 >500-1000 >1000-2000

Budesonide 200-400 > 400-800 > 800-1600

Fluticasone 100-250 > 250-500 > 500-1000

Momethasone 200-400 > 400-800 > 800-1200

Flunisolide 500-1000 1000-2000 > 2000

 ПРИНЦИПИ НА ЛЕЧЕНИЕ С КС

 Кратки курсове с постепенна редукция на

дозата в рамките на 5-7 дни

 Приемът да се съобразява с денонощния

ритъм на секреция на АКТХ, който е най-
висок сутрин

 Прилагане на алтернираща схема при

необходимост от продължително лечение
с ниски дози КС
 СТРАНИЧНИ ПРОЯВИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ
СЪС СИСТЕМНИ КС

 Остеопороза и спонтанни костни фрактури

 Миопатия
 Хипертония
 Хипергликемия
 С-м на Кушинг
 Потискащ ефект върху хипофизо-
надбъбречната функция
 ПОТЕНЦИАЛНИ СТРАНИЧНИ ПРОЯВИ
ПРИ ЛЕЧЕНИЕ С ВИСОКИ ДОЗИ ИКС

 Кожни промени;
 Образуване на катаракта;
 Възникване на глаукома;
 Нарушение на костната плътност;
 Надбъбречна супресия;
 Дрезгав глас;
 Болки в гърлото;
 Орална кандидоза.
АНТИЛЕВКОТРИЕНИ
СИНТЕЗА НА ЛЕВКОТРИЕНИ ПРИ КАСКАДАТА НА
АРАХИДОНОВАТА КИСЕЛИНА

Мембранен фосфолипид
Фосфолипаза A2
Аспирин
- Архидонова киселина Стимул
НСПВС
Циклооксигеназа 5-LO FLAP
PGE2
PGD2
Простагландини LTA4
PGF2 LTC4
PGI2 Синтаза LTA4
Трoмбоксан
Хидролаза
синтаза
LTC4 LTB4
Тромбоксани LTD4
LTE4

C.4
 Cys-LTs са важни провъзпалителни медиатори при
бронхиалната астма
Потиснат мукусен транспорт Катионни протеини
Увреждане на епитела

бронхиален
епител
Натрупване
на еозинофили
Увеличена Сензорни нерви
(C-влакна)
секреция
на слуз

Оток Контракция и
Цистеинил левкотриени
пролиферация
кръвоносен
съд
Клетки на възпалението Гладка мускулатура
(мастоцити,
еозинофили)

Adapted from Hay DWP et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.

 МОДУЛИРАНЕ НА БИОЛОГИЧНАТА
АКТИВНОСТ НА ЛЕВКОТРИЕНИТЕ

 Доставяне чрез диeтични режими на алтернативна

мастна киселина и получаване по този път на
продукти с по-ниска противовъзпалителна
активност.

 Фармакологични инхибитори на специфичните

ензими на синтеза на левкотриените / FLAP, 5-LO/

 Модифициране на крайните ефекти в различни

органи със селективни цистеинил-левкотриенови
рецепторни антагонисти /CysLTAs /
 ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЕФЕКТИ НА
ЛЕВКОТРИЕНОВИТЕ РЕЦЕПТОРНИ
АНТАГОНИСТИ / LTRAs /

 Намаляване на продукцията на цитокини (IL-4, IL-5,

GM-CSF)
 Намаляване на еозинофилите в храчка и
периферна кръв
 Инхибиране на LTD4-индуцирана бронхоконстикция
 Намаляване на бронхиалната хиперреактивност
към хистамин и студен въздух
 АНТИЛЕВКОТРИЕНИ
 Инхибитори на 5- липооксигеназата /5-LO/
 Zileuton /Zyflo /
 ZD2138
 Инхибитори на FLAP
 MK886
 MK0591
 BAY1005
 Рецепторни антагонисти
 Zafirlukast /Accolate/
 Montelukast /Singulair/
 Pranlukast /Ultair/
ЛЕВКОТРИЕНОВИТЕ АНТАГОНИСТИ И КС ПОВЛИЯВАТ
ВЪЗПАЛЕНИЕТО ПРИ БА ПО ДВА МЕХАНИЗМА / ДВОЕН
ПЪТ НА ВЪЗДЕЙСТВИЕ /

CysLTs Стероид-
чувствителни
медиатори

КС не инхибират CysLT в дихателните пътища на пациентите с БА

Montelukast ИКС

Блокира Блокират
ефектите стероид-
на CysLTs чувствителните
медиатори
 БРОНХОДИЛАТАТОРИ

 СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ

 ХОЛИНОЛИТИЦИ

 МЕТИЛКСАНТИНИ
 СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ
ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ:

 Релаксация на бронхиалната гладка мускулатура,

чрез повлияване нивото на цАМФ
 Инхибиране освобождаването на медиатори от
клeтките на възпалението, предимно хистамин
 Инхибиране на холинергичната невротрансмисия
 Потискане на съдовия пермеабилитет и
намаляване на отока на бронхиалната лигавица
 Модулиране на мукусната продукция и
мукоцилиарния транспорт в дихателните пътища
 СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ
КЛИНИЧНИ ЕФЕКТИ:

 Повлияват благоприятно всички

патофизиологични механизми на бронхиалната
обструкция – “идеални “ бронходилататори с
дозо-зависим ефект

 Бронхопротективен ефект срещу различни

неспецифични бронхоконстрикторни стимули –
хистамин, метахолин, физическо натоварване,
студен въздух

 Повлияват т.н. “ ранен” отговор на алерген-

индуцираната бронхообструкция
 СЕЛЕКТИВНИ β2 - АГОНИСТИ

 СЕЛЕКТИВНИ β2 – АГОНИСТИ С КРАТКО ДЕЙСТВИЕ

/ препарати на орципреналина, салбутамола, тербуталина,
фенотерола и карбутерола /:
 Бърза начална бронходилатация – сред 1-2 мин.
 Продължителност на бронходилататорния и
бронхопротективен ефект – 4-6 часа

 СЕЛЕКТИВНИ β2 – АГОНИСТИ С ПРОЛОНГИРАНО ДЕЙСТВИЕ

/ препарати на салметерола, формотерола и индакатерол/:
 Бавна начална бронходилатация – сред 30 мин / за
салметерола/
 Продължителност на бронходилататорния и
бронхопротективен ефект – 12-18 / салметерола, формотерола/ и
до 24 часа за индакатерола
 Повлияват “късната” фаза на алерген – индуцираната
бронхообструкция – до 34 час / Противовъзпалителен ефект?/
 -2 АГОНИСТИ С КРАТКО ДЕЙСТВИЕ

Ген. препарат Препарат Инхалаторна

форма/доза

FENОTEROL Berotec pMDI - 100 g

SALBUTAMOL Salbutamol pMDI - 100 g

Ventolin
Buto-Asma

TERBUTALIN Bricanyl TBH - 100 g

 -2 АГОНИСТИ С ПРОЛОНГИРАНО
ДЕЙСТВИЕ
Ген. препарат Препарат Инхалаторна
форма/доза

SALMETEROL Serevent pMDI - 25g

Discus - 50g

FORMOTEROL Oxis Turbuhaler / ТВН /

– 4,5 g
INDACATEROL Onbrez Breezhaler – 150 g
 КОМБИНИРАНИ ПРЕПАРАТИ

Комбинация Препарат Инхалаторна

форма/доза

Salmeterol/ SERETIDE Discus

50/100 g
Fluticasone 50/250 g
50/500 g

Budesonide/ SYMBICORT Turbuhaler

160/4,5g
Formoterol 320/9,0g

BDP/Formoterol FOSTER pMDI

100/6,0g
 СИМПАТИКОМИМЕТИЦИ
НЕЖЕЛАНИ СТРАНИЧНИ РЕАКЦИИ

 Свързани с комбинираните ефекти на директната

стимулация на β1 и β2 рецептори – тремор,
хипокалиемия, кардио-васкуларни ефекти

 Парадоксален бронхоспазъм

 Развитие на толерантност – загуба на

бронходилататорен и/или бронхопротективен ефект

 Нарастване на бронхиалната реактивност

 АНТИХОЛИНЕРГИЧНИ ПРЕПАРАТИ
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ:

 Инхибират бронхоконстрикцията, блокирайки

парасимпатиковите рефлекторни реакции,
възникнали под въздействие на антигенни и
неантигенни стимули / физическо натоварване,
хипервентилация със студен въздух, β-
рецепторни антагонисти

 Намаляват нивото на вътреклетъчния цГМФ и

увеличават съотношението цАМФ/цГМФ
 АНТИХОЛИНЕРГИЧНИ ПРЕПАРАТИ
КЛИНИЧНИ ЕФЕКТИ:

 Значителната гъстота на мускариновите

рецептори /М-1, М-2 и М-3/ в трахеята и големите
бронхи, обуславя по-значителния
бронходилататорен ефект върху тези дихателни
пътища
 По-слаб и по-бавен бранходилататорен отговор
от β2-агонистите
 По-слабо изразен бронхопротективен ефект
спрямо различни бронхоконстриктори стимули
 По-добър клиничен ефект при хроничната
бронхиална обструкция
 Адитивен клиничен ефект с β2-агонистите
 АНТИХОЛИНЕРГИЧНИ ПРЕПАРАТИ

Ген. препарат Препарат Инхалаторна

форма/доза

Ipratropium Atrovent pMDI

bromid 0,020 mg

Oxitropium Ventilat pMDI

bromid 0,100 mg

Tiotropium Spiriva HandiHaler

bromid 18 g

Breezhaler
Glicopironium Seebri 44 g
Типове мускаринови рецептори
M1 – улесняват ганглийното
предаване,увеличават холинергичния
рефлекс и секрецията на мукус. Открити
са в ПС ганглии, субмукозните жлези и
алвеоларните жлези.

M2 –Потискат освобождаването на
Ацетилхолин.Открити са в
постганглионарни холинергични нерви.

M3 – опосредстващи бронхоспазъм и
отговор на мукусна секреция.
Разположени са в гладките мускули на
дихателните пътища, субмукозните
жлези, ендотелни клетки и епител.
 АНТИХОЛИНЕРГИЧНИ ПРЕПАРАТИ
НЕЖЕЛАНИ СТРАНИЧНИ РЕАКЦИИ:

 Редки нежелани ефекти върху:

- вътреочното налягане
- микцията
- сърдечна честота
- сърдечен ритъм
- мукоцилиарен клирънс
 ТЕОФИЛИНОВИ ПРЕПАРАТИ
ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ
 Бронхо-пулмонални ефекти:
- бронходилатация, намаляват отока на
бронхиалната лигавица, подобряват мукоцилиарния
клирънс
- намаляват неспецифичната и специфична
бронхиална хиперреактивност

 Извънбелодробни ефекти:
- засилват активността на дихателната
мускулатура, особено на диафрагмата
- чрез вазодилатация намаляват пулмоналната
хипертония
- стимулират ЦНС
- имат положителен инотропен ефект върху
сърдечния мускул
 ТЕОФИЛИНОВИ ПРЕПАРАТИ
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ:

 Повишават нивото на цАМФ чрез инхибиране на ензима

циклична фосфодиестераза
 Намаляват аденозина чрез въздействие на
аденозиновите рецептори / Аденозинът потенцира ИгЕ-
зависимата дегранулация на мастоцитите/
 Антиалергично и антивъзпалително действие:
- потискат освобождаването на О2-радикали от неу-
рофилите и медиатори от мастоцити и макрофаги
- намаляват секрецията на цитокини / IL-2 /
- потискат синтеза на LTB4
 Стимулират адренергичната нервна система
 Имуномодулиращ ефект
 ТЕОФИЛИНОВИ ПРЕПАРАТИ
 Терапевтичният ефект на теофилините е тясно
свързан с плазмената им концентрация, която зависи
от вида на препарата, от резорбцията му, от разграж-
дането в черния дроб, от комбинацията му с лекар-
ствени препарати, засилващи / фенобарбитал, ри-
фампицин, римицид / или забавящи / макролиди,
тетрациклини, линкомицин, бета-блокери, орални
контрацептиви / метаболитния му клирънс медика-
менти.

 Близки терапевтични и токсични плазмени

концентрации

 Необходимост от мониториране на плазменото ниво

 ТЕОФИЛИНОВИ ПРЕПАРАТИ
 Теофилинови препарати с бързо действие:

Novphyllin – табл. 0,100 g, дн. доза – 0,600 g

- амп. 0,240 g – iv / 4-6 mg/кг тегло /
- амп. 0,480 g – im

 Теофилинови препарати със забавено действие:

Theotard – табл. 0,300 g, дн. доза – 0,600 g

 Селективен FDЕ4/ фосфодиестераза 4/ инхибитор

Roflumilast /Daxas/ - табл. 500 g
 ТЕОФИЛИНОВИ ПРЕПАРАТИ
НЕЖЕЛАНИ СТРАНИЧНИ РЕАКЦИИ:
 Сърдечно-съдова система:
- тахикардия до политопна екстрасистолия;
- хипотония, колапс;
 Стомашно-чревна система:
- повишена стомашна секреция;
- ГЕР;
- повръщане;
- хематемеза и мелена;
 Нервна система:
- напрегнатост до делири и гърчове;
- сънливост до кома;
- повишена съдова резистентност
 ТЕОФИЛИНОВИ ПРЕПАРАТИ
НЕЖЕЛАНИ СТРАНИЧНИ РЕАКЦИИ:

 Диуретичен ефект:
- дехидратация;
- повишен вискозитет на храчките;
- периферен колапс.
 Метаболитни прояви:
- хипокалиемия;
- хипофосфатемия;
- хипомагнезиемия.
 Други ефекти:
- зачервяване на кожата с повишена температура;
- хипервеентилация.
Из 7-те правила за запазване на здравето:
 Избягвай всичко, което е в повече...

 Не прави твърде бързи промени в онова, с което

си свикнал...

 По всяко време и колкото е възможно повече се

радвай на чист въздух!

 Бъди непрекъснато радостен и спокоен, защото

това е лекарството за дълъг живот!

Фридрих Хофман
/1660-1742/
Университетът Хале