ВНС от фармакологична

гледна точка.
Лекарства, повлияващи
холинергичната
невротрансмисия

Проф. д-р Ст. Вълчева-Кузманова, д.м.н.,

2019
Нервната система

 Нервната система се разделя на:

 Централна нервна система (ЦНС)
 Периферна нервна система (ПНС)

 Еферентната част на нервната система има 2 главни

подразделения:
 Вегетативна
 Соматична

 Вегетативната нервна система (ВНС) е независима

(автономна) – нейната активност не е под волеви контрол. Тя
е свързана основно с функциите на вътрешните органи –
сърдечна дейност, разпределение на кръвта, храносмилане.
 Соматична нервна система е свързана с функции, които са
под контрола на съзнанието като движения, дишане,
положение на тялото.
Вегетативна нервна
система (ВНС)
 Два дяла – симпатиков
и парасимпатиков
 Вегетативни нерви
 Морфология – двуневронни:
 Преганглионарни: клетъчни тела в продълговатия и гръбначния
мозък
 Постганглионарни: клетъчни тела във вегетативните ганглии

 Функция – контролират:
 Сърце
 Гладко-мускулни органи
 Екзокринни жлези
 Сравнение на симпатиковите и
парасимпатиковите нерви
Симпатикови Парасимпатикови

Според Тораколумбални Краниосакрални (от

мястото на (от гръдната и главния мозък и
започване поясната част на сакралната част на
гръбначния мозък) гръбначния мозък)

Дължина Къси Дълги

на преганглионарни преганглионарни
влакната Дълги Къси постганглионарни
постганглионарни
Невротрансмитери във
вегетативните и моторните нерви
 Ацетилхолин се освобождава от:
 Всички преганглионарни нервни
влакна (S и PS)
 Постганглионарни
парасимпатикови влакна
 Постганглионарни симпатикови
влакна към потните жлези
 Моторните волеви нерви
 Норепинефрин се освобождава от:
 Постганглионарни симпатикови
влакна
 Надбъбречната медула (+
епинефрин=адреналин)
 Допамин се освобождава от:
 Постганглионарни симпатикови
влакна към гладката мускулатура
на бъбречните съдове
Ентерална нервна система
ACh, ацетилхолин;
AC, абсорбираща клетка;
CGRP, калцитонин ген-свързан
пептид;
CM, циркулярен мускулен слой;
EC, ентерохромафинна калетка;
EN, възбуден неврон;
EPAN, външен първичен
аферентен неврон;
5HT, серотонин;
IN, инхибиторен неврон;
IPAN, вътрешен първичен
аферентен неврон;
LM, надлъжен мускул слой;
MP, миентеричен сплит;
NE, норепинефрин;
NP, невропептиди;
SC, секреторна клетка;
SMP, субмукозен сплит
Холинергична невротрансмисия
 Етапи:
 Синтез на ацетилхолин (ACh)
 Acetyl CoA + choline

 Депониране в синаптични
везикули
 Освобождаване на ACh
(екзоцитоза) с участие на Ca++
 Взаимодействие с
постсинаптични рецептори
 Никотинови (Nn, Nm)
 Мускаринови (M1-5)

 Инактивация на ACh –
ацетилхолинестераза
Холинергична невротрансмисия
 Възможности за повлияване на
холинергичната трансмисия:
 Хемихолиниеви съединения (в
експерименталната
фармакология) инхибират
холиновия транспортер (CHT)
 Vesamicol (в експерименталната
фармакология) инхибира
свързания с везикулите
транспортер (vesicle-associated
transporter, VAT)
 Botulinum toxin инхибира
освобождаването на Ach чрез
ензимно отстраняване на 2
аминокиселини от един или
повече фузионни протеини
(VAMP, SNAP)
 Рецепторни агонисти и
антагонисти
 Инхибитори на
ацетилхолинестеразата
 Холинергични рецептори
Рецептори Локализация Тип/клетъчен отговор

М1 („нервни“) Мозъчната кора

Вегетативни ганглии
Жлези: стомашни, слюнчени, слъзни и т.н.

M3 („жлезисти / Екзокринни жлези: стомашни, слюнчени и т.н. GPCR (Gq)

гладкомускулни") Гладкомускулни: стомашно-чревен тракт, око, ↑ IP3, DAG,
дихателни пътища, пикочен мехур Възбуда
Кръвоносни съдове: ендотел
М5 ЦНС

GPCR (Gi)
М2 („сърдечни") Сърце: предсърдия ↓ цАМФ
ЦНС Инхибиране
↓ Ca2+ проводимост
↑ K+ проводимост
М4 ЦНС

NN Вегетативни ганглии, адренална медула, Йонотропен (α,β-пентамер)

ЦНС (пост- и пресинаптично) ↑ Na+, K+
деполяризация
NM Скелетна мускулатура Йонотропен (α,β,γ,δ-пентамер)
↑ Na+, K+
деполяризация
Ефекти от стимулация на
холинергични рецептори (1)
Орган Ефект Рец.
Око M3
• Зеница (m. sph. pupillae) Контракция (миоза)
• Цилиарен мускул Контракция (акомодация)
• Слъзна секреция Повишаване

Сърце ↓ сърдечна честота: M2

• SA възел ↓ възбудимост (отрицателен
• AV възел батмотропен)
↓ провеждане (отрицателен
дромотропен)
СЧТ
Стомах HCl  секреция M1

Черва M3
• Надлъжна мускулатура Контракция
• Циркулярна мускулатура Релаксация
• Чревни жлези  секреция
Ефекти от стимулация на
холинергични рецептори (2)
Орган Ефект Рец.
Урогенитална система M3
Пикочен мехур
• Детрузор Контракция
• Сфинктер Релаксация

Пенис Ерекция (NO?)

Бронхи M3
• Гладка мускулатура Контракция
• Жлези  секреция

Жлези
• Слюнчени жлези  секреция M3

• Потни жлези  секреция M

(терморегулаторни, S
влакна)
Ефекти от стимулация на
холинергични рецептори (3)
Орган Ефект Рецептори
Скелетна Контракция NM
мускулатура

Вегетативни Възбуждение NN
ганглии на PS и S
 Холинергични лекарства
 Лекарства, действащи върху M- и N-холинергичните
рецептори (улесняващи холинергичната
невротрансмисия, M- и N-холиномиметици)
 Холинови естери (директно действащи)

 Антихолинестеразни (индиректно действащи)

 Лекарства, действащи върху M-холинергичните

рецептори
 М-холиномиметици
 М-холиноблокери

 Лекарства, действащи върху N-холинергичните

рецептори
 N-холиномиметици
 N-холиноблокери

 Лекарства, влияещи върху освобождаването на

ацетилхолин от пресинаптичния неврон
 M- и N-холиномиметици
1. Холинови естери
 Acetylcholine
 Carbachol
2. Антихолинестеразни средства (АХЕЛ)
 Обратими инхибитори на холинестеразата – лекарства
 Кватернерни амини (с четвъртичен азотен атом – N+)
 Neostigmine, Pyridostigmine (N+)
 Терциерни амини (с третичен азотен атом)
 Galantamine, Donepezil, Rivastigmine
 Необратими инхибитори на холинестеразата (ФОС) - отрови
 Инсектициди: Parathion, Malathion
 БОВ: Soman

Реактиватори на холинестеразата
 Obidoxime
Холинови естери
 Acetylcholine – няма терапевтично
приложение, историческо значение
 Краткотрайно действие
 Четвъртичен азотен атом
 Трудно се резорбира
 Трудно преминава през ХЕБ

 Carbachol – не е регистриран в
България
 В други страни – при глаукома
 Антихолинестеразни
средства
Кватернерни амини (с
четвъртичен азотен
атом – N+)
 Neostigmine
 Pyridostigmine
Терциерни амини (с третичен
азотен атом)
 Galantamine
 Donepezil
 Rivastigmine

 ФК:
 ФК:
 Добра резорбция
 Слаба резорбция:
 Преминават през ХЕБ
Значително по-големи
перорални дози в
сравнение с
Инсектициди, БОВ
Парентералните
 ФК:
 Не преминават през
ХЕБ  Добра резорбция през СЧТ,
кожа, бял дроб, конюнктива

 Тежки отравяния
 ФД на антихолинестеразните
лекарства (АХЕЛ)
Механизъм на действие:
• Потенцират действието на ендогенния АЦХ
Ефекти:
• M-холиномиметични (мускаринови) ефекти:
 Око: миоза, акомодация, ↓ВОН
 Сърце: брадикардия, ↓ AV провеждане
 ДС: Бронхоспазъм и  бронхиална секреция
 СЧТ: саливация,  секреция на HCl,
 перисталтика, релакс. на сфинктери
 Пикочен мехур: контракция на детрузора,
релаксация на сфинктера, микция
• N- холиномиметични (никотинови) ефекти:
  контракция на скелетната мускулатура
• Ефекти върху ЦНС: терциерни и ФОС
 Възбуждение до гърчове  кома и респираторна
парализа (главно мускаринови ефекти – при
интоксикация)
Клинична употреба на
АХЕЛ
 Пареза на СЧТ (постоперативен илеус)
 Ретенция на урината
 Постоперативно

 Постпартум

 Гръбначно-мозъчно увреждане
 Миастения гравис
 Предозиране на недеполяризиращи нервно-
мускулни блокери (декураризация)
 Атропинова интоксикация (Galantamine)
 Болест на Алцхаймер (Donepezil, Rivastigmine)
 Galantamine (Nivalin)

 Блатното кокиче (Leucojum)

cъдържа алкалоида
галантамин (60 cm).
 Първоначално галантаминът е
открит у нас в обикновеното
кокиче (Galanthus nivalis), а
по-късно и в блатното кокиче.
 Създаден през 1956 г. от
фармаколога проф. Димитър
Пасков.
 Нивалин се произвежда по
оригинална технология чрез
екстракция от листата и
цветовете на блатното кокиче.
Противопоказания и
токсичност на АХЕЛ
 Противопоказания
 Язвена болест
 Бронхиална астма
 Обструктивен илеус
 Токсичност
 Око: миоза
 Жлези: изпотяване
 СЧТ: саливация, повръщане, диария
 ССС: брадикардия, AV блок, хипотензия
 ДС: бронхоспазъм
 Деполяризираща нервно-мускулна блокада: парализа
 Лечение на интоксикацията:
 Atropine
 Obidoxime
Мускаринови агонисти

 Лекарство:
 Pilocarpine -
растителен алкалоид
 Механизъм на
действие
 Агонист на М-рецептори
(директно
взаимодействие)

 Клинично
приложение
 За понижаване на ВОН
при глаукома
Мускаринови антагонисти
(M-холиноблокери)
Природни алкалоиди:
 Atropine (от Atropa belladonna)
 Scopolamine (Hyoscine) (от Datura
stramonium)

Лекарства:
 Природни
 Atropine sulfate
 Полусинтетични
 Butylscopolamine
 Синтетични
 Мидриатици
Cyclopentolate
 Бронхоспазмолитици
Ipratropium
 Уроспазмолитици
Oxybutynin
Solifenacin
ФК на Atropine

 Добра резорбция р.о. и през конюнктивата

 Добро разпределение в тъканите
 Кратък t1/2 ~ 2 ч.
 Екскреция с урината ~ 60% непроменен
 Ефект в окото >72 ч.
Ефекти на Atropine
 Oко:
 Мидриаза (продължителност: дни)
 Циклоплегия (парализа на акомодацията)
 ↑ ВОН (опасно при глаукома)
 Ксерофталмия (“пясък в очите”)
 Сърце:
 SA възел: тахикардия
 Подобряване на AV провеждането
 ДС:
 Бронхиална мускулатура: релаксация
 Бронхиални жлези: ↓ секреция
 ХС:
 Стомах и черва: ↓ мотилитета, спазмолитичен ефект
 Жлъчен мехур и жл. пътища: спазмолитичен ефект
 Жлези: потискане на секрецията на слюнчени (ксеростомия) >
интестинални > стомашни
Ефекти на Atropine

 ППС:
 Пикочен мехур: ретенция на урината
 Уретери: спазмолитичен ефект
 ЦНС:
 В токсични дози – халюцинации, кома
 При Паркинсонизъм – намалява тремора
Около 1905 г. Иван Раев открил лечението на
постенцефалитния паркинсонизъм след
прекарана сънна болест (епидемичен енцефалит)
с атропин извлечен от билката „беладона“. Лечението
е известно като „curra bulgara“ (т.е. „българско
лечение“).
 Върху потните жлези:
 Потиска потенето (терморегулация)
Показания на Аtropine
 В офталмологията:
 За разширяване на зеницата
 За парализа на акомодацията
 При синусова брадикардия, напр. при
ОМИ
 Като спазмолитик при стомашно-чревни,
бъбречни, жлъчни колики
 За премедикация в общата анестезия (↓
бронхиална секреция)
 За лечение на интоксикации с:
 ФОС (в големи дози!)
 Гъбно отравяне с:
 A. muscaria (червена мухоморка)
 A. phalloides (зелена мухоморка)
Токсичност на Аtropine
 НЛР
 Ксеростомия (изсъхване на устата)
 Запек
 Замъглено зрение
 Тахикардия
 Токсични ефекти
 ЦНС - объркване, халюцинации
 Суха зачервена кожа
 Хипертермия
 Тахикардия
 Противопоказания
 Глаукома
 Простатна хипертрофия
Други мускаринови
антагонисти
 Scopolamine  Ipratropium
 Бронходилатиращ
(hyoscine) ефект, инхалаторно
 Седация
 Лечение на брониална
 Антиеметично действие астма и ХОББ
(М-рец. във
бестибуларния апарат и в
центъра на повръщането)  Cyclopentolate
 За болести на  Мидриаза
движението (кинетози)
 Oxybutynin
 Butylscopolamine  Solifenacin
 Кватернерно производно
 Релаксация на
на скополамин пикочния мехур
 Спазмолитично действие
 За лечение на уринна
 При чревни, жлъчни, инконтиненция
бъбречни колики
Лекарства действащи върху
никотиновите рецептори

 Никотинови агонисти
Nicotine, Cytisine
 Приложение – за отказване от тютюнопушене

 Никотинови антагонисти
 Ганглиоблокери
 С историческо значение
 Нервномускулни блокери
 Недеполяризиращи
Pipecuronium
Atracurium
 Деполяризиращи
Suxamethonium
Кураре

 Кураре е една от най-силните

старинни южно-
американски отрови,
приготвяна от кората на
растението: Strychnos toxifera
 Курарето е използвано от
индианците от Гвиана и
басейна на река Амазонка
първоначално при лов със
стрели.
 Предизвиква парализира и
това довежда до бавно
задушаване.
 Месото на животно, отровено
с кураре, е годно за храна.
Нервномускулни блокери

Недеполяризиращи
Pipecuronium
Atracurium
 Механизъм на действие
 Конкурентни антагонисти
на АЦХ
 Ефекти
 Парализа на скелетната
мускулатура
 Антагонизиране от АХЕЛ
 ФК особености
 Продължителност на
действие 30-40 min
 Клинична употреба
 За миорелаксация в
хирургията
Нервномускулни блокери
Деполяризиращи
Suxamethonium
 Механизъм на действие
 Действие подобно на АЦХ
 Трайна деполяризация →
десенсетизация
 Ефекти
 Преходни фасцикулации → вяла
парализа
 Деполяризационният блок не се
премахва, а даже се задълбочава от
АХЕЛ
 ФК особености
 Продължителност на действие < 8 min
 Генетично полиморфен метаболизъм
(псевдохолинестераза)
 1:2500
 Клинична проява – удължен отговор:
мускулна парализа  2 часа
 Клинична употреба
 За миорелаксация в хирургията
Лекарства, влияещи върху
освобождаването на ацетилхолин от
пресинаптичния неврон
 Botulinum toxin
 Clostridium botulinum тип А
токсин
 Използва се за лечение в
следните случаи:
 Като допълнение към
физиотерапия за намаляване
спастичността на горен крайник
след мозъчен инсулт
 Цервикална дистония (спастичен
тортиколис) при възрастни
 Блефароспазъм при възрастни
 Лицев хемиспазъм при възрастни
 Аксиларна хиперхидроза при
възрастни
 В козметиката