Предмет на фармакологията. Понятие за лекарство.

Етапи и
фази в създаването на едно лекарство. Трансмембранен
транспорт на лекарствата. Резорбция/абсорбция на
лекарствата

Проф. д-р Стефка Вълчева-Кузманова, д.м.н.,2019

 Предмет на фармакологията
Фармакологията изучава взаимодействията на лекарствата
с живите системи:
• Влиянието на организма върху движението на
лекарствата в него – фармакокинетика (Гръцки: kinesis—
движение)
• Резорбция/абсорбция
• Разпределение
• Биотрансформация (метаболизъм)
• Екскреция

• Влиянието на лекарствата върху организма –

фармакодинамика (Гръцки: dynamis—мощност)
• Лекарствено действие
• Лекарствен ефект
Развитие на фармакологията
• Като наука се ражда в средата на 19. век.
• В 20. век – напредък в:
• Химията
• Нови синтетични вещества като барбитурати и местни анестетици
• Ерата на антимикробната химиотерапия – откриване на арсеновите съединения (Paul
Ehrlich, 1909) за лечение на сифилис
• Сулфонамидите (първите антибактериални лекарства) – открити от Gerhard Domagk,1935
• Разработването на пеницилина от Chain и Florey по време на Втората световна война на
базата на предварителната работа Fleming
• Физиологията
• Хормони, невротрансмитери, възпалителни медиатори
• Концепцията за рецепторите за химически медиатори, предложена за пръв път от Langley
през 1905
• Бихимията
• Ензими
• Биохимични пътища
• Последни направления
• Фармакогенетика и фармакогеномика
• Фармакоепидемиология
• Фармакоикономика
Лекарство
• Екзогенно химическо вещество, притежаващо
биологична активност, което въведено в
организма, може:
• да предотвратява настъпването на заболяване
(профилактика);
• да спира протичането на заболяване или да го насочва
в благоприятна насока (лечение);
• да дава информация за функционалната интеграция и
структурата на тъканите (диагностика);
• да предотвратява бременност;
• да повишава адаптационните възможности на човека.
Наименования на лекарствата
 Научно (химическо) – определя се от международната химическа асоциация
(IUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry) и отразява
химическата структура на съединението.
 Трудно, дълго

 Международно (генерично) – International Nonproprietary Name – oбозначава

се със съкращението INN.
• Определя се от специална комисия към СЗО. Не може да подсказва ефекта.
• INN системата е въведена през 1950 г. и първият списък с INN е публикуван през 1953 г.
• Лекарствата от една фармакологична група могат да имат сходни наименования
• Пример: Atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol

 Tърговско – определя се от фирмата производител.

• Може да подсказва ефекта.

 Кодово – в хода на изследователската работа преди да стане лекарство.

 Примери за наименования на лекарства
Научно (химическо) (RS)-2-(4-(2- 1-Cyclopropyl-6-fluoro-4-
methylpropyl)phenyl) oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-
propionic acid dihydro-3-
quinolinecarboxylic acid

Международно Ibuprofen Ciprofloxacin

(генерично)

Търговско Nurofen, Ibuprom, Ciloxan, Ciprinol, Ciprobay,

Ibudolor, Doloren Ciprox, Ciprofloxacin
Sopharma, Ciprofloxacin
Actavis

Кодово Bay-o-9867
Етапи и фази в създаването на нови лекарства

I етап: Предклиничен етап

1. Първа фаза – синтез или изолиране
на химическо вещество с
потенциална биологична
активност;
2. Втора фаза – скринингово
(отсяващо) изследване и
определяне на острата токсичност
на веществата, показали
определена фармакологична
активност;
3. Трета фаза – разширено
фармакологично изследване;
4. Четвърта фаза – определяне на
субхроничната и хронична
токсичност; изследване на
тератогенност, мутагенност,
канцерогенност
 Етапи и фази в създаването на нови лекарства

II етап: Клиничен етап

1. Първа фаза – първо прилагане на човек (20-50 здрави доброволци);
2. Втора фаза – малък клиничен опит (първо прилагане на болен човек –
около 100 – 500 болни);
3. Трета фаза – разширено клинично изпитване – в няколко болнични
заведения на над 1000 болни. След тази фаза новото лекарство получава
разрешение за употреба.
4. Четвърта фаза – следпазарно контролиране.

От 3000-10000 синтезирани химични вещества →

1-2 лекарства за срок от около 12 години.
Преминаване на лекарствата през мембраните
Механизми:
• Пасивна дифузия
• Водна дифузия (А)
• Липидна дифузия (В)
• Транспорт чрез преносител (C)
• Улеснена дифузия
• Активен транспорт
• Първично активен транспорт
• Вторично активен транспорт
• Ендоцитоза и екзоцитоза
 Дифузия

• Пасивен процес
• Движеща сила – концентрационният градиент
• Движение – съгласно закона на Fick

• Където:
• C1 е по-високата концентрация,
• C2 е по-ниската концентрация,
• Площ през която се осъществява дифузията,
• К на пермеабилитет – мярка за мобилността на лекарствените молекули в
средата, през която става дифузията,
• Дебелина на мембраната – дължината на дифузионния път
Водна дифузия

• Осъществява се:
• В големи водни компартменти в организма
(интерстициално пространаство, цитозол и др.)
• През междуклетъчните пространства на епителните
мембранаи
• През ендотела на капилярите през водни пори (молекули с
размер до 20 000-30 000)
• Лекарствените молекули, които са свързани с
плазмените протеини, не преминават през порите в
съдовия ендотел.
• Капилярите в мозъка и в тестисите нямат пори и не
позволяват водна дифузия.
Липидна дифузия

• Най-важният процес за преминаване на

лекарствата
• Само липоразтворимите молекули преминават
чрез липидна дифузия
• Съотношение на липоразтворимите към
водоразтворимите форми на слаба киселина
или слаба база – уравнение на Henderson-
Hasselbalch
Йонизация на слаби киселини
• Уравнение на Henderson-Hasselbalch

[Нейонизирани, NI]
pKa – pH = log
[Йонизирани, I]
Примери
Пример 1:
• Лекарство pKa = 6
• pH = 5
• Уравнение на Henderson-Hasselbalch :
pKa – pH = log (NI/I)
• Заместваме: pKa – pH = 6 – 5 = 1
• Следователно, log (NI/I) = 1
• Знаем, че: 1 = log 101
• Следователно, log (NI/I) = log 101
• Тогава NI/I = 10
• При pH = 6 концентрацията на
нейонизираните молекули е 10 пъти по-
висока от концентрацията на
йонизираните.
Пример 2:
• Лекарство pKa = 6
• pH = 7
• Уравнение на Henderson-Hasselbalch :
pKa – pH = log (NI/I)
• Заместваме: pKa – pH = 6 – 7 = -1
• Следователно, log (NI/I) = -1
• Знаем, че: -1 = log 10-1
• Следователно, log (NI/I) = log 10-1
• Тогава NI/I = 1/10
• При pH = 7 концентрацията на
нейонизираните молекули е 10 пъти по-
ниска от концентрацията на
йонизираните.
Йонизация на слаби бази
• Уравнение на Henderson-Hasselbalch

[йонизирани, I]
pKa – pH = log
[нейонизирани, NI]

Пример: Лекарство, pKa=7

pH=2 (стомах) 7–2 = log (I/NI) = 5 = log 105 = log 100 000
I/NI = 100 000

pH=8 (черва) 7-8 = log (I/NI) = -1 = log 10-1 = log (1/10)

NI/I = 10
Изводи
 Слабите киселини са по-слабо йонизирани и по-
липоразтворими в кисела среда.
 Слабите бази – обратно, са по-слабо йонизирани
и по-липоразтворими в алкална среда.
 В бъбреците липоразтворимите молекули търпят
обратна реабсорбция чрез липидна дифузия.
• Слабите бази се екскретират в по-голяма степен в
кисела урина.
• Слабите киселини се се екскретират в по-голяма
степен в алкална урина.
Транспортери
Транспортните молекули
са:
• Селективни
• Насищаеми
• Могат да бъдат
инхибирани
Типове транспортери: • В зависимост от нуждата от
• Фамилия, свързваща АТФ, енергия транспортът чрез
наречена АВС (ATP-binding
cassette): преносител е:
• Фамилия SLC (solute carrier) • Улеснена дифузия
– не свързва АТФ, използва • Активен транспорт
йонен градиент • Първично активен транспорт
• Вторично активен транспорт
Транспорт с преносител –
улеснена дифузия
A. Улеснена дифузия • Транспотери:
• Спадат към
суперфамилията на SLC
транспортерите
• Работят без разход на
енергия
• Пренасят субстрата от
по-висока към по-ниска
концентрация
• Пример:
• Постъпването на
глюкозата в мускулите и
мастните клетки чрез
глюкозен транспортер
GLUT 4
Транспорт с преносител –
първично активен транспорт
B. Първично активен • Транспортери:
транспорт: • Спадат към
суперфамилията на ABC
транспортери, чиито
вътреклетъчни бримки
имат ATФ-азна активност
• Предизвикват ефлукс на
лекарството навън от
цитоплазмата
• Пример:
• P-glycoprotein или
multidrug resistance type
1 (MDR1) – в мозъка,
тестисите и туморни
клетки – изхвърля навън
чуждите молекули
Транспорт с преносител – вторично
активен транспорт
• Транспортери:
• Спадат към SLC транспортери
C. Симпорт • Предизвикват както инфлукс, така и ефлукс на лекарства и
метаболити

• Енергия:
• Извлича се от движение по градиент на друг разтвореното
вещество (предимно Na+).
• Когато градиентите на концентрацията са такива, че двете
разтворените вещества се движат в една и съща посока,
транспортът се нарича симпорт или котранспорт.
• Когато разтворените вещества се движат в противоположни
посоки, транспортът се нарича антипорт.
• Метаболитната енергия (от хидролиза на АТФ) се изразходва
за поддържане на висок трансмембранен електрохимичен
градиент на второто разтворено вещество (обикновено Na+).
• Примери:
• OCT (organic cation transporter) в бъбречните тубули– активна
секреция на лекарства и метаболити
• Na+/Cl– зависими котранспортери за re-uptake (обратно
поемане) на норепинефрин, серотонин и допамин (NET, SERT
D. Антипорт и DAT)
• Резорбцията на глюкозата в червата и бъбречни каналчета е
чрез натриев-глюкозни транспортери (SGLT1 и SGLT2).
Ендоцитоза и екзоцитоза

• Ендоцитоза – лекарството се свързва с рецептор на клетъчната

повърхност, обхваща се от клетъчната мембрана, навлиза в
клетката чрез образуване на мехурче и се освобождава в
цитозола чрез разкъсване на мембраната на мехурчето.
• Големи молекули
• Пример – Vitamin B12 се свързва с протеин (вътрешен фактор)
• Eкзоцитоза (обратният процес) – секреция на вещества от
клетките
• Пример – невротрансмитери, които са складирани в пресинаптичните
везикули в нервните окончания; активирането на нервното окончание
води до сливане на мембраната на мехурчето с клетъчната мембрана и
освобождаване на съдържимото в екстрацелуларното пространство.
Резорбция, бионаличност
• Резорбция/абсорбция: преминаването на лекарството от мястото на приложение в
системната циркулация.
• Бионаличност: Фракцията (F) от приложената доза, която достига до системната
циркулация в непроменена форма
• Бионаличността при i.v. Приложение е 100%
• Бионаличност на лекарството, но често е по-ниска, след перорален прием, защото:
• лекарството може да не се резорбира напълно;
• резорбираното лекарство може да се подложи на метаболизъм при първо
преминаване през чревната стена / черния дроб
• Фактори, влияещи върху резорбцията, са:
• Водоразтворимостта - Лекарства, приложени в твърда форма трябва да се разтворят
във водната биофаза преди да се резорбират. За слабо водоразтворими лекарства
(аспирин) скоростта на разтваряне определя степента на абсорбция. Очевидно е, че
лекарството, приложенокато воден разтвор, се резорбира по-бързо, отколкото ако
същото, приложено в твърда форма или като маслен разтвор.
• Концентрация – Пасивната дифузия зависи от концентрационния градиент;
лекарството, приложено като концентриран разтвор, се резорбира по-бързо,
отколкото от разреден разтвор.
• Площ на абсорбираща повърхност – Колкото е по-голямата повърхността, толкова е
по-бърза резорбцията.
• Кръвоснабдяване – Кръвообращението премахва лекарството от мястото на
резорбция и поддържа концентрационния градиент през абсорбиращата
повърхност. Увеличен кръвоток води до бърза резорбция на лекарството.
• Път на приложение – Всеки път на въвеждане има свои особености.
 Перорален път
Ефективната бариера за орално прилаганите лекарства е епитела на лигавицата на стомашно-чревния тракт.
• pH
• Лекарства, слаби киселини (например салицилати, барбитурати) се нейонизирани предимно в киселтата среда на
стомаха и там има по-добра среда за тяхната резорбция. Лекарства, слаби бази, например morphine, са в по-голяма
степен йонизирани в стомаха и се резорбират само при достигане на дванадесетопръстника.
• Физико-химични свойства на лекарството
• Gentamicin е високо йонизиран в целия храносмилателен тракт и не се резорбира при перорално приложение.
• Heparin е голяма молекула и не се резорбира.
• Наличие на храна
• Храната разрежда лекарството и намалява резорбцията
• Някои лекарства образуват трудно резорбиращи се комплекси с компоненти на храната. Например – тетрациклини с
калция в млечните продукти
• Разграждане на лекарствата
• Benzylpenicillin (penicillin G) – от киселината в стомаха
• Insulin – от пептидази
• Ефлуксни транспортери
• Резорбираното лекарство (например digoxin) се връща обратно в чревния лумен от P-gp, който е в чревния епител
• „First-pass“ метаболизъм = метаболизъм на първото преминаване
• Nitroglycerin
Резорбция при други пътища на
въвеждане
Сублингвално приложение
• Лекарството попада директно в системното
кръвообращение
• Избягва се пресистемният метаболизъм
• Пример: Glyceryl trinitrate

Ректално приложение
• Видове ефекти на лекарството
• Локални
• Системни (резорбцията е по-малка от тази при p.o.
приложение)
Резорбция при други пътища на
въвеждане
Приложение върху епителни
повърхности
• Върху кожата
 Под формата на TTS – естрогени, Fentanyl,
Glyceryl trinitrate
• Като капки за нос
 Пептидни хормони (антидиуретичен
хормон)
Инхалаторно приложение
• Общи анестетици – газове или летливи
течности
• За повлияване на дихателните пътища
 Резорбция и попадане на част от
лекарството в системната циркулация
Резорбция при други пътища на
въвеждане
• Инжекционно приложение
• При i.v. приложение няма резорбция
• При s.c. и i.m. приложение факторите
за резорбцията са:
 Дифузията
 Локалният кръвоток
 Вазоконстрикторите забавят
постъпването на местните анестетици в
кръвта.
 Лекарствената форма
 Суспензиите осигуряват забавена
резорбция.