r I Учебник

:
за медицинските
университети

Под редакцията на
патология
акад. проф. Григор Велев, д.м.н.
акад. доц. Маргарита Каменова, д.м.

ТОМ

ПЕТО ДОПЪЛНЕНО И ПРЕРАБОТЕНО ИЗДАНИЕ

Издателско къща

СТЕНО-
проф. I ригор Велев, доц. Маргарита Каменова, доц. Антонина Гегова,
доц. Бенямин Анави, проф. Богомила Маневска, д-р Диана Прангова,
д-р Иван Василев, д-р Иван Иванов, проф. Иван Михайлов,
доц. Мария Цанева, доц. Мая Г ълъбова, доц. Петър Генев,
доц. Радка Кънева, проф. Савелина Поповска

ПАТОЛОГИЯ
ОБЩА ПАТОЛОГИЯ

У ч е 6 н и к з а м е д и ц и п с к и т е у н и а ер с и / / / е / / / и

Том I
Пето допълнено н преработено издание

Под редакцията на
акад. проф. д-р Григор Велев, д.м.н.
акад. доц. д-р Маргарита Каменова, д.м.

Имогадсжо ш ио

СТЕНО’
 ptBob

Патология
Обща патология
Том I

Copyring © Автори, 2016 г.

Проф. Григор Велев, доц. Маргарита Каменова, доц. Антонина Гегова,
доц. Бенямин Анави, проф. Богомила Маневска, д-р Диана Прангова,
д-р Иван Василев, д-р Иван Иванов, проф. Иван Михайлов,
доц. Мария Цанева, доц. Мая Гълъбова, доц. Петър Генев,
доц. Радка Кънева, проф. Савелина Поновска
© Издателска къща С Т Е Н О , Варна, 2016 г.
Технически редактор - Албена Николова
Коректор - Димитринка Енева

ЦЕНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА
БИБЛИОТЕКА
ISBN 978-954-449-885-6
www.stcnobooks.com И a ,4v ... I I
121900009730
 3
Академик проф.
д-р Григор П. Велев, д.м.н.
Роден на 22 януари 1935 г. в град Хасково
Завършва медицина във Висшия медицински
институт в гр. Пповдив през 1958 г. Работи като
участъков пекар в с. Мандра, Хасковско
През 1959 г постъпва на работа като ординатор-
патопог, а от 1960 г. завежда Патопого-анатомично
отделение в Първостепенна окръжна болница, гр.
Хасково.
През 1966 г. започва работа като асистент при
Катедрата по патология в ИСУП
През 1973 г. защитава кандидатска дисертация на
тема: „Имунна стимулация на чернодробната реге­
нерация".
През 1984 г. е хабилитиран за доцент От 1984 г. е
ръководител на Катедрата по обща и клинична
патология при ВМИ - Стара Загора
През 1985 г. защитава докторска дисертация на
тема „Биопсична диагностика на хроничния хепатит".
През същата година е хабилитиран за професор при ВМИ
-Стара Загора
През 1989 г е избран за Ректор на ВМИ-Стара
Загора.
Основател е и главен редактор на списание
„Българска медицина " от 1993 г През 1995 г е избран за
зам Председател на Българската национална академия
по медицина
През 2004 г е избран за академик при Българската
академия на науките и изкуствата
През 2006 е избран за председател на БАНИ
Специализирал е имунопатология в Москва през
1971 г. и имунопатология на черния дроб в Париж през
1975 г.
Научното му творчество включва повече от 130
публикации в областта на стомашно-чревната, черно­
дробната, онко- и имунопатология. сред които и три
монографии.
Съавтор е на три учебника и четири ръководства
за практически упражнения по патология
Под негова редакция е написан учебникът по .Обща
патология", т. I, първо издание, през 1995 г и .Клинична
патология", т. II, първо издание, през 1996 г.. както и
изданията през 1997, 2001, 2007 г.
Академик доц.
д-р Маргарита Каменова, д.м.
Родена е през 1938 г. в гр. Бяла Слатина
Завършва средно образование в гр Враца, а виеше
медицинско във ВМИ-София през 1964 г.
Професионалната й кариера като патолог
започва през 1968 г. в ИСУП. където става научен
сътрудник следващата година От 1970 е главен
асистент в катедрата по патология на ВМИ
През 1978 г защитава докторска дисертация на
тема: „Морфологични проучвания (хистологични,
хистохимични и електронномикроскопски) върху микро-
циркулацията на мозъчни тумори“.
Хабилитирана е за доцент във ВМИ-Плевен през
1987 г.. където работи до 1993 г.
От 1993 г завежда отделение по патология, а от
2000 г. - клиника . Обща и клинична патология “ при
Университетска многопрофилна болница „Н П Пирогов"
Научната й дейност е свързана предимно с
невропатология. онкопатология. гастроентеропато-
логия и педиатрична патология Автор е на над 200
научни трудове, публикувани в България и чужбина
Рецензент на престижното списание Magazine Europien
Medicinal Oncology. Съавтор на три монографии
Редактор и съавтор на учебник .Обща и клинична
патология“, на четири практически ръководства по па­
тология и на три методични ръководства по онкология
Специализирала в Москва ултраструктурна пато­
логия на мозъчни тумори и в Сиатъл (САЩ) детска
патология
Ръководител на база за следдипломно обучение
от 1993г и продължава до сега. Организатор и лектор на
редица национални курсове за специализанти и лекари
патолози Съучредител и лектор в 2 европейски училища
по патология
Рецензент на 25 дисертации и хабилитационни
трудове Съавтор на първия национален стандарт по
патология. 2002г. Гпавен редакппор и член на редакционни
колегии на редица медицински списания у нас
Доц М Каменова е експрезидент на Българското
научно дружество по патология Главен секретар на
Българската академия на науките и изкуствата Член на
Европейското дружество по патология, на Европейската
асоциация на тъканните банки
 4

СЪДЪРЖАНИЕ

ПРЕДГОВОР............................................................................................................................................13

[1] ВЪВЕДЕНИЕ В ПАТОЛОГИЯТА - Гр. Велев

1. ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА ........................................................................................................ 16

1 1 ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА В ДРЕВНОСТТА..................................................................16
1.2. ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА В ДРЕВНА ГЪРЦИЯ И РИМ ................................................17
1.3. ПАТОЛОГИЯТА ОТ СРЕДНОВЕКОВИЕТО ДО ДНЕС ........................................................... 17
1.4. ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА В БЪЛГАРИЯ ........................................................................ 21
2. ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ НА ОБЩАТА ПАТОЛОГИЯ ....................................................................... 22

[2] МЕТОДИ В ПАТОЛОГИЯТА - С. Поповска, Ив. Иванов

1. АУТОПСИОННА ПАТОЛОГИЯ.......................................................................................................... 24
1.1. АУТОПСИОНЕН МЕТОД (АУТОПСИЯ) ...................................................................................24
1.1.1. КЛАСИЧЕСКА АУТОПСИЯ .............................................................................................24
1.1.2. МИНИМАЛНА АУТОПСИЯ ............................................................................................. 25
1.2. НЕКРОПСИЧЕН МЕТОД (НЕКРОПСИЯ) .................................................................................25
1.3. АУТОПСИОНЕН ПРОТОКОЛ.................................................................................................... 25
1.3.1. СТРУКТУРА НА АУТОПСИОННИЯ ПРОТОКОЛ .......................................................25
1.3.2. ПАТОЛОГОАНАТОМИЧНА (ОКОНЧАТЕЛНА) ДИАГНОЗА ..................................... 25
1.3.3. ЕПИКРИЗА..................................................................................................................... 26
2. ХИРУРГИЧНА ПАТОЛОГИЯ.............................................................................................................. 26
2.1. ПРЕДАНАЛИТИЧНАТА ФАЗА.................................................................................................... 26
2.2. АНАЛИТИЧНАТА Ф А ЗА ............................................................................................................. 26
2.3. ПОСТАНАЛИТИЧНАТА ФАЗА .................................................................................................. 26
3. ХИСТОЛОГИЧНИ МЕТОДИ............................................................................................................... 27
3.1. НАЧАЛНА ОБРАБОТКА НА ТЪКАНИТЕ...................................................................................28
3.1.1. ЕКСПРЕСЕН ХИСТОЛОГИЧЕН МЕТОД ИЛИ ГЕФРИР...............................................28
3.1.2. РУТИНЕН МЕТОД............................................................................................................ 28
4. ХИСТОХИМИЧНИ МЕТОДИ ............................................................................................................. 31
4.1. ЕНЗИМНА ХИСТОХИМИЯ ........................................................................................................ 32
4.2. ИМУНОХИСТОХИМИЧЕН (ИХХ) МЕТОД ................................................................................32
4.2.1. АНТИГЕННО ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ (ПОДГОТВИТЕЛНА Ф АЗА)................................ 32
4.2.2. БЛОКИРАНЕ НА НЕСПЕЦИФИЧНА ПОЗИТИВНОСТ ................................................33
4.2.3. ИНКУБАЦИЯ НА ТЪКАНИТЕ С ПЪРВИЧНО АНТИТЯЛО ......................................... 33
4.2.4. ИХХ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ СЕ ИЗВЪРШВА ЧРЕЗ ДИРЕКТНО И ИНДИРЕКТНО
МАРКИРАНЕ.............................................................................................................................. 33
5. ЕЛЕКТРОННОМИКРОСКОПСКИ МЕТОД .......................................................................................34
6. МИТОЛОГИЧНИ МЕТОДИ ................................................................................................................ 35
6.1. ЕКСФОЛИАТИВНА ЦИТОЛОГИЯ .............................................................................................35
6.2. ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНА ЦИТОЛОГИЯ .....................................................................................36
7. ВИДОВЕ МИКРОСКОПИ ЗА АНАЛИЗИРАНЕ НА МОРФОЛОГИЧНАТА НАХО ДКА...............36
8. МОЛЕКУЛЯРНИ МЕТОДИ В ПАТОЛОГИЯТА (МОЛЕКУЛЯРНА ПАТОЛОГИЯ).......................37
8.1. ДЕФИНИЦИЯ, ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ НА МОЛЕКУЛЯРНАТА ПАТОЛОГИЯ.......................37
8.2. МОЛЕКУЛЯРНО-ДИАГНОСТИЧНИ ТЕХНИКИ ЗА АНАЛИЗ НА ГЕНИ ................................ 37

[3] МОРФОЛОГИЯ НА КЛЕТКАТА - М. Цанева

1. КЛЕТКА (CELLULA, CYTOS)...........................................................................................................42

1.1. к л а с и ф и к а ц и я н а к л е т к и т е ............................................................................. 42
1.2. БИОХИМИЧЕН СЪСТАВ НА КЛЕТКАТА................................................................................. 42
1.3. МОРФОЛОГИЯ НА КЛЕТКАТА................................................................................................. 43
1.3.1. РАЗМЕРИ НА КЛЕТКАТА.......................................... 43
1.3.2. ФОРМА НА КЛЕТКИТЕ.......................................................................................................44
1.3.3. ОЦВЕТИТЕЛНИ КАЧЕСТВА НА КЛЕТКАТА....................................................................44
1.3.4. КЛЕТЪЧНА МЕМБРАНА (ПЛАЗМЕНА МЕМБРАНА) (CYTOLEMMA,
 Б

PLASMALEMMA) -ХИМИЧЕСКИ СЪСТАВ И СТРУКТУРА................................................... 45

1.3.5. ПОВЪРХНОСТНИ СТРУКТУРИ НА КЛЕТЪЧНАТА МЕМБРАНА.................................46
1.3.6. МЕЖДУКЛЕТЪЧНИ КОНТАКТИ (СВЪРЗВАНИЯ)
(JUNCTIONES INTERCELLULARES)....................... 46
1.4. ЦИТОПЛАЗМЕНИ ОРГАНЕЛИ И ВКЛЮЧВАНИЯ................................................................ 48
1.4.1. ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ ............................................................................ 48
1.4.2. ГЛАДЪК ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ (RETICULUM ENDOPLASMICUM NON
GRANULO SUM)........................................................................................................................48
1.4.3. ЗЪРНИСТ ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ (RETICULUM ENDOPLASMICUM
GRANULOSUM;.........................................................................................................................48
1.4.4. АПАРАТ НАГОЛДЖИ (GOLGI APPARATUS)............................................................... 49
1.4.5. МИТОХОНДРИИ (MITOCHONDRIA)............................................................................. 50
1.4.6. ЛИЗОЗОМИ (LYSOSAMATA)......................................................................................... 51
1.4.7. ПЕРОКСИЗОМИ (PEROXYSOMATA)............................................................................ 52
1.4.8. ПАРТИКУЛИ И ИНКЛУЗИИ............................................................................................ 52
1.5. ЦИТОСКЕЛЕТ......................................................................................................................... 52
1.5.1. АКТИН.............................................................................................................................. 53
1.5.2. МИКРОТУБУЛИ (MICROTUBULI).................................................................................. 53
1.5.3. ИНТЕРМЕДИЕРНИ ФИЛАМЕНТИ................................................................................. 54
1.6. ЯДРО (NUCLEUS)................................................................................................................... 55
1.6.1. МОРФОЛОГИЯ НА ИНТЕРФАЗНОТО ЯДРО............................................................... 55
1.7. РАЗМНОЖАВАНЕ /ДЕЛЕНИЕ/ НА КЛЕТКАТА..................................................................... 56
1.7.1. АМИТОЗА........................................................................................................................ 57
1.7.2. ЖИЗНЕН ЦИКЪЛ НА КЛЕТКАТА................................................................................... 57
1.7.3. МЕЙОЗА.......................................................................................................................... 59

[4] ПАТОЛОГИЯ НА КЛЕТКАТА - Гр. Велев, М. Цанева, М. Гълъбова, Б. Анави, Ив. Василев

1. ПАТОЛОГИЯ НА УВРЕДЕНАТА КЛЕТКА.....................................................................................60

1.1. ЕТИОЛОГИЯ НА КЛЕТЪЧНОТО УВРЕЖДАНЕ .................................................................... 60
1.2. МОРФОГЕНЕЗА НА КЛЕТЪЧНОТО УВРЕЖДАНЕ................................................................61
1.2.1. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ПРИ ХИПОКСИЯ...........................................................61
1.2.2. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ОТ ФИЗИЧЕСКИ ФАКТОРИ......................................... 63
1.2.3. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ОТ ХИМИЧЕСКИ ФАКТОРИ......................................... 65
1.2.4. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ОТ МИКРООРГАНИЗМИ.............................................. 65
1.2.5. ПАТОГЕННИ МИКРООРГАНИЗМИ..............................................................................65
2. УЛТРАСТРУКТУРНА КЛЕТЪЧНА ПАТОЛОГИЯ...........................................................................71
2.1. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА КЛЕТЪЧНОТО ЯДРО.............................................71
2 2. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА КЛЕТЪЧНАТА ЦИТОПЛАЗМА...............................74
2.2.1. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА КЛЕТЪЧНИТЕ МЕМБРАНИ......................... 74
2.2.2. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА ЕНДОПЛАЗМЕНИЯ РЕТИКУЛУМ............... 75
2.2.3. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА МИТОХОНДРИИТЕ...................................... 76
2 2.4. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА ЛИЗОЗОМИТЕ.............................................. 77
3 ПАТОМОРФОЛОГИЧНИ ТИПОВЕ НА ПРОМЕНИ В УВРЕДЕНАТА КЛЕТКА ......................... 79
3.1. НАРУШЕНИЕ ВЪВ ВОДНОЕЛЕКТРОЛИТНИЯ БАЛАНС НА УВРЕДЕНАТА КЛЕТКА........79
3.1.1. ОТОК НА КЛЕТКАТА..................................................................................................... 80
3.1.2. ВАКУОЛНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ......................................................................................... 81
3 1 3. ХИДРОПИЧНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ................................................................................... 82
3 2 СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА ВЕЩЕСТВА В КЛЕТКАТА.......................................... 83
3 2 1 СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА ПРОТЕИНИ В КЛЕТКАТА................................ 83
3.2.2. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА ЛИПИДИ (МАСТНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ) В
КЛЕТКАТА................................................................................................................................84
3.2.3. КУМУЛАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ................................................................................. 90
3.2.4. НАТРУПВАНЕ НА ПИГМЕНТИ..................................................................................... 97

[5] МОРФОЛОГИЯ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН - М Цанева. Д. Прангова

1. МОРФОЛОГИЯ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН................................................................... 112

1.1. КЛЕТКИ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН............................................................................ 112
 6

1 . 1. 1. ФИБРОБЛАСТИ....................................................................................
1.1.2. ФИБРОЦИТИ........................................................................................
1.1.3. МАКРОФАГИ.........................................................................................
1.1.4. МАСТОЦИТИ........................................................................................
1.1.5. АДИПОЦИТИ.......................................................................................
1 2 МЕЖДУКЛЕТЪЧНО ВЕЩЕСТВО (ЕКСТРАЦЕЛУЛАРЕН МАТРИКС)....
1.2.1. ФУНКЦИИ НА ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНИЯ МАТРИКС...........................
1.2.2. ОСНОВНИ КОМПОНЕНТИ НА ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНИЯ МАТРИКС
1.2.3. АДХЕЗИВНИ ГЛИКОПРОТЕИНИ.......................................................

[6] ПАТОЛОГИЯ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН - М. Цанева, Д. Прангова

1. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА КОЛАГЕНА................................................................................122

1.1. ФИБРОЗА (СКЛЕРОЗА)............................................................................................................ 122
1.2. НАРУШЕНИЯ В КОЛАГЕНОСИНТЕЗАТА................................................................................126
1.2.1. СИНДРОМ НА ЕХЛЕРС - ДАНЛОС (EHLERS-DANLOS)............................................126
1.2.2. OSTEOGENESIS IMPERFECTA.....................................................................................126
1.2.3. ДИСКОВА ХЕРНИЯ........................................................................................................ 126
1.3. НАРУШЕНИЯ В КОЛАГЕНОЛИЗАТА.......................................................................................126
2. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА ЕЛАСТИНА................................................................................126
2.1. НАРУШЕНИЕ В ЕЛАСТОСИНТЕЗАТА.....................................................................................126
2.1.1. ПОНИЖЕНА ЕЛАСТОСИНТЕЗА....................................................................................126
2.1.2. ПОВИШЕНА ЕЛАСТОСИНТЕЗА....................................................................................127
2.1.3. ПОВИШЕНА ЕЛАСТОЛИЗА........................................................................................... 128
3. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА ПРОТЕОГЛИКАНИ ............................................................ 129
3.1. МУКОИДНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ.................................................................................................... 129
3.2. ГАНГЛИОН..................................................................................................................................130
3.3. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА ПРОТЕОГЛИКАНИ В ОСНОВНОТО ВЕЩЕСТВО .. 130
3.3.1. КОЖНИ МУЦИНОЗИ ...................................................................................................... 130
3.3.2. КИСТИЧНА ФИБРОЗА.................................................................................................... 131
4. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА СУБСТАНЦИИ В МЕЖДУКЛЕТЪЧНОТО
ВЕЩЕСТВО НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН............................................................................... 132
4.1. НАТРУПВАНЕ НАФИБРИНОИД.............................................................................................. 132
4.1.1. НАТРУПВАНЕ НАФИБРИНОИД ОТ ИМУННИ КОМПЛЕКСИ .................................. 133
4.1.2. НАТРУПВАНЕ НА ФИБРИНОИД В СЪДОВАТА СТЕНА СЛЕД ПЛАЗМОРАГИЯ ... 134
4.1.3. НАТРУПВАНЕ НА ФИБРИНОИД ПРИ ДЕЙСТВИЕ НА ХИМИЧНИ, ФИЗИЧНИ И
БИОЛОГИЧНИ ФАКТОРИ......................................................................................................... 135
4.2. НАТРУПВАНЕ НА ХИАЛИН...................................................................................................... 135
4.2.1. ВИДОВЕ ХИАЛИНОЗА.................................................................................................... 136
4.3. НАТРУПВАНЕ НА АМИЛОИД................................................................................................... 138
4.3.1. ГЕНЕРАЛИЗИРАНИ СИСТЕМНИ АМИЛОИДОЗИ...................................................... 141
4.3.2. ЛОКАЛИЗИРАНА АМИЛОИДОЗА..................................................................................143
4.3.3. ОРГАННА АМИЛОИДОЗА..............................................................................................143
4.3.4. ДИАГНОСТИКА НА АМИЛОИДОЗАТА......................................................................... 145
5. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА МИНЕРАЛИТЕ.......................................................................... 146
5.1. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА КАЛЦИЯ...............................................................................146
5.1.1 .ФУНКЦИОНАЛНО ЗНАЧЕНИЕ НА КАЛЦИЯ...............................................................146
5.1.2. МЕТАБОЛИЗЪМ НА КАЛЦИЯ........................................................................................146
5.1.3. НАРУШЕНИЯ В РЕЗОРБЦИЯТА И МЕТАБОЛИЗМА НА КАЛЦИЯ........................... 148
5.1.4. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА КАЛЦИЯ................................................................... 148
5.2. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА МЕДТА................................................................................ 151
5.3. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА КАЛИЯ................................................................................. 152
5.4. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА НАТРИЯ.............................................................................. 152

[7] НАРУШЕНИЯ В КРЪВООБРАЩЕНИЕТО - П. Генев

1. МОРФОФУНКЦИОНАЛНИ АСПЕКТИ.............................................................................................155
2. ВИДОВЕ НАРУШЕНИЯ В КРЪВООБРАЩЕНИЕТО..................................................................... 156
2.1. ПРОМЕНИ В ОБЕМА НА ЦИРКУЛИРАЩАТА КРЪВ И ЛИМФА........................................156
 7

2.1.1. ОБЩИ ПРОМЕНИ....................................................................................................... 156

2.1.2. МЕСТНИ ПРОМЕНИ........................................................................... 157
2.2. ИНФАРКТ........................................... .161
2.3. ПРОМЕНИ В СЪДОВАТА СТЕНА........................................................................................ 163
2.3.1. НАРУШЕНИЯ В КРЪВООБРАЩЕНИЕТО, СВЪРЗАНИ С ЦЕЛОСТТА НА
СЪДОВАТА СТЕНА............................................................................................................... 163
2.3.2. НАРУШЕНИЯ В КРЪВООБРАЩЕНИЕТО. СВЪРЗАНИ С ОБСТРУКЦИЯ НА
СЪДОВИЯ ЛУМЕН................................................................................................................165
3. ПРОМЕНИ В СЪСТАВА НА КРЪВТА......................................................................................... 166
3.1. ХЕМОСТАЗА И ТРОМБОЗА................................................................................................. 166
3.2. ДЕСИМИНИРАНА ИНТРАВАЗАЛНА КОАГУЛОПАТИЯ (ДИК СИНДРОМ)........................ 169
3.3. ЕМБОЛИЯ............................................................................................................................... 170
3.3.1. ТРОМБОЕМБОЛИЯ....................................................................................................... 170
3.3.2. КЛЕТЪЧНА И ТЪКАННА ЕМБОЛИЯ............................................................................ 171
3.3.3. ГАЗОВА ЕМБОЛИЯ....................................................................................................... 172
3.3.4. АМНИОТИЧНА ЕМБОЛИЯ............................................................................................ 172
3.3.5. МАСТНА ЕМБОЛИЯ...................................................................................................... 172
3.3.6. ВЪЗДУШНА ЕМБОЛИЯ................................................................................................. 172
4. ШОК................................................................................................................................................. 173
5. ПРОМЕНИ В СЪРЦЕТО ПРИ СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ.............................................174
6. ПРОМЕНИ В КОЛИЧЕСТВОТО НА ТЕЧНОСТИ В ОРГАНИЗМА ...........................................174
6.1. ДЕХИДРАТАЦИЯ (ЕКСИКОЗА)............................................................................................ 175

[8] СМЪРТ, НЕКРОЗА, АПОПТОЗА - Ив. Михайлов, М. Каменова, А. Гегова

1. СМЪРТ........................................................................................................................................... 179
1.1. ВИДОВЕ СМЪРТ ................................................................................................................. 179
1.1.1. ЕСТЕСТВЕНА СМЪРТ................................................................................................. 179
1.1.2. СМЪРТ ВСЛЕДСТВИЕ НА ЗАБОЛЯВАНЕ..................................................................179
1.1.3. НАСИЛСТВЕНА СМЪРТ.............................................................................................. 179
1.2. ВРЕМЕТРАЕНЕ НА НАСТЪПВАЩАТА СМЪРТ..................................................................179
1.2.1. ВНЕЗАПНА (СКОРОПОСТИЖНА) СМЪРТ.................................................................179
1.2.2. АГОНАЛНА СМЪРТ...................................................................................................... 179
1.3. ФАЗИ НА НАСТЪПВАЩАТА СМЪРТ.................................................................................. 179
1.3.1. КЛИНИЧНА СМЪРТ...................................................................................................... 179
1.3.2. БИОЛОГИЧНА СМЪРТ................................................................................................. 180
1.4. ПАТОМОРФОЛОГИЧНИ БЕЛЕЗИ НА БИОЛОГИЧНАТА СМЪРТ.....................................180
1.5. ПРИЗНАЦИ НА СМЪРТТА................................................................................................... 180
1.5.1. ПОСЛЕСМЪРТНИ ПЕТНА (LIVORES) ........................................................................180
1.5.2. ТРУПНО ВКОЧАНЯВАНЕ (RIGOR MORTIS) ..............................................................181
1.5.3. ИЗСТИВАНЕ НА ТРУПА (ALGOR MORTIS) ...............................................................182
1.5.4. ТРУПНО РАЗЛАГАНЕ.................................................................................................. 182
2. НЕКРОЗА....................................................................................................................................... 182
2 1 ПРИЧИНИ ЗА ВЪЗНИКВАНЕ НА НЕКРОЗАТА................................................................ 183
2 2 МОРФОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ НЕКРОЗАТА.............................................................. 183
2 2 . 1. ТОТАЛНА КЛЕТЪЧНА НЕКРОЗА.................................................................................................................................. 183
2 2 2 ОГНИЩНА ЦИТОПЛАЗМЕНА НЕКРОЗА.................................................................... 185
2.3. ТЪКАННА НЕКРОЗА. КПИНИКО-АНАТОМИЧНИ ФОРМИ НА НЕКРОЗАТА.................... 185
2.3.1. КОАГУЛАЦИОННА НЕКРОЗА.................................................................................... 186
2 3 2 КАЗЕОЗНА НЕКРОЗА.................................................................................................. 187
2 3.3. КОЛИКВАЦИОННА НЕКРОЗА..................................................................................... 188
2.3.4. МАСТНОТЪКАННА НЕКРОЗА..................................................................................... 189
2.3.5. ФИБРИНОИДНА НЕКРОЗА......................................................................................... 189
2 4 ИЗХОД НА НЕКРОЗАТА.......................................................................................................190
2.5. ВЛИЯНИЕ НА НЕКРОЗАТА ВЪРХУ ОРГАНИЗМА............................................................. 190
3. АПОПТОЗА ................................................................................................................................. 190
3.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ................................................................................................................. 190
3 2 ПРИЧИНИ ЗА РАЗВИТИЕ НА АПОПТОЗАТА.................................................................... 191
3.3. МЕХАНИЗМИ ЗА РАЗВИТИЕ НА АПОПТОЗАТА.............................................................. 192
 8

3.3.1.ФАКТОРИ, УЧАСТВАЩИ В АПОПТОЗАТА................................................................... 192

3.3.2. ФАЗИ НА АПОПТОЗАТА.................................................................................................192
3 4. МОРФОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ АПОПТОЗАТА.............................................................193
3.5. РАЗЛИКИ МЕЖДУ АПОПТОЗАТА И НЕКРОЗАТА...............................................................195
3.6. КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА АПОПТОЗАТА......................................................................... 196

[9] ВЪЗПАЛЕНИЕ - Б. Маневска

1. ВЪВЕДЕНИЕ.......................................................................................................................................197
2. ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО................................................................................................ 197
2.1. ФАКТОРИ НА ВЪНШНАТА СРЕДА........................................................................................ 197
2.2 ФАКТОРИ НА ВЪТРЕШНАТА СРЕДА....................................................................................... 197
3. ФАЗИ НА ПРОТИЧАНЕ НА ВЪЗПАЛИТЕЛНАТА РЕАКЦИЯ...................................................... 197
4. ПАТО- И МОРФОГЕНЕЗА НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО..........................................................................198
4.1. МЕДИАТОРИ НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО......................................................................................... 198
4.1.1. ПЛАЗМЕНИ МЕДИАТОРИ.............................................................................................. 198
4.1.2. КЛЕТЪЧНИ (ТЪКАННИ) МЕДИАТОРИ.......................................................................... 199
4.1.3. ФУНКЦИОНАЛНА МОРФОЛОГИЯ НА ОСВОБОЖДАВАНЕ И ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА
МЕДИАТОРИТЕ........................................................................................................................... 202
5. ФОРМИ НА ПРОТИЧАНЕ НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО...........................................................................204
5.1. ОСТРО ВЪЗПАЛЕНИЕ.............................................................................................................. 204
5.1.1. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛНИ НАРУШЕНИЯ В ПОЛЕТО НА ВЪЗПАЛЕНИЕ................. 204
5.1.2. ВИДОВЕ ЕКСУДАТ............................................................................................................ 207
5.1.3. КЛЕТКИ В ОГНИЩЕТО НА ВЪЗПАЛЕНИЕ..................................................................... 207
5.1.4. МОРФОЛОГИЧНИ ФОРМИ НА ОСТРОТО (ЕКСУДАТИВНО) ВЪЗПАЛЕНИЕ.......... 210
5.2. ХРОНИЧНО ВЪЗПАЛЕНИЕ...................................................................................................... 218
5.2.1. МОРФОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ХРОНИЧНОТО ВЪЗПАЛЕНИЕ..............218
5.2.2. КЛЕТКИ В ОГНИЩЕТО НА ХРОНИЧНОТО ВЪЗПАЛЕНИЕ..........................................219
5.2.3. ФОРМИ НА ХРОНИЧНОТО (ПРОДУКТИВНО) ВЪЗПАЛЕНИЕ.................................. 221
5.2.4. ИЗХОД ОТ ПРОДУКТИВНОТО ВЪЗПАЛЕНИЕ............................................................ 227
6. СИСТЕМНИ ПРОЯВИ НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО.................................................................................228

[10] МОРФОЛОГИЯ НА ИМУННАТА СИСТЕМА - Гр. Велев

1. КЛЕТКИ НА ИМУННАТА СИСТЕМА................................................................................................ 230

1.1 .СТВОЛОВА КЛЕТКА..................................................................................................................230
1.2. В-КЛЕТКИ......................................................................................................................................230
1.2.1 ПРЕ-В-КЛЕТКИ................................................................................................................... 231
1.2.2. ДИФЕРЕНЦИРАНИ В-КЛЕТКИ.......................................................................................232
1.2.3. В-КЛЕТКИ С ИМУННА ПАМЕТ....................................................................................... 232
1.2.4. ПЛАЗМАТИЧНА КЛЕТКА................................................................................................ 232
1.2.5. ХЕТЕРОГЕННОСТ НА В-КЛЕТКИТЕ...............................................................................233
1.3. Т-КЛЕТКИ.................................................................................................................................... 233
1.3.1. ХЕЛПЕРНИ Т-КЛЕТКИ .........................................................................................." '‘” ''"'.234
1.3.2. СУПРЕСОРНИ Т-КЛЕТКИ................................................................................................. 234
1.3.3. ЦИТОТОКСИЧНИ Т-КЛЕТКИ................................................................... 234
1.4. МАКРОФАГИ.............................................................................................................................. 235
1.4.1 кръвни макрофаги ...............
1.4.2.ТЪКАННИ МАКРОФАГИ.......................................................” !” " ” ” !” !” ” !!!!” !!” ” !” " ” ” ” ” 235
2. о р г а н и н а и м у н н а т а с и с т е м а ..................................................
2 1- ПЪРВИЧНИ ОРГАНИ НА ИМУННАТА СИСТЕМА ............. 236
2.1.1. КОСТЕН МОЗЪК........................ 236
2.1.2. ТИМУС...........................................................................'. Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z " Z " . 2 3 6
2.2. ВТОРИЧНИ ОРГАНИ НА ИМУННАТА СИСТЕМА 237
2.2.1. ЛИМФНИ ВЪЗЛИ.............................................................................................................237
2.2.2. слезка и пайерови п лаки .................
2.3. РЕЦИРКУЛИРАЩИ ЛИМФОЦИТИ ................................................................................... 238
 9

[11] ИМУНОПАТОЛОГИЯ - Гр Велев

1. АЛЕРГИЧНИ РЕАКЦИИ ............................................................................................................. 240

1.1. ТИП-1. АНАФИЛАКТИЧНИ РЕАКЦИИ................................................................................... 241
1.1.1. АТОПИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ....................................................................................... 242
1.2. ТИП-И. ЦИТОТОКСИЧНИ РЕАКЦИИ.................................................................................. 242
1.3. ТИП-Ш. РЕАКЦИИ НА СВРЪХЧУВСТВИТЕЛНОСТ. ПРЕДИЗВИКАНИ ОТ
ИМУННИ КОМПЛЕКСИ................................................................................................................ 244
1.4. ТИП-IV. СВРЪХЧУВСТВИТЕЛНОСТ ОТ ЗАБАВЕН ТИП....................................................246
2. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ................................................................................................ 248
2.1. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ИЗОЛИРАНИ ОТ ИМУННАТА СИСТЕМА ОРГАНИ .249
2.2. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА НЕИЗОЛИРАНИ ОРГАНИ ОТ ИМУННАТА
СИСТЕМА ..................................................................................................................................... 249
2.3. АВТОИМУННИ БОЛЕСТИ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН...............................................250
3. СИНДРОМИ НА ИМУННАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ................................................................... 250
3.1. ПЪРВИЧНИ (ВРОДЕНИ) ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ.............................................250
3.1.1. ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ. СВЪРЗАНИ С ДЕФЕКТ В КЛЕТЪЧНИЯ
ИМУНИТЕТ.............................................................................................................................. 250
3.1.2. ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ. СВЪРЗАНИ С ДЕФЕКТ В ХУМОРАЛНИЯ
ИМУНИТЕТ............................................................................................................................... 251
3.1.3. ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ, СВЪРЗАНИ С ДЕФЕКТ НА ФАГОЦИТОЗАТА ..251
3.1.4. ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ, СВЪРЗАНИ С КОМБИНИРАН ДЕФЕКТ НА
КЛЕТЪЧНИЯ И ХУМОРАЛЕН ИМУНИТЕТ.............................................................................252
3.2. ПРИДОБИ ИМУНОДЕФИЦИТНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ И СИНДРОМИ.................................... 252
4. ТРАНСПЛАНТАЦИОНЕН ИМУНИТЕТ......................................................................................... 252
4.1. РЕАКЦИЯ НА ОТХВЪРЛЯНЕ НА ТРАНСПЛАНТАТА........................................................254
4.2. РЕАКЦИЯ НА ТРАНСПЛАНТАТА СРЕЩУ ХАЗЯИНА (ПРИЕМНИКА)............................... 255

[12] ГЕНЕТИЧНИ НАРУШЕНИЯ - Р Кънева

1. ВЪВЕДЕНИЕ В СЪВРЕМЕННАТА ГЕНЕТИКА......................................................................... 256

1.1. АРХИТЕКТУРА НА ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ ............................................................................ 256
1.2. ВАРИАЦИИ В ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ...................................................................................... 256
1.2.1. SNPS (ЕДНОНУКЛЕОТИДНИ ПОЛИМОРФИЗМИ) .....................................................256
1.2.2. ВАРИАЦИИТЕ В БРОЯ КОПИЯ (CNVS) ..................................................................... 257
1.3. РОЛЯ НА НЕКОДИРАЩИ РЕГУЛАТОРНИ БЕЛТЪЦИ........................................................257
1.4. ЕПИГЕНЕТИЧНИ МОДИФИКАЦИИ...................................................................................... 258
1.5. ПРОТЕОМИКА....................................................................................................................... 258
2. ГЕНЕТИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЧОВЕКА............................................................................... 259
2.1. ЧЕСТОТА НА ГЕНЕТИЧНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ.................................................................. 259
2.2. КЛАСИФИКАЦИЯ НА ГЕНЕТИЧНИТЕ БОЛЕСТИ ПРИ ЧОВЕКА........................................259
2.3. МУТАЦИИ............................................................................................................................... 260
2.3 .1 . ТОЧКОВИ МУТАЦИИ В КОДИРАЩИТЕ ГЕННИ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ............. 260
2.3.2. МУТАЦИИ ИЗВЪН КОДИРАЩИТЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ....................................262
2 3.3. ДЕЛЕЦИИ И ИНСЕРЦИИ.............................................................................................. 262
2.3.4. МУТАЦИИ. ЗАСЯГАЩИ ТРИНУКЛЕОТИДНИ ПОВТОРИ ..........................................262
2 4 МЕНДЕЛОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ............................................................................................. 263
2 4 1. АВТОЗОМНО-ДОМИНАНТНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ..........................................................263
2.4.2. АВТОЗОМНО-РЕЦЕСИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ............................................................. 265
2.4.3. Х-СВЪРЗАНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ................................................................................... 266
3 МОЛЕКУЛЯРНА ДИАГНОСТИКА НА ГЕНЕТИЧНИТЕ БОЛЕСТИ ......................................267
3 1 ПОКАЗАНИЯ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА ГЕРМИНАТИВНИ ГЕНЕТИЧНИ ПРОМЕНИ.............268
3 11 ПРЕНАТАЛЕН ГЕНЕТИЧЕН АНАЛИЗ......................................................................... 268
3.1.2. ПОСТНАТАЛНАТА ДИАГНОСТИКА СЕ ИЗВЪРШВА С МАТЕРИАЛ.
ИЗОЛИРАН ОТ ПЕРИФЕРНА КРЪВ .....................................................................................268
3 2 ПОКАЗАНИЯ ЗА АНАЛИЗ НА ПРИДОБИТИ ГЕНЕТИЧНИ ПРОМЕНИ............................ 268
3 2 1 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ОНКОЛОГИЧНИ БОЛЕСТИ ...............................268
3 2 2. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ИНФЕКЦИОЗНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ .......................269
3.3. ГЕНЕТИЧНИ МЕТОДИ......................................................................................................... 269
 10

269
3.3.1. PCR И СЕКВЕНИРАНЕ НА ДН К......................................................
3.3.2. ИНДИРЕКТНИ МЕТОДИ ЗА ДНК АНАЛИЗ.................................... 270
3 3 3 МОЛЕКУЛЯРЕН АНАЛИЗ НА ГЕНОМНИ АБЕРАЦИИ................. 270
3.4. АНАЛИЗ НА ЕПИГЕНЕТИЧНИ ИЗМЕНЕНИЯ....................................... .271
3.4.1. МОДИФИКАЦИЯ НА МЕТИЛИРАНЕТО.......................................... .271
.272
3.4.2. РНК АНАЛИЗ .....................................................................................

[13] КО М П Е Н С А Т О Р Н И И П Р И С П О С О Б И Т Е Л Н И П Р О Ц Е С И - Б. Маневска

1. ХИПЕРТРОФИЯ ................................................................................................ 273

1.1. ИСТИНСКА ХИПЕРТРОФИЯ................................................................... 273
1.1.1. РАБОТНА ХИПЕРТРОФИЯ............................................................. 273
1.1.2. ЗАМЕСТИТЕЛНА (ВИКАРНА) ХИПЕРТРОФИЯ............................. 275
1.1.3. ХОРМОНАЛНА (КОРЕЛАТИВНА) ХИПЕРТРОФИЯ....................... 275
1.2. ЛЪЖЛИВА ХИПЕРТРОФИЯ (ПСЕВДОХИПЕРТРОФИЯ).................... 275
1.3. ХИПЕРТРОФИЧНИ РАЗРАСТВАНИЯ................................................... 275
2. АТРОФИЯ........................................................................................................... .275
2.1. ФИЗИОЛОГИЧНА АТРОФИЯ.................................................................... .276
2.2. ПАТОЛОГИЧНА АТРОФИЯ....................................................................... .277
2.2.1.ВИДОВЕ ПАТОЛОГИЧНА АТРОФИЯ.............................................. .277
2.2.2.ОБЩА АТРОФИЯ................................................................................ .278
2.2.3.0РГАННА (МЕСТНА) АТРОФИЯ...................................................... .278
3. ПРЕУСТРОЙКА НА СТРУКТУРИТЕ НА ТЪКАНИТЕ И ОРГАНИТЕ........... .279
4. МЕТАПЛАЗИЯ ................................................................................................... .279
4.1. НЕПРЯКА МЕТАПЛАЗИЯ ........................................................................ .279
4.2. ПРЯКА МЕТАПЛАЗИЯ.............................................................................. .280
5. ПРОЗОПЛАЗИЯ ................................................................................................ .280
6. АНАПЛАЗИЯ...................................................................................................... .280
7. РЕГЕНЕРАЦИЯ.................................................................................................. .280
7.1. РЕГЕНЕРАЦИЯ НА РАЗЛИЧНИТЕ ТЪКАНИ......................................... .281
7.2. РЕГУЛАЦИЯ НА РЕГЕНЕРАТОРНИЯ ПРОЦЕС................................... .285

[14] ТУМОРИ - М. Каменова

1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ТУМОРИТЕ...................................................................................287

1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ......................................................................................................................... 287
1.2. ОСНОВНИ ДАННИ ЗА КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА......................................................................... 287
1.3. ГЛАВНИ МОРФОЛОГИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ТУМОРИТЕ........................................287
1.3.1. МАКРОСКОПСКИ ВИД...................................................................................................... 287
1.3.2. МИКРОСКОПСКИ ВИД...................................................................................................... 287
1.4. БИОХИМИЧЕН АТИПИЗЪМ - МЕТАБОЛИТНИ ПРОМЕНИ.................................................290
1.5. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ И ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ.......................................................... 291
2. НОМЕНКЛАТУРА И КЛАСИФИКАЦИЯ...........................................................................................293
2.1. НОМЕНКЛАТУРА НА ТУМОРИТЕ............................................................................................293
2.2. КЛАСИФИКАЦИЯ НА ТУМОРИТЕ............................................................................................294
2.2.1. ХИСТОПАТОЛОГИЧНИ КЛАСИФИКАЦИИ..................................................................... 294
2.2.2. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧНИ КЛАСИФИКАЦИИ .......................................................... 295
3. ПАТОМОРФОЛОГИЧНА ДИАГНОСТИКА НА ТУМОРИТЕ.......................................................... 295
3.1. ЗНАЧЕНИЕ НА МИКРОСКОПСКОТО ИЗСЛЕДВАНЕ............................................................ 295
3.1.1. ОСНОВНИ ПРИНЦИПИ НА ХИСТОПАТОЛОГИЧНАТА ДИАГНОЗА......................... 296
3.1.2. ДИАГНОСТИЧНА ИМУНОХИСТОХИМИЯ................... 296
4. РИСКОВИ ФАКТОРИ........................................................................................................................ 298
4.1. г е о г р а ф с к о р а з п р е д е л е н и е ..................
4.2. ЗНАЧЕНИЕ НА ХРАНИТЕЛНИЯ РЕЖИМ............................................... 298
4.3. ЗНАЧЕНИЕ НА ВРЕДНИТЕ НАВИЦИ ......................................... 299
4.4. ВЛИЯНИЕ НА ВЪЗРАСТТА...................... 299
4.5. в л и я н и е н а п о л а .................................................
4.6. НАСЛЕДСТВЕНОСТ.................. 300
4.7. п р е к а н ц е р о з и ....................................................................... зоо
 11

5. ЕТИОЛОГИЯ НА ТУМОРИТЕ............. 301

5.1. НАСЛЕДСТВЕНИ ФАМИЛНИ ТУМОРИ......................................... 301
5.2. ВИРУСИ ......................................................................................................................... 302
5.2.1. д н к -в и р у с и ............
5.2.2. РНК-ВИРУСИ В ОНКОГЕНЕЗАТА.................................................................................303
5.3. МИКРОБИ И РАК................................................................................................................... 303
5.3.1. УСЛОВИЕ ЗА УЧАСТИЕ НА МИКРОБИТЕ В КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА .........................303
5.3.2. УВРЕЖДАНЕ НА ГЕНОМА............................................................................................304
5.4. ХИМИЧНИ КАНЦЕРОГЕНИ.................................................................................................. 304
5.4.1. ДИРЕКТНО ДЕЙСТВАЩИ ВЕЩЕСТВА........................................................................304
5.4.2. ИН ДИРЕКТНИ ДЕЙСТВАЩИ ВЕЩЕСТВА..................................................................304
5.4.3. МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА ХИМИЧНИТЕ ВЕЩЕСТВА....................................305
5.5. ФИЗИЧНИ ФАКТОРИ.............................................................................................................306
5.5.1. ВИДОВЕ ФИЗИЧНИ ФАКТОРИ ...................................................................................306
5.5.2. МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ.......................................................................................306
6. КАНЦЕРОГЕНЕЗА .........................................................................................................................306
6.1. СЪВРЕМЕННА ТЕОРИЯ ЗА КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА.............................................................307
6.2. КИНЕТИКА НА ТУМОРНИЯ РАСТЕЖ...................................................................................307
6.2.1. НОРМАЛЕН КЛЕТЪЧЕН ЦИКЪЛ...................................................................................307
6.2.2. НАРУШЕНИЕ НА КЛЕТЪЧНИЯ ЦИКЪЛ ПРИ ТУМОРИ.............................................. 309
6 2.3. ОЦЕНКА НА РАСТЕЖНИЯ ПОТЕНЦИАЛ ....................................................................310
6.3. РОЛЯ НА ПРОТООНКОТЕНИТЕ ..........................................................................................311
6.3.1. ПРОТООНКОГЕНИ ........................................................................................................311
6.3.2. МЕХАНИЗМИ ЗА АКТИВИРАНЕ НА ПРОТООНКОГЕНИТЕ....................................... 311
6.3.3. ВИДОВЕ ПРОТООНКОГЕНИ И МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕТО ИМ......................311
6.4. РОЛЯ НА СУПРЕСОРНИТЕ ГЕНИ........................................................................................314
6.4.1. ФУНКЦИЯ НА СУПРЕСОРНИТЕ ГЕНИ........................................................................314
6.4.2. РОЛЯ НА СУПРЕСОРНИТЕ ГЕНИ В КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА....................................... 314
6.5. ГЕНИ, РЕГУЛИРАЩИ АПОПТОЗАТА....................................................................................316
6.6. РОЛЯ НА ТЕЛОМЕРАЗИТЕ В ПОДДЪРЖАНЕ НА ТУМОРЕН РАСТЕЖ...........................317
6.7. ГЕНОМНА НЕСТАБИЛНОСТ.................................................................................................317
6.7.1. ПРИЧИНИ ЗА ГЕНОМНА НЕСТАБИЛНОСТ................................................................317
6.7.2. КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА ГЕНОМНАТА НЕСТАБИЛНОСТ.................................... 318
6.8. АНГИОГЕНЕЗА...................................................................................................................... 318
6.9. МНОГОЕТАПНА (MULTISTEP) КАНЦЕРОГЕНЕЗА..............................................................319
6.10. ТУМОРНА ХЕТЕРОГЕННОСТ ........................................................................................... 319
6.10.1. РОЛЯ НА ЕПИГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ.......................................................................319
7. ТУМОРНА ПРОГРЕСИЯ - ИНВАЗИВЕН РАСТЕЖ И МЕТАСТАЗИРАНЕ................................ 321
7.1. ЛОКАЛНА ИНВАЗИЯ............................................................................................................. 321
7.2. МЕТАСТАЗИРАНЕ ................................................................................................................ 322
7.2.1. ПЪТИЩА НА МЕТАСТАЗИРАНЕ НА ЗЛОКАЧЕСТВЕНИТЕ ТУМОРИ...................... 322
7.2.2. МЕХАНИЗЪМ НА МЕТАСТАЗИРАНЕ ..........................................................................323
8 ВЛИЯНИЕ НА ТУМОРИТЕ ВЪРХУ ОРГАНИЗМА .................................................................... 326
8 1. ЛОКАЛНИ ВЪЗДЕЙСТВИЯ НА ТУМОРИТЕ ........................................................................326
8.2. ОБЩИ ВЪЗДЕЙСТВИЯ ВЪРХУ ОРГАНИЗМА.....................................................................327
8.2.1. КАХЕКСИЯ .................................................................................................................... 327
8.2.2. ИМУНОСУПРЕСИЯ....................................................................................................... 328
8.2.3. ПАРАНЕОПЛАСТИЧНИ СИНДРОМИ...........................................................................328
9 ТУМОРНА ИМУНОЛОГИЯ............................................................................................................ 329
9.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ТЕРМИНОЛОГИЯ.................................................................................. 329
9 1.1. ИМУНЕН НАДЗОР ...................................................................................................... 331
9 1 2. ИМУННО РЕДАКТИРАНЕ .......................................................................................... 331
9.1.3. ИМУНЕН ТОЛЕРАНС ИЛИ ИМУННА ПРИВИЛЕГИЯ..................................................332
9.2. ТУМОРНИ АНТИГЕНИ..........................................................................................................332
9 2 1 ТУМОРНИ АНТИГЕНИ, КОИТО СЕ РАЗПОЗНАВАТ ОТ СД8+Т ХЕЛПЕРИ..............332
9 2 2 НЕИМУНОГЕННИ АНТИГЕНИ НА ТУМОРИТЕ............................................................333
9 3 АНТИТУМОРНИ ЕФЕКТОРНИ МЕХАНИЗМИ..................................................................... 333
9 4 МЕХАНИЗМИ НА ИЗБЯГВАНЕ НА ИМУННИЯ ОТГОВОР ................................................ 334
9 5 р о л я НА МИКРОСРЕДАТА В ПРОТИВОТУМОРНИЯ ИМУНИТЕТ...................................335
 12

9.6. ПРИНЦИПИ НА ИМУННАТА ТЕРАПИЯ.................................................................................337

9.6.1. РОЛЯ НА БИОМАРКЕРИТЕ В ИМУННАТА ТЕРАПИЯ.................................................337
9.6.2. ВИДОВЕ ИМУНОТЕРАПИЯ.............................................................................................. 337
9.6.3. УСЛОВИЯ ЗА УСПЕШНА ИМУНОТЕРАПИЯ................................................................. 338
10. МИКРОСКОПСКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ИЗБРАНИ ТУМОРИ.............................................. 338
10.1. ЕПИТЕЛНИ ТУМОРИ............................................................................................................... 339
10.1.1. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ЕПИТЕЛНИ ТУМОРИ .............................................................. 339
10.1.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ ОТ ЕПИТЕЛНА ТЪКАН.................................................. 343
10.2. МЕЗЕНХИМНИ ТУМОРИ ...................................................................................................... 348
10.2.1. БЕНИГНЕНИ МЕЗЕНХИМНИ ТУМОРИ ........................................................................348
10.2.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ МЕЗЕНХИМНИ ТУМОРИ, САРКОМИ...........................................354
10.3. ТУМОРИ НА НЕРВНАТА СИСТЕМА......................................................................................358
10.3.1. НЕВРОЕПИТЕЛНИ (НЕВРОЕКТОДЕРМАЛНИ) ТУМОРИ...........................................358
10.3.2. ЕМБРИОНАЛНИ ТУМОРИ ............................................................................................. 360
10.3.3. МЕНИНГЕАЛНИ ТУМОРИ .............................................................................................. 361
10.3.4. ТУМОРИ НА ПЕРИФЕРНИТЕ НЕРВИ...........................................................................361
10.4. ПИГМЕНТНИ ТУМОРИ............................................................................................................ 363
10.4.1. NAEVUS PIGMENTOSUM (БЕНКА) ...............................................................................363
10.4.2. МАЛИГНЕН МЕЛАНОМ (MELANOMA MALIGNUM) .................................................... 363
10.5. ТУМОРИ НА РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА.....................................................................365
10.5.1. ГЕРМИНАТИВНО КЛЕТЪЧНИ ТУМОРИ......................................................................365

[15] НАРУШЕНИЯ В РАЗВИТИЕТО НА ОРГАНИЗМА (МАЛФОРМАЦИИ) - Ив. Михайлов

1. ЕНДОГЕННИ ФАКТОРИ................................................................................................................... 370

1.1. ПРОМЕНИ В НАСЛЕДСТВЕНИТЕ ФАКТОРИ (МУТАЦИИ)................................................... 370
2. МОРФОГЕНЕЗА.................................................................................................................................372
3. ВИДОВЕ МАЛФОРМАЦИИ...............................................................................................................372
3.1. СПОРЕД ФАЗАТА НА РАЗВИТИЕТО....................................................................................... 372
3.2. ДВОЙНИ И ЕДИНИЧНИ УРОДСТВА........................................................................................ 372
 13

ПРЕДГОВОР

„Патологията е основа на всички

медицински познания"
проф. д-р Карл Рокит ански

Предговор към първо издание

През последното десетилетие в областта на общата и клинична патология са

въведени и утвърдени редица нови методи на изследване и диагностика. Те
допринасят да се натрупат нови данни и факти, както и да се открият нови
морфологични феномени. Тези постижения помагат да се изяснят важни звена от
механизмите, по които възникват и протичат редица патологични процеси. Всичко
това налага да се представи по един съвременен начин морфогенезата и
морфологичната характеристика на тези процеси. Новостите в областта на
патологията са представяни винаги в лекционния курс, но поради ограничения обем на
учебниците у нас те са отразявани твърде пестеливо. Със своя малък обем тези
учебници носят белезите на компендиуми в сравнение със сродни издания в чужбина.
Така те ограничават студентите в желанието им да получат пълноценна подготовка
по патология, а лекарите - от достатъчна по обем научна информация.
Новият учебен план и учебна програма предвиждат досегашната дисциплина -
„Патологична анатомия" да се раздели на два самостоятелни курса - „Обща
патология" и „Клинична патология". По-този начин се улесняват студентите в
усвояването на обемистия и труден материал, като се създават и възможности за
постепенно и етапно натрупване на фундаменталните знания.
Учебникът, който предлагаме на вашето внимание, има за задача да запознае
студентите по медицина както с класическите и утвърдени знания, така също и с
новите научни постижения в областта на общата патология. Той е онагледен със
значителен брой фигури и схеми, което го прави достъпен за бързо и лесно усвояване
на изучавания материал.
Лекарите от практиката ще могат да намерят в учебника достатъчна по обем
информация, която може да ги улесни при интерпретация на патологичните процеси
и заболявания.
Информацията, която ще обслужва лекарите, е дадена с дребен шрифт. Това не
изключва възможността любознателните студенти да я използват в своята
подготовка.
В написването на учебника участвуват преподаватели и учени по патология от
всички висши медицински институти у нас.
Надяваме се предлаганият учебник да отговори на съвременните изисквания за
преподаване на „Обща патология".
Авторският колектив е готов да приеме с благодарност, всички добронамерени
препоръки и бележки, които целят подобряване качеството на учебника при едно
следващо издание.

5 септември / 996 г.
Проф. д-р Григор Велев, д.м.н.
 14

Предговор към второ издание

Първото издание на ръководството по „Обща патология” се изчерпи за кратко

време, което ни дава основания да смятаме, че то се прие добре от нашата
медицинска общественост и особено от студентите от трети курс - медицина.
Внимателното оглеждане на първото издание от дистанцията на времето ни позволи
да внесем някои уточнения, корекции, както и да допълним с нова информация отделни
раздели. Ние извадихме от текста на учебника раздела по „Реанимационна патология”,
който отнесохме към II том на Ръководството по патология - „Клинична патология ,
където смятаме, че е неговото място.
Надяваме се, че с второто преработено издание на „Обща патология ще дадем в
ръцете на нашите читатели едно съвременно ръководство, отговарящо на
стандартите на развитите страни.
„Готови сме да приемем всички добронамерени бележки, които целят да повишат
качеството на книгата и да се съобразим с тях при едно следващо издание.

2 септември 2001 г. Проф. д-р Григор Велев, д.м.н.

Предговор към трето издание

Изминаха шест години, откакто се издаде второто преработено издание на

учебника по патология. Във вашите ръце се намира третото основно преработено
издание. В него ние извадихме редица раздели, които се оказаха излишни при
усвояването на материята. Новото трето преработено издание е построено точно
върху изискванията на учебната програма, като са вмъкнати редица нови факти и
интерпретации на патолигични процеси. По този начин учебникът отговаря на
съвременните изисквания при преподаването на обща патология. Надяваме се, че
научната информация е представена на достъпно ниво за усвояване и прилагане в
бъдещата ви практика като лекари.
Авторският колектив ще бъде благодарен на всички критични бележки или
препоръки, които ще бъдат взети под внимание при едно бъдещо четвърто издание.

5 септември 2007 г. проф.д-р Григор Велев, д.м.н.

Предговор към четвъртото издание

От третото издание изминаха повече от две години. Наложи се да се подготви

четвърто издание. В него се преработи основно главата за туморите предвид
сериозните постижения на онкологията през последните няколко години. В
останалите текстове на учебника са извършени предимно редакционни промени и
допълнения. В този си вид учебникът по патология съответства на знанията на
нивото на 2009 г. и ще допринесе за получаване на съвременна научна и практична
информация по обща патология.

10 януари 2010 г. Акад. проф. д-р Григор Велев, д.м.н.

 15

Предговор към пето издание

От четвъртото издание на учебника по обща патология изминаха 5 години.

През този период се извършиха грандиозни промени в някои области на патологията,
появи се новата дисциплина молекулярна патология и се изясниха генетичните основи
на редица патологични процеси и болести. Революционните промени и възможности
на молекулярните науки за изследване на човешкия геном обясниха в нов аспект
основни патологични процеси като видовете клетъчна смърт, амилоидозата ,
наследствените болести и предиспозицията към тях и редица други процеси.
Туморната патология се разшири и обогати с нови задълбочени знания за
генетичните и регулаторни епигенетични основи на канцерогенезата, предостави
нови методични и технологични изследвания, които позволяват да се провежда
персонализирана терапия на онкоболните. Туморната имунопатология също намери
своята ниша за провеждане на имунотерапия чрез разкриване на генетичната
трансформация на всички туморни и стромни клетки, които участват в сложния
процес на туморна защита и туморна привилегия. Тези огромни промени в
разбиранията за патогенезата на болестите не могат да останат извън обсега на
патологията, чиято същност е не само познаване и изучаване на патомор-
фологичните промени, но и интегрирането им с познанията на фундаментални
биологични дисциплини и с главните клинични изяви на болестите. Нещо повече, чрез
изследване на биомаркерите в тъканите, които определят провеждане на таргетна
терапия, патологията навлиза и в терапевтичния процес . Всичко това ни позволи да
осъвременим информацията за основни патологични процеси, като разширим обема
на някои глави, на първо място туморната патология, да въведем фундаментални
понятия на генетичната патология, да предоставим нови патологични методики,
които да отговарят на днешните изисквания за патоморфологична диагноза и
прогноза. Надяваме се, че тези нови знания, които се съвместяват с класическите
основи на общата патология, ще допринесат за създаване на солидни познания на
бъдещите лекари, необходими за тяхната модерна медицинска компетентност и
предпоставка за интерес към научни изследвания.

10 януари 2010 г. Акад. проф. д-р Григор Велев, д.м.н.

Акад. доц. д-р Маргарита Каменова, д.м.


1. ВЪВЕДЕНИЕ В
ПАТОЛОГИЯТА
1. ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА
Историята на медицината като наука,
практика и изкуство води своето начало от
древността. Тя възниква в резултат на
потребността да се окаже помощ на болния
и страдащ човек. В продължение на векове
древните лекари са натрупали известен
обем от емпирични знания за болестите и
начина за тяхното лечение.
По време на каменната, бронзовата и
особено желязната ера жреците наред с
обредните си функции изпълняват и ролята
на лекари. Тогава жертвоприношението е
обред, по време на който се гадае
бъдещето на хората или племето по
състоянието на вътрешните органи на
убитите животни. По този начин първите
лекари постепенно изучават анатомичната
форма, големина и разположение на
органите, като натрупват определен обем
от анатомични познания.
1.1. ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА
ДРЕВНОСТТА
Първите сведения за интереса на
древните лекари към анатомията на
човешкото тяло датират около 2000 години
преди новата ера. Това е времето, когато
вниманието на древните лекари се пре­
насочва от животните към човека. Жела­
нието да разбунят тайните на човешкото
тяло и организъм са основният им мотив,
за да пристъпят към аутопсия на почи­
налите. Изучаването анатомията на чо­
вешките органи прераства постепенно в
интерес към някои необичайни промени в
тях - фрактури, ехинокок, тумори и др. Тези
органни и тъканни промени те свързват
вече с определена болест. Може би по
това време трябва да търсим първите
стъпки, които са направили древните
лекари в изучаване на морфологичния
субстрат на болестите. По този начин те
16
Гр. Велев
поставят основите на нова медицинска
дисциплина - патологичната анатомия.
Древните египтяни са познавали добре
човешката анатомия. Една неразгадана и
до днес тайна е балсамирането на човеш­
кото тяло. Безспорно е, че за това се изис­
ква отлично познаване анатомията на
човека. Известно е, че египетските лекари
са познавали и описали редица болести.
На тях принадлежи и най-древният
документ - Smith Papyrus, датиран 2000 г.
пр.н.е., в който египетският лекар Имхотеп
дава описание на рака (фиг. 1). Ние при­
тежаваме и други сведения за този период,
които са оскъдни, но изключително инте­
ресни. Можем да посочим като пример
„Вавилонския модел на черен дроб".
В
Това е керамична плоча, която се съхра­
нява в Британския музей (фиг. 2). Тя е с
форма на черен дроб и на нея е
нарисувана лобуларната му структура по
начин, който може да се демонстрира само
с помощта на модерна инжекционна тех­
ника. Подобен е моделът на „Етруския
черен дроб", открит в централна Италия.
Тези данни ни дават основание да мислим,
че лекарите по това време са имали зна­
чителни познания по анатомия на органите.
 17
Фиг. 2. Вавилонски модел на черен дроб
Древните индийци са изучавали човеш­
кото тяло и болести твърде задълбочено.
Те поставят трупа на починалия във вода в
продължение на 7 денонощия. В резултат
на това кожата мацерира и се отделя
лесно. Тогава те пристъпват към изучаване
на човешкото тяло и органи. Според
древните индуси човек има 7 обвивки, 300
кости, 107 стави.
До началото на V век пр.н.е., в т.нар.
йонийски период, знанията на древните
гръцки лекари за строежа на човешкото
тяло и болестите били на нивото на източ­
ните народи. Постепенно след V век, въз
основа на аутопсирането на животни или
престъпници, осъдени на смърт, е натру­
пан известен опит и знания за устройството
на човешките органи.
1.2. ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА В
ДРЕВНА ГЪРЦИЯ И РИМ
Първи в древна Гърция извършват
аутопсия на трупове на хора Херофил и
Еразистрат.
Херофил (304 г. до н е.) описва някои
черепно-мозъчни нерви, обвивките на мо­
зъка и мозъчните синуси, дванадесето­
пръстника, обвивките на окото, стъкловид­
ното тяло и други.
Еразистрат (350-300 г. до н.е.) е уточ­
нил строежа на сърцето, като описва кла­
пите му. Той описва още кръвоносни съдо­
ве и нерви, като последните разделя на
сетивни и двигателни.
Аристотел (384-382 до н.е.) въз основа
на аутопсии на животни прави описание на
някои органи и въвежда понятието аорта и
орган.
Гален /Gallen/ (131-201 г.) описва за
пръв път 7 от 12-те чифта черепно-
мозъчни нерви, надкостницата, кръвонос­
ните съдове, промени при болестите. Тъй
като аутопсиите на хора в древния Рим
били забранени, тези и други открития той
извлякъл от аутопсии на животни - лъвове,
маймуни, свине, кучета и други, както и от
своите наблюдения върху смъртноранени
гладиатори. Всичко това му позволява да
създаде свое учение за болестите, което
заедно с анатомичните описания се счита
единствено за достоверно в продължение
на няколко столетия (до XIII век). Някои от
неговите схващания за анатомичното
устройство и болестите на човека са офор­
мени само въз основа на наблюденията му
при аутопсии на животни. Затова много от
тях са неточни и неверни.
Арабската школа, освен с Авицена, е
известна и с други бележити арабски
лекари. Поради забраната за извършване
на аутопсия по религиозни съображения,
техният принос се заключава главно върху
описанието на болестите чрез наблюдение
на болните. Познанията им по анатомия и
болестните промени в органите идват от
трудове на Хипократ, Аристотел и Гален
преведени.
1.3. ПАТОЛОГИЯТА ОТ СРЕДНО­
ВЕКОВИЕТО ДО ДНЕС
През епохата на ранния феодализъм
освен затворено стопанство се наблюдават
и белези на засилване на религиозния
фанатизъм на католическата църква. Това
поставя началото на сериозна духовна
криза, която се отразява и върху развити­
ето на науката и особено на медицината.
Независимо от това започва открива­
нето на университети. Един от първите е
този в Салерно, край Неапол, който имал
светски характер. Анатомичното невежест­
во на обучаваните студенти, както и на
самите преподаватели било толкова
голямо, че през 1224 г. крал Фридрих II и
обществеността на Салерно се обърнали с
молба към църквата да позволи на лека­
рите да правят аутопсия на трупове, за да
изучават анатомията на човешкото тяло.
|‘^ ША M i- ЧИЦИНС кл
btikjllfOI tivA
IhJ^UI & $1 ооо ь о |
 18
Така е извоювано разрешение за
извърш-ване на аутопсия веднъж на всеки
5 години.
През XIII - XIV век били открити около
30 университети с медицински факултети
към тях. По това време за целите на
обучението било разрешено да се извърш­
ват по 1-2 демонстративни аутопсии в
година (фиг. 3).
Фиг. 3. Публично извършване на аутопсия
През 1326 г. Мандино да Люци /Mandino
da Lucci/ написал учебник по анатомия, в
който обобщил наблюденията си от аутоп­
сиите.
През XVI - XVII век извършването на
аутопсии върху човешки трупове започва
да става по-често. За тази цел са
създадени специални зали с амфитеатър,
наречени „анатомични театри". Такива
театри са построени в Падуа през 1594 г. и
в Болоня през 1637 г. (фиг. 4).
Фиг. 4. Анатомичен театър в Падуа
Това допринася за натрупване на огро­
мен анатомичен мате-риал, както и наблю­
дения върху органите.
Особена заслуга за натрупване на ана­
томични познания има Леонардо да Винчи
/Leonardo da Vinci/ (1452-1519 г.) - виден
италиански художник и енцик-лопедист.
Той сам извършва над 30 аутопсии, като
оставя множество скици на редица органи
с пояснителни бележки към тях. Послед­
ните се отнасят до устройството на орга­
ните и промените, които настъпват при бо­
лести в тях. Въпреки крещящото противо­
речие между натрупаните нови анатомични
данни и наблю-дения с предишните, пре­
подаването про-дължавало да се извършва
по каноните и грешните представи, залег­
нали в трудовете на Гален.
Андреа Везалиус /Andrea Vesalius/ е
първият учен, който се осмелил да се
противопостави на научните доктрини на
Гален и неговата школа, като успешно
оборва погрешните постановки (фиг. 5).
Фиг. 5. Андреа Везалиус
Въз основа на собствени наблюдения
при аутопсии на човешки трупове той
написва своя знаменит труд „Ье humani
corporis fabrica" - „За устройството на
човешкото тяло". Този труд е велико­
лепно илюстриран и до днес не е загубил
своето научно значение. Везалиус създава
и школа от учени, които правят подробни
описания на много органи в човешкото
тяло, както и на промените, които нас­
тъпват в тях при различни болести. За
 19

| нуждите на обучението са създадени и

> специални учебни сбирки - музеи, в които
1 са съхранявани балсамирани болестно
! увредени органи.
По това време работи и именитият
холандски учен F. Ruich, който внася зна­
чителен принос в балсамирането на
органите. Той е създал огромна за времето
си колекция от музейни препарати,
, демонстриращи пороци и аномалии в
развитието. Петър I бил силно впечатлен
от музея и отнесъл в Русия над 15 хиляди
стъкленици за прочутата Петербургска
Кунсткамера. Голяма част от тях са запа­
зени и досега.
С трудовете на Везалиус се проправя Фиг. 6. Джовани Батиста Моргани
пътят за морфологични и физиологични
изследвания, които имат за цел да обяснят Цели 59 години той е ръководил Ка­
възникването, развитието и изхода от тедрата по анатомия на Медицинския
болестите. Така се формира т.нар. „Мор- факултет при Университета в Падуа. За
бидна анатомия", т.е. „Патологична ана­ пръв път в историята на медицината се
томия". прави опит да се съпоставят анатомичните
Откриването на печатната техника от промени с клиничната картина. Трудът пос­
Gutenberg през 1450 г., позволява отпечат­ тавя началото на съвременната патоло­
ването и на медицински книги. В своята гична анатомия като медицинска и кли­
„Medicina", издадена през 1542 г., Fernet нична дисциплина.
въвежда за пръв път термините физиоло­ Трудът на Моргани скоро се последва
гия и патология. За което справед- ливо е и от издаването на първия учебник по пато­
считан за първия патолог. Той отдава логична анатомия през 1793 г. от видния
изключително значение на аутопсията като английски патолог Матю Бейли /Mathew
метод за изучаване на болестите и прави Bailie/(1761-1823), (фиг. 7).
първи опит за тяхното класифициране в
три групи:
1. Прости - когато болестите се
ограничават само върху част от даден
орган.
2. Съставни - когато изцяло обхва­
щат даден орган.
3. Сложни - когато болестите зася­
гат група органи.
Планомерното развитие на патологич­
ната анатомия започва едва през XVII век.
Тогава с помощта на аутопсията се поставя
началото на сериозни и системни проуч­
вания на патологичната анатомия на орга­
Фиг. 7. Матю Бейли
ните и тъканите.
През 1761 г. италианският патолого-
През същия период определени зас­
анатом Джовани Батиста Моргани
луги за развитието на патологичната ана­
/Giovani Batista Morgani/ (1682-1771) публи­ томия имат и френските патолози. Сред
кува за пръв път научния труд ,,De Sedibus
тях особена заслуга има М. Ф. Биша
et Causis morborum" - „За местона­ /M.F. Bichat/ (1771-1802), Б. Ж. Н. Корвизар
хождението и причините на болестите".
/B.J.N. Corvisart/ (1755-1821), Ж. Крювейе
Този труд е написан въз основа на 700 /G. Cruvellier/ (1771-1873), който за пръв
аутопсии, когато авторът е бил на 79
години (фиг. 6).
 20

път създава цветен атлас по патологична

анатомия.
В средата и края на XVIII век в Англия
работят редица патологоанатоми. Сред тях
особено място заема Р. Брайт /R. Bright/
(1721-1823).
През XIX век патологичната анатомия
заема своето място като фундаментална
дисциплина сред другите медицински
науки. В редица страни се разкриват
катедри по патологична анатомия. Особено
известни са катедрите в Берлин, Париж,
Виена, Москва и Петербург. През този
период патолозите извършват изключи­
телно задълбочена работа по изучаване на
макроскопската характеристика на патоло­ Фиг. 8. Проф. Карл Рокитански
гичните промени в отделни органи и
системи. Затова този период може да бъде Особено място в историята на патоло­
означен като период на макроскопската гията заема знаменитият немски патолог
диагностика. Рудолф Вирхов /Rudolf Virchow/ (1821-
Съвременният етап на развитието на 1902). Той е автор на капиталния труд „Die
патологичната анатомия започва с Cellularpathologie" - „Клетъчна патология",
откриването на микроскопа от Шлайден отпечатан през 1858 г. (фиг. 9).
/Shlaiden/ (1804-1881) и Шван /Shwan/
(1810-1882). С негова помощ се открива и
описва клетката като основна структурна и
функционална единица на човешкото тяло.
Успешното развитие по това време на
физиологията, биохимията, микробиоло­
гията и други медицински дисциплини
допринасят за създаване на нозологията.
Широко се застъпва позицията, че всяка
болест има своя причина, механизъм на
възникване и развитие, определени симп­
томи на клинична изява и съответни анато­
мични промени в органите и тъканите. По
този начин възниква клиничната пато­
логия.
През този период работи големият Фиг. 9. Проф. Рудолф Вирхов
патолог Карл Рокитански /Karl Rokitanscky/
(1804-1878), професор по патологична Тук той излага схващането си, че
анатомия във Виенския университет (фиг. клетката е основна структурна единица на
8). Той се счита за патолога, който е организма и че организмът представлява
извършил най-много аутопсии в своя живот „федерация от клетки". Едновременно с
- 25000. Своя огромен опит Рокитански това той свързва формата на органите с
отразява в тритомно ръководство по тяхната функция и определя болестта
патологична анатомия, претърпяло „като живот при променени условия". По
многократни издания и преведено на много този начин той застава категорично срещу
езици. Той е автор на научната доктрина за хуморалната доктрина на Рокитански.
хуморалното учение и на крилатата фраза Първите стъпки на патологичната ана­
томия в Русия са направени още по вре­
„Патологията е основата на всички мето на Петър I. Големите фигури в Рус­
медицински познания". ката патология са А.И. Абрикосов (1875-
1955), Н.Н. Аничков (1885-1964).
 21
Особено място в светлинномикроскоп-
) ския период на патологията заема възник­
] ването и развитието на хистохимията. За
) основоположник на хистохимията се счита
В. Разпайт /W.Raspite/ (1794-1876), който
пръв определя нейните цели и задачи.
) Следва дълъг период на откриване на нови
l и нови хистохимични реакции.
Необходимо е да споменем имената на
откриватели на хистохимични реакции като
Струве /Struve/, който през 1872 г. открива
пероксидазата в тъканите, Фьолген /Feul-
деп/ - през 1924 г. доказва ДНК, а Брате
/Brache/- РНК. През1936 г. се отпечатва
първата хистохимия - „Histochi-mie Animal",
а през 1953 г. - хистохимията на Пирс
/Pierce/.
През 50-те години хистохимията се
оформи като наука за пространствената
организация на процесите на обмяната на
веществата в клетките и тъканите. Тя
допринесе по-късно да се развият и обо­
собят като самостоятелни раздели цито-
фотометрията. УВ-микроскопията и дру­
ги микроскопски методи.
Хистохимията предложи редица нови
методи за идентифициране на важни
тъканни ензими, участващи в клетъчния и
тъканен метаболизъм. Тези методи позво­
лиха да се прави предимно качествена
оценка на хистохимичните реакции. Тях­
ното въвеждане в експерименталната
патология, както и в биопсичната диагнос­
тична работа улесниха съвременната
интерпретация на патологичните процеси.
Днес редица хистохимични реакции про­
дължават да намират широко приложение
особено в диагностичната дейност.
Успешно се разви експерименталната
медицина, в това число и експеримен­
талната патология. Тя допринесе за сис­
темно и задълбочено изучаване на патоло­
гичните процеси и реакции на болния
организъм срещу увреждащото действие
на различни патогенни фактори. Тяхното
съчетаване и комплексна проява стоят в
основата на отделната болестна единица.
Патологичните процеси и реакции,
които възникват в болния организъм, са
предмет на изучаване от общата пато­
логия. Тя се обособи като важен раздел на
патологията.
Електронномикроскопското изслед­
ване позволи да се надникне дълбоко в
недрата на клетката. Благодарение на този
метод се проучи ултраструктурната харак­
теристика на клетките и тъканите, както и
на проникналите в тях вируси, бактерии и
други биологични и неорганични структури.
Патоморфологията бе въоръжена с из­
ключително прецизен метод на изслед­
ване, който разкри един нов свят на функ­
ционалната морфология. На базата на този
метод по-късно беше разработена елек-
тронномикроскопската цитохимия.
В рамките на този етап възниква и
бързо се разви и имуноморфологията. Тя
допринесе за изясняване на имунопато-
логичните процеси на тъканно, клетъчно и
субклетъчно ниво. През последните годи­
ни, след успешно производство на моно- и
поликлонални антитела, се разработиха
съвременни методи за имунохистохимична
диагностика на неопластичните процеси.
Това научно постижение представлява
един изключителен принос в развитието на
съвременната диагностична патология.
В последните 20 години патологията
навлезе в по-висок етап от своето развитие
- създаде се новата дисциплина молеку­
лярна патология. Това стана възможно
поради големия напредък на молеку­
лярната биология и особено на генетич­
ните изследвания, които разкриха същ­
ността на патологичните процеси на кле­
тъчно ниво. Интегрираните възможности на
хистопатологичните, имунохистохимични и
молекулярно-генетични методики позво­
ляват понастоящем да се извършва по­
точна диагностика на биопсичени тъканен
материал (от живи хора) и затвърдиха
огромното значение на клиничната пато­
логия в съвременната медицина.
1.4. ИСТОРИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА В
БЪЛГАРИЯ
Патологичната анатомия води нача­
лото си у нас непосредствено след осво­
бождението ни от турско робство. Съз­
дадената по това време Александровска
болница разкрива първото патологоана-
томично отделение у нас под ръковод­
ството на д-р Пиперков. който е френски
възпитаник. В продължение на дълги
години тази дейност се извършва само в
гр. София, в обем и равнище, отговарящи
на тогавашните стандарти за Западна
Европа.
През 1918 г. се открива първият Меди­
цински факултет в София. Това налага
 22
организирането и откриването на Катедра
по патологична анатомия.
През 1920 г. Катедрата е оглавена от
руския патологоанатом проф. С.С. Авра­
мов. По-късно Катедрата се води от проф.
Д.Д. Крилов. Първият българин, който е из­
бран за ръководител на Катедрата, е проф.
Клисуров.
През 1944 г. Катедрата се оглавява от
проф. Б.Кърджиев (фиг. 10).
Фиг. 10. Проф. Боян Кърджиев
През 1945 г. се създава Катедра по
патологична анатомия в Медицинския фа­
култет в гр. Пловдив начело с проф. П.
Телчаров, а от 1946 г. проф. А. Проданов
(фиг. 11).
Фиг. 10. Проф. Асен Проданов
През 1952 г. се открива Катедра по
патология в ИСУЛ от проф. Ив. Горанов,
който се счита за организатор на патоло-
гоанатомичната мрежа в България и
създател на системата за специализация
на лекарите в областта на патологията.
В областта на клиничната патология
работят редица изтъкнати учени като проф.
Г. Михайлов (фиг. 12), проф. С. Сивчев,
проф. М. Златева, проф. Р. Райчев, проф.
Ив. Вълков, проф. П. Узунов, проф. Г.
Миленков, проф. М. Гърдевски, проф. Ив.
Райчев, проф. Е. Попхристова, проф. Ц.
Юрукова, проф. Е. Наков, проф. В. Власов
и др.
Фиг. 12. Проф. Георги Михайлов
Днес в България функционират 5 кате­
дри по обща и клинична патология, над 15
центрове по клинична патология към
университетски болници, 28 областни и
десетки районни отделения по обща и
клинична патология и над 60 специали­
зирани лаборатории по клинична патоло­
гия. Според закона за лечебните заведения
патологични отделения се разкриват във
всяка новооткрита болница (частна или
държавна).
2. ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ НА ОБЩАТА
ПАТОЛОГИЯ
Общата патология е фундаментална
дисциплина. Тя стои в основата на меди­
цинската наука и в частност на клиничната
патология.
Фундаменталните проучвания в обла­
стта на общата патология позволяват да се
запълнят редица бели петна и задълбочат
знанията за същността на патологичните
процеси, включително на субклетъчно
ниво.
 23
Общата патология разработва редица
въпроси и методики за диагностиката на
патологичните процеси, които са в основата
на функционалните нарушения при нозо-
логичните единици - дегенерация, възпа­
ление, компенсаторни механизми, имунопа-
тология, тумори и др. Затова тя е и клинико-
морфологична дисциплина.
Резултатите от фундаменталните и
научно-приложни проучвания позволяват да
се направят сериозни анализи и медико-
философски обобщения, които разкриват
етиологията, патогенезата, морфогенезата и
еволюцията на патологичните процеси. С
други думи общата патология разработва
въпросите на методологията за изучаване
на патологичните процеси и болестите. Ето
защо нейните постижения разкриват нови
перспективи за научни дирения в областта
на медицината.
Предмет на нейната дейност е проуч­
ването на патологичните процеси и реакции
на организма спрямо действието на раз­
лични патогенни фактори.
Общата патология се развива успешно
през последните тридесет години. С помощ­
та на методите на анатомията, хистоло-
гията, хистохимията и имуноморфологията,
както и използвайки постиженията на моле­
кулярната биология, биохимията, физио­
логията и биофизиката, тя решава редица
фундаментални и научно-приложни задачи в
медицината.
 24
2. МЕТОДИ
ПАТОЛОГИЯТА
Методите в патологията са утвърдени
комплексни процедури, позволяващи уста­
новяване на структурни промени в орга­
низма на органно, тъканно, клетъчно и суб-
клетъчно ниво и интерпретация на наход­
ката в контекста на клиничното значение.
Към съвременния етап на своето раз­
витие патологията може да бъде разгле­
дана в две основни направления:
• Аутопсионна патология. Обект на
аутопсионната патология е починалият в
болнично заведение пациент.
• Хирургична патология има за пред­
мет на дейност диагностика и избор на те­
рапевтичен подход при живи пациенти (1).
Патологията използва широк арсенал
от методи, които условно могат да бъдат
разглеждани отделно за двете направ­
ления.
1. АУТОПСИОННА ПАТОЛОГИЯ
Основният метод е аутопсията. Тя се
допълва от хистологично изследване на
тъканите, наречено некропсично.
При определени случаи се налага из­
ползване на допълнителни микроскопски
методи:
• хистохимични;
• имунохистохимични (ИXX);
• електронно-микроскопски;
• морфометрични.
Понякога се налага да се използват и
не морфологични методи от други дисцип­
лини - химични, биохимични, микробиоло­
гични, генетични тестове и др.
1.1. АУТОПСИОНЕН МЕТОД (АУТОПСИЯ)
Методът е трудоемък и изисква опит
от страна на извършващия аутопсия, наре­
чен обдуцент.
Аутопсионният метод включва:
• макроскопско изследване;
С. Поповска, Ив. Иванов
• хистопатологично изследване на
тялото и органите на починали паци­
енти.
Методът е един от основополагащите в
патологията, който макар и постепенно гу­
бещ своята популярност, не е изгубил сво­
ето значение.
Редица фактори обуславят тенден­
цията на спад в аутопсионната активност.
Сред водещите са повишената чув­
ствителност и специфичност на съвремен­
ните инструментални и лабораторни мето­
ди, улесняващи диагностичното уточнява­
не при голяма част от пациентите, както и
честият отказ от аутопсия от страна на
близките.
В част от случаите клиницистите целе­
насочено избягват аутопсия, поради страх
от установяване на потенциално допус­
ната грешка.
Съществуват някои методологични
разновидности на извършването на аутоп­
сия:
1.1.1. КЛАСИЧЕСКА АУТОПСИЯ
Тя включва външен оглед на тялото,
следван от дисекция на органите, извър­
шена на място или след изваждането им
от трупа. Независимо от избрания подход
след секцията се взимат тъкани за некроп­
сично изследване.
Предимства на класическия метод са
възможност за цялостен оглед и преценка
на патологичните отклонения във всички
органи и системи, и откриване на белези на
протекли заболявалия.
Аутопсията позволява демонстрация
на патологичните промени в органите, кое­
то го прави желан метод за обучение на
студенти и лекари.
Аутопсията допринася освен за изяс­
няване на основното заболяване, което е
довело до смъртта на болния и за повиша-
 25
ване квалификацията на лекуващите лека-
1 ри:
Класическата аутопсия е изиграла ог-
1 ромна роля в миналото за определяне на
i нозологичните единици и като контрол на
< клиничната диагностика. Понастоящем ме-
г тодът е със силно ограничено приложение
1 поради правото на близките на починалия
1, да дадат съласието си за аутопсия или
) самият починал да е заявил волята си
1 преди смъртта си.
1.1.2. МИНИМАЛНА АУТОПСИЯ
Методът е със силно ограничено при-
i ложение. При нея след външния оглед се
i прави само секция на един орган или група
) органи.
Този подход е приложим при заболя-
i вания, засягащи конкретен орган, например
) сърце или ограничена част от дадена сис­
тема, които представляват интерес поради
i изолирана органна локализация на патоло-
i гичния процес или извършена оперативна
i интервенция. Аутопсията не се извършва в
i пълен обем.
1.2. НЕКРОПСИЧЕН МЕТОД (НЕКРОПСИЯ)
Некропсията представлява метод на
i микроскопско изследване на тъканни про-
I би, взети при аутопсията. Пробите, взети
i по време на обдукция, се наричат некроп-
I сии
Те подлежат на микроскопско изслед-
i ване, като се отчитат настъпилите патоло
i гични промени в органите и тъканите към
i момента на настъпване на смърта.
За разлика от биопсичните проби, при
i некропсиите има забавяне на процеса на
i фиксация. Настъпилите автолитични про-
i мени, които представляват разграждане на
тъканите от собствените ензими, могат да
: затруднят прилагането на по-чувствителни
i методи на изследване, напр. ензимохисто-
: химични и имунохистохимични.
Най-често върху некропсията се извър-
i шва рутинна хистологична обработка.
Некропсичното изследване може да
I бъде осъществено на:
• тъкачно ниво
• клетъчно ниво
• субклетъчно(електронномикрос-
копско) ниво
Изготвените хистологични препарати
се наблюдават със светлинен микроскоп, а
електронномикроскопските препарати на
електронен микроскоп.
1.3. АУТО П С И О Н ЕН ПРО ТО КО Л
Това е официален медицински доку­
мент, в който се отразяват резултатите от
аутопсията. Той има административно, ме­
дицинско и съдебномедицинско значение.
1.3.1. СТРУКТУРА НА АУТОПСИОННИЯ
ПРОТОКОЛ
Аутопсионният протокол съдържа:
• паспортна част на починалото лице;
• окончателна клинична диагноза;
• данни от външния оглед на тяло­
то;
• подробно описание на макроскоп-
ския вид на вътрешните органи
(групирани по системи) и съотноше­
нието между тях;
• данни от некропсичното изследва­
не на тъканите;
• интерпретация на допълнителни
изследвания;
1.3.2. ПАТОЛОГОАНАТОМИЧНА (ОКОНЧА­
ТЕЛНА) ДИАГНОЗА
Тя обобщава систематично и
синтетично настъпилите патолоанатомични
изменения в органите и тъканите на
макроскопско и хистопатологично ниво.
Патологоанатомичната диагноза включ­
ва:
• Основно заболяване (03). 03 оп­
ределя патологичните изменения в опре­
делен орган или група от органи, които
обясняват проявената приживе клинична
картина, клиничното протичане на боле­
стта и предизвиканите усложнения, стана­
ли причина за смъртта.
• Конкуриращо заболяване. То се
развива едновременно с основното, без да
е етиологично свързано с него, но има
отношение към развитието на леталния
изход.
• Фоновото заболяване е нозоло-
гична единица патогенетично свързана с
03, която създава предпоставки за възник­
ване и развитие на 03.
• Усложнение /-ята са патогене­
тично свързани с основното заболя­
ване, но също и с конкуриращото или фо­
ново заболяване. Те показват тяхната не­
благоприятна еволюция и самостоятелно
 26
или в комбинация стават причина за
настъпване на смъртта.
• Съпътстващи заболявания. Това
са заболявания, които се развиват успо­
редно с основното заболяване и могат да
утежнят протичането му. Нямат пряко отно­
шение към танатогенезата.
1.3.3. ЕПИКРИЗА
Тя представлява кратко обсъждане на
протичането на болеста, в която се обос­
новава основното заболяване, разглежда
се еволюцията му и ефектът от проведе­
ната терапия. Посочва се непосредстве­
ната причина за настъпване на смъртта. В
заключителната част на епикризата се
прави клинико-морфологична съпоставка.
Тя представлява съпоставяне на клинич­
ната и морфологична диагноза, като се
отбелязват съвпаденията и разминава-
нията между двете. Интерпретира се при­
чината за несъответствията на клиничната
с патологоанатомична диагноза.
Прилагането на аутопсионния метод
води до контрол и повишаване на качест­
вото на грижите за пациента и повишава
уменията и квалификацията на медицин­
ския персонал чрез осигуряване на макси­
мално обективна окончателна диагноза и
съпоставка с клиничната диагноза. Този
метод е безценен при обучението на спе­
циализанти по патология и студенти по ме­
дицина.
2. ХИРУРГИЧНА ПАТОЛОГИЯ
В тесен смисъл на думата хирургична
патология обхваща изследването на хирур­
гично изрязани тъкани, но в широк смисъл
се използва за всички видове патомор-
фологични изследвания върху клетъчен и
тъканен материал от живи хора, т.е. извър­
шване на биопсии.
Изработването на тъканни и клетъчни
проби и тяхната интерпретация преминава
в три фази:
• преданалитична;
• аналитична;
• постаналитична.
Всяка от тях се характеризира с кон­
кретни изисквания и специфики, обусло­
вени от особеностите на прилагания метод.
2.1. ПРЕДАНАЛИТИЧНА ФАЗА
Тя включва в себе си добиване на
тъканна или клетъчна проба и последваща
обработка.
Конкретните хистологични и цитоло-
гични методи изискват точното спазване на
съответни процедури, за да бъдат постиг­
нати оптимални резултати. Тази фаза се
отъждествява с процесите до подготовка
на материалите за микроскопско, вкл. елек-
тронномикроскопско изследване.
2.2. АНАЛИТИЧНА ФАЗА
Тя включва микроскопска преценка на
клетките и тъканите върху оцветени препа­
рати за идентифициране на определени
характеристики. Стъпките и изискванията
към работните протоколи в тази фаза са
разнообразни, съдържащи редица специ­
фики за конкретния метод.
2.3. ПОСТАНАЛИТИЧНА ФАЗА
В тази фаза се извършва обобщение и
интерпретация на получените резултати.
Тя е заключителният етап на хистоло-
гичното изследване, в който се отчитат
резултатите от аналитичната фаза. Този
етап включва интегрирано описание на
макроскопския вид, морфологичните особе­
ности на тъканите и изграждащите ги клет­
ки и отчитане на протеиновата експресия
при проведена ИХХ.
В този етап се изготвя хистологич-
ният отговор, който отразява в писмен
вид описанието на макроскопския вид, на
хистологичната картина, резултатите от
приложените методи и патоморфологич-
ната диагноза. Съпоставянето на получе­
ните резултати и съответствието им с диаг­
ностичните морфологични критерии за оп­
ределен патологичен процес се обобщават
в патоморфологична диагноза. Диагнозата
е най-съществената част от изследването,
която се съставя от квалифициран специа­
лист.
Понякога се посочват диференциално-
диагностични възможности, сигурността, с
която е направена диагностиката, и се
препоръчват допълнителни диагностични
процедури. През всяка от трите фази на
диагнос-тичния процес трябва да се
осъществява качествен контрол върху
работата на конкретната лаборатория.
 27

3. ХИСТОЛОГИЧНИ МЕТОДИ изследват тъкани и части от органи на тъ-

Те са гръбнакът на патологичните изме-
■\ нения, на които се основава нозологичната
'i идентификация, патоморфологичната диаг-
н ноза и класификацията на болестите.
Това са група от методи, при които се
канно и клетъчно ниво с помощта на мик-
роскопска техника. Стъпките на обработка
и пътят на тъканната проба от момента на
нейното отделяне от тялото на пациента до
изготвянето на хистологична диагноза са
представени схематично на фиг. 1.

Фиг.1. Основни етапи в предварителната обработка, оцветяването,

отчитането и интерпретацията на резултатите от тъканна проба
 28
3.1. НАЧАЛНА ОБРАБОТКА НА ТЪКАНИТЕ
Тъкачните проби могат да преминат
през два основни пътя на обработка.
3.1.1. ЕКСПРЕСЕН ХИСТОЛОГИЧЕН МЕТОД
ИЛИ ГЕФРИР
При този метод нефиксирани тъкани се
замразяват до минус 18-20 градуса и от
замразените тъкани се правят срези. Вре­
мето от предоставянето на тъкачната про­
ба до изработването на хистологичен пре­
парат не надхвърля 15-20 мин, което опре­
деля наименованието му експресен. Значи­
телната бързина на тъкачната обработка
позволява да се запази активността на
ензимите в тъканите и прилагането на
ензимо-хистохимичния метод. Недостатък
на метода са промените, настъпващи в
тъканите при замразяване. Необходим е и
опит при интерпретацията на изготвените
препарати.
В настоящото изложение ще опишем
схематично принципите на работа при от­
делните хистологични методи и фазите,
през които те преминават.
При хистологичните методи предана-
литичната фаза обичайно обхваща голям
обем от дейности.
3.1.2. РУТИНЕН МЕТОД
Този метод включва фиксация, избор и
нарязване на материала, импрегнация на
тъканите и включването им в тъканни
блокове. От тях се изготвят препарати,
които след допълнителна обработка се
оцветяват. Рутинната обработка позволява
прилагането на широк набор диагностични
хистологични процедури, както и архиви­
рането и съхранението на тъканите и хис­
тологичните препарати. Недостатъците са
удължено времетраене на парафиновата
импрегнация и невъзможност за доказване
на липиди.
Този метод включва следните етапи на
обработка:
Тъканна фиксация
Това е способ, позволяващ запаз­
ването на тъканите и техните структурни
характеристики.
Важно е да се припомни, че след пре­
късването на кръвоснабдяването възниква
исхемия, която води до промени в
клетките.
Първоначално те се развиват на моле­
кулярно ниво, а впоследствие се получават
структурни отклонения и разрушаване на
клетките-процес на автолиза. Тези проме­
ни се прекъсват от фиксацията на тъка­
ните.
Препоръчва се времето от прекъс­
ването на кръвообръщението до фикси­
рането на тъканите (времето на студена
исхемия) да е максимално кратко - до 1
час, особено в туморната патология, къ-
дето се предвиждат последващи ИХХ из­
следвания.
Тъканната фиксация може да се реа­
лизира по два способа:
• Физичният способ включва топлинна,
съчетана с въздействието на микро­
вълни или замразяване. Топлинно-
микровълновата фиксация се използва
за цитологични и микробиологични нат­
ривки, а замразяването за хистологични
проби.
• Химическите фиксатори могат да бъ­
дат прости и комплексни.
Простите са представени от едно
вещество или негов разтвор. Те могат да
имат разнообразен механизъм на действие
и начин на фиксиране на тъканите. Най-
често използваните в практиката прости
фиксатори са представени обобщено на
табл. 1.
До момента не съществува идеален
фиксатор, който да съчетава предимствата
на всеки от гореизброените.
Комплексни (сложни) фиксатори на
тъканите.
Те съчетават позитивните ефекти на
отделните прости фиксатори.
Разтворът на Сагпоу е съставен от
етанол, хлороформ и оцетна киселина. Той
се характеризира с бързо проникване в
тъканите, запазване на гликогена и ядре­
ните структури. Подходящ е за фиксиране
на малки по обем биопсии, лимфни възли и
в случаите, в които ще се анализира нали­
чието на гликоген.
Разтворът на Bouin съдържа пикри­
нова к-на, формалдехид, ледена оцетна к-
на. Този фиксатор се препоръчва за малки
биопсии, поради бавното проникване в
тъканите. За него е характерно запазване
на гликогена и фините компоненти на съе­
динителната строма.
 29

Разтворът на Zenker е живачен хло- хвърля 8 часа. Силните коагулационни

3 рид и калиев дихромат. Осигурява детай­ свойства на този фиксатор го правят не­
лен вид на съединителната тъкан и клетъч- подходящ при случаите с последващо ИХХ
“I ните ядра, но прониква в тъканите като изследване.
j цяло бавно. Фиксацията не трябва да над­

\ Представители Механизъм на Приложение в практиката

действие
Алдехиди 10% воден р-р Създава Широко използван за
на „кръстосани фиксация на тъкани за
формалдехид връзки” рутинна и имунохистохимия
2% р-р на Променя Фиксиране на тъкани за
глутаралдехид вторичната електронна микроскопия
структура на
протеините
Алкохоли Метилов Денатурира Фиксация на цитологични
алкохол протеините препарати и замразени
срези
Етилов Денатурира Фиксация на цитологични
алкохол протеините препарати и замразени
срези
Оцетна к-на Оцетна к-на Преципитира Запазва ядрената, но
ядрени протеини, нарушава морфологията на
денатурира цитоплазмата и
протеини митохондриите (стават
оточни)
Живак съдържащи Живачен Неясен/ Хемопоетични тъкани
хлорид кръстосани връзки
Пикринова к-на Пикринова к-на Денатурираща Запазва ядрената
морфология и гликогена
Окислители Калиев Денатурира Ограничено приложение
перманганат, протеини и създава
осмиева к-на, кръстосани връзки
калиев
дихромат
Т аб л . 1. Прости фиксатори и основни компоненти от сложни фиксатори, представени по групи (9-11)

Практически всеки фиксатор обуславя калцият е отложен вследствие на патоло­

ri промени в тъканите. Замяната на един
(з фиксатор с друг води до промяна на едни
в артефициални промени с други и може да
п предизвика сериозни затруднения в интер-
п претацията на хистологичната находка.
3 Важно е също да се знае, че някои фик-
з сатори водят до високо качество на ру-
т тинно оцветените препарати, но правят
п прилагането на имунохистохимичния метод
н невъзможно.
Декалцинация на тъкани
В практиката се налага да бъдат
о обработвани тъкани с висока плътност, в
т то-ва число зъби, кости и тъкани, в които
гични процеси.
За да могат да бъдат срязани и оцве­
тени по рутинните хистологични методи, се
налага извличането на калция от тези
тъкани.
Процесът на извличането на калция и
калциевите соли от тъканите се нарича
декалцинация. Тя се извършва след тъкач­
ната фиксация.
В практиката се използват широко два
основни метода на декалцинация:
• чрез разтвори, базирани на киселини
(солна,азотна, трихлороцетна)и
• чрез използване на хелатори като EDTA
(ethylenediaminetetraacetic acid).
 30
Декалцинация на тъканите може да се
извърши и с помощта на йонообменни смо­
ли и електрофореза.
Процесът на декалцинация трябва да
се осъществява строго контролирано.
Изборът на метод на тъканна декал­
цинация се ръководи от методите, по които
ще бъде изследвана тъканната проба впо­
следствие.
За тъкани, подлежащи на изследване с
методите на ИХХ, се препоръчва да се
използва декалцинация с EDTA (13).
Дехидратиране на тъканите
Следваща основна стъпка при
тъканната обработка за тъканите, които ще
подлежат на импрегнация с парафин, е
извличането на водата - дехидратиране.
Най-често за дехидратация се изпол­
зва етилов алкохол.
Тъканните проби се поставят за опре­
делено време последователно в отделни
съдове с етанол с повишаващи се концен­
трации.
В литературата са описани и други
методи на дехидратиране на тъканите, но
използваните вещества са токсични и не
намират широко приложение в практиката.
Това са например: ацетон, диетилен диок-
сид, тетрахидрофуран, триетил фосфат и
ДР
Всеки от описаните реактиви има кон­
кретни предимства и недостатъци и конкре­
тен протокол, по който да се прилага.
Просветляване на тъканите
След извличането на водата от тъка­
ните идва ред дехидратиращото вещество
да бъде извлечено от субстанция, която
разтваря както него, така и парафина. Това
е процесът на така нареченото „просвет-
ляване” на тъканите. В практиката се
изпол-зват:
• ксилен;
• ацетон;
• хлороформ.
Импрегниране на тъканите
Импрегнирането на тъканите за
нуждите на рутинната практика става с
парафин или с негови съвременни замес­
тители с подобрени свойства.
Включване на тъканите в тъканни
блокове
След импрегнирането на тъканите
следва така нареченото „включване" в тъ­
канни блокчета.
Смисълът на тази процедура е импрег­
нираната тъкан да бъде заобиколена от
вещество с плътност, позволяваща изгот­
вянето на равномерни тъканни срези.
Вещества, в които могат да бъдат
включени тъканните проби, са парафин,
желатин, нитроцелулоза, метил мета-
крилат, гликол метакрилат, епоксидна смо­
ла, а при замразяващите микротоми - спе­
циални телове.
В съвременните модерни лаборатории
обезводняването на тъканните срези, прос-
ветляването и импрегнирането им в пара­
фин са автоматизирани процедури. По този
начин се прецизира тъканната обработка и
се намалява експозицията на персонала на
токсични въздействия.
Рязане на парафиновото блокче и
из-готвяне на препарати
Рязането на хистологичните тъкани се
осъществява на апарати, наречени микро­
томи. Те са прецизни механични уреди,
позволяващи изготвянето на тъканни срези
с дебелина от няколко микрометра до
няколко десетки микрометра.
За нуждите на еспресните хистоло-
гични изследвания се ползват микротоми,
поставени в хладилни боксове-замразя-
ващи микротоми. Изготвените тъканни
срези се монтират върху предметни стък­
ла, с качества, съобразени с изискванията
на конкретните методи, които ще бъдат
приложени в аналитичната фаза.
Оцветяване на тъканите (аналитич­
на фаза)
Аналитичната фаза при хистологич-
ното изследване включва извършването на
оцветявания, които дават възможност за
разкриването на конкретни структури,
експресията на протеини, както и нали­
чието на генетични отклонения. В тази
фаза обработваните до момента тъкани
могат да бъдат анализирани по различни
методи - рутинен, хистохимични, имуно-
хистохимични и ин ситу хибридизационни
методи.
Рутинното хистологично оцветява­
не се извършва с хематоксилин и еозин
(ХЕ).
При него ядрата се оцветяват в син
цвят, докато цитоплазмата на клетките и
междуклетъчното вещество се оцветява в
различни нюанси на розово.
 31

4. ХИСТОХИМИЧНИ МЕТОДИ начна интерпретация на наблюда ваната

Това са „специални" хистологични оц-
з ветявания, които позволяват визуали-
- зирането на дадени клетъчни структури и
з натруп-ването на конкретни вещества. Те
з са средство на избор в случаите когато
} рутинното оцветяване не позволява едноз­
находка.
Известни са голям брой хистохимични
протоколи и техни модификации. В настоя­
щето изложение ще споменем само някои
от по-често използваните.

Ме­ Фиксация Основен Резултати

тоди реагент
) Оцветявания Ван неутрален пикринова колагеновите влакна са червени,
е за съедини- Гизон буфериран киселина, ядрата са сини, останалите тъкани
т телна тъкан формалин кисел фусцин, жълти
хематоксилин
Масон неутрален кисел фусцин, колагенът е син, еритроцитите са
трихром буфериран фосфомолиб- червени, мускулните клетки също
формалин денова кисе­ са червени, ядрата са тъмносини
лина, хематок­
силин и мети-
леново синьо
) Оцветявания PAS неутрален перйодна ядрата са сини, въглехидратите и
е за буфериран киселина, гликогенните натрупвания са
в въглехидрати формалин/ Карноа основен пурпурни
фуксин
Алциан неутрален алциан блу при ядрата са червени, муцините-
блу буфериран киселинност кисели мукополизахариди - сини
формалин/ парафин 2.5 ‘ добра комбинация е PAS и
вкл. Срези алциан
) Оцветявания Ойл ред замразени свежи Ойл ред ненаситените мастните киселини и
е за липиди тъкани/ замразени фосфолипидите са червено-
фиксирани в неут­ розови, а минералните масла са
рален буфериран червени
формалин
ПАН замразени свежи 1.2- холестерол и стероиди са оцветени
тъкани формал нафтохинон-4- в синьо
калций сулфонова
кислеина
3 Оцветявания Конго няма съществено комплексен при светлинна микроскопия-
е за амилоид ред значение резтвор амилоид еластични влакна и
еозинофилни гранули са червени,
ядрата са сини; при поляризирана
светлина амилоидът има зеленикав
отенък
1 Пигменти Желязо- неутрален калиев железните йони са сини, а ядрата
реакция буфериран фероцианид червени
на формалин
Пърлс
3 Оцветяване Масон- неутрален сребърен меланин, липофусцин, аргентафин
Фон­ буфериран нитрат и хромафин в черно, а ядрата се
е за меланин
тана формалин червени.
* да се избягват
живачен хлорид и
хромати
3 Оцветяване Ализа- неутрален Ализарин ред S калциевите соли се оцветяват в
рин ред буфериран оранжево
,е за калций
S |_ формалин
3 Оцветяване Lithium Алкохол Хексаминово уреята и пирофосфатите са сини
carbonate сребро, литиев
;е за урея и extraction- карбонат,
IV УРати hexamine натриев
silver тиосулфат
technique
Т аб л. 2 Хистохимични изследвания, често използвани в практиката (1,11,15).
 32
Нерядко върху препаратите могат
да се наблюдават артефициални оцветя­
вания, които затрудняват интерпретацията
на хистохимичните резултати. Такива арте­
факти са формалиновите, маларийните и
шистозомни пигменти, отлагания на живак
и на хромов оксид. Формалиновият пигмент
може да бъде отстранен с алкохолен раз­
твор на пикринова киселина, а живачните
натрупвания с помощта на Луголов разтвор
и последващо приложение на натриев тио-
сулфат.
4.1. ЕНЗИМНА ХИСТОХИМИЯ
Това е метод, който понастоящем има
ограничено приложение в рутинната прак­
тика.
Този метод се използва за доказване
на промени в ензимната активност в
клетките, преди тези промени да са довели
до забе-лежими морфологични отклонения.
Методът се базира на реакцията
ензим-субстрат.
Прилага се най-често на замразени
срези. Чрез добавяне на субстрат към
приготвените хистологични препарати на­
личните ензими в тъканите, които са запа­
зили своята активност, преобразуват суб­
страта до краен продукт.
Продуктът, характеризиращ се с ясно
отличим цвят, се утаява на мястото на
образуването и по този начин е индиректен
белег за наличието на дадения ензим.
Често в практиката този метод е бил
прилаган за доказването на глюкозо-6-фос-
фатаза, кисела фосфатаза, ацетилхоли-
нестераза, алкална фосфатаза и др.
4.2. ИМУНОХИСТОХИМИЧЕН (ИХХ) МЕТОД
Имунохистохимичният метод е способ,
базиран на реакцията антиген-антитяло,
който се използва за откриване на експре­
сията на даден антиген, най-често протеин
или гликопротеин в клетките и тъканите.
През 80-те и 90-те години ИХХ методът
придобива широка популярност. Това става
възможно благодарение на редица нововъ­
ведения в производството на първични
антитела и методите на визуализация.
От съществено значение са и адапти­
рането на метода към работа с рутинно
обработени материали и създаването на
стандартизирани и валидирани работни
протоколи.
Съвременните варианти на ИХХ
метода позволяват реакцията да се отчита
на светло поле, в контекста на заоби­
калящите тъканни структури с определяне
на точната локализация на зоната на ин­
терес.
Към настоящия момент ИХХ методът е
рутинно използван като един от основните
методи в хирургичната патология, като в
някои случаи се прилага и при изслед­
ването на некропсични материали.
Съществуват редица варианти на ИХХ
метода, но като цяло всички те следват
една логична последователност.
Тази последователност включва след­
ните стъпки:
• първоначална подготовка на тъканите;
• блокиране на потенциална неспецифич­
на реакция;
• прибавяне и инкубация на тъканите/
клетките с първично антитяло;
• визуализация на реагиралите със съот­
ветния антиген първични антитела.
Последната фаза може да включва
повече от една стъпка в зависимост от
конкретния вариант на ИХХ метода.
Известна част от антителата могат да
се ползват и за ИХХ изследване върху
замразени срези без допълнителна обра­
ботка, но като цяло се предпочита работа с
тъкани, фиксирани с формалин и включени
в пара-финови блокчета.
Последователните фази на ИХХ обра­
ботка включват:
4.2.1. Антигенно възстановяване
(под-готвителна фаза)
При фиксацията на тъканите в 10%
неутрален буфериран формалин настъпва
промяна в пространствената конфигурация
на протеините в клетките и тъканите (така
нареченото „омрежване“ или възникване на
кръстосани връзки).
Възникналите пространствени промени
в структурата на протеините „маскират“
антигенните епитопи и правят реакцията
антиген-антитяло невъзможна.
Фазата на антигенно възстановяване е
необходима, за да се постигне възстановя­
ване на триизмерната структура и разполо­
жение на електрически заредените учас-
 33
’ тъци от антигенната молекула, така че ней-
и ните епитопи да бъдат „разпознати“ от
п първичните антитела.
В практиката се използват два основни
л метода на антигенно възстановяване:
• Ензимен метод. Метод, използващ
м инкубация с протеолитичен ензим.
• Топлинно-индуциран метод. Той
а включва: апаратурно въздействие във вод-
н на баня, лабораторна микровълнова фур-
н на, лабораторна тенджера под налягане и
s автоклав, като предметните стъкла с тъкан-
н ните проби се поставят в съд с разтвор с
х кисела или алкална реакция (така наре-
м чени буфери за антигенно възстановя-
з ване).
Времето за антигенно възстановяване,
т температурата и реакцията на средата
) (pH), в която то се извършва, са обичайно
п посочени от производителя на първичното
в антитяло.
4 2.2. Блокиране на неспецифична
позитивност
Това е важен етап в ИХХ изслед-
а ването. Тя се извършва основно чрез две
п процедури:
• Задължително е блокирането на
з ен-догенната пероксидаза, чието наличие
и мо-же да даде фалшиво положителна
q реакция.
• Неутрализиране на тъканни струк-
га тури, съдържащи електрически заряд, про-
т тивоположен на този, който имат антите-
т. лата. За да се избегне неспецифична седи-
и ментация на антитела в електрически заре-
о, дените структури, е уместно използването
н на нормален серум, който да неутрализира
е зарядите.
Да се има предвид, че при използ-
а ването на биотин-авидин базиран метод
9 ендогенният биотин може да доведе до
\) фалшиво позитивна реакция.
4.2.3. Инкубация на тъканите с пър­
вично антитяло
Изборът на първично антитяло се
о определя от необходимостта да се докаже
н нали-чието и локализацията на търсения
о от нас антиген. Първичните антитела могат
д да бъдат моно- или поликпонални.
Моноклоналните антитела са специ-
£> фични само за конкретен епитоп (анти-
п генна детерминанта) на дадения антиген.
Поликпоналните антитела съдържат
повече от един клон имуноглобулини и
разпознават повече от един епитоп на ан­
тигена. Те са по-чувствителни (разпознават
по-лесно антигена), но по-малко специфич­
ни спрямо моноклоналните антитела, които
разпознават само един антиген.
4.2.4. ИХХ визуализация се извършва
чрез директно и индиректно маркиране
Директното маркиране е най-опросте-
ният начин. Първичното антитяло се трети­
ра с алкална фосфатаза или пероксидаза
при добавяне на съответен субстрат (фиг.
2 ).
Фиг.2. Схематично представена визуализация с
директно маркиране на първичното антитяло с
алкална фосфатаза или пероксидаза
(модификация по 16)
Методът позволява да се пести вре­
ме, но изисква работа с високи концен­
трации на антителата и всяко от използ­
ваните първични антитела в лаборато­
рията да се конюгира поотделно със съот­
ветния използван ензим.
• Индиректен конюгат-метод
Принципът на работа е следният: пър­
воначално към тъканите се прибавя пър­
вично антитяло, инкубира се определено
време по протокол и несвързаните имуно­
глобулини се отмиват; в последващ етап се
добавя вторично антитяло, което разпоз­
нава епитоп от първичното и се свързва
към него (например първично мише анти­
човешко антитяло; вторично козе анти-
мише антитяло). (Вж. фиг. 3).
• ИХХ реакция с неконюгирани (не-
маркирани ) антитела. Включва техники с
ензимно свързване и пероксидаза - анти-
пероксидазен метод. Принципът на работа
е сходен, като след първичното антитяло
се добавя вторично антитяло и впослед­
ствие антипероксидазно антитяло и сво­
бодна пероксидаза. При пероксидаза -
антипероксидазен метод на третия етап се
 34
добавя пероксидаза-антипероксидазен ко­
мплекс. (фиг. 4.).
Фиг. 3. Индиректен конюгат-метод
(модификация по 16)
Фиг. 4. Схематично представен методът перо-
ксидаза-антипероксидаза (модификация по 16)
• Биотин-авидинов метод и авидин
биотин конюгатният метод са разновид­
ности, при които се използва високият афи­
нитет на авидина към биотина. Същест­
вуват модификации на авидин-биотиновия
метод, при които първичното или вторично
антитяло е свързано с биотин, към който се
прибавя маркиран с пероксидаза авидин
(Фиг. 5 ).
V a iR ir a
Фиг. 5. Схематично представен биотин-
авидинов метод (модификация по 16)
При авидин-биотин конюгатния метод
първоначално се добавя първично анти­
тяло, последвано от вторично антитяло,
маркирано с биотин, след това се прибавя
авидин и накрая биотин, маркиран с перок­
сидаза.
• Полимер базиран двустъпков ме­
тод на ИХХ се използва широко в пос­
ледно време.
При него след първичното антитяло се
добавя вторично антитяло, свързано с
полимерна молекула, маркирана с ензими.
Резултатът е ясен и силен сигнал при
липса на неспецифична реакция.
Между всяка от описаните стъпки
реактивите от предходната стъпка се отми­
ват с така наречените промивни буфери.
Съществува значително многообразие
от достъпни първични антитела. От
практическа гледна точка те могат да се
разделят условно на две групи: диаг­
ностични и прогностични или предиктивни.
В диагностичен план, ИХХ маркери (пър­
вичните антитела) се използват обединени
в групи- панели. На база позитивността на
едни маркери и негативността на други се
определя диференциацията, а чрез нея и
хистогенезата на анализираната клетъчна
популация. Предсказващи маркери се из­
ползват за отсяването на случаи, които
биха имали полза от конкретно, прицелно
лечение. Тези маркери са от съществено
значение в онкопатологията. Експресията
на различни антигени може да бъде
доказвана в определени клетъчни струк­
тури. Примери за мембранна и ядрена
имунопозитивност при използване на поли­
мер, базиран двустъпков метод, са пред­
ставени на фиг.6 А,Б.
5. ЕЛЕКТРОННОМИКРОСКОПСКИ
МЕТОД
Електронната микроскопия се използва
сравнително рядко в рутинната морфо­
логична практика. С навлизането на ИХХ и
молекулярните методи нейното прило­
жение в рутинната практика е ограничено
до диагностика на някои бъбречни забо-
лявания (гломерулонефрити), кожни болес­
ти и до някои заболявания, протичащи с
абнормни натрупвания в макрофагите. По­
ради редица негови специфики този метод
ще бъде разгледан отделно от хистоло-
гичните.
Обработката на тъканите за елект­
ронно микроскопско изследване се извър­
шва по различен начин от рутинния метод,
въпреки опитите в посока към използване
на рутинно обработени материали. Нак-
 35
Ч ратко, избират се тъкачни проби с размер
Г 1-2 мм, като първоначално се фиксират в
l глутаралдехид. Впоследствие тъканта се
3 обработва с разтвор на осмиев тетраоксид
4 и се включва в поликарбонатна среда, като
3 обработката продължава 3-4 дни. Вклю­
и чените тъкани се режат на специални мик-
1 ротоми, наречени ултрамикротоми, с които
ултратънките срези се извършват със
3 стъклени или метални остриета (1, 12).
Фиг. 6. А) Мембранно ИХХ оцветяване за HER2 при карцином на гърдата. Наблюдава се умерено
интензивно, кафяво мембранно оцветяване. Оцветените с хематоксилин ядра са светлосини. (100х);
Б) ИХХ оцветяване за Ki-67 при карцином на гърдата. Част от ядрата на клетките са имунопозитивни
- кафяво оцветени, а останалите са негативни, оцветени в светлосиньо с хематоксилин. (100х).
6. митологични МЕТОДИ
Митологичните методи по своята
3 същост са способи за диагностика на
п патологичните процеси, базирани на изс­
1 ледването на клетки. Клетъчните мате­
4 риали могат да бъдат добити по два
н начина - ексфолиативен и интервенцио-
н нален (чрез повече или по-малко инва-
е зивни процедури).
Подобно на хистологичния метод, и тук
и могат да се разграничат преданалитична,
в аналитична и постаналитична фаза.
Фиксаторите и голяма част от методите
н на оцветяване и анализ са сходни с тези,
п прилагани при изследването на тъкани. В
N изложението ще бъде обърнато внимание
Н на някои по-съществени разлики при двата
а вида цитологични методи.
6.1. ЕКСФОЛИАТИВНА МИТОЛОГИЯ
Ексфолиативната цитология се
N използва предимно при скрининг, като се
8 залага на изследване на индивидуалните
3» клетъчни характеристики.
С най-голямо значение са характе­
q ристиките на клетъчното ядро.
Рязането е особено с това, че първо се
изготвят полутънки срези 1рм, които се
оцветяват с толуидин и се ползват за
насочване към зоната на интерес.
Този метод дава възможност за наблю­
дение на ядрени структури, конкретни кле­
тъчни органели, плазматични мембрани и
специализирани клетъчни контакти.
»
Най-общо ексфолиативната цитология
служи за скрининг на женска полова сис­
тема, дихателни пътища и в по-малка сте­
пен на гастроинтестинален тракт, уринарни
пътища и телесни течности.
Съществуват различни способи и тех­
ники за вземане на ексфолиативна цито­
логия от различните локализации.
След тяхното вземане обикновено се
изготвят намазки върху предметни стъкла.
Възможно е да се приложи и методът на
течно- базираната цитология
След нанасянето върху предметно
стъкло намазките се фиксират най-често в
95% етилов алкохол, а в някои случаи се
оставят да изсъхнат на стайна темпе­
ратура.
Използват се и т.нар. покриващи фик-
сатори под формата на спрейове.
Съществуват и процедури, налагащи
фиксиране в неутрален буфериран форма­
лин или друг фиксатор. В някои случаи -
обработка на храчки и телесни течности, се
налага допълнително третиране и обра­
ботка на изпратения материал, преди
изготвяне на цитонамазка.
 36
Материалите могат да бъдат оцветени
по Папаниколау, с хематоксилин-еозин или
с Романовски.
6.2. ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНА ЦИТОЛОГИЯ
Интервенционалната цитология изс­
ледва материали, добити чрез минимално
инвазивни техники (тънкоиглена аспира­
ция).
Получените материали са клетъчни,
като се залага предимно на анализ на
групирането на клетките, като освен на
ядрените характеристики се обръща вни­
мание и на цитоплазмата.
Материалът от различни лезии се ас­
пирира с тънка игла и спринцовка, след
което се изготвя цитонамазка, която се
фиксира в 95% етанол или се оставя да
изсъхне. Освен това е възможно изработ­
ване на клетъчни блокове или работа по
метода на течно-базирана цитология.
Оцветяването е както рутинно с ХЕ, така
и с различни специални оцветявания, ИХХ
и ин-ситу хибридизация.
Съществуват и допълнителни цитоло-
гични методи, като импринт цитология и
биопсична седиментна цитология, които
допълват хистологичните изследвания в
част от случаите.
7. ВИДОВЕ МИКРОСКОПИ ЗА
АНАЛИЗИРАНЕ НА
ХИСТОЛОГИЧНАТА НАХОДКА
Светлинен микроскоп Класическият
инструмент, който се използва масово в
ежедневната хистопатологична практика, е
светлинният микроскоп.
Съвременните модели микроскопи пре­
длагат възможността да бъде монтирана
цифрова камера, позволяваща дигитали-
зиране на изображението и съхраняването
му на компютър под формата на графичен
документ.
С помощта на подходящ софтуер мо­
гат да се извършват морфометрични ана­
лизи и дори триизмерни реконструкции на
тъкани от серия от тъканни срези.
Флуоресцентен микроскоп За отчи­
тането на реакцията при флуоресцентните
ин ситу хибридизационни методи и имуно-
флуоресцентните методи, както и на други
хистохимични методи, базирани на флуо­
ресценция, се използват флуоресцентни
микроскопи.
При тези микроскопи се използва
ултравиолетова светлина, която индуцира
флуоресценция (излъчане на светлина във
видимия спектър) от конкретни вещества
(флуорохроми).
Тези микроскопи са снабдени с оп­
тични филтри, способни да елиминират
светлина с определена дължина на въл­
ната. Това позволява едновременното из­
ползване на няколко отделни маркери,
които излъчват светлина с различна дъл­
жина на вълната.
Фазовоконтрастен микроскоп. По-
рядко в рутинната практика се използват
фазовоконтрастните микроскопи, които
са по-сложно устроени от обикновенните
светлинни микроскопи и поляризационните
микроскопи (използващи двойно поляри­
зирана светлина)(11).
Тъканни скенери. Апарати от ново по­
коление са така наречените тъканни ске­
нери. Те дигитализират цели хистологични
препарати, като позволяват осъществя­
ването на така наречената „виртуална
микроскопия“.
Хистологичният препарат може да бъ­
де визуализиран при различни увеличения
върху монитор. Методът е ефективен в
рутинната работа за диагностични цели. С
помощта на подходящи софтуерни прило­
жения методът на „виртуална микрос-
копия“ позволява широк обем от морфо­
метрични анализи, бързи и максимално
ефективни телеконсултации с отдалечени
лаборатории и създаване на интерактивни
модули на обучение.
Електронен микроскоп. С този мик­
роскоп може да се осъществи два вида
микроскопия:
• трансмисионна електронна
микроскопия
• сканираща електронна
микроскопия
Електронните микроскопи, за разлика
от светлинните микроскопи, използват по­
ток от електрони, а техните „лещи“ са пред­
ставени от електромагнити.
Електронномикроскопското изследване
се извършва на ултратънки срези (1). Визу­
ализирането на изображенията може да се
направи на трансмисионни електронни мик­
роскопи при увеличение между 2 000 и 10
 37
000 пъти. Трансмисионната електронна
1 микроскопия се използва най-често в прак-
г тиката. По-рядко се използват сканиращите
) електронни микроскопи, създаващи трииз-
1 мерни изображения на изследваните кле-
г тъчни повърхности (1,21).
8. МОЛЕКУЛЯРНИ МЕТОДИ В
ПАТОЛОГИЯТА (МОЛЕКУЛЯРНА
ПАТОЛОГИЯ)
8.1. ДЕФИНИЦИЯ, ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ
НА МОЛЕКУЛЯРНАТА ПАТОЛОГИЯ
Тя е раздел на патологията, която
I изучава промените в макромолекулите в
г тъкани и телесни течности и молекуляр-
\ ните механизми на болестите на тъканно,
1 клетъчно, протеиново и генно ниво.
Тя е интердисциплинарна наука и ком-
) бинира методи от молекулярната биология,
) биохимия, генетика и др. като допълнение
4 към конвенционалните морфологични, хис-
г тохимични и имунохистохимични анализи
) (24).
Съвременните постижения на гено-
1 миката промениха концепцията за раз-
3 биране на патогенезата на болестите и
) създадоха предпоставки за приложение на
^ нови подходи към диагностиката и тера-
1 пията на различните заболявания.
Молекулярната патология включва ме-
г тоди за изследване на гени- тяхната струк-
г тура, експресия и генни промени - гене-
г тични и епигенетични, както и изследване
н на протеиновата експресия в тъканите и
н клетките.
Молекулярните методи намират прило-
к жение в диагностиката на редица наслед-
з ствени, неопластични и инфекциозни забо-
1 лявания.
Приема се, че точна диагностика е
з възможна, ако се изучават комплексно
л морфологичните промени в тъканите и
з органите, успоредно с приложение на
з съвременни молекулярни тестове.
Тестове, базирани на определяне на
н нуклеинови киселини (ДНК или РНК), се
1 прилагат за избор на пациенти, подходящи
е за определен вид лечение, с определяне
и на специфични терапевтични мишени (тар-
1 гети).
Гениите пренареждания са обект на
м интерес за изучаване на процеса на онко-
генезата и като идентифициране на тар-
гети за терапия в онкологията.
Молекулярната патология допринася
за прилагане на прецизни методи, изпол­
звани като биологични модификатори на
болестите.
8.2. МОЛЕКУЛЯРНО-ДИАГНОСТИЧНИ
ТЕХНИКИ ЗА АНАЛИЗ НА ГЕНИ
Съществуват различни техники, които
могат да бъдат причислени към т.нар.
молекулярни методи. Накратко ще бъдат
изброени по-често използваните в съвре­
менната патология.
Метод In situ хибридизация (ISH)
ISH е техника, която позволява изу­
чаване и локализиране на специфични пос­
ледователности от нуклеинови киселини
във фиксирани и включени в парафин
тъкани и интактни клетки на място (in situ),
с което се получава пространствена
информация за експресията на гениите
локуси. При този метод не се налага
екстракция на нуклеинови киселини от
тъканите. За откриване на специфични
нуклеотидни последователности от ДНК и
РНК в рамките на клетките се използват
маркирани олигонуклеотидни сонди. Сон­
дите са допълващи се поредици от нуклео­
тидни бази в определена последова­
телност, части от маркирана единична ве­
рига ДНК, които хибридизират с търсената
зона. Маркирането, целящо да направи
реакцията видима, е радиоактивно или не-
радиоактивно вещество (с дигоксигенин,
биотин), които са прибавени към 3‘ края на
олигонуклеотидната сонда. За откриване
на белязаната сонда се използват раз­
лични техники.
Техниките на ISH се делят на флуо­
ресцентни (FISH), за чието отчитане се
изискват специални микроскопи, работещи
на тъмно поле, и такива, при които хибри-
дизационният продукт се отчита на „светло
поле" с конвенционален микроскоп-хромо-
генна CISH и сребърна ин ситу хибриди­
зация - SISH.
Флуоресцентната in situ хибридиза-
ционна техника
Това е чувствителна и надеждна мето­
дика за определяне статуса на гените в
интактни клетки. Използва се повече от 20
 38
години за доказване наличието на специ­
фични ДНК последователности в хромозо-
мите, както и за изследване на хромозомни
заболявания и пренареждания.
FISH се базира на употребата на флуо­
ресцентно маркирана олигонук-леотидна
проба, която се свързва специ-фично с
комплементарната ДНК последо-вателност
в генома и хибридизационният продукт се
визуализира с флуоресцентни оцветители
(Texas red, FITCI зелено, акридин оранжево
и др.). Маркираният регион се наблюдава
със специален флуоресцентен микроскоп
(фиг.7).
В молекулярната патология се изпол­
зват различни видове проби:
s за цели хромозоми;
s FISH проби за центромер на 17 хромо-
зома;
s HER2/neu алел-специфична проба;
S проба за хромозоми 9 и 22;
s BCR-ABL алел специфични проби и др.
DNA Target
Фиг.7. Схематично представяне на принципа на
FISH реакцията-двете вериги на ДНК се
разделят след денатурацията и хибридизират
със сонди, които са маркирани с флуорохроми
(по 28).
Центромерните проби позволяват да
се определи точният брой генни копия за
всяка хромозома за клетки в интерфаза,
чрез изчисляване на съотношението на
центромери към брой генни копия при
двойните in situ хибридизационни методи­
ки.
Преди хибридизация е необходима
предварителна тъканна обработка за пре­
одоляване на „кръстосаните” връзки меж­
ду формалина и тъканните протеини с по­
мощта на контролирана ензимна дигестия,
която осигурява достъп на сондата до ДНК
таргета.
Приложения на метода
• FISH намира широко приложение в
клиничната онкология като алтернатива
или допълващ ИХХ метод като прогнос­
тичен или предиктивен по отношение на
някои биомаркери.
В онкопатологията FISH установява
генна експресия на онкогени като HER 2,
(фиг. 8.) топоизомераза II, EGFR, с-тус,
BCR-ABL фузионен продукт, за изследане
на ALK пренареждания и др .
Понастоящем FISH техниката се изпол­
зва в ежедневната практика за определяне
на статуса на HER2/neu онкогена при кар-
цином на гърдата (фиг.2) и за определяне
на транслокации при остра и хронична мие-
логенна левкоза.
FISH се прилага за идентификация на
вирусни инфекции като HPV, EBV, HIV,
CMV, HCV и др.
Фиг.8. FISH реакция при карцином на гърда за-
HER 2 ген (червен маркаж) и центромер за 17
(зелен маркаж). Налице е амплификация за
Нег2 гена- зелените сигнали са два, а гениите
копия на HER 2 гена образуват струпвания.
Контраоцветяване на ядрата на клетките с
DAPI, увел. 100х.
Комбинацията от две алел-специфични
проби за дългото рамо на 9 хромозома и 22
хромозома се използват за транслокацията
t(9;22) с формиране на фузионен ген при
Филаделфийската хромозома.
• Хромогенна ISH (CISH) е нова тех­
ника, използвана напоследък. При нея
вместо флуорохроми се използва хромо-
генни сигнали. Тя е по-лесна за интер­
претация, защото се запазва морфоло­
гията на структурите и се отчита на т.нар.
светло поле. Хромогенната визуализация
(колориметричен метод) се базира на
ензим-свързано антитяло, което разпоз-
 39
нава зоните на интерес. Сигналите за тази
техника са устойчиви, за разлика от тези
п при FISH. Съобщава се голяма степен на
з съвпадане на резултатите при сравняване
н на двете техники (29).
• Сребърната ISH (SISH) е техника с
d отчитане на „светло поле", при която
) сигналите се визуализират като черни, в
1 резултат на утаяване на сребърни йони.
Освен таргетния ген с едноцветна проба
г тези техники могат да визуализират и
з втора проба - центромера на изследваната
< хромозома - т.нар. двойна проба-dual ISH.
J Използват се две сонди, оцветени в два
J цвята, което позволява диференциране на
J центромери от генни копия на един и същ
1 препарат за количествена оценка на
} резултата.
• Най-често се използват двуцветни
\ ISH методики за светло поле-bright
\ field dual ISH-BDISH за гена и центромера
:
е за хромозома 17 CEN 17 за тестване на
1 HER2 онкогенната амплификация за
з фиксирани във формалин и включени в
1 парафин тъкани (Фиг. 9.).
■’ д г * •
Фиг.9. Амплификация на HER2 онкогена при
мамарен карцином. В голяма част от клетките
на тумора се наблюдават множество черни
з сигнали (представляващи гениите копия за HER
2) и единични червени сигнали (представ­
ляващи перицентромерните зони на 17-та
xpoM030Ma)-bright field dual ISH. (600x)
• PCR (Polymerase chain reaction) -
r\ полимеразна верижна реакция и коли-
? чествен „Real time“ PCR (Q- PCR анализ
o or RT-PCR). Верижно-полимеразната реак­
ция или PCR е най-често използваната тех-
н ника в молекулярната патология. С помо­
щта на олигонуклеотидни праймери, които
о се свързват комплементарно със зоната на
интерес, и с участието на топлино-устой-
чиви полимерази (ДНК- намножаващи ензи­
ми) се синтезират множество копия от ори­
гиналната специфична последователност
от ДНК, формираща химерични гени. Те се
състоят от една оригинална верига, която
се свързва комплементарно с олигонуклео-
тидните последователности (праймери).
Процесът се повтаря 30-40 пъти, като всеки
цикъл удвоява концентрацията на търсе­
ния генетичен материал. На края на реак­
цията се получават милиони идентични
копия на оригиналната специфична после­
дователност от ДНК (Фиг.10).
-*• Denature —* Anneal —► Polymerize
f t 1
Reverse " - 1
transcriptase
— -2 » '2 9
RT-PCR
Фиг.10. Схематично представяне на принципа
на PCR реакцията-двете вериги на ДНК се
разделят и полимеризират с праймери, които се
намножават при всеки цикъл на реакцията. По:
Netto J et al.(30).
PCR се използва и за амплификация
на РНК последователности, като компле-
ментарната ДНК се синтезира с помощта
на ензима обратна транскриптаза.
За PCR анализа е необходимо екстра-
хиране на ДНК тъкани или течности. Ако
нуклеинови киселини се екстархират от ар­
хивни парафинови блокчета, преди изола­
цията се налага макродисекция - опреде­
ляне на зоната на интерес от материала.
За всяка проба патолог оценява съответ­
ния микроскопски препарат, оцветен с
хематоксилин-еозин, и установява процент
на съдържащи се туморни клетки.
• Q-PCR анализ съчетава PCR
амплификация и детекция в една стъпка и
служи за количествено определяне в
реално време на PCR продукт след всеки
от многобройните цикли на амплификация.
Компютризираният Q-PCR инструмент
след всеки термичен цикъл измерва флуо­
ресценцията, излъчвана от вмъкнато (ин-
теркалирано) багрило в двойната спирала
на натрупания PCR продукт (флуорес­
центно белязана сонда) по време на експо­
 40
ненциална фаза на реакцията. Ако олиго-
нуклеотидите са флуоресцентно марки­
рани, PCR продуктите се анализират с
инструменти като капилярна електрофо­
реза, а при компютризирания вариант се
получават графични изображения на
амплификационните криви. Количестве­
ната PCR Q-PCR е по-точна, надеждна,
чувствителна и бърза количествена мето­
дика, която намира приложение в молеку­
лярната онкопатология за опреде-ляне на
специфични молекулярни дефекти, които
са таргет за терапия.
РНК не е стабилна макромолекула и за
PCR с изолиране на РНК се изисква работа
със свежи тъкани, докато за ДНК проби
може да се използват фиксирани във
формалин тъкани.
RT-PCR реакцията се използва за
установяване на РНК вируси, като HIV и
хепатит С и информационна РНК от големи
нуклеотиди при големи ДНК транслокации
(>300-500 Ьр, като (t15; 17; inv 16 или BCR-
ABL).
PCR намира приложение за изслед­
ване на видове генна експресия - дали
определен ген е в активно или потиснато
състояние, а при използване на количест­
вени PCR да се определи нивото на
експресия на определения ген. При
авансирал недребноклетъчен аденокар-
цином на бял дроб се препоръчва да се
направят изследвания за мутации в EGFR
гена, за пренареждания в ALK гена, а при
метастазирал дебелочревен карцином се
търсят мутации в RAS сигналния път.
PCR реакцията се използва за опре­
деляне на вида на HPV инфекцията - ниско
или високорискови човешки папиломни ви­
руси.
Други методи, които се прилагат пре­
димно в онкопатологията, са методите на
ДНК микроарей и генно секвениране (вж.
Генетични методики).
Литература
1. Mohan, Н. Textbook of Pathology 6 Ed. Jaypee
Brothers Medical Publishers, New Delhi, 2010.
2. Иванов И., Деков Д., Поповска С. Статис­
тически анализ на патологоанатомичните
аутопсии от УМБАЛ-Плевен за периода 2008-
2012 години (предварително съобщение) Из­
вестия на Съюза на учените - Варна 2013; 1
(18): 13-18.
3. Георгиев Ал., Топов Юс. Ръководство за
практически упражнения по патологична ана­
томия. Медицина и физкултура, София, 1993.
4. Scudamore CL, Hodgson НК, Patterson
L, Macdonald A, Brown F, Smith KC The effect of
post-mortem delay on immunohistochemical
labellinga short review. Comparative Clinical
Pathology 2011; 20(2): 95-101.
5. https://www.labce.com/spg650097_pre_analytic
al_analytical_and_post_analytical_phas.aspx
6. Iyengar JN. Quality control in the histopathology
laboratory: An overview with stress on the need for
a structured national external quality assessment
scheme. Indian J Pathol Microbiol 2009;52:1-5.
7. http://www.cap.org/apps/docs/committees/immu
nohistochemistry/clinical_notice.pdf
8. http://www.leicabiosystems.com/pathologyleade
rs/fixation-and-fixatives-1-the-process-of-fixation-
and-the-nature-of-fixatives/
9. https://jedi7509.wordpress.com/2009/06/28/fixat
ion-types-of-fixatives/
10.http://www.histologicaltechniques.com/Fixation.
html
11. Bancroft JD, Gamble M.Theory and practice of
histological techniques. Churchill Livingstone,
Elsevier, Philadelphia, 2008.
12. Wick MR, Mills N C, Brix WK Tissue
procurement, processing, and staining techniques
in Diagnostic Histochemistry Wick MR ed Cam­
bridge University Press, Cambridge, 2008, 1-27.
13. Bruce - Gregorios JH ed. Histopathologic
Techniques second ed. Goodwill trading co., INC,
Philippine, 2006.
14. Crane AM, Goldman PS. An improved method
for embedding brain tissue in albumin-gelatin.
Stain Technol. 1979;54(2):71-5.
15.Овчаров Вл., Такева Цв. Цитология Обща
хистология Обща ембриология 4-то издание
Арсо, София, 2001.
16.Dabbs DJ Diagnostic immunohistochemistry.3-
rd ed. Saunders, Elsevier, Philadelphia,2010.
17.Shi S-R, Shi Y, Taylor CR. Antigen retrieval
immunohistochemistry Review and future pros­
pects in research and diagnosis over two decades.
J Histochem Cytochem. 2011; 59(1): 13-32.
18. Fiala JC Reconstruct: a free editor for serial
section microscopy. J Microscopy 2005: 218:52-
61.
19. Fonyad L, Krenacs T, Nagy P, Zalatnai A,
Csomor J, Sapi Z, Papay J, Schonleber J, Diczhazi
C, Molnar B.Validation of diagnostic accuracy
using digital slides in routine histopathology. Diagn
Pathol. 2012 Mar 31 ;7:35. doi: 10.1186/1746-
1596-7-35.
20. Kayser K, Borkenfeld S, Goldmann T, Kayser
G. Virtual slides in peer reviewed, open access
medical publication Diagnostic Pathology 2011,
6:124 doi: 10.1186/1746-1596-6-124.
 41
£ 21.Graham L, Orenstein JM. Processing tissue
s and cells for transmission electron microscopy in
b diagnostic pathology and research Nature
3 Protocols 2007; 2: 2439 - 2450.
22.Вълков И. Цитологична диагностика Меди-
J мина и физкултура, София, 1989.
£ 23.Kocjan G. Fine needle aspiration cytology
J Diagnostic principles and dilemmas.Springer-Ver-
;l lag,Heidelberg , 2006.
. 24.Harris TJ, McCormick F. "The molecular patho-
)l logy of cancer". Nat Rev Clin Oncol 2010;7 (5):
£ 251-265.
£ 25.Pinkel D, Straume T, Gray JW. Cytogenetic
в analysis using quantitative, high-sensitivity, fluores-
d cence hybridization. Proc Natl Acad Sci U S A
Г 1986;83(9):2934-8.
S 26.Knoop AS, Knudsen H, Balslev E, Rasmussen
3 BB, Overgaard J, Nielsen KV, et al. Retrospective
в analysis of topoisomerase lla amplifications and
b deletions as predictive markers in primary breast
cancer patients randomly assigned to cyclo­
phosphamide, methotrexate, and fluorouracil or
cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil:
Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin
Oncol 2005;23(30):7483-90.
27,Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ.
Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer:
correlation of relapse and survival with ampli­
fication of the HER-2/neu oncogene. Science
1987; 235(4785):177-82.
28. http://slideplayer.it/slide/584323/
29. Bhargava R, Lai P, Chen B. Chromogenic in
situ hybridization for the detection of HER-2/neu
gene amplification in breast cancer with an
emphasis on tumors with borderline and low-level
amplification: does it measure up to fluorescence
in situ hybridization? Am J Clin Pathol 2005;
123(2):237-43.
Netto J, Saad RD, Dysert PA: Proc (Bayl Univ
Med Cent). 2003 Oct; 16(4): 379-383.
 42
з. МОРФОЛОГИЯ НА
КЛЕТКАТА
1. КЛЕТКА (CELLULA, CYTOS)
Клетката е основна структурна и фун­
кционална единица на всички тъкани и ор­
гани. Тя има свойство да се самовъзпроиз-
вежда и саморегулира. Клетката е малка
мембранно ограничена част, която съдър­
жа молекули, макромолекули и включ­
вания. Още в средата на XIX век Spencer я
определя като „основна единица на живата
материя“.
1.1. КЛАСИФИКАЦИЯ НА КЛЕТКИТЕ
Клетките се делят на две основни
категории:
• прокариотни (бактерии)
• еукариотни (гъби, растителни, живо­
тински).
Еукариотните клетки имат ядро (кагуоп
гр.), докато при прокариотните клетки ядро
не се открива.
1.2. БИОХИМИЧЕН СЪСТАВ НА
КЛЕТКАТА
Клетките, тъканите и органите на орга­
низмите са съставени от химични елементи
и техните съединения. Същите химични
съединения се срещат и в неживата при­
рода. Някои от химичните съединения са
характерни единствено за живите орга­
низми: белтъци, нуклеинови киселини и др.
Вода
Водата е главната съставка на живите
системи. Тя представлява около 80% от об­
щия състав на клетката. Водната молекула
е полярна с два полюса (дипол) - отрица­
телен (кислород) и положителен (водород).
Този диполен строеж на водата е от съ­
ществено значение за разтварянето на
вещества с йонен строеж, а също и на
редица други малки и големи молекули.
Освен универсален разтворител водата е
М. Цанева
участник в редица биохимични процеси.
Водата се среща главно като основа на
биологичните течности в живите организми
и играе важна роля в поддържане на осмо-
тичното и алкално-киселинно равновесие.
Една значи-телна част от нея е свързана с
хидрофилните колоиди и има голямо зна­
чение за поддържане на стабилността на
белтъците в колоидно състояние.
Белтъци (протеини)
Белтъците са високомолекулни съеди­
нения, изградени от 20 аминокиселини.
Чрез различно подреждане на аминоки-
селинните остатъци в полипептидни вериги
се полу-чава голямо белтъчно разно­
образие. Белтъците са изключително слож­
ни молекули с характерна пространствена
структура, която им позволява да изпъл­
няват определени биологични функции.
Белтъците се разделят на:
Прости белтъци. Те са изградени
само от аминокиселини.
Сложни белтъци. Те представляват
съединение на белтък с небелтъчно ве­
щество. Сложните белтъци стоят в осно­
вата на структурната и функционална орга­
низация на клетката. В зависимост от хими­
ческия им състав те се делят на:
• Гпикопротеини и протеогликани.
Гли-копротеините са изградени от къси
(олигозахари) захаридни вериги, прикре­
пени към белтъчно ядро. Въглехидратното
съдържание е от 2-3% до 40-50% от масата
на молекулата. При протеогликаните въг­
лехидратната съставка превишава съдър­
жанието на белтъчния компонент. Най-
много протеогликани има в матрикса на
съединителната, хрущялната и костната
тъкан.
• Фосфопротеини - съединения на
белтъци с фосфорна киселина с предста­
вители казеина на млечните белтъци и
фосфатина на яйчения белтък.
 43
• Металопротеини - тук се отнасят фе-
3 ритинът, хемосидеринът, трансферитинът.
■ Трансферитинът представлява транспорт-
н на форма на желязото при бозайници. Ня-
н кои хормони като инсулин също съдържат
/I метал - цинк.
• Липопротеини и протеолипиди. При
а липопротеините белтъчните молекули са
^ разположени отвън и покриват липидната
з съставка. Такива са липопротеиновите
з фракции на кръвния серум. Липопро-
г теинови комплекси са всички мембранни
з образувания в клетката. При протео-
1 липидите е точно обратното. Липидният
н компонент обвива белтъчините. Те не са
1 разтворими във вода. Протеолипиди се
з откриват в бялото мозъчно вещество.
• Нуклеопротеини - състоят се от бел-
г тъци и нуклеинови киселини - РНК и ДНК.
• Порфиринпротеини - конюгати на
3 белтъци с протопорфирини, които съдър-
к жат железен или магнезиев атом.
• Нуклеотидпротеини - съединения на
3 белтъци с нуклеотиди. Най-разпространени
з са флавопротеините, които са голям брой
з ензими, съдържащи флавинов нуклеотид.
Функции на белтъците
Белтъците изпълняват важни и разно-
з образни функции в клетката:
v > структурни - участват в изграждането
н на клетъчните мембрани, органели и др.;
v > регулаторни - голяма част от хормо-
н ните са с белтъчна природа;
v > каталитични - ензимите са белтъци,
» които ускоряват химичните реакции в клет-
х ката и ги насочват в обменни вериги;
* > транспортни - хемоглобинът е белтък,
х който пренася въглероден диоксид и кис-
п лород;
v > защитни - антителата, насочени към
о обезврехщане на чух<ди за организма моле-
х кули, имат белтъчен произход;
-v > съкратителни - актинът и миозинът са
сЗ белтъци, които участват в мускулното сък-
q ращение.
Липиди
• Липидите са органични съединения,
IX които изпълняват разнообразни функции в
л клетката. Те се делят на:
• Прости липиди - триглицериди и во­
съци. Имат защитна функция и са енергиен
резерв за организма.
• Фосфолипиди - участват в състава
на биологичните мембрани. Заедно с
белтъците изграхщат клетъчната мембрана
и мембраните на вътреклетъчните орга­
нели.
• Каротиноиди - това са пигменти,
които имат свойството да поглъщат свет­
лината. Един от продуктите от разграж­
дането на каротиноидите е витамин А,
който е необходим за зрението.
• Стероиди - холестерол и неговите
производни. Холестеролът е важна със­
тавна част на биологичните мембрани.
Въглехидрати
Те са едни от основните органични съе­
динения в клетката. Градивната единица
на въглехидратите е монозахаридът. Те са:
• Монозахариди - прости захари,
които са изградени от 3 до 7 въглеродни
атома. Най-често срещаните монозахариди
са рибоза и дезоксирибоза, които съдържат
5 въглеродни атома и глюкоза и фруктоза -
6 въглеродни атома;
• Олигозахариди;
• Полизахариди. Най-разпростране-
ният полизахарид в организма е глико-
генът. Полизахаридите най-често са ре­
зервни вещества и служат като източник
на енергия в клетката. Гликогенът се
съдържа главно в черния дроб и мускулите
и при не-обходимост се разграхща до
глюкоза. Те участват в изграждането на
клетъчната мембрана.
1.3. МОРФОЛОГИЯ НА КЛЕТКАТА
Всяка клетка има определени размери,
форма и вътрешно устройство, които са
функционално и видово обусловени.
1.3.1. РАЗМЕРИ НА КЛЕТКАТА
Клетките имат различни размери, кои­
то варират от 6 микрона до 250 микрона.
Най-често срещаните клетъчни размери са
мех<ду 15 микрона и 30 микрона.
 44
1.3.2. ФОРМА НА КЛЕТКИТЕ
Формата на клетките в многоклетъч-
ните организми е разнообразна и зависи
от:
• Механичното въздействие на кле-
тъчно-тъканните елементи, които заоби­
калят клетката. В зависимост от това въз­
действие клетките придобиват различна
форма: плоска, кубична, призматична и ци­
линдрична.
• Естеството на клетъчна специа­
лизация. Тя допринася за изграждането на
различни форми на клетката. Например
клетките на мускулната тъкан имат врете­
новидна или цилиндрична форма, във
връз-ка със съкратителната им способност.
Невроганглийните клетки, които изпъл­
няват проводна функция, могат да бъдат
биполярни, пирамидни, мултиполярни или
звездовидни в зависимост от броя и разпо­
ложението на израстъците. Израстъците на
някои неврони достигат дължина от
десетки сантиметри, понякога до метър.
1.3.3. ОЦВЕТИТЕЛНИ КАЧЕСТВА НА
КЛЕТКАТА
Клетките в живо състояние най-често
са безцветни или слабо белезникави.
Понякога те могат да бъдат оцветени от
съдържащите се в тях пигменти. Например
еритроцитите са червени, защото
съдържат хемоглобин, който е червен.
Напречнонабраздените мус-кулни клетки
се багрят в червен цвят от съ-държащия се
в тях миоглобин. Кафявият ме-ланин
оцветява клетките на кожата. Жъл-тите
каротиноиди багрят в жълто мастната
тъкан. Жълтокафявият липофусцин - пиг­
мент на стареенето, се намира в невро­
ганглийните, сърдечните, чернодробните
клетки и др.
Всички еукариотни клетки са изградени
от цитоплазма, която е обградена от кле­
тъчна мембрана. В цитоплазмата са разпо­
ложени задължителни и специализирани
клетъчни органели и понякога клетъчни
включвания. Задължителните клетъчни
орга-нели се срещат във всяка клетка,
незави-симо от нейната специализация
(вж. фиг. 1).
Във връзка с клетъчната специали­
зация някои клетки могат да се лишат от
задължителните клетъчни органели. Нап­
ример при еритроцитите на бозайниците
липсват почти всички органели освен кле­
тъчната мембрана. При яйцеклетката не се
открива цитоцентър.
Фиг. 1. Задължителни клетъчни органели
Клетъчните органели са обградени от
цитозол, който е съставен от вода, йони,
различни метаболити, включващи амино­
киселини и нуклеотиди, многобройни про­
теини и молекули като глюкоза и аденозин-
трифосфат (АТф). pH на цитозола е 6.8.
Той притежава значителен буферен капа­
цитет.
Те са два вида:
Мембранно обособени:
• клетъчно ядро;
• ендоплазмен ретикулум,
• митохондрии,
• апарат на Голджи,
• лизозоми,
• пероксизоми.
Немембранно обособени:
• рибозоми;
• цитоскелет и производните му
(микротубули,
микрофиламенти,
цитоцентър).
Електронномикроскопски
Цитозолът изглежда хомогенен или
дребнозърнист с ниска електронна плът­
ност.
Специализираните клетъчни органели
са характерни само за даден вид клетки -
миофибрили в мускулните клетки, синап-
тични везикули в невро-ганглийните клетки,
секреторни гранули в ендокринните жлези
и др.
 45
1.3.4. КЛЕТЪЧНА МЕМБРАНА (ПЛАЗМЕНА
МЕМБРАНА) (CYTOLEMMA, PLASM ALE ММ А)
-ХИМИЧЕСКИ СЪСТАВ И СТРУКТУРА
За да съществуват, живите клетки тря-
) бва да бъдат отделени от околната среда,
1 като едновременно с това е необходимо да
) обменят с нея вода и енергия. Тази сложна
: задача се извършва от клетъчната мем-
) брана.
Химичен състав
Клетъчната мембрана е изградена от:
• липиди (около 40%);
• протеини (60%);
• въглехидрати (1%).
Липидите и протеините са свързани
1 помежду си. Плазмената мембрана съдър-
< жа малко количество въглехидрати, свър-
D зани с мембранните протеини и липиди.
Основа на мембранната структура са
d фосфолипидните молекули, които са
п подредени в два слоя (фиг. 2). Поставени
з във вода, фосфолипидните молекули се
q разполагат по точно определен начин.
Фиг. 2. Клетъчна мембрана (Henrikson, Kaye,
Mazurkiewicz)
Функции на плазмената мембрана
Тя осигурява:
• Пропускливост и транспорт на
\л много малки електронеутрални молекули
)) (0г, N2, СО)
• Пасивен транспорт на полярни мо-
а лекули и йони чрез трансмембранни кана-
п ли и активен транспорт с помощта на пре-
н носител.
• Транспорт на големи молекули и
и частички чрез ендоцитоза и екзоцитоза.
• Експорт на клетъчни продукти
() (хормони) в екстрацелуларното простран-
о ство.
• Пренасяне на информация от екстра­
целуларното пространство в клетката чрез
три типа рецептори: I тип проявяват тиро-
зинкиназна активност, II тип представляват
селективни йонни каналчета и III тип са
свързани със специфичен G протеин.
Хидрофилните части на фосфоли-
пидите са ориентирани към течната среда,
докато хидрофобните опашки взаимо­
действат помежду си и нямат контакт с
водните молекули. В резултат от взаимо­
действието на фосфолипидните молекули
възниква структура, която затваря опре­
делено пространство и не е свободно
пропусклива за водата и разтворените в
нея вещества.
Белтъците са разположени неравно­
мерно между фофолипидните молекули.
Те са два вида:
• интегрални мембранни протеини;
• периферни мембранни протеини.
Интегралните мембранни протеини
имат хидрофобни участъци, който са по­
местени между опашките на фосфоли-
пидите.
Периферните мембранни протеини са
покрити от хидрофилни участъци и затова
те остават на повърхността на двойния
фосфолипиден слой. При животинските
клетки някои белтъци и липиди по външ­
ната повърхност на мембраната са свърза­
ни с въглехидрати. Мембранните гликопро-
теини определят антигенните свойства на
клетката.
Светлинномикроскопски
Клетъчната мембрана на хистологичен
срез може да се види като тънка еозино-
филно оцветена линеарна структура, огра­
ничаваща клетката. Не винаги се очертава
ясно.
Електронномикроскопски
Тя има трислойна структура с обща
дебелина от 8 nm до 10.0 пгп. Има два
осмиофилни, електронноплътни слоя с
ширина 3 nm и между тях електронно-
прозрачен слой с дебелина от 3 nm до 3.5
nm.
Ендоцитоза
Ендоцитозата е процес на приемане на
вещества от екстрацелуларното прост­
ранство с последващо включване в
клетъчната цитоплазма. Различават се два
вида ендоцитоза: пиноцитоза и фагоцитоза
(фиг. 3).
 46
фиг. 3. Схема на пиноцитоза и фагоцитоза
/Henrikson, Kaye. Mazurkewicz/
Пиноцитоза
Тя е присъща за всички клетки. Чрез
малки везикули с размери по-малки от 200
nm в клетката попадат течности и разт­
вори. Пиноцитозата е свободна и рецеп-
тор-медиирана.
Свободната пиноцитоза е неспеци­
фична.
Течности и разтвори от екстрацелу-
ларното пространство в същата концен­
трация попадат в клетката чрез вгьване на
клетъчната мембрана и образуване на пи-
ноцитна везикула. За рецептор-медии-
раната пиноцитоза са необходими специ­
ални участъци на клетъчната мембрана,
които са покрити с клатрин - фибрилен бел­
тък, който участва във вгъването на кле­
тъчната мембрана.
Фагоцитоза
Тя се извършва главно от макрофаги
и неутрофилни левкоцити. При нея големи
участъци от плазмената мембрана поемат
и обхващат големи партикули като микро­
организми и клетъчни остатъци. Вакуолите
са по-големи от 1 pm в диаметър и се
наричат фагозоми. Кортикалният актинов
цитоскелет се реорганизира и спомага за
разстилане на клетъчната мембрана около
подлежащите на фагиране твърди частици.
Екзоцитоза
Синтезираните в клетките вещества,
отпадните продукти и секреторните грану­
ли се отделят чрез екзоцитоза през клетъч­
ната мембрана. Този процес преминава
през три фази:
• насочване на гранулите към клетъч­
ната мембрана;
• сливане на мембраната на секретор-
ната гранула с клетъчната мембрана;
• разкъсване на слетия участък и изх­
върляне на съдържимото в екстраце-
луларното пространство.
1.3.5. ПОВЪРХНОСТНИ СТРУКТУРИ НА
КЛЕТЪЧНАТА МЕМБРАНА
Набраздена (микровилозна) клетъ­
чна повърхност. Срещат се по повър­
хността на резорбционните епителни клет­
ки на тънките черва. Представляват еднак­
ви по размер пръстоподобни израстъци с
размери от 0.6 pm до 0.8 pm. Микровилите
повишават площта за резорбция.
Всяка микровила има централна
сърцевина, която съдържа от 20 до 30
плътно групирани актинови филаменти,
свързани с два актин-свързващи протеина:
фимбрин и вилин. Актиновите филаменти
са разположени успоредно по дължината
на микровилата и са прикрепени към
плазмената мембрана чрез миозин I и
кал модул ин.
Цилии и флагели. Това са подвижни
структури със сходни структурни елементи,
флагелите са по-дълги от цилиите и клет­
ките обикновено имат по една цилия. В
центъра на цилиите и флагелите се нами­
рат два микротубула, а по периферията де­
вет двойни микротубули.
Стереоцилии. Те са дълги, непод­
вижни клетъчни образувания на луменната
повърхност на някои епителни клетки. Съ­
държат актинови филаменти в сърцеви­
ната си.
1.3.6. МЕЖДУКЛЕТЪЧНИ КОНТАКТИ
(CE^P3BAH H H )(JU NC TIO N ES
INTERCELLU LARES)
В многоклетъчните организми клетките
са свързани помежду чрез пръстеновидни
израстъци (interdigitationes) или чрез специ­
ализирани участъци на плазмалемата на
съседни клетки (вж. фиг. 4).
Пръстеновидни израстъци. Пръс­
теновидните израстъци представляват уве­
личаване и силно нагъване на клетъчната
 47
| мембрана. Това е най-простият начин на
| прикрепяне на съседни клетки.
Фиг. 4. Схема на клетъчни контакти
(Елисеева, Афанасиева, Юриной)
Различават се няколко вида специа-
L лизирани контакти:
Цепковидни контакти (Gap junction,
[ nexus)
Клетъчните мембрани са силно доб-
i лижени и между тях има разстояние около
; 2-3 nm. При напречен срез структурата на
г този контакт е 7-слойна, съставена от 3
) осмиофобни и 4 осмиофилни слоя. Между-
< клетъчното пространство е прорязано от 6-
) стенни канали, изградени от белтъка конек-
) сон, който е образуван от трансмембранни
* конексинови молекули.
Шест конексинови молекули затварят
г тесен канал с диаметър приблизително от
; 2 nm. Тези канали служат за метаболитно и
j електролитно свързване на клетките. През
г тях могат да преминат вещества с
н молекулно тегло 1200 D. Цикличният АМР
) също може да дифузира от клетка в клетка.
J Цепковидните контакти се регулират от
я калция и pH на цитозола. Повишаването на
si интрацелуларната концентрация на калций
vi и понижаването на pH води до загуба на
т тези контакти.
Плътни контакти (Tight junction,
i zonula occludens). Клетъчните мембрани
з се сливат помежду си и електронно-
л микроскопски в областта на контакта при
напречен срез се виждат пет слоя. Общата
дебелина на контакта е 13-15 nm. Плътните
контакти са известни още като zonula
occludens, защото има оклузия на екстра-
целуларното пространство. Плътните кон­
такти са непропускливи за макромолекули
и йони
Десмозоми (Desmosomes, Maculae
adherens). Това са малки локализирани
полета на контакт между клетките. Те са
изградени от прикрепящи плаки, интерме-
диерни филаменти, трасмембранни свър­
зващи протеини и централен плътен слой.
Прикрепящите плаки са интра-целуларната
част от десмозомата. Основната част от
плаката е изградена от цитоплазмените
протеини десмоплакин и плакоглобин и
цитоплазмени вериги на кадхериновите мо­
лекули. Прикрепящата плака е свързана с
интермедиерните филаменти на клетката.
Десмоглеин и десмоколин са трансмем­
бранни свързващи протеини, които са
адхезивният компонент на десмозомите. Те
се отнасят към кадхериновата фамилия от
калций зависими междуклетъчни адхе­
зионни молекули. Имат интрацелуларни и
екстрацелуларни домени. Интрацелулар-
ните домени се разпростират в прикрепя­
щата плака. Екстрацелуларните домени се
разполагат екстрацелуларно и се свързват
с подобни молекули от съседна клетка.
Централният плътен слой в интерцелу-
ларното простраство е мястото на дейст­
вие на трансмембранните свързващи про­
теини. Трансмембранните свързващи про­
теини свързват калций, а този йон е необ­
ходим за функционирането на десмо­
зомите.
Хемидесмозоми Това са десмозо-
мални съединения, които се срещат на гра­
ницата между епителната и съединителна
тъкан. Чрез хемидесмозоми епителните
клетки се прикрепят към базалната ламина,
която е структура на екстрацелуларния
матрикс. Хемидесмозомите са образувани
от прикрепящи плаки, цитоскелетни интер-
медиерни филаменти и трансмембранни
свързващи протеини. Трансмембранните
свързващи протеини на хемидесмозомите
са интегрини и имат роля подобна на
кадхерините при десмозомите. Ламининът
на базалната мембрана е концентриран в
полетата, разположени срещу хемидесмо­
зомите. Ламининовите молекули взаимо­
действат с интегриновите молекули и свър­
зват базалната ламина към плазмената
мембрана.
 48
Контактни комплекси. Това са
сложни контактни свързвания, обикновено
между цилиндрични епителни клетки,
разположени в един ред. Светлинно-
микроскопски контактните комплекси из­
глеждат като ивици след оцветяване с
железен хематоксилин. Известни са като
крайни тела. Тези комплекси са съставени
от плътен контакт (zonula occludens), разпо­
ложен най-близо до свободната повърх­
ност на клетката, под него е разположен
цепковиден контакт (zonula adherens) и
най-дълбоко е разположена дезмозомата
(desmosome).
Специализирани участъци на кле­
тъчната мембрана, които предават едно­
посочно нервния импулс между невроган-
глийните клетки или на таргетните клетки
(мускулни, секреторни клетки). Състоят се
от три части:
• пресинаптична част, която съдържа
везикули и принадлежи на клетката, пре­
даваща импулси;
• постсинаптична част, която не съ­
държа везикули, и принадлежи на клет­
ката, получаваща импулси и
• синаптична цепка с дебелина 20 пт,
намираща се между двете клетки.
1.4. ЦИТОПЛАЗМЕНИ ОРГАНЕЛИ И
ВКЛЮЧВАНИЯ
1.4.1. ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ
Ендоплазменият ретикулум (ЕПР) е
описан за първи път от А. Клайд и Е.
Фулман през 1945 г. Представлява
задължителен мембранно ограничен
сложен клетъчен органоид, който играе
главна роля в клетъчната биосинтеза.
Съдържа повече от 50% от мембраните на
клетката.
В клетката се срещат два вида
ендоплазмен ретикулум:
• гладък ендоплазмен ретикулум (ГЕР);
• зърнист ендоплазмен ретикулум (ЗЕР).
Мембраните на ГЕР и ЗЕР са непре­
къснати, но двата типа ЕПР са морфоло­
гично и функционално различни.
1.4.2. ГЛАДЪК ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ
(RETICULUM ENDOPLASMICUM NON
GRANULOSUM)
Електронномикроскопски; ГЕР пред­
ставлява мрежа от анастомозиращи поме­
жду си с гладка повърхност тубули и цис­
терни.
Функции:
• Синтеза на мембранните фосфо-
липиди, холестерол и церамид. Синтезът
на фосфолипидите се извършва на цито-
плазмената страна на ГЕР, след което те
постъпват в цистерните му. Пренасянето
се извършва с помощта на ензимите липа-
зи.
• От цистерните на ГЕР се отде­
лят фосфолипид-съдържащи везикули. Те
се насочват към АГ, лизозомите и плаз­
мената мембрана. Везикулите се сливат с
таргетните органели. Фосфолипидите дос­
тигат до митохондриите и пероксизомите
чрез цитоплазмени фосфолипидобменящи
протеини.
• ГЕР участва в метаболизма на
гликогена, детоксикацията на липидораз-
творимите лекарства и крайните метабо-
лити в черния дроб.
• ГЕР участва в образуването на
саркоплазмения ретикулум, който поддър­
жа ниска концентрация на калций в сарко-
плазмата и участва в регулацията на мус­
кулното съкращение.
• В клетките на надбъбречната ко­
ра, интерстициалните клетки на тести­
са и гранулозните клетки на яйчника ГЕР
участва в синтеза и секрецията на стеро-
идни хормони.
1.4.3. ЗЪРНИСТ ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ
(RETICULUM ENDOPLASMICUM
GRANULOSUMj
Светлинномикроскопски. ЗЕР може да
се види като зрънца след оцветяване с ос­
новни бои или на базата на метахромазия.
Електронномикроскопски. Представля­
ва мрежа от свързани помежду си ламели
и цистерни, разположени в цялата цито-
плазма. По цитоплазмената повърхност на
ЗЕР се откриват рибозоми и полизоми,
които му придават зърнист вид (вж.фиг. 5).
Функции на ЗЕР
Участва в синтеза на секреторни и
мембранни протеини. Секреторните проте­
ини се транспортират във везикули от ЗЕР
до АГ. Мембранозните протеини остават
свързани с мембраните на везикулите, ко-
гато те се движат от ЗЕР до АГ.
 49
Фиг. 5. Електронограма на ЗЕР (големите
стрелки) и свободни полизоми
1.4.4. АПАРАТ НА ГОЛДЖИ
(GOLGI APPARATUS)
Апаратът на Голджи (АГ) е мембранно
з вакуолен органоид, който е свързан с
н крайния синтез и „опаковането“ на редица
9 вещества синтезирани в клетката и изна-
з сяни от нея. Участва в образуването на
т лизозоми. За първи път е описан от Camilo
) Goldgy през 1898 г. в нервните клетки на
q ретината.
Химичен състав. АГ е изграден от ли-
п пиди, фосфолипиди и съдържа много ензи-
л ми: алкална и кисела фосфатаза, АТ фаза,
1 гликозилтрансферази и др.
Светлинномикроскопски. Представля-
а ва мрежа от мехурчета или зърна след
м импрегнация със соли на тежките метали
м или сребро. АГ е разположен около ядрото
м или между него и секреторния полюс на
х клетката.
Електронномикроскопски. Електронно-
и микроскопската структура е описана от А.
Д, Далтон и М. Феликс през 1953г. АГ се
о състои от три вида структури (вж. фиг. 6 и
£ фиг. 7):•
• вакуола;
• плоски цистерни;
• зърнист ендоплазмен ретикулум;
• малки везикули.
c i\ п о в ъ р х н о с т
Фиг. 6. Схема на Апарат на Голджи
(Елисеева и сотр.,1983)
Пакет от успоредно разположени и
приплеснати цистерни Те имат две яс­
но видими зони:
• изпъкнала, обикновено обърната
към ядрото, обозначавана като cis
повърхност;
• вдлъбната - trans повърхност;
Cis повърхността е известна като
повърхност на образуване и trans повърх­
ността като секреторна повърхност.
Фиг. 7. Електронограма на Апарат на Голджи
Цистерните са изградени от мембрани с
дебелина 6-7 nm, с трислойна структура.
Просветът на цистерните е от 6 nm до 9
nm, а разстоянието между тях е от 5 nm до
30 nm.
Малки везикули с размери от 25 пт
до 100 пт. Те са разположени предимно на
cis повърхността. Везикулите са отговорни
за директното движение на молекулите от
ЗЕР до АГ. Те участват и в директното
движение на молекулите между отделните
цистерни на АГ.
Вакуоли. Те се откриват на trans
повърхността. Вакуолите са отговорни за
траспорта на крайните продукти до мястото
на тяхното предназначение. Някои от
вакуолите могат да съдържат плътни маси
или гранули.
 50
Функции. Основната функция на АГ е
по-нататъшно модифициране на протеи­
ните и липидите, синтезирани в ЕПР, и се
изразява в:
• Преработване на N-свързаните
олигозахаридни вериги, синтезирани в
ЗЕР.
• Синтеза на 0-свързани гликопро-
теини. Прибавянето на захари към
сериновите остатъци (О-свързани глико-
протеини) на протеините се извършва чрез
мембранни ензими наречени, гликозил-
трансферази.
• Преработване на киселите хидрок-
силази, предназначени за лизозомите.
• Участие в гликозилирането и сул-
фатирането на протеогликаните на
екстрацелуларния матрикс.
• Доставяне на протеини и липиди
за изграждане на плазмената мембрана.
• Участие в складирането, кондензи­
рането и модификацията на протеини в
секреторни гранули. В гранулите се извър­
шва кондензация и ензимна модификация,
(разцепване) на секреторните протеини.
Повишената концентрация на Са2+ е
необходимият сигнал за придвижване на
секреторните гранули към плазмената мем­
брана и освобождаване на гранулите чрез
екзоцитоза.
В зависимост от функционалното със­
тояние на клетката АГ показва различия.
Наличието на многобройни малки везикули
на cis повърхността е характерно за
постъпване на продукти за обработване в
АГ. Наличието на вакуоли и гранули откъм
trans повърхността е характерно за про­
цесите на кондензиране и пакетиране.
1.4.5. МИТОХОНДРИИ (MITOCHONDRIA)
Митохондриите са двойно мембранно
ограничени клетъчни органели, които
присъстват във всички клетки. Открити са и
са описани от Р. Алтман (1894) и К. Бенда
(1897).
Химичен състав. Митохондриите съ­
държат белтъци, по-голяма част от които
са мембранно свързани, и липиди, главно
фосфолипиди. В тях се откриват ДНК, две
рибозомни и 22 транспортни РНК. Съдър­
жат йони на Са, фосфор и магнезий. Най-
характерните ензими са АТф синтетаза и
сукцинат-дехидрогеназа.
Светлинномикооскопски. Виждат се
като малки зърна и нишки след фиксация с
железен хематоксилин по Алтман. В една
клетка средно се откриват около 1000
митохондрии. Те са пръснати в цитоплаз-
мата на клетките, но в зависимост от функ­
ционалното им състояние могат да бъдат
струпани в определени клетъчни зони.
Например в епителните клетки на извитите
бъбречни каналчета те са локализирани
предимно в базалните отдели на клетките.
Електронномикроскопски. Формата на
митохондриите е овална или пръчковидна.
Размерите им варират от 500 nm до 1500
nm. Митохондриите имат две мембрани
(фиг. 8.):
> външна - гладка;
> вътрешна - която образува много
вдавания - т.нар. кристи.
Всяка мембрана е с дебелина от 6 nm.
Между външната и вътрешната се обра­
зува електронно прозрачно пространство,
известно като външна зона, с размери 8
nm. Пространството, затворено от вътреш­
ната мембрана, се нарича вътрешна зона.
То е изпълнено от фино зърнист материал
с умерена електронна плътност - т.нар.
митохондриален матрикс.
Митохондриални ензими. Външната
мембрана съдържа много на брой транс­
портни молекули от протеина порин, който
осигурява свободен пермеабилитет на
молекули с размери, по-малки от 5 kD.
Кристите на вътрешната мембрана увели­
чават многократно площта на митохон­
дриите и повишават възможността за нат­
рупване на АТФ. Вътрешната мембрана е
непропусклива за йони. За да преминат
молекули през нея, е необходим активен
транспорт. Кристите съдържат АТР синте­
таза, ензими на окислителната фосфо-
 51
q рилация и електроннотранспортната вери-
1 га. Матриксът съдържа ензими от цикъла
н на Кребс и ензими, участващи в окисля-
з ването на мастните киселини. АТФ, който
з се образува от митохондриите през порите
з на външната мембрана, попада в цитоп-
1 лазмата на клетките.
Растеж и делене на митохондриите.
Митохондриите се образуват чрез делене.
При усилено физическо натоварване броят
з на митохондриите в напречнонабраздената
/1 мускулатура се увеличава от пет до десет
1 пъти. Предполага се, че митохондриите са
1 произлезли по време на еволюцията от
з връзка на примитивни аеробни прокариоти,
( установили симбиоза с примитивен анае-
} робен еукариот.
Функция на митохондриите. Основ-
н ната функция на митохондриите е осигу-
] ряване на енергия за клетката.
1.4.6. ЛИЗОЗОМИ (LYSOSAMATA)
Лизозомите са описани от Ш. Де Дюв
1 през 1955 г. Те са мембрано ограничени
з органели, които присъстват във всички
* клетки. Съдържат голямо количество
н кисели хидролази, които участват в интра-
j целуларното и екстрацелуларно разграж-
; дане на макромолекули.
Химичен състав. В лизозомите са
g идентифицирани повече от 40 хидроли-
г тични ензими. Това са протеази, липази,
з нуклеази, гликозидази, фосфатази, фосфо-
1 липази и сулфатази. Най-характерни ензи-
п ми за лизозомите са киселата фосфатаза,
з арилсулфатаза и p-глюкоронидазата. Бо-
1 гатството на ензими прави възможно раз-
1 граждането на почти всички биологични
з субстанции.
Светлинномикроскопски. Първичните
g и понякога вторичните лизозоми могат да
3 бъдат визуализирани чрез хистохимично
з, доказване на характерните за тях ензими.
Електронномикроскопски. Различават
з се:
• Първични лизозоми;
• Вторични лизозоми;
• Третични лизозоми.
Първичните лизозоми произлизат от
з апарата на Голджи и все още не са
участвали в процеси на деградация. Те
1 представляват сферични електронноплът-
ни везикули с размери от 0.1 микрона до
0.3 микрона.
Вторичните лизозоми са по-големи
от първичните и имат хетерогенен вид,
който се дължи на процесите на разграж­
дане извършени в лизозомите. Те са пред­
ставени от плътни мултигрануларни и мул-
тивезикуларни тела, миелинови фигури и
ДР-
Материалът за разграждане постъпва в
клетката отвън чрез пиноцитоза или фа­
гоцитоза. При деструкция на собствените
цитоплазмени компоненти около тях се
образуват мембранни вакуоли, процес,
известен като автофагоцитоза. Образу­
ваните вакуоли независимо от произхода
си се сливат с лизозомите. Вторичните
лизозоми съдържат частично разрушен
материал, който понякога може да бъде
идентифициран.
Откриват се остатъци от митохондрии,
зърнист ендоплазмен ретикулум и др.
Могат да се видят и частично разрушени
бактерии.
Третичните лизозоми. Морфологич­
но приличат на вторичните, но в тях не
могат да се докажат кисели хидролази. С
възрастта броят на третичните лизозоми
нараства. Третичните лизозоми се наричат
още резидуални тела. При дълго живеещи
клетки, например неврони, резидуалните
тела са известни като липофусцин (пигмент
на стареенето).
Механизъм на действие. Лизозомите
действат предимно вътреклетъчно, но ня­
кои от тях и извънклетъчно. Разграждането
на клетъчните и извънклетъчни структури е
процес, който зависи от pH на лизозомите.
Те действат при кисело pH (около 5.0), кое­
то се поддържа от ензими, локализирани
върху лизозомната мембрана.
Функции на лизозомите;
1. Имат защитни функции - на мястото
на инфекция и възпаление неутрофилните
левкоцити освобождават лизозомите си в
екстрацелуларния матрикс, което води до
лизис на бактерии, антигени, клетки.
2. Участват в калциево-фосфорната
обмяна - остеокластите секретират лизозо-
мни ензими в екстрацелуларния матрикс.
Тези ензими разрушават хидроксиапатита
и освобождават Са и фосфати в кръвта.
3. Натрупват желязо под форма на
феритинови комплекси.
 52
4. Разграждат свръхсинтезирани про­
дукти в чернодробните клетки, продукти
на стареенето и изчерпани органели и мем­
брани на хипертрофиралия гладък ендо-
плазмен ретикулум.
1.4.7. ПЕРОКСИЗОМИ (PEROXYSOMATA)
Пероксизомите са мембранно ограни­
чени органели, които присъстват в почти
всички еукариотни клетки. Описани са от Д.
Родин през 1954 г.
Химичен състав. Съдържат ензимите
пероксидаза и каталаза. При някои видове,
но не и при хора, пероксизомите съдържат
и уратоксидаза.
Електронномикроскопски. Това са
сферични или овални структури с диа­
метър от 0.3 микрона до 1.0 микрона,
ограничени с елементарна мембрана с
дебелина 6-8 nm.
Образуване на пероксизомите. Про­
теините (ензими и мембранни протеини) се
синтезират върху свободните полизоми и
после се пренасят в пероксизомите.
фосфолипидите се синтезират в ГЕР и се
пренасят до пероксизомната мембрана
чрез фосфолипидпренасящи протеини. Но­
вите пероксизоми се образуват чрез уве­
личаване на размера им с последващо
делене.
Функции на пероксизомите:
1. Участват в /3-оксидацията на мас­
тни киселини. Пероксизомите разрушават
чрез /йзксидация дългата верига на
мастните киселини, при което се образува
водороден прекис (Н20 2). Токсичният Н202
трябва да бъде отстранен и той се разг­
ражда от пероксизомния ензим - каталаза.
2. Имат защитна и детоксична функ­
ция - свръхобразуваният Н202 от други из­
точници също се разрушава от ензимите на
пероксизомите.
Най-много пероксизоми се откриват в
неутрофилните левкоцити, хепатоцитите и
епителните клетки от проксималните ка-
налчета на бъбреците. Срещат се често в
клетки, които синтезират стероидни вещес­
тва.
1.4.8. ПАРТИКУЛИ И ИНКЛУЗИИ
Рибозоми и полизоми (Ribosomata)
Рибозомите са най-малките по размер
клетъчни органели. Те са свързани с бел­
тъчния синтез. Състоят се от малка и голя­
ма субединица.
Биохимичен състав. Малката субеди­
ница има седиментационно число 40S и
съдържа една молекула рибозомна РНК и
24 белтъка. Голямата субединица има
седиментационно число 60S и съдържа две
молекули рибозомна РНК и 40 белтъка.
Електронномикроскопски. Представ­
ляват електронно-плътни телца с диаметър
от 15 nm до 25 nm. Рибозомите се срещат
поединично или по няколко (полирибо-
зоми).
Полирибозомите са свързани помежду
си чрез нишка на информационната РНК,
дебела 1.5 nm. Те образуват групички,
розетки или спирали. Наброяват от 3 до 30
рибозоми. Рибозомите се откриват сво­
бодно в цитоплазмата или са свързани с
мембраните на ЗЕР.
Функции на рибозомите:
1. По-голям брой свързани рибозоми се
откриват в клетки, специализирани за
белтъчен синтез (фибробласти).
2. По-голям брой свободни рибозоми се
откриват в недиференцираните клетки и
клетки, синтезиращи голямо количество ци-
топлазмени протеини (гладко мускул ни кле­
тки).
Гпикоген и липиди
В цитоплазмата клетките натрупват
гликоген и липиди под форма, която лесно
може да бъде използвана при процеси на
синтеза или като метаболитен субстрат.
Гликогенът е голям разклонен полимер
на глюкозата и в клетката се среща под
форма на партикули с размери 30 nm. Не е
мембрано ограничен. Многобройни глико-
генови партикули се откриват в цитоплаз­
мата на хепатоцитите и напречнонабраз-
дената мускулатура.
Липидните капки са съставени от три-
глицериди. Те са многобройни в продуци-
ращите стероидни хормони клетки. Натруп­
ването на мастни капки в клетките може да
бъде белег на увреждане (мастна деге­
нерация в черния дроб).
1.5. ЦИТОСКЕЛЕТ
Цитоскелетът участва в поддържане
формата на клетката и спомага за нейната
адаптация към други клетъчни форми.
Взема участие в разпределянето на
клетъчните органели в цитоплазмата и
осигурява механизми за движението на
клетките и на органелите в тях.
 53
Цитоскелетът се състои от три основни
т типа протеинни филаменти:
' > актин;
у > микротубули;
у > интермедиерни филаменти.
1.5.1. АКТИН
Актинът представлява повече от 20 %
0 от протеина в мускулните клетки и около
5% в другите клетки. Актинът има дължина
7 п т. Среща в две форми:
1. Филаментозен актин (F-актин).
1 Представлява полимеризирана форма на
л глобуларни субединици (мономери),
н наречени G актин.
2. Мономерен актин (G-актин). Има
j\ молекулно тегло от 42 kD и свързващи
и места за молекулите на АТф и АДФ и за
n йоните на калия и магнезия.
Функции на актина:
\ 1. Участва в изграждането на микрови-
л лите.
I 2. Участва в изграждането на клетъчния
н кортекс. Под клетъчната мембрана в
п периферната част на клетката се намира
т триизмерна мрежа от актинови филаменти,
и между които няма органели. Дългите
£> филаменти на актина се свързват с актин-
0 свързващи протеини и образуват гел с
q различна плътност. При свързване с
|з фимбрин и спектрин II гелът е вискозен.
1 При повишаване на концентрацията на
» калциевите йони гелсолинът - друг актин
о свързващ протеин, разгражда актина на по-
\л малки фрагменти и гелът става по-течен.
Т Това спомага за придвижването на
о секреторните гранули до плазмената мем-
9 брана, сливането им с нея и освобожда-
а ване на съдържимото чрез екзоцитоза.
3. Участва в процеса на фагоцитоза.
0 Огнищната деполимеризация на актино-
а вите филаменти на макрофагите позво-
Г1 лява клетъчната повърхност да се промени
п по такъв начин, че частиците да бъдат
п поети от клетката.
4. Участва в изграждането на ламели-
w подиите. Те представляват протрузии с
и ширина от 0.1 цт до 0.5 дт и дължина 50 цт
N и кортикалният актин играе роля за тяхното
Ю образуване. Ламелиподиите участват при
м миграцията на клетката.
1.5.2. МИКРОТУБУЛИ (MICROTUBULI)
Микротубулите са тръбести образу­
ва вания с диаметър 25 пт. Те са открити от
М. Ледбетър и К. Портър през 1963 г. През
1967 г. Г. Бориси и Е. Тейлър установяват,
че микротубулите са изградени от хетеро-
димерен протеин и го наричат тубулин.
Химичен състав. Микротубулите са
дълги фибрилни полимери, изградени от
тубулинови субединици.
Всяка тубулинова субединица е изгра­
дена от два протеина: а и тубулин. а
тубулинът е главата на субединицата, а [}
тубулинът е опашката на субединицата.
Всеки мономер е с молекулно тегло 50 kD.
Тубулиновите субединици се свързват
помежду си и образуват протофиламенти.
Тясно свързани с микротубулите са микро-
тубулин - асоциираните протеини.
Те осигуряват известно постоянство на
микротубулния цитоскелет, стабилизират
микротубулите и спомагат за връзката им с
други клетъчни компоненти.
Други микротубулин - асоциирани про­
теини действат като молекулярни двига­
тели. Такива са кинезин и цитоплазменият
динеин. Те са свързани с транспорта на
цитоплазмените органели и везикули.
Електронномикроскопски. Това са ци­
линдрични образувания с ширина от 25 п т
и дължина от няколко пт. Микротубулите
имат лумен с диаметър 15 п т. Стената на
микротубулите е с дебелина от 5 пт. Тя се
състои от 13 успоредни, спираловидно раз­
положени протофиламента. Микротубу­
лите се разполагат както поединично, така
и в снопове.
Функции на микротубулите:
1. Поддържат клетъчната форма, участ­
ват в клетъчното движение и полари-
тет.
2. Участват в ендо- и екзоцитозата на
клетките.
3. Подсигуряват вътреклетъчния транс­
порт.
4. Участват в образуването на делител-
ното вретено. Блокирането на полимери-
зацията на тубулина от някои алкалоиди
като колхицин, винбластин и винкристин,
осуетява образуването на делителното
вретено и блокира деленето на клетката.
5. Участват в образуването на клетъч­
ния цитоцентър.
Клетъчен цитоцентър (клетъчен
център) (Centrosomata, Cytocentrum)
Клетъчният цитоцентър е основен кле­
тъчен органоид, който не е ограничен от
 54
мембрана. За първи път е описан от Е. Ван
Бенеден през 1876 г. Разполага се в бли­
зост до клетъчното ядро. Центрозомата
участва в образуването на делителното
вретено.
Светлинномикроскопски. След оцветя­
ване с железен хематоксилин се наблю­
дават една до две гранули с големина 0.2
микрона до 0.4 микрона.
Електронномикроскопски. В центъра
на центрозомата се намират кухи цилин­
дрични структури, наречени центриоли. Те
са ориентирани перпендикуларно една на
друга и са обградени от по-тъмно оцветен
аморфен материал. Стената на центрио-
лите е съставена от 9 триплета (тройки)
микротубули. Всеки триплет е образуван от
латерално сливане на 3 съседни микро­
тубули. Центриолите са удвояват по време
на интерфаза, образуват се два чифта цен­
триоли, който мигрират на противоположни
места в ядрото по време на митоза.
Функции на центриолите. Участват в
образуването на двата полюса на дели­
телното вретено.
1.5.3. ИНТЕРМЕДИЕРНИ ФИЛАМЕНТИ
Интермедиерните филаменти спадат
към скелетните филаменти. Имат диаме­
тър от 10 nm, който е по-голям от диа­
метъра на актиновите филаменти и по-
малък от този на микротубулите. Оттук
идва и названието им - интермедиерни
филаменти.
Интермедиерните филаменти са хете­
рогенна група от протеини. Те са пет типа и
всеки тип е характерен за определена
тъкан или клетки.
Тип I и тип II интермедиерни Филамен
ти (кератинови филаменти). Известни са
още като цитокератини. Те са задължи­
телни хетеродимери и са изградени по
равно количество от тип I цитокератин
(кисел) и цитокератин тип II (неутрален или
основен). Поотделно цитокератините не
могат да образуват филаменти. В епител­
ните клетки са описани повече от 20
различни цитокератина, с молекулно тегло
от 40 до 70 kD.
Тип III интермедиерни Фаламенти.
Към тази група се отнасят виментин, дез-
мин, глиален фибриларен кисел протеин.
Това са протеини с молекулно тегло от 50
до 57 kD. Те са хомополимери.
Виментин. Широко разпространен
интермедиерен филамент. Той се намира в
повечето клетки, които имат мезодермален
произход (фибробласти, ендотелни клетки,
бели кръвни клетки). По време на
ембрионалното развитие показва преходна
експресия.
Дезмин. Интермедиерен филамент,
който се намира в мускулните клетки.
Открива се по цялото протежение на
цитоплазмата на гладкомускулните клетки.
В напречнонабраздената мускулатура дез-
минът се открива предимно в зона Z на
диска и свързва миофибрилите една към
друга.
Глиален фибрилен кисел протеин
(GFAP). Този протеин образува глиални
филаменти, които се откриват в астро-
цитите, олиодендроцитите и епендимните
клетки на централната нервна система и
някои Шванови клетки на периферната
нервна система.
Тип IV интермедиерни филаменти
(неврофиламенти). Те се намират в аксо-
ните, дендритите, клетъчните тела на всич­
ки неврони от централната и периферната
нервна система. Неврофиламентите са
хетерополимери и са изградени от три суб-
единици с различно молекулно тегло: NF-L
(60 kD), NF-M (140) и NF-H (210 kD). Обик­
новено и трите субединици участват при
тяхното образуване.
Тип V интермедиерни филаменти
(нуклеарни ламини). Досега са известни
три типа нуклеарни ламини: А, В, и С. Те
участват в образуването на нуклеарната
ламина, която представлява фибрилна
мрежа, разположена на границата между
ядрото и вътрешната ядрена мембрана.
Функции на интермедиерните фила­
менти:
• Организиране и интегриране на ци­
топлазмата на клетката.
• Осигуряване на механична стабил­
ност - кератиновите интермедиерни фи­
ламенти са свързани с дезмозомите и
хемидесмозомите.
• Участват в клетъчното делене
чрез деполимеризация на ламините.
1.6. ЯДРО (NUCLEUS)
Ядрото е носител на клетъчния гено-
фонд и регулатор на клетъчната функция.
То съхранява и предава генетичната ин-
 55
}j формация чрез ДНК и играе важна роля
п при деленето на клетката.
Ядрото е първата открита клетъчна
оорганела от Antonie von Leeuwenhoek в
|х края на 18 век, но подробно е описано и
п получило наименованието си през 1831 г.
о от R. Brown.
Открива се във всички еукариотни кле­
тки с изключение на еритроцитите.
Повечето клетки имат само по едно яд-
q ро, но се срещат двуядрени и многоядрени
клетки-симпласти.
Размерите на ядрото варират от 4 мик-
q рона до 40 микрона.
Всеки клетъчен вид се характеризира с
о определено съотношение ядро/цитоплаз-
\л ма, което се означава като ядрено-цито-
п плазмен индекс.
Обикновето ядрото заема от 1/3 до 1/4
0 от клетъчния обем.
Формата на ядрото е овална, сфе-
q рична или пръчковидна. Най-често е овал-
н на, но се влияе от формата на клетката.
1 При напречнонабраздената мускулатура
r ядрата имат издължена форма.
Ядрата на някои клетки са сегменти-
q рани, например на неутрофилните левко-
ц цити.
Химичен състав. Хромозомите са
n изградени от хроматин, който е комплекс от
[}, ДНК, хистони и не-хистонни протеини. Хис-
т тоните (Н) са преобладаващите проте-ини
а в структурата на ДНК. В ядрото са описани
5 5 типа хистони: Н1, Н2А, Н2В, НЗ и Н4.
Нехистоновите протеини са хетеро-
л генна група от протеини.
Това са структурни протеини (т.е. ске-
п летни протеини, участващи при конден-
£ зация на митотичните хромозоми), регула-
т торни протеини, участващи в генната регу-
п лация (регулацията на онкогените Fos и
J\ Мус) и ензими, участващи във функцио-
н нирането на ядрото (т.е. ДНК полимераза и
Ч РНК полимераза).
Ядрото съдържа също липиди, които са
п главно холестерол и фосфолипиди.
В структурно и функционално отноше-
н ния ядрото е твърде динамичен органоид.
у| Морфологично се различава интерфазно
)) (спокойно) и делящо се ядро.
1.6.1. МОРФОЛОГИЯ НА ИНТЕРФАЗНОТО
ЯДРО
Светлинномикроскопски. По време на
n интерфаза се наблюдава хроматин, едно
или две ядърца и недобре очертана яд­
рена мембрана. Хроматинът се оцветява
от основни бои и с хематоксилин. Хема-
токсилинът багри в по-тъмно син цвят хете-
рохроматина и в по-светло син цвят еухро-
матина. Хетерохроматинът може лесно да
се визуализира с флуоресцентна микрос-
копия или с реакция по Фьолген. При реак­
цията на фьолген специфично се оцветява
дезоксирибозата на ДНК.
Електронномикроскопски. Структури­
те, които могат да се видят по време на
интерфаза, са:
- ядрена обвивка (ядрена мембрана)
- хроматин
- нуклеарен матрикс (ядрен сок,
кариоплазма)
- едно или две ядърца.
Ядрена обвивка. Състои се от външна
и вътрешна ядрена мембрана (фиг. 9).
Я дро» обвмвл
Фиг. 9. Схема на интерфазно ядро
/Henrikson et al.,1997/
Външната мембрана е свързана с
цистерните на ЗЕР. По нейната повърхност
се откриват различен брой рибозоми.
Двете мембрани имат дебелина около 7
nm, между които се намира пространство с
ширина 20-30 nm. В отделни участъци
двете мембрани се сливат, целостта на
ядрената обвивка се нарушава и се об­
разуват ядрени пори. Порите имат цилин­
дрична форма с външен диаметър от 120
до 140 nm и вътрешен диаметър 9 nm.
Повече от 100 глобуларни белтъка учас­
тват в изграждането на ядрените пори.
Ядрената обвивка съдържа от 3000 до
4000 ядрени пори, като броят им се пови­
шава по време на усилена транскрипция.
 56
По вътрешната ядрена мембрана на
границата с ядрото са разположени фиб-
рилни пластинки, известни като nuclear
lamina. Те имат дебелина между 10 nm и 20
nm. Изградени са от тип IV интермедиерни
филаменти, наречени ламин А, В, С
Ламините липсват в областта на ядре­
ните пори. Нуклеарната ламина е прик­
репена към ядрената обвивка чрез ламин
В.
Функции на ядрените пори:
• Участват в пасивна дифузия на
йони и малки молекули с размери под 9 nm
и активен транспорт на по-големи от 9 nm
молекули.
• Осигуряват преминаването на син­
тезираните в цитоплазмата протеини,
необходими за изграждане на рибозомните
субединици и преминаване на изградените
субединици обратно в цитоплазмата.
Функции на фибрилните пластинки:
• Осигуряват стабилност на интер-
фазното ядро и участват в свързването на
хроматина към ядрената мембрана.
• Играят важна роля по време на
митозата - участват в бързото разруша­
ване на ядрената обвивка.
Хроматин
Той се среща в две основни форми в
зависимост от степента на кондензация:
хетеро- и еухроматин. Около 90% от хро­
матина е под форма на хетерохроматин,
който е силно кондензиран и не участва в
процесите на транскрипция. Разположен е
главно до ядрената мембрана. Останалите
10% от хроматина са под форма на еухро­
матин, който е диспергиран и функцио­
нално активен. Еухроматинът е матрица за
изграждане на информационната РНК,
която кодира протеините в клетката.
Метаболитно активните клетки имат по-
голямо количество еухроматин.
Нуклеарен матрикс (ядрен сок, ка-
риоплазма)
Представлява фибрилна мрежа, която
участва в поддържане формата на ядрото.
Биохимичен състав. След разграждане
на ядрената обвивка, екстрахиране на РНК
и рехаво свързаните протеини и разграж­
дане на по-голямото количество от ДНК се
установява, че в нуклеарния матрикс се
съдържат около 10% от общото количество
протеини в ядрото, 30% от ядрената РНК,
1-3% от общото количество ДНК и 3%
нуклеарни фосфолипиди.
Електронномикроскопски. Представля­
ва фибрилна мрежа, която има формата на
ядрото. В нея се откриват резидуални еле­
менти от ядрото, фибрили, свързани с яд­
рените пори, и фибрили, свързани с ядре­
ната ламина.
Функции. Обезпечава структурната и
функционалната организация на ядрото.
Освен като скелет за клетъчното ядро в
ядрения матрикс са разположени ензим­
ните комплекси, отговорни за транскрип­
цията на РНК и репликацията на ДНК.
Ядърце (Nucleolus)
Ядърцето е мястото на транскрипция
на рибозомната РНК и изграждане на
рибозомните субединици.
Морфология. Ядърцето се вижда по
време на интерфаза след оцветяване с
хематоксилин и основни бои. То не е
обградено от мембрана. Всяка клетка има
едно или две ядърца. Гените, които
кодират рибозомната РНК, са локализи­
рани върху пет различни хромозоми и това
дава възможност за образуване на повече
нуклеоли, но рядко ядърцата са повече от
две на брой.
Електронномикроскопски. Изглеждат
като хетерогенни структури с фибрилни,
грануларни и бледо оцветени региони.
Функции. Синтезът на рибозомната
РНК и образуването на рибозомните суб­
единици се извършва в определени зони
на ядърцето.
• Фибрилните региони са място за
активна транскрипция на рибозомната
РНК от рибозомните РНК гени (рибозо-
мална ДНК).
• Грануларни региони са място за
натрупване на рибозомна РНК и рибо-
зомни протеини. Те са място за оформяне
на рибозомни субединици. Рибозомните
протеини се синтезират в цитоплазмата
върху свободните полизоми и достигат до
ядърцето чрез ядрените пори.
1.7. РАЗМНОЖАВАНЕ (ДЕЛЕНЕ) НА
КЛЕТКАТА
Едно от най-характерните свойства на
клетката е способността й да се самовъз-
произвежда. Клетъчното делене лежи в
 57
о основата на размножаването и растежа на
о организма, възстановяване на увредените
т тъкани и органи. Чрез него генетичната ин-
4) формация се предава в клетъчното поко-
IT ление. Единственият начин за размножа-
а ване на клетките е чрез разделянето им. То
м може да се осъществи чрез:
• Пряко делене (амитоза);
• Непряко делене (митоза);
• Специфично за половите клетки
делене (мейоза).
1.7.1. АМИТОЗА
Амитозата е пряко делене на клетката.
)\ Клетката се дели по време на интерфаза,
5 без да има кондензация на хромозомите и
д без да образува делително вретено. В
q резултат на амитозата могат да се
о образуват две клетки, но могат да се поя-
а ват и двуядрени или многоядрени клетки.
D Среща се сравнително рядко. Тази форма
н на делене се появява при някои патоло-
л гични процеси (възпаление, регенерация,
т тумори) и при увредени клетки.
1.7.2. ЖИЗНЕН ЦИКЪЛ НА КЛЕТКАТА
Жизненият цикъл на клетката обхваща
п периода от нейното появяване до
q разделянето й на две дъщерни клетки или
д до нейната смърт.
При различните видове клетки жиз-
н неният цикъл е различен. По време на
зародишното развитие се наблюдава
iq редуване на процесите на растеж и
д делене, но във възрастния организъм този
in процес се запазва само за някои клетки.
Т Такова редуване се наблюдава при
I9 епителните клетки на храносмилателния
|т тракт и дихателните пътища.
Мнозинството клетки на възрастния
|0 организъм преминават през цикъла много
;д бавно или излизат от него завинаги.
Тези клетки спират да се делят и
го съществуват в непроменен вид.
Такива са клетките на сърдечния
м мускул и нервната тъкан.
Те са специализирани да извършват
ю определена функция и са загубили
ю способността си за делене.
При клетки, които се делят, се
>q различават два периода (фази):
• интерфаза (времето между двете
деления) - размерите на клетката се
увеличават и тя се подготвя за
клетъчно делене;
• митоза - извършва се самото
делене.
Продължителността на интерфазата е
около 20-30 часа, а на митозата - 0.5 - 3
часа.
По време на интерфаза клетката уве­
личава масата си, като синтезира разно­
образни белтъци. Сред тях най-голямо
значение заемат белтъците, необходими за
деленето - за изграждане на делителното
вретено и ядрените белтъци.
Най-важното събитие, подготвящо ми­
тозата, е удвояването на генетичния мате­
риал на клетката - репликация на ДНК.
В края на интерфазата клетката се
запасява и с енергия - АТФ, която е необ­
ходима за протичане на митозата.
След като се появят в резултат на
делене, клетките на многоклетъчния орга­
низъм може да не влязат в подготовка на
ново делене, а да поемат по пътя на спе­
циализация.
Интерфазата се разделя на три
фази:
G1 фаза. Непосредствено след митоза,
клетката навлиза в G1 фаза (фиг. 10). Това
е периодът на усилен клетъчен растеж.
фиг. 10. Жизнен цикъл на клетката
/Henrikson, Kaye, Mazurkewicz/
По време на фаза G1 се синтезира и
натрупва РНК за белтъчната синтеза, за
регулаторни протеини и ензими за ДНК
синтеза.
Продължителността на фаза G1 е раз­
лична.
 58
При някои бързо растящи клетки
(ембрионални клетки) фаза G1 е толкова
къса, че почти не съществува.
При други клетки (спокойни фибро-
бласти), фаза G1 е толкова дълга, че се
смята за фаза GO.
През фаза GO клетката не нараства и
не се дели. фаза GO, може да продължи
дни, седмици или години преди клетката
отново да влезе в цикъл.
S фаза. Продължава от 6 до 12 часа.
През S фазата се извършва синтеза на
ДНК и репликация на генома. Удвоените
хромозоми остават свързани една с друга и
се наричат дъщерни хроматиди. Мястото
на свързване е известно като центромер и
представлява определена ДНК последова­
телност.
G2 фаза. Продължава от 2 до 4 часа.
Клетката продължава да синтезира РНК и
протеини за клетъчното делене. Във фаза
G2 съдържанието на ДНК е двукратно
увеличено в сравнение с фаза G1.
Митоза
През митозата ядреното и цитоплазме-
но съдържание се разделя поравно между
двете дъщерни клетки.
Митозата продължава около 1 час и
преминава през шест стадия: профаза,
прометафаза, метафаза, анафаза, телофа
за и цитокинеза (фиг. 11).
а интерфаза
6 в, г профаза
прометафаза
д - метафаза
е, ж - анафаза
з телофаза
Ф и г. 11. Митоза
Мейозата е специален тип на клетъчно
делене, което води до образуване на
1. Профаза. По време на профаза
хаплоидни
диспергираният по време на интерфазата
яйцеклетки) от диплоидни клетки.
хроматин започва да се кондензира в
Тези хаплоидни клетки съдържат само
дискретни хромозоми. Цитоскелетьт се
едно копие от генома.
дезинтегрира и започва да се образува
делителното вретено, което е двуполюсна
структура и е съставено от центриоли,
микротубули и свързани протеини.
2. Прометафаза. Започва с дезинтег-
рация на ядрената мембрана. Някои от
микротубулите (наречени кинетохорни мик­
ротубули) се прикрепят към специално мяс­
то на хроматидите, известно като кинето-
хор, и започват да ги подреждат.
3. Метафаза. Хромозомите се разпо­
лагат на екватора, между двата полюса на
делителното вретено. Образуват структу­
ра, известна като метафазна пластинка или
майчина звезда.
4. Анафаза. Центромерите се разделят
и хромозомите започват да се движат по
посока към полюсите на делителното
вретено. Това продължава няколко минути.
5. Телофаза. Започва, когато дъщерни­
те хромозоми достигнат до съответния
полюс. Кинетохорните микротубили се
деспирализират и отново се образуват ин-
терфазни микротубули. Около хромо­
зомите започва да се образува ядрена
мембрана. Постепенно хромозомите се
деспирализират.
Деленето на ядрото (кариокинеза)
започва в анафаза и завършва в телофаза,
когато около разделените хромозоми се
образува ядрена мембрана.
6. Цитокинезата (разделянето на
цитоплазмата) започва в края на анафа-
зата, продължава през телофазата и
завършва през ранната интерфаза, когато
дъщерните клетки са напълно отделени.
В резултат на митозата се образуват
клетки, съдържащи диплоиден брой
хромозоми (2п): 22 чифта автозоми и две
полови хромозоми (жените нормално имат
две XX хромозоми, а мъжете - ХУ хромо­
зоми). При жени по време на интерфазата
едната X хромозома е кондензирана и се
вижда в съседство на ядрото. Кон­
дензирана X хромозома е известна като
телце на Бар.
1.7.3. МЕЙОЗА
гамети (сперматозоиди и
 59
Геномът в хаплоидните клетка съдържа
:£23 единични хромозоми: 22 автозоми и
Н9една полова хромозома X или У. Мейозата
|п протича като две последователни мито-
jt t h h h h деления, които са разграничени от
jx кратка интерфаза. Преди първото делене
лгенетичният материал се удвоява, но преди
а второто делене липсва удвояване.
П. Литература
1. Велев Гр. Обща патология, 1995, 43 - 54.
£2. Елисеева В.Г., Ю.ф. Афанасьева, Н.А.
Я Юринои. Гистология. Москва, Медицина, 1983.
•3 592.
3. Петков П. Обща хистология и ембриология.
София, 1982,19-75.
4. Петков П. Атлас по цитология и хистология.
София, 1999, 9-29.
5. Попов Б., С. Попова. Основи на медицин­
ската биохимия. Стара Загора, 2000 11- 179.
б.Чакьров Е., Ч. Начев. Атлас - клетка и тъкани.
София, 1984,74-222.
7.Чалдьков Г. Клетъчна биология. Варна,
1996,1-235.
Henrikson RC, Kaye Gl, Mazurkrewicz JE.
Histology, WilKamsand Wilkins. 1997, 1-60.
 60
4. ПАТОЛОГИЯ
НА КЛЕТКАТА
1. ПАТОЛОГИЯ НА УВРЕДЕНАТА
КЛЕТКА
В продължение на почти четири десе­
тилетия господстващата у нас съветска
доктрина в медико-биологичните науки
отричаше като метафизично и ненаучно
учението на Вирхов за клетката.
Успешното прилагане на редица
съвременни методи на изследване в
морфологията и патологията през същия
период от време - хистохимия, имунохисто-
химия, електронна микроскопия, автора-
диография и др. опровергаха тази доктри­
на.
Тези методи позволиха да се докаже,
че клетката е един съвършен биологичен
продукт, в който структурата и функцията
са неразривно свързани.
Различни по степен на диферен­
циация и специализация клетки по пътя на
биологична интеграция стоят в основата на
изграждане на тъканите и органите. В този
смисъл научните постижения на биоло­
гията и медицината потвърдиха по един
безапелационен начин достоверността на
учението на Р. Вирхов за т.нар. „клетъчна
патология".
В него на клетката се отрежда място
на основна структурна единица. Затова в
този раздел най-напред ще бъде разгле­
дана патологията на клетката.
Човешкото тяло, тъканите и клетките
са в постоянен и непосредствен контакт с
външната среда. При тези условия всяка
клетка осъществява своите биологични
функции и структурна цялост в рамките на
определени параметри. Константността на
тези параметри определя същността на
понятието „нормална клетка". Под въз­
действието на различни фактори върху
Гр. Велев, М. Цанева, М. Гълъбова,
Б. Анави, Ив. Василев
клетката е възможно да настъпи отклоне­
ние от тези биопараметри. Всяко нару­
шение в биопараметрите на клетката е
израз на нейното увреждане.
Силата на това увреждане зависи от
вида на клетката, от силата и продъл­
жителността на увреждащото действие.
Степента на самото увреждане може
да варира от минимално до пълно раз­
рушаване на клетката.
1.1. ЕТИОЛОГИЯ НА КЛЕТЪЧНОТО
УВРЕЖДАНЕ
Клетъчното увреждане настъпва в
резултат на действието на един или
няколко етиологични фактори, действащи
само-стоятелно или комбинирано.
Факторите, които увреждат клетката, могат
да произхождат от външната среда, заради
което се наричат „външни", или са био­
логични продукти на обмяната на вещест­
вата в организма - „вътрешни".
Съществуват редица класификации на
факторите, увреждащи клетката. Ние ще
разгледаме една от най-разпространените:
• Хипоксия - настъпва при нарушено
кръвоснабдяване на тъканите, при сърдеч­
но-дихателна недостатъчност, при анемии
и др.
• Физични фактори - травма, топлина,
студ, радиация, електричество, лазер,
ултра- и инфра-лъчение и др.
• Химични фактори - лекарствени и
нелекарствени средства, киселини, основи
и др.
• Биологични фактори - приони, виру­
си, бактерии, рикетсии, гъби и паразити.
• Имунологични реакции.
• Нарушение в хранителния баланс.
• Генетични разстройства.
 61
1.2. МОРФОГЕНЕЗА НА КЛЕТЪЧНОТО
УВРЕЖДАНЕ
Увреждането на клетката се реализира
i посредством специфични за всеки един
• фактор механизми. Те се формират в зави-
i симост от вида, силата и продължителност­
та на действието му.
Всяка клетка реагира на действието на
[ увреждащия фактор чрез три вътрекле­
тъчни системи:
• Поддържаща аеробното дишане и
продукция на АТФ.
• Поддържаща целостта на клетъч­
ните мембрани.
• Реализираща синтеза на ензими и
структурни протеини.
Това са постоянно действащи системи.
I Всяко увреждане на една от тях води до
> сериозни вторични нарушения във функ-
i цията и структурата на клетката.
Всички форми на клетъчно увреждане
: започват с нарушение на хомеостазата, за
I, да преминат в молекулна или клетъчна
; алтерация (увреждане) на клетката.
Процесът на клетъчно увреждане пре-
1 минава през три възможни фази.
Адаптация на клетката
Тя настъпва при силен стрес или при
\ действието на някои увреждащи клетката
) фактори. По този начин се създава фи-
: зиологично или структурно натоварване на
^ клетката, поради което тя е принудена да
) се приспособи чрез временни промени в
) своя функционален режим и структура.
Нарушението на функционалния режим
5 е резултат на временна промяна в био-
< химичните процеси в клетката, които
d означаваме като „биохимична алтерация".
Днес се използва голям набор от би-
з охимични и биофизични методи на изслед-
з ване, които позволяват прецизно да се
3 регистрират тези нарушения.
Биохимичната алтерация в началните
р фази на развитие е минимално изразена и
н не води до морфологични промени в
з структурата на клетката. Тогава, когато тя
з се засили, настъпват различни по степен
з структурни промени.
Структурните промени в клетката също
Л могат да бъдат минимални и изразени.
Първите могат да се докажат с мето-
l дите на хистохимията и електронната мик-
роскопия, докато вторите - с помощта на
хистологичните методи.
Демонстративен пример на адаптация
на клетката е физическото натоварване на
мускулите. В резултат на него настъпва
адаптивна реакция, която се характеризира
с уголемяване на мускулната маса (за
сметка уголемяване на отделните клетки).
Обратно - при наличие на по-малки от
биологичния минимум натоварвания на
мускулите, може да се наблюдава обратен
процес - атрофия (намаляване обема на
мускулите).
Възстановимо клетъчно увреждане.
Това състояние се характеризира с пъл­
но възстановяване на настъпилите в клет­
ката биохимични и морфологични промени
след преустановяване на действието на
увреждащите фактори.
Невъзстановимо клетъчно уврежда­
не.
При него действието на увреждащите
фактори върху клетката продължава до
необратими промени и смърт.
1.2.1. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ПРИ
ХИПОКСИЯ
Хипоксията (кислороден глад) е един от
главните патологични фактори, които
увреждат клетката. Това състояние може
да възникне при редица заболявания и
патологични процеси. Най-честите причини
за хипоксията са:
Исхемия (нарушено кръвоснабдя-
ване на тъканта)
Тя настъпва при нарушение в кръвос-
набдяването на органите и тъканите при
намален лумен на съдовете при атеро­
склероза, при тяхното запушване при
тромбоза, емболия или при външна комп­
ресия на кръвоносен съд (Есмарх, тумори).
• Кислородна недостатъчност. Наб­
людава се при сърдечна и дихателна не­
достатъчност при миокардити, ендокар-
дити, при хронична обструктивна болест
на белите дробове и др.
• Нарушен кислородно-транспортен
капацитет на кръвта. Среща се при ане­
мии и отравяния с СО. Последният обра­
зува карбоксихемоглобин в еритроцитите,
който води до тотален блокаж в кислород­
ния обмен.
 62
Независимо от това, какъв е хипоксичният
фактор, настъпващите увреждания в клет­
ката могат да бъдат възстановими и невъз-
становими.
Възстановими увреждания на
клетката
Механизмите на този тип клетъчно
увреждане протичат в няколко фази. Те са
проучени добре и могат да се представят
по следния начин:
• Нарушение в аеробното дишане
(окислителното фосфорилиране в мито-
хондриите) на клетката. То се изразява с
намаление или преустановяване продук­
цията на АТФ.
• Нарушение в дейността на „нат­
риевата помпа“, което се демонстрира с
нарушение в активността на мембранния
транспорт на Na+, К \ АТф-таза. В резултат
на това в клетката се натрупва Na+ и
започва загуба на К+. Настъпва увеличение
на вътреклетъчното осмотично налягане,
което се съпровожда с натрупване на
неорганични фосфати, лактати и пуринови
нуклеозиди. По този начин се нарушава
осмотичното равновесие между клетката и
междуклетъчното пространство. В клетката
започва да се задържа вода, която предиз­
виква клетъчно оводняване. Този процес е
известен в нашата литература под назва­
нието клетъчно набъбване.
Острото клетъчно набъбване е първата
и най-ранна промяна в клетката при хи­
поксия.
• Откъсване на рибозомите от ендо-
плазматичния ретикулум, като израз на
потискане на белтъчната синтеза и обра­
зуване на мембранни вакуоли и миелинови
фигури.
Невъзстановими увреждания на
клетката
Две са основните причини за настъп­
ване на невъзстановимо увреждане:
• Нарушение на аеробното дишане.
Тук вече преустановената синтеза на АТф
в митохондриите е съпроводена с едно­
временно увеличение на АМф. По този
начин се стига до стимулация на фрукто-
киназата и фосфорилацията, която завър­
шва с анаеробна гликолиза. Последната
води до бързо изчерпване на гликогена и
натрупване на млечна киселина и нео­
рганични фосфати, които променят вът­
реклетъчното pH. Тези промени в био-
химизма на клетката се съпровождат със
структурни изменения. Те засягат цито-
скелета на клетката и най-вече митохон-
дриалните мембрани.
• Увреждане на клетъчните мем­
брани. Оттук започва фазата на невъзста-
новимото клетъчно увреждане. Тя е свър­
зана с функционален и структурен дефект
на клетъчната мембрана.
Мембранните увреждания се ха­
рактеризират с прогресивна загуба на
фосфолипиди и се дължат на дейс­
твието на няколко фактора:
• Активиране на мембранните фос-
фолипази от увеличеното калцие­
во присъствие в клетката.
Този процес води до фосфолипидна дегра­
дация и фосфолипидна загуба или пони­
жаване на фосфолипидното рециклиране и
синтезиране, което е най-вероятно свър­
зано със загубата на АТФ.
• Промени в цитоскелета на клет­
ката. Активирането на клетъчните проте-
ази води до увеличение на клетъчния
калций. Това от своя страна предизвиква
деградация на междинните елементи на
клетъчния скелет и разцепване на клетъч­
ната мембрана. Последната става неус­
тойчива при разтягане, бързо и лесно се
разкъсва и раздробява при условие на
клетъчно набъбване.
• Токсични кислородни радикали. При
възстановяването на кръвния ток в зоната
на исхемия или исхемизиран орган се отде­
лят токсични кислородни радикали от фор­
миращите се обширни инфилтрати от поли-
нуклеарни левкоцити. Тези радикали водят
до т.нар. „реперфузно" увреждане на
клетъчната мембрана.
• Липидни разпадни продукти. Свобод­
ните мастни киселини и лизофосфолипи-
дите се натрупват в исхемичните клетки,
като резултат от фосфолипидната дегра­
дация. Това довежда до образуване на
липидни разпадни продукти, които имат
пряко токсично действие върху мембра­
ните.
Нарушаване целостта на мембраните
води до масивно нахлуване на калций в
клетката от извънклетъчното пространство.
В резултат на това настъпва дисфункция
 63
на митохондриите, инхибиция на клетъч-
i ните ензими, денатурация на протеините и
1 последваща коагулационна некроза на
< клетката.
Необратими промени в клетката
Тези увреждания в клетката се харак-
г теризират със:
• обширни увреждания на плазмен-
\ ните мембрани - нагъвания, деформация,
\ разкъсване до раздробяване.
• силно изразена вакуолизация на
\ митохондриите и поява на големи амор-
з фни електронноплътни гранули в матри-
\ кса им.
• откъсване на рибозомите от ендо-
а плазмения ретикулум.
• набъбване на лизозомите и увреж-
i) дане на лизозомните мембрани с послед-
ь ващ изпие на ензими в цитоплазмата.
Тук се активират киселите хидролази и
г започва процес на лизис и дигестия на
я клетката и нейните компоненти, която за-
3 вършва със смърт на клетката. На мястото
н на загиналата клетка се натрупват мие-
1 линови фигури, които впоследствие се фа-
1 гоцитират и разграждат в макрофагите на
4 интерстициума.
При разкъсването на клетъчната мем-
3 брана в извънклетъчното пространство се
4 изливат активирани лизозомни ензими.
Те попадат в кръвта, където могат да
3 бъдат доказани с биохимични методи.
Тяхното откриване има голяма диагнос-
т тична стойност за съществуващия процес
н на умъртвяване (некротизиране) на клет-
я ките.
В този смисъл те могат да играят po­
rt лята на диагностични маркери, въпреки
т техния неспецифичен характер.
Така при некроза в черния дроб (хепа-
т тит) и сърцето (инфаркт на миокарда) се
п позитивират пробите за глутаматоксалаце-
;т тат (ГОТ), лактатдехирогеназа (ЛДХ) и се-
q румна глутаминат-пируват трансаминаза
)) (СГПТ).
1.2.2. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ОТ
ФИЗИЧЕСКИ ФАКТОРИ
Физическите фактори причиняват дъл-
(5 боки нарушения във функцията на кпе-
гт тъчната мембрана или на мембраните на
;а важни клетъчни органели.
Такива фактори са топлина, студ, елек­
тричество, лазер, ултра- и инфралъчения и
радиация.
Приема се, че лезията на клетъчната
мембрана е главен фактор в патогенезата
на необратими клетъчни увреждания.
В най-ранните фази на необратимите
клетъчни лезии винаги се доказва покач­
ване на пермеабилитета на клетъчната
мембрана спрямо екстрацелуларни моле­
кули като напр. инсулин, както и манифест-
ни дефекти в нейната ултраструктура.
Сред потенциалните причини за кле­
тъчни мембранни увреждания са и свобод­
ните радикали.
Механизъм на образуване на свобод­
ните радикали:
Прибавянето на електрони към молеку­
лярния кислород води до образуването на
серия от реактивни молекули, обозначава­
ни общо като реактивни кислородни ин-
тер медиерни продукти (РКИП), които са
способни да предизвикат нарушения в
клетъчната на функция и структура.
Една част от тях са свободни радикали
- групировки от два или повече различни
атоми, които притежават единични (не-
чифтни) електрони във външната орбита,
което ги прави изключително реактивно
способни.
При повечето атоми електронните ор­
бити са заети от чифтни електрони, които
се движат в противоположни посоки и по
този начин погасяват взаимно физико­
химичната си реактивност.
„Свободният радикал”, съдържащ де-
локализиран единичен електрон, е реак­
тивен и нестабилен и влиза веднага в
реакция с химическите съединения на
клетката - с протеини, липиди, въглехид­
рати, особено с важни молекули на мем­
бранните структури и с нуклеиновите кисе­
лини.
Образуването на реактивни кисло­
родни интермедиерни продукти е непре­
къснат процес.
Кислород се съдържа във всички живи
клетки. Доказано е, че изолирани митохон-
дрии, ендоплазматичен ретикулум, цитозол
и ядрени мембрани също продуцират
РКИП. Важни протеинни молекулни пред­
ставляват агенти, свързани с транспорта и
обмяната на кислорода, като хемоглобин,
 64
цитохром „Р 450” и митохондриалната ве­
рига на електронен транспорт.
В клетъчните компоненти на организма
обаче уврежданията, които тези агенти
биха могли да предизвикат, са ограничени
чрез мощни протективни механизми.
Към тези механизми се отнасят анти-
оксиданти като алфа-токоферол (компо­
нент на вит. Е), глутатион и ензимни систе­
ми като супероксид-дисмутаза, глутатион
перокси даза, глутатион синтетаза и ката-
лаза.
Всяко инхибиране на тези протективни
механизми води до „оксидативен стрес” на
клетката и може да обуслови клетъчно
увреждане.
Видове кислородни интермедиерни
продукти
Най-важните кислородни интермедиер­
ни продукти са:
• супероксидният анион (О);
• перхидроксилният радикал (НО)
• пероксиден йон (О);
• хидроксилният радикал (ОН);
• хидроксилният анион (ОН).
Всички те се образуват при редукцията
на молекулярния кислород (0 2) във вода.
РКИП реагират помежду си както и с
други тъканни молекули, в резултат на ко­
ето се образуват нови молекулни видове,
способни да предизвикат клетъчни увреж­
дания.
Като примери могат да се посочат:
• дисмутазна реакция - тя се акцеле-
рира от ензима супероксид дисмутаза
202 + 2Н+— » Н202 + 02;
• миелопероксидазна реакция - тя се
използва от неутрофилните левкоцити за
продукция на хидрохлорна киселина, съ­
действаща за унищожаване на фагоцити-
раните микроорганизми:
Н202 + CI— »НОС1 + ОН.
Тази реакция се разглежда като
„благоприятен” процес, но трябва да се
подчертае, че ефектът на токсична РКИП е
неспецифичен и те са в състояние да дове­
дат до увреждане на съседни клетки.
Механизъм на увреждане на клет­
ката
• Взаимодействие на РКИП (или взаи­
модействие на свободни радикали) с липи-
ди. Клетъчните мембранни липиди, съдър­
жащи ненаситени С - С връзки, се подх­
върлят на пероксидация. Образуваните при
това липидни хидропероксиди са високо
реактивни, поради което процесът на ли-
пидна пероксидация се превръща в само-
продължаваща се реакция, която се раз­
пространява в засегнатата мембрана.
Някои от продуктите на липидната пе­
роксидация, напр. малоналдехид, повиша­
ват пермеабилитета на мембраните, в
които се намират. Особено чувствителни
на такъв вид увреждане са митохондриал-
ните мембрани.
• Взаимодействие на РКИП с проте­
ини. Особено податливи на пероксидация
са тиолсъдържащите протеини. Уврежда­
нето им предизвиква нарушения в йонната
хомеостаза на клетката, тъй като Са-АТФ-
аза и Na-К-АТф-аза на клетъчната мем­
брана са тиолсъдържащи протеини.
• Взаимодействие на РКИП с ДНК. Та-
зи реакция довежда до прекъсване на ве­
ригите на ДНК и има като вторичен ефект
индуцирането на ензима поли (АДФ-рибо-
за)- полимераза, което води до изчерпване
на клетъчния АДФ и редуциране на тотал­
ните клетъчни аденинови нуклеотиди, вкл.
АТф, до критични стойности.
В обобщение РКИП предизвикват кле­
тъчно увреждане чрез увеличаване перме­
абилитета на клетъчната мембрана, инхи­
биране на катийонната помпа и изчерпване
на клетъчните високоенергийни фосфати.
Сумирането на уврежданията на кле­
тъчните компоненти на органите, причи­
нено от РКИП, с течение на годините се
разглежда като причина за някои прояви на
остаряване на клетката и на организма.
С напредване на възрастта пигментът
липофусцин се натрупва прогресивно във
все по-голямо количество в клетките на
някои органи (главно сърцето, черния дроб
и главния мозък).
Този пигмент се състои от комплекс от
липиди и протеини, произхождащи от ли-
пидна пероксидация на полиненаситените
липиди на субклетъчните мембрани.
Вероятно с времето свободни ради­
кали, получени при физиологичните ре-
докс-реакции или от продължителната екс­
позиция на агенти на околната среда, при­
чиняват кумулативна пероксидация на
мембранните липиди, която има за после­
дица натрупването на липофусцин.
 6Б
1.2.3. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ОТ
ХИМИЧЕСКИ ФАКТОРИ
Химическите фактори, които могат да
V увредят клетката, се разделят по вид и по
и механизъм на увреждане на две големи
р групи:
1. Лекарствени фактори.
2. Нелекарствени фактори.
Механизъм на действие на химичес-
н ките фактори:
• Директно увреждащи клетката
Ь фактори. Такъв химичен фактор е живакът
о от живачния хлорид, свързащ се с SH групи
н на мембранните протеини на клетката. Той
п причинява увеличение на пермеабилитета
н на мембраните и инхибира АТф-ния транс-
п порт.
• Индиректно увреждащи клетката
Ip фактори. Най-често това става чрез пре-
о образуване на реактивните токсични мета-
5 болитни продукти в реактивни свободни ра-
д дикали.
Ние ще илюстрираме това увреждане с
н няколко примера:
Флуорацетатно отравяне. Тази суб-
о станция блокира цикъла на Кребс и е опи-
о сана в литературата като летална синтеза.
Тетрахлорметан (CCL4). Той се из-
п ползва широко в експерименталната пато-
п логия.
Инжектиран в опитното животно, той се
т трансформира в СС1_4 в гладкия ендоплаз-
м матичен ретикулум на хепатоцитите. CCU
п предизвиква липидна пероксидация и авто-
;х каталитична реакция, която води до на-
д бъбване и разпад на ендоплазмения рети-
ги кулум, откъсване на рибозомите от грану-
п лирания ретикулум и потискане на протеи-
н новата синтеза в хепатоцита.
Загубата на липидни акцептори за про-
>т теина се последва от натрупване на липи-
д ди и мастна дегенерация на черния дроб.
Ако продължи действието на CCL4
ix клетъчното набъбване се задълбочава. За-
!П почва разграждане на клетъчните мем-
|9 брани, което завършва със смърт на клет-
5» ката.
Дифтериен токсин. Този токсин пре-
!д дизвиква инхибиция на белтъчната син-
зт теза.
Актиномицин D. Той инхибира транс-
крипцията на ДНК в РНК.
Той уврежда натриевата помпа на
тънкочревните епителни клетки, след което
настъпва остро оводняване и набъбване на
тези клетки.
Някои химически фактори имат селек­
тивно увреждащо действие. Така например
алоксанът е токсичен само за Лангерхан-
совите островчета на панкреаса.
Прилагането му при опитни животни се
използва като модел на захарен диабет.
1.2.4. УВРЕЖДАНЕ НА КЛЕТКАТА ОТ
МИКРООРГАНИЗМИ
Макроорганизмите съществуват в
динамично равновесие с микроорганизмите
от околната среда, което протича в раз­
лични взаимоотношения като:
• Симбиоза (гр. symbiosis - съжител­
ство) или мутуализъм (фр. mutualite - вза­
имност). Това е биологично съжителство от
полза за всеки от организмите (например -
Bacterium coli в червата);
• Коменсализъм /фр. commensale -
сътрапезник/ - микроорганизмите ползват
продуктите на макроорганизма, но не го ув­
реждат;
• Паразитизъм (гр. parasites) - мик­
роорганизмите увреждат клетките и тъка­
ните и водят до заболявания на организма.
Тези взаимоотношения се определят
от:
• количеството и вътрешните фак­
тори на микроорганизмите;
• пътя на проникване и разпростра­
нението им в организма;
• възпалителната реакция и със­
тоянието на имунния апарат на макро­
организма.
Посочените фактори допускат наруша­
ване на равновесието в полза на микро­
организмите, при което от симбионти и
коменсали те могат да се превърнат в
паразити, т. е. в патологични агенти.
1.2.5. ПАТОГЕННИ МИКРООРГАНИЗМИ
Известни са следните видове пато­
генни микроорганизми:
БЕЗКЛЕТЪЧНИ МИКРООРГАНИЗМИ
•Приони - протеинови инфекциозни
частици, които не съдържат нуклеинова
киселина, но са способни да се възпро­
извеждат интрацелуларно.
• Вируси (пат. virus - отрова) (10-450
пт), невидими със светлинен микроскоп.
 66
Те се състоят от център (нукпеоид), съдър­
жащ молекули ДНК и РНК (геном на
вируса), които са опаковани в белтъчна
капсула - капсид (гр. кутия).
Вирусите могат да се размножават са­
мо в клетката-хазяин, като използват за
тази цел генетичните й механизми и ги
нарушават.
Вирусната ДНК може да има едно- или
двуверижна организация (по форма -
линейна, пръстеновидна, спираловидна и
пр).
Едноверижните ДНК-вируси се възпро­
извеждат с помощта на междинна реплика-
тивна форма на ДНК.
Някои туморни РНК-вируси се репли-
кират с участие на фермента обратна
транскриптаза, която превръща веригата
на проникващата в клетката РНК в допъл­
ваща (комплектарна) ДНК. Те се наричат
ретровируси.
Като облигатни вътреклетъчни пара­
зити вирусите зависят от клетъчния мета­
болизъм, но могат и да го променят, причи­
нявайки заболявания, които протичат:
• абортивно (остро) - с непълна ви­
русна репликация (грип);
• латентно (или възвратимо) - реак-
тивиране след дълги безсимптомни перио­
ди (херпес зостер - вирусна инфекция);
• персистиращо (хронично) - вирио-
ните се синтезират непрекъснато, без ув­
реждане на клетъчната функция /хепатит
В/.
Клетъчните увреждания могат да бъдат
стереотипни за голяма група вируси (ви­
русни инфекции на дихателните пътища),
но е възможно в зависимост от възрастта и
имунния статус на организма един и същи
вирус (цитомегаловирус) да води до раз­
лични клетъчни увреждания.
Бактериофаги
Те са бактериални вируси. Всеки фаг
паразитизира само в специфични за него
бактерии. Така, от една страна, фагите им
предават вирулентни фактори (напр. адхе-
зини, токсини или ензими, които осигуряват
резистентността към антибиотици), а от
друга, чувствителността към даден фаг се
използва в бактериологичната диагностика.
КЛЕТЪЧНИ МИКРООРГАНИЗМИ
Бактерии
Бактериите (гр. bacterion - пръчица) са
предядрени клетъчни форми (прокариоти),
които имат размери 400-2000 nm. Те са не
само навсякъде в обкръжаващата ни сре­
да, но и в човешкото тяло. По кожата на
здравия човек се намират 1 0 1 2 типа бак­
терии, а в стомашно-чревния тракт - 1014,
почти всички - анаероби.
Форма. По форма бактериите биват:
• коки (гр. kokkos - зърно) - сфероид-
ни клетки, разполагащи се според начина
си на деление като диплококи (гр. diplos -
двоен), стрептококи (гр. streptos - вериж­
на), стафилококи (гр. staphylo - грозде) и
пр.;
• пръчици (бацили, лат. bacillus -
пръчица), понякога с характерно взаимо-
разположение помежду им (коринебак-
терии) или с разклонения (актиномицети).
Те могат да образуват капсула или едно-
спори, често имат фимбрии. В тази група
са и причинителите на туберкулозата -
киселино-устойчивите микробактерии;
• извити форми: вибриони, спирали,
кампило-бактери, спирохети (Грам-отрица­
телни, киселиноустойчиви).
Устройство. Бактериите притежават
следните съществени и несъществени ор-
ганели:
Съществени органели
• клетъчна обвивка;
• рибозоми;
• нуклеоиди („ядра”, различни от тези
на еукариоцитите).
Несъществени органели:
• капсула;
• ресни;
• фимбрии;
• цитоплазмени включения.
Бактериите нямат ендоплазмен ре-
тикулум.
Външният слой на бактериалната кле­
тъчна обвивка се нарича клетъчна стена.
При Грам-негативните бактерии тя е
съставена от два двуслойни фосфоли-
пидни пласта, между които се намират пеп-
ти-догликани.
При Грам-позитивните форми липсва
външен фосфолипиден пласт. Вътрешният
слой на бактериалната обвивка е цито-
 67

плазмената мембрана. Тя обгражда ком­ • Дълбоки (висцерални) микози възник­

пактно цитоплазмено пространство, което ват:
съдържа ДНК, РНК, белтъци и малки мо- ^ при инхалиране на спори от почвени гъ­
п лекули. Нуклеотидите са открити късно, би;
е заради трудното им визуално разгранича- s от кокоцидни, хистоплазми и бласто-
а ване от цитоплазмената РНК. мицети, характерни за определени геог­
рафски райони;
Размножаване на бактериите ^ опортюнистични микози (англ. Oppor­
Бактериите се размножават чрез прос­ tunity - използване на случая). Те се поя­
ят то делене екстрацелуларно (пневмококи) вяват в условията на имунен дефицит (вро­
n или смесено - екстра- и интрацелуларно дени имунодефицитни състояния, диабет,
г) (туберкулозен микобактерий). При неблаго- СПИН, нерационално антибиотично лече­
п приятни условия (включително и антибио- ние), при които паразитиращите гъбички
т тично лечение) оцеляват щамовете, спо- (Candida, Aspergillus, Mucor и гъбоподоб-
о собни на най-бързо размножаване. Това, от ният Pneumocystis carini) се превръщат в
9 една страна, се дължи на огромното патогенни.
•и количество на тези микроби, а от друга -
5 бързото делене дава възможност за Първаци (Protozoa)
о спонтанни мутации и по пътя на естест- Те са подвижни едноклетъчни орга­
а вения подбор води до по-голяма приспо- низми, които могат да причинят:
о собимост на тези популации. s заболявания, предавани по полов път
(Trichomonas vaginalis);
X ХЛАМ ИДИ И, РИКЕТСИИ И МИКОПЛАЗМИ J чревни инфекции (Entamoeba histolytica,
Giardia Lambila) - фекално-орално преда­
Тази група обединява микроорганизми, ване;
>я които се отличават от бактериите по съще- s хематогенни протозои (плазмодии и
о ствени структурни или метаболитни особе- лайшмании), предавани чрез кръвосму-
н ности. Например микоплазмите нямат кле- чещи. Те преминават няколко стадия от
т тъчна стена, а хламидиите не синтезират развитието си в човешкия организъм;
6 аденозинтрифосфат. s Toxoplasma Gondii се предава на човека
от крайния й гостоприемник - котките (отде­
Рикетсии лящи ооцисти), или чрез консумация на
Имат размери 300-1000 nm и се пре- термично необработени месо или мляко,
н насят у човека от насекоми. Те са обли- заразени с вегетативни форми на първака.
л гатни вътреклетъчни микрорганизми, които
ю се размножават в цитоплазмата на ендо- ДРУГИ УВРЕЖДАЩИ БИОЛОГИЧНИ АГЕНТИ
>т телните клетки. Така възникналият хемора- Клетките и тъканите се увреждат и от
л гичен васкулит при петнист тиф причинява високодиференцирани многоклетъчни ор­
;х характерния за заболяването кожен обрив. ганизми - червеи и ектопаразити, които
предизвикват многообразни възпалителни
Г ъби реакции.
(Fungi, Mycetes). Гъбичките са аеробни
•а безхлорофилни еукариотни микроорганиз- Паразитиращи червеи
м ми с дебели ергостерол-съдържащи стени, Те са от три класа:
а Вегетативните им форми са изградени от • Кръгли червеи (Nematodes) с кола-
;q разклонени нишки (хифи). В макроорга- генова обвивка и неразчленена структура
,н низма те се размножават вегетативно (чрез (аскарикси. анкилостоми и стронгилоиди).
гп пъпкуване) или чрез образуване на устой- • Плоски червеи (Cestodes) без хранос­
jh чиви безполови спори. У човека гъбичките милателна система, с главичка (сколекс),
;п причиняват: която се свързва с лентовидни плоски
• Повърхностни микози на ко ж а т а , ко с- сегменти /кучешка тения, цистицеркоза и
IM м и т е и н о к т и т е (ч р е з з а р а з я в а н е по ко н т а к- ДР):
-IT т н о б и т о в п ъ т).
• Метили (Trematodes) - примитивни
• Подкожни микози (с л е д т р а в м а , пр и червеи със синцитиална обвивка (шисто-
с п о р о т -р и х о з а и л и т р о п и ч е с к и м и ко з и ). зоми).
 68
Реакцията спрямо техните микрос-
копски форми (яйца и ларви) е по-тежка,
отколкото към възрастните форми и е пра-
вопропорционална на броя на паразитите в
човешкия организъм.
Освен с пренасянето на микроорга­
низми, ухапванията от ектопаразити водят
до внасяне на екзогенни токсични про­
дукти. Това важи особено за ухапванията
от змии. Тези отрови също причиняват
клетъчни увреждания (хемолитична анемия
от змийска отрова) и реакции на свръхчув­
ствителност на организма.
ПРОНИКВАНЕ И РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА
МИКРООРГАНИЗМИТЕ В ЧОВЕШКИЯ
ОРГАНИЗЪМ
Проникване
Човешкият организъм е защитен от
биологичните агенти на външната среда с
кожата и лигавиците и техните секреторно-
екскреторни продукти. Нормалната кисе­
линност на стомашния секрет, например, е
дотолкова летална за някои чревни
инфекти, че поглъщането дори и на 1 0 1 1
холерни вибриони не води до заболяване.
Напротив, стомашно-чревни инфекции мо­
гат да възникнат от попадането дори на
минимален брой, но киселинноустойчиви
микроорганизми (Шигела, Ламблия). Здра­
вата кожа е надеждна бариера и става
входна врата (и то за агенти с ниска виру-
лентност) само при нарушаване на це­
лостта й (рани, изгаряния, ухапвания, ин­
жектиране). Напротив, лигавиците се ув­
реждат пряко от агенти с висока виру-
лентност. В тези случаи инфекцията е ек­
зогенна, а когато заболяването се предиз­
виква от микроорганизмите, намиращи се в
организма (сапрофитни или в латентно
състояние), говорим за ендогенна или ав-
тоинфекция.
Размножаване и разпространяване
Проникналите у човека микроорганиз­
ми се размножават и разпространяват по
съседство и дистантно (на разстояние, ме-
тастатично).
По съседство:
• в просветите на кухинни органи
(холерни вибриони);
• по епителни повърхности (папило
ма-вирус, дерматофити) и особено бързо -
по серозите (плевра, перитонеум, менин­
гит);
• по хода на тъкани с по-слаба резис-
тентност (апоневрози);
• по интерстициума, благодарение
на автономна подвижност и продукция на
литични ензими (стрептококова хиалуро-
нидаза);
• вирусите се разпространяват как-
то чрез преминаване от клетка в клетка и
чрез аксонален транспорт (полиовирус,
бяс), така и на разстояние, когато се вграж­
дат в мигриращи макрофаги (СПИН) или по
повърхността на еритроцити (виремия при
хепатит А).
Метастатично микроорганизмите се
разпространяват:
• по лимфен път, с възникване на ре­
гионален лимфаденит;
• хематогенно, с множество възпа­
лителни огнища в други органи.
Затова често главните прояви на ин­
фекциозните заболявания (т. нар. септично
огнище) са далеч от входната врата.
Инфекциозните агенти могат да увре­
дят клетките и тъканите по три пътя:
• чрез директен контакт;
• чрез отделяне на токсини, дейст­
ващи на разстояние, които разрушават
клетки и тъкани или увреждат кръвоносни
съдове и водят до исхемична некроза;
• реакцията на свръхчувствител­
ност, насочена към инфекциозния агент,
уврежда и собствените тъкани на орга­
низма.
МОРФОГЕНЕЗА НА ВИРУСНИТЕ
УВРЕЖДАНИЯ
Проникване и размножаване на
вирусите. Вирусите увреждат клетките-
гостоприемници чрез проникване в тях и
размножаване за тяхна сметка (вж. фиг. 1).
Този процес се реализира в следните
етапи:
• Адсорбция. Това е избирателно прик­
репване на вируса към клетъчната повър­
хност според съответствието между повър­
хностните вирусни протеини и белтъчните
рецептори по клетъчната мембрана. Вирус­
ният тропизъм се определя и според това
дали е възможно репликиране на вируса в
даден клетъчен тип;
 69
В |ф ух
Т кл етъ чно им унно
м едннрано увр пкл а не
Фиг. 1. Механизми, с които вирусът
причинява увреждане на клетките
(по Robbins and Cotran, 2010)
• Пенетрация. В клетката прониква це-
п лият вирион или част от него, съдържаща
п генома и есенциални полимерази. За този
9 етап са от значение и т. нар. „ферменти на
г\ проникването" на вируса. Благодарение на
9 ензимите неураминидаза и муциназа, които
q реагират с гликопротеидни рецептори по
х клетъчните повърхности, вирусите на грипа
n и аденовирусите лесно проникват в цито-
п плазмата и ядрата на епителните клетки на
д дихателните пътища.
Пенетрацията се осъществява чрез:
• виропексис - рецепторно опосред-
о ствена ендоцитоза във вдлъбнатини на
iх клетъчната мембрана;
• пиноцитоза (течна ендоцитоза) на
л по-дребни вируси в неспециализирани
»у участъци на клетъчната повърхност; сли-
,в ване на външната обвивка на вируса
<) (херпесни, парамиксовируси) с клетъчната
м мембрана;
• транслокация - директно премина-
;а ване на целия вирус през плазмените
м мембрани при съприкосновение на клетка с
ix клетка;
• „разсъбличане на вирусите и осво-
>д бождаване на генома им с помощта на
IX клетъчни лизозоми или вирусни ензими;
• репликация (англ. replication —копи-
;q ране) на вирусите с използване на специ­
фични за типа им (ДНК, РНК) ензими, вклю­
чително и ензими на клетката;
• сглобяване на новосинтезираните
вирусни геноми с капсидни протеини, син­
тезирани в цитоплазмата, които се присъе­
диняват последователно към вирусната
нуклеинова киселина (съзряване от прови-
рус до комплектен вирион);
• изхвърляне на новообразуваните
вириони - директно при некапсулираните
вируси или чрез пъпкуване при капсули-
раните.
Пъпкуването (като „пръст на ръкавица­
та") дава възможност вирусното потомство
да напусне клетката, запазвайки мембра­
ната й, т. е. без да убие клетката.
Реакция на клетките срещу
вирусите
Клетките реагират многопосочно на
вирусната инвазия и репликация.
• Образуване на включвания. В някои
случаи тези включвания имат важно ди­
агностично значение (бяс, херпес-вирусна
инфекция, грип, аденовирусна инфекция).
• Разрушаване на клетките. То може
да се осъществи по следните механизми:
s Вирусите потискат синтеза на
ДНК. РНК и на белтъци в клетката-
гостоприемник, като с това предотвра­
тяват и образуването на антивирусни фак­
тори (интерферони);
s Директно разрушаване: вирусно-
кодираните протеини, синтезирани de novo
в клетката-мишена, се вграждат в клетъч­
ната й мембрана и директно увреждат
целостта й. Пермеабилитетът на мембра­
ната се нарушава и клетките загиват по
пътя на хидропична дегенерация;
s Индиректен механизъм: при напус­
кане на клетката вирусните протеини по
повърхността се разпознават от имунната
система и лимфоцитите атакуват промене­
ната клетка като чужда (хепатоцити при
хепатит В - вирусната инфекция);
• Каскадни механизми:
s Вирусите увреждат клетките, от­
говарящи за антимикробната защита, и
това води до вторични инфекции. Така
вирусните увреждания на респираторния
епител „отварят пътя" на бактериални пне­
вмонии. Вирусите на СПИН (HIV) потискат
хелперните лимфоцити. Поради отпадане
на функцията им избухват опортюнистични
 70
инфекции, които унищожават други клетки
на организма;
•/ Загиването на един клетъчен
тип,засегнат от вируси, може да увреди
и клетките, контролирани от него.
Например, след увреждане на моторни
неврони от вируса на детския паралич
възникват дегенеративни промени на
инервираната от тях напречно-набраздена
мускулатура.
• Пролиферативни клетъчни промени.
Вирусите могат да доведат и до
своеобразни пролиферативни промени:
У гигантоклетъчни трансформации
(при морбили и респираторно-синцитална
инфекция);
s неопластична трансформация на
клетката чрез интегриране в нейния ге-
ном ДНК-онкогенни вируси: човешки папи-
ломавирус (HPV), вирусът на Epstein-Barr
(EBV), вирусът на хепатит В (HBs) и ретро-
вируси: вирус тип I на Т-клетьчната левкоза
у човека (HTLV-1).
МОРФОГЕНЕЗА НА БАКТЕРИАЛНИТЕ
УВРЕЖДАНИЯ НА КЛЕТКИТЕ
Патогенност. Способността на бак­
териите да предизвикват заболяване се на­
рича патогенност.
Различаваме:
• Условно патогенни бактерии, които
сапрофират в макроорганизма, но при неб­
лагоприятна промяна на хомеостазата мо­
гат да причинят заболяване.
• Безусловно патогенни са тези, които
причиняват заболяване или заразоносител­
ство у неимунизирани индивиди.
Вирулентност. Степента на пато­
генност на даден вид или щам се озна­
чава като вирулентност.
Тя се определя експериментално по ко­
личеството микроорганизми в смъртонос­
ните дози.
Патогенността и вирулентността на
бактериите зависят от способността им да
прилепват и да навлизат в клетките на ор­
ганизма и/или да отделят токсини.
Приема се, че гените, регулиращи
образуването на слепващите вещества (ад-
хезини) и токсините на бактериите, могат
да се включат от общи „сигнали" от окол­
ната среда.
Бактериални адхезини
Най-разпростаненият бактериален ад-
хезин е хидрофобната липотейхолова кисе­
лина, която може да се свърже с повъ­
рхността на всяка еукариотна клетка, но
има подчертан афинитет към рецептори на
кръвните клетки и към епитела на устната
кухина.
Заедно с М-протеин тя участва в из­
граждането на фибрилите на Грам-положи­
телните коки (стрептококи).
За прикрепването на бактериите към
клетките допринасят и специализациите на
клетъчната мембрана у Грам-негативни
бацили - фимбрии и пили. По връхчетата
им се намират малки белтъчни молекули,
които предопределят бактериалния тропи-
зъм (предпочитание към даден клетъчен
тип).
Антигенните различия между тези
сродни по структура и функция белтъци
обясняват органната избирателност на
щамовете на даден микробен вид. Нап­
ример, Escherichia coli с I тип протеини
води до инфекции на пикочните пътища,
тип З-протеини - до пиелонефрит, а тип S-
протеини - до менингит.
Бактериални ензими с местно дей­
ствие
Способността на микроорганизмите за
проникване в тъканите се означава като
инвазивност. Тя се дължи на бактериални
ензими с местно действие.
• Streptococcus pyogenes (гноероден
стрептокок) произвежда:
^ хиалуронидаза, която разрушава хиалу-
роновата киселина на екстрацелуларния
матрикс;
v стрептокиназа, която активира плазми-
ногена и засилва отлагането на фибрин;
v хемолизини, заради които тези микро­
организми причиняват особено бързо хемо-
рагични ексудати;
^ неуроаминидаза (сиалидаза), действаща
на муцините в слузните секрети.
•Staphylococcus aureus (златист ста-
филокок) произвежда:
^ коагулаза, която превръща фибрино-
гена във фибрин. Заради обгръщането им
с фибрин тези бактерии са по-резистентни
на фагоцитоза;
v фибринолизин, който разрушава фибри­
на в огнището на възпаление и разширява
увреждането.

• Clostridium perfringens (причинител на
51 газовата гангрена) води до тежък възпали-
)Т телен процес с обширни некрози, съчетан с
Ф ферментативно отделяне на газове.
Неговите ензими са:
* ^ лецитиназа, разрушаваща липидите
;н на клетъчната мембрана;
v s колагеназа и хиалуронидаза, които
;q разрушават колагена.
• Факултативни интрацелуларни бак-
л\ терии. Те поразяват предимно епителни
w клетки (Shigella, Echerichia coli) и/или
м макрофаги (Mycobacterium tuberculosis,
m mycobacterium leprae). Това отчасти се
ддължи на клетъчните интегрини - белтъци
>п по плазмената мембрана, които освен
;д бактерии свързват и комплемент.
„Полепването" на бактериите по клет-
'сгъчната повърхност позволява на онези от
*ттях, които не могат активно да пенетрират
\я клетъчната мембрана, да го направят па-
юсивно, по пътя на клетъчната ендоцитоза.
ОСлед това, разрушавайки ендоцитната
щвакуола с ензимите си, те попадат в цито-
ш плазмата. Такива клетки са по-скоро „само-
)\убийци”, а не клетки-мишени.
Бактериите потискат белтъчния синтез
а в клетката, бързо се размножават в нея и я
тлизират.
При липса на имунен отговор от
^оорганизма някои бактерии могат да се
5q размножават дори в макрофагеалните фа-
о голизозоми (М.leprae), но веднъж активи­
зирани същите макрофаги ги убиват и потис-
вмкат инфекцията.
Ензимите с местно действие и директ­
ен на инвазия на високовирулентни микро­
о р га н и зм и в съдовата стена (при антракс,
зваспергилоза) водят до локални васкулити с
цттромбози на малки кръвоносни съдове и
згмисхемични некрози във и около възпали-
вттелното огнище.
Бактериални токсини
Т о к с и н и т е са о т р о в и , к о и т о се о т д е л я т
т о о т б а к т е р и и т е (е к з о т о к с и н и на Г р а м -п о л о -
ч ж ж и т е л н и и Г р а м -о т р и ц а т е л н и б а к т е р и и ) ил и
в з с а с т р у к т у р е н к о м п о н е н т на с т е н и т е на
q lT p a M -о т р и ц а т е л н и б а к т е р и и (те се о с в о -
о б б о ж д а в а т с а м о пр и р а з р у ш а в а н е т о и м -
,н 9 е н д о т о кс и н и ).
Т оксин ите попадат в ц иркул ац ията
о м м о га т д а у в р е д я т кл е т к и т е , к о и т о се
м м м и р а т д а л е ч о т с е п т и ч н о т о о гн и щ е .
71
Различаваме:
• Ендотоксини. Те са умерено ток­
сични термостабилни липополизахариди
без избирателно действие върху клетките.
Действието им се опосредства от TNF
(туморен некротизиращ фактор, кахектин),
произвеждан от макрофагите.
Ендотоксините предизвикват генерали­
зирано периферно съдоразширяване („ен-
дотоксичен шок”), увреждане на ендо-
телните клетки и включване на каскадата
на кръвосъсирването (вътресъдово съсир-
ване).
Ендотоксичният шок най-често е ре­
зултат от инфекции на пикочните пътища,
от усложнения на коремни операции, но
може да възникне при всяка инфекция с
Грам-отрицателни микроорганизми.
• Екзотоксини. Те са термолабилни
протеини с избирателно дистантно дей­
ствие. Например мощният дифтериен ек-
зотоксин се образува от дифтерийните ба­
цили, разположени сред некротични епи­
телни клетки на гърлото, а действието му
уврежда миокарда (огнищни некрози) и
нервната система.
2. УЛТРАСТРУКТУРНА КЛЕТЪЧНА
ПАТОЛОГИЯ
В този раздел ще представим най-
често срещаните патологични промени на
увредената клетка, които се откриват при
електронномикроскопско изследване. По-
вечето от тях нямат специфичен характер,
т.е. те могат да бъдат предизвикани от
различни етиологични фактори.
В този смисъл това са обобщени про­
мени в структурата на клетката, наблю­
давани при различни патологични процеси
и заболявания.
Тези интегрални промени в увредената
клетка ще бъдат изложени системно за
ядрото, цитоплазмата и нейните органоиди
в клетката.
2.1. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА
КЛЕТЪЧНОТО ЯДРО
Клетъчното ядро е сред най-чувстви­
телните структури на клетката, което се
уврежда под въздействието на различни
и фактори. Тези промени могат да засягат
на- отделни или всички структури на кле­
тъчното ядро едновременно.
 70
инфекции, които унищожават други клетки
на организма;
v Загиването на един клетъчен
тип,засегнат от вируси, може да увреди
и клетките, контролирани от него.
Например, след увреждане на моторни
неврони от вируса на детския паралич
възникват дегенеративни промени на
инервираната от тях напречно-набраздена
мускулатура.
• Пролиферативни клетъчни промени.
Вирусите могат да доведат и до
своеобразни пролиферативни промени:
у гигантоклетъчни трансформации
(при морбили и респираторно-синцитална
инфекция);
у неопластична трансформация на
клетката чрез интегриране в нейния ге-
ном ДНК-онкогенни вируси: човешки папи-
ломавирус (HPV), вирусът на Epstein-Barr
(EBV), вирусът на хепатит В (HBs) и ретро-
вируси: вирус тип I на Т-клетьчната левкоза
у човека (HTLV-1).
МОРФОГЕНЕЗА НА БАКТЕРИАЛНИТЕ
УВРЕЖДАНИЯ НА КЛЕТКИТЕ
Патогенност. Способността на бак­
териите да предизвикват заболяване се на­
рича патогенност.
Различаваме:
• Условно патогенни бактерии, които
сапрофират в макроорганизма, но при неб­
лагоприятна промяна на хомеостазата мо­
гат да причинят заболяване.
• Безусловно патогенни са тези, които
причиняват заболяване или заразоносител­
ство у неимунизирани индивиди.
Вирулентност. Степента на пато­
генност на даден вид или щам се озна­
чава като вирулентност.
Тя се определя експериментално по ко­
личеството микроорганизми в смъртонос­
ните дози.
Патогенността и вирулентността на
бактериите зависят от способността им да
прилепват и да навлизат в клетките на ор­
ганизма и/или да отделят токсини.
Приема се, че гените, регулиращи
образуването на слепващите вещества (ад-
хезини) и токсините на бактериите, могат
да се включат от общи „сигнали” от окол­
ната среда.
Бактериални адхезини
Най-разпростаненият бактериален ад-
хезин е хидрофобната липотейхолова кисе­
лина, която може да се свърже с повъ­
рхността на всяка еукариотна клетка, но
има подчертан афинитет към рецептори на
кръвните клетки и към епитела на устната
кухина.
Заедно с М-протеин тя участва в из­
граждането на фибрилите на Грам-положи­
телните коки (стрептококи).
За прикрепването на бактериите към
клетките допринасят и специализациите на
клетъчната мембрана у Грам-негативни
бацили - фимбрии и пили. По връхчетата
им се намират малки белтъчни молекули,
които предопределят бактериалния тропи-
зъм (предпочитание към даден клетъчен
тип).
Антигенните различия между тези
сродни по структура и функция белтъци
обясняват органната избирателност на
щамовете на даден микробен вид. Нап­
ример, Escherichia coli с I тип протеини
води до инфекции на пикочните пътища,
тип З-протеини - до пиелонефрит, а тип S-
протеини - до менингит.
Бактериални ензими с местно дей­
ствие
Способността на микроорганизмите за
проникване в тъканите се означава като
инвазивност. Тя се дължи на бактериални
ензими с местно действие.
• Streptococcus pyogenes (гноероден
стрептокок) произвежда:
^ хиалуронидаза, която разрушава хиалу-
роновата киселина на екстрацелуларния
матрикс;
^ стрептокиназа, която активира плазми-
ногена и засилва отлагането на фибрин;
^ хемолизини, заради които тези микро­
организми причиняват особено бързо хемо-
рагични ексудати;
v неуроаминидаза (сиалидаза), действаща
на муцините в слузните секрети.
•Staphylococcus aureus (златист ста-
филокок) произвежда:
^ коагулаза, която превръща фибрино-
гена във фибрин. Заради обгръщането им
с фибрин тези бактерии са по-резистентни
на фагоцитоза;
v фибринолизин, който разрушава фибри­
на в огнището на възпаление и разширява
увреждането.
 71
• Clostridium perfringens (причинител на
газовата гангрена) води до тежък възпали-
г телен процес с обширни некрози, съчетан с
) ферментативно отделяне на газове.
Неговите ензими са:
' v лецитиназа, разрушаваща липидите
л на клетъчната мембрана;
' ^ колагеназа и хиалуронидаза, които
} разрушават колагена.
• Факултативни интрацелуларни бак-
л терии. Те поразяват предимно епителни
н клетки (Shigella, Echerichia coli) и/или
л макрофаги (Mycobacterium tuberculosis,
i mycobacterium leprae). Това отчасти се
1, дължи на клетъчните интегрини - белтъци
1 по плазмената мембрана, които освен
3 бактерии свързват и комплемент.
„Полепването” на бактериите по клет-
i ъчната повърхност позволява на онези от
т тях, които не могат активно да пенетрират
х клетъчната мембрана, да го направят па-
з сивно, по пътя на клетъчната ендоцитоза.
D След това, разрушавайки ендоцитната
в вакуола с ензимите си, те попадат в цито-
п плазмата. Такива клетки са по-скоро „само-
^ убийци", а не клетки-мишени.
Бактериите потискат белтъчния синтез
в в клетката, бързо се размножават в нея и я
п лизират.
При липса на имунен отговор от
о организма някои бактерии могат да се
q размножават дори в макрофагеалните фа-
п голизозоми (М.leprae), но веднъж активи-
q рани същите макрофаги ги убиват и потис-
,х кат инфекцията.
Ензимите с местно действие и директ-
н на инвазия на високовирулентни микро-
о организми в съдовата стена (при антракс,
в аспергилоза) водят до локални васкулити с
|т тромбози на малки кръвоносни съдове и
N исхемични некрози във и около възпали-
>т телното огнище.
Бактериални токсини
Токсините са отрови, които се отделят
о от бактериите (екзотоксини на Грам-поло-
ж жителни и Грам-отрицателни бактерии) или
;з са структурен компонент на стените на
|1 Грам-отрицателни бактерии (те се осво-
)9 бождават само при разрушаването им-
19 ендотоксини).
Токсините попадат в циркулацията и
,м могат да увредят клетките, които се на-
IM мират далеч от септичното огнище.
Различаваме:
• Ендотоксини. Те са умерено ток­
сични термостабилни липополизахариди
без избирателно действие върху клетките.
Действието им се опосредства от TNF
(туморен некротизиращ фактор, кахектин),
произвеждан от макрофагите.
Ендотоксините предизвикват генерали­
зирано периферно съдоразширяване („ен-
дотоксичен шок"), увреждане на ендо-
телните клетки и включване на каскадата
на кръвосъсирването (вътресъдово съсир-
ване).
Ендотоксичният шок най-често е ре­
зултат от инфекции на пикочните пътища,
от усложнения на коремни операции, но
може да възникне при всяка инфекция с
Грам-отрицателни микроорганизми.
• Екзотоксини. Те са термолабилни
протеини с избирателно дистантно дей­
ствие. Например мощният дифтериен ек-
зотоксин се образува от дифтерийните ба­
цили, разположени сред некротични епи­
телни клетки на гърлото, а действието му
уврежда миокарда (огнищни некрози) и
нервната система.
2. УЛТРАСТРУКТУРНА КЛЕТЪЧНА
ПАТОЛОГИЯ
В този раздел ще представим най-
често срещаните патологични промени на
увредената клетка, които се откриват при
електронномикроскопско изследване. По-
вечето от тях нямат специфичен характер,
т.е. те могат да бъдат предизвикани от
различни етиологични фактори.
В този смисъл това са обобщени про­
мени в структурата на клетката, наблю­
давани при различни патологични процеси
и заболявания.
Тези интегрални промени в увредената
клетка ще бъдат изложени системно за
ядрото, цитоплазмата и нейните органоиди
в клетката.
2.1. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА
КЛЕТЪЧНОТО ЯДРО
Клетъчното ядро е сред най-чувстви­
телните структури на клетката, което се
уврежда под въздействието на различни
фактори. Тези промени могат да засягат
отделни или всички структури на кле­
тъчното ядро едновременно.
 72
Промени в структурата и разме­
рите на ядрата
Тези промени могат да настъпят в ре­
зултат на физиологични и някои патоло­
гични процеси:
• Плоидност на ядрата. Структурата
и размерът на ядрата в интерфаза зависи
от съдържанието на ДНК в тях, т.е. от пло-
идността, както и от функционалното им
състояние.
В структурно отношение по-голямата
част от клетките съдържат диплоидни ядра
(2п).
Съдържанието на ДНК се увеличава по
правило в периода на синтеза на ДНК (S-
фаза). Това се наблюдава в клетките в
процес на пролиферация.
В постмитотичния период ДНК нама­
лява. Ако след синтезата на ДНК в дип-
лоидната клетка, т. е. съдържаща двоен
хромозомен набор, не настъпи митоза, то
възникват тетраплоидни ядра.
• Така се формира полиплоидията, т.
е. кратно увеличаване на броя на
хромозомите в ядрата на клетките.
Появата на полиплоидни клетки се сре­
ща при физиологични и патологични про­
цеси.
Пример за физиологична полиплоидия
е възрастовата полиплоидия. При нея в
много органи се откриват полиплоидни
ядра.
Подобна находка се наблюдава при
репаративната регенерация на черния
дроб, при компенсаторната регенерация на
миокарда и при тумори.
• Анеуплоидия на ядрата. Тя пред­
ставлява непълен набор от хромозоми.
Свързана е с хромозомни мутации.
Анеуплоидията често се открива в
злокачествени тумори.
Размерът на ядрата и ядрените струк­
тури независимо от плоидността е в зави­
симост и от функционалното състояние на
клетката.
Промени в структурата и разпре­
делението на хроматина
В диплоидните ядра на нормалните
тъкани се наблюдават два вида хроматин:
• хетерохроматин (компактен). Той
е кондензиран и разположен във външните
отдели на ядрата;
• еухроматин. Той е некондензиран
(рехав) и се локализира във вътрешните
зони на ядрата.
Функционалното състояние на
ядрата се определя от характера и
разпределението на хроматина.
Така например хетерохроматинът е
малкоактивен" или „неактивен”, а еухро-
матинът е „активен”.
Преминаването на ядрата от състояние
на функционална активност в състояние на
относителен функционален покой и обрат­
но се съпровожда с преминаване на еухро-
матина в хетерохроматин и обратно.
Понякога обаче един и същ процес на
разпределение на хроматина може да
отразява както активност на ядрата, така и
ядрена увреда.
Разположението на хроматина под яд­
рената мембрана се нарича маргинация и е
израз на функционална активност на яд­
рото или на структурно увреждане.
При различни патогенни въздействия
(токсични, хипоксия, нарушен водно-
електролитен обмен между ядрото и цито-
плазмата и др.) върху клетките могат да
настъпят сериозни промени в структурата
на хроматина.
В най-ранните фази на увреждане на
клетките се наблюдава кондезиране на
хроматина и натрупването му под ядрената
мембрана. В ядрото изчезва гранулираният
материал и фибрилните компоненти или
пък се развива лентовидно сепариране на
тези компоненти на фрагменти.
Този процес се съпровожда с редукция
в синтезата на РНК на увредената клетка и
последваща редукция на протеиновата
синтеза.
Това състояние завършва с гибел на
ядрото.
Изчезване на ядрото. Този феномен
се наблюдава при физиологични и патоло­
гични състояния. Пример за физиологично
изчезване на ядрата са тромбоцитите и
еритроцитите.
Най-често изчезването на ядрата е
израз на патологичен процес. Класически
пример за това състояние е загиването и
изчезването на ядрото, което протича в 3
фази:
 73
• Кариопикноза - това е състояние на
патологично увреждане на ядрото, в резул­
тат на което то се сбръчква. Размерите му
силно намаляват, а хроматинът се конде-
зира и хомогенизира. Ядрото в тази фаза
се багри интезивно с основни бои (хематок-
силин, метиленово синьо), както и с реак­
цията на Фьолген.
• Кариорексис - характеризира се с
разкъсване (фрагментиране) на ядрото.
• Кариолизис - представлява фаза на
пълно стапяне на ядрената мембрана и
хроматина, поради което ядрото изчезва, а
клетката загива (Вж.клетъчна некроза).
Промени във формата на ядрата
Ядрата могат да променят своята
овална форма в резултат на действие на
различни патогенни фактори.
Такава промяна във формата може да
се дължи най-често на цитоплазмени вклю­
чвания, при дегенеративни процеси (стеа-
тоза, гликогеноза), ядрен полиморфизъм,
при възпаление (грануломатоза) и при ту-
морен растеж (клетъчен атипизъм).
Промени в броя на ядрата
Броят на ядрата може да се промени
при различни патологични процеси. Тези
промени се изразяват в:
• Многоядреност на клетките.
Тя възниква по два механизма:
s Сливане на клетките. Например при
туберкулоза от сливане на епителоидни
клетки възникват гигантските клетки на
Лангханс, а при попадане на чуждо тяло в
тъканите се наблюдава появата на мак-
рофаги, които се сливат. В резултат се
формират гигантски многоядрени клетки
тип „чуждо тяло”.
s Неправилно протичане на митозата.
Това се наблюдава при делене на ядрата,
без последващо делене на цитоплазмата.
Този механизъм се наблюдава след
облъчване, след лечение с цитостатици и
при злокачествени процеси.
• Поява на „ядра спътници”.
Така наречените „ядрени спътници" са
известни и с името кариомер /малки ядра/.
Те представляват подобни на ядра малки
образувания, разположени в цитоплазмата
около непромененото ядро. Причината за
тези образувания са хромозомни мутации.
Често се срещат при злокачествени тумо­
ри.
Ядрени включвания
Ядрените включвания са нерядко яв­
ление във функционалната и патологична
морфология. Срещат се три вида включ­
вания:
• Цитоплазмени включвания
Те могат да съдържат всички съставни
части на цитоплазмата. Най-често се
наблюдават при нарушение в митотичното
деление - телофаза. Тези включвания коа­
гулират и се лизират, ако не са свързани
посредством цитоплазмен мост между яд­
рото и цитоплазмата.
• Истински ядрени включвания
Това са белтъци, липиди, гликоген и
др. от цитоплазмата, които проникват в
кариоплазмата. Тези включвания проник­
ват в кариоплазмата най-често през порите
на ядрената мембрана или при нейното
разрушаване. Те се наблюдават при ре­
дица патологични процеси. При захарен
диабет се натрупва гликоген в кариоплаз­
мата. При интоксикация с тежки метали в
ядрата се формират неразтворими кисели
фракции от протеини.
• Ядрени включвания, предизвикани
от вирусите
Те биват:
s Кристални решетки на вируса,
s Белтъчни частици, които се синте­
зират при вътреядрено вирусно размно­
жаване.
s Реактивни включвания. Те възникват
като резултат на реакция на увреждането
на цитоплазмата от вируса.
Промени в структурата, размери­
те и броя на ядърцата
Известно е, че ядърцата изпълняват
важна функция при преноса и трансфор­
мацията на рибозомната РНК (р-РНК). За­
това промените в структурата, размерите и
броя на ядърцата следва да се разглеждат
като резултат на промяна във функционал­
ната им активност.
• Промени в размерите и броя на
ядърцата. Увеличаването размерите и
броя на ядърцата настъпва при увеличе­
ние на функционалната активност, т.е. при
увеличена синтеза на рибозомна РНК. Тя
 74
се демонстрира с изразена базофилия на
ядърцата.
• Разширение на лекуните на яоър-
цата. Този феномен се наблюдава при
повишена функционална активност на
ядърцата, например при туморни клетки,
където синтезата РНК е силно увеличена.
• Гранупаризация на ядърцата. Това
е състояние, при което количеството на
грануларните структури доминира над
фибрилните.
Тези ядърца свидетелствуват за пови­
шена функционална активност, т.е. за уве­
личена синтеза и транспорт на р-РНК в
цитоплазмата на клетката.
Такива ядърца се срещат в туморни
клетки, млади плазматични клетки при
хроничен възпалителен процес, в камбиал-
ната зона на хепатоцитите около портал­
ните пространства.
• Дезорганизация на ядърцето. Тя се
демонстрира с намаление размерите на
ядърцето, кондензация на хроматина и
натрупването му в хетерохроматиновата
зона. Тези морфологични промени са проя­
ва на бързо намаляване до пълно преус­
тановяване на транскрипцията на РНК в
ядърцето. Този процес се наблюдава при
продължително третиране на организма с
антибиотици или въздействие с токсически
вещества.
Промени в ядрената мембрана
(обвивка)
Ядрената обвивка може да промени
своята морфологична характеристика при
физиологични и патологични условия.
При състояние на функционална актив­
ност на клетките ядрата могат да променят
конфигурацията на техните мембрани
поради множествени нагъвания към цито­
плазмата. Това води до увеличаване на
повърхността на ядрената мембрана.
• Нагъването на ядрената мембрана
може да настъпи и при патологични про­
цеси Най-често това става при нарушение
във водно-електролитния баланс на клет­
ката и при въздействие на йонизиращи
лъчения. При вирусна инфекция могат да
настъпят промени в размерите на ядрените
пори или редупликации на мембраната.
При някои тумори и интоксикация се от­
крива увеличение броя на ядрените пори
или пък деформиране на вътрешната ядре­
на мембрана.
2.2. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА
КЛЕТЪЧНА ЦИТОПЛАЗМА
221 УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА
КЛЕТЪЧНИТЕ МЕМБРАНИ
Клетъчните мембрани са подложени на
постоянно и разнообразно по време и сила
въздействие на вътрешни и външни увреж­
дащи фактори. Патологичните промени,
които настъпват в тях, са многообразни.
Това дава повод на редица изследователи
да класифицират тези промени. Една от
най-популярните класификации е тази на
Trumpl и сътр. (1983), която разглежда
функционалната патология на клетъчните
мембрани по следния начин:
Нарушение на мембранния
транспорт
Мембранният транспорт може да бъде
активен и пасивен.
• Активният транспорт изисква ста­
билна синтеза на АТф и достатъчно „под­
вижни" транспортни белтъци в мембра­
ната, както и транслокация на йоните през
епителните бариери от и към кръвотока.
• Пасивният транспорт се осъщес­
твява предимно чрез дифузия.
Механизмите на нарушение в мембранния
транспорт са подробно представени при
исхемия. Тук основните патологични про­
мени, се развиват в митохондриалните
мембрани.
В резултат от вакуолизацията на мито-
хондриите се увеличава проницаемостта
на вътрешните им мембрани.
Поради натрупване на вода и йони се
наблюдава разширение на тубулите и цис­
терните на ендоплазматичния ретикулум,
което се демонстрира с хидропична деге­
нерация.
Важен момент е хидролизата на мем­
бранните липиди под действието на фос-
фолипазата. Тя предизвиква необратими
нарушения, които засилват процеса на на­
рушение в мембранния транспорт и увели­
чена мембранна проницаемост.
Нарушение в проницаемостта на
мембраните
Този патологичен процес може да се
на людава в различна степен на изразе-
 75
ност - от най-слабо забележим до необ­
ратим.
Важно е да се отбележи, че върху
мембранната пропускливост определено
влияние оказват някои хормони.
Те се свързват с външните и вътрешни
рецептори на мембраните, като по този
начин влияят върху тяхната пропускливост.
Като пример можем да посочим промените
в пропускливостта на мембраните при
интоксикация с тежки метали (виж раздел
5.3.). Тук основен момент е свързването на
живака със сулфхидрилните групи на мем­
бранните белтъци и последващата прос­
транствена деформация, което се демон­
стрира посредством повишена пропускли­
вост за Na, К, Са, CI. Този процес води до
клетъчно набъбване.
Електронномикроскопски се представя
с промяна във формата на клетката в
резултат на деформация на мембранните
структури, стигащи до лиза на микроту-
булите и съкращение на микрофиламен-
тите. Подобни промени в мембранната про­
пускливост се наблюдават при имунни
реакции с участието на комплемента.
Нарушения в комуникацията на
клетките
Тези промени са свързани с изменение
на повърхностните мембранни антигени
под влияние на различни патологични про­
цеси - възпаление, тумори, регенерация и
др. Тези антигени променят своята имуно­
логична характеристика, така че на тяхно
място се появяват антигени с друга имуно-
генност, а също и ембрионални антигени.
Така се променят контактите на мембра­
ните с антителата, както и със съседните
клетки.
Редица автори са описали при ракови­
те клетки нарушение в междуклетъчните
контакти и междуклетъчни връзки.
Нарушения в подвижността на
мембраните и формата на клетките
Известни са два типа промени в под­
вижността на мембраните при въздей­
ствието на розлични патологични фактори:
екзотропия и езотропия.
При екзотропията мембраните се при­
движват навън към извънклетъчното прос­
транство, като образуват обградена с мем­
брана цитоплазменна структура.
При езотропията плазменната мем­
брана се придвижва навътре.
Нарушения в синтезата на
мембраните
Синтезата на мембранни структури е
биологичен процес, който може да се за­
силва или забавя.
Известно е, че фенобарбиталът стиму­
лира усилена синтеза на ендоплазмен
ретикулум, докато потискането на някои
мембранни ензими води до забавяне на
синтезата.
2.2.2. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ
НА ЕНДОПЛАЗМЕНИЯ РЕТИКУЛУМ (ЕР)
Патологичните промени могат да за­
сегнат както зърнестия, така и гладкия ЕР.
ЗЪРНЕСТ ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ (ЗЕР)
В диагностичната практика могат да се
наблюдават морфологични отклонения от
нормата като хиперплазия, атрофия, дезаг-
регация на рибозомите и полизомите, об­
разуване на рибозомно-мембранни комп­
лекси.
Хиперплазия на ЗЕР и рибозомите
Микроскопски. Хиперплазията на ЗЕР
и рибозомите се представя чрез повишена
базофилия на цитоплазмата, която е израз
на усилен белтъчен синтез в клетката.
Електронномикроскопски. (фиг. 2). За
този процес се съди по повишената
синтеза - хиперсекреция на протеини от
клетка. Цистерните на ЗЕР се разширяват
и могат да съдържат електронно-плътен
материал. Наблюдава се хиперплазия на
свързаните и свободни рибозоми, които
образуват полизоми.
Фиг. 2. Хиперплазия на зърнестия ендоплазм ен
ретикулум (ЗЕР) на черния дроб. Р - рибозоми;
М - м итохондрии; Жл.к. -жлъчно капилярче
 76

реждащото действие на даден фактор вър­

Атрофия на ЗЕР и рибозомите
Микроскопски Атрофията на ЗЕР се ху клетката.
В този период тези промени имат обра­
характеризира с намаление или изчезване
базофилията на цитоплазмата. тим характер.
Електроннпмикроскопски. Констатира Ако процесът продължи, настъпват
необратими промени. Те се изразяват в де­
се намаление на броя и размерите на
тубулите, количеството на рибозомите и формация на кристите, загуба на гранули и
полирибозомите. Тази картина се наблю­ хомогенизация на митохондриалния мат-
дава при гладуване и стареене, и е израз рикс. С други думи, настъпва прогресираща
на понижена синтеза на протеини и настъп­ деструкция на митохондриите, която за­
ващ или проявен белтъчен дефицит. вършва със смърт на клетката (фиг. 3).
Дезагрегация (дисоциация) на рибозо­
мите и полизомите. Този процес настъпва
най-често при кислороден и белтъчен глад
и при неопластични прцеси.

ГЛАДЪК ЕНДОПЛАЗМЕН РЕТИКУЛУМ (ГЕР)

И тук основните патологични промени,

които могат да се наблюдават в ГЕР, са
хиперплазия и атрофия.
Хиперплазията на ГЕР е израз на
засилване или намаляване на метабо-
литната активност на редица вещества -
белтъци, липиди, лекарства. Тези данни са Фиг. 3. Р аздут и д е ф о р м и р а н м и то хо н д р и й с
деф о р м а ц и я на кристите. (х10 000)
проверени с помощта на експериментален
провокатор на хиперплазия на ГЕР, какъвто
При раздуването митохондриите доби­
е фенобарбиталът.
ват големи, почти гигантски размери (фиг.
Атрофия на ГЕР се наблюдава при
4). Това раздуване се дължи на хипер­
остри и хронични токсични въздействия,
както и при белтъчен глад. Този процес, трофия или сливане на митохондрии. Тези
включително и редукция на ЕР, се уста­ митохондрии трябва да се различават от
новява при експериментално увреждане на раздуването, което се получава при оток
черния дроб с различни медикаменти. на клетката.

2 . 2 . 3. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА
МИТОХОНДРИИТЕ
Митохондриите са една от най-чувст­
вителните цитоплазмени структури на клет­
ката по отношение на различни увреждащи
клетката фактори.
Няма практически патологичен процес
или заболяване на организма без, да е
съпроводено с някаква структурна промяна
на митохондриите.
Наблюдават се няколко основни и най-
често срещани морфологичини промени в
митохондриите - раздуване, кондензация
включвания.

Раздуване и кондензация
Това са първите патологични откло­
нения в структурата на митохондриите ~ ~ \ I 4 ' V" ;* А
които възникват непосредствено след ув- ИГ|(пмгРтмЗДути м итохонд ри и с д е ф о р м а ц и я нг
Г ите и х о м о а е н и за ц и я на м атрикса
 77
Гигантски митохондрии се наблюдават
в хепатоцитите при алкохолен хепатит и се
съчетават с натрупване на кристали в
матрикса им.
Тези раздути митохондрии добиват
различна форма, понякога трудна за опис­
ване.
Техният брой също варира.
Значително увеличение в броя им се
наблюдава при засилено окислително
фосфорилиране. Този процес се съчетава
с хипертрофия и пролиферация на мито-
хондриите.
Подобна картина се среща при компен­
саторна хипертрофия на кардиомиоцити,
при онкоцити, при трансформация на епи-
телоидни клетки в гигантски и др.
Кристите на митохондриите също са
подложени на редица промени по отно­
шение на размерите, формата и техния
брой.
Тези промени се определят от актив­
ността на протичащите метаболитни про­
цеси в митохондриите.
Функционално значение. Освен енерго-
производствени функции митохондриите
изпълняват и важна функция в транспорта
на калция и фосфора.
При това калцият може да се натрупа в
митохондриите, и то в значителни коли­
чества.
Неговата евакуация оттам става по
два различна пътя - първият с помощта на
натрия, който стимулира обмена между Na~
и Са2+ и е характерен за митохондриите на
сърдечния мускул, скелетната мускула­
тура, мозъка, ендокринни и екзокринни
жлези, и вторият - с неясен механизъм, се
среща при митохондрии в бъбреците,
черния дроб и др.
Този феномен дава основания на някои
автори да предполагат съществуването на
„калциев цикъл в митохондриите
При натрупването на калций се наблю­
дава увеличаване на размерите, плът­
ността и броя на електронно-плътните гра­
нули в митохондриалния матрикс.
Този процес се открива и при хормо­
нално предизвикана хиперкалцемия - кал-
циноза и може да се илюстрира при редица
заболявания - коронарна ангиосклероза,
хронична бъбречна недостатъчност и др.
Калцификацията на митохондриите е по
правило обратим процес, но важно е да се
отбележи, че тя винаги предшества некро-
зата на клетката.
Натрупването на калция в митохонд­
риите не нарушава тяхната функция и
структура.
Митохондриални включвания
Те представляват липидни вещества с
електронно плътна характеристика, миели-
нови фигури, белтъчни кристали и нишко­
видни структури.
Митохондриалните включвания съпро­
вождат и допринасят за раздуването на
митохондриите. Тези промени могат да се
наблюдават и самостоятелно.
2.2.4. УЛТРАСТРУКТУРНА ПАТОЛОГИЯ НА
ЛИЗОЗОМИТЕ
Известно е, че лизозомите изпълняват
изключително важна функция в клетката.
Тя определя до голяма степен и тяхното
название - „санитари на клетката",
„орган" на вътреклетъчното храносмилане,
„убийци" на клетки и др.
Физиологична и патологична
активност на лизозомите
Лизомите проявяват физиологична или
патологична активност в зависимост от ста­
билността на тяхната мембрана и от актив­
ността на техните ензими.
С други думи, активността на лизозомните
ензими се определя от стабилитета на
лизозомните мембрани.
• Стабилизиращо влияние върху лизо-
зомната мембрана оказват противовъзпа­
лителните хормони - кортизол, кортизон,
антихистаминовите препарати, холестерол,
салицилови препарати и др.
• Дестабилизатори на лизозомната
мембрана могат да бъдат различни ве­
щества, които се наричат лабилизатори.
Такива вещества са vit. A, D, К, мико-
токсини, фосфолипази, различни канце­
рогени, хипоксия, травма, обширни хирур­
гически операции, шок, ултравиолетови
лъчи.
Дестабилизиращите и стабилизиращи
фактори при патологични състояния се на­
мират в нестабилно равновесие.
При доминиране на дестабилизиращи­
те фактори настъпва повишена пропус-
кливост на лизозомните мембрани и излив
на ензими в цитоплазмата. Това довежда
 78

до лиза на клетъчните органоиди и некроза
на клетката.
. Роля във фагоцитозата на клет­
ката. Лизозомите играят основна роля във
фагоцитозата на клетката.
Днес широко се използва понятието
ендоцитоза. което обединява всички тер­
мини - фагоцитоза, пиноцитоза и др.
Процесът на ендоцитоза протича през
следните етапи:
✓ приближаване и прилепване на клетката
към обекта, оформяне на фагоцитно или
пиноцитно мехурче,
✓ сливане на фагозомата с лизозомата и
образуване на фаголизозома.
✓ смилане и транспортиране на обекта
навътре или навън от клетката. Чрез
ендоцитозата лизозомите могат да прие­
мат различни вещества: белтъци, багрила -
акридин-оранж, орсеин, тритон WR-1339,
колоидално злато, сребро и др. Те могат да
приемат по същия начин и части от
увредени клетки.
Лизозомите вътре и през клетките мо­
гат да пренасят редица вещества: фери-
тинови частици през ендотела на гломе-
рулите. билирубин, липиди, пероксидаза
през хепатоцитите, белтък и колои-
дални частици през ендотела на капиля­
рите.
• Лизозоми и вируси.
Вирусите се адсорбират по повърх­
ността на клетките.
Клетъчната мембрана в този участък се
инвагинира и оформя фагоцитни мехур­
чета. Лизозомите се прилепват до тези ме­
хурчета и изсипват ензимите си в тях.Така
те унищожават обвивката на вирусите, а
сърцевината им остава в цитоплазмата на
клетката.
• Роля в саморазграждането на клет­
ката.
Лизозомите са особено активни в про­
цесите на саморазграждане на клетката. Те
се развиват под влияние на различни въз­
действия: хипоксия; лекарства - винблас-
тин, колхицин. кортикостероиди; автои-
мунни процеси; вируси и др.
По този начин се образуват автофа-
гозомите.
Материалът от автофаголизозомите
(АфЛЗ), хетерофаголизозомите (ХфЛЗ)
смесените фаголизозоми (СФЛЗ), който не
може да се разгради, се отлага в остатъч-
1_
1У1У0
ygj-щз и се изхвърля от клетката чрез
екзоцитоза (фиг. 5).
фаза на развитие (х 5 000)
Когато този процес на очистване на
клетката се увреди, в нея се натрупват
неразрушени вещества.
По този начин възникват т.нар. 1Глизо-
зомни болести”.
По-голямата част от тези болести са
генетично детерминирани и са известни в
литературата под груповото название „нас­
ледствени лизозомни ензимопатии".
В групата на лизозомните болести
влизат гликогенозите, ганглиозидозите, хе-
патозите и др.
Лизозомна патология
Тя се демонстрира с:
• Увеличение на броя на лизозомите. То­
ва състояние се наблюдава при гладуване
в хепатоцитите около билиарния им полюс.
• Включвания в лизозомите. Те могат да
бъдат:
Билирубин
Той се натрупва в хепатоцитите и в
Купферовите клетки при холостаза. В ре­
зултат на това се формират ХфЛЗ или ос­
татъчни телца. Подобна картина се наблю­
дава при доброкачествените хипербили-
рубинемии.
При синдром на Dubin-Johnson черният
дроб не може да отделя билирубин. В
резултат на това в цитолизозомите и оста­
тъчните телца на хепатоцитите се натруп­
ват липофусцин и липофусцино- подобни
вещества.
Липофусцинът се образува в АфЛЗ.
 79
Липопигменти
Те имат лизозомен произход и пред­
ставляват липопротеиди и трудноразтво-
рими липиди. Локализират се в цитоплаз-
мата на клетките под формата на гранули с
жълт до тъмнокафяв цвят. Липопигментите
се разделят на две групи: липофусцин и
цероид.
• Липофусцин. Образува се чрез авто-
фагия на паренхимните и нервни клетки.
Автофагиращите вакуоли с помощта на
хидролитичните ензими се превръщат във
фаголизозоми, цитолизозоми или оста­
тъчни телца.
Липофусцинът се отлага при физио­
логични и патологични състояния.
Физиологичното натрупване е свър­
зано с възрастта. Някои учени го разглеж­
дат като маркер на стареенето на тъка­
ните.
Патологичното натрупване се наб­
людава при: хипертрофия на сърдечния
мускул, продължително вземане на анал-
гетици и хиповитаминоза Е.
• Цероид. Той се синтезира в ХфЛЗ на
макрофагите и Купферовите клетки от
ненаситени масти. В неговата химическа
структура участват липиди и белтъци.
При човека се образува при некроза на
тъканите. Наличието на кисела фосфатаза
по периферията на мастните капки в
хепатоцитите говори за връзката им с
лизозомите.
Феритин. Той се отлага в АфЛЗ и
ХфЛЗ при таласемия.
При доброкачествените хипербилиру-
бинемии също се срещат отлагания в лизо­
зомите.
Гликоген. В тази група наследствени
лизозомни ензимопатии са включени реди­
ца заболявания (виж кумулативни заболя-
вания).
Ганглиозиди. При тях се наблюдава
лизозомен дефект на хексозаминидазите,
които нормално метаболизират киселите
ганглиозиди (виж кумулативни заболява­
ния).
Метали. В лизозомите могат да се
включат и различни метали като злато,
сребро, олово, желязо, мед (виж пигментни
натрупвания).
3. ПАТОМОРФОЛОГИЧНИ ТИПОВЕ
НА ПРОМЕНИ В УВРЕДЕНАТА
КЛЕТКА
Терминология. В продължение на поч­
ти един век морфологичното направление
в патологията означава възстановимите
патологични промени в клетката с термина
дегенерация (лат. degenerare - изменям
се).
Възникналото през двадесетте години
функционално направление разглежда
всички тези промени като израз на нару­
шение в нейния метаболизъм и хранене.
Затова тези патологични промени се
означаваха с названието дистрофии (от
старогръцки dys- нарушение и trophe - хра­
ня).
Не всички промени в увредената клет­
ка, обаче са свързани с нарушение на ней­
ното хранене.
Затова днес преобладаващата част от
специалистите препоръчват и използват
термините възстановими и невъзстановими
патологични промени или дегенерация на
увредената клетка.
Ние ще си служим с тези термини,
които се използват в почти цялата све­
товна литература по патология.
3.1. НАРУШЕНИЕ ВЪВ ВОДНО-
ЕЛЕКТРОЛИТНИЯ БАЛАНС НА
УВРЕДЕНАТА КЛЕТКА
Телесната вода и електролитите играят
изключително важна роля в протичането на
основните биологични процеси в клетката.
Всяко нарушение във водноелектролитния
състав на клетките, органите и тъканите
води до патологичен процес.
Нормално разпределение на
телесната вода
Водата съставлява 72% от телесното
тегло на човека. Тя се натрупва вътрекле­
тъчно и в интерстициума.
• Вътреклетъчна телесна течност.
Тази течност заема 40% от телесното тегло
и се локализира във всички клетки на
човешкото тяло.
 80
• Извънклетъчна телесна течност.
Тя възлиза на 20% от телесното тегло. Тя
се локализира вътресъдово и в
интерстициума.
✓ Вътресъдова телесна течност. 1я
включва плазмен обем от 2 . 8 л и кръвен
обем от 5 л.
✓ Интерстициална телесна течност.
Тя се натрупва в извънклетъчните прос­
транства и извънсъдово, като съдържа
обем от 1 1 . 2 л.
Интерстициалните пространства се
ограничават от стените на капилярите и
клетъчните мембрани.
Капилярните стени са пропускливи за
всички съставни елементи на кръвната
плазма с изключение на протеините.
Клетъчните мембрани са пропускливи
за вода и нискомолекулни съединения
(глюкоза, урея).
Във функционално отношение пропуск-
ливостта на капилярната стена протича по
приниципите на дифузия и ултрафил-
трация, докато при клетъчната мембрана
протича по принципите на осмоза, дифузия
и активен транспорт.
Разпределение на електролитите в
телесната течност
Електролитите биват вътреклетъчни и
извънклетъчни.
• Вътреклетъчни електролити. Те
съдържат калиеви и магнезиеви катиони и
основни аниони - фосфати и белтъци. Те
определят поведението на клетъчните
мембрани и действието на вътреклетъч­
ните ензими.
• Извънклетъчни електролити. Те
съдържат натриев катион, хлориди и бикар­
бонати Тези електролити осигуряват осмо-
тичното налягане.
Нарушение на водноелектролитния
състав в увредената клетка може да въз­
никне под действието на различни етиоло­
гични фактори.
Механизъмът, по който протича
процесът на увреждане, е свързан с на­
рушение в окислителното фосфорилиране
на АТФ. Това води до увеличаване на
мембранната пропускливост и последващо
нарушение във функционирането на т.нар
.натриева помпа" на клетката (навли­
зането на Na* от междуклетъчното прос­
транство в клетката и загубата на Ю).
Този процес нарушава осмотичното
равновесие между клетката и междукле­
тъчното пространство. В резултат на това
се развива оток на клетката, поради което
тя набъбва.
Възможно е да се наблюдават три раз­
лични по степен на оводняване състояния
на клетката.
3.1.1. ОТОК НА КЛЕТКАТА
Синоним. Клетъчно набъбване, мътно
набъбване.
Определение. Това е патологичен про­
цес, характеризиращ се със свръхнормно
натрупване на вода в цитоплазмата на
клетката. Това е първата и най-слабо изра­
зена степен на оток на клетката, която се
наблюдава в паренхимните органи (черен
дроб, бъбреци).
Макроскопски. Паренхимните органи, в
чиито клетки се развива оток, са с леко
увеличени размери и тегло. Срезната им
повърхност е бледа, а анатомичната им
структура е неясна (мътна). Това се дължи
на притискане и анемизиране на капиля­
рите от набъбналите клетки. Консистен-
цията на органа е мековата, а еластич­
ността на тъканта е намалена.
Микроскопски. Наблюдава се леко уве­
личение на клетъчния обем, неясни грани­
ци и фино-зърниста цитоплазма, бледо
оцветена от еозин (схема 1 ).
Схема 1 . Схематично представяне на отока на
клетката А - нормална клетка; Б - клетка във
фаза на оток
Тези изменения в клетката наподо­
бяват промените при следсмъртната авто-
лиза. Експериментални изследвания пока­
заха, че тази находка се открива при живи
животни, поставени при условия на хипок­
сия или действие на тъканни отрови.
Елекронномикроскопски. Поради нас­
тъпилия оток се развива дегранулация и
везикулизация на ЕР. Органелите са раз-
далечени. Митохондриите са силно разду-
 81
ти, а кристите им са скъсени или изчезнали
(фиг. 6).
Изход. Процесът е обратим и възста­
новим при преустановяване на действието
на патогенните фактори.
Фиг. 6. Електронограма на хепатоцит във фаза
на клетъчен оток. Митохондриите (М) са
раздути със скъсени кристи и намалена
плътност на матрикса
3.1.2. ВАКУОЛНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ
Вакуолната дегенерация се разглежда
като по-напреднала или по-тежка фаза на
оводняване на клетката.
• Вътреклетъчна телесна течност.
Тази течност заема 40% от телесното тегло
и се локализира във всички клетки на чо­
вешкото тяло.
• Извънклетъчна (интерстициална)
телесна течност. Тя възлиза на 20% от
телесното тегло. Тя се локализира вътре
съдово и в интерстициума.
Вътресъдова телесна течност.
Тя включва плазмен обем от 2.8 л и
кръвен обем от 5 л.
Интерстициална телесна течност
Тя се натрупва в извънклетъчните
пространства и извънсъдово, като съдържа
обем от 1 1 . 2 л.
Интерстициалните пространства се ог­
раничават от стените на капилярите и кле­
тъчните мембрани.
Микроскопски. Наблюдава се леко уве­
личение на клетъчния обем, неясни грани­
ци и фино-зърниста цитоплазма, бледо
оцветена от еозин (схема 1).
Тези изменения в клетката наподо­
бяват промените при следсмъртната авто-
лиза.
Експериментални изследвания показа­
ха, че тази находка се открива при живи
животни, поставени при условия на
хипоксия или действие на тъканни отрови.
Елекронномикроскопски. Поради нас­
тъпилия оток се развива дегранулация и
везикулизация на ЕР. Органелите са разда-
лечени.
Митохондриите са силно раздути, а
кристите им са скъсени или изчезнали
(фиг.б).
Изход. Процесът е обратим и възста­
новим при преустановяване на действието
на патогенните фактори.
Клетъчен оток
Макроскопски. Промените в паренхим-
ните органи не се отличават видимо от
тези при началния оток на клетката.
Микроскопски. В цитоплазмата на
увеличените по обем клетки се развива
процес на натрупване на вода под
формата на множество малки по обем
вакуоли (схема 2).
Те са обикновено равномерно разпръс­
нати в цитоплазмата, но могат и да са стру­
пани в отделни зони на клетката.
Вакуолите са оптически празни поради
неоцветяването на водата от багрещия
цитоплазмата еозин.
*
Схема 2. Схематично представяне на вакуолна
дегенерация на клетката А - нормална клетка;
Б - клетка с множество вауоли, разпръснати в
цитоплазмата
Електронномикроскопски. Картината е
подобна, както при начален оток на клет­
ката, с тази разлика, че цистерните на ЕР
са силно дилатирани от постъпилата вода,
като на места се вижда и разкъсването им
на отделни сегменти.
Изход. Тази фаза на клетъчен оток е
все още възстановима.
Осмотична нефроза
Това е по същество вакуолна дегене­
рация на епителите на извитите каналчета,
но с различна морфогенеза.
 82

фиг. 8), увеличение на обема на лизо-

Наблюдава се след обилно вливане на
зомите, поради натрупване в тях на макро­
плазма или плазмозаместители в кръвта.
молекулярни осмотични активни вещества,
Тук настъпващата вакуолна дегенера­
кзкто при осмотичната нефроза. Цито-
ция не е резултат на нарушение в действи­
скелетът на клетката е силно увреден.
ето на „натриевата помпа ’, а на натрупване
на макромолекулярни субстанции в лизо-
зомите. които придобиват мехурчест вид.
Тези субстанции повишават осмотич-
ното налягане в клетката с последващо
нахлуване на вода в нея.

3.1.3. ХИДРОПИЧНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ

Това е третата по тежест степен на
оток в клетката.
Етиология. Наблюдава се при остър
вирусен хепатит, хроничен активен хепа­
тит. нефротичен синдром (гломерулонеф-
рити. амилоидоза), при изтощение на орга­
низма (ентерити, хронични диспепсии), при
авитаминози (пелагра) и др.
Макооскопски. Теглото и големината на Фиг. 7. Балонна дегенерация на черен дроб
паренхимните органи е умерено увеличено при остър вирусен хепатит. В центъра -
в сравнение с първите две степени на оток. балонно раздут хепатоцит със силно разреж­
Консистенцията на органа е мека, а елас­ дане на цитоплазмата и кондензация на цито-
тичността му е силно намалена. плазмения материал около две ядра. ХЕ (х 615)
Микроскопски. Клетките са силно уго­
лемени. Процесът е дифузен. При т.нар. „балонна дегенерация” нас­
Цитоплазмата е бледа и хомогенизи тъпва локална лиза на цитоплазменните
рана. Създава се впечатление в някои мембранни структури от типа на фокална
клетки, че са оптически празни (схема 3 ). коликвационна некроза.

хидропична дегенерация на клетката. А -

нормална клетка; Б - клетка във фаза на
хидропична дегенерация

Много от ядрата са с белези на пик-

ноза, а някои са в процес на лизиране.
Тези изменения в цитоплазмата не са
свързани с натрупване на масти.
При някои случаи единични или група
от клетки са балонизирани. Това дава по­
вод на някои автори да говорят за „балонна
дегенерация като самостоятелна фаза на
отока на клетката (вж. фиг.7 )
Електронномикроскопскп Наблюдават
се силно разширени цистерни на ЕР (вж
Фиг. 8 . Електронограма на черен дроб при
остър вирусен хепатит, ЦЕР - цистерна в
ендоплазменния ретикулум, която е силно
разширена; М - митохондрии - раздути
Изход. Хидропичната дегенерация мо-
же да се разглежда като гранична фаза
между възстановимото или невъзстано-
вимото състояние на клетката.
_ задълбочаване и продължаване на
действието на увреждащия агент патоло­
 83
гичните процеси могат да доведат до
разграждане на клетката и смърт. Функ­
цията на органите с хидропична дегенера­
ция е силно понижена.
3.2. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА
ВЕЩЕСТВА В КЛЕТКАТА
Увреждането на клетката може да
доведе и до натрупване в нея на вещества,
които са в значително по-големи коли­
чества, отколкото при нормални физиоло­
гични процеси.
Такова свръхнормно натрупване е въз­
можно да настъпи по три начина:
• Свръхнормно натрупване на нормал­
ни метаболитни продукти в резултат на
силно увеличени обменни процеси (напр.
натрупване в клетките на гликоген при
захарен диабет).
• Свръхнормно натрупване на пато­
логични метаболитни продукти получени
при нарушение в метаболизма. Дължи се
на недостиг или липса на ензими за мета-
болиране на нормални или ендогенни про­
дукти (напр. лизозомните болести).
• Свръхнормно натрупване на пигмен­
ти в клетката (екзогенни и ендогенни).
3.2.1. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА
ПРОТЕИНИ В КЛЕТКАТА
Свръхнормното натрупване на проте­
ини в клетката настъпва в резултат на
първите два механизма, посочени по-горе:
• натрупване на нормални за клетката
протеини при усилена протеинова синтеза
• натрупване на ненормални за клет­
ката обменни продукти при недостиг или
липса на ензими за нормално протичане на
обменните процеси. Наблюдават се пре­
димно в епителните клетки на паренхим-
ните органи.
Хиалиннокапчеста дегенерация
Определение. Това е патологичен про­
цес, който се характеризира със свръх­
нормно натрупване на протеини в епител­
ните клетки на проксималните бъбречни
каналчета.
Етиология. Наблюдава се при неф-
ротичен синдром, при гломерулонефрити,
амилоидоза на бъбреците, парапротеи-
немична нефроза, диабетна гломерулопа-
тия.
Морфогенеза. Свръхнормното натруп­
ване на протеини при нефроза се раз­
глежда като нормален физиологичен
процес. Тук е налице реабсорбция на
протеини в бъбречните епителни клетки,
която се осъществява чрез пиноцитоза.
Проникналите в цитоплазмата пиноцитни
вакуоли се сливат с лизозомите, като обра­
зуват фаголизозоми.
Патологичният вариант се наблюдава
при отравяне с тежки метали (олово, жи­
вак), които предизвикват директно клетъч­
но увреждане. Тук натрупването на про­
теини става в резултат на денатурация на
белтъците, декомпозиция на липопротеид-
ни комплекси на мембраните или на транс­
формация на липиди и въглехидрати в
протеини.
Макроскопски. Не се наблюдават ха­
рактерни промени в анатомията на орга­
ните, в които се развива хиалиннокапкова
дегенерация.
Микроскопски. В цитоплазмата на епи­
телите от проксималните каналчета на
бъбреците се наблюдават хиапиноподобни
ацидофилни белтъчни капки.
Електронномикроскопски. Налице са
белези на деструкция на клетъчните орга-
нели. Образуваните фаголизоми се наблю­
дават под формата на осмиофилни хомо­
генни капки в цитоплазмата на бъбречните
епителни. Това са всъщност хиалинни кап­
ки.
Изход. Той е неблагоприятен. Настъпи­
лите промени показват невъзстановим ха­
рактер на развитие.
Телца на Малори (Mallory)
(алкохолен хиалин)
Наблюдава се като хиалинноподобно
включване в цитоплазмата на хепатоци-
тите. То е близко по морфогенеза на хиа-
линно-капчестата дегенерация.
Етиология. Появяват се при алко­
холен хепатит, първична билиарна цироза,
болестта на Уилсон-Коновалов, хепатоце-
луларен карцином, холестаза и др.
Морфогенеза. Разглеждат се като про­
дукт на нарушена белтъчна синтеза в хепа-
тоцитите под действие на алкохола.
Микроскопски. Тези телца са кръгли
или овални по форма и са разположени
перинуклеарно и имат ацидофилен вид
(фиг. 9).
 84
Фиг. 9. Телце на Малори (алкохолен
хиалин) в черен дроб при алкохолен
хепатит
Те се оцветяват с:
• еозин - червено
• основен фуксин - червено
• PAS реакция - ярко червено.
Понякога, когато клетката, в която се
образуват, некротизира, те попадат в из­
вънклетъчното пространство.
Алкохолният хиалин има определена
диагностична стойност в хепатологията.
Неговото откриване улеснява поставянето
на диагнозата алкохолен хепатит.
Електронномикроскопски. Алкохол­
ният хиалин може да е съставен от интер-
медиерни филаменти с диаметър от 14-16
микрометра или зърнисти структури.
Изход. Алкохолният хиалин има отно­
сителна прогностична стойност.
При прекратяване на алкохолната кон­
сумация клетъчното увреждане спира и е
възможен благоприятен изход.
При продължаваща консумация ост­
рият алкохолен хепатит може да премине в
хроничен и да завърши с цироза на черния
дроб.
Телца на Ръсел (Russel)
Това е вариант на хиалиннокапчестата
дегенерация, която се характеризира с
образуване на хиалинни еозинофилни об­
разувания в цитоплазмата на имуноглобу-
лин-синтезиращи плазмоцити.
Морфогенеза. Тези включвания се об­
разуват в цитоплазмата на плазмоцитите
при състояния на усилена синтеза на иму-
ноглобулини при хронични възпалителни
инфилтрати.
Микроскопски Наблюдават се като
малки или по-големи хиалиноподобни
включвания разпръснати в цитоплазмата
на плазмоцитите. Имат хомогенен еозино-
филен вид.
Електронномикроскопски. Тези включ­
вания се откриват като натрупвания на
имуноглобулини в дилатирания ЗЕР.
Изход. Процесът има неблагоприятен
изход в смисъл на тенденция към невъз-
становимост на клетката.
3.2.2. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА
ЛИПИДИ В КЛЕТКАТА
Синоним. Мастна дегенерация.
Липидите са една от основните струк­
турни съставки на клетката. Те участват в
нейното изграждане под формата на
различни продукти на липидната обмяна.
Видове липиди. Цитоплазменните липи-
ди представляват всъщност липоиди, т.е.
сложни, но лабилни липидно-белтъчни (ли-
попротеидни) комплекси. Тези комплекси
участват в изграждането на цитоскелета и
по-точно на клетъчните мембрани.
Липоидите биват:
• фосфатиди - под формата на леци-
тин и кефалини участват в структурирането
на всички клетки. Най-богати на фосфа­
тиди са черният дроб, сърцето и нервната
тъкан.
• Стериди - сложни естери на маст­
ните киселини
• Стерини - циклични алкохоли
• Сфинголипоиди - това са сфингомие-
лин, цереброзиди, ганглиозиди, които уча­
стват в изграждането на нервната система.
• Восък.
Физико-химична характеристика на
липидите
Натрупват се в клетките под форма на
капки или зрънца, които са неразтворими
във вода.
Разтварят се в спирт, хлороформ, кси-
лол, етер.
За доказване на липиди е необходимо
хистологичните срези да се направят върху
нефиксиран материал със замразяващ
микротом или фиксиран във формалин.
Хистохимично доказване на
липидите
То се осъществява със следните оцве­
тителни методи:
• Судан III и шарлах оцветяват липидите в
червен цвят.
 85
• Судан IV и осмиева киселина - черен
цвят.
• Суданрот и Oilred - яркочервено.
Липопротеидните комплекси не могат
да се доказват с хистохимични методи.
Локализация на натрупаните
липиди в клетката
Познати са три места, където е въз­
можно натрупването на липидите:
• Натрупване на липиди в паренхим-
ните клетки на черния дроб, миокарда,
скелетната мускулатура и бъбреците.
Този феномен се описва под названието
„мастна дегенерация”.
• Натрупването на липиди в маст­
ните клетки на мезенхима води до общо и
локално затлъстяване.
• Натрупването на липиди в Патогенетичен
макрофагите се нарича ,щипидна
фагоцитоза".
Свръхнормно натрупване на
липиди в паренхимните клетки
(мастна дегенерация)
Синоним. Мастна дегенерация.
Това е един изключително сложен по
механизми на образуване и натрупване на
липиди процес.
Морфогенеза. Възможни са няколко ва­
рианта на образуване и натрупване на ли­
пиди в цитоплазмата на паренхимните
клетки:
1. Усилен транспорт на липиди от
мастните депа и храната в паренхим­
ните клетки. Този механизъм се описва в
патологията като „инфилтрация".
2. Липонеогенеза - неосинтеза на сво­ триглицериди
бодни мастни киселини от въглехидрати
при прехранване. Този механизъм се пред­
ставя като „трансформация”.
3. Усилена естерификация на маст­
ните киселини и превръщането им в
триглицериди.
4. Намалено разграждане на мастните
киселини в паренхимната клетка при на­
рушение в тяхната бета-оксидация.
5. Намалена синтеза на апопротеини,
което води до намалено отделяне на три­
глицериди от черния дроб и до тяхното
натрупване.
6. Разграждане на липопротеидните
комплекси в мембраните на клетките се
означава като „декомпозиция" (фанероза).
Натрупване на липиди в черния
дроб (стеатоза на черния дроб)
Този патологичен процес се описва
като мастна или липидна дегенерация или
като стеатоза на черния дроб. Необходимо
е да се знае, че нормално в черния дроб се
съдържат неутрални мазнини, мастни кисе­
лини, фосфолипиди, холестерин и негови­
те естери.
Етиология. Известни са много етиоло­
гични фактори. Най-често имат значение
хроничният алкохолизъм, прехранването и
хроничната хипоксия.
Морфогенеза. Ние ще я разгледаме
при посочените етиологични фактори:
• Хроничен алкохолизъм
Той е най-честата причина за възник­
ване на чернодробна стеатоза.
фактор е метаболитът
на етанола-ацеталдехида. Той проявява
пряк цитотоксичен ефект, който се изра­
зява с нарушение в бета-оксидацията на
липидите и на липопротеините. Тук се
включват и други механизми като инфил­
трация, трансформация и особено на де­
композиция на мембраните под действието
на свободните радикали, формирани при
метаболизма на етанола.
• Захарен диабет
Той води до стеатоза на черния дроб в
48-75% от случаите. Това става, чрез уси­
лена липолиза на мастната тъкан и инфил­
трация с липиди от мастните депа.
• Прехранване. То играе важна роля
при развитието на чернодробната стеа­
тоза. Тук се наблюдава натрупване на
в черния дроб, в резултат на
усилено складиране на свободни мастни
киселини от храната и от липонеогенезата.
Това затруднява пълното им метаболизи-
ране и довежда до свръхнатрупване в
цитоплазмата на хепатоцита.
• Недоимъчно хранене
Наблюдава се при ентероколити, ре-
зекция на тънко черво, квашиоркър и не­
пълноценно хранене. Стеатозата в черния
дроб се развива в резултат на дефицит на
белтъци и липотропни фактори необходи­
ми за синтезата на липопротеините.
• Хипоксия
Тя възниква при хронична деснос-
транна сърдечна недостатъчност и при
тежки анемии и предизвиква нарушение на

р-оксидацията на мастните киселини, което
завършва с натрупване на триглицериди.
• Химически и лекарствени вещества.
Такива вещества са СС14, ДДТ, фосфор и
др., а лекарствени - стероиди, барбиту-
рати, тетрациклин, метотрексат и др.
Стеатозата възниква в резултат на блоки­
ране синтезата на апопротеина, което води
до нарушение в синтезата на липопротеи-
дите.
Макроскопски. При стеатоза черният
дроб е увеличен по обем и тегло, което
достига до 2,5 кг.
Капсулата му е гладка, лъскава и проз­
рачна.
Консистенцията е мековата, а еластич­
ността на тъканта е намалена. При разрез
паренхимът има жълтокафяв цвят. Чернод­
робната рисунка е заличена.
Микроскопски. При рутинно обработен
парафинов срез, оцветен с хемалаун-еозин
се вижда, че в цитоплазмата на
хепатоцитите има малки оптически празни
вакуоли (фиг. 1 0 ; 1 1 ),
. -- ~ ^ ^ -------------------- А -----
фиг. 10. Огнищна стеатоза на черния дроб
ХЕ ( х250)
'S ' Лн
- 1 ' -• -•» v
Фиг. 1 1 . Дифузна стеатоза на черния дроб
ХЕ (х 144)
86
В тези случаи говорим за „дребнокап-
честа стеатоза”. Когато вакуолите се
слеят в по-големи - „среднокапчеста стеа­
тоза“, а когато изпълнят цялата цито-
плазма на клетката - „едрокапчеста”.
Ядрото на клетките е изместено или из­
бутано и притиснато от вакуолата до кле­
тъчната мембрана.
В зависимост от това къде се локализи­
ра стеатозата в чернодробните делчета
различаваме - централна, междинна, пери­
ферна и тотална. Освен това тя може да
бъде огнищна (локална) и дифузна.
Електронномикроскопски. Липидните
капки са осмиофилни и по-слабо или по-
силно притискат клетъчните органели. Мо­
гат да се наблюдават деформирани или
гигантски митохондрии, умерено раз­
ширени тубули на зърнистия и гладък ЕПР.
АВторадиографски. Установява се, че
независимо от степента на стеатозата и
притискане на органелите на
цитоплазмата, в клетката се запазва
протеинова синтеза, за което говори
активно радиоактивно включване и
бележене на ядрата.
Натрупване на липиди в миокарда
Мастната дегенерация на миокарда се
наблюдава по-рядко отколкото в черния
дроб.
Етиология. Причинява се от различни
фактори. Най-често възниква при тежка и
продължителна хипоксия, каквато настъпва
при анемии, както и при действие на ин­
фекциозно-токсични фактори (дифтеритен
■* ^ 1 ■
миокардит).
Морфогенеза. Известни са основните
механизми за възникване и развитие на
миокардната мастна дегенерация:
• Свръхнормно натрупване на маст­
ни киселини в кардиомиоцитите (след­
ствие на енергетичен дефицит).
1 • Нарушен вътреклетъчен метабо­
лизъм на липидите.
'П
‘
• Декомпозиция (фанероза) на липо-
протеидните комплекси на клетъчните
мембрани.
Днес този феномен се оспорва. Същес­
s ъ твуват сериозни доказателства, че се раз-
вива след смъртта на кардиомиоцитите.
' —- кР°скопски Познати са две макрос­
копски форми на миокардната дегенера­
ция: дребнопетниста и дифузна.
 87
Дребнопетниста дегенерация на
миокарда (тигрово сърце)
Тя се характеризира с формиране по
папиларните мускули на редуващи се иви­
ци от жълтеникави (мастно дегенерирани)
полета и ивици от червено-кафяви полета
(неувредена миокардна тъкан).
Тази картина наподобява тигрова
кожа, откъдето и названието „тигрово сър­
це” (фиг. 12). Тук мастно дегенерираните
ивици имат мека консистенция и намалена
еластичност. Сърдечните камери са разши­
рени.
Фиг. 12. Дребнопетниста дегенерация на
миокарда (тигрово сърце)(Серов, Струков)
Дифузна дегенерация на миокарда
Етиология. Наблюдава се при по-теж­
ки форми на хипоксия или интоксикация на
миокарда.
Макроскопски. Мастната дегенерация
обхваща кардиомиоцитите на целия сър­
дечен мускул, в резултат на което миокар­
дът добива дифузно жълтеникав цвят. Кон-
систенцията на целия миокард е мековата
с намалена еластичност. Сърцето е увели­
чено по обем и тегло, а сърдечните камери
са дилатирани.
Микроскопски. В кардиомиоцитите се
откриват малки капки от неутрални масти,
които могат да се визуализират с познатите
вече оцветителни методи.
При дребнопетнистата форма кардиомио­
цитите с белези на мастна дегенерация са
разположени по хода на венозното коляно
на капилярите и малките вени.
Електронномикроскопски. Наблюдава
се натрупване на липидни капки в зони, къ-
дето са разрушени органелите на клетката.
Натрупване на масти в бъбреците
Това е патологичен процес, при който
се натрупват масти в епителните клетки на
извитите бъбречни каналчета.
Етиология. Наблюдава се при нефро-
тичен синдром на гломерулонефрита и при
хронична бъбречна недостатъчност.
Морфогенеза. Най-често мастната де­
генерация тук има резорбтивен характер.
Тя се развива при липемия и хиперхолес-
теринемия.
Макроскопски. Бъбреците с мастна де­
генерация са с леко увеличен обем и тегло.
Повърхността им е гладка. Паренхимът
има бледожълт цвят. При разрез границата
между кората и пирамидите е неясна.
Микроскопски. Наблюдава се натруп­
ване на мастни капки в цитоплазмата на
епителните клетки на извитите каналчета,
както и в интерстициума на бъбрека.
Изход. Той зависи от степента на изра-
зеност на мастната дегенерация. Колкото е
по-лека степента на мастната дегенерация,
толкова процесът е по-бързо възстановим.
Ако това действие продължава, то, клет­
ките, подложени на мастна дегенерация за­
гиват.
Свръхнормно натрупване на
липиди в мезенхимните клетки
Синоним. Мезенхимни липидози.
Това е патологичен процес, при който
се натрупват неутрални мазнини в мезен­
химните клетки на мастните депа. Проя­
вява се като общо или локално затлъстя­
ване на организма.
Общо затлъстяване (Obesitas)
Общото затлъстяване на организма
настъпва, когато в мастните депа се нат­
рупа голямо количество мазнини, а телес­
ното тегло се увеличи над нормата с пове­
че от 2 0 %.
Етиология. В зависимост от етиологи­
ята на процеса различаваме първично и
вторично затлъстяване.
Първичното затлъстяване се свързва
с конституционално-наследствени фактори,

т е наследствено предразположение към
затлъстяване.
Вторичното затлъстяване възниква
в резултат на увреждане на главния мозък
(травми, тумори и др.), ендокринни (адипо-
зогинетален-синдром, болест на Иценко-
Къшинг, хиперинсулинизъм, хипотиреоза) и
наследствени заболявания.
Морфогенеза. При общото затлъстява­
не се наблюдава свръхнормно натрупване
на триглицериди, в специализираните ме-
зенхимни клетки наречени „мастни клет­
ки“.
Броят на тези клетки достига своя мак­
симум в пубертетната възраст. Тези клетки
при условие на продължителен период на
прехранване с мазнини и въглехидрати
увеличават своя обем, което обуславя уве­
личение на мастните депа, а оттук и на те­
лесното тегло.
Макроскопски. Увеличението на телес­
ното тегло при общо затлъстяване е пред­
мет на сериозни проучвания.
Разработени са редица класификации,
основаващи се на различни принципи, в
които се систематизират различни крите­
рии, имащи отношение към затлъстяването
(пол, възраст, количество и обем на маст­
ните клетки, външния тип на затлъстяване
и др.).
Ние ще представим една класифика­
ция, която поради своята конкретност на­
мира широко приложение в практиката на
диетолозите:
Първа Втора Трета
степен степен степен
Увеличение на
т елеснот о
т егло в % на
20- 30- 50-
норм ат а. 29% 49% 99%
Видове общо затлъстяване:
• Симетрично (универсално). Затлъс­
тяването при този тип обхваща равномерно
цялото тяло.
• Горен тип. Тук на фона на общото
затлъстяване се наблюдава преимущест­
вено натрупване на мазнини предимно по
лицето, шията, раменния пояс и млечните
жлези.•
• Среден тип. Затлъстяването обхва­
ща предимно корема.
88
• Долен тип. Наблюдава се предимно
затлъстяване на ханша, бедрата и подбед-
реницата.
• Женският тип се наблюдава пре­
димно при жени. Когато се развие при мъ­
же, то при тях се откриват женски тип на
вторични полови белези, като доминира
долен тип на затлъстяване.
• Мъжкият тип на затлъстяване е от
горен тип и при жени се съчетава с вири-
лизъм.
Микроскопски. При затлъстяване, маст­
ните клетки увеличават своя обем до два
пъти, без да увеличават своя брой.
Местно затлъстяване (Lipomatosis)
Това е патологичен процес, при който
липидите се отлагат локално в мастните
клетки на интерстициалната съединителна
тъкан.
В едни случаи това отлагане на липиди
обхваща отделни органи. Тогава говорим
за органна липоматоза.
В други случаи локалното отлагане на
липиди води до развитието на комплекс от
клинични прояви, поради което са офор­
мени синдроми или болести: болест на
Деркум (Dercum), синдром на Маделунга
(Madel-lunga), синдром на Леню и Бенсо
(Lenu and Bensseau) и др.
Органна липоматоза. Тук ще разгле­
даме липоматозата на сърцето и панкре­
аса.
Четвърта
степен Липоматоза на сърцето
Това е сравнително често наблюдавано
над в клиничната и аутопсионна практика
100% състояние.
Етиология. Най-често като основна
причина се сочи нарушеният двигателен
режим на индивида. На второ място са
хроничните сърдечни заболявания.
Морфогенеза. Сърдечната липоматоза
се проявява с натрупване на липиди под
епикарда по хода на коронарните съдове.
Оттук липидите проникват в миокарда под
формата на мастни снопчета, които
достигат до ендокарда.
Макроскопски. В по-леките случаи се
наблюдава натрупване на мастна тъкан по
хода на коронарните съдове, предимно на
 89
дясната камера.
В по-напредналите случаи мастната
тъкан дифузно се натрупва под епикарда.
При разрез на сърцето се виждат жъл­
ти ивици в миокарда, които водят своето
начало от подепикардното пространство.
Микроскопски. Мастните клетки проник­
ват като повлекла сред мускулните влакна,
без да увреждат структурата на кардио-
миоцитите. Тяхното действие е индирект­
но. Чрез компресия върху кардиомиоци-
тите те ограничават тяхната функционал­
на активност.
Липоматоза на панкреаса
Макроскопски. Натрупването на маст­
ната тъкан е в интерстициума на панкре­
аса, поради което екзокринните и ендо­
кринни структури се раздалечават.
Понякога при напреднал процес на ли­
поматоза трудно се откриват функционал­
ните структури на панкреаса при аутопсия.
Този процес на липоматоза на панкре­
аса се отразява в определена степен върху
неговите функции.
Болест на Деркум (Dercum)
Наблюдава се предимно при пълните
жени в климактериума с данни за настъп­
ваща атрофия на ендокринните жлези
(полигландуларна ендокринопатия).
Макроскопски. В подкожната тъкан на
бедрата, коремната стена и горните край­
ници се формират възли, които са болез­
нени. Те приличат твърде много на липома.
Микроскопски. Във възловидно натру­
паната мастна тъкан се открива богата
съдова мрежа, което дава основание на
някои автори да я наречат ангиолипом.
Синдром на Маделунг (Madellung)
Причините за възникване на заболява­
нето са неясни. Обвиняват се алкохолиз­
мът, ендокринни заболявания и др.
Макроскопски. Наблюдават се множе­
ство възловидни натрупвания на мастна
тъкан, които са болезнени, около лимфните
възли на шията. Това довежда до компре­
сия и нарушение в дишането и храненето.
Липидна фагоцитоза
Натрупването на липиди в макрофагите е
известно под името „липидна фагоцитоза“.
Морфогенеза. Макрофагите, които об­
граждат некротичните клетки или некротич-
ната тъкан, богата на липиди, започват да
ги фагоцитират, превръщайки се в
липофаги. В тях настъпва процес на раз­
граждане на фагоцитираните структури в
лизозомите, където се лизират.
Микроскопски. При препарати, обрабо­
тени по парафиновата техника, липидните
вакуоли се екстрахират от алкохола и на
тяхно място се формират оптически празни
вакуоли.
Те предават пенест вид на цитоплаз-
мата, поради което този тип липидни
макрофаги се наричат „пенести клетки“.
Подобен тип клетки наблюдаваме в зоните
на енцефаломалация при исхемичен мозъ­
чен инфаркт или в пиогенната капсула на
гнойни огнища.
Натрупване на холестерол и
холестеринови естери
Този патологичен процес е характерен
за едно от най-разпространените заболява­
ния в човешката патология - атеросклеро­
зата.
Атеросклероза
Морфогенеза. Характеризира се с нат­
рупване на холестерол и холестеринови
естери в макрофагите и гладкомускулните
клетки в интимата на съдовете от елас­
тичен или еластично мускулен тип. В ре­
зултат на това се образуват пенести клет­
ки, които се струпват в огнища, които по-
късно се превръщат в атеросклеротични
плаки.
Ксантоми
Морфогенеза. При някои мезенхимни
тумори в паренхимните им клетки се нат­
рупват холестеринови естери.
Те предават светложълт цвят на тумо­
ра, поради което той се нарича ксанто-
фиброма (xanthofibroma), което произлиза
от старогръцката дума - xanthos (жълт).
Псевдоксантомни тумори
(ксантелазми)
Морфогенеза. Това не са истински ту­
мори, а представляват натрупване на холе­
стеринови естери в мезенхимни клетки и
макрофаги, които образуват псевдоксан­
томни клетки.
Такъв процес се наблюдава при болни
от чернодробна цироза и при диабетици.
Макроскопски. По кожата се откриват
плоски и леко надигнати образувания с
 90
жълтооранжев цвят, които се наричат ксан-
телазми (xanthelasma).
Микраскопски. В субепидермалните
слоеве на кожата се открива струпване на
псевдоксантомни клетки, натоварени с хо-
лестеролови клетки. Поради екстракцията
им по време на хистологичната лабора­
торна обработка тези клетки добиват пе­
нест вид.
3. 2 . 3 . КУМУЛАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Синоними: тезауризмози; лизозомни
болести; ензимопатии.
Това са вродени заболявания, които се
дължат на наследствен дефект или пълна
липса на определен (цитоплазматичен или
лизозомен) ензим, който участва в нормал­
ната обмяна на веществата.
Най-често дефектните ензими са от ли­
зозомен произход, затова тази група от за­
болявания е известна още като лизозомни
болести.
Липсата на специфичен ензим води до
прекъсване на метаболитната верига, с
последващо натрупване в клетките и тъ­
каните на непълно разградени и нераз­
творими междинни продукти.
Те нарушават нормалната жизнена
дейност на клетката.
Такива свръхнормни натрупвания на
метаболити се наблюдават в клетките на
различни органи (ЦНС, черен дроб, мус­
кули. бъбреци) или активно се фагоцитират
от клетките на моноцитно-макрофагиал-
ната система в слезката, лимфните възли и
костния мозък.
Това са заболявания срещащи се пре­
димно в детската възраст.
Класификация. В зависимост от вида
на натрупващите се в клетките метабо-
литен продукт се различават: гликогенози,
мукополизахаридози. липидози, такива,
свързани с нарушение в обмяната на ами­
нокиселини и нуклеопротеиди.
Наблюдават се и смесени кумулативни
заболявания. при които се натрупва повече
от един метаболитен продукт (муколипи-
дози).
Всяка една от тези големи групи
включва различни заболявания в зависи­
мост от дефекта на специфичния ензим.
Повечето от тях са много редки.
Кумулативните заболявания са наслед­
ствени и се предават главно по автозомно -
рецесивен тип.
В зависимост от степента на дефекта или
пък пълната липса на ензима се разичават
варианти на едно и също заболяване.
При пълна липса на ензим се развива ин­
фантилната форма на болестта. В случаи­
те на запазване на ензимната активност до
1 0 -2 0 % се развива ювенилната форма.
Тогава, когато запазването е в границите
на 70-80%, се развива заболяването при
възрастни.
Пиагноза. При много от тях е възможна
прижизнена морфологична диагностика с
помощта на биопсия от ректум, кожа, лим­
фни възли, вътрешни органи, скелетен
мускул, костен мозък.
Натрупването на неразтворимите меж­
динни продукти увеличава размерите на
съдържащите ги клетки.
Цитоплазмата им става бледа или
оптически празна. Затова наличието на
клетки с подобна характеристика („клетки
на натрупването“) има голямо значение
за поставянето на диагноза „тезауриз-
моза“.
От изключително значение е и електрон-
но-микроскопското изследване, което дава
възможност точно да се определи локали
зацията на абнормното вещество във вид
на определени структури. Например харак­
терният електронномикроскопски субстрат
на липидозите се представя като мембран­
но подобни слоести структури.
Решаващо за диагнозата, която опре­
деля вида на кумулативното заболяване,
си остава установяването на ензимния де­
фект и вида на отлаганото вещество чрез
биохимични методи.
Определянето на ензимния дефект в
болни и носители е възможно да се осъ­
ществи в клетъчни култури от кожни фиб-
робласти.
В пренаталния период подобно изслед­
ване е възможно чрез анализиране на ам-
ниотичната течност, получена чрез амнио-
центеза или на клетъчна култура от амнио-
тични клетки.
Кумулативни гликогенози
Това са автозомно-рецесивни заболя­
вания. При тях се наблюдава наследствено
обусловена липса на ензими, които раз­
граждат или синтезират гликогена. В резул­
тат на това в различни органи се натрупват
свръхнормни количества от нормален гли-
гокен или негови абнормни аналози.
 91
Гпикоген
Той представлява полизахарид със
силно разклонена молекула (до 1 0 0 0 0 0 d),
съставена от гликозни остатъци.
Гликогенът се съдържа в цитоплазмата
на клетките под форма на гранули с ди­
аметър от 10 до 40 пт.
Гранулите съдържат и ензимите на гли-
когеногенезата и гликогенолизата.
Най-големи запаси от гликоген се нами­
рат в черния дроб и мускулите. При глико-
геногенезата под действието на Е - глико-
генсинтетаза гликозните остатъци се свър­
зват чрез а-1,4-гликозидни връзки в нераз-
клонената част на молекулата. Разклоне­
нията се образуват чрез а-1 ,6 -гликозидни
връзки под действието на Е-амило-1,4:1,6
трансгликозидаза.
При гликогенолизата ензимите фос-
фори лаза (чернодробна и мускулна) атаку­
ват а-1,4-гликозид-ните връзки и последо­
вателно скъсват полизахаридната верига.
Намиращите се в местата на разкло­
няване а- 1 ,6 -гликозидни вериги се разграж
дат от Е амило-1,6 -гликозидаза.
Освен в описаните метаболитни връз­
ки, гликогенът се разгражда и в лизозомите
от Е а-1,4-глико-зидаза (кисела малтаза).
Ако тя липсва, се развива единствената
сред гликогенозата лизозомна болест (гли-
когеноза тип II).
Известни са 12 вида гликогенози. Някои
от тях са изключително редки. При всяка
една от тях е установена липсата на един
ензим.
В зависимост от липсата на специ­
фичен чернодробен, мускулен или ензим,
разполагащ се в много органи, се раз­
личават чернодробна, мускулна или гене­
рализирана форма на гликогеноза. Ние ще
представим 8 от по-често срещаните типо­
ве гликогенози.
Гпииогеноза тип I
(Morbus von Gierke)
Това е наследствено автозомно реци-
сивно заболяване.
Морфогенеза. При този тип, известен
още под името хепаторенална болест, е
налице дефицит на гликозо-6 -фосфатаза.
При нормален статус на организма
60% от гликозата, която се абсорбира в
червата, се пренася в черния дроб, където
се складира като гликоген. Полученият при
гликогенолизата гликозо-6 -фосфат се
разгражда от гликозо-6 -фосфатазата до
гликоза.
Липсата на ензим води до свръхнормно
натрупване на нормален гликоген в черния
дроб и по-малко в бъбреците.
В кръвта нивото на гликозата остава
ниско. При включването на компенсаторни
механизми както при анаеробната глико-
лиза се повишава лактата и се наблюдава
хиперлипопротеинемия и кетоацидоза.
Клинично. Заболяването се проявява в
кърмаческата възраст. Клиничната картина
се изразява с намаление на теглото, пов­
ръщане и кетонемични кризи.
Макроскопски. Наблюдава се изразена
хепатомегалия и реномегалия в резултат
на натрупване на свръхнормни количества
гликоген. Консистенцията им е плътна.
Цветът им е блед. Няма спленомегалия.
Микроскопски. Гликогенът се натрупва
в цитоплазмата и ядрото на хепатоцитите и
епителните клетки на бъбречните канал-
чета.
Границите на клетките са добре очер­
тани, а ядрото е разположено централ но,
цитоплазмата е бледа и светла. В някои от
хепатоцитите едновременно се намират и
белези на мастна дегенерация.
Изход. Той е неблагоприятен. Смъртта
се дължи на хипогликемична криза, а по-
късно следствие на интеркурентни инфек­
ции.
Гпикогеноза тип II (Morbus Ротре)
Синоними: генерализирана гликогено­
за, cardiomegalia congenita.
Морфогенеза. За това заболяване е
характерна липсата на лизозомния ензим
ос-1,4-глюкозидаза (кисела малтаза).
Нормален гликоген се натрупва в лизозо­
мите на клетките на напречно-набразде-
ната и гладка мускулатура, в черния дроб,
слезката, белия дроб, съдовите стени,
главния мозък, кожата и най-много в мио­
карда.
Клинично. Заболяването се манифес­
тира към втория месец с прогресираща
хипотония и кардиомегалия. Децата заги­
ват най-често до втората година.
Макроскопски. Най-честа е сърдечната
форма на този тип гликогеноза. Сърцето е
хипертрофирано. Теглото му се увеличава
2-3 пъти. Консистенцията му е умерено
плътна. Миокардът е блед.
 92

декстрин. Последният се натрупва в черния

Микроскопски. К а р д и о м и о ц и т и т е на
миокарда са раздути, с в е т л и и с рязко
очертани граници. Гликогенът се намира
около ядрата на кардиомиоцитите под фор­
мата на вакуоли. Гликогенът се натрупва в
големи количества в гладката мускулатура
на храносмилателния тракт. При натруп­
ване в хранопровода се затруднява гълта­
нето.
Електронномикроскопски. Наблюдават
се включвания в лизозомите на частици на
3-гликоген в кардиомиоцитите, невроганг-
лийните клетки на мозъка (фиг. 13) и дру­
гаде.
Изход. Неблагоприятен. Смъртта е ре­
зултат на сърдечно-дихателна недостатъч­
ност.
дроб, далака и скелетната мускулатура.
Морфологична картина. Тя е сходна с
тази на гликогеноза тип I.
Изход. Протича доброкачествено.
Гпикогеноза тип IV —
болест на Андерсен (Anderson)
Синоним: амилопектиноза.
МоосЬогенеза. Липсва ензимна амино
1,4:1,6 трансгликозидаза. Поради натруп­
ване на неразтворим аномален гликоген в
хепатоцитите, се индуцира силен фибро-
пластичен процес, завършващ с дребно-
възлеста чернодробна цироза.
Клинично. Заболяването се проявява в
кърмаческа възраст с хепатоспленомега-
лия и асцит.
Макроскопски. Характеризира се с на­
личие на чернодробна цироза, сплено- и
лимфаденомегалия.
Микроскопски. Гликогенът се натрупва
в хепатоцитите и Купферовите клетки на
черния дроб, в хистиоцитите на слезката и
лимфните възли.
Изход. Децата умират до навършване
на втората си година.

Гпикогеноза тип V
(Morbus Мас - Ardle)
Това е класическа форма на мускулна
гликогеноза, при която се установява
недостатъчност на мускулната
фосфорилаза.
Клинично. Заболяването се проявява
над двадесетата година от живота с
болезнени мускулни крампи след
физически усилия. Наблюдава се
миоглобинурия в над 50% от случаите. В
периферната кръв се установява повишено
ниво на лактата.
Морфогенеза. Липсата на
кортикална биопсия на болен с гликогеноза тип фосфорилаза води до натрупването на
и На фона на нормална ултраструктура на нормален гликоген в скелетната
мозъчната тъкан се наблюдават „абнормални мускулатура, поради невъзможността да се
лизозоми , натоварени с ji-гликогенови частици. разгради до млечна киселина.
Л-лизозом
Микроскопски Под сарколемата на
Гпикогеноза тип III миоцитите се виждат ПАС положителни
(Morbus Cori, limit dextrinosa) вакуоли. При миоглобинурия, която често
(Мускулно-чернодробна гликогеноза' съпътства заболяването, е възможно да се
Морфогенеза_ При това заболяв; наблюдават и хиалинизирани мускулни
снопчета.
липсва амило-1,6-гликозидаза. Това вс
до непълно разцепване на гликогена Изход. Заболяването протича
образуване на дефектен гликоген - лег лагоприятно.В късните етапи на болестта
може да се развие мускулна атрофия.
 93
Гпикогеноза тип VI (Morbus Hers)
Тази гликогеноза представлява хетеро­
генна група от различни заболявания.
Клинично. Наподобява тип I, но про­
тича значително по-леко.
Морфогенеза. При този тип гликоге­
ноза липсва достатъчно количество черно­
дробна фосфорилаза.
Микроскопски. В цитоплазмата на хе-
патоцитите се натрупва обилно количество
гликоген, съчетан с дребни мастни капки.
Изход. Протича доброкачествено.
Гпикогеноза тип VII
Това е много рядко заболяване.
Клинично. Картината наподобява тази
на гликогеноза тип V.
Морфогенеза. Дължи се на липса на
ензимна мускулна фосфо-фруктокиназа. В
резултат на това гликогенови гранули се
натрупват в мускулите.
Гпикогеноза VIII
Рядко заболяване, което се онаследява
рецесивно и е свързано с хромозомите.
Клинично. Боледуват само мъже. Забо­
ляването протича с умерено изразена хе-
патомегалия и хипогликемия.
Морфогенеза. Липсва ензимът черно­
дробна фосфорилаза В-киназа, която в
норма активира чернодробната фосфори­
лаза.
Кумулативни мукополизахаридози
Мукополизахаридозите са хетерогенна
група от автозомно-рецесивни наслед­
ствени заболявания, при които се наблю­
дава нарушение в разграждането на глико-
замин гликаните (ГАГ) и натрупването им в
лизозомите. Днес са известни 7 типа, които
се различават по ензимния дефект.
Клинично. За мукополизахаридозите са
характерни клиничните симптоми на гарго-
илизма (от френски - gargoille - уродливо
джудже).
Заболяването се характеризира с уго­
лемена глава с почти липсваща шия, нисък
ръст, с дорзална кифосколиоза, скъсен гръ­
ден кош, деформация на гръдната кост,
силно уголемен корем, кожата е грубо нагъ­
ната. Срещат се често пъпни и ингвинални
хернии.
Крайниците се скъсяват и задебеляват.
Най-характерна е конфигурацията на
главата: високо чело, големи сключени
вежди, хипертелоризъм, големи широко от­
ворени ноздри, дебели устни и език и ниско
разположени уши.
Клинично се установява изоставане в
психичното развитие, хепатоспленомега-
лия и отделяне на ГАГ в урината.
Мукополизахаридоза тип I
(Morbus Gurler)
Дължи се на дефицит на алфа-идуро-
нидаза.
Клинично. Това е най-бързо прогреси­
ращата мукополизахаридоза. Възниква
през първата година от живота. Засяга
деца, като продъжителността на живота не
надвишава 1 0 - 1 2 години.
Заболяването се характеризира с
изразен синдром на гаргоилизъм, помътня­
ване на роговицата, хепатосленомегалия,
глухота, ставна ригидност, сърдечна недос-
татъчост и рано появяващо се изоставане
в умственото развитие, което прогресира с
напредването на възрастта.
Морфогенеза. В междуклетъчното ве­
щество се натрупва дерматансулфат и хе-
парансулфат.
Макроскопски. Наблюдава се масивен
череп, дебели устни, високо небце, макро-
глосия, къса шия. Това се съчетава с дор­
зална кифосколиоза и късо туловище. На­
лице е деформация на гръдния кош, коре­
мът е силно увеличен по размери.
Микроскопски. Нарушен е процесът на
периосталното и енхондралното вкостява-
не, поради отлагане на ГАГ в хрущялната
тъкан.
Хрущялните клетки са балонирани, не
образуват колонки, поради което растежът
на костта се задържа. ГАГ се отлага в
сухожилията, стените на съдовете и сър­
дечните клапи.
Луменът на коронарните съдове е стес­
нен. В митралната и аортната клапа се
наблюдава васкуларизация и калциноза.
Миокардът е хипертрофичен. ГАГ се
натрупва в хепатоцитите и в клетките на
моноцитно-макрофагиалната система, ро­
говицата, хипофизата, невроните, вегета­
тивните ганглии.
Електронномикроскопски. Гпавните
изменения са в структурата на лизозомите.
В тях се открива абнормно натрупване на
материал, който им предава характерна
картина, описана като „зеброподобни
телца“ (фиг. 14)
 94
Фиг. 14. Електронограма на мозъчна биопсия.
Лизозомите представляват „зеброподобни
телца“. Z - зеброподобни телца.
(х26 200) (по G. Hug)
Мукополизахаридоза тип II
(Morbus Hunter)
Това е генетично обусловен наслед-
ствено-рецесивен тип на заболяване,
свързано с Х-хромозомата.
Клинично болестта обхваща само мом­
чета.
Първите клинични симптоми се наблю­
дават между 2-4-годишна възраст.
Не се открива помътняване на рого­
вицата.
В по-слаба степен е изоставането на
умственото развитие.
Заболяването прогресира бавно.
Болните умират в юношеска възраст от
инфекциозни усложнения или сърдечна
недостатъчност.
Морфогенеза. Поради липса на ензим
L-индуронатсулфатаза в тъканите се нат­
рупва дерматан сулфат и хепаран сулфат.
Мукополизахаридоза тип III
(Morbus San Filippo)
Заболяването е описано през 1961г.
Представлява автозомно-рецесивно нас­
ледствено заболяване. В зависимост от
ензимния дефект се формират 4 подтипа.
Клинично. Заболяването започва през
втората година след раждането.
Соматичните изменения са незначи­
телни. Децата изостават в ръст и умствено.
Кумулативни муколипидози
Това са група заболявания, които са
междинни между мукополизахаридозите и
липидозите.
Морфогенеза. В тъканите се отлага
ГАГи GM 1.
Известни са 7 типа мукополизахаридо- !
зи. Те се различават по характера на ен­
зимния дефект.
Характеризират се с амавротична
идиотия, с поражения на нервната система, |
увреждане на вътрешните органи и ске­
лета.
Муколипидоза тип I
(GMI -ганглиозидоза)
Клинично се характеризира с псевдо-
гаргоилизъм.
Морфогенеза. Ензимният дефект се
изразява в пълно отсъствие на А, В и С
фракции на бета-галактозидази. Количест­
вото на GMI в главния мозък се увеличава
до 30 пъти над нормата.
Макооскопски. Типични са промени в
скелета, сходни с тези на гаргоилизма,
хепато- и спленомегалията.
Микроскопски. В ганглийните клетки се
натрупва ПАС-положителна субстанция.
Същата се открива в черния дроб, слез-
ката, тимуса, костния мозък и лимфните
възли, както и в епителните клетки на бъб­
речните каналчета.
Електронномикроскопски. Невроните
и олигодендроцитите показват цитоплаз-
мено натрупване на осмиофилни телца с
ламеларен и зърнист строеж. ЕПР е с раз­
ширени цепки.
В околоядреното пространство се виж­
дат оптически плътни телца.
Муколипидоза тип II (GMI ганглио­
зидоза - ювенилна форма)
Заболяването се наблюдава в ранна
детска възраст и клинично се демонстрира
с прогресивно нарушение на функциите на
ЦНС.
Морфогенеза. Ензимният дефект зася­
га В и С фракциите на бета- галактозида-
зата.
Макроскопски. Промените в скелета се
откриват рентгенологично само в поясните
прешлени.Не се открива хепато и
спленомегалия.
Микроскопски. В невроните има
дегенеративни промени с последваща
глиоза. Открива се натрупване на глико-
липиди в моноцитно-макрофагеалната сис­
тема.
 95
Муколипидоза тип III (GMI ганглио-
зидоза - юношеска форма )
Тази форма, както и останалите 4
форми на муколипидозите се отличават по
степен на скелетно увреждане на ЦНС и
вътрешните органи.
Кумулативни липидози
Синоним. Натрупване на комплексни
липиди.
Това е най-голямата група кумулативни
заболявания. Те представляват генетично
детерминирани заболявания с автозомно-
рецесивно онаследяване на специфичен
лизозомен ензимен дефект. В резултат на
това се натрупват неразградени междинни
продукти на комплексни липиди в различни
органи.
Клинично. Кумулативните липидози
протичат със сериозно увреждане на ЦНС,
поради което се наричат още невролипи-
дози.
Сред тях най-голяма е групата на
сфинголипидозите. В зависимост от типа
на нарушенията на липидния обмен, сфин­
голипидозите се разделят на: ганглиози-
дози, цереброзидози, сулфатидози и сфин-
гомиелинози.
Ще разгледаме следните видове липи­
дози:
Кумулативни ганглиозидози
Това е разнородна група от лизозомни
заболявания, при която поради ензимни
дефекти се наблюдава натрупване на раз­
лични ганглиозиди (GM1 ,GM2, GM3, GD3).
Най-честа е GM2 - ганглиозидозата. Тук
липсва лизозомният ензим хексозамини-
даза-А, необходим при нормални условия
за катаболизма на GM2. GM2 се отлага в
невроните, глията, аксоните на централ­
ните и периферни нерви, вегетативната
нервна система и ретината.
В зависимост от степента на ензимния
дефект са известни три типа ганглиозидози
GM2:
GH/12-ганглиозидоза тип I
(Morbus Tay-Sacks, инфантилна
амавротична идиотия)
Клинично. Първите симптоми на забо­
ляването се откриват от страна на ЦНС
през 3-6 месеца.
Заболяването се характеризира с прог­
ресираща деменция, генерализирана хипо-
тония и слепота.
Среща се най-често сред евреи.
Смъртта настъпва 2 до 3 години от
началото на заболяването, на фона на
тежка кахексия и пълна слепота.
Морфогенеза. Това е наследствено за­
боляване, предаващо се по рецесивен път.
При него се наблюдава пълна липса
на ензима хексозаминидаза А.
В резултат на това се натрупват големи
количества ганглиозиди в невроните и в
ганглийните клетки, в аксонните цилиндри
на ЦНС и гръбначния стълб, вегетативната
нервна система, интрамуралните нервни
сплетения, периферните нерви и ретината.
Макроскопски. Установява се значи­
телна атрофия на главния мозък и умерена
хидроцефалия.
Мозъчната тъкан е с гумена плътност.
Границата между бялото и сивото вещес­
тво е неясна.
Не се наблюдава хепатоспленомегалия.
Микроскопски. Ганглийните клетки на
главния и гръбначен мозък, периферните,
интрамуралните нервни сплетения и рети­
ната са силно увеличени по обем.
Цитоплазмата е обилна и бледа, а яд­
рата са изтласкани в периферията. Клет­
ките постепенно се разкъсват и лизират.
Наблюдава се пролиферация на астро-
цитарната невроглия.
Електронномикроскопски. Наблюдават
се мембраноподобни, слоести, цитоплаз-
мени телца, които представляват уголеме­
ни лизозоми, изпълнени с GM2.
Лиагностика. Прижизнено заболяване­
то може да се диагностицира с помощта на
ректална биопсия. Изследва се състояние­
то на невроните в интрамуралните плек-
суси.
СМ2-ганглиозидоза тип II
(Morbus Sahdhoff)
Клинично. Картината не се отличава от
тази на болестта на Tay-Sacks.
Морфогенеза. Заболяването възниква
в резултат на пълен блок на ензимите
хексозаминидаза А и В, поради което освен
GM2 се натрупват и други гликолипиди.
Микроскопски. Освен в централната
нервна система клетки на натрупване се
откриват и във вътрешните органи.
 96

ганните макрофаги се натрупва сфингомие-

СМ2 -ганглиозидоза тип III лин и холестерол.
(Ювенилен тип)
Клинично. Заболяването започва меж­
ду втората и шестата година и завършва
със смърт между шест- и петнадесетго­
дишна възраст.
Макроскопски. Хистологичната картина
е идентична с тази при ганглиозидоза тип I.

Кумулативни цереброзидози
Известни са три типа на цереброзидози
- гликоцереброзидоза (болест на Гоше),
гликосфинголипидоза (болест на Фабри) и
галактозилцерамидоза (болест на Крабе).
Ние ще представим първия тип.

Болест на Гоше (Gaucher)

Това е вродено и най-често фамилно
заболяване.
Среща се във всички възрасти, но пре­
димно в зрялата. Разпространено е сред
евреите.
Морфогенеза. При физиологичния раз­
пад на еритроцити и левкоцити настъпва
пълно разграждане на глюколипидите.
Поради липса на ензима глюкоце-
реброзидаза този процес спира на равни­
ще глюкоцереброзиди.
Последните се натрупват в клетките на
моноцитно-макрофагиалната система под
формата на цереброзида керазин.
Макроскопски. Наблюдава се силно из­
разена хепатоспленомегалия.
Лимфните възли, тонзилите, тимусът
са увеличени по обем. Консистенцията им
е плътна.
Микроскопски. Клетките на моноцитно-
макрофагиалната система, в които се от­
лага керазин, се увеличават по обем и
достигат до 70-100мкм.
Цитоплазмата им става умерено базо-
филна, пенеста, със своеобразен радиерен
строеж. Ядрото е малко и разположено
ексцентрично. Тези клетки се наричат
-клетки на Гоше“ (вж. фиг. 15).
Откриват се поединично или на групи в
черния дроб и слезката.
Диагнозата се поставя чрез пункционна
биопсия на черния дроб и слезката, където
се търсят и доказват клетките на Гоше.
Кумулативни сфингомиелинози
Сфингомиелинозите представляват хе­
терогенна група от лизозомни заболявания,
при които в лизозомите на невроните и ор-
Фиг. 15. Биопсия от слезка при болест на Гоше.
Големи светли клетки. ХЕ /х145/
Болест на Ниман-Пик
(Morbus Niemann-Pick)
Това е вродено фамилно рецесивно
заболяване.
Клинично. Заболяването започва в кър-
маческата възраст (2-5 месец). Демонс­
трира се с хипотония, изоставане в разви­
тието, прогресираща деменция.
Налице е висцеромегалия.
Смъртта настъпва в резултат на тежки
неврологични нарушения между 3-5 година
от началото на заболяването.
Морфогенеза. Биохимичното изследва­
не позволява да се разграничат две голе­
ми групи:
• Грула, при която заболяването се
дължи на дефицит на ензима сфинго-
миелиназа (тип А и В, която при нормал­
ни състояния разгражда сфингомиелина
на церамид и фосфорилхолин).
• Грула, при която активността на
посочения ензим е нормална с открит де­
фект на вътреклетъчата естерифика-
ция и транспорт на холестерол (тип С и
0). Типовете В, С и D са много редки.
Макроскопски. В резултат на натруп­
ване на сфингомиелин в клетките на моно-
 97

цитномакрофагиалната система се наблю­ Диагностика. Тя се поставя чрез из­

дава изразена хепатоспленомегалия. следване на сингомиелиназната активност
Срезната повърхност на черния дроб и на левкоцитите и култури от фибробласти.
слезката има жълто-кафяв цвят. Антенаталната диагноза може да бъде
Лимфните възли са уголемени, като поставена с помощта на амниоцентеза и
срезната им повърхност е светложълта. тъканни култури (фибробласти).
В белите дробове се констатират мно­ Изход. Той е неблагоприятен. Завър­
жество дифузни уплътнения, в които при шва със смърт в ранната детска възраст (3
разрез се наблюдават малки жълтеникави - 5 години).
възелчата подобни на туберкули.
Главният мозък е атрофичен. Консис- 3.2.4. НАТРУПВАНЕ НА ПИГМЕНТИ
тенцията му е плътна, с изразена редукция Определение. Пигментите са вещества
на сивото мозъчно вещество. от външната среда или продукти на
Микроскопски. Откриват се големи обмяната на веществата, които имат
светли пенести клетки, нерядко многояд- собствен цвят и при натрупването им в
рени. клетките и тъканите допринасят за тяхното
Те приличат на клетките на Гоше, но са оцветяване.
с по-малки размери и имат суданофилна В структурно отношение те представ­
цитоплазма- наричат се „клетки на Пик“. ляват зрънца или аморфна материя.
Особено голямо количество от тези В зависимост от своя произход пигмен­
клетки се натрупва в черния дроб. тите се разделят на две големи групи:
В по-късните стадии на заболяването Екзогенни пигменти.
сфингомиелинът се отлага в епителните Това са вещества от външната среда,
клетки на бъбреците, надбъбреците, тиму- които попадат в организма при хранене,
са, в нервните и нервноганглийните клетки дишане или пряк контакт - чрез кожата.
на главния мозък. Ендогенни пигменти.
Електронномикроскопски. Наблюдава Това са субстанции, които са продукти
се образуването на мембраноподобни сло­ на клетката (вж. схема 4).
ести структури.
A.7I < II <
/>//A IЦ II Я II I I I I I I'M Е I I I I I

n ***»!>.' чн / / » / ич : « • * » < > & /» . ***' tan ч <> л>. м <’ / ' « <* ч л ^ / я я л

[ ogi.-tiп и ч / / / / . - . - и / / / о .\/*о .п / / (п i t / iy . 'ii k iij w iii r n o nt> п>

I I » / .• _» # » * / / Г > | >1
М»|Л»»«’ И//1И О Ю
« 7 » м /н /» о /< и « /м м
ГЪ<^Ь/иГГЛМ(М
iiiigmi.i i f JK-f.utto ----------

“ 4~9»4>9»J9 994 4999494 ЙЙЙЙ/Р4Р

r X 4*.%949SJ949 0 t i 94

Vf 9949 . V»** ip вв 94

9949gP4fP йй/999 99ЙЙ

ЙЙ4Р 99 4*4-9* 4>9»/9 99499994 йй

- %4*J994999949994>
РЙ4 4*. 9*й t 4Р

.% *949tPS9 944»* 4' 44 94 44

JiT .T b •ЙЙЙ 99
— Ен <>«».* r nnn (4~9» <>A»J9 *4*40 444 44 9444/94X9
99 ЙЙ.Vtf#' 94 999 ЙЙ
44 9 44 999 4*'L99 *4»}

[
ЛГ.*11К' »/!>«-/»|/ п
€' 9»4>9»/9.99< 49 999 99 994 4*. 9*9 9 49,
9449 94 4* ЙЙ 99 99g949J9

«- bl>b/IW <lflf *1Л 1 >ш » м

И H t*O L l

н г Л|*.*||».М<*1(Н««1.-1'И1*»1 О О / Ш ’ Н О А /»>.<! /#
(O ft •• Jtcr. ist to}

4' 9»4> 9*]9.944 4999» Л |/П 11|/>|’1 'Ц ||||

/ to.tto.to по и о и }

I
Н Н

I. I I UJ*OLI . I f моол 3. суле-тамиия -/. 49f9«94449XJ949X»»4

от %илем« « м
ш

Схема 4.
 98
Екзогенни пигменти
Това са вещества от външната среда,
най-често неорганични химични съедине­
ния които проникват в организма чрез хра­
ната, при дишане или чрез кожата.
Морфогенеза. Постъпилите от външ­
ната среда вещества се натрупват в лизо-
зомите на местните макрофаги, където об­
разуват заедно с клетъчния носител (орга­
нично вещество) комплекс, който се ви­
зуализира макроскопски, микроскопски и
електронномикроскопски.
Ние ще разгледаме най-често среща­
ните в практиката екзогенни пигменти.
Въглищен прах
(антракотичен пигмент)
Това са сажди, миниатюрни въглищни
частици, които се отделят от индустриални
и битови източници.
Морфогенеза. При вдишването на за­
мърсен въздух въглищните частици се фа-
гоцитират от макрофагите в алвеоларните
стени на белия дроб (ко-ниофаги).
С продълъжение на времето количест­
вото на макрофагите, натоварени с антра­
котичен пигмент, се увеличава. Чрез бе­
лодробните лимфни съдове въглищният
прах достига и се отлага в хилусните и
паратрахеалните лимфни.
По този начин паренхимът на белия
дроб се пигментира. Тази пигментация се
нарича антракоза (anthracosis). Антрако-
тичният пигмент не нарушава дихателните
функции и газообмен в белия дроб, когато
е в малко количество.
Макроскопски. Белодробният паренхим
има характерен мозаечен вид. Под плев­
рите на белите дробове прозира сив до
сиво-черен пигмент, който е натрупан в ин-
терстициалната лимфна тъкан на белод­
робния паренхим.
При разрез парабронхиапните лимфни
вьзли се виждат оцветени в различна сте­
пен.
Микроскопски. Антракотичният пигмент
се наолюдава свободен или фагоцитиран в
кониофагите, както в алвеолите, така и в
интерстициума.
Оттук след тяхното разграждане пиг­
ментът чрез лимфата се натрупва в
хилусните лимфни възли.
В по-големите лимфни възли натрупва­
нето на пигмента може да бъде в много го­
леми количества, в резултат на което
структурата на лимфния възел се заличава
(фиг. 16).
Фиг. 16. Антракоза на белия дроб. Въглищни
частици са фагоцитирани от макрофаги с
периваскуларната съединителна тъкан
(стрелка), ХЕ (х65) по D. Scarpelli.
Аргироза (натрупване на сребро)
Наблюдава се при болни, подложени
на лечение със сребърни препарати.
Морфогенеза. В кожата среброто обра­
зува белтъчно-сребърни комплекси, които
се отлагат в дермата около потните и маст­
ните жлези.
Тези комплекси импрегнират базалните
мембрани на бъбречните гломерули, ка-
налчетата и малките съдове, както и в
хороидния плексус.
Макроскопски. При аргироза кожата,
черният дроб и бъбреците се оцветяват си­
во.
Микроскопски. Сребърните соли се
наблюдават в кожните макрофаги, Куп-
феровите клетки, базалните мембрани на
бъбречните каналчета.
Сатурнизъм (saturnismus) -
оловно отравяне
Среща се при работници, работещи в
химическата промишленост, произ­
водството на акумулатори, миньори в
оловно-цинкови мини и при печатари в
миналото.
Морфогенеза. Макрофагите на лигави­
цата на венците фагоцитират оловен сул­
фид под формата на гранули.
Макроскопски По лигавиците на вен­
ците се очертава зелено-черна ивица в съ­
седство със зъбите, която има диагнос­
тично значение.
 99
Татуировка
Прави се с декоративна цел по кожата
на тялото и ръцете.
Морфогенеза. Инжектираните багрила
- бои, мастила и сажди, се фагоцитират от
макрофагите на дермата.
Макроскопски. По кожата се виждат
трайно изрисувани монограми, символи
или рисунки. Някои от багрилата имат
дразнещо действие върху кожата, което
завършва с възпаление.
Каротинемия
Морфогенеза. При обилна и продължи­
телна консумация на моркови, в организма
се внасят масивни количества мастно-
разтворими пигменти с жълт цвят, които се
фагират от макрофаги, наречени кароти-
ноцити.
Съдържанието на мастноразтворимите
пигменти в кръвния серум и подкожната
мастна тъкан се увеличава.
Макроскопски. Кожата и лигавиците се
оцветяват жълтеникаво, като симулират
жълтеница.
Ендогенни пигменти
Ендогенните пигменти по своята хими­
ческа природа представляват хромопро-
теиди.
Те изпълняват разнообразни функции.
Така например с помощта на хемогло­
бина, миоглобина и цитохромите се осъ­
ществява свързването и пренасянето на
кислорода до клетките и тъканите.
Меланинът защитава кожата от въздей­
ствието на ултравиолетовите лъчи и т.н.
Етиология. Натрупването на ендо­
генни пигменти може да бъде в резултат на
генетично обусловени причини или вторич­
но провокирано от някое заболяване.
В зависимост от своя произход се раз­
личават три типа ендогенни пигменти: хе-
моглобиногенни, тирозиногенни и липидо-
генни.
Хемоглобиногенни пигменти
(пигменти, производни на
хемопротеините)
Хемопротеините са желязопорфири-
нови комплекси, включващи хемоглобин,
мио глобин, цитохроми и редица ензими
(каталази, пероксидази).
Значението им се обяснява със съдър­
жанието в тях на желязо, което обуславя
участието на хемопротеините в системата
на клетъчното дишане.
Хемопротеините се локализират в спе­
циализирани клетки (хемоглобин в ерит­
роцити) или клетъчни органели (цитохро­
мите в митохондриите).
Обмяната им е свързана с разрушава­
нето и синтезата на съответните клетки
или клетъчни органели.
Хемоглобин
Хемоглобинът е специфичен пигмент
на еритроцитите.
Химически състав. Това е хемопро-
теид. Молекулата му е съставена от четири
простетични групи - ХЕМ, свързани с про­
теина „глобин“.
Последният е съставен от два чифта
полипептидни вериги - алфа и бета. Всяка
от тях съдържа около 140 аминокиселини.
Хемът е съставен от един железен атом
(Fe), разположен в центъра на порфи-
ринова структура.
Етиология. Причините за разпада на
еритроцитите (хемолиза) са физиологични
и патологични.
Физиологични са при разпадане на ос­
тарели или увредени еритроцити.
Патологични - най-често това са пре­
ливане на чуждогрупова кръв, инток­
сикация (сулфонамиди, арсеноводород и
др.), инфекциозни болести (сепсис, мала­
рия).
При разпадане на еритроцитите в мо-
ноцитно-макрофагиалната система (слез-
ката, костния мозък и рядко в черния дроб),
образуват пигменти, които съдържат желя­
зо - феритин, хемосидерин и такива, които
не го съдържат - билирубин.
При патологични условия се образуват
порфирини и хематини. Настъпва разграж­
дането на хемоглобина по следната схема:
ХфМОШАОбин
ЩШШХемосидерин
I
феритин Билирубин
При патологични условия могат да се
синтезират хематин и порфирин.

Желязосъдържащи
хемоглобиногенни пигменти
. Метаболизъм на желязото в орга­
низма.
Общото количество на желязото в орга­
низма е над 4 д.
За запазване на железния баланс
дневно възрастен мъж приема от храната
през тънкочревната лигавица около 1 mg
желязо, докато жената около 1,5 g желязо.
От чревната лигавица желязото пос­
тъпва в кръвната плазма, свързва се с
транспортен белтък - трансферни, който го
пренася до тъканните депа.
Това са главно клетките на ММС на
костния мозък, слезката и черния дроб. Тук
се осъществява физиологичната еритро-
клазия В тях желязото се отлага в две
форми: хемосидерин; феритин.
Хемосидерин
Той е продукт от разпада на хемогло -
бина.
Химически състав. Хемосидеринът е
по-стабилна форма на запазване на
желязото от феритина.
Съдържа значително повече желязо -
24-25%. Съставен е от неорганичен хидро­
окис на желязото (FeOOH), белтък и муко-
полизахариди.
Морфогенеза. Хемосидеринът се раз­
Х И С ТОХИМ ИЧНА Д И Ф Е Р Е Н Д И А Л Н А Д И А Г Н О З А НА Е Н Д О Г Е Н Н И Т Е П И Г М Е Н Т И
Хис т о ки м инна р еа кц и я
Р е а кц и я за псевдо-
о кси дазасб ензид и н
Р е а кц и я на Г м е л и н съ с солна
кисели на
Р е а к ц и я на Турнбул-синьо (за
д о ка зв а н е на ж елязо)
Р ед укц и я на сребъ рен н и т р а т
Т ч гг:------------------------------------------------ -—
О б езцвет яване със силни
о кси дан т ц - Н Ю ; КМпО*
О цвет яване на ли лид и със С у д ан
и *а р ц
Първична ф луор исц енц ия с
улт р ави олет ов а свет лина
Таблица 1.
Електронномикооскопски Наблюдава
се под формата на големи електронно
плътни агрегати от феритин (вж. фиг. 17).
Хемосидероза
Определение. Натрупването на абнор-
мни количества хемосидерин в органите и
тъканите на организма се нарича хемоси­
100
глежда като продукт на полимеризацията
на феритина.
В здравия организъм хемосидеринът се
образува в моноцитно-макрофагиалната
система (слезка, черен дроб, костен мозък,
лимфни възли). Натрупва се в цитоплаз-
мата на клетките под формата на кафяви
зърна. Клетките, в които се синтезира
хемосидерин се наричат сидероцити. Син-
тезата се извършва в специализирани
органели на сидероцитите - сидерозоми.
Складираният в тях хемосидерин съдържа
голям процент желязо -25-45%.
При патологични състояния количест­
вото на хемосидерина се увеличава както в
органите, където нормално се синтезира,
така и в епителните и мезенхимни клетки.
Макооскопски. Органите, в които се от­
лага хемосидерин, добиват ръждиво-ка­
фяв цвят.
Микроскопски. Хемосидеринът се нат­
рупва интрацелуларно в мезенхимните и
епителни клетки. Оцветява се с хисто-
химичната реакция на Перлс (Peris).
При нея с берлинско синьо (безцвет­
ният калиев фероцианид реагира с трива­
лентните железни йони на хемосидерина,
като образува фери-фероцианид) пигмен­
тът се багри в синьо-зелено (табл. 1).
Хем оглобин Хем а- Хем осидерин М еланин П ипоф усцин
т оидин
— —
+ —
+
— — — —
+
— — —
+
— — —
-h +
— — —
+ +
— — —
—
+
— — —
+
дероза. Известни са два типа на възник­
ване на хемосидероза:
Местна хемосидероза
Развива се при извънсъдова хемолиза
на еритроцитите с образуване на хемоси­
дерин.
 101
Фиг. 17. Електронограма на слезка.
Хемоси-деринови гранули са натрупани в
синусоидал-ните клетки на слезката.
Феритиновите гранули са натрупани във
фагозомите /светлата струлка/. Осмофилните
/черни/ структури са липиди /чер-ни стрелки/.
Ер - еритроцит /х 10 200/ /по V. Kumar, R.
Cotean, St. Robbins/
Наблюдава се при кръвоизливи в тъ­
каните (хематоми), при хеморагични ин­
фаркти, при хроничен венозен застой.
Морфогенеза. В зоната на кръво­
излива еритроцитите се хемолизират. Про­
дуктите на тази хемолиза се фагоцитират
от макрофагите, в чиято цитоплазма се
образува хемосидерин и феритин. Тези
макрофаги се наричат сидерофаги. Такава
функция при определени условия изпъл­
няват левкоцитите, хистиоцитите, ендотел-
ните и епителни клетки.
В зоните с масивни кръвоизливи сиде-
рофагите се натрупват в голямо коли­
чество. Посредством лимфата те се отна­
сят и струпват в регионалните лимфни
възли.
Класически пример за местна хемоси-
дероза се наблюдава при хронична лево-
странна сърдечна недостатъчност.
В резултат на настъпилия венозен
застой в белите дробове възникват диапе-
дезни микрокръвоизливи. Тук алвеолар­
ните макрофаги фагоцитират разпадащите
се еритроцити, при което в цитоплазмата
им се натрупва голямо количество хемо­
сидерин. Така се формират сидерофаги,
известни под името „клетки на сърдечния
порок“.
Едновременно с това хипоксията, пре­
дизвикана от венозния застой стимулира
колагеносинтетичната активност на фибро-
бластите в междуалвеоларните стени. То­
ва довежда до един прогресиращ фибро-
пластичен процес, който се изразява в
разрастване на съединителна тъкан в ал­
веоларните стени. Тази тъкан уплътнява
белодробния паренхим.
Макроскопски. Органите, в които се
натрупва хемосидерин, добиват кафяво-
сивкав цвят.
Това особено добре личи в белите
дробове при хронична левостранна сър­
дечна недостатъчност.
Белите дробове са с плътна консистен-
ция. При разрез паренхимът има подчер­
тано кафяв цвят. Еластичността е нама­
лена. Тази картина е описана в класи­
ческата патология като кафяво уплътнение
на белите дробове (Induratio fusca pulmo­
nis).
Микроскопски. Установява се изразено
задебеляване на междуалвеоларните прег­
ради. Капилярите в тях са с разширен
просвет, изпълнени с еритроцити. Могат да
се намерят малки кръвоизливи. Стените на
артериите и вените са заделебени от раз­
раснали в тях мускулни и еластични влак­
на. Налице са единични или групи от на­
товарени с хемосидерин сидерофаги в ин-
терстициума, в алвеолите и в лумените на
терминалните бронхиоли.
Хемосидеринът в сидерофагите се
оцветява в синьо с реакцията Peris.
Идиопатична хемосидероза на
белия дроб
Синоним. Синдром на Целен-
Хелерстед.
История. Описана е от Р.Вирхов
(R.Virchov) през 1864 г.
Честота и разпространение. Заболя­
ването се среща при деца и млади хора.
Морфогенеза. Механизмите на възник­
ването и развитието на заболяването са
неясни. Предполага се имунопатологичен
процес. Все пак многократно повтарящите
се кръвоизливи в белите дробове с пос­
ледваща хемосидероза завършват с фиб-
роза и вторична желязодефицитна анемия.
 102
Макроскопски. При отсъствие на сър­
дечно заболяване се наблюдава кафява
индурация на белия дроб.
Микроскопски. В белодробните алве­
оли се откриват множество сидерофаги и
отлагане на хемосидерин в еластичните
влакна на кръвоносните съдове.
Генерализирана хемосидероза
Наблюдава се при вътресъдова хемо-
лиза на еритроцитите.
Етиология. Развива се при болести на
кръвотворния апарат (хемолитични ане­
мии, пернициозна анемия, левкози), при ин­
фекции (сепсис), при преливане на чуждо-
групова кръв, при хемолитична болест на
новороденото, при интоксикация с хемо­
литични отрови (олово, сулфамиди, хинин
и др).
Морфогенеза. Натрупаният в клетките
хемосидерин по правило не уврежда тех­
ните метаболитни процеси, нито тяхната
структура. Когато обаче количеството на
отложения хемосидерин е твърде голямо,
може да се наблюдава увреждане на клет­
ките, органите и тъканите, както при идио-
патичната хемохроматоза.
Макроскопски. Органите с отложен хе­
мосидерин добиват кавяво-ръждив цвят.
Микроскопски. Хемосидерин се отлага
в мезенхимните и паренхимни клетки на
черния дроб, слезката, костния мозък, лим­
фните жлези, бъбреците, панкреаса, ендо­
кринните жлези и други. Хемосидеринът се
открива в стромата на органите и в стената
на кръвоносните съдове.
В зависимост от причините, които ги
обуславят, различаваме първична хемо­
хроматоза (идиопатична хемохроматоза,
болест на Реклинхаузен) и вторична хемо­
хроматоза.
Първична хемохроматоза
Синоним. Идиопатична хемохроматоза,
болест на Реклинхаузен (Recklingausen).
Това е генерализирана форма на нат­
рупване на хемосидерин в органите и тъ­
каните на организма.
Честота и разпространения Наблю­
дава се по-често при мъже на възраст око­
ло 30 години. При жените се среща пре­
димно след менопауза. Мъжете боледуват
9 пъти по-често от жените.
Етиология. Представлява генетично
детерминирано заболяване в локус на хро-
мозома 6 с варираща пенетрантност. Пре­
дава се по автозомно-рецесивен път и е
във връзка с Н1_А генетичен комплекс.
Клинично. Заболяването се демонс­
трира с класическа триада:
• захарен диабет (75-80%);
• бронзова пигментация на кожата (75-
80%);
• пигментна цироза (100%).
Поради това заболяването е известно и
под името „бронзов диабет“ (съчетание на
диабет с пигментация на кожата). Забо­
ляването се проявява клинично в средна
възраст (80% от случаите над 40 години) с
явно предпочитание към мъжкия пол (8:1).
Това се обяснява с факта, че мен-
струиращата жена губи ежемесечно опре­
делено количество желязо, което за пе­
риода на полова зрелост възлиза на 1035
мг. Затова заболяването се проявява при
жените в менопауза.
Морфогенеза. Генетично обусловеният
ензимен дефект в тънките черва води до
абнормно абсорбиране на желязо от
храната, което може да достигне до 50-60
mg дневно. Този процес се описва като
сидерофилия. Хомозиготният носител на
дефекта по правило заболява манифестно.
Хетерозиготните носители заболяват само
при внасяне на големи количества желязо
с храната.
Системното претоварване на орга­
низма с желязо води до силно увеличение
на серумното му съдържимо и образуване
на огромно количество хемосидерин. Той
се отлага първично в паренхимните клетки
на черния дроб, панкреаса, миокарда, ен­
докринните жлези, кожата, ставите, тести­
сите.
Най-тежко се засягат черния дроб, пан­
креаса и миокарда.
Макроскопски. В резултат на обилно
натрупване на хемосидерин в черния дроб,
стомаха, червата, панкреаса, кожата и
щитовидната жлеза цветът им добива
ръждиво-кафяв цвят. Поради развилия се
фибропластичен процес, консистенцията
им става плътна. Характерни са промените
в черния дроб, в който се развива дреб-
нозърниста цироза с тъмнокафяв цвят,
наречена пигментна, и в панкреаса, който
става уплътнен и също с кафеникав цвят.
Микроскопски Хемосидеринът се от­
крива в клетките на моноцитно-макрофа-
 103
гиалната система, в епителни и мезен-
химни клетки на органите на храносмила­
телната система и кожата.
Пигментът се отлага в екзокринните
клетки и Лангерхансовите острови на панк­
реаса. Последващото развитие на фиброз-
ната тъкан води до „бронзов захарен диа­
бет“, съчетан с характерно сиво-кафяво
оцветяване на кожата.
Вторична хемохроматоза
Етиология. Среща се при болни от
чернодробна цироза, болни от анемия,
лекувани продължително време с желязо-
съдържащи препарати, при случаи с резек-
ция на стомаха, при хроничен алкохолизъм
и многократни кръвопреливания.
Морфогенеза. Механизмите на възник­
ване и развитие на заболяването са неяс­
ни.
Предполага се, че посочените по-горе
заболявалия нарушават метаболизма на
желязото, в резултат на което то не може
да се усвои и се натрупва в големи коли­
чества в клетките на почти всички органи и
тъкани.
Макроскопски. При вторичната хемо­
хроматоза се засягат предимно черният
дроб, панкреасът и миокардът, които до­
биват ръждиво-кафяв цвят. Ето защо ние
ще разгледаме този процес в тези органи
по-детайлно.
Успоредно с това се констатира, че се
повишава производството и натрупването
на меланин в кожата и лигавицата, което се
изразява с хиперпигментация.
Черният дроб се засяга най-силно чрез
масирано отлагане на хемосидерин в Куп-
феровите клетки и хепатоцитите. В резул­
тат на това настъпва увреждане в струк­
турата на клетките. В загиналите клетки
хемосидеринът индуцира разрастване на
съединителна тъкан, която води до нару­
шаване структурата на чернодробните
делчета и цироза. Черният дроб е плътен,
дребнозърнист, с ръждиво-кафяв цвят и
нарушена ацинозна структура.
Микроскопски. В Купферовите клетки и
хепатоцитите се наблюдава масивно отла­
гане на хемосидерин. В резултат на това
настъпва увреждане на тяхната структура.
Единични или група от хепатоцити некро-
тизират, като около тях се наблюдава заг­
рубяване на ретикулната мрежа, която по-
късно колагенизира. Архитектониката на
чернодробния паренхим се нарушава. Раз­
вива се микронодуларна цироза, подобна
на тази при първичната хемохроматоза.
Свръхнормното натрупване на желязо се
съпровожда с повишение на серумното
желязо.
Феритин
Той е също продукт от разпада на хе­
моглобина.
Феритинът играе ролята на акцептор на
желязото в клетките (еритробластите). Той
може да агрегира, като образува молеку­
лите на хемосидерина.
Химически състав. Той представлява
комплекс от тривалентно желязо с един
бета- глобулин (апо-феритин).
Апоферитинът е безцветен белтък,
който обвива железните частици в моле­
кулата на феритина. Тези железни частици
образуват ядрото на феритиновата моле­
кула. Желязото във феритина съдържа
почти 4.500 атоми Fe3 и достига до 23%.
Морфогенеза. Феритинът се образува
при разграждането на хемоглобина в моно-
цитно-макрофагиалната система.
Синтезът на феритина е възможен са­
мо от атоми Fe2+, в присъствие на кисло­
род.
Микроскопски. При изследване на па-
рафинови срези не се вижда.
Електронномикроскопски. Феритинът
се наблюдава като тетради от електронно-
плътни частици с размери 6-7 mkm.
Хематини
Представляват желязосъдържащи пиг­
менти.
Химически състав. Не се образуват
при физиологични условия. Представляват
окислен хем. Съдържат тривалентно
желязо, но не се оцветяват чрез реакцията
на Peris.
Морфогенеза. Хематините се образу­
ват при масивна хемолиза на еритроци­
тите.
• Малария
При нея се образува малариен пигмент
(хемомеланин) от хема в тялото на пара-
зитиращия в еритроцитите малариен плаз-
модий. Хемът се окислява, формирайки
кафяво-черни аморфни пигментни гранули.
При цикличното разрушаване на еритро-
 104
питите се освобождава пигмент, които се
фагоцитира от клетките на ММФ в черния
дроб. слезката. лимфните възли, костния
мозък, като им придава сиво-черен цвят.
• При стомашни кръвоизливи
Независимо от тяхната генеза, хемо­
глобинът от лизираните еритроцити взаи­
модейства със солната киселина на сто­
машния сок. като се образува хематин-
хлорид. наречен хемин. Той представлява
ъмнокафяво-черни кристали и оцветява
кафяво-черно дъното на стомашните еро­
зии и остри язви.
• При продължителна фиксация във
формалин
Съдържащите кръв тъкани, потопени в
i-исел формалин (pH-5,6), образуват фор-
малинови пигменти. Под микроскоп те имат
вид на кафяви кристали или зърна.
Макроскопски. При кръвоизливи от ва-
рици на хранопровода при чернодробна
цироза или при кръвоизливи в стомаха той
обагря лигавицата на тези органи в кафя­
во-черен цвят.
Микроскопски. Хематините се проявя­
ват под форма на жълто-кафяви гранули.
Несъдържащи желязо
хемоглобиногенни пигменти
Билирубин
Морфогенеза. Този пигмент се обра­
зува в резултат на разгражднето на хемо­
глобина в моноцитно-макрофагиалната
система
В неговата структура участвуват цвет­
ните компоненти на хемоглобина - хем.
По късно хемът се оксидира до били-
вердин под влиянието на ензима хемокси-
геназа. Под действието на биливердин-
редуктазата биливердинът се редуцира до
билирубин.
Този билирубин дава „индиректна"
реакция при лабораторно доказване на
билирубина в кръвния серум. Затова той се
нарича „индиректен" или несвързан Той е
водно неразтворим и се отделя от моно­
цитно-макрофагиалната система в кръвния
ток Тук той се свързва с транспортен ал­
бумин.
С кръвта този комплекс от албумин-
билирубин постъпва в чернодробните сину-
соиди, където преминава през техните
ендотелни клетки в пространството на 1 1
Дисе (Disse). По този начин комплексът
достига до хепатоцитите. В тях той се
транспортира от „система-носител", където
се свързва с протеина лигандин, У- и Z-
протеин. Достигнал чрез тях до ГЕР, той се
конюгира с гликороновата киселина като
образува билирубин-дигликоронат. Този
свързан билирубин дава директна реакция
при лабораторно доказване по X ван ден
Берг на билирубина в кръвния серум. I
Затова той е известен под името „ди­
ректен" или „конюгиран"билирубин. Този
билирубин е водно разтворим. Секретира
се от хепатоцитите, след което попада в
жлъчните капиляри, преминава през жлъч­
ните канали, за да достигне до дуоденума.
В тънкото черво, при въздействието на
бактериалните гликоронидази и по-точно в
терминалния илеум и дебелото черво нас­
тъпва дегликориниране и редуциране на
свързания билирубин до уробилиноген.
Значителна част от него се реабсор-
бира и постъпва в черния дроб чрез пор­
талния кръвен ток, където се преработва в
хепатоцитите и реекскретира като билиру­
бин в жлъчката.
Малка част от уробилиногена достига
бъбреците и се отделя в урината.
Нерезорбираната част от уробилино­
гена в дебелото черво се редуцира до
стеркобилиноген. Той се трансформира
при окисление до стеркобилин, който оцве­
тява фекалиите.
Клинико-лаборатооно. Нормалното съ­
държание на жлъчни пигменти в кръвната
плазма варира от 0.4 до 1.0 mg/ml.
Повишаването на билирубина в кръв­
ната плазма над 2 mg% се нарича хипер-
билирубинемия.
Макроскопски. При хипербилирубине-
мия настъпва натрупване на билирубин в
кожата, еклерите и вътрешните органи. В
резултат на това те се оцветяват жълто.
Това състояние е известно в клиниката под
името жълтеница (icterus). В зависимост от
степента на хипербилирубинемията оцве­
тяването на органите варира от жълто до
жълто-зелено.
Микроскопски При хистологично изс­
ледване на органите се констатира натруп­
ване на билирубин под формата на жълто­
зелени зърна.
 105
Те могат да достигнат значителни размери.
В черния дроб освен отлагане на
билирубин под форма на зеленикави гра­
нули в хепатоцитите има натрупване на
аморфни зеленикави маси в лумена на
жлъчните канали, където образуват жлъч­
ни цилиндри или жлъчни езерца.
В кожата билирубинът се фагоцитира
от макрофагите на дермата.
В бъбреците билирубинът се открива в
епителите на бъбречните каналчета или в
лумена им под формата на цилиндри.
Жълтеница
Етиология. Причините за жълтеницата
са различни и конкретни. Това са заболя-
вания на кръвта (хемолитични анемии),
заболявания на черния дроб и жлъчните
пътища, на панкреаса, интоксикации и ле­
карствени увреждания.
В зависимост от механизмите на въз­
никване и развитие различаваме следните
видове жълтеница:
Хемолитична жълтеница
Етиология. Според причините те се
разделят на първични (вродени) и вторич­
ни (придобити).
Първични или вродени хемолитични
жълтеници. Те се дължат на вродена липса
на ензим, участващ в метаболизма на би-
лирубина. Такива жълтеници са:
• Жилберт-Мьоленграхт
(Gilbert-Meulengracht);
• Криглер-Наяр (Crigler-Najjar).
Вторични или придобити хемолитични
жълтеници възникват като резултат на
предшестващо заболяване или патологич­
но състояние.
Такива причини най-често са интокси­
кация (фенол, олово), хемолитична ане­
мия, пернициозна анемия, сепсиси, таласе-
мия, масивни кръвоизливи в органите и тъ­
каните (хематоми, хеморагични инфаркти).
Морфогенеза. При хемолизата на
еритроцитите в моноцитно-макрофагиална-
та система, настъпва разграждането на хе­
моглобина до хемосидерин, феритин и би­
лирубин. В резултат на това се образува
значително количество индиректен билиру­
бин. Този процес се наблюдава при физио­
логични и патологични състояния.
Клинико-лабораторно. Откриват се
данни за индиректна билирубинемия. В
урината се открива уробилиноген, но не и
билирубин. Последният, поради свързване­
то си с белтъчната компонента, не може да
премине през филтъра на бъбречните гло-
мерули.
Макроскопски. Жълтеницата е по-сла­
бо изразена в сравнение с другите две
форми.
Хемолитична жълтеница при
новородени
Наблюдават се два вида хемолитична
жълтеница:
s физиологична;
s патологична - като icterus gravis при
хемолитичната болест на новоро­
деното.
При втората жълтеницата протича
значително по-тежко в сравнение с такава
при възрастни. Тук се наблюдава и
пожълтяване, съчетано с дегенеративни
промени в сивите мозъчни ядра. Тази
жълтеница при децата се нарича
kernicterus.
Изход. Жълтеницата е обратим процес.
Тя изчезва с премахване на причинителя й.
Механична (застойна,
обтурационна) жълтеница
Етиология. Причинява се от запуш­
ващи или притискащи отвън жлъчните ка­
нали възпалителни процеси, камъни, тумо­
ри, паразити и др.
Морфогенеза. Запушването на жлъч­
ните канали или тяхното притискане отвън
води до нарушение дренажа на жлъчката.
В резултат на това се развива холостаза
или механична (застойна, обтурационна)
жълтеница.
Клинико-лабораторни данни. Наблю­
дава се повишаване нивото на свързания
(директен) билирубин в кръвта. Открива се
и в урината, която потъмнява.
Макроскопски. Запушването на жлъч­
ните канали може да засегне интра- и екст-
рахепаталните жлъчни пътища.
• Интрахепатална обтурация
Наблюдава се при възпаление на
жлъчните канали (cholangiolitis). Тя настъп­
ва най-често при използване на противоза­
чатъчни препарати.

К л ин икол аб о раторн о
на х и п е р б и л и р у б и н е м и я .
Намалява стеркобилина на фекалиите,
поради което са светли или напълно без­
цветни. Липсва уробилиноген в урината, но
се открива билирубин и жлъчни соли.
• Екстрахепаталната обтурация
Настъпва в резултат на запушването на
ductus choledochus с жлъчни камъни или от
раковата тъкан. Подобно запушване може
да се наблюдава и при карцином на гла­
вата на панкреаса или карцином на papilla
Vateri.
Микроскопски. В черния дроб жлъчните
капиляри и канали са разширени и изпъл­
нени с билирубинови цилиндри. Много от
хепатоцитите са с белези на дегенерация
или некроза.
В бъбреците се наблюдава картината
на холемична нефроза.
Съчетание на увреждане на черния
дроб и бъбреците се нарича в клиниката
хепато-ренален синдром.
Изход. Той е благоприятен при премах­
ване на причината, която води до обтура­
ция на жлъчните пътища.
В противен случай хепато-реналният
синдром се задълбочава. При него доми­
нира чернодробната недостатъчност, която
завършва с кома и смърт.
При продължително протичане на жъл­
теницата е възможно да се развие и
билиарна цироза на черния дроб.
Хепатоцелуларна жълтеница
Етиология. Според причините биват:
Първични (вродени)- жълтеницата на
Дюбин-Джонсън (Dubin-Johnson).
Вторични (придобити)- причиняват се
от остър вирусен хепатит, отравяния с
гъби. лекарствени увреждания на черния
дроб и чернодробна цироза.
Морфогенеза. Увредените чернодроб­
ни клетки не са в състояние да конюгират
всичкия свободен билирубин с глюкоро-
новата киселина и количеството му в кръв­
та расте. Това води до нарушаване екскре-
цията на конюгирания билирубин от хепа­
тоцитите към жлъчните капиляри и канали.
Некрозата на чернодробния паренхим води
до увеличаване и на конюгирания хемог­
лобин в кръвта.
106
Клинично. Тази жълтеница се характе­
е налице д ирект­
ризира с увеличение на конюгирания и
неконюгиран билирубин в кръвния серум.
Макооскопски. Жълтеницата е по-сла­
бо изразена. Жлъчните пътища са прохо­
дими.
Микроскопски. Наблюдава се некроза
на единични или група от хепатоцити в
черния дроб, с отлагане в цитоплазмата им
и в Купферовите клетки на билирубин.
Автохтонни пигменти
В зависимост от произхода си се делят
на протеиногенни (тирозин - триптофано-
ви) и липидогенни.
Протеиногенни (тирозин-триптофанови)
пигменти
В тази група се включват:
• меланин;
• пигментът при охроноза;
• адренохром;
• пигмент на ентерохромафинните
клетки на невроендокринната система.
Меланин
Той оцветява кожата, лигавиците, коса­
та и ириса на очите. В малки количества се
открива в лептоменингите, надбъбречната
медула и невроните на substantia nigra и lo­
cus coeruleus. Цветът на посочените орга­
ни се определя от количеството, но не за­
виси от химичната структура на пигмента.
Химически състав: Представлява не­
разтворим полимер с високо молекулно
тегло. Съдържа азот, сяра и въглерод. Не
се променя от действието на химични и
биологични агенти и разтвори тели. Обез-
цветява се от Н202.
Химично съществуват два вида мела­
нин.
• еумеланин (черно-кафяв,
неразтворим);
• феномеланин (жълто-червен,
разтворим в разредени основи).
В косата и кожата наличното количест­
во пигмент се разполага по начин, който му
позволява по различен начин да абсорбира
и отразява видимата светлина, оцветя­
вайки различно съответните структури.
Пигментът обикновено оцветява тъка­
ните в жълто-кафяво, а когато е в голямо
количество - в черно.
 107
При определени условия дисперсността и
локализацията му могат да бъдат такива,
че да дава син или даже зелен цвят. Това
се демонстрира в ириса на светлокожи
(синеоки) индивиди.
Морфогенеза. Меланинът се синтезира
в меланоцитите.
Те произхождат от невралния гребен,
пролиферират и мигрират по време на ем­
брионалното развитие до техните дефини­
тивни места.
Към 11-а седмица меланоцитите дос­
тигат до епидермиса, меланиногенезата в
тях започва към четвъртия месец от бре­
менността, а пигментните гранули стават
видими към 6 лунарен месец. Това е нача­
лото на естествената пигментация на чове­
ка.
В меланоцитите меланинът се синте­
зира под действието на ензима тирозиназа,
която окислява бавно тирозина до ДОПА,
след това по-бързо до ДОПА хинон. След
няколко етапа се получава затвореният
пръстен на индол-5, 6-хинона, който поли-
меризира до меланин. Последният в естес­
твени условия се свързва с белтъци и
формира меланопротеин.
Тирозиназата се синтезира в гладкия
ендоплазмен ретикул, минава през ком­
плекса на Голджи и накрая се установява в
ограничени мембранни структури, нарече­
ни меланозоми.
Микроскопски. Меланинът се наблю­
дава като тъмнокафяви до черни интраце-
луларни гранули.
При оцветяване по метода на Masson-
Fontana меланинът редуцира разтвор на
амониев сребърен нитрат до металическо
сребро и се багри в черно.
В оцветени с хемалаун-еозин срези на
кожата меланоцитите се виждат като голе­
ми светли клетки върху базалната мембра­
на.
Чрез специални оцветявания се доказ­
ва, че те издават дендритни израстъци,
чрез които контактуват с група от около 36
базални епителни клетки. Чрез дендрит-
ните израстъци меланинът се пренася от
меланоцитите в базалните клетки на епи­
дермиса и ги пигментира. Меланоцитите и
свързаните с тях базални кератиноцити
представляват единно морфофункционал-
но звено, наречено епидермомеланинов
съюз.
Дермата на нормалната кожа също съ­
държа пигментирани макрофаги, наречени
меланофори (меланофаги), които съдър­
жат меланин, но не могат да го произвеж­
дат.
Електронномикроскопски. Различават
се премеланозоми, които показват фибри-
лерна структура, електронната им плътност
е различна, а активността на тирозиназата
е висока.
Намиращите се в пре-меланозмите
меланофибрили имат периодичност от 9
пгп и се разполагат паралелно на дългата
ос на премеланозомата.
Със синтезата на меланин структурата
на премеланозомата прогресивно облите-
рира (пълни се с меланин) и накрая се
превръща в ел. плътна меланозома, в
която активността на тирозиназата е ниска.
Меланозомите (невидими със светли­
нен микроскоп) агрегират в меланинови
гранули, с който термин се означават всич­
ки видими със светлинен микроскоп мела­
нинови органели на меланоцита.
Невромеланинът е отговорен за пиг­
ментацията на невроните в s. nigra и I.
coeruleus и дорзалните коренчеви ганглии.
Пигментът се съдържа в ограничени
мембранни структури, които нямат фиб-
рилерната структура на меланозомите. Ве­
роятно те произлизат от лизозомите и този
тип меланин се синтезира от катехола-
мини, като за образуването му не се изиск­
ва тирозината.
В естествени условия меланинът има
защитна функция, като предпазва от ултра­
виолетовата слънчева светлина.
В кератиноцитите меланиновите гра­
нули образуват над ядрото „шапка“, която
действа като щит срещу вредните лъчения.
Това обяснява факта, че злокачествените
тумори на кожата са по-редки при негроид-
ната, отколкото при бялата раса.
Нарушения в синтезата на меланина
Местна хиперпигментация
• Ephelides (лунички). Чести са по кожа­
та на здрави хора и се дължат на огнищно
увеличение на количеството на меланин в
базалния слой на епидермиса, но броят на
меланоцитите не е увеличен.
 108
• Cafe-an-lait spots (петна „кафе c
мляко“). Големи пигментирани участъци,
които микроскопски приличат на лунички, с
изключение на слабото увеличение на
броя на меланоцитите. Срещат се и при
здрави хора, но са особено чести при два
редки синдрома:
• Неврофиброматоза (Morbus Recklin
ghausen) (виж тумори);
• Синдром на Albright. Представлява нехе-
ридитарно състояние, включващо триа­
дата: полиосална фиброзна дисплазия,
кожни пигментации и преждевременен
пубертет.
• Хиперпигментация при фамилна га-
строинтестинална полипоза (синдром на
Peutz-Jeghers).
Представлява автозомно-доминантно
заболяване, протичащо с множествена сто­
машно-чревна полипоза и малки кафени­
кави пигментации по устните, кожата около
устата, а понякога и кожата на останалата
част от тялото. Чревните полипи не малиг-
низират и са хамартомни по прирда.
• Лентиго
Старческо лентиго (L. Senilis). Среща
се често у възрастни хора. Това са много-
бройни малки, гладки, кафеникави петна по
гърба на ръцете, шията и лицето;
L. maligna. Обикновено е единично по-
голямо тъмнокафяво петно, разположено
по лицето на стари хора.
Микроскопски в базалния слой се на­
мират множество атипични меланоцити.
Състоянието се счита за меланом ин
ситу, в над 25% преминава в инвазивен
меланом след години.
• Локална хиперпигментация
Тя се развива след експозиция на ко­
жата на йонизираща радиация, ултравио­
летова слънчева светлина,топлина.
• Тумори на кожата с хиперпигмен­
тация. Най-типичните са невус пигменто-
ЗИУМ и малигненият меланом. Но
и ментът меланин може да се отложи при
дерматофиброма, базалноклетъчния папи-
лом; базалноклетъчния карцином (Виж
тумори).
Генерализирана хипопигментация,
депигментация•
• Албинизъм. Това е класически при
за хипопигментация. Касае се за вро
дефект в ензима тирозиназа. Заболяването
се унаследява автозомно-рецесивно.
Клиника. Възрастните албиноси стра­
дат от фотофобия, нистагъм, злокачест­
вени кожни тумори по откритите части на
тялото.
Микроскопски. Меланоцитите са нали­
це, но синтезират малко или изобщо не
синтезират меланин.
Електронномикроскопски се откриват
меланоцити с безпигментни премеланозо-
ми. Кожата и косата са много светли,
ирисът е червеникав.
Генерализирана хипопигментация на
кожата е характерна за панхипопитуита
ризма (виж болести на ендокринната сис­
тема).
Местна хипопигментация
• Витилиго (Vitiligo)
Етиология. Това е заболяване с
неясна етио-патогенеза (предполагат се
ендокринни смущения, йонизираща радиа­
ция), която засяга над 1% от населението.
Макроскопски. По кожата се наблюда­
ват рязко отграничени, обикновено неголе­
ми депигментирани участъци, разположени
най-често по ръцете, лицето, половите ор­
гани.
Микроскопски. Хистологично в засегна­
тите зони липсват меланоцити.
• Конгенитална левкодерма (частичен
кожен албинизъм). Заболяването е рядко.
Унаследява се автозомно-доминантно.
Макроскопски. По кожата на цялото
тяло са налице обширни, конфлуиращи без
пигментни участъци, редуващи се с нор­
мално оцветени.
Микроскопски. Картината е идентична с
тази при генерализирания албинизъм.
• Окуларен албинизъм
Рядко, рецесивно, свързано с Х-хромо-
зо мата заболяване.
Боледуват само мъже. Засегнати са
единствено очите.
Местната хипопигментация е честа
след заздравяване на рани в областта на
кожния цикатрикс (особено след химично
изгаряне).
 109
Генерализирана хиперпигментация
• Болест на Адисон
Морфогенеза. Дължи се на увеличено
отделяне на хипофизарен АКТХ (адрено-
кортикотропен хормон) и МСХ (меланино-
стимулиращ хормон) вследствие на на­
маляване на гликокортикоидите в кръвта.
Последното се дължи на разрушаване на
над 80-90% от надбъбреците (ТБС, ракови
метастази, кръвоизливи, амилоидоза).
Увеличеното отделяне на МСХ стиму­
лира меланиногенезата в меланоцитите.
Маскроскопски. По-явна хиперпигмен­
тация се наблюдава в осветените части на
тялото и тези области, където нормално са
по-пигментирани (полови органи, ареолите
на млечната жлеза).
• Хиперпигментация при бременност
Силно се пигментират мамилите, гени­
талиите, понякога се появяват неправилни
различно големи петна по лицето.
Означават се като „маска на бремен­
ността" или chloasma uterinum.•
• Генерализирана хиперпигментация
при продължително приемане на препа­
рата хлорпромазин.
Механизмът е неясен, засягат се очите
(леща, корнея, конюнктиви, ретина), а също
и изложените на слънчева светлина кожни
области, които придобиват светловиолетов
цвят.
Отложените пигменти са меланин и
лекарствени метаболити.
Могат да се засегнат и вътрешните
органи.
• Хиперпигментация при хемохроматоза.
• Пигмент при охроноза.
Охроноза
Охронозата се развива при алкапто-
нурия. Болестта се унаследява автозомно-
рецесивно и се обуславя от липсата на Е
хомогентизат-1,2-диоксигеназа.
Морфогенеза. Пигментът се образува
при окислението на хомогентизиновата
киселина и се натрупва генерализирано в
хрущялната тъкан на ушите, ларинкса, ста­
вите, междупрешленните дискове, сухожи­
лията, конюнктивите и еклерите, като ги
оцветява в сиво-черен цвят.
При особено тежки случаи пигментът
се отлага в бъбречните каналчета, полови­
те органи, ендокринните жлези. Последи­
цата е хрущялна деструкция, вкалцяване и
нефросклероза.
Адренохром
Представлява продукт от окислението
на адреналина.
Среща се във вид на гранули в клетки­
те на надбъбречната медула.
Дава характерна хромафинна реакция,
основаваща се на оцветяването му от хро­
мовата киселина в тъмнокафяв цвят.
Пигмент в гранулите на ентеро-
хромафинните клетки
Ентерохромафинните клетки се срещат
поединично или на групи в различни части
на стомашно-чревния тракт, белите дрбове
и др. органи. Представляват част от функ­
ционално активна, периферна, невроен-
докринна система. Произвеждат хистамин
и серотонин. Установява се пряка зависи­
мост между количеството на пигмента и
серотониновия синтез на клетката.
Пигментът в гранулите им притежава
аргентафинни свойства и флуоресцира в
жълт цвят след фиксация на тъканта с
формалин.
В туморите на ентерохромафинните
клетки (карциноиди) обикновено се открива
голямо количество пигмент, а отделеният
от тумора серотонин и хистамин обуславят
характерна клинична картина.
Липидогенни пигменти
Липофусцин
В светлината на съвременните знания
липофусцинът се смята за нормална със­
тавка на клетките, но количеството му в
нея рязко нараства с напредване на въз­
растта и при хронично увреждане . Затова
пигментът е известен като „пигмент на
стареенето“ или „пигмент на износването“.
Химически състав. Липофусцинът (лат.
Fuscus - тъмен) е най-добре изученият ли-
пидогенен пигмент.
Състои се от 20-50% липиди /предимно
фос-фолипиди/ и 20-60% белтъци.
Терминология. С термина „липофус­
цин“ се означават група ендогенни пигмен­
ти с жълто-кафяв цвят, сходни по своите
физични и хистохимични свойства.
 110
Към тях се отнасят:
• липофусцин;
• цероид - това е пигмент, образуващ
се в черния дроб на животни, подложени
на непълноценно хранене;
•хемофусцин - пигмент, който се обра­
зува при хемохромзтоза (освен хемосиде-
рин);
• пигмент при недостатъчност на
витамин Е. Той се открива в експеримен­
тални животни при съответна диета. Из­
броените пигменти се считат за разно­
видност на един вид липофусцин.
Морфогенеза. Липофусцинът се обра­
зува чрез липидна пероксидация на мем­
браните на клетъчните органели. Това ста­
ва при прякото действие на свободните
радикали. Затова системното разрушаване
на клетъчните мембрани от свободните
радикали се разглежда като процес на
стареене, (схема 5).
UtTlfHOlOMlI ( Mpf lOm
tnrioiotuptni
' Шр*trmnt M if i o i * i i ф |ш
i ROS
Схема 5. Схематично представяне генезата
на липофусцина
Извънклетъчни
Хистологично Пигментът се открива
кат° Фини жълто-кафяви гранули, разполо­
жени перинуклеарно в паренхимните клет­
ки най-често на сърцето, черния дроб, се­
менните мехурчета, мозъчните неврони.
Поради съдържанието на липиди пиг­
ментът е суданофилен. ПАС /+/ и се оцве-
тява с основен фуксин в червен цвят. В
ултравиолетова светлина показва светло­
жълта автофлуоресценция.
Елект ронномикроскопски. Представ­
лява хетерогенни гранули, лизозомални
„резидуални“ тела (телолизозоми), съдър­
жащи неразграден мембранен материал
след автофагоцитоза на органелни мем­
брани.
Натрупването му (а съответно и обра­
зуването) на липофусцин е възможно или
когато автофагоцитозата надхвърля раз­
градения лизозомален капацитет, или кога­
то вследствие окислението на ненаситени-
те мастни киселини, съдържащи се в орга-
нелните мембрани, се получават резис­
тентни на ензимно разграждане продукти.
Въпреки че акумулацията на липо­
фусцин не е свързана директно с наруше­
ние на функционалната активност на клет­
ката, предполага се, че наличието му отра­
зява дълготрайното окисление на орга­
нелни структури, като резултат от агресив­
ното действие на свободни радикали.
Последното се наблюдава при постепенно
увреждане на клетките (атрофия, хипоксия)
и при стареене, което подкрепя схваща­
нето за ролята на свободните радикали
при клетъчното старене.
В основата на нарушенията в обмяната
на липофусцина е увеличение на количес­
твото му в клетките, означавана като
липофусциноза. Различават се придобити
и наследствени липофусцинози.
Придобити липофусцинози
Кафява атрофия на черния дроб
Наблюдава се при кахектични състоя­
ния и в старческа възраст.
Макроскопски. Черният дроб е с уме­
рено намалено тегло, предният ръб е изос­
трен. Консистенцията е уплътнена, цветът
е тъмнокафяво-червен.
Микроскопски. Чернодробните гредич-
ки в центробуларните зони на чернодроб­
ното делче са изтънени, клетките са с
намалени размери, в цитоплазмата им се
наблюдава натрупване на гранули от
жълто-кафяв пигмент. Делчетата са нама­
лени по размери.
Елекронномикроскопски. Липофусци­
нът се вижда като плътни гранули, които са
струпани около ядрата. Синтезираният пиг­
мент се складира в комплекса на Голджи.
Оттук незрелият пигмент се натрупва в
лизозомите. Ето защо липофусциновите
 Ill
гранули се разглеждат като лизозомални
„резидуални телца“ (фиг. 18).
Фиг. 18. Електронограма на хепатоцит. Л -
липофусцинови гранули (х19 000) (по Orci,
Pictet)
Кафява атрофия на миокарда
Макроскопски. Сърцето е с намалени
размери и тегло до 200 гр. (норма 350-550
гр.). Формата е запазена, миокардът е с
тъмнокафяв цвят.
Коронарните артерии са змиеподобно
разположени, субепикардната мастна тъ­
кан е редуцирана, с желеподобен вид.
Микроскопски. Кардиомиоцитите са по-
тънки, в разширения интерстициум е нали­
це лека дифузна фиброза. В надлъжно
прерязаните клетки се наблюдава натруп­
ването на жълто-кафяви пигментни гранули
встрани от двата полюса на ядрата (схема
6 ).
Схема 6. Схематично представяне на
натрупания перинуклеарно липофусцин в
кардиомиоцитите. ХЕ / х 500/
Melanosis coli
Безсимптомно състояние, при което ли­
гавицата на дебелото черво (предимно сиг-
ма и ректум) има тъмнокафяв до черен
цвят. Дължи се на натрупване в хориона на
голям брой натоварени с липофусцин мак-
рофаги.
Среща се в пациенти с хронична обсти-
пация и се свързва със системно приемане
на определени пургативи.
Интестинална липофусциноза
Може да съпровожда всяко състояние,
протичащо със синдром на малабсорбция.
Характерна черта на заболяването е
кафявото оцветяване на стомаха и особено
на тънките черва.
Дължи се на наличието на липофусцин
(цероид) в клетките на чревната мускула­
тура, мускуларис мукозе и даже в гладко-
мускулните клетки на стените на чревните
кръвоносни съдове.
В много редки случаи черният дроб и
скелетните мускули също могат да бъдат
оцветени.
Наследствени липофусцинози
Представляват много редки липидози,
характеризиращи се с отлагане на липо­
фусцин в ЦНС.
Засягането на невроните обуславя раз­
витието на прогресивно снижаване на инте­
лекта, нарушение на зрението, гърчове.
Литература
1.Вълков, И. Обща и специална патологична
анатомия. Мед. и физк., София, 1993, 504 с.
2. Кръстев, Л., Ив. Вълков, Р. Райчев, Хр.
Прокопанов, Основи на ултраструктурната патология
. Мед. и физк., София, 1982, 231 с.
3.Струков, А. И., В. В. Серов. Патологическая
анатомия. Москва. "Медицина", 1993, 687 с.
4. Струков, А. И., В. В. Серов, Д. С. Саркисов, Общая
патология человека, Москва „Медицина" 1982, 655 с.
5.Общая патология человека; Руководство дпя
врачеи. ред. Струкова А. И.; Серова В. В. ; Саркисова
Д. С, Москва. Медицина, 1990, 448 с.
6. Kumar V., Cotran, S. R.t Robbius, S. L, Basic
Pathology, 5 ed, W. B. Sannders company, 1992.
7. Kissane, I. M., Anderson’s pathology, vol 1 .9th ed, the
C. V. Mosby Company, 1990.
8. Rubin, E., Farber, Y.L. Pathology. Y. B. Lippincott
Company, 1988.
9. Walter Y. B „ Israel, M S., General Pathology, 6th ed,
Churchill Livingstone, 1987.
10. Cowson, R. A., Me Cracken, A. W., Marcus, P.
B., Zaatari, G. S.Pathology the mechanisms of disease,
2ed, the C. V. Moby Company, 198
 112

М. Цанева, Д. Прангова i

5. МОРФОЛОГИЯ НА
СЪЕДИНИТЕЛНАТА
ТЪКАН
1.1. КЛЕТКИ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА
1. МОРФОЛОГИЯ НА
СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН ТЪКАН
Клетките на съединителната тъкан са;
Съединителната тъкан е широко раз­ • фиксирани;
пространена в човешкия организъм. Тя е • свободни.
изградена от клетки и междуклетъчно ве­ Към фиксираните клетки принадлежат:
щество (екстрацелуларен матрикс, ЕЦМ). • Фибробластите;
ЕЦМ се състои от три групи макромолеку- • Остеобластите;
ли: • Хондробластите;
• фибрилни структурни протеини • Адипоцити.
(колаген и еластин); Свободните клетки са променлива по­
• адхезивни гликопротеини (свързват пулация от подвижни клетки, които нав­
матриксните елементи едни към лизат в съединителната тъкан от кръвта и
други и към клетките); са представени от:
• протеогликани и хиалуронова • Макрофаги;
киселина. • Мастоцити;
ЕЦМ образува два вида структури; • Плазмоцити;
• интерстициален матрикс (изпълва • Неутрофили;
пространството между клетките); • Левкоцити, еозинофили и базофил-
• базална мембрана (асоциирана с ни левкоцити.
клетъчните плазмени мембрани). Броят на свободните клетки се пови­
Освен свързващото звено между от­ шава при патологични процеси, например
делните клетъчни елементи, участва и във при остро и хронично възпаление.
формирането на високоспециализирани
структури като хрущяли и сухожилия, а при
вторично отлагане на кристали от калциев
фосфат води до образуване на кости и зъ­
би.
В зависимост от клетките и ЕЦМ се
различават:
• истинска съединителна тъкан;
• съединителна тъкан с особени
свойства - ретикулна съединителна
тъкан, бяла и кафява мастна тъкан;
• скелетна съединителна тъкан -
хрущялна и костна тъкан.
Съединителната тъкан, която е разпо­
ложена между паренхимните клетки и
участва в изграждането на органите, е из­ Фиг. 1. Схема на клетки, колагенни и елас­
вестна още като интерстициална съеди­ тични влакна на съединителната тъкан. Адап­
нителна тъкан. тирано по Henrikson RC. KayeGI, Mazurkie-
wiczJE. Histology, Williams SWilkins 1997
 113
В зависимост от функцията клетките на
съединителната тъкан се разделят на:
• продуктивно-трофични
(фибробласти, адипоцити) и;
• защитни клетки (макрофаги, плаз-
моцити, мастоцити и др.).
1.1.1. ФИБРОБЛАСТИ
Фибробластите са млади съединител-
но-тъканни клетки, чиято основна функция
е секрецията на компонентите на ЕЦМ.
Микроскопски. Клетките имат звез­
довидна форма с широки цитоплазмени
израстъци или източена форма, която по-
често се наблюдава при светлинно-микрос-
копско изследване (фиг. 1).
Цитоплазмата е базофилна. Ядрото
на клетките е издължено или овално с явни
нуклеоли и фин гранулиран хроматин.
Електронномикроскопски
Фибробластите имат добре развит зър-
нист ендоплазмен ретикулум и апарат на
Голджи.
1.1.2. ФИБРОЦИТИ
Фиброцитите са зрелите клетки на
съединителната тъкан, които са неактивни.
Микроскопски. Клетките имат вретено­
видна форма и оскъдна базофилна цито-
плазма. Ядрото е кондензирано, има из­
дължена форма и заострени краища.
Електронномикроскопски. Цитоплаз­
мата на фиброцитите е бедна на органели
- зърнистият ендоплазмен ретикулум и апа­
ратът на Голджи са слабо развити.
Често се откриват лизозоми и фаголи-
зозоми.
1.1.3. МАКРОФАГИ
Макрофагите са фагоцитиращи клетки
и произлизат от кръвните моноцити. В съе­
динителната тъкан са известни още като
хистиоцити.
Могат да бъдат прикрепени към кола­
генните влакна (фиксирани макрофаги)
или да се разполагат свободно в матрикса
(свободни макрофаги).
При стимулация прикрепените макро­
фаги се отделят и мигрират към мястото на
бактериална инвазия или тъканно увреж­
дане.
Микроскопски. Формата на макрофа­
гите е окръглена, издължена или непра­
вилна. Клетъчната мембрана образува
многобройни къси израстъци и инваги-
нации (фиг. 1).
В сравнение с обилната базофилна ци-
топлазма, ядрото на макрофага не е голя­
мо по размери и неговата форма е кръгла,
овална или бъбрековидна.
При активност ядрото става по-базо-
филно и по-назъбено.
Електронномикроскопски. В цитоплаз­
мата на клетките се откриват многобройни
пиноцитни везикули, първични лизозоми,
фаголизозоми и миелиноподобни структу­
ри.
1.1.4. МАСТОЦИТИ
Мастоцитите са клетки, подобни на
кръвните базофили.
Обикновено са разположени около кръ­
воносните съдове. Имат гранули, съдържа­
щи хепарин (антикоагулант) и други биоло­
гично активни вещества като хистамин.
При стимулация от антигени или
тъканно увреждане настъпва дегранулация
и алергичен отговор.
Мастоцитите се оцветяват най-добре с
метахроматични методи - толуидиново си­
ньо или азур А, които разкриват присъст­
вието на едри гранули в тяхната цито-
плазма.
Микроскопски. Мастоцитите са големи
клетки с окръглена форма с базофилни
гранули в цитоплазмата и централно бледо
ядро (фиг. 1).
Електронномикроскопски. Те съдър­
жат големи електронноплътни гранули с
диаметър около 0.5 р (фиг. 2). Останалите
органели са слабо развити.
Ф и г. 2. Електронограма на мастоцит. Много­
бройни големи и електронноплътни гранули.
Стрелките сочат колагеновите влакна.
 114
1.1.5 АДИПОЦИТИ
Адипоцитите се срещат на малки групи
главно около кръвоносните съдове или са
групирани в делчета (мастна тъкан). Маст-
ната тъкан изпълнява опорна и защитна
функция и активно участва в терморегу-
лацията на организма.
Микроскопски. Адипоцитите са овални
по форма и съдържат голяма мастна капка
(унилокуларна) или множество мастни кап­
ки (мултилокуларни).
Двата типа мастни клетки при оцве­
тяване с хемалаун-еозин изглеждат „праз­
ни", поради екстрахиране на липидите от
тях. Оцветяват се специфично със судан III
в оранжев цвят и с осмиева киселина в
черен цвят.
Унилокуларните адипоцити са харак­
терни за бялата мастна тъкан и това е
основният тип адипоцити в зрелия човешки
организъм (фиг. 1).
Мултилокуларните адипоцити се сре­
щат при новороденото и в някои гръбначни
животни, спящи зимен сън и адаптирани
към студа.
Електронномикроскопски. В цитоплаз-
мата на клетките се откриват мастни капки
и предимно митохондрии.
1.2. МЕЖДУКЛЕТЪЧНО ВЕЩЕСТВО
(ЕКТРАЦЕЛУЛАРЕН МАТРИКС)
1.2.1. ФУНКЦИИ НА ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНИЯ
МАТРИКС
ЕЦМ регулира растежа, пролифера-
цията, движението и диференциацията на
клетките, които се намират в него.
Той е в състояние на постоянно ремо-
делиране, синтезата и разграждането му
съпътстват морфогенезата на органите,
процесите на регенерация, зарастването
на рани, хроничните фиброзни процеси,
туморната инвазия и метастазирането.
Задържа вода и осигурява тургора на
меките тъкани, а минералите осигуряват
здравина на костта, но ЕЦМ има много по­
вече функции от обикновеното запълване
на пространствата между клетките.
Неговите функции включват:
Механична - опора за клетъчното
прикрепване, клетъчната миграция и под­
държане на клетъчния поларитет
• Контрол на клетъчния растеж -
компонентите на ЕЦМ регулират клетъч­
ната пролиферация чрез сигнали, получени
от клетъчни рецептори от семейството на £
интегрина.
• Поддържане на клетъчната дифе­
ренциация - видът на ЕЦМ протеини може (
да повлияе на степента на диференциране *
на клетките в тъканта и до голяма степен i
това се осъществява чрез интегрините на i
клетъчната повърхност.
• Скелет за тъканното обновяване -
поддържането на нормалната тъканна
структура изисква базална мембрана или
скелет на стромата. Запазената базална
мембрана или стромата на паренхимни
клетки е от решаващо значение за про­
тичане на процесите на регенерацията на
тъканите. Трябва да се отбележи, че ла­
билните и стабилни клетки са способни на
регенерация само при условия, че ЕЦМ не
е увреден. Разрушаването на ЕЦМ води до
отлагане на колаген и образуване на
цикатрикс.
• Осигуряване на микросреда на тъ­
каните - базалната мембрана действа като
граница между епитела и подлежащата
съединителна тъкан и е част от филтри­
ращия апарат на бъбреците.
• Съхранение и предоставяне на ре­
гулаторни молекули - растежни фактори
като FGF (Fibroblast growth factor, фибро-
бластен растежен фактор) и HGF (Flepa-
tocyte growth factor, хепатоцитен растежен
фактор) се секретират и съхраняват в ЕЦМ
в някои тъкани.
Това дава възможност за бързо дей­
ствие на растежните фактори след локално
увреждане или по време на регенерация.
1.2.2. ОСНОВНИ КОМПОНЕНТИ НА
ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНИЯ МАТРИКС
Интерстициалният матрикс, който
се намира в пространствата между епител­
ните, ендотелните и гладкомускулните
клетки, както и в съединителната тъкан, се
състои предимно от фибрилен и нефиб-
рилен колаген, еластин, фибронектин, про-
теогликани и хиалуронава киселина (фиг.
3 ).
Базалната мембрана, която е тясно
свързана с клетъчните повърхности, се
състои от нефибрилен колаген (предимно
тип IV), ламинин, хепарин сулфат и протео-
гликани.
Тя се синтезира с участието на епител­
ните клетки и подлежащите мезенхимни
клетки и представлява плоска ламеларна

структура с вид „телена мрежа” (макар че
се обозначава като мембрана, тя е твърде
БА2АЛН А М ЕМ БРАНА
• Колаген тип IV
• Laminin
• Нротеагпикани
Протеогпикани
Колаген тип IV
Laminin
Фиг. 3. Основни компоненти на екстрацелуларния матрикс (ЕЦМ), включващ колагени,
протеогликани и адхезивни гликопротеини. Епителните и мезенхимните (т.е. фибробласти) клетки
взаимодействат с ЕЦМ чрез интегрини. Базалната мембрана и интерстициален ЕЦМ имат различна
структури. Някои от компонентите на ЕЦМ (например, еластин, фибрилин, хиалуронан и синдекан) не
са включени. Адаптирано по Robbins and Cotran,2010.
ФИБРИЛНИ СТРУКТУРНИ ПРОТЕИНИ
Колаген
Колагенът е най-често срещаният бел­
тък в животинския свят и представлява
екстрацелуларен скелет за всички много-
клетъчни организми (Вж Таблица 1).
Досега са идентифицирани над 27 раз­
лични вида колаген, кодирани от 41 гена,
ло-кализирани най-малко в 14 хромозоми.
Вся-ка молекула колаген се състои от три
поли-пептидни вериги, които образуват
тройна спирала.
Полипептидът се характеризира с пов­
таряща се последователност, в която гли­
цинът е във всяка трета позиция (Gly-X-Y, в
която X и Y може да бъде всяка амино­
киселина с изключение на цистеин или
триптофан) и съдържа специализираните
амино-киселини 4-хидроксипролин и хидро-
ксилизин.
Остатъците пролин в Y-позиция са хи-
дроксилирани и образуват хидрокс-пролин,
който служи за стабилизиране на тройна
спирала.
Колаген I, II, III, V и XI са фибрилни
протеини, тройната спирала на които е не­
прекъсната в продължение на повече от
1000 остатъци.
115
пореста) (фиг. 3).
— Епител
П п пп Интергрини
Фибро&паст
Интергрини
Евдотепни клетки
Капиляри
Адхезивни
гпикопр отеини
ИНТЕРСТИЦИАЛЕН
МАТРИКС
• Фибрипарни колагени
• Еластин
• Протеогпикаш и Протеогпикани
хиапуронова киселина
Тези протеини са открити в извънкле­
тъчните фибрилни структури. Колаген тип
IV има дълги, но прекъснати тройно спи­
рални вериги и вместо фибрили образуват
листоподобни структури.
Той е основният компонент на базал­
ната мембрана, заедно с ламинина.
Друг колаген с дълга прекъсната трой­
на спирала (тип VII) образува фибрили,
които участват в закрепването на някои
епителни и мезенхимни структури, напри­
мер като епидермис и дерма.
Други колагени са трансмембранни и
спомогнат за стабилизиране на епидермал-
ните и дермални структури.
Синтез на колагена. Проколагените се
синтезират като отделни а вериги с послед­
ващо ензимно хидроксилиране на пролина
и лизина.
Трите вериги заедно образуват тройна
спирала и продуктът се секретира.
В екстрацелуларното пространство
глобуларните С- и N-терминални фрагмен­
ти протеолитично се разцепват и лизин-
оксидазата (активността на ензима зависи
от витамин С) оксидира лизиновите и хи-
дроксилизиновите остатъци, с което става

възможно вътреверижното свързване
стабилизиране на фибрилите.
Тъканно разпределение
Тип
колаген____
Фибриларни колагени
Широко разпространение в
I
плътните и меки тъкани
Хрущял, интервертебрални
II
дискове, стъкловидно тяло
III Кухи органи, меки тъкани
V Меки тъкани, кръвоносни съдове
IX Хрущял, стъкловидно тяло
Колагени на базалната м е б р а н а _________._______ ________________________
IV Базални мембрани
Други колагени
VI Широко разпространен в
микрофибрили
VII Свързващи фибрили на дермо-
епидермалната граница
IX Хрущял, интервертебрални
дискове
XVII Трансмембранни колагени в
епидермалните клетки
XV и XVIII Ендостатин-образуващи
колагени, ендотелни клетки
Таблица 1 Основни типове колаген, тъканно разпределение и генетични заболявания
Издръжливостта на фибрилния колаген
произлиза от страничното напречно свърз­
ване на тройните спирали, образувани от
ко-валентни връзки, формирани от актив­
ността на лизил оксидазата.
Някои от тези процеси зависят от вита­
мин С и деца с дефицит на витамин С имат
скелетни нарушения, а хора от всяка въз­
раст с подобен дефицит имат лесно на­
стъпващи кръвотечения поради слабост на
съ-довата базална мембрана.
Генетични дефекти в колагените водят
до заболявания като osteogenesis imper-
-а и някои форми на синдрома на
Ehlers-Danlos.
Колагеновите молекули образуват фи-
ламенти, фибрили, фибри (влакна) и кола­
генни снопове. Филаментите са изолирани
тънки структури с дебелина 10-20 nm без
напречна набразденост. Фибрилите са не­
разтворима форма на полимеризиран ко­
116
Генетично заболяване
---------
Остеогенезис имперфекта,
синдром на Елерс - Данлос (Ehlers-
Danlos) - артрохалазия тип I
Тип II ахондрогенеза, синдром на
спондилоепифизарна дисплазия
Васкуларен Елерс- Данлос (Ehlers-
Danlos) синдром
Класически Елерс- Данлос (Ehlers-
Danlos) синдром
Синдром на Стиклер (Stickler)
Синдром на Алпорт (Alport)
Миопатия на Бетлем (Bethlem)
Дистрофична булозна
епидермолиза
Мултиплени епифизарна
дисплазия
Доброкачествена атрофична
генерализирана булозна
епидермолиза
Синдром на Кноблох (Knobloch)
(тип XVIII колаген)
лаген с дебе-лина 14 - 300 nm и периодич­
ност 67 nm.
Фибрите представляват снопчета агре-
гирани фибрили с каталитичната помощ на
медта и имат дебелина 0.5-10 pm. Във
фибрата фибрилите са разположени в ед­
но направление. Група колагенни влакна
образуват колагенните снопове.
Слабите киселини и основи водят до
набъбване на колагеновите влакна, а пеп­
синът (в кисела среда) и колагеназата го
разграждат.
Разграждане на колагена. При физио­
логични условия има баланс между синтеза
и разграждането на колагена.
Установено е, че полуживотът на кола­
геновите молекули варира от дни до сед­
мици.
Разграждането на колагена се извър­
шва от ензими - колагенази, които се секре-
тират в неактивна форма както от клетките
 117
на съединителната тъкан, така и от епител­
ни и ендотелни клетки.
Активирането на колагеназите настъп­
ва под действието на трипсина и плазмина,
докато а1 антипротеиназата от плазмата ги
инхибира.
Светлинномикроскопска характерис­
тика на колагена. Единствено колагенните
влакна и колагенните снопове се виждат
при светлинномикроскопско изследване.
При оцветяване с хемалаун-еозин ко­
лагенните влакна са розови, по ван Гизон -
червени, по Азан - сини.
Електронномикроскопска характерис­
тика на колагена. Фиксираните и контрас-
тирани колагенови фибрили са напречно-
набраздени с период 67 п т.
Тази картина отразява особеностите в
пакетирането на отделните молекули във
фибрилата.
Съседните молекули са изместени ед­
на спрямо друга почти на четвърт от дъл­
жината си, т.е. 67 п т. Този строеж макси­
мално повишава съпротивлението на фиб-
рилите на разтягане.
Еластин
Способността на тъканите да възстано­
вяват формата си след физическа дефор­
мация се дължи на еластина.
Еластинът е особено важен за клапите
на сърцето, за по-големите кръвоносни съ­
дове (които трябва да се приспособяват
към пулсиращ кръвоток), за матката, кожа­
та и лигаментите.
Морфологично еластичните влакна се
състоят от централна сърцевина от елас­
тин, който е във връзка с мрежа от фибри-
линови филаменти (фиг. 4). Тази връзка
обяснява защо дефекти в синтезата на
фибрилина водят до скелетни нарушения и
отслабване на аортата стена, каквито се
наблюдават при хора със синдрома на
Марфан.
Хиляди еластинови молекули се под­
реждат с помощта на фибрилиновата мре­
жа.
Образуваните еластинови влакна имат
диаметър 1-4 pm. Те са нишковидни и сил­
но разклонени. Най-много еластични влак­
на се откриват в стените на белодробните
алвеоли.
Освен фибри еластинът образува и на­
мели.
Сливането на множество еластинови
влакна води до образуването на ламели в
стените на аортата и големите артерии от
еластично-мускулен тип.
Светлинномикроскопска характерис­
тика на еластичните влакна. При оцветя­
ване с хемалаун еозин еластичните влакна
не се визуализират.
На хистологичен срез те се доказват
благодарение на специфични тинкториал-
ни свойства.
Избирателно се оцветяват с резорцин
фуксин, алдехидфуксин, орцеин и железен
хематоксилин по Вергоф.
Електронномикроскопска характерис­
тика. Еластиновите влакна са изградени
от два компонента: фибрилен и аморфен;
фибрилният компонент се образува от
фибрилин, а аморфният компонент е иден­
тичен с еластина. Аморфният материал е с
различна електронна плътност и зависи от
метода на фиксация. Фибрилният компо­
нент се открива във и около аморфния ма­
териал.
Разграждане на еластиновите влак­
на. Основният ензим, който разгражда
еластина, е еластазата. Еластазата е лизо-
зомен ензим, който се секретира в неак­
тивна форма в екстрацелуларното прост­
ранство от неутрофилните левкоцити и
други клетки, участващи във възпалител­
ните процеси. Тя се инхибира от а1-анти-
протеиназа, която се синтезира от черния
дроб.
филаменти еластиново влакно еластинова ламела
фибрилин еластин + филаменти еластин + филаменти
Фибрилиновите филаменти са скелета
Ф и г. 4.
при образуване на еластиновото влакно.
Адаптирано от Чалдъков ГН, 1996.
1.2.3. АДХЕЗИВНИ ГЛИКОПРОТЕИНИ
Адхезивните гликопротеини и адхезив-
ните рецептори са структурно разнообраз­
ни молекули, участващи в междуклетъч­
ните адхезии, свързват клетките към ЕЦМ
и осигуряват взаимодействие между компо­
нентите на ЕЦМ.
Адхезивните гликопротеини са фибро-
нектин (основен компонент на интерсти-
циалния ЕЦМ) и ламинин (основен компо­
нент на БМ).
Интегрините са представители на ад­
хезионните рецептори, известни още като
 118

клетъчно адхезивни молекули, към които
се отнасят още имуноглобулините, кадхе-
рините и селектините.
Фибронектин
Фибронектинът е голям (450 kD) дисул-
фидно свързан хетеродимер, който съще­
ствува в плазмата и тъканите. Той се син­
тезира от голям брой клетки като фибро-
бласти, моноцити и ендотел.
Фибронектинът има специфични доме­
ни, които се свързват с отчетливи компо­
ненти на ЕЦМ (т.е. с колаген, фибрин,
хепарин и протеогликани), както и с интег-
рини.
При зарастване на рани тъканният и
плазмен фибронектин осигуряват скелет за
последващото отлагане на ЕЦМ, ангиоге-
незата и реепителизацията.
Ламинин
Ламининът е преобладаващият глико-
протеин в БМ. Той е 820 KD кръстосан
хетеродимер, който съединява клетките
към подлежащите компоненти на ЕЦМ
като колаген тип IV и хепаран сулфат.
Освен посредничество в прикрепянето към
БМ, ламининът също модулира клетъчната
пролиферация, диференциация и мотили-
тет.
Кадхерини и интегрини
Кадхерините и интегрините свързват
клетъчната повърхност със цитоскелета
чрез свързване с актина и интермедиер-
ните филаменти. Интегрините са транс-
мембранни рецептори, които свъзват клет­
ките една с друга и клетките с ЕЦМ.
Лиганди за интегрините са фибронектинът,
колагенът и ламининът (фиг. 5).

ЛАМИ НИНОВ)! ЛАМИНИНОВИ

НИШ КИ нишки

М АТРИКС

КОЛАГЕН
КОЛАГЕН

ФИБРОНЕКТИН
Ф ИБРО НЕКТИН

РАСТЕЖНИ ФАКТОРИ РА СТЕЖ Н И Ф АКТОРИ

ин тегрин ин тегрин

РЕЦЕПТОР ЗА РАСТЕЖНИ РЕ Ц ЕП ТО Р ЗА РАСТЕЖ НИ

ФАКТОРИ Ф АКТОРИ

ФиКАЛЕН АДХЕЗИВЕН КОМПЛЕКС

— АКТИНО В ЦИТОСКЕЛЕТ —

ШИТОСКЕЛЕТ-МЕДИИРАНИ
1СИГНАЛИ
ЦИТ0ПЛА2МЕНИ
Ц ИТОП Л АЗМ ЕНИ
СИГНАЛНИ ПЪТИЩА
СИ ГН А Л Н И ПЪТИЩА
НА ТРАНСДУКЦИЯ
ЯДРО Н А ТРАН СДУКЦ И Я

: ПРОЛИФЕРАЦИЯ. ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ,
СИНТЕЗ НА ПРОТЕИНИ. ПРИКРЕПВАНЕ
МИГРАЦИЯ. ПРОМЯНА Б ФОРМАТА

активират сигналнитеРпьтиС111я0и<0МП0НеНТИТе Н3 Е
1^М
И Растежните фактори взаимодействат и
цитоскелетаГвъв^о^алнитр^япуНТеГРИНИТе СВЪрзВат опонентите на ЕЦМ и взаимодействат с
продукция на интрацелулапни ®ЗИ0ННИ К0МПлекси (винкулин, а-актин и талин). Това инициира
повърхностни рецептори за пастрж3™^™ директно меДиира нуклеарни сигнали. Клетъчните
пътища, които се припокривате тези а ^ в ^ п Т н и Т ^ 1 Да ЗКТИВират сигналиите транедукционни
растежните фактори з а е ^ Т п Р г !Г Г Р ° Т интегринита- Сигналите от ЕЦМ компоненти и
диференциация и мотилитетт. Адаптирано
А^аптимнЛоеТЪпоЧр Ик^УНКЦ
Robbins ИИ КЗТ°
and пролиФерария-
Cotran,2010.
 119

Свързвайки се с лиганд, интегрините Други адхезивни протеини са:

предизвикват групиране на рецепторите на
клетъчната мембрана и образуване на
фокални адхезивни комплекси.
Цитоскелетните протеини, които са
колокализирани с интегрините в клетка в
клетъчния фокално адхезивен комплекс,
включват талин, винкулин и паксилин.
Интегрин-цитоскелетният комплекс,
функционирайки като рецептор, задейства
редица сигнални пътища, включващи MAP
киназа (Mitogen-activated protein kinase),
РКС (protein kinase C) и PI3K (phospha-
tidylinositol 3-kinase), които също се акти­
вират от растежни фактори.
Не само, че има функционално припок­
риване между интегрините и рецепторите
за растежни фактори, но интегрините и ре­
цепторите за растежни фактори си взаимо­
действат (“cross-talk") за предаване на сиг­
нали от околната среда към клетката чрез
която регулират пролиферацията, апопто-
зата и диференциацията.
• остеонектин (SPARC) - секреторен
кисел протеин, богат на цистеин, който
участва след увреждане в тъканното ремо-
делиране и инхибира ангиогенезата;
• тромбосподини - фамилия от го­
леми мултифункционални протеини, някои
от които инхибират ангиогензата;
• остеопонтин - регулира калциране­
то и медиира левкоцитната миграция;
• тенасцини - големи протеини, уча­
стващи в морфогенезата и клетъчната ад-
хезия.
Протеогликани и хиалуронова
киселина
Протеогликаните са съединения на
глюкозамин-гликаните (например кератан
сулфат и хондроитин сулфат), които пред­
ставляват дълги полизахаридни вериги,
прикрепени към централно разположен
протеин (фиг. 6).

Хиалуронати

Х еп ар ан сулфат
протео т и к а н
в матрикса

Х и апур о н- с инт аз а

Прикрепени
Х иалуронати
протеогликани
Свобод ен
bFGF b F G F комплекс
с хепаран сулфат

рецептор F G F рецептор

А Цитозол А ктин С
Фиг. 6. Протеогликани, глюкозамингликани и хиалуронати. А. Регулация на активността на FGF-2 от
ЕЦМ и клетъчните протеогликани. Хепарин сулфатът свързва FGF-2 (Fibroblast growth factor-2,),
секретиран в ЕЦМ. Синдеканът е повърхностен протеогликан с трансмембранен централен протеин,
екстрацелуларна част, която може да свързва FGF-2 и цитоплазмена част, която се свързва с
цитоскелетния актин. Молекулите синдекан се свързват с FGF-2, освободен при увреждане на ЕСМ, и
улеснява взаймодействието с клетъчните повърхностни рецептори. Б. Синтез на хиалуроновата
киселина на вътрешната повърхност на плазмената мембрана. Молекулата се простира към ЕЦМ и
се свързва с плазмената мембрана чрез CD44 рецептора. Множество протеогликани могат да се
прикрепят към хиалуроновите молекули на ЕЦМ (Б и С). Адаптирано от Toole KR. Hyaluronan. from
extracellular glue to pericellular cue. Nat Rev Cancer 4.528, 2004.
 120
Те са свързани с дългите полимери на
хиалуроновата киселина, наречени хиалуро-
нати Хиалуроновата киселина не е свързана
с белтъчна сърцевина.
Глюкозамингликаните са четири основ­
ни типа: хепаран сулфат, хондроитин/
/дерматан сулфат, кератан сулфат и
хиалуронова киселина.
Първите три типа глюкозамингликана се
синтезират в зърнистия ендоплазмен ретику-
лум и сглобяват в апарата за Голджи като
протеогликани.
За разлика, хиалуроновата киселина се
образува на плазмената мембрана от ензим,
наречен хиалуронат синтаза.
Хиалуроновата киселина се намира в
голямо количество в тъканите на сърдечните
клапи, кожата и скелетните тъкани, сино-
виалната течност, стъкловидното тяло на
окото и пъпната връв.
Тя свързва голямо количество вода
(около 1000 пъти собственото си тегло), об­
разува вискозен хидратиран гел, който оси­
гурява на съединителната тъкан резис-
тентност при натиск.
Освен че осигуряват устойчивост на тъ­
каните, протеогликаните на ставния хрущял
образуват слой, който осигурява смазване
между съседните костни структури.
Протеогликаните на ЕЦМ служат като
резервоар за растежни фактори, секретирани
в ЕЦМ като епидермален растежен фактор
(EGF) и хепатоцитен растежен фактор (HGF).
Някои протеогликани са интегрални кле­
тъчно мембранни протеини, които имат роля
в клетъчната пролиферация, миграция и
адхезия, например чрез свързване с растеж­
ни фактори и хемокини и осигуряване на
висока локална концентрация на тези моду­
латори.
Концентрацията на хиалуроновата кисе-
ина нараства при възпалителни заболява-
• я -а о ревматоиден артрит, склеродермия,
псориазиси остеоартрит.
Хиалуронидазите фрагментират хиалуро­
новата киселина и образуват молекули с
ниско молекулно тегло и различна функция.
Образувани от ендотелните клетки фраг­
менти се свързват със CD44 рецептора върху
левкоцити, с което в огнището на възпале­
нието се привличат левкоцити, които обраб*
ват възпалителни цитокини и хемокини.
Привличането на левкоцити и продд
цията на провъзпалителни молекули е строс
регулиран процес, който е полезен, акос
краткотраен, но при персистиране води i
продължително възпаление.
Оиветителни методики
Протеогликаните с хемалаун еозин покг i
ват слабо изразена базофилия.
Най-използваните оцветителни методи
за доказване на протеогликаните се основе
ват на полианионния характер на ГАГ.
Полианионите се свързват с катионш
на оцветителите, при което основният цв;
на боята се променя по посока на червени
спектър - метахромазия.
Най-често използваните метахроматичн
бои са толуидиново синьо, генциан- т
метилвиолет, които оцветяват ГАГ съответг
във виолетовочервено и червено.
Секреция и разграждане на матрик-
сните молекули
Секрецията и разграждането на матрии^
ните молекули се контролира от растеж*
фактори и цитокини.
Секрецията на фибрилните матриксо
протеини се контролира от редица растеж*
фактори и цитокини, като:
• TNFa (Tumor necrosis factor a,
• тумор некротизиращ фактор aj,
• FGF (Fibroblast growth factors,
• фибробластен растежен фактор,),
PDGF (Platelet-derived growth factor,
• тромбоцитен растежен фактор,),
• TGF13 (Transforming growth factor 3,
• трансформиращ растежен фактор-(ЗД<
ДР-
Матриксните молекули от своя страна о
що могат да модулират активността на pev
тежните фактори и цитокините.
Протеогликаните се свързват и регулирр
активността на редица растежни фактори.
Хепарансулфатната част на прот©
тиканите се свързва с FGF и го инхибира.
Сърцевинният протеин на протеогп
каните блокира активността на някои члено<
от фамилията на TGF (3.
 121
Под действие на матриксни ензими рас-
ттежните фактори се отделят от протеоглика-
нните, свързват се с плазмалемните рецепто­
р и и проявяват ефектите си върху клетките.
Шитература
1.Велев Гр. /ред/. Обща патология, „Знание” 1995.
2.Чалдъков ГН. Клетъчна биология, част, Варна,
1996.
3. Henrikson RC. KayeGI, MazurkiewiczJE. Histology,
Williams SWilkins 1997.
4. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disease.
Eight Edition 2010.
5. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disease.
Ninth Edition 2014.
 122
6. ПАТОЛОГИЯ HA
СЪЕДИНИТЕЛНАТА
ТЪКАН,
1. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА
КОЛАГЕНА
Нарушенията в синтезата на колагена
най-често се изразяват с повишено образу­
ване на колаген, процес, означаван като фиб-
роза.
1.1. ФИБРОЗА (СКЛЕРОЗА)
Фиброзата е патологичен процес, при
който количеството на колагена в съедини­
телната тъкан е повишено, което предиз­
виква нарушаване на структурата и взаимо­
отношенията в тъканите и органите
Свръхобразуването на колаген се дъл­
жина повишена активност на ензима лизи-
локсидаза. който играе централна роля в
синтеза на колагена.
Колагенните влакна и снопове преобла­
дават над другите клетъчни и извънклетъчни
компоненти. Това води до локално или
дифузно уплътняване на тъканите.
Герминология. Умерено изразената фиб-
роза без явно уплътняване на тъканите се оз­
начава като фиброза, а при изразено уплът­
няване на органите процесът се означава
като склероза.
При склерозата често има отлагане на
хиалин.
В англосаксонската литература не се
прави разлика между термините „фиброза” и
•склероза Двата термина се разглеждат ка­
то синоними.
Фиброзата е динамичен процес и в край­
ния й стадий се наблюдава изразена дефор­
мация на органите, процес, означаван с
термина „цироза”.
Огнището на склероза, което се развива
на мястото на рани или огнищни некрози, се
нарича ръбец (цикатрикс).
М. Цанева, Д. Прангоюи
Изразеното образуване на колаген с у о
лътняване на органите при хроничен венозео!
застой се нарича индурация.
Инкапсулацията е процес на разрасттое
не на съединителна тъкан около неразгрте
дени некротични маси, чужди тела и naqer
зити.
Класификация. Фибротичните проце9д
могат да бъдат класифицирани в зависимозм
от етиологията и патогенезата, морфогенезвг
та и тяхната еволюция.
В зависимост от етиологията и патоген9'
зата се различават няколко вида фиброза: : е
• Фиброза като изход от хронично внв
паление и възпаление около чужди тела, п ,
разити, пневмокониози.
Освен лимфоцити, плазматични клетите
макрофаги и еозинофилни левкоцити в'а
възпалителния инфилтрат при хроничноон
възпаление има и много активни фибррТ|
бласти.
• Фиброза като изход от системна иль \
локална дезорганизация на съединителнап\ъ\
тъкан. Развива се при ревматизъм, еклера
дермия, хипертрофичен цикатрикс, келоичо!
контрактури и др.
• Заместителна фиброза като изх№
от некроза или атрофия на тъканите
Тя е една от най-честите форми на фим<ф
роза и възниква след нарушения в цирмцг
лацията (тромбоза, емболия, венозен зже
той), обмяната, въздействие на физични иг
химични фактори. Развива се в тъкани, коиио
нямат способност за регенерация на специнц!
лизирани клетки или когато има необратими!
увреждане на съединително-тъканния скелегк
• Фиброза след зарастване на раниш
язвени дефекти
• Фиброза след организация на тром&ьл
хематоми и фибринозен ексудат
 123
• Фиброза в туморната тъкан.
Дезмопластична реакция често се откри-
: ва в стромата на карцином на гърдата, плос-
' коклетъчен карцином на главата и шията,
I карциноми на храносмилателния тракт (панк-
I реас, дебело черво и стомах). При тези тумо-
1 ри фибротичните процеси в стромата са
свързани с по-изразена туморна прогресия и
по-лоша прогноза.
Механизми на склерозиране
Познати са няколко морфогенетични ме­
ханизма.
• Склерозиране чрез пролиферация на
фибробласти
Този начин на склерозиране се среща
при хронично възпаление, особено при грану-
ломатозно възпаление, около паразити и
чужди тела.
Пролиферация на фибробласти се на­
блюдава и при организация на огнища на
некроза, хематоми и тромби.
• Склероза чрез разрастване на
гранулационна тъкан
При големи огнища на некроза и големи
рани зарастването става чрез образуване на
гранулационна тъкан. След отстраняване на
полетата на алтерация от неутрофилните
левкоцити и макрофагите дефектът се про­
раства от васкуларна съединителна тъкан,
наречена гранулационна тъкан.
Процесът на прорастване на некротично
огнище или тромб с гранулационна тъкан е
известен като организация.
В гранулационната тъкан постепенно се
образува колаген и васкуларната съеди­
нителна тъкан се превръща във фиброзна
(колагенна) съединителна тъкан или цикат-
рикс.
Съзряването и реорганизацията на съе­
динителната тъкан е процес, известен като
ремоделиране.
Модифицирани форми на този процес се
срещат в костта след фрактура, когато се
образува нова кост, и в мозъка, където се
формира глиален ръбец.
• Склерозиране чрез повишена синте­
тична активност на фибробластите
Среща се при склероза на вътрешните
органи от застоен характер (застойна фиб­
роза на черния дроб, кафява индурация на
белите дробове). Постепенно рехавата стро-
мална съединителна тъкан става плътна
фиброзна и настъпва уплътняване на орга­
ните.
Подобен механизъм се среща и при де­
зорганизация на съединителната тъкан.
По подобен начин се развива нефро­
склероза при хипертонична болест и атеро­
склероза.
• Склерозиране след колапс на
стромата
Тя е резултат на некроза или атрофия на
паренхима на вътрешните органи.
Подобен механизъм се наблюдава при
постнекротична цироза. Освен колабиране на
ретикулните влакна се наблюдава и повише­
на секреторна активност на синусоидните
клетки.
От гледна точка на обратимостта, фибро­
тичните процеси се делят на:
• Лабилни или обратими
Лабилни фибротични процеси се откри­
ват при относително бързо прекратяване на
действието на увреждащия фактор и при
относително запазване на общите и локални
регулаторни системи на хомеостазата.
След отстраняване на патогенния фактор
настъпва обратно развитие на фиброзната
тъкан. Среща се сравнително рядко.
• Стабилни или частично обратими
Стабилни фибротични процеси възникват
при дълго, но не постоянно действащи
патогенни увреждащи фактори.
Регулаторните механизми не са в състоя­
ние напълно да компенсират развиващите се
нарушения.
Възстановяването може да настъпи са­
мостоятелно в продължение на дълго време
или под влияние на лечение.
• Прогресиращи или необратими
Прогресиране на фиброзата настъпва
при масивно и дифузно увреждане на парен­
хима, при което се разрушават структурно-
функционалните елементи и се нарушават
паренхимно-стромните взаимодействия.
Процесите на колагеносинтеза преобла­
дават над тези на колагенолиза, което води
до прогресиране на склерозата и развитие на
цироза.
Морфогенеза на фибротичния процес
Основна роля в синтеза на колагена
играят фибробластите и модифицираният им
фенотип - миофибробластите.
• При стабилните фибротични
процеси
 124
При дълго незарастващи рани и при
бавно протичащи процеси на фиброзиране
фибробластите показват умерена активност.
Електронномикроскопски. Те имат уме­
рено развит зърнист ЕПР, който заема до
70% от цитоплазмата. Цистерните са тесни
или умерено разширени и са изпълнени с
дребнозърнист материал. АГ е умерено раз­
вит.
• При бързо зарастване на рани и ин­
тензивна продукция на колаген фибро­
бластите показват изразена активност.
Електронномикроскопски. Зърнистият
ЕПР заема до 90% от цитоплазмата на клет­
ките. Цистерните са силно разширени и из­
пълнени със зърнист материал. АГ е слабо
развит.
Около фибробластите в непосредствена
близост до клетъчната мембрана се откриват
колагенни фибри и колагенни снопове.
• Миофибробластите са клетки
позитивни за гладкомускулен актин.
Освен в секрецията на ЕЦМ, те участват
в контракцията на рани при големите раневи
повърхности.
Електронномикроскопски. Мииофиброб-
ластите се откриват главно в гранулацион-
ната тъкан.
Те имат голямо количество съкратителни
филаменти и плътни тела, които са харак­
терни за гладкомускулните клетки.
Ядрата са удължени, с дълбоки инваги-
нации. Клетките са свързани помежду си чрез
междуклетъчни контакти.
Фактори, модулиращи колагеновата
синтеза
В регулацията на фибрилогенезата уча­
стват редица цитокини (Interleukin 1- IL1, Tu­
mor necrosis factor a - TNF-a), растежни фак­
тори. стероидни хормони, хипоксия, витамин
С. механични фактори, инфекции и др.
В огнището на увреждане основните ми-
тогени за фибробластите са:
• тумор-некротизиращият фактор a
(Tumor necrosis factor o, TNF- о), който се об-
. азува от клетките на възпалителния инфил­
трат;
• основният фибробластен растежен
фактор (basic fibroblast growth factor - bFGF),
който се секретира от макрофагите и ендо-
телните клетки.
Синтезата на колаген и другите компо­
ненти на ЕЦМ е под контрола на трансфор­
миращия растежен фактор (Transforming
growth factor р - TGF (3), който стимулира cwo е
тезата на ЕЦМ, потиска активността
матрикс разграждащите ензими - колагенавнв
и стромелизин (фиг. 1).
Стимулиращ ефект върху колагеновавас
синтеза има и тромбоцитният растежен фкф
тор PDGF.
Много добре е проучен съдовият psq
тежен фактор (Vascular endothelial grovvoi
factor - VEGF), който регулира ангиогенезавее
от прекурсорни ендотелни клетки или чр^н
пъпкуване на предварително съществуваива
съдове. Той се експресира под въздействат:
на редица цитокини и хипоксия.
Деградация на колагена и другите ELJ“
компоненти се осъществява от фамилии
матриксни металопротеинази, наречени танвт
защото са зависими от метални йони (цинлр
за тяхната активност.
Матриксните металопротеинази (ММР)
различават от еластазата в неутрофилигип
катепсин С, плазмин и други серумни пролто»
нази, които също разграждат ЕЦМ.
Към ММР спадат интерстициалните кн е
лагенази, които разцепват фибрилния кото)
ген (ММР-1, 2 и 3), желатинази (ММР-2 и !' N
които разграждат аморфния колаген и фимф
ронектин, и стромелизин (ММР-3, 10 и 11). ~ .(
разграждат много компоненти на ЕЦМ, каех
протеогликани, ламинин, фибронектин н
аморфен колаген.
ММР се образуват от различни клетт91
(фибробласти, макрофаги, неутрофили, синим
виални клетки и някои епителни клетки).
Те се синтезират като неактивни прекуух:
сори (зимогени), които могат да бъдат активвм
рани от протеази (плазмин), появяващи се и 9:
мястото на увреда.
Активираните колагенази се инхибират * те
специфични тъканни инхибитори на металпв
протеиназите, които се образуват от повво!
чето мезенхимни клетки.
Отклонения при образуването на
колагена
Най-честите отклонения са понижено кх с
лагенообразуване (незатваряне на язвенкне
дефект, разязвявания) или повишено колагпвг
нообразуване (хипертрофичен цикатрикс, к<х
лоид, свръхобразуване на гранулационна г т £
кан, контрактури). При физиологични усл<по'
вия между проце сите на синтеза и разграхвц
дане на колагена има динамично равновесие
 125

ЕП И Т ЕЛ
ОСЕЕШ

ВЪ ЗПАЛ ЕН И Е М А К РО Ф АГИ

Т Л И М Ф О Ц И Т И И Д Р У ГИ
НИ М Ф ОPIДНИ КЛЕТКИ

цИ Т О К И Н И TGF(3
Т Е IL-13 M M Ps

П Р И В Л И Ч А Н Е НА
Ф ИБРОЕЛАСТИИ
Д И Ф ЕРЕ Н Ц И А Ц И Я
М ИОФИ БРОЕЛ А С Т И

ЕКСТРАЦЕЛ УЛ АРЕН М АТРИ КС

ФИБРОЗА

Фиг. 1. Механизъм на фиброза. Персистиращото тъканно увреждане води до хронично възпаление и

загуба на тъкан. Цитокините, образувани от макрофагите и другите левкоцити стимулират миграцията и
пролиферацията на фибробласти и миофибробласти, които синтезират колаген и други ЕЦМ протеини.
Крайният резултат е заместване на нормалните тъкани от фиброза. При ограничена увреда има пълно
възстановяване. Адаптирано по Robbins и Cotran, 2014

Нарушения в баланса между двата про­ Патоморфология на фиброзата

цеса могат да настъпят по четири различни
начина:
• Повишена синтеза и нормална дегра­
дация.
• Повишена синтеза и намалена дегра­
дация.
• Повишена синтеза и повишена дегра­
дация, при което повишението на
синтезата е много по-голямо, от-
колкото повишението на деграда­
цията.
• Нормална синтеза и намалена дегра­
дация.
Макроскопски. Фиброзата в органите и
тъканите може да бъде огнищна и дифузна.
При огнищната фиброза зоната има бе­
лезникав цвят и плътна консистенция.
При дифузната фиброза органът е ди­
фузно уплътнен и прораснат от белезникави
ивици.
В началните фази на дифузната фиброза
органите и тъканите са с непроменена форма
и големина.
При прогресиране на фиброзата обемът,
големината и теглото на органите намаляват
в сравнение с нормата.

Микроскопски. Х и с т о л о ги ч н а т а
за ви с и от р а з п р о с т р а н е н о с т т а и д а в н о с т т а на
процеса. - 1.2.2. O S T E O G E N S IS IM P E R F E C T A
Първоначално в огнището на фибрози-
ране се наблюдават макрофаги, лимфоцити,
плазматични клетки, фибробласти и проли-
фериращи капиляри.
Започва постепенно да се отлага колаген,
който с хемалаун еозин се багри в розов
цвят. С течение на времето възпалителните
клетки, фибробластите и капилярите нама­
ляват, а количеството на колагена се уве­
личава.
Гранулационната тъкан се замества от
фиброзна съединителна тъкан, която при оц­
ветяване по ван Гизон се багри в червен
цвят.
Интензивността на оцветяване отразява
степента на колагенизация. При дифузната
форма се наблюдават обширни полета на
фиброзиране между паренхимните клетки,
които са притиснати и атрофични.
1.2. НАРУШЕНИЯ ВКОЛАГЕНО-
СИНТЕЗАТА
Нарушенията в колагеносинтезата имат
предимно наследствен характер и клинично
се проявяват по различни начини, в зави­
симост от степента и разпространеността на
увреждането.
Към тази група заболявалия се отнасят
синдромът на Ehlers-Danlos, Osteogenesis im­
perfecta, дисковата херния. При тях се наблю­
дава нарушение в колагеновата синтеза.
1.2.1. СИНДРОМ НА EHLERS-DANLOS
Това е хетерогенна група от наслед­
ствени заболявалия, които засягат кожата,
ставите и кръвоносните съдове, но могат да
засегнат и други органи.
Кожата на пациентите е нежна и лесно
ранима.
Ставите са нестабилни и свръхподвижни.
Болните се оплакват от чести кръвоизливи от
белите дробове и венците.
Досега са описани 11 типа на синдрома,
но дефекти са открити само в пет от тях.
При тип IV има намалено количество на
колаген тип III.
При тип V и тип VI има дефекти в синтеза
на хидроксилазата и лизилоксидазата, които
са важни за синтеза на колагена.
При тип IX се открива също нарушение в
метаболизма на медта.
126
При тип X има нефункциониращ плазмез^е!
картина
фибронектин.
Заболяването се дължи на мутации нн ni
един от двата гена, отговорни за синтеза ни ве
колаген тип I.
Наблюдава се автозомно доминантен тимт н
на унаследяване. Костите са лесно чупливиалп
Често се наблюдават сини еклери. Ставит^ае
са абнормно подвижни и нестабилни.
1.2.3. ДИСКОВА ХЕРНИЯ
Във Финландия някои фамилии, които по i о
често развиват дискова херния имат точковяож
мутация на ген (COL9A2), кодиращ една от то
веригите на колаген IX. Колаген IX участва ват
изграждането на поддържащия апарат кн т
гръбначния стълб.
1.3. НАРУШЕНИЯ В КОЛАГЕНОЛИЗАТА
Протеините непрекъснато се разграждздж!
и наново се синтезират.
Колагенът се разгражда от ензим к о л й п о *
геназа, която разцепва фибрилния колаген н не
точно определено място в пептидната верир9£
га. Спиралата се развива и може да бъддетд
разградена от други протеинази.
Свръхразграждане на колагена се наблкнпд!
дава при:
• ревматоиден артрит, при който о ог
разрушава колагенният хрущял;
• остеопороза, при която има колагьъъъ
нолиза на костния колаген.
2. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА
ЕЛАСТИНА
2.1. НАРУШЕНИЕ В ЕЛАСТОСИНТЕЗАТА
2.1.1. ПОНИЖЕНА ЕЛАСТОСИНТЕЗА
Това е група от рядко срещани наслеД9пс
ствени или придобити заболявалия, свързажвес
с нарушения в синтезата на еластина.
Синдром на Марфан (Marfan)
Синдромът на Марфан е автозомно дод о
минантно заболяване, свързано с дефект ж тя
фибрилина, който е необходим за изгражеци
дане на еластиновите влакна на съедининцр
телната тъкан.
Клинично. Пациентите със синдром и м
Марфан имат абнормно дълги крайници цщ
пръсти.
 127
Наблюдава се също дислокация на оч­
ната леща, поради слабост в поддържащата
съединителна тъкан.
Лицето е тясно и издължено. Ставите са
нестабилни и често настъпват луксации.
В сърдечносъдовата система се устано­
вява пролапс на митралната клапа и често
се развива дисекираща аневризма на аор­
тата.
Макроскопски. Откриват се промени в
костния скелет, аортата, сърцето, сухожи
лията, хрущяла, нервната система, кожата и
белите дробове.
Най-изразени са промените от страна на
аортата и сърцето. В аортата се откриват
аневризми най-често в торакалната й част с
развитие на медионекроза. Митралната кла­
па на сърцето е със задебелени и уплътнени
платна.
Смъртта най-често настъпва от остра
кръвозагуба поради дисекация на аортата.
Микроскопски. В стената на аортата се
наблюдава деструкция на еластичните ламе-
ли и гладкомускулните клетки с отлагане на
глюкозамингликани (Фиг. 2).
Фиг. 2. Кистична медиална некроза. А. Медия на
аорта при синдром на Марфан с фрагментация
на еластина и образуване на полета, лишени от
еластин, които наподобяват кистични простран­
ства. (*). Б. Нормална медия. Адаптирано от
Robbins and Cotran, 2014
Глюкозамингликани се доказват хистохи-
мично и в клапните платна на митралната
клапа.
Cutis laxa (Elastolysis)
Рядко наследствено или придобито забо­
ляване, при което кожата става отпусната и
нееластична.
Заболяването показва значителна хете-
рогенност. Има автозомно доминантен или
рецесивен, или Х-свързан модел на унасле-
дяване.
Синтезата и натрупването на еластин е
силно намалено, защото в молекулата на
еластина вместо аминокиселината пролин
има серин.
Придобита форма на потисната
еластосинтеза
С възрастта се наблюдава силно понижа­
ване на еластогенезата.
Промените са най-изразени в кожата,
аортата и белите дробове.
С течение на годините еластичните влак­
на постепенно изтъняват, разграждат се и тъ­
каните губят своята еластичност.
Намаляването на еластичните влакна в
кожата води до образуване на бръчки, които
не се наблюдават в млада възраст.
Редуцирането на еластичните ламели в
аортата води до нейното дифузно разширя­
ване (ектазия).
Понижаването на еластичните влакна в
междуалвеоларните прегради на белите дро­
бове играе важна роля за възникването на
старческия емфизем.
2.1.2. ПОВИШЕНА ЕЛАСТОСИНТЕЗА
Това е патологичен процес, при който има
повишено отлагане на еластични влакна в ос­
новното вещество на съединителната тъкан.
Свръхобразуването на еластични влакна
е процес, известен като еластоза.
Заболяванията от тази група имат
придобит или наследствен характер, като
най-разпространените са фиброеластозата
на съдовете, старческата еластоза, фибро­
еластозата при деца и възрастни.
Старческа еластоза
Наблюдава се при хора, които продъл­
жително време работят на открито и са изло­
жени на продължително действие на слън­
чевите лъчи.
Макроскопски. Кожата на лицето, шията и
гърба на ръцете е груба и задебелена от нат­
рупването на еластични влакна в тях.
Микроскопски. Наблюдава се изразена
атрофия на епидермиса и отлагане на груби
 128

и н е п р а в и л н о н а гъ н а т и е л а с т и ч н н и в л а к н а в
го р н и те о т д е л и на д е р м а т а .
Н яко и о т е л а с т и ч н и т е в л а к н а са с я в н и
б е л е з и на д е с т р у к ц и я , а д р у ги са н а п ъ л н о *;•
•Я
разруш ени.

Ф иб р о е л а сто за в д е тска в ъ зр а с т
Това е заболяване, което се среща пре­
димно при новородени и ранна детска въз­
раст. Характеризира се със засягане на сър­
цето.
Етиология. Заболяването може да бъде Фиг. 3. Хиперпластична артериолосклероза (катви)
автозомно рецесивно или свързано с X хро- „люспи на лук”) с облитерация на лумена
(стрелка). Адаптирано от Robbins and Cotran, 200S
мозомата. Понякога се предхожда от коксаки-
В вирусен миокардит. Често причината за
2.1.3. ПОВИШЕНА ЕЛАСТОЛИЗА
заболяването е неясна.
Макроскопски. Париеталният ендокард
Стрии
на лявата камера е силно задебелен и има
Хиперпродукцията на глюкокортикои,дю
сивобелезникав цвят.
Микроскопски. В париеталния ендокард води до засилен катаболизъм на еластичнимн!
количеството на еластичните и колагенни влакна в кожата и кръвоносните съдове.
влакна е силно увеличено. По страничните части на корема, горнаен<
Ф иброеластоза при въ зрастни част на бедрата, раменния пояс, подминчм
• Фиброеластоза на сърцето при „карци- ниците или гърдите се наблюдават пурпурна
ноиден синдром" червени стрии.
Нормално 5-хидрокситриптаминът се Микроскопски. Хистологично еластични
инактивира от ензима моноаминооксидаза в те влакна в кожата и кръвоносните съдове • 91
белодробната тъкан. силно намалени.
При карциноиди туморната тъкан съ­
държа серотонин и при появата на метастази Повишена еластолиза при белодробнд<
нивото на серотонина и неговия метаболит 5- заболявания
хидрокситриптамин в кръвния серум се по­
вишава. Морфогенеза. Около 1% от всички пацие
Разграждането им в белите дробове енти с емфизем имат генетично-детермущ
предпазва лявата сърдечна половина от нирана недостатъчност на сИ-антитрипсичог
развитието на фиброеластоза. Промените са а1 антитрипсинът, който нормално присъститз
локализирани предимно в дясната сърдечна в серума, тъканните течности и макрофагитггг
половина.
е основен инхибитор на протеазите (главнае
Наблюдава се фиброзиране на пулмо- еластазата), секретирани от неутрофилите и 9
налната и трикуспидална клапа, и на ендо- време на възпаление.
карда на дясното сърдечно ухо. Фибро-
Недостатъчното му образуване води д n
тичният процес в клапите води до стеноза на
разграждане на еластичните влакна в стто
пулмоналната клапа и инсуфициенция на
трикуспидалната клапа. ната на бронхиолите и алвеолите и развитт^
на емфизем.
• Фиброеластоза на съдовете
Наблюдава се при злокачествено проти­ При придобитите форми на емфизем знне
чаща хипертонична болест. Засягат се арте­ чение има тютюнопушенето.
риите от среден и малък калибър. Никотинът уврежда функционално акти1чт
Наблюдава се концентрично, слоисто ния център на а1-антитрипсина, който не мм
задебеляване на стените и стесняване на лу­ же да се свържи с еластазата и да я инххн
мена. 7 бира.
Намелите се състоят от хиперплазирали Процесите на еластолиза започват д
гладкомускулни клетки с редупликация на превишават тези на еластосинтеза и тонот
базалните мембрани (Фиг. 3). води до развитието на емфизем.
 129
3. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА
ПРОТЕОГЛИКАНИ
3.1. МУКОИДНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ
(МИКСОМАТОЗНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ)
Мукоидната дегенерация е повърхностна
и обратима дезорганизация на съединител-
i ната тъкан. Засяга предимно протеоглика-
i ните и колагенните влакна.
Етиология. Промените в ЕЦМ могат да
| бъдат предизвикани от различни фактори:
I ревматизъм и други системни заболявания
на съединителната тъкан, алергични заболя­
вания, инфекции, хипоксия и други.
Морфогенеза. В ЕЦМ се натрупват и пре­
разпределят ГАГ главно за сметка на хиалу-
роновата киселина.
ГАГ притежават хидрофилни свойства и
натрупването им обуславя повишена тъканна
и съдова проницаемост.
В резултат на това към ГАГ се прибавят
белтъци от плазмата (главно глобулини) и
гликопротеини. Развива се хидратация и на­
бъбване на основното междуклетъчно ве­
щество.
Макроскопски. Засягат се сухожилията и
сухожилните влагалища, които стават набъб­
нали и груби.
Клапите на сърцето при ревматизъм са
силно оточни, като промените са най-изра-
зени по ръбовете.
Микроскопски. При хистологичното изс­
ледване колагенните влакна са разрехавени
и раздалечени и между тях се открива голямо
количество ГАГ. Глюкозамингликаните и
колагенните влак-на в огнищата на мукоидна
дегенерация могат да се визуализират с
помощта на следните оцветителни методики:
Фиг. 4. А. Нормална клапа. Б. Миксоматозна дегенерация на митралната клапа. При миксоматозната
дегенерация колагенът е дезорганизиран, протеогликаните са отложени в спонгиозния слой на клапата. C.
Клапните платна са отпуснати и пролабират или се издуват назад в лявото предсърдие по време на
систола. Адаптирано от Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disease. Eight Edition, 2010
• хемалаун-еозин - оцветява глюкоза­
мингликаните базофилно;
• толуидиново синьо - визуализира глю­
козамингликаните на базата на метахрома-
зия в розово до червеновиолетово;
• ван Гизон - колагенните влакна се оц­
ветяват в жълтооранжев цвят.
При мукоидното набъбване е възможна
различна по интензивност възпалителна
клетъчна реакция, която е представена от
лимфоцити, макрофаги и хистиоцити.
Електронномикроскопски. Колагеновите
фибрили са по-рехаво свързани в колаге­
новите влакна.
Освен типичните колагенови фибрили с
периодичност от 67 пгп се появяват и фиб­
рили в различни стадии на разцепване. Меж­
ду колагеновите влакна се откриват фибро-
бласти и миофибробласти с ултраструктурни
белези на активност.
Мукоидната дегенерация се среща в
различни тъкани и органи, но най-често в сте­
ните на артериите, клапите на сърцето, ендо-
карда и епикарда, т.е. там, където хромо-
тропните вещества се срещат нормално, ка­
то при увреждане на тези тъкани количест­
вото на хромотропните вещества се повиша­
ва.
Тя се наблюдава при инфекциозни и
алергични заболявания, болести на съеди­
нителната тъкан, атеросклероза, ендокри-
нопатии и др. Мукоидната дегенерация е
първата фаза на увреждането на колагена.
Миксоматозна дегенерация (пролапс)
на митралната клапа може да се срещне
като изолирано нарушение или да съпътства
синдрома на Марфан (фиг. 4).
 130
По-рядко се среща засягане на трикус-
пидалната, аортна и белодробна клапа.
Миксоматозната дегенерация в ловенето
случаи е асимптоматична и се открива слу­
чайно при медицински преглед.
Изход. Може да настъпи пълно възста­
новяване на тъканта при отстраняване на
увреждащите фактори или да премине във
фибриноидна дегенерация.
Значение. Мукоидната дегенерация на
клапните платна при ревматизъм предиз­
виква нарушения на функцията на сърцето
във връзка с развитието на ревматичен ен-
докардит - валвулит.
3.2. ГА Н ГЛИО Н
Ганглионът е малка (1-1.5 см) псевдо-
киста, която е локализирана в близост до
ставната капсула или сухожилията.
Той се открива най-често около стави­
те на китката и макроскопски представлява
малко полупрозрачно възелче.
Възниква в резултат на миксоматозна
дегенерация на съединителната тъкан с
последващо образуване на кухина без епи­
телна тапицировка, поради което се опре­
деля като псевдокистично образувание
(фиг. 5).
Фиг. 5. Ганглион
Лезията може да бъде мултифокална
и се уголемява чрез сливане на съседните
полета от миксоматозни промени.
3.3. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА
ПРОТЕОГЛИКАНИ В ОСНОВНОТО
ВЕЩЕСТВО
Етиология. Свръхнормено протеогли-
кани могат да се натрупат в екстрацелулар-
ния матрикс по най-различни причини. Това
може да се дължи на хиповитаминоза С
(скорбут), на белтъчен дефицит и след
лечение с глюкокортикоиди.
3 . 3 . 1 . кожни муцинози
При тези заболявания в дермата се
натрупват обилно количество протеогли-
кани Преобладаването на въглехидратите
в молекулата на протеогликаните придава
слузест вид на тъканите. Слузната материя
се оцветява метахроматично.
Р а зл и ча в а т се д в е ф орм и:
• локализирана инфилтративна дер-
матопатия;
• инфилтративна офталмопатия.
Локализирана инфилтративна
дерматопатия
Синоними: Претибиален микседем
(претибиален оток, тиреоидна дерматопа­
тия).
Среща се само при болест на Graves
(Базедова болест), като засяга малка част
от пациентите.
Морфогенеза. В претибиалната област
на кожата съдържанието на глюкоза мин-
гликани е повишено.
Макроскопски. Кожата в претибиалната
област е задебелена, суха и бледа.
Откриват се сравнително големи ноду-
ли. При натиск не се образува трапчинка.
Освен претибиално промените се сре­
щат по горната повърхност на стъпалата и
при генерализираните форми по туловище­
то, горните крайници, шията и лицето.
Микроскопски. Дермата е задебелена
поради отложените ГАГ и лимфоцитната
инфилтрация (фиг.6).
влакна с ГАГ между тях.
Инфилтративна офталмопатия
Синоними: Базедпля офталмопатия.
Среща се при Базедова болест.
Морфогенеза. Орбиталните преадипо-
цитни фибробласти експресират рецептори
за тиреоидстимулиращия хормон.
 131
Т лимфоцитите, реактивни срещу тези
фибробласти, секретират цитокини, които
стимулират фибробластната пролифера-
ция и синтеза на екстрацелуларни матрик-
сни протеини (ГАГ) и увеличават експре­
сията на рецепторите за тиреоидстимули-
ращия хормон.
Резултатът е прогресивна инфилтра­
ция на ретроорбиталното пространство и
изместване на очната ябълка напред (екзо-
фталм).
Макроскопски. Обемът на ретроорби-
талната съединителна тъкан и екстраоку-
ларните мускули е увеличен.
Микроскопски. Ретроорбиталното
пространство е инфилтрирано от мононук-
леарни клетки, главно Т лимфоцити.
Количеството на екстрацелуларните
матриксни компоненти е повишено, главно
хидрофилните ГАГ, такива като хиалуро-
нова киселина и хондроитин сулфат.
Увеличава се броят на адипоцитите
(мастна инфилтрация).
Генерализиран микседем
Наблюдава се при понижена хормо­
нална продукция на щитовидната жлеза -
хипотиреоза (микседем).
Морфогенеза. Разграждането на
хондро-итин-сулфатите и хиалуроновата
киселина е понижено, в резултат на което
количеството на протеогликаните в дерма-
та е повишено.
Макроскопски. Кожата е дебела, груба,
суха и студена. Лицето придобива харак­
терен вид. То изглежда подпухнало и без­
изразно.
Засегната е също кожата в супракла-
викуларните ямки, гърбът на ръцете и
стъпалата и претибиалната област. При
натиск не се образува хлътване.
Микроскопски. В кожата, в подкожната
тъкан и някои висцерални органи се нат­
рупват матриксни субстанции, такива като
ГАГ и хиалуронова киселина.
3.3.2. КИСТИЧНА ФИБРОЗА
Синоними: муковисцидоза, фиброкис-
тично заболяване на панкреаса.
Представлява наследствено заболява­
не с автозомно рецесивен тип на унасле-
дяване.
Генът за муковисцидозата (CFTR) е ло­
кализиран върху дългото рамо на хромо-
зома 7. При болни с муковисцидоза често
се открива делеция.
Генът кодира трансмембранен про­
теин, който регулира транспорта на хлора и
натрия.
Морфогенеза. Нормално генният про­
дукт инхибира навлизането на натрий в
епителните клетки на екзокринните жлези.
При мутантен ген в клетките навлиза
много натрий и вода и настъпва дехид-
ратация на слузта, което прави слузта
гъста, с повишен вискозитет.
Дехидратираната слуз трудно се отде­
ля чрез екскреторните канали, задържа се
в тях и води до формирането на ретен-
ционни кисти.
Заболяването засяга панкреас, бели
дробове, черва, жлъчни пътища, половите
жлези.
В потните канали мутантният ген води
до намалена реабсорбция на натриеви и
хлорни йони (фиг. 7).
КИСТИЧНА ФИБРОЗА
ЛУМЕН НА
КИСТИЧНА ФИБРОЗА
НОРМА ВЪЗДУХОНОСНИ
ПЪТИЩА , г
Н ОРМ АЛН А СЛУЗ
ДЕХИДРАТИРАНА СЛУЗ
Ф и г. 7. Дефект на хлорното каналче в потните
канали води до повишена концентрация на
хлора и натрия в потта. Във въздухоносните
пътища при кистична фиброза пациентите имат
нама-лена секреция на хлор и увеличена
реабсорбция на натрий и вода, което води до
дехидратация на слузта, покриваща епителните
клетки, и запушване със слуз на малките
въздухоносни пътища. CFTR (кистичен
фиброзен транс-мембранен регулатор), ЕпаС
(епително натриево каналче). Адаптирано от
Robbins and Cotran, 2010.
Макроскопски. Макроскопски в повече-
то случаи панкреасът не показва промени.
Понякога се наблюдава подчертан делчест
строеж и поява на малки кистични образу­
вания. Плътността на панкреаса е пови­
шена.
 132

Около 97% от мъжете с кистична фиб- -9

КАикроскопски. Е к с к р е т о р н и т е к а н а л и
роза са стерилни, защото при тях липсва sa
са кистично разширени. vas deferens.
В лумена им се открива сгъстен секрет
При жени, болни от муковисцидоза, в а
(фиг. 8). 20% от тях се наблюдава стерилитет, който от
се дължи на задебелената цервикална б\
мукоза и свръхобразуването на слуз, която от
действа като запушалка.
Пиагноза. Диагнозата се поставя чрез ££
генетичен анализ и чрез потен тест -
стойностите на натрия и хлора в потта са в:
абнормно увеличени.

4. СВРЪХНОРМНО НАТРУПВАНЕ НА
СУБСТАНЦИИ В
М ЕЖ ДУКЛЕТЪЧНОТО ВЕЩ ЕСТВО
Фиг. 8. Кистична фиброза на панкреаса. НА СЪ ЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН
Каналите са дилатирани и съдържат
еозинофилни слузни материи. Жлезите са В междуклетъчното вещество на съе- -е
атрофични и се заместват от фиброзна тъкан. динителната тъкан могат да се натрупат т
субстанции в резултат на различни патоло- -<
Дилатираните канали притискат парен- гични процеси.
хима на панкреаса и постепенно настъпва Тези субстанции са съставени от про- -<
атрофия на екзокринната част на пан­ теини или протеинови комплекси.
креаса. Най-често в междуклетъчния матрикс о
В интерстициума се наблюдава фиб­ на съединителната тъкан и кръвоносните е
роза и лимфоплазматична инфилтрация.
съдове се отлагат:
Ендокринната част на панкреаса е от­
• фибриноид;
носително съхранена.
Клинично. Най-манифестни са проя­ • хиалин;
вите от страна на белите дробове. • амилоид.
В резултат на сгъстената слуз в тях се
развиват обтурационни ателектази с вто­ 4.1.НАТРУПВАНЕ НА ФИБРИНОИД
рични инфекции и развитие на хроничен История. През 1896 г. Neumann въвеж­
бронхит, бронхиектазии, пневмонии, често да понятието фибриноид.
с абсцедиране. С него той описва патологичен процес,
В червата са наблюдават сгъстени проявен с дълбоко и необратимо увреж­
фекални маси, които често водят до дане на съединителната тъкан, при което с
механична чревна непроходимост (илеус) с колагеновите влакна губят оцветителните е
перфорация на тънкото или дебелото си свойства и придобиват свойства, харак­
черво и развитие на фекален перитонит. терни за фибрина.
Промените във фекалиите се дължат освен Понастоящем с названието фибриноид £
на сгъстената слузна секреция и на не­ се означават различни по химичен състав £
достатъчност на екзокринния панкреас. вещества, които се отлагат в кръвоносните £
При новородени се наблюдава меко- съдове и извънклетъчно в съединителната е
ниум-илеус. В тънкото черво и цьокума се тъкан.
откриват гъсти тъмнозелени плътни маси. Етиология. Причините за образуване­
които запушват червата и водят до перфо­ то на фибриноид са твърде разнообразни.
рация и перитонит. Най-често фибриноид се натрупва при:
В черния дроб се развива стеатоза. • инфекциозно-алергични
Сгъстената жлъчка води до холестаза и заболявания (фибриноид в съдовете при v
билиарна цироза. туберкулоза, при хиперергична реакция);
Заболяването често протича със стери­ • алергични заболявания (феномен
литет. на Артюс);
 133
• автоимунни болести (ревматизъм,
лупус, гломерулонефрити);
• хипертонична болест и симптома­
тични хипертонии.
При тези заболявания отлагането на
фибриноид има системен (разпространен)
характер.
Отлагането на фибриноид може да има
местен (локален) характер.
Ограничено отлагане на фибриноид се
наблюдава в дъното на остра и хронична
язва на стомаха и дуоденума.
Химичен състав. Фибриноидът е слож­
но вещество, което е съставено от разгра­
дените колагенови влакна и глюкозамин-
гликаните на ЕЦМ, плазмени протеини -
фибрин, албумин, глобулини, имунни ком­
плекси, ядрени и цитоплазмени остатъци.
Имунохистохимично е установено, че
задължителен компонент на фибриноида е
фибриногенът, който, попаднал екстраце-
луларно, се превръща във фибрин.
Морфогенеза. По състав фибриноидът
е различен при различните заболявания,
въпреки че едни и същи морфогенетични
фактори участват в неговото образуване.
Разликите в химичния състав се опре­
делят от преобладаването на един или
друг от следните морфогенетични фактори:
• деструкция на колагенните влакна
- те набъбват, напречната им набразденост
изчезва и накрая се фрагментират;
• изменение на полизахаридния със­
тав на основното вещество;
• повишена съдова проницаемост,
която благоприятства инсудацията на
високомолекулни плазмени компоненти.
Микроскопски. Фибриноидът е хомо­
генна и безструктурна субстанция.
В тъканите фибриноидът се багри със
следните оцветителни методики:
• хемалаун еозин - розов цвят.
• Браше и Фьолген - положително
оцветяване за нуклеинови киселини.
• ПАС-реакция - червен цвят.
• ван Гизон - жълт цвят.
• фибрин no Weigert - синкавовио-
летов цвят.
След разпадане на колагенните влакна
и на основното вещесво на мястото на
съединителната тъкан се наблюдава амо­
рфна субстанция.
Когато настъпи деструкция и на клет­
ките на съединителната тъкан, говорим за
фибриноидна некроза (фиг. 9).
Фиг. 9. Фибриноидна некроза на
съединителната тъкан при ревматизъм
При развитие на фибриноидна некроза
положителната оцветителна реакция за до­
казване на фибрин става отрицателна.
Около огнищата на фибриноид се развива
възпалителна макрофагеална реакция.
Електронномикроскопски. Колагенните
влакна показват явни дегенеративни про­
мени.
В огнището на фибриноидно набъб­
ване се наблюдава слепване, загуба на
периодичност, разцепване на фибрилите
до субфибрили и фрагментация на кола­
генните фибрили.
Увредените колагенови фибрили се
разполагат хаотично и са потопени в амор­
фно вещество с умерена електронна плът­
ност.
В аморфното вещество се откриват
фибринови нишки и имунни комплекси, а в
огнището на фибриноидна некроза само
ядрени и клетъчни остатъци.
В зависимост от преобладаването на
определен морфологичен фактор при раз­
личните заболявания се формират три
основни форми на фибриноид:
• Фибриноид от имунни комплекси.
• Фибриноид след плазморагия.
• Фибриноид от действие на химич­
ни, физични и биологични фактори.
4.1.1. НАТРУПВАНЕ НА ФИБРИНОИД ОТ
ИМУННИ КОМПЛЕКСИ
Този тип фибриноид се отлага в кожата
и интерстициалната съединителна тъкан
на вътрешните органи при системни забо­
лявания на съединителната тъкан (т. нар. в
 134
миналото колагенози) - остър ставен рев­
матизъм, дисеминиран лупус, ревматоиден
артрит, системна склеродермия и др. и при
някои имунокомплексни заболявалия (гло-
мерулопатии).
Мпрфогенеза. За тази форма на фио-
риноид водеща е ролята на деструкцията
на колагенните влакна. Плазматичното
пропиване е от второстепенно значение.
Образуването на този фибриноид е
тясно свързано с увреждащата роля на
имунните комплекси.
Имунните комплекси се образуват в
резултат на екзогенни (бактерии) и ендо­
генни антигени (ДНК). Те увреждат съдо­
вете на микроциркулацията и попадат в
съединителната тъкан на много органи.
Имунните комплекси предизвикват из­
разена в различна степен деструкция на
колагенните влакна.
В огнището на увреждане се изливат
плазмени протеини главно фибриноген.
Най-често се засяга интерстициумът на
сърцето, кожата, бъбреците, синовиалната
обвивка, напречно-набраздената мускула­
тура и ставите.
Микроскопски. На хистологичен срез
фибриноидът изглежда като еозинофилно
безструктурно вещество.
Фибриноидът, образуван от имунни
комплекси, за разлика от другите видове,
често показва позитивно оцветяване за
нуклеинови киселини по Фьолген и Браше.
Електронномикроскопски. Колагенните
влакна са с различни степени на деструк­
ция.
При този фибриноид освен фибрин,
електронномикроскопски се откриват имун­
ни комплекси и често ядрени и цитоплаз-
мени остатъци.
При системните заболявания на съе­
динителната тъкан имунните комплекси се
натрупват в стените на кръвоносните съдо­
ве и водят до некроза.
Тя се означава като фибриноидна
некроза на съдовата стена. Често се
открива в стените на средните и малките
артерии при панартеритис нодоза
(panarteritis nodosa) (фиг. 10).
4.1.2. НАТРУПВАНЕ НА ФИБРИНОИД В
СЪДОВАТА СТЕНА СЛЕД ПЛАЗМОРАГИЯ
Фибриноид от този тип се развива в
малките артерии и артериоли при злока­
чествено протичаща хипертонична болест
и някои симптоматични хипертонии, които а
имат ангионевротична генеза.
Фиг.10. Сегментна фибриноидна некроза и
тромботична окпузия на лумена на малка арте­
рия при панартеритис нодоза. Част от съдовата Е
стена (стрелка) не е засегната. Адаптирано по (
Rnhhins и Cotran .2014.
МоосЬогенеза. При образуването на то­
зи фибриноид водеща е ролята на плаз­
матичното пропиване, факторът на дес­
трукция е изместен на втори план.
Фибриноидът се образува след рязко и
продължително покачване на кръвното на­
лягане при злокачествено протичаща хи­
пертония.
Поради продължителния спазъм се
нарушава трофиката на съдовата стена и
се увреждат ендотелните клетки на мал­
ките артерии и артериолите.
Настъпва инсудация на плазмени про­
теини, включително и на фибриноген в
съдовите стени.
Обилната и продължителна плазмора-
гия разслоява съдовата стена и причинява
некроза на структурните компоненти на
съдовата стена, в това число и на мускул­
ните клетки.
Микроскопски. Стените на малките ар­
терии и артериоли са интензивно розово
оцветени с хемалаун-еозин.
Около огнищата на фибриноидна нек­
роза се наблюдава възпалителна инфил­
трация.
С хистохимични и имунохистохимични
методи се доказва,че фибринът е основ­
ният структурен компонент на фибриноида.
Електронномикроскопски. Колагенните
влакна са разрушени и се наблюдава
аморфен материал с умерена електронна
плътност.
Понякога се откриват остатъци от глад-
комускулни клетки. Липсват имунни ком­
плекси.
 135
4.1.3. НАТРУПВАНЕ НА ФИБРИНОИД ПОД
ДЕЙСТВИЕ НА ХИМИЧНИ, ФИЗИЧНИ И
БИОЛОГИЧНИ ФАКТОРИ
Отлаганията на фибриноид могат да
имат и местен характер.
Физични фактори. От физичните фак­
тори най-голямо значение имат йонизира­
щите лъчи.
Те придизвикват йонизация на неутрал­
ните молекули и атоми и бързо разстрой­
ват клетъчния метаболизъм.
Локалното прилагане на интензивна ра­
диационна терапия при лечение на злока­
чествени процеси може да доведе до
развитие на фибриноидна некроза.
Дермалният колаген губи своята фиб-
рилна структура и се замества от аморфни,
ацидофилни остатъци.
Засегнати са още еластичните влакна и
кожните придатъци, главно потните и маст­
ните жлези.
В дермата след резорбция на фибри-
ноидната некроза се образува цикарикс,
който може да бъде хиперпигментиран или
лишен от пигментация.
Химични фактори. Повишеното обра­
зуване на солната киселина в стомашния
сок или намалената лигавична защита
могат да нарушат баланса между агресив­
ните и защитните механизми на стомаш­
ната лигавица и да доведат до развитие на
фибриноидна некроза в стомаха и дуоде-
нума.
Фибриноидната некроза е белег за
обостряне на процеса.
След отпадане на некротичния участък
солната киселина отново може да пре­
дизвика образуване на фибриноидна нек­
роза и постепенно язвеният дефект нарас­
тва.
Биологични фактори. Много грам пози­
тивни микроорганизми образуват хиалуро-
нидаза, която деполимеризира полизахари-
дите, които съдържат хиалуронова кисели­
на. Това води до повишена съдова про­
ницаемост и излив на фибриноген в екстра-
целуларния матрикс.
Някои микроорганизми, например пато­
генните стафилококи, изработват коагула-
за, която превръща фибриногена във фиб­
рин.
Увреждането на съединително-тъкан-
ните структури на засегнатите органи и
появата на фибрин водят до образуване на
фибриноид.
Изход. Зависи от изразеността на про­
цеса. Около малките огнища на фибри-
ноидни отлагания се развива възпалителна
реакция и фибриноидът се фагира от мак-
рофагите. Тъканното увреждане се замест­
ва от съединителна тъкан.
Големите фибриноидни отлагания слу­
жат за образуване на сложен хиалин.
4.2. Н А Т Р У П В А Н Е НА ХИ АЛИ Н
(H Y A LIN O S IS )
Хиалинозата е извънклетъчна мезен-
химна белтъчна дегенерация, за която е
характерно отлагането на еднородни плът­
ни белтъчни маси, наподобяващи хиали-
нен хрущял в стената на кръвоносните
съдове или в стромата на органите.
Морфогенеза. Основните процеси в
морфогенезата на хиалинозата са деструк-
цията на влакнестите структури и плазмо-
рагията с последваща преципитация на
плазмените протеини и формиране на
хомогенно безклетъчно вещество - хиалин.
Хиалинозата обединява различни по
произход, по механизъм на развитие и по
биологична същност процеси.
Тя може да бъде:
• физиологична и
• патологична.
Хиалинозата може да има разпростра­
нен (системен) или местен (локален) ха­
рактер.
Различава се още:
• хиалиноза на съдовете и
• хиалиноза на съединителната
тъкан.
Макооскопски. Външният вид на орга­
ните и тъканите при хиалиноза е различен
и зависи от степента на изразеност на
процеса.
Най-често хиалинозата не променя
макроскопския вид на органите и се откри­
ва само при хистологично изследване.
Когато процесът е силно изразен в тъ­
каните, огнищата на хиалиноза са хрущял-
ноплътни, млечнобели на цвят, добре от­
граничени и се режат трудно с нож.
Хиалинът е устойчив на действието на
киселини,основи и ензими.
Микооскопски. На хистологични срези
хиалинът изглежда напълно еднороден и
безклетъчен. Около огнищата на хиалиноза
липсва възпалителна реакция.
 136

Хиалиноза на кръвоносните съдове

В зависимост от химичния състав хиа- Хиалин се отлага главно в малките
линните депозити показват различни оцве­
артерии и артериоли (фиг. 11),
тителни свойства, но всички видове хиалин
се визуализират със следните оцветителни
методи:
• хемалаун - еозин - оцветява се в
интензивно розово;
• ван Гизон - багри се в жълто-
кафяво;
• ПАС реакция - оцветява се в
червено;
• Вайгерт за фибрин - оцветява се в
синьо или виолетово.
Имунохистохимично. При това изсле­
дване в хиалинните маси се откриват албу­
мини, глобулини, вкл. IgG и IgM, фибри-
ноген, комплемент и неговите компоненети.
Фиг. 11. Хиалиноза на малка артерия при
4.2.1. ВИДОВЕ ХИАЛИНОЗА хипертонична болест. Стената е задебелена,
просветът е стеснен. Адаптирано от Robbins
Физиологична хиалиноза and Cotran, 2010
Физиологичната хиалиноза може да се
развие в съединителната тъкан и кръво­ В зависимост от патогенезата оцвети­
носните съдове на яйчника и матката. телните свойства, имуноморфологичната и
Пример за физиологична хиалиноза са електронно-микроскопска характеристика
белите тела в яйчника. се различават три вида хиалин:
След пукването на Граафовия фоликул • прост хиалин;
разрастват гранулозните клетки и клетките • липохиалин;
от theca interna и постепенно фоликулът се • сложен хиалин.
превръща corpus luteum. Образуването на различните видове
Разрасналата в corpus luteum съедини­ съдов хиалин се определя от патогенезата
телна тъкан го превръща в corpus fibrosum. на основния патологичен процес - деструк­
В corpus fibrosum се натрупва хиалин. цията на съдовата стена и плазматичното
Така макроскопски в яйчника се виждат пропиване, метаболитни или имунопато-
еднородни белезникави блестящи зърна - логични нарушения.
corpus albicans.
Микроскопски. На хистологичен препа­ Прост хиалин
рат белите тела са хомогенно розово Простият хиалин се образува като
оцветени хипоцелуларни огнища с вълно­ следствие на пропиване на съдовата стена
образна, но рязка граница. от неизменени или малко изменени плаз­
Патологична хиалиноза мени компоненти.
Патологичната хиалиноза се развива Открива се при физиологична хиа­
при различни болестни състояния. Засягат линоза, при доброкачествено протичаща
се различни органи.
артериална хипертония и атеросклероза.
За развитието на хиалинозата най- Основните патогенетични процеси във
голямо значиние имат деструкцията на
формирането на простия хиалин са ангио-
влакнестите структури и повишената
съдова проницаемост.
невротичните изменения на съдовата сте­
на и последващото плазматично пропива­
Последвалата плазморагия е резултат не:
на дисциркулаторни (ангио-невротични) на­
продължителен спазъм —►хипоксия —►
рушения, метаболитни или имунопатоло-
гични процеси. повишена пропускливост —>
Хиалинът се натрупва в кръвоносните плазматичното пропиване
съдове или в съединителната тъкан.
Микроскопски. Образуваният хиалин е
 137
разположен под ендотела на артериалните
съдове от малък калибър, разрушава елас­
тичните влакна и води до атрофия на глад-
комускулните клетки.
Постепенно съдовата стена задебе­
лява от отложения хиалин. Луменът на съ­
довете се стеснява.
Електронномикроскопски. Под запазе­
ния ендотел на артериолите се открива
дребно гранулиран електронноплътен ма­
териал, който на места се слива с оста­
тъците от еластични влакна.
Гладкомускулните клетки са атрофични.
Липохиалин
Липохиалинът е вариант на простия
хиалин.
Образува се вследствие пропиване на
съдовата стена от изменени компоненти на
плазмата с повишено съдържание на (3-
липопротеини.
Този вид хиалин е характерен за за­
харния диабет, при който са налице ком­
плексни нарушения във въглехидратната,
белтъчната и мастната обмяна.
Процесът обикновено има генерализи­
ран характер, но най-често са засегнати
артериолите на бъбреците, ретината, мо­
зъка и панкреаса, и е известен като диа­
бетна микроангиопатия.
Електронномикроскопски
Липохиалинът почти не се различава
от простия хиалин.
Сложен хиалин
Той се образува на фона на пред­
шестваща фибриноидна некроза на съдо­
вата стена.
Най-често се развива при заболявания
на съединителната тъкан и съдовете, които
имат имунокомплексна генеза.
Определящи за образуването на слож­
ния хиалин са фибриноидът и елементите
от деструкцията на съдовата стена.
Сложният хиалин съдържа голямо ко­
личество фибрин.
Електронномикроскопски. Между дреб­
но гранулираните маси се откриват разру­
шени влакнести структури на съдовата
стена.
Хиалиноза на съединителната тъкан
Хиалинозата на съединителната тъкан
може да има системен или локален харак­
тер.
Тя може да се развие като изход от
различни процеси: фибриноидна некроза.
склероза и др.
Системно натрупване на хиалин
При системните заболявания на съеди­
нителната тъкан настъпва деструкция на
колагенните влакна и пропиване на тъка­
ните с плазмени белтъци и гликопротеини.
Колагенните влакна загубват снопчес-
тия си строеж, клетъчните структури пос­
тепенно изчезват и накрая се образуват
плътни хрущялоподобни маси.
При заболяванията на съединителната
тъкан промените имат генерализиран ха­
рактер, но при отделните нозологични еди­
ници се засяга преимуществено определен
орган.
При ревматизъм най-често хиалин се
отлага в клапите на сърцето и в стромата
на миокарда.
При склеродермия най-изразено е от­
лагането в кожата. При лупуса и нодозния
панартериит хиалин се отлага предимно в
съдовете.
При гломерулонефрити с имунокомп­
лексна генеза хиалин се отлага предимно в
гломерулите.
Отложеният в гломерулите хиалин ги
превръща в розово оцветени хомогенни
малки окръглени образувания, чиито раз­
мери са по-малки от размерите на нормал­
ните гломерули. В периферията се наблю­
дават клетки на хроничното имунно възпа­
ление
Локално натрупване на хиалин
Огнищната хиалиноза е резултат от
местни метаболитни нарушения на съеди­
нителната тъкан.
Хиалинът се натрупва във вече офор­
мени цикатрикси, плеврални и перикардни
сраствалия, в стените на съдовете при
атеросклероза, в келоиди и капсули на
паразити, както и в капсулата на различни
паренхимни органи след възпалителен
процес.
Понякога по капсулата на слезката и
черния дроб се откриват блестящи белез­
никави уплътнения, които приличат на
захарна глазура.
Отлагането на хиалин по капсулата на
тези органи е известно като „глазурна
слезка"и „глазурен черен дроб".
 138
Подобни, но по-слабо изразени белез­
никави петна се откриват и по епикарда.
Известни са като „млечни петна - maculae
IdC tG ctG
Предполага се, че появата им се дължи
на механично триене между двата листа на
перикарда.
Изход. Значението на отложения хиа-
лин зависи от степента на разпростра­
нение, от локализацията му и неговата из-
разеност.
В повечето случаи хиалинозата е необ­
ратим процес.
Отлагането на хиалин в артериолите и
малките артерии на бъбреците при хипер­
тонична болест води до постепенно стес­
няване на съдовия лумен. Развива се
хипоксия с последващо увреждане на гло-
мерулите и развитие на хронична бъбречна
недостатъчност.
Локалната хиалиноза в повечето от
случаите не води до функционални нару­
шения.
Макар и рядко, отложеният хиалин
може да претърпи обратно развитие. Това
се наблюдава при физиологична хиалиноза
в съдовете на матката и яйчниците. При
последваща бременност отложеният в
кръвоносните съдове хиалин също може да
претърпи обратно развитие.
4.3. НАТРУПВАНЕ НА АМИЛОИД
(AMYLOIDOSIS)
Амилоидозата е патологично състоя­
ние, при което екстрацелуларно в тъканите
и органите се отлага абнормен фибрилен
протеин.
За първи път е описана от К. Рокитан-
ски през 1842г. През 1853г. Р.Вирхов пред­
лага наименованието „амилоид", защото
установява сходни оцветителни свойства
между амилоида и скоробялата (amylum -
нишесте).
Амилоидозата не е нозологична едини­
ца, а група заболявания, които се характе­
ризират с екстрацелуларни депозити на
един или няколко различни типа фибрилни
протеини със сходни свойства.
Амилоидните протеини са химично
различни, но те притежават някои общи
черти:
• фибрилна ултраструктура;
• Р-конфигурация ;
• сходни оцветителни свойства.
Химичен състав на амилоида
Амилоидните депозити обикновено са
изградени от три компонента:
• амилоиден фибрилен протеин -
представлява основният компонент, който 01
представлява около 90 % от амилоидния яг
материал.
Този компонент е известен като F ком­ -и
понент.
F компонентът образува т.нар. р - кон­ -V1
фигурация (тип хармоника или плисе) със 0<
свързващи места за оцветяването с конго- -с
рот.
Всички амилоидни депозити съдържат ti
и нефибрилни гликопротеинни елементи w
(отговорни за положитилната ПАС реак- ->
ция), включващи ГАГ, аполипопротеин Е и и
амилоиден Р компонент.
• амилоиден Р компонент (Р - лента- -£
тонален компонент).
Р компонентът е около 5 % от масата 6
на амилоида и представлява нормален н
серумен о1 -гликопротеин (SAP), устойчив а
на протеази и с висок афинитет към фиб- -<
рилните компоненти.
• сулфатираните ГАГ на ЕЦМ.
Присъствието на ГАГ в структурата на е
амилоидните депозити обуславя мета- -i
хроматичните свойства на амилоида.
Здравите връзки между отделните ком­
поненти, изграждащи амилоидните депози­
ти, правят амилоида устойчив на дейст­
вието на различни ферменти.
Амилоидните фибрили са изградени от т
различни пептиди.
Пептидите, които образуват амилоида, ■ ,i
произлизат от нормални или мутантни про­
теини в човешкия организъм.
Циркулиращите протеинни прекурсори к
се превръщат от разтворими в нераз­
творими форми (фибрилна форма).
Амилоидните типове се означават с с
две букви: А- за амилоид, последвана от т
буква за химичния тип.
До сега са известни над 23 типа е
амилоид, но най-разпространените форми h
са AL- и АА амилоид.
Типове амилоид:
• AL-амилоид (Amyloid Light chains).
Съставен е от цели леки вериги на имуно-
глобулините, главно IgG и IgA или части от
тях. Този амилоид се синтезира при имуно-
цитни дискразии (първична амилоидоза).
При мултиплен миелом неопластичните ту-
 139
морни клетки могат да синтезират само
капа (к) или ламбда (А) леки вериги.
• АА-амилоид. Съставен е от неимуно-
глобулинови фибрилни протеини. АА ами-
лоидът произлиза от серумен амилоидо-
свързан протеин (SAA).
Известни са SAA1, SAA2 и SAA4 серум­
ни амилоидо-свързани протеини. SAA1 и
SAA2 се синтезират от черния дроб при
остри възпалителни процеси. SAA4 се
открива в тъканите. При хронични заболя-
вания нивото SAA1 и SAA2 нараства мно­
гократно.
В амилоидните депа при различните
видове амилоидоза се откриват и други
протеини.
• (ЗАРР - амилоид (amyloid precursor
peptide, наричан още А4 амилоид). Този
амилоид се открива в амилоидните депо­
зити при болестта на Alzheimer и болестта
Dawn (тризомия 21).
Негов прекурсор е нормалният невро-
нален АРР протеин на клетъчните мембра­
ни.
• Транстиретин. Представлява норма­
лен серумен протеин, който транспортира
тироксина и ретинола (витамин А).
При фамилната амилоидна невропа-
тия в серума се появяват мутантни форми
на транстиретина и неговите фрагменти,
които са предразположени да образуват (3 -
конфигурация. Транстиретинът е главният
фибрилен протеин и при старческата кар-
диачна амилоидоза.
• Ендокринно свързана амилоидоза.
При тази форми на амилоидоза амилоид­
ните депозити са изградени от предшест­
веници на съответните хормони.
При медуларен карцином на щито­
видната жлеза амилоидните депозити са
свързани с calcitonin generelated peptide
(CGRP), образуван от С клетките на щито­
видната жлеза.
Образуването на амилоид в Лангер-
хансовите острови на панкреаса при заха­
рен диабет и инсулином (|3 - клетъчен
тумор) се образува от амилин.
Електронномикроскопска
характеристика на амилоида
• F-компонент. Фибрилите на амилои­
да имат диаметър 7.5 - 10 nm и различна
дължина.
Фибрилите са ригидни и неразклонени.
Всяка фибрила се състои от две успоредно
разположени субфибрили с дебелина 2.5
nm, отстоящи една от друга на разстояния
2.5 nm.
С помощта на рентгенова кристало-
графия е установено, че полипептидните
вериги в състава на амилоидната фибрила
имат силно нагънат вид (тип хармоника или
плисе), който е известен като (3 - конфигу­
рация.
Тази конфигурация е уникална и тя се
среща при амилоидоза на човека и при
експериментална амилоидоза при животни.
Точно Р-конфигурацията прави ами­
лоидните фибрили много резистентни на
протеолиза.
• Р-компонент. Пръчиците имат диа­
метър 10 п т и дължина 250 пт.
Изградени са от нормален серумен а1-
гликопротеин.
Всяка пръчица се състои от 10 иден­
тични пентагонални субединици, разполо­
жени една върху друга.
Субединиците придават периодич­
ност на пръчиците от 4 nm.
Морфогенеза на амилоидозата
Образуването на амилоидните депо­
зити е сложен и ненапълно изяснен процес.
Най-добре е проучена морфогенезата
на вторичната амилоидоза.
Амилоидните фибрили при вторичната
амилоидоза се образуват от нормални
плазмени предшественици - SAA1 и SAA2
(серумни амилоидо-свързани протеини).
Те се синтезират от черния дроб и се
откриват в серума на пациенти с остри
възпалителни процеси. SAA1 и SAA2 се
разграждат от серумните протеази.
При хронични възпалителни процеси
настъпва продължителна стимулация на
чернодробните клетки от образуваните от
мононуклеарните клетки цитокини (интер-
левкин-1 и -6 и тумор некротизиращия фак­
тор) и нивото на SAA1 и SAA2 протеините
абнормно се повишава.
Серумните протеази не са в състояние
да ги разградят напълно и SAA протеините
се появяват в съединителната тъкан. Тук в
процеса на разграждане се включват мак-
рофагите на съединителната тъкан.
Предполага се, че при някои пациенти
има ензимен дефект в макрофагите и
протеинолизата е непълноценна и това
води до образуване на АА- амилоидни
фибрили.
 140
При вторичната амилоидоза ролята на
амилоидобласти се изпълнява от черно­
дробните клетки, защото те синтезират
протеините, необходими за изграждане на
АА-амилоида.
При различните форми на амилоидоза
ролята на амилоидобласти се изпълнява
от различни клетки.
При генерализираните форми на ами­
лоидоза фибрилните протеини, необходи­
ми за изграждането на амилоидните депо­
зити, могат да бъдат синтезирани от макро-
фаги, фибробласти, ретикулни, плазма-
тични и миеломни клетки.
При локалните форми ролята на ами­
лоидобласти се изпълнява от кардиомио-
цитите (кардиачна амилоидоза), гладкомус-
кулните клетки (амилоидоза на кръвонос­
ните съдове), мозъчните неврони (цереб­
рална амилоидоза) и кератиноцитите (кож­
на амилоидоза).
При ендокринната амилоидоза (3 клет­
ките на Лангерхансовите острови и С клет­
ките на щитовидната жлеза образуват фиб-
рилни амилоидни протеини.
При имуноцитните дискразии пред­
шествениците на AL-амилоида се синтези­
рат от абнормен клон на В-лимфоцитите.
При всички болни в серума и(или в
урината се откриват леки вериги на имуно-
глобулините или части от тях, но само
някои от тях развиват амилоидоза.
Предполага се, че само при част от
болните има дефект в разграждането на
имуноглобулиновите леки вериги или тех­
ните фрагменти.
Допуска се и поява на леки вериги с
особени вторични и третични структури,
дължащи се на аминокиселинни промени.
В морфогенезата на различните форми
на амилоидоза се наблюдават и някои
общи закономерности.
Пептидите. изграждащи амилоидните
фибрили, се образуват вътреклетъчно, но
агрегацията на фибрилите се извършва в
тясна връзка с влакната на съединител­
ната тъкан.
Съединяването на амилоидните фиб­
рили с плазмените гликопротеини и ГАГна
тъканите представлява заключителен етап
от формиране на амилоидното вещество
Агрегираните амилоидни фибрили пър­
воначално предизвикват клетъчна реакция
на резорбция (амилоидоклазия).
Тази реакция много бързо бива потис- -о
ната и към антигена амилоид се развива be
имунологична толерантност.
С имунологичната толерантност може 9>
да се свърже свърхнатрупването на ами- -N
лоидно вещество при голяма част от
случаите.
Патоморфология на амилоидозата
При генерализираната амилоидоза б(
амилоидът може да се открие във всички N)
органи. При различните форми на ами- -n
лоидоза някои органи или групи от органи ni
се засягат по-често.
Макроскопски. Външният вид на орга- -е
ните зависи от степента на процеса. Ако I о;
амилоидните депозити нямат големи раз- -г
мери, външният вид на органа е слабо про- -с
менен.
При изразена амилоидоза органите са 6
уголемени по размери, стават бледи и n
придобиват характерна восъчна плътност, л
Срезната повърхност е блестяща, сивкава 6
и хомогенна.
В началната фаза на отлагане ами- -I
лоидът може макроскопски да бъде дока- -i
зан чрез оцветяване с луголов разтвор и n
сярна киселина.
Луголовият разтвор оцветява амилоида в
в червено-кафяв цвят, а след прибавянето с
на 10% сярна киселина цветът му става в
виолетов.
Микроскопски. Амилоидът се открива 6
извънклетъчно и изглежда като хомогенна, ,i
безструктурна материя. Най-често използ­
ваните оцветителни методики в диагнос­
тиката на амилоида са:
• хемалаун - еозин - амилоидът се е
багри в розов цвят;
• метил-виолет - на базата на мета-
хромазия амилоидът се оцветява в червен ь
цвят, останалите тъкани се багрят вио­
летово;
• крезил-виолет - метахромазия (чер­
вено оцветяване на амилоида на фона на е
виолетово оцветените околни тъкани);
• конго рот - амилоидът се багри в е
оранжевочервено, а при изследване с по-
ляризационен микроскоп оцветеният с кон-
горот амилоид свети зелено;
• калиев перманганат и конго рот -
позволяват разграничаването на двата ви­
да амилоид: АА-амилоид и AL-амилоид на е
хистологичен срез. Калиевият перманганат
силно намалява интензивността на оцве-
 141
тяване с конгорот на АА-амилоида, докато
при AL интензивността не се променя;
• тиофлавин S - амилоидът свързва
флуорохрома тиофлавин S и при ултра­
виолетова светлина дава жълтозелена
флуоресценция;
• имунофлуоресцентни и имунопе-
роксидазни методи - използването на мо-
ноклонални антитела спомага за иденти­
фициране на различните типове амилоид.
Класификация на амилоидозата (вж.
Таблица 1). Класификациите на амилоидо­
зата са многобройни и са изградени на
различни принципи: клиничен, клинико-
морфологичен, морфологичен, химичен,
морфогенетичен и др.
Една от най-разпространените класи­
фикации в диагностичната практика отчита
тъканното разпространение на амилоид-
ните депозити (системна и локална), лип­
сата или присъствието на предшестващи
заболя-вания (първична или вторична) и на
химичния тип амилоидоза.
КЛАСИФИКАЦИЯ НА АМИЛОИДОЗАТА
Генерализирани системни амилоидози
• Първична амилоидоза (амилоидоза при
имуноцитни дискразии)
• Вторична амилоидоза (реактивна сис­
темна амилоидоза)
• Наследствена фамилна амилоидоза
Локални форми на амилоидоза
• Ендокринно свързана амилоидоза
• Псевдотуморна (местна) амилоидоза
• Старческа амилоидоза
4.3.1. ГЕНЕРАЛИЗИРАНИ СИСТЕМНИ
АМИЛОИДОЗИ
Първична амилоидоза
Синоним. Амилоидоза при имуноцитни
дискразии.
Това е генерализирана системна ами­
лоидоза, която се среща главно при мул-
типлен миелом и по-рядко при някои В-
клетъчни неходжкинови лимфоми (лимфо-
плазмоцитоиден, имунобластен).
При мултипления миелом се наблю­
дава туморна пролиферация на неоплас-
тичен клон плазматични клетки, които
синтезират моноклонални имуноглобулини
предимно от тип IgG, по-рядко IgA и много
рядко IgD и IgE в серума (моноклонална
гамопатия).
Освен цели имуноглобулини, туморни-
те клетки могат да секретират само к- и Л-
леки вериги.
Появата на леки вериги в урината е
известно като белтък на Бенс-Джонс (бел­
тък на Bence-Jones).
Свободните моноклонални леки вери­
ги в серума на миеломно болни имат малки
размери и лесно преминават в урината. За
този тип амилоидоза е характерен AL-
амилоид.
Той се отлага в сърцето, гастроинтес-
тиналния тракт, белите дробове, перифер­
ните нерви, кожата и езика.
Вторична амилоидоза
Синоними. Реактивна системна амило­
идоза.
Това е честа форма на генерализирана
амилоидоза. Среща се като усложнение на
хронични заболявания, най-често ревмато-
иден артрит (5% - 10% от пациентите с рев-
матоиден артрит), дерматомиозит, склеро-
дермия, регионален ентерит и улцерозен
колит.
В миналото преди антибиотичната ера
най-честите причини за вторичната ами­
лоидоза са били различните форми на
туберкулоза, хроничния остеомиелит и
бронхиектазии.
За развитието на амилоидоза сега по-
голямо значение имат кожните и белод­
робни абсцеси, които често се развиват
при наркомани като последица от венозно
или инхалационно прилагане на наркотици.
Реактивен тип амилоидоза може да се
срещне при някои злокачествени заболя­
вания като болестта на Hodgkin и карцином
на бъбрека.
Амилоидните депозити при вторичната
форма на амилоидоза съдържат АА фиб-
рили, които са свързани с неимуногло-
булинов АА протеин и неговия серумен
протеинен прекурсор (SAA).
При вторичната амилоидоза се засягат
предимно черният дроб, слезката, бъбре­
ците, храносмилателният тракт и надбъб-
реците. Вторична амилоидоза се развива
при пациенти с хронична бъбречна
недостатъчност подложени на продължи­
телна хемодиализа.
 142

Амилоидните депозити при хемодиа- връзки.

лизни болни са съставени от нормален се­
румен протеин, т.нар (3 2 -микроглобулин,
който не може да премине през диализните
мембрани. Амилоидните депозити се от­
криват в ставните хрущяли и ставните
Наследствена фамилна амилоидоза
Тези форми на амилоидоза се появя­
ват при определени етнически групи и за
нейното развитие са от значение генетич­
ните фактори.

Клинико-патологични Свързани заболявания Химично свързани

форми на амилоидоза
Генерализирани системни
амилоидози
Първична амилоидоза
(амилоидоза при
имуноцитни дискразии)
Вторична амилоидоза
Наследствена фамилна
амилоидоза
• нефротичен тип
• невронален тип
• кардиачен тип
г -----------------------
Локални форми
на амилоидоза
Ендокринно свързана
амилоидоза
Псевдотуморна (местна)
амилоидоза
прекурсорни протеини на
амилоида
• Мултиплен миелом, Имуноглобулинови леки
• В-клетъчен вериги
неходжкинов лимфом /А1_/ амилоид
• Ревматоиден артрит, SAA, А А протеин
• Дерматомиозит, /АА/ амилоид
• Склеродермия,
• Регионален ентерит,
• улцерозен колит;
• туберкулоза,
• Хроничен остеомиелит
• бронхиектазии;
• • болест на Hodgkin,
• карцином на бъбрека
• кожни и белодробни
абсцеси
• при наркомани
• продължителна Р2 м и крогл обул и н
хемодиализа
Автозомно-рецесивно SAA, АА протеин
заболяване
/АА/ амилоид
Автозомно-доминантно Мутантна форма на
заболяване транстиретин
Мутантна форма на
транстиретин
Медуларен карцином на Предшественици на
щитовидната жлеза, съответните хормони
тумори на ендокринния
панкреас, диабет тип II
AL - амилоид

Старческа амилоидоза
• кардиачна старческа
амилоидоза Транстиретин
• болест на Алцхаймер
АРР-протеин (амилоид р
Таблица 1. пептид)
 143
Различават се нефротичен, неврона-
лен и кардиачен тип на наследствена ами-
лоидоза. При наследствените форми се
отлага АА амилоид и мутантни форми на
транстиретин.
• Нефротичен тип
Този тип се среща най-често. Известен
е още като семейна средиземноморска
треска.
Боледуват предимно евреи, арменци и
араби. Описани са случаи и сред английски
и руски фамилии.
Това е наследствено автозомно-реце-
сивно заболяване, което протича с перио­
дични атаки от треска и полисерозит (най-
често перитонит).
Амилоидните депозити са съставени от
АА-амилоид и се откриват в стените на
кръвоносните съдове на бъбреците, слез-
ката и дихателната система.
Увреждането на бъбреците е най-
изразено и бъбречната недостатъчност е
пряка причина за смъртта.
• Невронален тип
Заболяването е известно и като фа­
милна амилоидна полиневропатия.
Описано е в различни страни на света
(Португалия, САЩ, Финландия).
Най-добре е проучен португалският
тип. При него се наблюдава автозомно-
доминантно унаследяване.
Амилоидните депозити се състоят от
мутантна форма на транстиретин, който се
отлага в периферните нерви на долните
крайници.
Заболяването сред американските фа­
милии протича със засягане на нервите на
горните крайници.
При финландските фамилии невронал-
ният тип на заболяването се съчетава с
нефротичен тип и със засягане на рогови­
цата на очите.•
• Кардиачен тип
Заболяването е описано сред фами­
лии от Дания.
Наблюдава се кардиомегалия, която се
дължи на отложени депозити от амилоид в
интерстициума на сърдечната мускулатура.
Амилоидните депозити са изградени от
мутантна форма на транстиретина.
4.3.2. ЛОКАЛИЗИРАНА АМИЛОИДОЗА
Ендокринно свързана амилоидоза
Амилоид се открива в стромата на
някои ендокринни тумори и ендокринни
жлези:
• медуларен карцином на щитовид­
ната жлеза;
• тумори на ендокринния панкреас;
• в островите на Langerhans при па­
циенти със захарен диабет тип II.
Амилоидните фибрили се синтезират
от предшественици на съответните хор­
мони.
Псевдотуморна (местна) амилоидоза
При местната амилоидоза амилоидът
се отлага само на едно място в организма
- най-често в корена на езика и ларинкса.
Тези местни отлагания наподобяват на
тумори и имат практическо значение пора­
ди макроскопското си сходство с туморите.
Нодуларни отлагания на амилоид са
описани още в белите дробове, кожата и
пикочния мехур. Амилоидните депозити са
съставени главно от AL-амилоид.
Старческа амилоидоза
Амилоидните отлагания са честа на­
ходка при старите хора.
Най-често се поразява сърцето и глав­
ният мозък.
В сърцето амилоидните депозити са
съставени главно от транстиретин (карди-
ачна сенилна амилоидоза) и се откриват
предимно в предсърдията.
В главния мозък амилоидните депа се
отлагат в мозъчните съдове и плаки при
болестта на Алцхаймер. Те са съставени
главно от (32 АРР- протеин.
4.3.3. ОРГАННА АМИЛОИДОЗА
Органите, който най-често се засягат от
амилоидоза, са бъбреците, слезката, чер­
ният дроб, сърцето, стомашно-чревният
тракт, надбъбреците и др.
Амилоидоза на бъбреците
Макроскопски. Бъбреците са уголеме­
ни, бледи, с восъковидна плътност - „го­
лям бял бъбрек!'.
Отлагането на амилоид в гломерулите
блокира кръвотока в тях и те престават да
функционират.
 144
Каналчетата на нефроните атрофират
и на тяхно място разраства съединителна
тъкан. Постепенно бъбреците намаляват
размерите си и стават сбръчкани поради
исхемията, предизвикана от стесняването
на лумена на артериите и артериолите от
отложения в стената амилоид.
Развива се „амилоиднд нефроскле­
роза”.
Микроскопски. Най-рано амилоидни де­
позити се отлагат в гломерулите, но интер-
стициалната перитубуларна тъкан, арте­
риите и артериолите също се засягат.
В гломерулите амилоид се отлага в
мезангиума и в базалната ламина на ка­
пилярите на гломерула (фиг. 12).
*■ • 'У \
ЧЧ' -
Фиг. 12. Амилоидоза на бъбрек. Амилоидът се
отлага в мезангиума, в капилярната базална
ламина, в стената на бъбречните артерии и
артериоли (А) и перитубуларната съединителна
тъкан. Адаптирано от Lowe and Young В.
Wheater’s Basic Histopathology, 2002
Постепенно количеството на амилоида
в гломерула се увеличава и капилярните
бримки облитерират.
Гломерулите увеличават размерите си
и се превръщат в розово оцветени почти
безклетъчни структури. Заобикалящите ги
наналчета са заместени от разраснала
съеди нителна тъкан.
Амилоидоза на слезката
Слезката е един от най-често засегна­
тите органи при амилоидоза.
Макроскопски. Слезката е значително о\
уголемена по обем и тегло. Има восъчна 6!
плътност.
Макроскопски и хистологично се разли­
чават два типа на отлагане на амилоида: :£
огнищен и дифузен тип.
• Огнищен тип
Амилоидът се отлага в лимфните фо-
ликули.
Отложеният амилоид има огнищен ха­
рактер и макроскопски на срез фоликулите 9
се виждат като сивобелезникави полу­
прозрачни възелчета, с вид на сварено о
саго. Тази картина определя наимено­
ванието на огнищната амилоидоза в слез­
ката като "сагова слезка".
Хистологично се наблюдават окръг-
лени розово оцветени огнища от амилоид в а
лимфните фоликули при незасегната б
червена пулпа (фиг. 13).
кяшши
f t Ш Г4_ _ _____ _ ____
М В 9Е П
Фиг. 13. Амилоидоза на слезка - огнищна
форма. Амилоидът (А) се отлага в лимфните
фоликули. Адаптирано от Lowe and Young В.
Wheater's Basic Histopathology, 2002
Процесът започва от периферията на
фоликулите и постепенно напредва към
центъра им.
• Дифузен тип
Дифузното отлагане е по-често и при
него амилоидът започва да се отлага в
стените на синусите.
При този тип амилоидът се открива в
червената пулпа при относително запазени
лимфни фоликули.
 145
Постепенно се образуват големи ди­
фузни маси от амилоид, които притискат
лимфните фоликули и те изглеждат атро-
фични (фиг. 14).
Фиг. 14. Амилоидоза на слезка - дифузна
форма. Обширно отлагане на амилоид (А) в
червената пулпа (Р). Адаптирано от Lowe and
Young В. Wheater's Basic Histopathology, 2002
Амилоид се отлага и в централните ар­
териите на Малпигиевите телца.
Макроскопски срезната повърхност
при дифузната форма изглежда хомогенна,
блестяща, сиворозова на цвят и наподо­
бява „шунка".
Дифузното отлагане на амилоида в
слезката е известно още като „шункова
слезка”.
Амилоидоза на черния дроб
Макроскопски. Черният дроб е увели­
чен по обем и тегло, с гладка бледа повър­
хност. На срез е бледокафяв със заличен
делчест строеж. Консистенцията е восъч-
ноплътна, еластичността е намалена.
Микроскопски. Отлагането на амилоид
започва от пространствата на Дисе (между
хепатоцитите и синусоидите) в интерме-
диерните зони на чернодробните делчета.
Постепенно процесът напредва към
централните и периферните им зони, което
води до атрофия на чернодробните клетки
от натиска и нарушена трофика.
Рядко амилоидозата на черния дроб
води до нарушаване на чернодробните
функции.
Амилоидоза на сърцето
Най-често сърцето се засяга при сенил-
ната кардиачна форма и по-рядко при пър­
вична амилоидоза.
Макроскопски. Сърцето е силно уголе­
мено и има бледокафяв цвят. Срезната
повърхност е бледокафява със заличен
снопчест строеж.
Сърцето е уплътнено. Субендокардно
могат да се открият малки сиворозови
надигнати огнища.
Микроскопски. Амилоидните депозити
се отлагат между мускулните влакна и в
стените на малките кръвоносни съдове.
Компактни отлагания от амилоид често
се откриват и субендокардно.
Амилоидът притиска кардиомиоцитите
и те постепенно атрофират.
Луменът на кръвоносните съдове се
стеснява. Амилоидните отлагания нама­
ляват контрактилната способност на сър­
цето и могат да станат причина за смърт от
сърдечна недостатъчност.
Амилоидоза на стомашно-чревния тракт
Засягат се всички отдели на хранос­
милателния тракт.
Амилоидните депозити се откриват в
малките кръвоносни съдове на лигавицата.
Атрофичните промени в стомашната и
чревна лигавица, настъпили в резултат на
отложения амилоид, водят до „синдром на
лошо чревно всмукване”, електролитен
дисбаланс и хранителен дефицит.
4.3.4. ДИАГНОСТИКА НА АМИЛОИДОЗАТА
При съмнение за амилоидоза диаг­
нозата най-точно и сигурно се поставя след
биопсично изследване.
Всички органи в човешкото тяло могат
да бъдат изследвани, но в клиничната
практика най-често се биопсират органите
на храносмилателната система, бъбреците
и периумбиликалната мастна тъкан.
На хистологичен препарат от ендос-
копска ректална или гингивална биопсия
при оцветяване с конго рот отложените
амилоидни депозити се откриват в 90% от
случаите.
Широко приложение в диагностиката
на амилоидозата намира и оцветяването с
конго рот на аспирирана подкожна мастна
тъкан.
В рутинната практика често се прилага
костномозъчна биопсия, при която се
открива плазмоцитоза независимо от при­
съствието или липсата на остеолитични
огнища.
 146
При съмнение за първична амилоидоза
прилагането на електро- и имунофореза на
серум и урина позволява да се открие на­
личие на патологични имуноглобулини или
техните сегменти.
При всяко амилоидно заболяване е
наложително химично типизиране на отло­
жения амилоид.
Амилоидозите са патогенетично раз­
лични и всеки химичен тип изисква раз­
лична терапия.
Най-точният диагностичен метод по­
настоящем е имунохистохимичното типи­
зиране на F компонента в молекулите на
отложения амилоид с помощта на монокло-
нални антитела.
Препоръчителен е панел от четири ан­
титела съответно за:
• AL протеин;
• АА протеин;
• ATTR (мутантен транстиретин);
• ААР за Р компонента в амилоида.
Прогноза. Прогнозата на амилоидозата
зависи от локализацията и разпростране-
ността на процеса. При генерализираната
амилоидоза прогнозата е лоша. Преживя­
ването на пациентите се определя от сте­
пента на увреждане на бъбреците и сър­
цето.
5. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА
МИНЕРАЛИТЕ
Минералите участват в структурното
изграждане на клетките и тъканите. Те
влизат в състава на ензими, хормони,
витамини, пигменти и белтъчни комплекси.
Минералите имат голямо значение за
поддържане постоянството на вътрешната
(.реда на организма и до голяма степен
определят неговите нормални жизнени
функции.
5.1. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА
КАЛЦИЯ
5.1.1. ФУНКЦИОНАЛНО ЗНАЧЕНИЕ НА
КАЛЦИЯ
Калцият е най-разпространеният мине­
рал в човешкия организъм и играе изклю­
чително важна роля. Неговото действие се
изразява във:•
• повишаване на пропускливостта
на клетъчните мембрани;
• поддържане на нервно-мускулната вг
възбудимост;
• участие в обмяната на вещес- -о
твата (калцият е важен компонент на by
жлъчния сок, необходим за разграждането ог
на мастите в гастроинтестиналния
тракт);
• стимулиране процеса на кръвосъ- -d
сирването;
• регулиране на алкално-киселин- j -v
ното равновесие;
• формиране на костния скелет.
5.1.2. МЕТАБОЛИЗЪМ НА КАЛЦИЯ
Калцият постъпва в организма с хра- 1-f
ната. Най-богати източници на калций са в
млякото и млечните продукти, яйцата, зе- -(
ленчуци и др.
Дневната нужда от калций е около 9 G
mg/kg, като необходимото количество за­
виси от възрастта.
При жени нуждата от калций се 9
повишава по време на бременост и лак- -:
тация.
Нормална резорбция на калция
Калцият попада в организма с храната е
и се всмуква в йонизирано състояние при к
кисела или слабо кисела среда в стомаха и к
горните отдели на тънкото черво.
Алкалната среда води до образуване е
на неразтворими калциеви соли, които не е
се резорбират. Тясно свързана с обмяната е
на калция е тази на фосфора. Той се е
всмуква при алкална среда в тънкото черво с
във вид на фосфатни соли, ако не е свър­
зан в неразтворими калциеви фосфати.
Витамин D
Голямо значение за обмяната на
калция и фосфора има мастноразтвори-
мият витамин D, който действа на различни
нива.
Под формата на активен витамин съ­
ществува най-вече в продуктите от живо­
тински произход, сред които са рибните
чернодробни масла, черният дроб, живо­
тинските мазнини, кравето масло и яйчният
жълтък.
Мастно-разтворимият витамин съще­
ствува в няколко разновидности:
• D1, D2, D3, D4 и D5 калцифероли.
Най-голямо значение са витамин D2
(ергокалциферол) и витамин D3 (холекал-
циферол).
 147
• D2 и D3 са близки по структура,
свойства и действие в организма.
Освен с храната D3 се синтезира и от
7-дехидрохолестерола в кожата чрез про­
цеса фотоизомеризация при облъчване с
ултравиолетови лъчи. Получава се прови­
тамин D3. Той бързо се трансформира във
витамин D3 (холекал циферол).
Витамин D от храната и от кожата се
транспортира свързан с един плазмен a l-
глобулин (Vitamin D Binding Protein) до
черния дроб. Там се подлага на метаболи-
зиране (хидроксилиране) до получаване на
25-хидроксихолекалциферол D. Послед­
ният се транспортира по кръвен път до
бъбречните тубули и там под действието
на ензима а1-хидроксилаза се превръща в
1,25-дихидроксихолекалциферол - актив­
ния метаболит на витамин D.
Известни са три процеса, в които е
доказано участието на витамин D:
• всмукване на калция и неорга­
ничния фосфат в ентероцитите на
тънките черва;
• мобилизация на калция от костите
по пътя на резорбция и преобразуване
на костната тъкан;
• реабсорбция на калция от урината
в епителните клетки на бъбречните
канали.
Витамин D участва в резобцията на
калция и неорганичните фосфати в тънкото
черво, като съдейства за образуването на
калций свързващ протеин (Calcium binding
protein) на повърхността на ентероцитите
на тънкочревната лигавица.
Протеинът свързва калция и го транс­
портира до кръвта.
Витамин D влияе на фосфорната
обмяна, като засилва реабсорбцията на
фосфатни йони в епитела на бъбречните
каналчета и води до хиперфосфатемия.
Той регулира още дейността на остео-
бластите и спомага за отлагането на кал­
циеви и фосфатни йони в костите и
съдейства за тяхната минерализация.
Калцият в организма
Основната маса на калция (99 %) се
намира в костите (естествено депо на кал­
ций), където калцият е свързан с фосфора
под формата на хидроксиапатит.
В компактното вещество на диафизата
калцият е относително стабилен, докато в
гъбестото вещество на епифизата и мета-
физата е лабилен - от тук при необходи­
мост се мобилизира.
Около 1% от калция се намира в серу­
ма на кръвта, интерстициалната течност,
ликвора и клетъчните мембрани.
Нормалното съдържание на калция в
серума е около 2,12 -2,62 mmol/l, като поло­
вината от него е свързана с колоидните
белтъци и не може да се йонизира.
От плазмените белтъци албумините
свързват най-голямо количество калций.
Биологично активна е само йонизираната
форма.
В серума и в интерстициалната течност
концентрацията на калция е променлива,
докато в ликворната течност е относително
постоянна.
Калцият се екскретира главно от
дебелото черво. По-малки количества се
отделят чрез бъбреците, жлъчката, белите
дробове и панкреаса.
Хормонален контрол на калциевата
обмяна
Най-голямо значение за регулацията на
калция имат паратхормонът на паращито-
видните жлези и калцитонинът, секрети-
ран от С-клетките на щитовидната жлеза.
Паратхормонът е главният регулатор
на калциевата концентрация в екстрацелу-
ларните течности, а тя от своя страна оп­
ределя нивото на паратиреоидната секре­
ция (feedback).
Той намалява съдържанието на калций
в костите, като активира дейността на
остеокластите.
Предизвиква загуба на фосфатни йони
през бъбреците и стимулира обратната
резорбция на калциевите йони.
Паратхормонът увеличава резорбцията
на калция през тънкото черво индиректно
чрез витамин D.
Нивото на калция в организма се регу­
лира и от калцитонина.
Хиперкалциемията става причина за
повишена секреция на калцитонин, който
потиска активността на остеокластите и
намалява освобождаването на калция от
костите.
Значение на паращитовидните жлези
при регулация на калциевата обмяна
Паратхормонът влияе на калциевата
обмяна в зависимост от това дали жлезите
са в хипер- или хипофункция.
 148
В преобладаващата част от случаите
хиперфункцията на паращитовидните жле­
зи се дължи на доброкачествен тумор (аде-
ном. хиперплазия и много рядко на зло­
качествен тумор - аденокарцином на пара­
щитовидните жлези).
Хипофункция може да настъпи при
грешка по време на тиреоидектомия, когато
заедно с щитовидната жлеза се отстранят
и четирите паращитовидни жлези.
Тя възниква и при оперативно премах­
ване на паратиреоиден аденом, довел до
атрофия на останалите жлези.
Хиперфункцията на паращитовидните
жлези води до:
• хиперкалциемия и хиперкалциурия -
в резултат на активно извличане на калция
от калциевите депа, което предизвиква по­
нижено съдържание на Са в костите, про­
цес, известен като остеопороза;
• хипофосфатемия и хиперфосфату-
рия - води до нарушаване на калциево-
фосфорното равновесие и засилва костна­
та резорбция.
Хипофункцията на паращитовидните
жлези предизвиква:
• хипокалциемия - резултат от нама­
ляване на резорбцията на костната тъкан и
води до понижение на калциевата екскре-
ция с урината;
• хипофосфатурия и повишаване ре-
абсорбцията на фосфора в бъбречните
тубули;
• развитие на тетаничен синдром.
5.1.3. НАРУШЕНИЯ В РЕЗОРБЦИЯТА И
МЕТАБОЛИЗМА НА КАЛЦИЯ
Те могат да се прояват с намалена или
увеличена резорбция.
Намалена резорбция на калций
Хипоацидитет. Субтоталната сто­
машна резекция и изразената стомашна
атрофия водят до силно намалена сол-
нокисела продукция. Недостатъчното коли­
чество солна киселина в стомаха и горните
отдели на тънкото черво влошава резорб­
цията на калция.
• Бъбречна недостатъчност. Поради
намалената способност на бъбреците да
отделят фосфора настъпва ретенция на
фосфатите и се развива хиперфосфа- -6
темия.
Настъпва вторичен хиперпаратиреои- -N
дизъм, който води до декалцинация на кос- -о
тите. В резултат се задържа развитието на бь
костите и заболяване, известно като рена- -е
лен рахит {ренален нанизъм, нефрогенна ъ\
остеопатия).
При недостатъчно постъпване на вит. D 0
в организма или недостатъчна резорбция в а
тънкото черво при деца се развива рахит.
Всмукването на калция е понижено и N
това предизвиква повишаване на секре- -6
цията на паратхормон, мобилизация на gi
калция от костите и хиперкалциемия. Това 6;
води до невъзможност за нормална калци- -г
фикация на костния матрикс.
• Продължителни повръщания. Те во- -(
дят до дехидратация, алкалоза и предиз- -t
викват значителни елекролитни нарушения r
в организма.
Настъпва не само хипокалцемия, но и N
хипокалемия и хипохлоремия.
• Хипервентилация на белите дро- -<
бове. Настъпва алкалоза, която забавя и N
потиска резорбцията на калция.
• Продължително приемане на сода 6
бикарбонат.
Продукцията на солна киселина от т
стомаха се неутрализира. Настъпилата ал­
калоза в стомаха и тънкото черво влошава е
резорбцията на калция.
• Бременост и лактация. Нуждите от т
калций са повишени и при недостатъчно с
постъпване с храната настъпва е
хипокалцемия.
Увеличена резорбция на калция
• Хиперацидитет. При синдром на е
Zollinger-Ellison и дуоденална язва повише­
ната солнокисела продукция засилва ре­
зорбцията на калция.
• Повишен внос на витамин D с храна е
или медикаменти. Води до хиперкалцемия.
Повишеното ниво на калция в кръвта t
води до мускулна слабост, болки в корема,
полиурия, жажда и понякога кома.
5.1.4. НАРУШЕНИЯ В ОБМЯНАТА НА
КАЛЦИЯ
Отлагането на калций в клетките и
междуклетъчното вещество на тъканите и
органите е известно като калциноза.
На базата на преобладаващата роля на
 149
местните или общите фактори се разли­
чават дегенеративно, метастатично и
метаболитно вкалцяване.
В зависимост от разпространеността на
процеса се среща:
• системна калциноза - разпростра­
нена или генерализирана, и
• локална калциноза - местна.
Дегенеративна калциноза
(петрификация)
Дегенеративната калциноза е патоло­
гичен процес на локално отлагане на кал­
ций в дегенеративно променени или некро-
тични тъкани.
Тя се развива при нормални кръвни
нива на калция.
При дегенеративната калциноза отло­
жените депозити имат каменна плътност и
затова този процес е известен още като
петрификация.
Петрификати се образуват в огнищата
на туберкулоза, инфаркти и огнища на хро­
нично възпаление.
Дегенеративно вкалцяване може да
настъпи в ръбцовата тъкан (клапите на
сърцето при придобити пороци), атероскле­
ротичните плаки, ставните хрущяли, заги­
нали паразити (ехинокок, трихинела), мър­
тъв плод (lithopaedion) и др.
Понякога калцият се отлага при хро­
нични възпалителни процеси като адхе-
зивен перикардит и води до формирането
на ,.бронирано сърце”.
В огнищата на дегенеративна калци­
ноза може да настъпи процес на форми­
ране на костна тъкан - осификация.
Калциевите отлагания могат да бъдат с
различни размери: от микролити до макро-
лити.
Нерядко поради изключително малките
си размери калциевите депозити се откри­
ват само под микроскоп.
Етиология. Петрификацията най-често
се наблюдава в огнища с дегенеративни
промени, фибринни отлагания, коагула-
ционна и коликвационна некроза.
Морфогенеза. В огнищата на тъканна
деструкция настъпват промени във физико­
химичното равновесие и се усилва дей­
ността на фосфатазите, освободени от ув­
редените тъкани.
Калциевите соли не могат да се задър­
жат в разтворено състояние и се отлагат в
клетките и тъканите под формата на нераз­
творими съединения.
Този процес преминава през две фази:
• фаза на инициация - утаяване на
дребнозърнистите калциеви образу­
вания (преципитация);
• фаза на разпространение - криста­
лизация.
Двете фази могат да протекат както
вътреклетъчно, така и извънклетъчно, а
крайният продукт е образуване на нераз­
творим кристален калциев фосфат.
• Вътреклетъчно отлагане на калция. То­
зи процес най-често се среща в епитела на
бъбречните каналчета, кардиомиоцитите и
нервните клетки.
Калциевите соли се отлагат в митохон-
дриите на мъртвите или увредени клетки,
загубили способността си да регулират
вътреклетъчния калций.
Калцият се отлага под форма на нераз­
творими калциеви съединения, което е
свързано с фосфатазната активност на
митохондриите.
Отначало се появяват електронно
плътни малки гранули и линеарни калциеви
депозити.
Постепенно те се превръщат в слоисти
структури или разклонени кристали и
клетката се разрушава.
• Извънклетъчно отлагане на калция.
Калциевите соли се отлагат в интерсти-
циалната съединителна тъкан (върху кола­
генните и еластичните влакна).
Отначало се наблюдават в мембранно-
свързани везикули с диаметър около 200
nm, разположени по хода на колагеновите
фибрили. Те са аналогични на матричните
везикули в нормалната кост.
Везикулите имат изразен афинитет към
мембранните фосфолипиди.
По-късно се появяват сферични кал­
циеви кристали, разположени успоредно на
колагеновите фибрили. Скоростта на крис­
талния растеж зависи от наличието на ми­
нерални инхибитори и от степента на кола-
генизация.
Предполага се, че самите колагенови
влакна индуцират отлагането на калциеви
депозити, даже и при ниско съдържание на
калция в кръвта и интерстициалната теч­
ност.
Микроскопски. Калциевите отлагания
при оцветяване с хемалаун-еозин изглеж-
 150

Отлагането на калциеви соли в ми- -н

дат като тъмновиолетови фини или по- окарда и артериалните съдове се обяснява в*
големи зрънца вътре в клетките, в стената
с ниското съдържание на въглеводородна bi
на кръвоносните съдове или извънклетъч-
киселина в артериалната кръв.
но. Макооскопски. Външният вид на орга- - е
В тъканите калцият се доказва косвено
ните е слабо променен. Понякога при по- -с
по метода на Kossa. голямо количество калциеви соли по . oi
Сребърният нитрат се съединява с
повърхността на органите могат да се 9:
фосфора от калциевия фосфат и се
получава сребърен фосфат. Последният видят белезникави плътни участъци.
при излагане на светлина почернява. Микооскопски. „Калциевите метастази”
се откриват в паренхимните клетки, по хода в
Метастатична калциноза на влакната и в основното вещество на в
Метастатичната калциноза възниква съединителната тъкан (фиг. 15).
при много високи стойности на калция в
кръвния серум и тъканните течности.
Част от калциевите соли не могат да
останат в разтворено състояние и се утая­
ват.
Вирхов е нарекъл този процес „кал­
циева метастаза", защото калциевите со­
ли се пренасят чрез кръвта и се отлагат на
нови места.
Етиология. Хиперкалциемията може
да възникне при обширни деструктивни
процеси в костите или да се дължи на
мобилизиране на калция от костните депа.
Фиг. 15. Калциеви соли, отложени в епителните
Най-честите заболявания, които раз­ клетки на бъбречните каналчета. Адаптирано
рушават костите и водят до хиперкал- от Kissane J. М., Anderson, W. A. D. Anderson's
циемия, са мултипленият миелом, карци- pathology. St. Louis: Mosby. Chicago, 1990
номните метастази, остеомиелитът и мно­
жествените фрактури. В стената на артериите и в съедини­
Повишени стойности на серумния кал­ телната тъкан калциеви депозити се откри­
ций се наблюдават при хипервитаминоза ват върху базалните ламини и еластичните
D, при първичен хиперпаратиреоидизъм влакна. Около калциевите отлагания се
(аденом и карцином на паращитовидните развива възпалителна реакция, понякога с
жлези), вторичен хиперпаратиреоидизъм ги-гантски многоядрени клетки тип „чуждо
(хронична бъбречна недостатъчност с тяло” и образуване на грануломи.
ретенция на фосфати), заболявания на Електронномикроскопски. Отлагането
червата и др.
на калциеви соли в кардиомиоцитите и
Морфогенеза. Калциеви метастази мо­
епителните клетки на бъбречните канал-
гат да имат системен характер, но по-често
чета започва в митохондриите, които имат
се откриват в стените на артериалните
висока фосфатазна активност.
съдове, миокарда, стомаха, бъбреците и
белите дробове. Изход. Отлагането на малко количество
калций не води до съществени нарушения
Калциевите отлагания се появяват
главно в органи, които отделят кисели във функцията на органите.
продукти на обмяната: стомах (солна кисе­ Обширните калциеви депозити в бъб­
лина в стомашния сок), бъбреци (пикочна реците и белите дробове могат до доведат
киселина в урината) и бели дробове (въг­ до бъбречна недостатъчност (нефрокал-
леводородна киселина). циноза) и дихателна недостатъчност.
Отделянето на кисели продукти в тези Метаболитна калциноза (калциева
органи води до алкалоза, което прави
подагра, интерстициална калциноза)
разтворения калций нестабилен и той се
отлага под форма на калциеви соли. Метаболитната калциноза се различава
от дегенеративната и местната калциноза.
 151
При нея липсват както местните (дегенера­
ция, некроза, склероза), така и общите (хи-
перкалциемия) предразполагащи фактори.
Етиология. Причините за възникването
на метаболитната калциноза не са напълно
изяснени. Предполага се, че калцият не се
задържа в разтворено състояние в кръвния
серум и тъканната течност поради неустой­
чивост на буферните системи (pH и бел­
тъчни колоиди).
Макроскопски. Метаболитната калцино­
за се среща като ограничена и системна
форма.
При местната (ограничена) калциноза,
наречена „калциева подагра", калциевите
депозити се отлагат в кожата на палеца на
ръката, рядко в кожата на краката.
При генерализираната (системна) кал­
циноза калциеви соли са намират в кожата,
подкожието, по хода на сухожилията и
фасциите, мускулите, нервите и съдовете.
Значение на калцинозата. Влиянието
на калциевите отлагания в организма се
определя от степента на разпростране-
ност, органната локализация и вида на кал­
цинозата.
Отлагането на калций в огнищата на
казеозна некроза при туберкулоза е белег
за оздравяване, т.е. има репаративен ха­
рактер.
Отложеният калций в клапните платна
на сърцето води до тяхната деформация.
Появяват се признаци на сърдечна
недостатъчност.
5.2. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА
МЕДТА
Медта е задължителен компонент на
клетъчната цитоплазма. В тъканите коли­
чеството на медта не е голямо, с изклю­
чение на черния дроб на новороденото.
Функции на медта:
• участва като ко-фактор на редица
ензими;
• участва в еритропоезата;
• подпомага усвояването на калция,
фосфора и с това участва в косто-
образуването.
При човека дефицит на мед практи­
чески не се наблюдава.
По-голямо значение има интоксикация­
та с мед поради нарушен транспорт и
регулация на този микроелемент.
Нарушен метаболизъм на медта се
наблюдава при болестта на Уилсон
(Wilson), известна още като хепатоленти-
куларна дегенерация.
Различават се няколко форми на
заболяването: чернодробна, лентикуларна
и хепато-лентикуларна.
Болест на Уилсон (Wilson)
Хепато-лентикуларната дегенерация
(Болест на Уилсън) е рядко наследствено
автозомно-рецесивно заболяване, при кое­
то нарушението в метаболизма на медта
води до нейното натрупване в черния дроб,
мозъка, бъбреците и роговицата.
Болестта на Уилсън първоначално е
описана от Samuel Alexander Kinnier Wilson
през 1912 г.
Нарушението в обмяната на черно­
дробната мед е причинено от мутация на
ген, локализиран на хромозома 13q14-21.
Засегнатият ген АТР7Ь кодира една,
транспортираща-мед Р-тип АТР-аза. Тази
аденозин трифосфатаза Р-тип е известна
като ATPase Wilson.
Тя функционира в рамките на хепа-
тоцитите и е свързана с вътреклетъчното
трансмембранно транспортиране на медта
при билиарната й екскреция.
Отлагането на мед в хепатоцитите е
сложен процес, в който освен ATPase
Wilson участват и други транспортери на
метали (вкл. мед ) - церулоплазмин, мета-
лотиони (MTI и MTIIJ, Ctrl, Ctr2 и др.
При болестта на Уилсън серумните
концентрации на мед са ниски, а черно­
дробната задръжка води до увреждане на
черния дроб.
Клинично. Болестта на Уилсон започва
с първоначално дългосрочно асимптома-
тично натрупване на мед в черния дроб.
По-късно настъпва генерализация на про­
цеса с неговото освобождаване и натруп­
ване в мозъка, роговицата, бъбреците и
костите.
Токсичното действие на медта е след­
ствие от дейността му, свързана с ензими,
особено при тези с -SH група.
Хомозиготните индивиди увеличават
нивата на медта в черния дроб в много
ранна възраст, но симптомите на заболя­
ването не се развиват преди 5 година.
Заболяването може да се прояви като
остър или като хроничен хепатит.
В нелекувани пациенти прогресира до
цироза.
 152
Възможно е първа проява на болест­
та на Уилсон да бъде фулминантна черно­
дробна недостатъчност като резултат на
обширна паренхиматозна некроза.
Неврологични симптоми най-често са
следствие на патологични промени в ба-
залните ганглии на мозъка — тремор, ди-
зартрия, хореоатетоза и взискателност,
атаксия и психични разстройства; дисфагия
и дистония, диплопия, повишено отделяне
на слюнка, нистагъм и симптом на Babinski.
Сред патологичните промени в други
тъкани и органи най-важна е констатацията
на Кайзер-Флайшер (Kayser-FleischerJ - ка-
фявооцветен пръстен в роговицата, в ре­
зултат на натрупването на мед. Неговото
значение за точна диагноза е изключи­
телно.
Една специфичност е хемолитичната
анемия, която в комбинация с предишните
симптоми е важна за диагностициране на
заболяването.
Микроскопски. Хистологично медта се
доказва по метода на Окомото.
Рубеановодородната киселина се
свързва с медта и тъканите се оцветяват в
зелено-черен цвят.
В черния дроб се развиват различни
по степен фибропластични процеси.
В мозъка се наблюдават симетрични
дегенеративни промени в лентикуларните
ядра.
Електронномикроскопски. Характерни
промени в митохондриите и лизозомите.
5.3. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА
КАЛИЯ
Калият е клетъчен елемент.
Той участва в белтъчно-липидната об­
мяна и невроендокринната регулация.
Необходимото дневно количество от
калий е от 0.9 g до 5.6 д, като зависи от
възрастта.
Основният източник на калий са пло­
довете и зеленчуците. В кръвния серум
нивото на калия е 3.5 -5.6 mmol)l. Основ­
ната част от калия се намира в еритро­
цитите.
Резорбцията на калия се извършва в
тънкото черво.
Излъчването на калия се извършва
главно от бъбреците и малка част от сто­
машно-чревния тракт.
Отделянето на калия през бъбреците
се регулира от алдостерона, който предиз­
виква реабсорбция на натрий и размяната
му с калий.
Нарушенията в обмяната на калия се
изразяват с хипокалиемия и хиперкалие-
мия. Хипокалиемия настъпва при недос­
татъчен прием на калий с храната, увели­
ченото му отделяне през бъбреците, про­
дължителни повръщания и диарии, особе­
но в детска възраст.
При хипокалиемия в бъбреците се раз­
вива осмотична нефроза. Хистологично в
епителните клетки на бъбречните канал-
чета се появяват големи вакуоли.
В миокарда се наблюдават микро-
некрози.
Хистологично калият може да бъде до­
казан по метода на Мак - Калум. На хисто-
логичен срез се виждат оранжеви крис­
тални утайки, дължащи се на взаимо­
действие на натриевия хексанитрокобалт с
калия в тъканите.
Хиперкалиемия се наблюдава при бо­
лестта на Адисон (morbus Addisoni).
Увредена е коровата част на надбъб-
реците, хормоните на която контролират
баланса на електролитите (вж. Заболява­
лия на надбъбречните жлези).
5.4. НАРУШЕНИЕ В ОБМЯНАТА НА
НАТРИЯ
Натрият е 90% от общото количество
на извънклетъчни катиони.
Дневните потребности на организма от
10-12 g определят необходимостта от
включване в диетата на натрий под
формата на сол.
Най-важната функция на натрия е
регулацията на осмотичното налягане на
кръвната плазма
Той постоянно се отделя в потта,
урината и други екскрети, което изисква
непрекъснато попълване.
Нарушенията в натриевия метабо­
лизъм се проявяват чрез промени в него­
вата концентрация в кръвта:
• увеличаване - хипернатриемия
(hyper natraemia);
или
• намаляване - хипонатриемия (hypo
natraemia).
 153
Хипернатриемия се развива като
резултат от:
• прекомерен прием на натриев хло­
рид - консумация на солени храни;
• забавена екскреция на натрий - при
заболявания на бъбреците или над-
бъбречни жлези ;
• дехидратация следствие на повръ­
щане, диария или прекомерно отде­
ляне на урина - полиурия) при гло-
мерулопатии и безвкусен диабет,
• ограничено постъпление при липса
на питейна вода;
• кръвни съсиреци поради различни
причини.
Патологичните прояви на хипернатрие­
мия може да бъде увеличаване на невро-
мускулна възбудимост и конвулсии.
Поради повишена чувствителност към
съдовите пресорни вещества хипернат-
риемията води до повишено кръвно наля­
гане, както и до увеличение на осмотич-
ното налягане на кръвната плазма и обема
на циркулиращата кръв.
Хипонатриемия (hyponatremia) е резул­
тат от:
• натриев дефицит в диетата;
• повишена загуба на натрий в ури­
ната, потта или чревния сок - резултат от
липсата или намаляването на алдосте-
рона, вследствие на което намалява нат­
риевата реабсорбция в тубулите на неф-
рона.
ОБРАЗУВАНЕ НА КАМЪНИ (литогенеза)
Stones или камъни (от лат. Сопсге-теп-
tum - снаждане) са плътни образувания,
лежащи свободно в кухите коремни органи
или в лумена на отделителните канали на
жлезите. Видът на камъните (форма, раз­
мери, цвят, структура на разрез) е разли­
чен в зависимост от тяхната локализация в
една или друга кухина, химичния състав и
механизма на образуване.
Срещат се огромни камъни, както и
микролити.
Формата на камъните нерядко повтаря
очертанията на кухините, в които са разпо­
ложени: кръгли или овални (яйцевидни,) са
камъните в пикочния и жлъчния мехур,
неравни в чашките и легенчето, цилин­
дрични - в изходните канали на жлезите.
Камъните могат да бъдат единични и
множествени. Последните често изглеждат
шлифовани от притискането с всяка друга
повърхност (фасетирани камъни).
Повърхността на камъните може да не
е само гладка, но и грапава, наподобяваща
плод на къпина, което травмира лигави­
ците и предизвиква тяхното възпаление.
Цветът на камъните е различен и се
определя от техния различен химичен
състав:
• бял (фосфати);
• жълт (урати);
• тъмнокафяв;
• тъмнозелен (пигментни).
На разрез някои камъни имат радиерен
строеж, при други - слоист, а трети са
слоисто-радиерни (колоидно-кристалоид-
ни).
Химичният състав на камъните също
е различен.
Жлъчните камъни могат да бъдат
холестеролови, холестеролово-пигментни
(смесени, комбинирани) и пигментни.
Пикочните камъни може да са със­
тавени от пикочна киселина или нейни соли
(урати), от калциев фосфат (фосфати), от
калциев оксалат (оксалати), от цистин или
ксантин. Бронхолитите са съставени обик­
новено от уплътнена слуз, инкрустирана с
калций.
Клинично значение на литиазата
Най-често конкрементите се образуват
в жлъчния мехур и пикочния тракт, което
води до развитието на жлъчно-каменна
(chole-litiasis) и бъбречно-каменна болест
(nephrolitiasis).
Те се срещат и в други телесни кухини
и канали:
• в отделителните канали на панк­
реаса и слюнчените жлези - сиалолити
(sialolites),
• е бронхите и бронхиектазии - пул-
молити (pulmolites),
• в криптите на сливиците.
• е големите вени - флеболити
(phlebolites), отделени от стената на
вената петрифицирани червени тромби;
• в червата - копролити (coprolites) -
следствие калциевата инкрустация на
уплътнено чревно съдържимо.
Механизъм на развитие (литогенеза)
Патогенезата на образуването на
камъни (литогенеза) е сложен процес,
зависещ от редица общи и местни фак­
тори.
 154
• Общи фактори. Те имат основно
значение в литогенезата, включват метабо-
литни нарушения с придобит или нас­
ледствен характер.
Особено значение имат нарушенията
в обмяната на мазнините (холестерол,),
нуклеиновите киселини, редица въглехид­
рати и минерали.
Добре е известна връзката на жлъчно-
каменната болест с общото затлъстяване и
атеросклерозата, на бъбречно-каменната
болест - с подаграта, оксалурията и др.
• Местни фактори. Най-голямо зна­
чение имат нарушенията в секрецията,
застоят на секрет и възпалителните про­
цеси.
Нарушенията на секрецията и застоят
на секрет водят до повишена концентрация
на веществата, от които са съставени
конкрементите, и последващото им утая­
ване.
За това способства повишената реаб-
сорбция на вода и сгъстяването на сек­
рета.
При възпаление в секрета се поя­
вяват белтъчни вещества, което създава
органичната (колоидна) матрица, в
която се отлагат соли и върху която се
напластява и построява конкрементът.
Впоследствие камъкът и възпалението
нерядко се превръщат във взаимно
допълващи се фактори, определящи
прогресивното камъкообразуване.
Непосредсвеният механизъм на обра­
зуването на камъни се свежда до два
процеса:
• образуване на органична матрица
и Disease. Eight Edition, 2010.
• кристализация на соли.
Всеки един от тези процеси в определени
ситуации може да бъде първичен .
Значение и последствия от образува­
нето на камъни. Последствията могат да
бъдат много сериозни.
Камъните често предизвикват възпа­
ление на лигавичните покривки на кухи­
ните, в които са разположени - пиело-
нефрит, холецистит, цистит, апендицит, на
жлъчните протоци (холангит, холангиолит,).
Нарушеното отделяне на секрет пре­
дизвиква тежки усложнения от общ (HKTepJ
или от местен тип (хидронефроза,).
В резултат на продължително притис­
кане от конкременти може да възникне
некроза на подлежащите меки тъкани
(бъбречни чашки, уретери, жлъчен мехур и
жлъчни протоци, апендикс,), което да
доведе до образуване на декубитални
рани, перфорации, фистули и др.
Литература
1. Велев Гр. /ред). Обща патология, „Знание”
1995.
2. Велев Гр.,М. Каменова /ред). Обща
патология, „Знание” 2010.
3. Струков А.И, Серов ВВ. Патологическая
анатомия, 2010.
4. Kissane J. М., Anderson, W. A. D. Anderson's
pathology. St. Louis: Mosby. Chicago 1990.
5. Lowe J. S., Young B. Wheater's Basic
Histopathology.Churchill Livingstone, 2002.
6. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of
7. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of
Disease. Ninth Edition, 2014.
 155
7. НАРУШЕНИ
КРЪВООБРАЩЕНИЕТО
Сърдечносъдовата система и кръво­
обращението (хемодинамиката) възникват
в хода на еволюцията, когато в много-
клетъчните организми голяма част от
клетките не контактуват директно с окол­
ната среда и се появява необходимост от
вътрешна течна интеграционна система,
която да осигури постоянен приток на
кислород, хранителни вещества и регу­
латорни фактори, както и възможност за
изнасяне на отпадните метаболитни
продукти за всички клетки в еднаква сте­
пен.
1. МОРФОФУНКЦИОНАЛНИ
АСПЕКТИ
Сърдечносъдовата система включва
сърцето, малкия и големия кръг на кръво­
обращението с техните артериални и ве­
нозни части, порталното кръвообращение и
съдовете на микроциркулацията - кръво­
носни и лимфни.
Вътресъдовата течност (кръв и лимфа)
е в динамично равновесие с тъканната
течност - междуклетъчна и вътреклетъчна.
Големината на нормалното сърце за­
виси от ръста, теглото и пола на индивида
и варира между 250-300 g при жени и 300-
350 g при мъже.
Дебелината на стената на дясната
камера е 0.3-0.5 cm, а на лявата - 1.3-1.5
cm.
Увеличено тегло на сърцето и задебе-
лена стена на камерата се обозначават
като хипертрофия, уголемените размери на
камерите - като дилатация, а сърце с
уголемени размери и тегло - като кардио-
мегалия.
От морфофункционална гледна точка
артериите се разделят на три основни
типа:
• големи артерии от еластичен тип
(аорта, белодробен ствол и основните им
клонове);
П.Генев
• среднокалибрени мускулни (коронарни,
бъбречни и др.);
• малки артерии (с диаметър под 2 тт).
Микроциркулацията представлява дви­
жението на кръвта в най-малките съдове:
артериоли, прекапиляри, капиляри, пост-
капиляри и венули, с диаметър под 200
микрометъра (мкм), разположени в тъка­
ните и органите. Важно обстоятелство е, че
не всички микроциркулаторни басейни са
максимално отворени едновременно.
В зависимост от функционалните изиск­
вания една или друга зона получава оп­
тимално кръвоснабдяване, например, при
усилена физическа работа, кръвта се
пренасочва към скелетната мускулатура.
Лимфната система се състои от лим­
фни съдове и лимфни възли, които офор­
мят гъста мрежа в цялото тяло.
Лимфните съдове събират лимфа -
течност, съставена от протеини, липиди,
отпадни продукти от клетъчната обмяна и
вода.
Лимфните съдове отнасят тази течност
до лимфните възли, където тя се
пречиства и филтрира и чрез ductus
thoracicus се връща в кръвта.
Във функционално отношение се раз­
граничават:
• съдове от разпределителен тип (елас­
тични и мускулни)
• съдове на периферното съпротивление
(малки артерии и артериоли, венули и
малки вени)
• обменни съдове (капиляри и венули)
• шънтиращи съдове (артериовенозни
анастомози)
• обемни съдове (големи и вътреорганни
вени)
Всички артериални и венозни съдове
показват сходен трислоен строеж (tunica
intiта, media и adventitia).
Трите слоя са с различна дебелина в
зависимост от диаметъра на съда и функ­
цията му.
 156
Големите вени са снабдени с улесня­
ващи кръвотока клапи; артериовенозните
анастомози притежават специализирани
структури за превключване на кръвотока.
Капилярите са представени от ендотелен
монослой и перицити.
Сърцето и кръвоносните съдове пред­
ставляват затворена система. Чрез рит­
мично генериране на импулси и провеж­
дането им в сърдечния мускул се осъ­
ществява контрактилната (помпена) фун­
кция на миокарда и се поддържа необхо­
димата хемодинамика и постоян на хемо-
перфузия в тъканите.
Величината на артериалното налягане
зависи принципно от обема и състава на
циркулиращата кръв, контрактилната мощ
на сърдечния мускул и базалния съдов
тонус (всички те са обект на неврохумо-
рална регулация).
Тези три показателя намират сумарно
изражение в стойностите на кръвното на­
лягане (систолно и диастолно).
Пулсовата честота, като четвърти
показател, влияе върху величината на
перфузионния кръвоток.
Стойностите на систолното налягане,
като индикатор за работата на сърдечния
мускул, и на диастолното - като характе­
ристика на съдовия тонус и периферното
съпротивление, заедно с пулсовата често­
та са основните критерии за клинична
оценка на хемодинамиката.
В последно време се препоръчва опре­
деляне на средното артериално налягане
(Mean Arterial Pressure, MAP =(S - D)/3 + D,
където S е систолното, a D - диастолното
кръвно налягане в милиметри живачен
стълб, нормални стойности 70-105 мили­
метра живачен стълб).
Вместо показателя минутен обем (МО)
се предпочита отчитането на следните
индекси:
• ударен индекс (Stroke Index, SI
=YO/BSA нормални стойности 35-65 ml/m )
• кардиачен индекс - Cardiac Index Cl
= MO BSA или Cl= SI.ПЧ;
• VO. ударен обем;
• ПЧ, пулсова честота.
• BSA. body surface area. BSA =
{(ръст(ст) + тегло(кг)] - 60}/100 в l/min/m.
Тези индекси включват индивидуални
характеристики и отразяват много по-точно
тъканната перфузия.
Отклоненията от нормалната хемоди­
намика се наричат хиподинамика (хипопер-
фузия) и хипердинамика (хиперперфузия).
При пациенти с нормални стойности на
кръвното налягане е възможно хемодина­
миката да е с отклонения и обратно па­
циенти с хипо- и хипертензия могат да имат
нормална перфузия.
Следователно нормализиране на стой­
ността на ударния индекс (SI) е важната
цел на лечението, а не само нормалните
стойности на систоличното и диастолното
кръвно налягане (отразени като MAP).
Нарушенията в хемодинамиката са
важна част от сърдечносъдовата патология
- адекватното кръвоснабдяване на всички
тъкани е синоним на сърдечносъдово здра­
ве, дълголетие и качество на живот.
2. ВИДОВЕ НАРУШЕНИЯ В
КРЪВООБРАЩЕНИЕТО
Смущения в кръвообращението могат
да възникнат остро или хронично и да
обхванат цялата циркулация или само
отделен регион.
В патогенезата им участват проме
ните в количеството и състава на кръвта,
увреждане на съдовете, на микроцирку ла­
дията, различните нарушения в четирите
основни функции на сърдечния мускул,
както и дисбалансът на невро-хуморалната
им регулация (таблица 1).
В условията на интегрирано функцио
ниране на всички компоненти на сърдечно­
съдовата система изолираното им разгле­
ждане в таблицата е оправдано само от
дидактически съображения.
В действителност общите и местните
нарушения на кръвообращението значи­
телно се припокриват, а посочените меха­
низми много по-често са комбинирани.
2.1. ПРОМЕНИ В ОБЕМА НА
ЦИРКУЛИРАЩАТА КРЪВ И ЛИМФА
2.1.1. ОБЩИ ПРОМЕНИ
Количеството на кръвта в органите
варира в определени граници под влия­
нието на неврохормоналната регулация в
зависимост от функционалните изисквания.
При патологични процеси количеството
на кръвта може да бъде прекомерно увели­
чено или намалено извън границите на
хомеостазата.
 157

Тези отклонения могат да бъдат общи -
когато засягат организма като цяло и
местни - когато се развиват в отделен
орган или съдов басейн.
Общото увеличение на кръвта в кръво­
обращението е прието да се нарича пле-
тора, а общото намаляване - анемия (оли-
гемия).
Органите при плетора са със запазена
форма, леко уголемени, масивно кръво-
напълнени; хистологично с дилатирани съ­
дове; кожата е цианотична.

МЕХАНИЗЪМ ОБЩИ МЕСТНИ

Промени в обема на Увеличаване Плетора Хиперемия Цианоза
кръвта
Намаляване Анемия Исхемия
Промени в Нарушена цялост Артериална Артериовенозна
съдовете Нарушена хипертония Шок фистула
проницаемост Хеморагична диатеза
Нарушена ДИК синдром
проходимост
Вазодилатация
Вазоконстрикция
Промени в състава на Хемореологични Хипер-и Тромбоза
хипокоагулабилитет
кръвта нарушения Емболия
Кръвоизливи
Промени в Нарушен контрактилитет Сърдечна Кардиачни отоци
сърцето Ритъмни и проводни недостатъчност.
нарушения Валвуларна Левостранна
болест Десностранна
Тотална
Таблица 1. Смущения в кръвообращението

При анемия вътрешните органи, кожата Общите нарушения в кръвообраще­

и лигавиците са с по-блед цвят, а хистоло­
гично кръвоносните съдове съдържат мал­
ко кръвни формени елементи (фиг.1).
нието се наблюдават като симптоми при
заболявания, свързани с промени във во-
дноелектролитния баланс или с образу­
ване на формените елементи на кръвта.
Анемиите, освен като общо намаление
на обема на циркулиращата кръв, включват
и редица нарушения в образуването на
кръвни клетки, в синтеза на хемоглобин и
други, които са обект на клиничната пато­
логия.

2.1.2. МЕСТНИ ПРОМЕНИ

Местните промени се изразяват в уве­
личение или в намаление на обема на
кръвта.

Увеличението на обема на кръвта в

Фиг. 1. Анемия на черен дроб; централната
вена и синусоидите изглеждат оптически
празни, поради липсата на формени елементи
на кръвта; случай с остра кръвозагуба от
кръвоизлив на стомашна язва (оцв.ХЕ)
орган или тъкан се означава като
хиперемия.
Хиперемията може да бъде активна
(артериална) или пасивна (венозна), а в
зависимост от причините за появата й -
остра или хронична.
Активната хиперемия се предизвиква от
увеличен артериален приток при запазен

венозен отток. Наблюдава се при процеси,
протичащи с дилатация на артериолите.
Пасивната хиперемия представлява
задържане на кръв във венозната част на
циркулацията и затова се нарича още
венозна, цианоза, кръвен застой или кон-
гестия.
Хиперемията може да бъде физиоло­
гична- в скелетната мускулатура при физи­
чески усиля, в сомашно-чревния тракт след
нахранване и др.
Патологичната хиперемия се определя
от характера на пораждащите я механизми:
• Ангионевротична хиперемия
Тя се развива при дисбаланс на съдо­
вата инервация с доминиране на вазоди-
лататори- при процеси в централната
нервна система, инфекциозни състояния,
силни емоции и други;
• Колатерална - при запушване на
артерия проксимално от препятствието, съ­
ществуващите разклонения поемат кръво-
тока и при наличие на колатерали могат да
обезпечат кръвоснабдяване в засегнатия
регион;
• Вакатна - при рязко понижаване на
атмосферното налягане в условията на ке-
сони и барокамери;
• Хиперемия след исхемия - при от­
страняване причината за исхемия, най-
често от притискане се получава кръво-
напълване и опасност от кръвоизливи;
• Възпалителна - съдова реакция,
обусловена от вазоактивното действие на
медиаторите на възпалението.
Обратно на хиперемията, цианозата е
пасивен процес, при който артериалният
приток е запазен, но е затруднен венозният
отток.
Патологичният й характер се определя
от продължителността (остра или хро­
н и ч н а ) и степента на изразеност (локална
или генерализирана).
Като генерализиран процес цианозата
се наблюдава във венозната част на
кръвообращението при сърдечна недоста­
тъчност. Локалната цианоза обикновено е
следствие от притискане или обструкция на
венозен съд.
При дълготрайна цианоза „поради
задръжката на неокислена кръв“ се раз­
вива хронична хипоксия с клетъчно увреж­
дане и некроза. Често се наблюдават и
руптура на капиляри с кръвоизливи и
депозити от хемосидерин.
Макооскопски. Органите при остро
настъпила хиперемия и цианоза са с леко
уголемени размери, по-тежки, със запазена
форма и заоблени ръбове и по-тъмночер-
вени на цвят; консистенцията им е по-
плътна и на срез са влажни и добре
кръвонапълнени.
При артериална хиперемия се устано­
вяват органи с леко уголемени размери, по-
ярко червен цвят; лигавиците са също с
червен цвят, а по серозите и особено по
лептоменингите прозира лесно видима
гъста мрежа от дилатирани и обилно
кръво-напълнени съдове (капиляри).
Този процес се нарича още инекция.
Микроскопски. При хистологичното
изследване дилатираните съдове са
препъл-нени с еритроцити (фиг. 2).
Фиг. 2. Активна възпалителна хиперемия в
серозата на апендикс при остър апендицит;
дилатирани артериоли, вени и капиляри,
изпълнени с кръв, сред оток и възпалителна
инфилтрация (оцв.ХЕ)
Хроничен венозен застой в белите
дробове.
Макроскопски. Особено характерни са
промените в белите дробове при хроничен
венозен застой при постепенно развиваща
се левостранна сърдечна недостатъчност -
двата бели дроба са еднакво уголемени, с
ръждивокафяв цвят и уплътнена консис-
тенция (Induratio fusca pulmonum).
Хистологично. към описаните в острия
стадий промени се добавят задебеляване
и фиброза на междуалвеоларните прег­
 159
ради, обилие от сидерофаги в алвеолите
(т.нар. клетки на сърдечния порок) (фиг. 3),
които придават ръждиво кафявия цвят; при
достатъчна давност на застоя, в белод­
робните съдове се развива фиброза и хиа-
линоза.
Фиг.З. Хроничен венозен застой в бял дроб;
алвеолите са изпълнени с еритроцити и
сидерофаги, междуалвеоларните прегради са
задебелени от фиброзна тъкан; случаи с
митрална стеноза, ХЕ, х 40; в рамката - оцв. за
хемосидерин no Peris (х250)
Хронична десностранна сърдечна не­
достатъчност
Тя засяга предимно черния дроб.
Макроскопски. Динамиката в морфоло­
гичните промени позволява да се набе­
лежат четири стадия в протичането на
хроничния венозен застой в черния дроб:
остър венозен застой (цианоза), мускатов
черен дроб - прав и обратен тип, и кар-
диачна чернодробна цироза.
Първоначално застоят се проявява в
централните вени на чернодробните
делчета те са силно разширени (те са
безмускулни вени) и обилно кръвона-
пълнени.
При персистиране на сърдечната
недостатъчност.
Морфогенеза. Застоят се прехвърля
върху централната част на синусоидите;
поради натиска и хипоксията центроло-
буларните хепатоцити претърпяват атро­
фия и некроза и се образуват централни
„кръвни езерца“.
Макроскопски. На срезната повърхност
тези „кръвни езерца“ придават характер­
ния вид на мускатов орех (мускатов черен
дроб прав тип).
С напредване на застоя се развиват
т.нар. застойни пътеки, които свързват
съседните центролобуларни кръвни езерца
и от запазените перипортални хепатоцити
се получават псевдоделчета (с портално
пространство вместо вена в центъра)
(фиг.4).
Фиг.4. Мускатов черен дроб, обратен тип;
центролобуларните застойни езерца се
свързват помежду си чрез застойни пътеки и
формират псевдоделчета с портални
пространства в центъра им; случай с
белодробно сърце (ХЕ х 40)
При условие, че се развие фиброза и
регенерация на увредените от застоя хепа­
тоцити, макроскопски срезната повърхност
на черния дроб придобива рисунък тип
„дъбови листа" (кардиачна цироза).
Понеже хепатоцитите от центроло­
буларните зони последни получават кръв,
те са най-чувствителни към хипоксия и при
намален кръвоток към черния дроб
(например при шок) се развиват центро­
лобуларни некрози, без да е необходим
предшестващ венозен застой.
Чернодробните увреди в условията на
хроничен венозен застой обикновено се
придружават от промени в други парен-
химни органи с венозен отток през долната
празна вена - бъбреците и слезката. В тях
застоят предизвиква уплътняване на па-
ренхима поради разрастване на съедини­
телна тъкан (цианотична индурация).
Клиничното значение на кръвния зас­
той произтича от съпътстващата го тъканна
хипоксия, която от своя страна води до
метаболитни нарушения в клетките, деге­
неративни промени, атрофия, фиброза,
повишена склонност към тромбоза и кръво­
изливи.
 160
Хипостаза. Стаза. Лимфостаза
• Хипостаза
Морфогенеза. Тя е местно нарушение
на кръвообращението и представлява при-
жизнено стичане на кръвта в капилярите и
венулите на ниско разполо жените части на
тялото, респективно на органите, поради
намален или забавен кръвоток.
Наблюдава се при отслабване на кон-
трактилитета на миокарда, при продъл­
жително обездвижване на тялото и др.
Особено значение има белодробната
хипостаза при лежащо болни, която крие
опасност от развитие на хипостатична
пневмония.
• Послесмъртна хипостаза
Това е процес на механично стичане на
кръвта в ниско лежащите части на тялото
поради прекратяване на движението на
кръвта при спиране на сърдечната дейност;
на тази база се появяват послесмъртните
петна.
• Стаза
Патогенеза. Представлява процес на
силно забавяне до пълно спиране на кръ-
вотока в капилярите и венулите в изоли­
рана зона на микроциркулацията.
Пълното спиране на кръвотока обикно­
вено се предшества от махаловидно дви­
жение на кръвта и настъпва при спазъм на
приводящия артериол.
По същество стазата е патофизиоло-
гично понятие с морфологичен еквивалент
слепване на еритроцитите в силно дила-
тирани капиляри и венули („sludge“ фено­
мен или вътресъдова агрегация на ерит­
роцити) (фиг. 5).
Процесът е привидно сходен с тромбо­
зата. но при еритроцитната агрегация при
стазата не се образува фибрин.
Стазата е неспецифично явление, кое-
о се наблюдава при инфекции, интокси­
кации, злокачествени тумори, увреждане на
главния мозък, продължително обездвиж­
ване. повишен вискозитет на кръвта и др
Особено характерна е стазата в главния
мозък при маларийна кома.
Процесът е обратим, но при дълго­
трайна стаза се развива хипоксия на тъка­
ните с последващи метаболитни наруше­
ния, които са по-тежки при сравнение с
цианозата.
• Лимфостаза
ПатоФизиология. Представлява зае- -о
той в движението на лимфата поради:
✓ обструкция или компресия на ev
лимфните пътища - при хирургично о>
отстраняване на лимфни възли, туморни ж
клетки, паразити, много високо венозно oi
налягане;
✓ динамична недостатъчност на в\
лимфообращението - прекомерно образу- -у
ване на интерстициална течност или заба- - е
веното й елиминиране;
х резорбционна недостатъчност на 6'
лимфните капиляри - при намалена прони- -г
цаемост на капилярната стена, променени N
свойства на тъканните протеини.
Фиг. 5. Стаза в меката мозъчна обвивка -
силно дилатирани капиляри, изпълнени със
слепнали еритроцити; границите на отделните
клетки са заличени; оток и възпалителна
инфилтрация в субарахноидалното
пространство
Лимфостазата (лимфедемът) може да
бъде:
• обща (при процеси, намаляващи
проходимостта на ductus thoracicus);
• местна;
• остра;
• хронична
в зависимост от причината и времето за
възникване.
Според причините може да бъде:
• постинфекциозен (при заразяване с
Schistosoma, известна още като
Filaria);
• травматичен;
• обструктивен;
• идипатичен.
 161
Най-често се наблюдава обструкти-
вен лимфедем, например при метастази в
аксиларните лимфни възли от карцином на
млечната жлеза или след хирургичното им
отстраняване по друга причина.
Понякога лимфедемът се развива без
явна причина, т.нар. идиопатичен лимфе­
дем. който може да се прояви преди 35-
годишна възраст (lymphedema congenita,
ргаесох) или след това (lymphedema tarda).
Застойната лимфа има изразено
склерогенно действие и обуславя разви­
тието на тежка фиброза в кожата и
подкожието на засегнатия регион (най-
често крайник или скротум), които уве­
личават обема си, кожата става груба и
дебела и поради това състоянието е
известно като елефантиаза (слоновост).
Като следствие от лимфостазата могат
да се развият още хилозен (млекоподобен)
асцит, хилоторакс и хилоперикард - при
разкъсване на лимфни съдове и излив в
съответните кухини.
Исхемия
Исхемията представлява местно
намаляване на обема на циркулиращата
кръв вследствие на неадекватно кръво-
снабдяване на орган или тъкан.
Настъпва като следствие от процеси,
които възпрепятстват притока на арте­
риална кръв към отделен орган или част от
него.
Етиология. Най-общо причините за
исхемия са:
• Обтурационна исхемия - при запуш­
ване на артерия от тромб, ембол, стено-
зираща или усложнена атеросклеротична
плака;
• Компресионна исхемия - при притис­
кане артерията отвън от тумор, лигатура,
цикатрикс или деформирането й при
промяна на разположението на органа (при
птоза на бъбрека реналната артерия се
разтяга и просветът й се деформира);
• Ангиоспастична исхемия - при
дисбаланс в регулацията на съдовия тонус
с доминиране на вазоконстрикторния
ефект;
• Исхемия от разпределение - при
пренасочване на значима част от кръво-
тока в други съдови басейни, например
след дрениране на асцит и премахване на
причината за компресионна анемия в
коремните органи бързото им кръвона-
пълване може да доведе до мозъчна
исхемия.
Н е д о с т а т ъ ч н и я т п р и т о к на а р т е р и а л н а
к р ъ в в о д и д о т ь к а н н а х и п о к с и я , н е д о с т и г на
е н е р ги й н и р е с у р с и , г р а д и в н и е л е м е н т и за
с и н т е з , р е г у л а т о р н и ф а к т о р и и д р.
В клетките се развиват метаболитни
смущения, които при персистиране на
исхемията бързо могат да прераснат в
необратими промени - некроза.
Морфогенеза. Развитието на клетъчни
увреждания при исхемия зависи от няколко
обстоятелства:
• Особености на кръвоснабдяване-
то на засегнатия орган - наличието на
анастомози, способни да осигурят адек­
ватно колатерално кръвообращение;
• Степен на облитерация на лумена
- при стенози до 3/4 от лумена е възможно
компенсаторните механизми да осигуряват
адекватно кръвоснабдяване; високосте-
пенните стенози и пълното запушване
обикновено водят до некроза;
• Скорост на облитерация на лумена
- при бързо запушване колатералното
кръвообращение не е в състояние да ком­
пенсира;
• Ниво на облитерация на лумена -
колкото по-проксимално е запушването,
толкова по-малки са шансовете за
колатерален кръвоток и зоната на некроза
е по-обширна;
• Чувствителност на тъканите към
хипоксия - високодиференцираните клетки
(мозък, миокард) имат ограничени енер­
гийни запаси и при недостиг на кислород и
нутриенти в тях по-бързо настъпва необ­
ратима клетъчна увреда.
Последиците от исхемията са много
тежки. В засегнатите органи се развиват
инфаркти, които могат сериозно да пов­
лияват върху функциите им.
2.2. И Н Ф А Р КТ
Инфарктът (ангиогенна некроза) е кли-
нико-анатомична форма на некроза, въз­
никваща като последица от обструкция на
кръвоносен съд.
Различават се две основни форми на
инфаркта:
• анемичен (бял) - развива се при
непроходимост на магистрален артериален
 162
клон; такъв тип инфаркт се наблюдава в
миокарда, слезката, бъбреците и мозъка;
• хеморагичен (червен) - характерен е
за органи с двойно кръвообращение (бели
дробове и черен дроб) при обструкция на
функционалния им клон и предшестващ
венозен застой.
Такъв инфаркт се развива и в тънкото
черво - поради обилните анастомози между
клоновете на горната мезентериална арте­
рия и добре развитата венозна мрежа в
инфарцирания участък нахлува кръв както
от артериалните колатерали, така и ретро­
градно от вените.
Хеморагичните инфаркти в мозъка са
обикновено емболични и се обясняват с
дистално придвижване на облитериращия
тромбембол, при което в некротичната
зона навлиза кръв през реперфузираните
артериални клонове.
Анемичните инфаркти стават макро-
скопски видими около 24 часа след
обструкцията (в мозъка - значително по-
късно), като по-блед участък в паренхима
на засегнатия орган; обикновено са с ко-
нична форма, на срез - триъгълна; в
бъбрека (фиг.6.) и слезката често ин­
фарктът е обграден с тънък червен хипере-
мично-хеморагичен вал.
вал, с неправилна форма, с белезникав цвят;
на места повърхностният слой на кората (cortex
corticis) не е обхванат от некроза поради запа­
зено колатерално кръвоснабдяване от малки
клончета на фиброзната капсула
(препарат на д-р К. Калчев)
При внимателно макроскопско излед-
ване на върха на конуса се намира обту-
риращ тромб. у
Морфологичната ка^ЦШ
н
апоказва ха­
рактерна динамика в зависимост от вре-
мето след исхемията.
Най-общо се разграничават донекро- -с
тичен стадий, некротичен стадий и стадий йг
на организация и цикатризация.
Хистологично. При напълно оформен Н‘
инфаркт хистологично се установява коагу-
лационна некроза (в мозъка - коликва-
ционна), ограничена с възпалително-де-
маркационен вал.
Анемичен инфаркт на миокарда
Поради високата му честота и смърт­
ност, има особено важно клинично значе­
ние.
Локализация. Наблюдава се най-често о
в лявата сърцева камера, в региона, ,*
кръвоснабдяван от основните клонове на в
лявата и дясна коронарни артерии.
По отношение разположението на в
некрозата в дебелината на миокарда ин­
фарктът може да бъде;
• трансмурален (най-чест, при обстру­
кция на магистрален клон, обхваща ендо-
карда, цялата дебелината на миокарда и
епикарда);
• субендокарден (по-малък по обем,
при обструкция на по-малък артериален
съд).
Макроскопски. При трансмуралните е
инфаркти в зоната на засягане на епикарда
се развива фибринозен (епистенокарди-
чен) перикардит, а при ендокарда - тром-
ботични наслоявания, известни като парие-
тална тромбоза.
Около некрозата се наблюдава зона на
обратима клетъчна увреда, а още по-
периферно - зона, в която клетките са само
с исхемични промени (фиг.7).
Фиг. 7. Зоналност на тъканните промени при
миокарден инфаркт
Целта на терапевтичните процедури е
зоните на увреда и исхемия, в които клет­
ките са все още витални, да бъдат възста-
 163
новени напълно чрез лизиране на тромба и
реперфузия.
Хеморагичните инфаркти са с тъмно­
червен цвят, добре отграничени от окол­
ната тъкан, с плътна консистенция. Микро-
скопски некротичната зона е обилно про­
пита с еритроцити, които постепенно се
слепват и хемолизират. В периферията се
установяват кръвоизливи и левкоцитен
вал.
В еволюцията на инфарктите, с форми­
рането на некрозата започват репаративни
процеси. Полиморфонуклеарите от пери-
фокалната възпалителна зона нахлуват в
некрозата, освобождават протеолитични
ензими за разграждане на некротичните
продукти, които впоследствие се резор­
бират чрез лимфния дренаж и фагоцитоза.
В крайна сметка разраства грану-
лационна тъкан и се образува цикатрикс. В
мозъка инфарктът завършва с формиране
на псевдокиста, а когато инфарктът е с
много малки размери, се получава глиален
цикатрикс.
2.3. ПРОМЕНИ В СЪДОВАТА СТЕНА
Патологичните промени в кръвонос­
ните съдове предизвикват клинично зна­
чими нарушения по два принципни ме­
ханизма:
• Отслабване на съдовата стена,
което води до разкъсване (руптура), сег­
ментно разширяване (аневризма) или пови­
шена проницаемост;
• Стесняване или пълно запушване
на лумена им, или бавно и прогресивно
(при атеросклероза), или бързо (при тром­
боза или емболия).
2.3.1. НАРУШЕНИЯ В КРЪВОБРАЩЕНИЕТО,
СВЪРЗАНИ С ЦЕЛОСТТА НА СЪДОВАТА
СТЕНА
Кръвоизливи
Морфогенеза. Отслабване на меха­
ничната здравина на съдовата стена се
наблюдава най-често при локални процеси,
като атеросклероза, гнойно възпаление
или некроза на тъкани в съседство, фибри-
ноидна некроза.
Тези процеси са предпоставка за нару­
шаване на целостта на съдовата стена и
изливане на кръв извън съдовия лумен.
Прижизненото изтичане на кръв вън
от кръвоносните съдове или сърцето при
нарушаване на целостта или проницае­
мостта им се нарича кръвотечение, а
излялата се кръв - кръвоизлив.
Кръвотеченията, в зависимост от за­
сегнатия съд могат да бъдат;
• артериални;
• венозни;
• капилярни;
• сърцеви.
Според локализацията на изтеклата
кръв се различават:
• вътрешни кръвоизливи;
• външни кръвоизливи - съответно в
органите, тъканите и телесните кухини или
извън тялото.
Според органната локализация кръво­
изливите носят различни наименования:
• хемоторакс (haemothorax)
кръвоизлив в плевралната кухина;
• хемоперикард (haemo-pericardium);
кръвоизлив в перикардната кухина
• хемаскос (haemascos);
кръвоизлив в перитонеалната кухина.
• апоплексия (apoplexia)- бързо разви­
ващите се масивни кръвоизливи.
• хематемеза (haematemesis)- кръво-
повръщане
• съдържанието на кръв в изпраж­
ненията, които поради това могат да
получат катранено-черен цвят - мелена
(melaena).
• Кръв в урината вследствие на кръ­
вотечение от бъбреците или от пикочопро-
водните пътища се нарича хематурия
(haematuria);
• Кръвохраченето се нарича хемоптое
(haemoptoe), кървенето от носа -епистаксис
(epistaxis) и др.
Физиологичното месечно течение от
матката се нарича мензис или менстру­
ация, ако то е по-обилно от обичайното -
менорея (menorrheaj, а маточният кръвоиз­
лив извън менструалния цикъл - метрора-
гия (metrorrhagia).
Според големината си кръвоизливите
се делят на:
• петехиални (petechiae);
• малки;
• немногобройни;
• точковидни кръвоизливи;
 164

локализиран обикновено в съседство със

• пурпура (purpura) - също точковидни, съда, който обхваща и стената и посте-
но генерализирани кръвоизливи, пенно я разрушава, кръвотечението настъ­
. екхимози (ecchymosesj - по-големи пва поради разяждане (per diabrosin).
от петехиите кръвоизливи;
. суфузия (suffusion)- разположени по
кожата, лигавиците;
. хематом (haematoma) - дифузен
кръвоизлив в тъканите; колекция от кръв в
тъкан с нарушена цялост (мозък, мускули и
ДР ) (фиг.8).

Фиг. 9. Кръвоизлив чрез разкъсване; хематом,

разслойващ скелетната мускулатура

То се установява често в стомаха при

язвена болест и карцином, в белите дро­
Фиг.8. Масивен субарахноиден кръвоизлив бове при карцином (фиг.10) или туберку­
(кръвна колекция под меката мозъчна обвивка) лоза и др.
в темпоралния дял на мозъка и няколко по-
малки встрани - у новородено с изразена
незрялост и тежка асфиксия

Основните механизми на кръвоте­

чението са:
• чрез разкъсване на съдовата стена
или сърцето (per rhexin);
• чрез разяждане (per diabrosin);
• чрез повишаване на проницае­
мостта на съдовата стена (per diape-
desin).
Кръвоизливите чрез разкъсване са
обикновено от сърцето, артериите и
вените.
Причините за тях могат да бъдат:
травматични увреждания, като огнес­ — 1 тШШ—

трелни, прободни, порезни рани, разкъс­
ване на матката при раждане, разкъсване
на органи и мускули при закрита травма
(фиг.9) и др.;
• разкъсване поради патологично
променени съдове (при атеросклероза,
аневризми, медионекроза на аортата, фиб-
риноидна некроза, инфаркт на миокарда и
ДР-).
Когато разкъсването на съдовата стена
е резултат от друг процес (най-често злока­
чествен тумор, гнойно възпаление, язва),
Фиг.10. Кръвоизлив чрез разяждане; алвеолите
са изпълнени с множество еритроцити;
междуалвеоларните прегради са запазени;
случай с белодробен карцином (ХЕ х 40)
Диапедезните кръвоизливи се разви­
ват при увреждане на ендотелните клетки
на капилярите, прекапилярите и венулите.
Причините са различни:
• инфекциозни заболявалия;
• интоксикации;
• смущения в циркулацията,
• кръвни заболявалия;
 165
• нарушаване на процеса на кръво-
съсирване идр.
Водещите механизми за възникването
им са хипоксията и нарушенията в коагу­
лацията.
Диапедезни кръвоизливи могат да се
наблюдават по кожата и лигавиците, по
серозните обвивки, във вътрешните органи
и мозъка (фиг.11).
Фиг. 11. Множествени диапедезни кръвоизливи
в главен мозък; множество еритроцити,
разположени извън съдовия контур сред
мозъчното вещество; в част от кръвоизливите
личи централно просветляване, поради колапс
на увредения съд (т.нар. пръстеновидни
кръвоизливи); случай с хеморагична диатеза
при левкемия (ХЕ х 40)
Когато кръвоизливи се намират едно­
временно в много локализации, се говори
за хеморагична диатеза (diathesis haemo-
rrhagica).
Това е сборно понятие, което включва
склонност (придобита или вродена) към
кръвотечение.
В етиологията им играят роля измене­
нията в проницаемостта на съдовата сте­
на, намалението на броя на тромбоцитите
и промени в другите фактори на кръво-
съсирването.
Клиничното значение на кръвоизливи­
те зависи от големината и вида на съда, от
обема на загубената кръв, от скоростта на
кръвозагубата, локализацията и др.
При бърза кръвозагуба до 20% от
обема или дори повече при постепенно
кръвотечение животът на здрав възрастен
човек не е сериозно застрашен.
По-големи загуби могат да обусловят
хеморагичен шок.
Смъртта обаче може да настъпи и при
по-малка кръвозагуба, когато изливането
на кръвта става в жизнено важни органи
(мозък) или в ограничено пространство (пе-
рикардна торбичка при сърдечна тампо-
нада или черепната кухина при субдурален
хематом).
При малка, но хронична кръвозагуба
(от стомашна язва, хемороиди и др.) се
развиват следкръвоизливна анемия и тъ-
канна хипоксия.
Прекомерна кръвозагуба се предот­
вратява от активиране на процеса хемос-
таза, чрез който се образува първичен
тромб. Излялата се сред тъканите и в
телесните кухини кръв се подлага на
вторични промени.
Еритроцитите се лизират, а от освобо­
дения хемоглобин се образуват пигментите
хемосидерин и хематоидин. При големите
кръвоизливи хемосидеринът е разположен
по периферията, в макрофагите, а хемато-
идинът - централно, сред разпадналата се
кръв и други некротични тъкани. Малките
кръвоизливи се резорбират, но хематомите
и големите кръвоизливи в телесните
кухини се подлагат на организиране с обра­
зуване на цикатрикс или трайни сраствания
между висцералния и париеталния лист на
съответната кухина.
Лимфорагия (ly m p h o rrh ag ia )
Представлява излив на лимфа вън от
лимфните съдове поради тяхното раз­
късване и разяждане. По-често лимфо-
рагията е резултат от затрудненото отти­
чане на лимфата поради застой (тумори,
възпаление), но макар и по-рядко, тя може
да се дължи на разрушаване на стената на
ductus thoracicus при нараняване и хи­
рургични интервенции. Лимфорагията в
органите (бъбреци, бели дробове, черен
дроб и др.) има съществено значение за
развитието на склеротични промени в тях.
2.3.2. НАРУШЕНИЯ В КРЪВООБРАЩЕНИЕТО,
СВЪРЗАНИ С ОБСТРУКЦИЯ НА СЪДОВИЯ
ЛУМЕН
Тези нарушения възникват най-често
при различните прояви на атеросклероза,
като висока степен на стеноза при фиб-
роатером, бързо увеличаваща обема си
ранима атеросклеротична плака поради
 166

На тази база възникват дилатативната 61

фисура и интракавитарен хематом или
форма на атеросклероза (фиг. 13) и атеро­ -о
разязвяване с последваща тромбоза.
Други възможни причини за обструкция склеротичните аневризми.
са: различни по природа емболи, при­
тискане на съдовата стена от външен
процес (тумор, остеофит, уголемен орган и
др.) или при промяна в ситуса на орган, при
което съдовият сноп се разтяга или
прегъва (реналната артерия при птоза на
бъбрек, съдовете на сърцето при ед­
ностранен пневмоторакс и др.).
При тези процеси дистално от мястото
на обструкция кръвотокът по съответната Фиг. 12. Артериално ремоделиране: I.
артерия намалява и тъканите в зоната на нормална артерия; II. ремоделиране на артерия R
кръвоснабдяване от този съд са в условия при проме-ни в налягането: а) хипертрофия на
на исхемия, с всички възможни последици - медията и запазен лумен, б) хипертрофия на
хипоксия, метаболитни нарушения, ин­ медията и стеснен лумен; III. ремоделиране при n
фаркт. Венозна обструкция се наблюдава промени в обема на кръвотока.а) увеличен
най-често при тромбоза или емболия. лумен при запазена дебелина на медията, б)
Последиците са локален венозен намален лумен при запазена дебелина на
застой с цианоза, оток, исхемия и хипоксия, медията
които настъпват значително по-бавно в
сравнение с артериалната обструкция.

Ремоделиране

Ремоделирането е общопатологичен
адаптивен процес, осигуряващ адекватна
хемодинамика в условията на променен
съдов просвет, най-често при облитерация
от атеросклеротична плака.
По същество ремоделирането е ак­
тивен процес на интегриран отговор на
клетките от трите слоя на съдовата стена,
включващ клетъчен растеж, клетъчна
смърт, клетъчна миграция, клетъчна фено-
типна модулация, клетъчен синтез и сек­
реция както на компонентите на екстра-
целуларния матрикс, така и на ензимите,
осъществяващи деградацията му.
Както е видно от фиг. 12, като краен
резултат от клетъчните процеси, обусла­
вящи ремоделирането, се променя дебе­
лината на медията и диаметъра на съда.
Особено характерно е ремоделирането
при стенозираща атеросклероза (не са
посочени във фиг. 12).
В зоната на стенозиращата плака се
развива атрофия на медията и дилатация
на лумена, които дълго време компенсират
кръвотока.
Фиг. 13. Артериално ремоделиране при
атеросклероза на средна мозъчна артерия;
луменът е дилатиран. В зоната на
фиброатерома медията е с изразена атрофия;
случай с анемичен мозъчен инфаркт (ХЕ х32)
Съдово ремоделиране като компенса­
торна реакция се наблюдава при много (
заболявания, част от които са изброени в !
таблица 2.
3. ПРОМЕНИ В СЪСТАВА НА КРЪВТА *
3.1. ХЕМОСТАЗА И ТРОМБОЗА
Процесите хемостаза (кръвоспиране) и I
тромбоза (кръвосъсирване) са неразривно (
свързани.
В патогенезата на процесите хемос­
таза и тромбоза участват три компонента:
• съдовата стена (особено ендотел-
ните клетки),
 167

• тромбоцитите\
• коагулационната каскада.
Атеросклероза Неоваскуларизация
Артериална системна хипертония Персистиращ Боталов проток
Белодробна хипертония Аневризма
Стеноза на венозен by-pass Венозна хипертензия
Рестеноза след ангиопластика Трансплант-асоциирана атеросклероза
Образуване на колатерали Артериовенозна фистула
Таблица 2. Клинични състояния, включващи съдово ремоделиране

Хемостаза Като резултат тромбоцитите прилепват

Нормалната хемостаза е резултат от върху увредените ендотелни клетки или
добре регулиран, многофазов процес, кой­ върху подлежащите колагенови влакна на
то поддържа кръвта в течно (т.е. несъси- интималния екстрацелуларен матрикс (при
рено) състояние в неувреден кръвоносен тежка увреда ендотелните клетки претър­
съд. пяват некроза и се отнасят с кръвотока).
Тромбоза
Процесът на тромбоза може да се
дефинира като патологична форма на
хемостаза, при която тромб се образува
без предварителна увреда на съдовата
стена, т.е. тромбозата е следствие от био­
логично необоснована активация на нор­
малната хемостаза.
Морфогенеза. При увреда на съдовата
стена бързо се формира съсирек (тромб),
който запушва дефекта и спира кървенето.
Този процес е биологично целесъоб­
разен и предпазва организма от пре­
комерна кръвозагуба при травма.
От друга страна, тромбите, вече изпъл­
нили предназначението си, се разграждат Фиг. 14. Смесен тромб в ухото на ляво
до безопасни продукти чрез активирането предсърдие; тромботични маси със слоест
на процеса фибринолиза. строеж, зони фибрин, сред които са включени
Равновесието между хемостаза и фиб­ много еритроцити; случай с митрална стеноза и
ринолиза осигурява необходимите за инсуфициенция (ХЕх32)
циркулацията качества на кръвта.
Адхезираните тромбоцити променят
Тромби се образуват в сърцевите кухи­
формата си, съдържанието на гранулите
ни както в камерите, така и в предсърдията
им се освобождава и те агрегират.
(фиг.14), в артериалната и венозна част на
големия и малкия кръг на кръвобраще- Така се получава тромбоцитен агре­
нието, а също и в порталното кръвообра­ гат, който спира кървенето и процесът се
щение. Тромбите, частично или изцяло, нарича първична хемостаза.
изпълват съответните лумени. Отделените от тромбоцитните гранули
Още Virchow е посочил значението на фактори, заедно с плазмените коагула-
три важни фактора (триада на Virchow): ционни фактори, катализират полимериза-
• увреждане на съдовата стена; цията на фибриноген във фибрин.Това
• забавяне на кръвния ток и промени става чрез каскада от реакции, при които
в ламинарния му характер; крайният продукт на едната катализира
следващата. Така се осъществява про­
• промени в състава на кръвта.
При структурна или функционална ув­ цесът коагулация.
реда на ендотелните клетки се нарушава Върху съдовата стена се отлага мрежа
равновесието между техните про- и анти- от фибринови нишки, в която се включват
коагулантни свойства. агрегирани еритроцити.
 168
В някои тромби еритроцити почти
липсват, а в други - т. нар. смесени тром­
би, те са в голямо количество и разпреде­
лението им в различните части на тромба е
неравномерно.
Промените в състава на кръвта
включват: увеличаването на броя на тром-
боцитите и еритроцитите, увеличаването
на фибриногена, повишената концентра­
ция на калций в кръвта (напр. при хипер-
функция на паратиреоидните жлези), дис-
липидемията, появата на прокоагуланти в
кръвта при тъканен разпад (тумори и др.)
Макроскопски. Големината на тромби­
те е различна - понякога са видими само
под микроскоп, а друг път са с дължина
няколко сантиметра.
Имат сивочервен цвят, тъй като по-
голямата част от тях са смесени.
Повърхността им е неравна. Консис-
тенцията им зависи от количеството на
плазмата в тях.
По тази причина по-пресните тромби са
по-меки, а по-старите са плътни и трош-
ливи.
Тромбите обикновено са заловени за
стената на съда.
Според състава и макроскопския им
вид се различават бели и червени, смесени
и хиалинни тромби.
Според отношението им към съдовата
стена, респ. към съдовия лумен, те са
пристенни и обтуриращи, аксиални и сво­
бодни.
Бели тромби
Структура. Те са съставени предимно
от фибрин, тромбоцити и различно коли­
чество левкоцити.
Образуват се при бавно напредваща
тромбоза.
Обикновено те са малки и се разпо­
лагат пристенно.
Червени тромби
Структура. Те са изградени също от
фибрин, тромбоцити и левкоцити с изо­
билие от еритроцити, включени във фибри-
новата мрежа.
Те също са съставка на смесените
тромби, в които заемат дисталната им
част.
Смесените тромби
Те са най-чести.
Макроскопски при тях се различават
три части:
• глава,
• тяло,
• опашка.
Главата е началото на тромба - има вг
белезникав цвят, състои се от тромбоцити, i , n
фибрин и малко еритроцити и е заловена bj
за съдовата стена.
Тялото представлява смесен тромб, ,с
също свързан със съда, макар и по-слабо, .с
Опашката е червена и лежи свободно в а
лумена на съда.
В сърцевите кухини могат да се 9:
образуват т.нар. кръгли тромби, които не 91
са заловени за стената и са тапицирани с о
ендотел.
Във венозната система условията от т<
триадата на Virchow се реализират най- -t
често.
Когато тромбите се дължат на възпа в
ление на вената, се говори за тромбо- -с
флебит (thrombophlebitis), а при липса на в
възпаление - за флеботромбоза (phlebo- -<
thrombosis).
В сърцето и съдовете след смъртта се 9
оформят подобни на тромби маси.
Послесмъртни съсиреци (сгъстаци)
Те се различават съществено от тром­
бите.
Макроскопски. Те са гладки, лъскави, ,i
еластични, незаловени за съдовата стена, ,i
лежат свободно в съдовия лумен и не е
увеличават диаметъра на съда, в който са е
разположени.
Прижизнено съсиреци се образуват т
при излив на кръв в телесните кухини.
Изходът на тромбозата зависи от т
голе-мината, състава и локализацията на е
тромба:
• Пълна резолюция - благоприятен из­
ход под влияние на фибринолизата;
• Пропагация - дистално нарастване на е
опашката на тромба;
• Тромбоемболия - при откъсване и i
придвижване на части от тромбите или ь
цели тромби;
• Асептично лизиране - настъпва под f
влияние на протеолитичните ензими от
намиращите се в тромба левкоцити;
Значение има и активирането на фиб-
ринолитичната система.
• Септично лизиран - развива се при
наличие на гноеродни микроорганизми в е
тромба, под влияние на протеолитичните ?
 169
ензими на микроорганизмите и обилните
левкоцити; при разпада на тромба сеп­
тични емболи се придвижват дистално с
кръвотока и се развиват септични раз-
сейки;
• Ретракция на тромба- настъпва под
влияние на отделяния от тромбоцитите
тромбастенин (ретрактозим) и поради загу­
ба на течности; тромбът става по-плътен и
в него се образуват цепнатини;
• Организация - още в първите часове
след тромбозата, от съдовата стена към
тромба прорастват ендотелни клетки и
фибробласти от интимата и гладкомус-
кулни клетки от медията, които синтезират
екстрацелуларен матрикс и образуват нови
съдове (фиг.15).
Фиг.15. Смесен тромб в мозъчна артерия в
процес на организация и реканализация; в
централната част личат агрегирани еритроцити
(черна стрелка); по периферията - новообра­
зувани канали, единият от тях с новообразуван
фибринен тромб (бяла стрелка); случаи с
мозъчен инфаркт (оцв. ХЕ)
• Реканализация - образуваните при
ретракцията цепки се покриват с ендотел,
някои от тях се разширяват и образуват
изпълнени с кръв канали, които наред с
новоформираните капиляри осъществяват
кръвния ток през тромба;
• Петрификация - настъпва при
отлагане на калциеви соли, понякога се
образуват конкременти (флеболити).
3.2. ДИСЕМИНИРАНА ИНТРАВАЗАЛ -
НА КОАГУЛОПАТИЯ (ДИК СИНДРОМ)
Представлява общопатологичен про­
цес, при който в кръвта внезапно се
образуват множествени фибринни тромби,
които достигат до микроциркулацията.
В основата на ДИК лежи системно ак­
тивиране на системата на хемостаза.
ДИК не е самостоятелно заболяване, а
по-скоро потенциално усложнение на със­
тояния, свързани с бързо и разпространено
образуване на тромби, поради различни
причини,като:
• Бактериални инфекции;
• Ендотоксичен шок;
• Масивна травма на тъканите с
екстремно образуване на тромбоплас-
тин, например при Crush синдром;
• Акушерски усложнения, като еклам-
псия, амниотична емболия и др.;
• Остър панкреатит;
• Вътресъдова хемолиза;
• Напреднали злокачествени тумо­
ри.
От клинична гледна точка. ДИК пред­
ставлява остро, подостро или хронично
протичащо състояние с дифузно образу­
ване на тромби и възможна хеморагична
диатеза.
Патогенеза. Основни моменти в пато-
генезата са активирането на протромбин и
масивно преципитиране на фибрин, в
резултат на които настъпва дифузна ен-
дотелна увреда и изчерпване на плазмения
фибриноген.
Значение имат и допълнителни фак­
тори, като активиране на антикоагулантите,
особено системата на фибринолиза;
тъканната ацидоза и формирането на ерит-
роцитни агрегати.
В протичането на ДИК могат да се
отбележат няколко стадия:
• Стадий на хиперкоагулабилитет -
проявява се с шоково състояние, диха­
телна и остра бъбречна недостатъчност,
по-късно надбъбречна недостатъчност,
неврологична симптоматика, всички те обе­
динявани като мултиорганна недоста­
тъчност;
• Стадий на консумативна коагуло-
патия - представлява хеморагична диате­
за, поради изчерпване (консумация) на
коагулационни фактори и тромбоцито-
пения;
• Стадий на активиране на фибри-
нолизата;
• Възстановяване.
 170
Морфологичните промени в стадия на
хиперкоагулабилитет се състоят в множес­
тво фибринни микротромби и множествени
некрози. Фибринни микротромби се откри­
ват в микроциркулацията на мозъка, сър­
цето, белите дробове, бъбреците, над-
бъбречните жлези, слезката, черния дроб и
др., подредени по честота на засягането,
фибринните микротромби са изградени от
хомогенни маси фибрин, при оцветяване с
хематоксилин еозин са розови (фиг. 16).
м ШШ 9 • Трем босм болкл
Фиг. 16. Микротромби в бял дроб (горе) и
миокард (долу); случай с остър панкреатит
(оцв.ХЕ)
За изявата им в съдовете се използват
багрила за фибрин (РТАН или Weigert), при
които фибринната мрежа се оцветява в
синьо.
Освен фибринни, микротромбите могат
да се представят като еритроцитни или
тромбоцитни агрегати или хиалинни тром-
Съставени са от разрушени ерит­
роцити, агрегирани тромбоцити и фибрин в
различно съотношение.
За хиалинните тромби се счита, че са с
по-голяма давност.
Микротромбите облитерират множест­
во малки съдове и вследствие исхемията в
органите се развиват множествени огнища
на некроза.
Най-често се засягат миокардът,
мозъкът, бъбреците, хипофизата.
Към тази морфологичната картина в
стадия на коагулопатия се прибавят мно­
жествени кръвоизливи, предимно диапе-
дезни, макар че често се развиват и
масивни кръвоизливи в стомашно-чревния
тракт, урогениталната система, мозъка,
надбъбречните жлези.
3.3. ЕМБОЛИЯ
Емболията е процес на пренасяне с
кръвния ток на чужди за състава на кръвта
тела, които запушват лумена на съдовете,
чийто калибър е по-малък от техния диа­
метър.
В зависимост от произхода им ембо-
лите могат да попаднат на всяко място в
циркулацията - както в белодробното, така
и в системното кръвообращение.
Видовете емболизъм според произхода
на придвижваните с кръвта чужди материи
е представен на фиг. 17.
ЕМЬОШЯ
\
| ЕНДОГЕННА^ ЕКЗОГЕННА
МАСТНА
• Mr rvuu т Въздуппм
* TVморил !* Ьаетериядш
• UCCTMEKMOtMM (* Т**рД1. !«•»]
• Гаодм
I* Ад— п и ч н а
Класификация на емболиите според
Ф и г.1 7 .
произхода и вида на пренасяните материи
Сред ендогенните по произход емболи
най-чести и с най-важно клинично значение
са тромбоемболите.
3.3.1. ТРОМБОЕМБОЛИЯ
Най-често тромби се образуват в дъл­
боките вени на долните крайници.
 171
Патогенеза. Кръвотокът там е заба­
вен, при изправен стоеж на тялото кръвта
се движи в посока, обратна на гравита­
цията;
Кръвта е наситена с въглероден диок-
сид и отпадни продукти от обмяната.
Освен това по хода на вените същест­
вуват клапи, чийто ендотел е лесно раним,
т.е. всички условия от триадата на Virchow
са налице.
Тромб с тази локализация ще породи
емболи, които при придвижването си ще
преминават през венозни съдове с посто­
янно нарастващ диаметър. Достигайки до
дясното предсърдие и камера, в зависи­
мост от дължината и диаметъра им, те
могат да облитерират белодробните арте­
рии - развива се белодробна тромб-
емболия. Тя може да е на различно ниво -
в самата белодробна клапа, в белодробния
ствол.в бифуркацията („яздещ“ ембол) и в
самите белодробни артерии, лобарните им
клонове и техните лобуларни, сегментни и
по-малки разклонения.
Клиничната симптоматика зависи от
нивото на обструкция.
Патогенеза. При запушване на голе­
мите клонове настъпва внезапна смърт,
поради блок в кръвообращението и реф­
лекторен спазъм на артериите в белите
дробове и сърцето.
При запушване на по-малки артерии
(фиг. 18) и предшестващ венозен застой в
белите дробове е възможно да се развие
хеморагичен инфаркт. Много малки или
единични тромбемболи могат да останат
безсимптомни.
Морфологично е трудно, дори невъз­
можно да се разграничи автохтонен тромб
от тромбембол, поради обстоятелството,
че тромбемболът бързо се залавя за
съдовата стена и ако не настъпи бърза
смърт, е възможно покрай ембола да въз­
никне допълнително тромбообразуване.
Източник на емболи в системното кръ­
вообращение може да бъде лявото пред­
сърдие, лявата камера, платната на мит-
ралната и аортната клапа, атеросклеро­
тични плаки или аневризми в аортата във
всичките й части.
Откъснат тромб се придвижва като
ембол дистално и в зависимост от нивото
на образуване може да попадне в мозъка,
слезката, бъбреците, мезентериалните или
феморалните артерии.
Клиничната симптоматика е на ин­
фаркт със съответната локализация, пери­
ферна артериална болест или остра арте­
риална непроходимост.
Рядко срещани разновидности на ем­
болиите са:
• парадоксалната емболия, когато
образуван във венозната част на големия
кръг ембол преминава в системното кръво­
обращение през съществуващ шънт на
ниво камери или предсърдия (форамен
овале);
• ретроградна емболия - придвижане
на ембола в посока, обратна на нормал­
ната посока на кръвотока.
Ф и г. 18. Пресен смесен тромбембол в белод­
робна артерия от среден калибър; диаметърът
е разширен и луменът изцяло запълнен от
тромботична маса със слоист строеж; случай
на рецидивиращ белодробен тромбоемболизъм
при карцином на панкреаса с флеботромбоза
(ХЕ х32)
3.3.2. КЛЕТЪЧНА И ТЪКАННА ЕМБОЛИЯ
При масивни травми и фрактури на
кости в разкъсани вени попадат малки
тъканни фрагменти - костен мозък, костни
гредички, които се придвижват до белите
дробове.
Особено значение има клетъчната ем­
болия при злокачествени тумори.
На определен етап от развитието на
тумора в него се появяват новообразувани
съдове и голям брой туморни клетки
навлизат в кръвта (и лимфата) и се раз­
пространяват в циркулацията (вж. фиг. 19).
Част от тях притежават способността
да оцелеят, да напуснат съдовата стена и
да продължат заложения им неконтро­
лируем растеж и така се превръщат в
 172
метастази в лимфните възли или в ор­
ганите.
3.3.3. ГАЗОВА ЕМБОЛИЯ
Д е к о м п р е с и о н н а болест
Патогенеза. Възниква при рязка деко­
мпресия на кесонни работници, водолази
или при разхерметизиране на самолет на
големи височини.
Фиг. 19. Клетъчни ракови емболи в бял дроб; в
перибронхиални лимфни съдове се намират
групи полиморфни клетки; случай с белодробен
карцином (оцв. ХЕ)
Разтвореният в кръвта и интерсти-
циалната течност въздух (основно азот)
преми-нава в неразтворимо състояние и
образува мехурчета, които блокират мик-
роциркулацията и разрушават тъкани.
Състоянието се нарича декомпре­
сионна болест.
Патология. Характеризира се с исхе-
мични поражения и огнищни некрози в ко­
жата (cutis marmorata), централната нервна
система (парализи) и костите.
Кесонна болест
Това е по-бавно протичащ вариант на
газова емболия с доминиращи промени в
костите и гръбначния мозък.
3.3.4. АМНИОТИЧНА ЕМБОЛИЯ
Много тежко усложнение в акушерската
практика, предизвикано от навлизане на
амниотична течност в отворени при отлеп­
ването на плацентата маточни венозни
съдове.
Амниотичната течност съдържа от­
падни клетки от плода, рогови люспи
мекониум. муцини и други фактори с
мощен тромбогенен потенциал.
Попаднали в кръвообращението, тези
субстанции предизвикват артериален
спазъм в белите дробове, белодробна
хипертензия и респираторен дистрес,
активират хемостазата и по-късно се
развива ДИК.
3.3.5. МАСТНА ЕМБОЛИЯ
Патогенеза. Мастната емболия може
да бъде по произход:
• екзогенна (при венозно нжектиране
на мастни разтвори, т.е. ятрогенна);
• ендогенна - при масивни травми,
размачкване на тъкани (конквасация), фра­
ктури на големи кости, тежки обширни изга­
ряния. Мастните капки също притежават
изразен тромбогенен потенциал и предиз­
викват агрегация на тромбоцитите и тром-
боцитопения.
Клиника. В клиничната картина доми­
нират проявите на тахипнея, задух, невро­
логична симптоматика (до кома при purpura
cerebri), анемия поради агрегация и хемо-
лиза на еритроцити.
Микроскопски. Доказването на маст­
ната емболия става хистологично - на
криостатни срези от белите дробове, оцве­
тени с липобагрила (Sudan, Oil red), се
виждат мастни капки в белодробни съдове.
3.3.6. ВЪ ЗДУШ НА ЕМБОЛИЯ
Патогенеза. Въздушната емболия
представлява навлизане на атмосферен
въздух в съдовете и придвижването му под
формата на мехурчета в циркулацията.
Наблюдава се при травми на главата и
шията (където вените са близо до сърцето
и налягането е отрицателно); при редица
медицински манипулации и диагностични
процедури.
За разлика от газовата емболия,
въздушните емболи се движат само във
вените и достигат дясната камера на
сърцето.
При достатъчен обем на навлезлия
въздух в дясната камера се образува
кървава пяна, която блокира движението
на кръвта и има ефекта на масивна белод­
робна тромбоемболия.
Сравнително рядко въздушните
мехурчета могат да преминат през
белодробната циркулация и да навлязат в
системното кръвобращение.
Макроскопски. При аутопсия въздушна
емболия се доказва чрез пробиване на
 173
дясната камера под нивото на вода, налята
в перикардната тор бичка.
Пробата е позитивна, ако през водата
преминат големи мехури въздух.
4. ШОК
Шокът (циркулаторна недостатъчност)
представлява тежко общо нарушение на
кръвообращението, което възниква поради
несъответствие между обема на циркули­
ращата кръв и обема на циркулацията.
Последиците са неадекватен кръвоток,
хипоперфузия, хипоксемия и тежка хипок­
сия.
Патогенеза. Причините за възникване
на шок могат да бъдат свързани:
• с намаляване на обема на кръвта
(хиповолемичен шок) или
• с увеличаване на обема на цирку­
лацията, поради изразена вазодилатация
(септичен шок).
Причините за шока са твърде разно­
образни:
• остра или масивна кръвозагуба;
• кръвопреливане на несъвместима кръв;
• обширно изгаряне;
• травма;
• хирургична интервенция;
• тежка дехидратация;
• инфекциозни заболявания;
• интоксикации;
• чревна непроходимост;
• перфорация на стомаха при язвена
болест;
• остра некроза на панкреаса;
• инфаркт на миокарда;
• висока доза йонизиращи лъчи;
• алергии;
• температурни въздействия и др.
В зависимост от причината се разли­
чават няколко вида шок: хеморагичен, хи­
поволемичен, травматичен, пост-транс-
фузионен, анафилактичен, кардиогенен,
дистрибутивен, септичен и др.
Основните патогенетични фактори при
развитието на шока включват загуба на
кръв или течност, поради което съдовата
мрежа остава ненапълнена, или пери­
ферна вазодилатация с остро развиващ се
венозен застой и рязко намаление на ко­
личеството кръв, идваща към сърцето.
В първия случай шокът се нарича хипо­
волемичен, а във втория - нормоволе-
мичен. И при двете форми на шок крайният
ефект е един и същ:
• силно намален ударен обем на
сърцето;
• намалена перфузия;
• тежка хипоксия в тъканите;
• в крайна сметка в клетките се
разива необратима увреда.
Според протичането си, шокът може да
бъде разделен на три последователни
стадия:
• непрогресиращ (компенсиран)
стадий;
• прогресиращ стадий;
• необратим стадий.
Един или повече от тези три стадия се
наблюдават при всеки шок, независимо от
причината за възникването му.
В първия стадий на компенсиран шок
кръвното налягане спада умерено и регу­
латорните механизми (баро- и хеморецеп-
торни рефлекси, исхемия в продълговатия
мозък) отключват компенсаторна вазокон-
стрикция и тахикардия.
В резултат настъпва централизация на
кръвообращението и кръвта се насочва
към жизнено важните органи.
Ако спадането на кръвното налягане
продължи, намалява бъбречният кръвоток
и бъбречната исхемия е сигнал за
отключване на ренин-ангиотензиновата
система, отделяне на алдостерон и анти-
диуретичен хормон.
При по-леки форми на компенсиран
шок, дори само барорецепторните меха
низми са в състояние да възстановяват
кръвотока, но при по-тежките са необ­
ходими всички останали.
При прогресиращия шок тези компе
саторни механизми не са достатъчни за
възстановяване на кръвотока. През тази
фаза кръвното налягане спада до ниски
стойности и кръвотокът към сърцето става
неадекватен.
Токсични продукти от исхемичните
тъкани попадат в кръвообращението
(т.нар. ендогенна интоксикация).
Кръвта в малките съдове започва да се
съсирва, поради активиране на вътреш­
ната система и се образуват микротромби.
Токсичните продукти, микротромбите и
хипоксията задълбочават ендотелната ув­
реда, която се изразява във вазодилата­
ция и повишен пермеабилитет. Отключва
 174
се порочен кръг, при който компенса­
торните механизми стават неефективни и
шокът преминава в следващия стадии, ако
не се приложат бързи и подходящи тера­
певтични мерки.
Шокът в необратим стадий завършва
със смърт, без значение каква е медицин­
ската намеса.
Главната причина за такова развитие е
исхемията на миокарда и мозъка.
Хипоксията в периферната съдова
мрежа е причина за увреждане на стените
на капилярите, увеличаване на тяхната
проницаемост, нарастване на излива на
течност в интерстициалното пространство,
а с това и задълбочаване на хипово-
лемията.
Множествени микротромби на нивото
на микроциркулацията допринасят за
задълбочаване на хипоксията и в тъканите
се развиват дифузни дегенеративни и
некротични увреди.
При шок се засягат всички жизнено
важни органи.
Сърдечната дейност постепенно се
влошава и дилатацията на периферните
съдове прогресира.
Морфологичните промени са сходни за
отделните видове шок.
Те включват тежки циркулаторни и
хемореологични нарушения, наличие на
микротромби, дифузни некрози.
Особено характерни са промените в
белите дробове - те са раздути, тежки,
поради отока и хиперемията, с много
кръвоизливи, ателектази, тромбози в малки
съдове (т. нар. шоков бял дроб).
В главния мозък се установява оток в
перивазалните пространства.
Съдовете в коремната кухина са
препълнени с кръв.
Лигавицата на стомашно-чревния
тракт е хиперемирана, оточна, с мно­
жество петехии и екхимози, а понякога и
ерозии и остри язви в стомаха.
Черният дроб и бъбреците са циа-
нотични и оточни, а слезката в повечето
случаи е намалена и със сбръчкана
капсула. В бъбреците се намира картина
на остра тубу-лопатия, а понякога обширна
некроза на кората (т.нар. симетрични
кортикални некрози).
Шкроскопски. При хемотрансфузион-
ния шок се виждат хемоглобинови цилин­
дри в каналчетата.
В серозните кухини се намира трансу-
дат, а по серозите - множество екхимози.
В много органи се намират стаза,
кръвоизливи, микротромби и оток в интер
стициума.
Преразпределението на кръвта е по-
слабо при травматичен шок, но е силно
изразено при изгаряне и хемотрансфузио
нен шок.
При постхеморагичен шок всички
органи са бледи.
5. ПРОМЕНИ В СЪРЦЕТО ПРИ
СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Сърдечната недостатъчност е
процес на невъзможност на сърцето да
осигури адекватна циркулация и перфузия.
Тя може да настъпи остро или
хронично, да засяга повече лявата или
дясната сърцева половина и съответно
различа ваме:
• левостранна сърдечна недостатъчност;
• десностранна сърдечна недостатъчност;
• тотална сърдечна недостатъчност.
Циркулаторни нарушения от общ и
местен характер се развиват при струк­
турни и функционални увреждания в
сърцето.
Причините за това могат да бъдат
разнообразни:
• увреждане на миокарда и отслаб­
ване на контрактилната му способност -
при инфаркт, миокардит, миокардиопатия,
метаболитни нарушения и др.;
• ритъмни и проводни нарушения -
тахи- и брадикардия, аритмия, екстра-
систоли, камерно мъждеене и фибрилация,
различни видове блок се нарушава пре­
димно диастолното пълнене на сърцето;
• засягане на клапния апарат - при
вродени и придобити сърдечни пороци се
нарушава движението на кръвта в сърцето
и отделни зони на миокарда се натоварват
допълнително: с работа срещу повишено
съпротивление или с работа с повишен
обем кръв.
6. ПРОМЕНИ В КОЛИЧЕСТВОТО
НА ТЕЧНОСТИ В ОРГАНИЗМА
Водата представлява около 60 % от
теглото на тялото; по-голямата част - 34%,
е вътреклетъчно разположена, а останали­
 175
те 26% съставляват извънклетъчната теч­
ност. Тя от своя страна се подразделя на:
• вътресъдова (основно кръвната
плазма);
• интерстициална.
Освен това, към екстрацелуларния
компартмент спадат малките количества
вода, представени в гръбначномозъчната,
вътреочната и синовиалната течност, а
също така и течността в телесните серозни
кухини.
В здравия организъм, под влияние на
различни регулаторни механизми се под­
държа постоянно равновесие между
основните три басейна.
Движението на вода между основните
компартменти се подчинява на няколко
принципа:
• приемането и изхвърлянето на
вода и електролити се регулират така,
че об-щият обем на водата и общият
осмоларитет са в постоянни граници;
• телесната вода бързо се прераз­
пределя в трите басейна за изравняване на
осмоларитета;
• преразпределянето на водата в
извънклетъчните басейни (плазма и
тъканна течност) се определя от баланса
между осмотичните и хидростатични сили,
действащи на капилярния ендотел;
• промените в обема на интраце-
пуларната течност следват промените в
осмоларитета на екстрацелуларната теч­
ност, но не и изоосмотичните промени в
обема и;
• осмоларитетът на извънкле­
тъчната течност влияе основно на
клетъчния обем;
• ако увредата повишава осмола­
ритета в тъканите, водата излиза от
клетките и те се свиват в опит да
възстановят общия осмоларитет;
• ако увредата понижава осмола­
ритета в тъканите, водата навлиза в
клетките (клетъчно набъбване, клетъчен
оток).
Хематокрит.
Обективен показател за преценка на
вътресъдовата вода е хематокритът (hema­
tocrit, hct) - съотношението между обема
на кръвните клетки и обема на кръвта
(плазма и формени елементи) и се изчис­
лява в проценти, Например hct 40%
означава, че обемът на кръвните клетки е
40 % от общия обем на кръвта.
Нормалната стойност на хематокрита:
при възрастни 42-54% за мъже и 38-46% за
жени; при новородени 55-68%.
Намаляването на хематокрита се
означава като хемодилуция, а увеличава­
нето като хемоконцентрация.
Осмоларитетът на извънклетъчната
течност се определя от концентрацията на
натрия и асоциираните аниони, необхо­
дими за поддържането на електронеут-
ралитет.
В нормални концентрации глюкозата и
уреята влияят слабо върху общия ос­
моларитет, но при патологични условия
(диабетна хипергликемия, бъбречна недос­
татъчност) значението им нараства.
При изразена хипергликемия глюкозата
повлиява осмоларитета, предизвиква хи-
понатриемия и свиване на клетките, осо­
бено в централната нервна система (т.нар.
хиперосмоларна диабетна кома).
Циркулацията на тъканната течност
зависи от:
• количеството и състоянието на
вътре-съдовата течност (кръв и лимфа);
• от хидростатичното налягане на
кръвта;
• от колоидно-осмотичното налягане
в капилярите.
От своя страна тъканната течост е в
динамично равновесие с интрацелулар
ната. Количествените промени на теч­
ността могат да се изразяват в намаляване
(дехидратация или ексикоза) и в увели­
чаване (хиперхидратация или оток) в
тъканите.
6.1. ДЕХИДРАТАЦИЯ (ЕКСИКОЗА)
Представлява разстройство във водния
баланс, при което течността е по-малко и
се установяват промени в съотношението
на електролитите. Тя бива:
• Първична - водата в кръвта и тъка­
ните е по-малко.
Настъпва при физически усилия, загу­
ба на вода при обилно изпотяване (потта
съдържа основно вода и много малко
натрий) и приемане на по-малко течности.
Така се увеличава количеството на Na*
в извънклетъчните течности и се извлича
 176
водата от цитоплазмата на клетките (вът­
решна дехидратация).
• Вторична - освен вода, липсват и
електролити.
Наблюдава се при тежка и продъл­
жителна диария, масивно повръщане, при
които наред с водата, организмът губи и
електролити.
Дехидратацията и ексикозата се сре­
щат предимно в детска възраст.
При деца водният баланс се нарушава
много бързо при фебрилни състояния,
диспепсии, диарии и др.
При възрастни дехидратацията нас­
тъпва при тежки заболявалия с упорити
диарии и чести повръщания, масивни
изгаряния.
С много силно обезводняване протича
холерата. При тежка дехидратация хемато-
критът е висок, кожата е суха и наб­
ръчкана, очите са хлътнали, органите са с
намалена маса, отпуснати и с набръчкана
капсула, кръвта е по-гъста и тъмночервена.
Хистологично се установяват дегене­
ративни промени в паренхимните органи,
поради метаболитните отклонения.
ХИПЕРХИДРАТАЦИЯ (OVERHYDRATION)
Нарича се още оводняване или водна
интоксикация - състояние, при което орга­
низмът съдържа твърде много вода, която
се преразпределя в трите основни ком-
партмента.
Наблюдава се при нарушен баланс на
водата и електролитите (намалена екс-
креция на вода при повишен прием, осо­
бено при прекомерно парентерално вли­
ване), като в резултат концентрацията на
натрий намалява.
Проявява се храносмилателни пробле­
ми, промени в поведението, мозъчен оток,
гърчове, кома. Среща се често при па­
циенти с увредена бъбречна функция и при
деца. Много често хиперхидратацията е
ятро-генна.
ОТОК (OEDEMA)
Отокът представлява местно увеличе­
ние на течността в интерстициалното прос­
транство.
Тук се включват и натрупванията на
невъзпалителна течност в серозните те­
лесни кухини (хидроторакс, хидроперикард
хидроперитонеум или асцит, хидроцефа-
лия - в мозъчните вентрикули).
Генерализирани отоци, обхващащи и N
подкожните тъкани, се означават като от
аназарка.
Механизмите за възникване на отоци т
могат да бъдат:
• Повишено венозно (хидростатич- -v
ги
но) налягане, което затруднява реабсорб- -
цията на течност от интерстициалното o'
пространство към венозната част на капи- -г
лярите.
• Понижено онкотично налягане в е
кръвта и повишено в интерстициума (хипо- -с
онкотични отоци).
Поради загуба или подтисната синтеза б
на албумини се понижава онкотичното 'о
налягане в кръвта и водата се задържа по- j -<
слабо в съдовете. Обратно - с разграж- ->
дане на тъканните белтъци или поради n
усилен приток на белтък от кръвната б
плазма се увеличава онкотичното налягане 9
в тъканите и се увеличават както извли-
чането на течност от кръвта, така и задър- -<
жането й в интерстициума.
• Увеличаване на осмотичното наля- -\
гане поради задържане на електролити, ,i
предимно натрий в тъканите; от своя стра­
на, натрият задържа водата.
• Повишаване на проницаемостта на е
капилярната стена - усилва се трансу-
дацията на вода, електролити и протеини n
(мембраногенни отоци).
• Намаляване на оттичането на е
лимфата поради препятствия в лимфните е
съдове или поради повишена продукция на е
лимфа и невъзможност да се евакуира от т
наличната лимфна мрежа.
В повечето случаи в генезата на ото­
ците участват няколко от описаните меха­
низми.
Според причините за възникването им i\
се различават няколко вида отоци:
Хем одинам ични от оци
Срещат се при сърдечна недостатъч­
ност (сърдечни отоци), при механично с
запушване на вените от тромб или комп­
ресия от тумори (застойни отоци).
Водещ механизъм за развитието на
застойните отоци е повишеното хидро-
татично налягане във венозните капиляри.
Хипоксията при застоя уврежда капи­
лярната стена и проницаемостта й се {
увеличава, т.е. включва се и мембрано-
генният механизъм.
 177

При сърдечните отоци освен повише­ във връзка с което намалява осмотичното
ното хидростатично налягане голямо зна­ налягане в плазмата, а се увеличава
чение има задръжката на натриев хлорид в интерстициалното осмотично налягане.
организма вследствие развитието на хипе- Макроскопски. Промените в тъканите и
ралдостеронемия. органите при оток зависят не само от меха­
Сърдечните и застойните отоци се низма, причината и разпространението на
наблюдават много често по долните край­ отока, но и от анатомичните особености на
ници и в телесните кухини. органа.
Бъ бречни от оци Кожата става цианотична, изгладена,
Те се срещат при различни бъбречни лъскава, студена, с повишена плътност и
заболявания и в патогенезата им участват намалена еластичност, с тестява консис-
различни фактори: тенция, като при натиск се получава трап-
• намалено онкотично налягане чинка, която се задържа продължително
поради загуба на албумин (албуминурия); време.
• задръжка на натрий вследствие на Мозъкът става по-тежък, гънките и
вторичния алдостеронизъм; браздите му са изгладени (фиг.20), суб-
• повишен пермеабилитет на капи­ арахноидално и във вентрикулите се нат­
лярната стена, увеличение на хидростатич- рупва повече гръбначно-мозъчна течност.
ното налягане;
• При острите гломерулонефрити во­
дещи са мембранният фактор и задръж­
ката на натрий, а при нефрозния синдром -
намаленото онкотично налягане.
Бъбречните отоци се локализират пре­
димно в зоните с рехава съединителна
тъкан (клепачите, кожата по дорзалната
страна на ръцете, сакралната област).
К а х е кт и ч н и о т о ц и
Те се наблюдават при пациенти с
недоимъчно хранене, с хронични изтощи­
телни заболявания (злокачествени тумори
на хранопровода, на стомаха и др.)
В ъ зп алит елни от оци
Развиват се във и около огнището на
възпалението. За възникването им играят
роля повишената проницаемост на капиля­
рите и повишаването на осмотичното и
онкотичното налягане във възпалителното
огнище.
А нгионеврот ичен от ок
Настъпва вследствие на дразнене на
вазомоторните нерви от освободения хис-
тамин.
Например отокът на Quincke (Квинке),
който се локализира по кожата на лицето и
се разпространява към фаринкса и ларинк­
са, е такъв тип оток.
Т о кси ч е н о т о к
Развива са под въздействието на ток­ Фиг. 20. Главен мозък, с мозъчен оток - изгладен ре­
сини като: змийска отрова, ужилване от леф на базалната повърхност, тесни бразди и
широки гънки, бразда от вклиняване на малко-
насекоми, бойни отровни вещества, азотни мозъчните тонзили (триъгълници); атеросклеротична
газове и др. аневризма на базиларната артерия (стрелка); долу -
Настъпват поради директно увреждане срезна повърхност, капки „кървава роса ; случай с
на проницаемостта на капилярната стена, диабет и генерализирана атеросклероза
 Срезната му повърхност е лъскава,
влажна и капките кръв, които изтичат от
съдовете, наподобяват „кървава роса“.
Според механизма се различават:
• съдово обусловен (вазогенен);
• цитотоксичен мозъчен оток.
Първият се наблюдава при тумори в
мозъка, травми, сърдечна недостатъчност
и др, и се дължи на повишения перме-
абилитет на микроциркулаторното русло.
Проявява се с перивазален и извън­
клетъчен (перицелуларен) излив на тран-
судат.
Цитотоксичният оток се дължи на ток­
сични въздействия, нарушаващи клетъчния
метаболизъм, особено на повишена кон­
центрация на въглероден диоксид.
Този оток е вътреклетъчен и се нарича
още мозъчно набъбване.
Белодробен оток
Макроскопски. Белите дробове стават
тежки, плътността им се увеличава, но кон-
систенцията им е тестява, а еластичността
им - намалена.
От срезната повърхност изтича обил­
но количество кръвениста или розова пе­
неста течност.
Най-честата причина за белодробен
оток е остро настъпила левостранна сър­
дечна недостатъчност.
Микроскопските промени при оток се
характеризират с разрехавяване и разеди­
няване на тъканните структури, разнищ­
ване и разкъсване на колагенните и елас­
тичните влакна със загуба на оцвети­
телните им свойства, вакуолизация на кле­
тъчните елементи, увеличаване на около-
съдовите пространства (в мозъка, черния
дроб и др.), дилатация на лимфните
съдове, натрупване на течност в около-
клетъчните пространства и др.
Изход. След отстраняване причината
за отока трансудатът се резорбира, отокът
изчезва и органите възстановяват струк­
турата и функцията си. При хронични отоци
в паренхима настъпват атрофия, дистро-
фия, дегенеративни промени, а интерсти-
циумът фиброзира и склерозира.
Значение. Отокът може да причини
тежки функционални нарушения в жизнено
важни органи (мозък, бели дробове) и
летален изход. Наличието на оток
благоприятства развитието на възпалител­
ни процеси.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hemodynamic disorders, thrombombolic
disease and shock. Chapter 4. In: Kumar, Abbas
and Fausto, editors. Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease 7th ed, Elseviers
Saunders, 2004, pp 119-144.
2. Струков АИ, Серов BB, Саркисов ДС. Общая
патология человека. Москва, Медицина 1982,
стр. 136.
3. Велев Г., редактор, Обща патология, първо
издание."Знание" ООД, 1995; 1.
4. Spector WG. An Introduction to General
Pathology 3rd ed, Churchill Livingstone, 1995;
150-178.
 179
8. СМЪРТ, НЕКРОЗА,
АПОПТОЗА
1. СМЪРТ
Смъртта е биологично понятие - израз
на необратимото прекратяване на основ­
ните жизнени функции на организма.
Със спирането на дишането и на
кръвообращението се преустановява пре­
насянето на кислород и хранителни ве­
щества към органите, спира животът и
настъпва смъртта на организма, а човекът
се превръща в мъртво тяло - труп.
Причините за настъпването на
смъртта и следсмъртните промени са пред­
мет на изследване и изучаване от тана-
то-логията (от гр. thanatos - мъртъв, и
logos - наука). Тя изучава въпросите за
смъртта във философско-теоретичен и
научно-практичен аспект.
В патологията смъртта се изучава
чрез изследване на целия труп или на
части от даден орган, взети по време на
аутопсия на починалия.
Смъртта не е еднообразен биологичен
процес. Тя може да настъпи в резултат на
различни причини и механизми и да се
прояви по различен начин.
1.1. ВИДОВЕ СМЪРТ
В зависимост от причините, които
предизвикват настъпването на смъртта,
различаваме следните видове смърт:
1.1.1. ЕСТЕСТВЕНА СМЪРТ
Тя се среща сравнително рядко. Пос­
ледица е на биологичното остаряване на
организма - резултат на постепенно
„износване” и физиологично изхабяване на
органните структури. Този процес започва
сравнително рано в хода на живота и се
засилва в периода на стареенето и
особено по време на старостта (след 75-
годишна възраст).
Ив. Михайлов, М. Каменова, А. Гегова
1.1.2. СМЪРТ ВСЛЕДСТВИЕ НА
ЗАБОЛЯ ВАНЕ
Тя е най-честата причина за смъртта
на човека.
При различните заболявания
настъпват структурни промени в органите,
които нару-шават или правят невъзможна
тяхната функция.
По този начин заболяването се явява
непосредствена причина за настъпването
на смъртта.
1.1.3. НАСИЛСТВЕНА СМЪРТ
Причинява се от случайни или умиш­
лени насилствени действия (травми, транс­
портна злополука, убийство). Този вид
смърт е обект на проучване от съдебната
медицина.
1.2. ВРЕМЕТРАЕНЕ НА НАСТЪПВАЩАТА
СМЪРТ
В зависимост от времетраенето, през
което настъпва смъртта, различаваме:
1.2.1. ВНЕЗАПНА (СКОРОПОСТИЖНА) СМЪРТ
Тя е резултат на остро и тежко увреж­
дане на жизненоважни органи (инфаркт на
сърцето, кръвоизлив в мозъка, руптура на
аортна аневризма и др.), което води до
бързо настъпване на смъртта.
1.2.2. АГОНАЛНА СМЪРТ
Тя настъпва след сравнително по-
дълъг период от време, който може да
продължи от минути до часове и дни.
1.3. ФАЗИ НА НАСТЪПВАЩАТА СМЪРТ
1.3.1. КЛИНИЧНА СМЪРТ
Тя настъпва след спиране на дишането
и на сърцевата дейност, което не винаги
става мигновено.
То често се предшества от агония (от
гр. agon - борба), която отразява неко-
ординираните действия на хомеостатич-
ните системи в терминалната фаза.
 180
Този период трае различно дълго
време - от минути до няколко часа.
Лечебните мероприятия, приложени
през това време, могат да възвърнат
правилната сърцева и дихателна дейност
дори когато те са спрели за 5-6 минути.
Прилагането на комплекс от ле­
чебни мероприятия при тези състояния се
нарича реанимация. Изучаването на тер­
миналните жизнени явления и на клинич­
ната смърт, както и на средствата за борба
с тях, съставят обектите на реанимацията.
Протичането на тези състояния се
определя от продължителността на мозъч­
ната хипоксия. Тя може да доведе до тежко
увреждане на мозъчните клетки и до
преходни или трайни нервно-психични сму­
щения у преживелите клинична смърт.
Мозъчна смърт
Състоянието на мозъчна смърт стана
възможно поради нарастналите възмож­
ности на реанимацията и развитието на
модерна трансплантационна техника.
Това е вид клинична смърт, при която
има невъзвратими увреждания на мозъч­
ните структури, вкл. на мозъчния ствол, със
загуба на всички мозъчни функции.
Клинично се проявява с кома, апнея, загуба
на стволови рефлекси, на електрическа
активност (плоска ЕЕГ) и на мозъчна
циркулация. Запазената сърдечна дейност
позволява да се поддържа виталността на
вътрешните органи- сърце, бъбреци, черен
дроб и др. Тези органи са подходящи за
трансплан-тацията им в живи пациенти
със съответна органна недостатъчност.
1.3.2. БИОЛОГИЧНА СМЪРТ
Тя последва клиничната смърт и
настъпва в различен срок от време за раз­
личните тъкани. При нея спират всички
физиологични функции и организмът се
превръща в труп.
14. ПАТОМОРФОЛОГИЧНИ БЕЛЕЗИ НА
БИОЛОГИЧНАТА СМЪРТ
Микроскопски. Хистологични промени в
тъканните структури (кожа, бъбреци, сърце,
сели дробове и т.н.) могат да се установят
едно денонощие след настъпването на
смъртта.
Хистохимично още в първите часове
след настъпването на смъртта може да се
докаже дезорганизация на метаболизма в
тъканите - намаляване на активността на б£
окислителните и увеличаване на актив­ -а
ността на хидролитичните ензими.
Електронномикроскопски на десетия яг
час след настъпването на смъртта се е:
установява набъбване и вакуолизиране на si
митохондриите, изчезване на гранулирания RI
ендоплазматичен ретикулум, както и N
загубване на мембраната на лизозомите.
Ето защо за хистохимични и елек­ ->
тронномикроскопски изследвания са под­
ходящи тъкани, които са взети прижизнено
(като биопсия) или при аутопсия, но не по-
късно от 1 до 3 часа след настъпването на
смърт- та.
Важно е да се отбележи, че
загиването (разрушаването на структурата)
на много органи и тъкани се осъществява
за сравнително дълъг период от време
след настъпването на смъртта.
Това позволява тъканни и органни
материали, взети от труп, да бъдат изпол­
звани за трансплантация.
Днес в клиничната практика широко се
използват консервирани тъкани (роговица,
кожа, кости, съдове) и органи (бъбрек,
черен дроб, сърце) от труп (трупен донор)
за трансплантация.
1.5. ПРИЗНАЦИ НА СМЪРТТА
При обикновения оглед на трупа се s
наблюдават признаците на смъртта с
(signa mortis), които определят диагнозата £
на смъртта.
Към т.нар. сигурни признаци на смъртта
са:
• послесмъртни петна;
• трупно вкочаняване;
• изстиване на трупа;
• съсирване на кръвта;
• засъхване на лигавиците и ко-
нюнктивите (очните роговици);
• трупното разлагане.
1.5.1. ПОСЛЕСМЪРТНИ ПЕТНА (livores)
Това са най-ранните и сигурни белези
на настъпилата смърт. Те започват да се
появяват в края на първия половин час.
Морфогенеза. Тяхното образуване се
дължи на стичането на кръвта във вените
на нисколежащите части на трупа след
невъз-вратимото спиране на сърцевата
дейност.
 181
Следователно, те са резултат на
следсмъртна хипостаза.
Във вените и в дясната част на
сърцето настъпва послесмъртно съсирва-
не на кръвта, което трябва да се отличава
от прижизнено образувалите се тромби.
Послесмъртните съсиреци лежат
свободно в съдовия лумен и сърцевите ку­
хини - те са с гладка, лъскава повърхност и
с еластична консистенция.
При бързо настъпила смърт и осо­
бено при задушаване кръвта след смъртта
остава течна.
Макроскопски. Послесмъртните петна
имат тъмновиолетов цвят и са изразени
особено силно у починали със застойни
явления на кръвта, а слабо - у малокръвни
индивиди.
При притискане тези петна изблед­
няват.
В случаи на голяма кръвозагуба, ане­
мия и при трупове на изтощени хора поя­
вата на послесмъртните петна се забавя с
няколко часа.
При такива условия петната са еди­
нични, с неголеми размери и слабо
изразени.
При продължителна агония петната са
по-слабо изразени, тъй като в такива
случаи значително количество кръв
участва в образуването на съсиреци.
Трупната хипостаза не е проявена в
участъци на тялото, които са подложени на
притискане (лумбалната и скапуларната
област - при положение на трупа, легнал
по гръб).
Следсмъртната хипостаза настъпва и
във вътрешните органи, които добиват,
особено в нисколежащите си части, тъмно-
виолетов цвят, поради препълването на
съдовете с кръв. Постепенно кръвната
плазма, оцветена от хемоглобина на
разпадащите се еритроцити, пропива
дифузно тъканите (послесмъртна имбиби-
ция на тъканите).
Имбибирането на кожата и подкож­
ната тъкан се означава още и с термина
късни трупни петна, които са с червени­
кав оттенък и не изчезват при натиск.
1.5.2. ТРУПНО ВКОЧАНЯВАНЕ (rigor m ortis)
Наред с послесмъртните петна, това е
един от очебийните признаци на настъпи­
лата смърт.
Морфогенеза. Механизмът на труп­
ното вкочаняване не е напълно изяснен.
Знае се, че мускулите на живия органи­
зъм се намират в определен тонус благо­
дарение на аденозинтрифосфорната кисе­
лина (АТФ), чието разграждане и ресинтеза
са в равновесие.
Непосредствено след настъпването на
смъртта равновесието между разгражда­
нето и ресинтезата на АТФ се запазва
поради гликогенните резерви на муску­
латурата - чрез фосфокреатин-фосфоки-
назната система. Поради това в първите 1-
2 часа мускулите са отпуснати.
С постепенното разграждане на АТФ и
нарушаване на трайната връзка между
актиновите и миозиновите нишки се обяс­
нява настъпването на послесмъртното
вкочаняване на мускулите.
В мускулната тъкан се развива необра­
тим процес. Мускулните протеини премина­
ват от золно в гелно състояние, при което
мускулите губят своята мекота и стават
плътни - втвърдени.
Преминаването на вкочаняването се
обяснява с нарушаване на структурата на
страничните вериги на миозиновите
молекули, т.е. с настъпващата дезоргани­
зация на мускулните протеини.
Зависимостта на бързината на разви­
тието на вкочаняването от баланса на
макроергичните съединения се вижда
особено ясно при отравяне с някои отрови
(напр. стрихнин), които потискат гликоли-
тичните и окислителните процеси и водят
до пълното изчезване на АТФ и креатин-
фосфата.
Възникващата при това висока концен­
трация на калциеви йони води до образу­
ването на продължителни контрактури.
Вещества като адреналин, инсулин и др.
спомагат за увеличаване на запаса от АТФ,
поради което и задържат настъпването на
трупното вкочаняване.
Макроскопски. Трупното вкочаняване
се появява в първите 1-2 часа и в
продължение на 3-4 часа, рядко по-дълго,
обхваща мускулите на цялото тяло после­
дователно - от долната челюст, раменния
пояс, туловището до долните крайници.
В същата последователност то изчезва
обикновено за 2-3 дни.
Насилствено нарушено, вкочаняването
не се възстановява.
 182
Върху развитието на трупното вкочи-
няване (време на поява, интензитет и
продължителност) оказват влияние въз­
растта. общото състояние на организма и
на нервната система преди смъртта, причи­
ната за смъртта и факторите на външната
среда.
То е силно изразено у лица с дооре
развита мускулатура и при трупове на
болни, умрели в състояние на мускулен
гърч (при отравяне със стрихнин, при
смърт от тетанус и холера).
Трупното вкочаняване е слабо изра­
зено при старци и деца, при изтощени и
умрели от сепсис лица.
При недоносените новородени липсва
трупно вкочаняване. Ниската температура
на околната среда затруднява настъпва­
нето на този процес, но удължава срока на
съществуването му.
1.5.3. ИЗСТИВАНЕ НА ТРУПА (algor m ortis)
С настъпването на биологичната смърт
се прекратяват обменните процеси и нас­
тъпва физическо топлоотдаване във вън­
шната среда, което води до постепенно
изстиване на тялото.
Изстиването на трупа започва най-рано
през втория час.
То продължава дотогава, докато
температурата му не се изравни с тази на
околната среда или даже стане по-ниска с
0,5-1°С.
Този процес се обяснява с изпаряване
на влагата от повърхността на тялото.
Изстиването на трупа настъпва тол­
кова по-бавно, колкото трупът е по-охранен
и колкото по-висока е била температурата
на болния преди смъртта, както и темпе­
ратурата на околната среда.
1.5.4. ТРУПНО РАЗЛАГАНЕ
Трупното разлагане спада към късните
прояви на смъртта и е свързано с автолиза
и гниене на меките части на трупа.
Процесът на автолизата след смъртта
възниква и се развива най-рано и най-
силно в жлезните органи, поради богатст­
во т о на хидролазни ензими в клетките им.
Във връзка с разпадането на глико-
гена и отслабването на окислителните
процеси в тъканите се натрупват кисели
продукти (млечна и пирогроздена кисе­
лина), които увеличават активността на
протеолитичните ензими.
С това се засилва процесът на
автолиза в клетките на органите. Авто­
лизата на стомаха и червата се дължи
главно на храносмилателни ензими (пеп­
син, трипсин и др.), които подлагат лига­
вицата на само-смилане.
Този процес възниква сравнително по-
рано и е известен като следсмъртна
гастромалация.
Наличните в червата гнилостни бак­
терии се присъединяват с действието си
към процесите на автолизата - тъканите
добиват мръснозелен цвят и издават
неприятна миризма.
Цветът се дължи на железния сулфид,
образуван от разпадналия се хемоглобин.
Получилите се при гниенето газове при­
дават шуплест вид на органите.
Трупното разлагане се ускорява у
починали от септични състояния и при
оставане на трупа в затоплена среда, а се
забавя при ниска температура.
2. НЕКРОЗА (КЛЕТЪЧНА СМЪРТ)
Определение. Некрозата (necrosis -
от гр. necros - мъртъв) представлява
местна смърт на тъкани в живия орга­
низъм, при която функцията на умърт­
вените клетки или тъкани е напълно
прекратена.
Некрозата може да настъпи веднага
след увреждането на клетката, но може да
се предшества от бавно развиващо се
нарушаване на обменните процеси в тъка­
ните.
При такива случаи се наблюдават
дегенеративни промени, които характе­
ризират бавното настъпване на клетъчната
смърт и се определят като некробиоза.
Продължителността на този период
като биологичен феномен в различните
клетки не е еднакъв.
Той зависи от много фактори - силата
на увреждащия агент, състоянието на клет­
ките в момента на въздействие и т.н.
Некрозата засяга:
• клетките;
• еластичните влакна;
• колагенните влакна;
• основната субстанция на екстра-
целуларния матрикс.
 183
2.1. ПРИЧИНИ ЗА ВЪЗНИКВАНЕ НА
НЕКРОЗАТА
Морфогенеза Причините за некрозата
са твърде разнообразни и често определят
названието на самия процес.
Те могат да я предизвикат чрез пряко
въздействие върху тъканите или косвено -
чрез нарушения на циркулацията или на
метаболитните процеси в тях.
Възникването на некрозата зависи от:
• силата и продължителността на
действието на причинителя;
• реактивността на организма ('фак­
тор с много голямо значение);
• увреждането на общото състоя­
ние на организма под влияние на инфек­
циозни или други заболявалия, непъл­
ноценно хранене, промени в имунната
реактивност;
• чувствителността на тъканите
към различни увреждащи агенти. Напри­
мер недостигът на кислород в нервната
тъкан в продължение на 5-10 минути води
до некроза, докато съединителната тъкан е
многократно по-устойчива.
Етиология. Причините за некрозата
могат да се обединят в няколко групи:
• травматични
• физични фактори: лъчиста
енергия; електрическа енергия;
хипер- и хипотермия
• химични (токсични) фактори
• невротрофични,
• алергични и
• съдови (исхемични)
Действието може да бъде пряко
(смачкване, изгаряне)или косвено - чрез
нарушаване на циркулацията или чрез
дълбоки смущения в обмяната на веще­
ствата поради инактивиране на ензимните
системи.
Химични фактори
Те биват от екзогенен и от ендогенен
произход:
• Екзогенни фактори - различни
киселини, основи, соли на тежки метали,
фосфорорганични съединения и др.
• Ендогенни фактори - азотни
продукти на обмяната на веществата при
бъбречни заболявания, редица нормални
секрети от жпезни органи при попадането
им на необичайно място (напр. панкре­
атичен сок, жлъчка и др.).
Некротизиращото действие на химич­
ните вещества може да се прояви на
мястото на проникване (кожа, хранос­
милателен тракт, дихателна система) или в
отделящите ги от организма органи (бъб­
реци при отравяне с живачни съединения,
дихателна и храносмилателна система при
уремия и др.).
Биологични фактори
Това са токсични вещества от бак­
терии, вируси, насекоми; алергични реак­
ции в сенсибилизиран организъм като
проява на хиперергична реакция от бърз
тип.
Исхемични фактори
Определение. Дължат се на различни
нарушения в циркулацията (тромбоза,
емболия, съдов спазъм), които водят до
прекъсване притока на кръв към тъканите и
до една от най-честите клинико-анато-
мични прояви на некрозата - инфаркта (на
миокарда, на мозъка и други органи).
Морфогенеза. Некрозата като патоло­
гичен процес може да предизвика
изменение на организма като цяло, което
клинично се демонстрира при конкретни
заболявания (инфаркт на миокарда,
гангрена на белия дроб).
Понякога некрозата може да бъде
съставна част или патогенетично звено на
друг процес (възпаление, алергия) или
болест (вирусен хепатит).
В много случаи някои форми на
дребноогнищна некроза не предизвикват
клинична изява поради силно изразени
регенераторни процеси от страна на съх­
ранилата се част от тъканта или органа.
2.2. МОРФОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ
НЕКРОЗАТА
2.2.1. ТОТАЛНА КЛЕТЪЧНА НЕКРОЗА
Промените в некротичната клетка за­
сягат всички нейни структури - ядро, цитоп-
лазмени органели, клетъчна мембрана.
Микроскопски. Цитоплазмата на клет­
ките става по-хомогенизирана, гранулирана
или вакуолизирана. Оцветява се по-интен­
зивно от еозина (еозинофилия). Загубват
се клетъчните контакти. Клетъчната мем­
брана се лизира.
Промените в клетъчното ядро се
дължат на хидролиза на нуклеопротеини-
 184
те Различават се три вида промени, които
съответстват на стадиите на развитие на
некрозата (фиг. 1).
4 нормална клетка. Б - клетка с пикнотично ядро
Кариорексис на клетката
В клетка с раздробено ядро
Кариолизис на клетката
А нормална клетка Б клетка с лизирано ядро
Фиг. 1. Схематично представяне на промените
в ядрото на клетката при некроза (схема)
• Кариопикноза (karyopycnosis)
Цитологично се проявява със сбръч-
кване. уплътняване на ядрото, кондензация
на хроматина и хиперхромност (интензивно
се оцветява от ядрените бои).
• Кариорексис (karyorhexis)
Изразява се с образуване на струп­
вания на хроматина с различна големина,
разполагащи се по периферията на ядрото.
Впоследствие се раздробява на малки
купчинки и голяма част от тях попадат в
цитоплазмата.
• Кариолиза (karyolysis)
Характеризира се с разтваряне и из­
чезване на хроматина, понижаване адсор-
бцията на оцветителите и хипохромност.
В огнището на некрозата разпадните
продукти от клетъчните елементи обра­
зуват безструктурна хомогенна или зър-
ниста маса, която се нарича клетъчен
детрит, в която могат да се различат rv
ядрени остатъци - дебриз (debris).
Механизъм на развитие на некрозата
Хистохимично се доказва дезоргани­
зация на метаболизма в увредената клетка
с намаляване и пълно спиране на окис­
лителното фосфорилиране, намаляване
активността на окислителните и увели­
чаване активността на хидролитичните
ензими, произхождащи от лизозомите на
самите загиващи клетки - осъществява се
клетъч-на автолиза.
По този начин започват да се разграж­
дат белтъците - осъществява се дена-
турация на вътреклетъчните протеини.
Разграждат се въглехидратите и клетъч­
ните липиди, докато се разруши клетъч­
ната мембрана.
Детритните продукти, заедно с ядре­
ните фрагменти, се разпръсват в околните
тъкани. Изливането на съдър-жимото на Е
клетката в околната среда предизвиква Е
нейната реакция под формата на възпа­
ление.
Така към процеса на ензимното сми­ -
лане на загиналата клетка (към авто-
лизата) се присъединяват и ензимите от 1
лизозомите на мигриращите към некро- -
тичната зона левкоцити - осъществява се и t
хетеролиза.
В заключение - основните механизми t
на развитието на некрозата са два:
• денатурация на вътреклетъчните
протеини;
• ензимно смилане на клетките.
Електронномикооскопски. Най-ранните
изменения се долавят в митохондриите. Те
се изразяват в набъбване, вакуолизиране,
намаляване електронната плътност на
матрикса, заличаване на кристите, образу­
ване на осмиофилни миелиноподобни тел­
ца.
Цистерните на ендоплазматичния ре-
тикулум се разширяват, гранулираният
ендоплазматичен ретикулум изчезва.
В комплекса на Goldgi се откриват
големи вакуоли.
Лизозомите се запазват няколко часа
след тези промени. При разрушаването на
техните мембрани се освобождават хидро-
литични ензими, които увреждат клетката
(фиг. 2.).
 185
Фиг.2. Електронограма при некроза - промени в
цитоплазмата- активирани лизозоми (черните
образувания) и вакуолизация на клетъчните
органели
Ядреният хроматин се групира в груби
конгломерати в близост до ядрената мем­
брана, която е нагъната или на места раз­
рушена (фиг. 3.).
Фиг.З. Електронограма при некроза - промени в
ядрото- диспергиран хроматин и разкъсване на
ядрената мембрана
2.2.2. ОГНИЩНА (ФОКАЛНА)
ЦИТОПЛАЗМЕНА НЕКРОЗА
Не всяко летално увреждане на
клетката води до некроза на цялата клетка.
Често клетката успява да ограничи огни­
щето на необратимите увреждания
Този вид некроза се описва като
огнищно разграждане на цитоплазмата и
се отнася към лизозомалния функционален
кръг.
Известно е, че цитоплазмата не се
снабдява равномерно с необходимите суб­
станции за запазване на структурната си
цялост.
Тук съществена роля играе гранули­
раният ендоплазматичен ретикулум, който
има потенциал да синтезира в своя про­
теинов център и лизозомални ензими.
Засегнатата от клетъчното увреждане
зона се отграничава чрез мембранна об­
вивка от здравата цитоплазма (фиг. 4 ).
Фиг. 4. Фокална цитоплазмена некроза -
ТЕМ х 5000 (Riede and Werner)
По този начин литичните ензими могат
да бъдат отведени в този вътреклетъчен
„контейнер за отпадъци", съставен от
автофагиални вакуоли. Този процес се
осъществява, без да се разрушава остана­
лата клетка.
2.3.ТЪКАННА НЕКРОЗА клинико-
АНАТОМИЧНИ ФОРМИ НА НЕКРОЗАТА
Освен клетките, се разрушават и влак­
нестите структури и основното вещество на
екстрацелуларния матрикс.
Колагенните влакна набъбват и се
пропиват с плазмени белтъци, превръщат
се в плътни хомогенни маси, разпадат се
или се лизират.
Еластичните влакна също се разпа­
дат, а аргирофилните се запазват по-дълго
време. След това те се фрагментират и се
превръщат в зрънца.
В междуклетъчното вещество
първоначално настъпва деполимеризация
и разтваряне на глюкозоамингликаните.
По-късно то се пропива с плазмени белтъ­
ци. Така се развива особен тип некроза-
фибриноидна.
 186

В зависимост от структурно-функцио­ дехидрогеназа, креатинфосфаттрансфера- -е

налните особености на органите и тъка­ за).
Макооскопски. Некротичните участъци nj
ните в които възниква некрозата, както и
от условията и механизма на възникването се открояват рязко от околната тъкан както с
й, се различават следните клинико-анато- по цвят, така и по консистенция (фиг.5.).
мични форми: коагулационна и коликва-
ционна некроза, гангрена, декубитус,
секвестър, фибриноидна некроза.

2.3.1. КОАГУЛАЦИОННА НЕКРОЗА

Синоними. Суха некроза, сиренеста
некроза.
Тази некроза се среща много често.
Характерна е за тъканите, богати на бел­
тъци, но с по-слабо съдържание на вода.
Причините за тази некроза са различ­ Фиг.5. Коагулационна некроза при инфаркт на
ни, но особено често тя възниква при бъбрека - жълто оцветен участък с триъгълна
исхемия (инфаркт на миокарда, слезката, форма, отграничен с тъмночервена
бъбреците и др.). (хиперемична) зона (по Robbins and Cotran)
МорсЬогенеза. Развитието на коагула-
ционната некроза представлява ензимен Цветът варира от белезникав, бледо-
процес, водещ до денатуриране и коагу­ жълт до червено-кафяв. Разнообразието в е
лиране на белтъците в тъканите при оцветяването зависи от локализацията,
инактивиране на протеолитичните ензими. респ. условията и причината на некрозата.
Катаболитните литични ензими (най- Некротичното огнище е с увеличен
често от лизозомен произход) при коагу- обем и изпъква над нивото на околната
лационната некроза играят само подчинена тъкан. Има по-плътна консистенция.
роля. Тъканта е с ограничено лизозомно Формата на некротичния участък обик­
съдържание, а също така се наблюдава и новено е триъгълна с широка основа към
промяна до известна степен на активността повърхността на засегнатия орган, което се
на лизозомните ензими поради увреждане дължи на особеностите на кръвоснабдя-
на клетката. ването.
При исхемия настъпва срив на окисли­ Около некротичния участък има зона
телното фосфорилиране, на което се дъл­ на прилив на кръв и микрокръвоизливи -
жи и загубата на богати на енергия фосфа­ хиперемично-хеморагична зона. (фиг.б).
ти, както и преминаване към анаеробна
гликолиза. Главният морфогенетичен про­
цес при коагулационната некроза трябва
да се търси в денатурирането на белтъ­
ците, което е резултат на нарушените окис­
лителни процеси в засегнатата област.
Загубата на богати на енергия фос-
* I и води до промени във вътрешността
на клетката и междуклетъчните простран-
ва, в резултат на което се повишава
цоницаемостта им спрямо калциевия
катион.
Тези изменения превишават обменния Фиг. 6. Коагулационна некроза при миокарден
капацитет на цитоплазмата и предизвикват инфаркт с хеморагии в периферията (голяма
забавено фосфолитично увреждане на кле­ стрелка).С малката стрелка е отбелязан
тъчната мембрана. цикатрикс след инфаркт.( Riede and Werner)
Впоследствие клетъчните контакти в
некротичната зона се разпадат и следва Микооскопски. Първото хистологично
изтичане на вътреклетъчни ензими (лактат- изменение при коагулационната некроза е
необратимата агрегация на хроматин по
 187
ядрената мембрана. Тя се проявява като
хиперхромност на мембраната, която нас­
тъпва още в първите 15 минути.
След около два часа ядрата се свиват
и хроматинът се скупчва хомогенно, което
съответства на ядрената пикноза.
Тъй като в рамките на некрозата ядре­
ната мембрана се разрушава, в цитоплаз-
мата се разпръскват хроматинови фраг­
менти (кариорексис), които се разграждат
там и съдържанието на ДНК намалява.
Крайното състояние на кариолиза нас­
тъпва след около 10 часа.
Цитоплазмата е с изразена еозино-
филия. Това се дължи, от една страна, на
разграждането на рибозомалната РНК
(която в норма допринася за цитоплаз-
мената базофилия), а от друга - на про­
теиновата денатурация, при която се
освобождават много повече реактивни
групи за кисели багрилни вещества и
денатурираните интрацитоплазмени проте­
ини поемат по-интензивно еозина.
Разпадат се цитоплазмените структу­
ри и по-късно доминира детритна материя,
примесена с ядрени фрагменти.
В този тип некроза могат да се видят
сенки от предшестващи структури (гло-
мерули, тубули, кръвоносни съдове), въп­
реки че микроскопски клетките са лишени
от ядра и органели (фиг.7.).
Фиг.7. Микроскопска картина на инфаркт на
бъбрека: N нормален паренхим. В инфарктната
зона (I) се виждат некротични безядрени клетки
при запазени очертания на тубулите (Robbins
and Cotran)
2.3.2. КАЗЕОЗНА НЕКРОЗА
Тя е разновидност на коагулацион-
ната некроза. При нея загиват тъкани и
значи-телен брой левкоцити, така че в тях
се натрупват голямо количество липиди,
които от своя страна потискат лизозомната
протеолиза.
Макроскопски. Некротичните огнища
имат вид на прясно сирене - бледожълте-
никави, трошливи (фиг.8).
Фиг.8. Макроскопски вид на казеозна некроза
(жълтооцветена) във върховата част на белия
дроб, контрастираща на нормалния паренхим
(Robbins and Cotran)
Микроскопски. Отличава се с пълно
заличаване на засегнатите структури, които
са оцветени бледорозово от еозина.
Казеозната некроза е характерна за тубер­
кулозната инфекция- намира се в центъра
на туберкулозния гранулом или под форма
на обширни маси при казеозна пневмония
и други форми на органна туберкулоза.
Гангрена(gangraena)
Това е некроза, локализирана в органи,
имащи пряк контакт с външната среда.
Различават се:
• суха и
• влажна гангрена.
Суха гангрена
Среща се по откритите части на тя­
лото. Най-често се засягат дисталните
части на долните крайници.
Дължи се обикновено на запушване на
артериите вследствие на атеросклероза,
диабетна макроангиопатия, тромбоза или
при измръзване и изгаряне.
Процесът започва от дисталните фа­
ланги на пръстите и постепенно напредва
проксимално.
Макроскопски. В началото кожата е
ливидна, а в напредналите стадии засег­
натите части стават сухи, свити, сивочер-
 188
ни, рязко отграничени от съседната здрава
тъкан. Гангрена на стъпалото (фиг. 9).
Фиг.9. Суха гангрена на долен крайник
(Riede and Werner)
Изсушаването на некротичния участък
се дължи на лесното отдаване на влагата в
околната среда, а черният цвят е резултат
на образуващия се железен сулфид.
Влажна гангрена
Некротичната тъкан възниква под
влиянието на гнилостни анаеробни микро­
организми.
Макроскопски. Гангренозната тъкан е
размекната, оточна, с мръснозеленикав
цвят. От нея се излъчва отблъскваща ми­
ризма.
Влажната гангрена се среща в белия
дроб, в дисталните части на долните
крайници при тромботично запушване на
атеросклеротично променен артериален
съд (особено у болни от захарен диабет),
по устните и бузите при „нома” у силно
изтощени деца.
Пример за влажна гангрена е инфар-
цирането на чревната стена, което нас­
тъпва след тромботично запушване на ме-
зентериални съдове.
Микроскопски. Гангренозната тъкан
представлява еднородна некротичнодет-
ритна маса.
Декубитус (decubitus)
Представлява некроза на тъканта,
Развиваща се в участъци, които са подло­
жени на натиск.
Най-често се локализира по гърба, сак-
ралната област и петите при лежане по
гръб.
Такава некроза се развива у изтощени
хора при залежаване поради тежки инфек­
циозни заболявания, злокачествени тумо­
ри, сърдечна недостатъчност и заболява­
ния на нервната система.
Секвестър
Представлява некротична зона, която о
се разполага свободно сред живите тъкани. I
Най-често се наблюдава при големи N
некротични участъци.
Тогава размекването настъпва само на е
границата със здравата тъкан, а некро- -<
тичната тъкан лежи свободно в образу­
валата се кухина. Така се образуват
секвестри от некротична кост, белодробна е
и друга тъкан.
2.3.3. КОЛИКВАЦИОННА НЕКРОЗА
Това е форма на загиване на тъканите,
при която след първоначалния оток на
тъканта се стига до бързо ензимно раз­
падане на некротичния материал, което се
означава като размекване, втечняване
(malacia,coliquatio, Iiquifactio).
Морфогенеза. При този тип некроза
преобладава хидролитично разграждане на
тъканите.
За разлика от коагулационната нек­
роза, коликвационната се развива в тъкани,
в които има много липиди (напр. мозък) или
се секретират обилно протеази (напр.
панкреас).
Друга причина за развитие на колик-
вационна некроза е наличие на бакте­
риална инфекция, при която има изобилие
на лизозомни ензими, отделени от неутро-
филните левкоцити (вж. Гнойно възпале­
ние).
В резултат на бактериална инфекция
при коагулационна некроза може да се
получи размекване на тъканта, подобно на
коликвационна некроза (напр. инфектиран
белодробен инфаркт).
При миокарден инфаркт може коа­
гулационната некроза да премине в колик­
вационна при голяма концентрация на
неутрофили, появили се като реакция на
живата тъкан към некрозата. Така се раз­
вива myomalacia cordis.
Коликвационната некроза на мозъка
(най-често исхемична) започва с намаля­
ване на енергийните резерви на мозъчната
тъкан. Въпреки преминаването към анае­
робна гликолиза, енергийните резерви бър­
зо се изразходват, при което осмотичната
регулация на клетките и на органелите им
| се срива и се развива тежък оток на клет­
ките и на миелиновите обвивки.
Освобождаването и включването в
процеса на лизозомните хидролази и про-
теази става на по-късен етап. В резултат
на мястото на некрозата се формира кухи­
на (псевдокиста), изпълнена с течност
(фиг.10).
Фиг.10. Коликвационна некроза в мозъка-
бледожълтеникава дребнозърниста зона със
загубен блясък и формиране на псевдокиста
(Robbins and Cotran)
2.3.4. МАСТНОТЪКАННА НЕКРОЗА
Определение. Това е специфичен вид
на клетъчна смърт, която се среща при
мастната тъкан и се причинява от въздей­
ствието на панкреасната липаза. Най-често
се среща при острия панкреатит, свързан с
увреждане на екзокринни панкреасни клет­
ки.
Морфогенеза. Освободените активи­
рани силнодействащи липази разрушават
не само панкреасната тъкан, но и мастните
клетки във и около панкреаса и навсякъде
в перитонеалната кухина.
Освободените при тази хидролиза мас­
тни киселини могат чрез преципитиране на
калций да доведат до негови локални отла­
гания.
Макооскопски. Калциевите отлагания
образуват огнища, наподобяващи капки от
лоена свещ или пръски от вар (фиг.11).
Микроскопски. Хистологично мастната
некроза е с огнищен характер.
Огнищата от загинали мастни клетки са
с неясни очертания. Съдържанието им е
лизирано, а те са заобиколени от възпали­
телна реакция.
Фиг.11. Мастна некроза в панкреаса -
заличаване на структурата и наличие на
многобройни пръснати малки белезникави
поленца
(Robbins and Cotran)
2.3.5. ФИБРИНОИДНА НЕКРОЗА
Тя се характеризира с набъбване,
фрагментация и еозинофилия на колаген­
ните фибри и отлагане на мукополиза-
хариди и фибрин на мястото на увреж­
дането. Отложените материи дават поло­
жително оцветяване за фибрин, поради
ексудацията на фибриноген, който се депо-
лимеризира във фибрин извън съдовия
лумен. От тук идва и наименованието-
фибриноидна некроза, т.е. некрозата напо­
добява фибрин поради придобитите вслед­
ствие на пропиването с фибрин оцвети­
телни свойства.Отложеният патологичен
белтъчен продукт се нарича фибриноид.
Фибриноидната некроза е характерна
за автоимунни заболявания. Среща се
също при малигнена хипертония и в дъното
на пептични язви в стомаха и дуоденума.
Микроскопски. Силно еозинофилна
безструктурна или хиалиноподобна мате­
рия се вижда най-често в съдовите стени.
Сред фибриноида и наоколо може да има
ядрени остатъци поради съпътстващата
некроза на гладкомускулни и възпалителни
клетки (фиг.12).
При съединителнотъканните заболя­
вания с имунни нарушения, наричани също
колагенози (ревматоиден артрит, дисеми-
ниран лупус, периартериитис нодоза, скле-
родермия) фибриноидната некроза се дъл­
жи на масивно отлагане на имунни ком­
плекси в стените на артериите от среден и
малък калибър, съпроводено от клетъчна
некроза.
 190
Фиг.12. Фибриноидна некроза при нодозен
периартериит- в съдовата стена се вижда
циркумферентна еозинофилна материя,
асоциирана с възпалителен инфилтрат
(Robbins and Cotran)
При малигнена хипертония се наблю­
дават екстремни стойности на артериал­
ното кръвно налягане, което причинява
масивна инсудация на малките съдове с
плазмени протеини. Това води до разслоя­
ване и некроза на гладкомускулните клет­
ки В съседство се откриват ядрени оста­
тъци от некротичните неутрофили- проце­
сът се нарича левкоцитоклазия.
2.4. ИЗХОД ОТ НЕКРОЗАТА
Некрозата е необратим процес.
На границата между здравата и некро-
тичната тъкан се развива възпалителен
процес с макроскопски изглед на различно
широка ивица с червеникаво-жълтеникав
цвят.
Тя се нарича демаркационна линия.
Степента на това демаркационно въз­
паление зависи от общото състояние на
организма и от характера на некрозата.
Освободените протеолитични ензими
от разпадащите се при тази възпалителна
реакция левкоцити предизвикват размек­
ване на некротичната тъкан.
Това улеснява нейното резорбиране от
организма или отделянето й от него (отпа­
дането на некротичния участък).
Могат да отпаднат некротизирали фа-
ланги и цели пръсти на крайниците (про­
цес, който се нарича мутилация).
През по-късните стадии в демарка-
ционната зона се развива гранулационна
тъкан с обилна пролиферация на съедини-
телнотъканни клетки и капиляри.
Те прорастват некротичния участък хс
или могат да образуват съединителнотъ- -d
канна капсула около него (капсулиране на 6i
некрозата).
Сред така разрасналата съединител- -г
на тъкан често се отлага хиалин и огни- -I»
щето се превръща в еднородна жилава в
сивкаво-белезникава тъкан - цикатрикс.
При непълна резорбция некротичните 9
огнища остават капсулирани от влакнеста в
съединителна тъкан. По-късно сред тях х
могат да се отложат калциеви соли, т.е. л
настъпва калцификация, а в някои случаи n
може да се оформи дори и костна тъкан -
осификация.
При коликвационна некроза на мозъка в
след разнасянето на размекналата се ма­
терия се образува кухина, около която раз­
раства глиална капсула - псевдокислпа.
2.5. ВЛИЯНИЕ НА НЕКРОЗАТА ВЪРХУ
ОРГАНИЗМА
Големината и локализацията на некро-
тичното огнище са факторите, които опре­
делят влиянието на некрозата върху \
организма.
Дребните некротични огнища, напри­
мер по кожата, не увреждат здравето. В
миокарда или мозъка обаче те могат да
доведат до тежко нарушаване на функ­
цията.
Нагноилите некротични огнища крият
опасност да се превърнат в огнища на
сепсис и пиемия.
При по-големите некротични огнища
се отделят разпадни токсични продукти,
които интоксикират организма и причиня­
ват сериозни смущения във функцията на
бъбреците, черния дроб и други органи и
могат да предизвикат смърт.
3. АПОПТОЗА
3.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Апоптозата, или програмираната кле­
тъчна смърт, е особен вид умиране на
клетката, която се дължи на активиране на
ензими, способни да деградират собстве­
ната ядрена ДНК и цитоплазмени проте­
ини. В резултат се формират части от клет­
ката, съдържащи ядрен и цитоплазмен ма­
териал - апоптотични телца, които се
отделят от клетката.
 191
Обособяването й като особен тип кле­
тъчна смърт е направено от R.Kerr,
Al.Currie и A.Wyllie през 1972г., които й
дават наименованието апоптоза (от гр.
дума apoptosis - отпадане). Названието
отразява точно този процес на отделяне,
на откъсване на фрагменти от клетката,
подобно на падането на увехналите листа
от дървото. По-късно S.Brenner, HR Horritz
и J.Sulstone идентифицират гените, които
регулират апоптозата по строго програми­
ран механизъм, чрез който се осъществява
тъканната хомеостаза. За това откритие те
получават Нобелова награда.
Апоптозата се различава от некрозата
по редица характеристики, които ще изло­
жим последователно по-долу.
3.2. ПРИЧИНИ ЗА РАЗВИТИЕ НА
АПОПТОЗАТА
Апоптозата може да се появи при
физиологични условия и при въздействия
на редица патологични фактори.
• Апоптоза при физиологични
състояния
Обикновено тя е свързана с контрол
върху клетъчния растеж и морфогенезата
на органите или настъпва при изчерпване
на функционалните способности на клетки,
изпълнили вече своята функция.
През ембриогенезата при формира­
нето на органите и замяната на едни
тъкани с други. Чрез апоптоза се регулира
количеството и диференциацията на клет­
ките, като при структуриране на тъканите и
органите се унищожават предшестващи и
пролиферират по-диференцирани. Този
процес е особено интензивен при разви­
тието на нервната и имунната система.
Напр. в развиващата се нервна система у
гръбначни повече от половината нормални
нервни клетки умират наскоро след като са
образувани.
Участието на апоптозата в хомео-
стазата в имунната система се посочва
като правило- всеки ден се образуват
милиони В- и Т-клетки и над 95% от тях
умират предимно чрез негативна селекция.
Тя играе съществена роля освен за раз­
витието на имунната система, но и в хода
на изработване на имунен отговор. Неут-
рофилните левкоцити и лимфоцити в края
на имунния отговор са лишени от необ­
ходимите сигнали за преживяване като
растежни фактори и претърпяват апоптоза.
Инволуция на хормонално зависими
тъкани при отпадане на направляващата
ги хормонална функция - напр. атрофия на
простатната жлеза при кастрация, разграж­
дане на ендометриалната лигавица при
менструалния цикъл, отмиране на ненуж­
ните епителни клетки след спиране на
периода на лактация.
В клетки, подлежащи на периодична
подмяна: кератиноцитите на епидермиса
отмират, когато останат без ядро; чревни
епителни клетки подлежат на апоптоза с
последваща заместителна пролиферация;
хондроцитите в епифизата синтезират
протеогликани и колаген за растящата тъ­
кан и когато растежът приключва, голяма
част от тях са ненужни и изпадат в апоп­
тоза.
• Апоптоза при патологични
условия
ДНК увреди от радиация, цитотоксични
химиотерапевтици. Процесът се наблю­
дава често при тумори, подложени на тера­
пия.
Хипоксията предизвиква апоптоза ди­
ректно или чрез реактивни кислородни ви­
дове (reactive oxygen species, ROS).
ROS индуцират апоптоза чрез ангажи­
ране на супресорния ген р53, който спира
клетъчния цикъл в G1, за да се възстанови
клетката. При силна увреда р53 включва
апотоза. Когато р53 е мутирал или липсва,
клетката не може да влезе в апоптоза,
преживява обаче с мутации и предава
мутациите на новообразуваните клетки.
Така се създават условия за образуване на
тумори.
- Предизвикана от цитотоксични Т-
клетки при имунни реакции от типа на от­
хвърляне на трансплантата или реакция на
трансплантата срещу реципиента.
- Денатурирани (разгънати) протеини се
натрупват в ЕР поради вродени мутации
или увреда от възрастта, хипоксия, липса
на глюкоза и др. В отговор се пораждат ре­
дица целуларни промени, обозначени ка­
то „unfolded protein responce“, активиращ
протеозомната им деградация. Ако тази
реакция не може да спре белтъчното нару­
шение, се активират каспазите. Такъв тип
нарушения се наблюдават при невродеге-
неративни заболявалия - б. на Паркинсон,
 192
б на Алцхаймер, Хънтингтонова хорея,
амиотрофична латерална склероза, както и
при тип 2 диабет.
Някои вирусни инфекции, напр. ооразу-
ванто на телцата на Кънсилман при
вирусен хепатит, аденовируси и СПИН.
Липса на фактори, стимулиращи ви-
талността —хормони, растежни фактори
(РФ). антигени. Така умират хормонално
сензитивни клетки, напр. простатна атро­
фия след орхиектомия, не стимулирани
лимфоцити от антигени, неврони без нерв­
ни РФ. При тези процеси се включва
митохондриалния механизъм (вж. подолу).
3.3. МЕХАНИЗМИ ЗА РАЗВИТИЕ НА
АПОПТОЗАТА
3.3.1. ФАКТОРИ, УЧАСТВАЩИ В
АПОПТОЗАТА
Каспазите са основните протеини, кои­
то отключват и реализират процеса на
програмирано отмиране на клетките. Те са
ензими, съдържащи цистеин протеази, и
се активират от остатъци от аспартатна
киселина Каспази 8 и 9 инициират процеса,
а 3 и 6 извършват фактически апоптозата.
Каспазите съществуват като неактивни
протеази или прокаспази, какъвто е зимо-
генът и стават активни под въздействие на
каскада от молекулярни процеси, с учас­
тието главно на членове на Bcl-2, наречени
ВНЗ only протеини.
Регулиращи гени и протеини, които
поддържат баланса между процесите на
виталност и смърт. Протеините, регулира­
щи апоптозата, са две групи:
протеини усилващи апотозата - про-
апоптотични (ВАХ и ВАК)
протеини с антиапоптотично дейст­
вие от Bel family и IAP family (инхибитори
на апоптозата).
В норма Bcl-протеините се стимули­
рат от растежни фактори. Те контролират
пропускливостта на митохондриите и пре­
дотвратяват клетъчната смърт. При липса
на растежни сигнали или увреда на ДНК се
активират ВНЗ-only протеини. Те стимули-
рат ВАХ и ВАК. които активират каспази­
те. отключващите ензими за развитие на
апоптозата.
Участие на TNF (т ^ ггп?г--
ерцелторц. TNF е важен медиатор i
фламаторния отговор, но също мо
индуцира апоптоза при патологични
вия. Главната му физиологична функция е 9
да активира транскрипционния фактор NF-
kB (nuclear factor кВ), който стимулира син­ -н
теза на антиапоптотичните членове на Bcl- -к
фамилията.
Към TNF рецепторите спадат и рецеп- -г
торите на смъртта (death receptors), кои- -n
то могат да активират прокаспазите. Свър- -с
заните със смъртта кинази (death kinases)
причиняват увреждания на клетъчната в
мембрана.
Участие на цитотоксични Т-лимфо- | <
uumu (CTL). Активирани CTL от свързване 9
с повърхностни антигени на вирусно ин­
фектирани или туморни клетки секрети-рат ti
перфорин, който предизвиква отделянето о
на зимогенови гранули (съдържащи серин н
протеази). Те активират каспазите чрез от­
деляне на аспаратни остатъци. CTL имат т
Fasl на повърхността си и могат да убият т
таргетни клетки чрез свързване с Fas ре­
цептори.
3.3.2. ФАЗИ НА А П О П ТО ЗА ТА
Тя протича в две фази: начална и in
ефективна.
Първа, начална фаза. Инициацията е
започва от два групи сигнали: вътрешен е
(митохондриален) и външен /от рецептора е
на смъртта (death Receptor-initiated)/.
• Вътрешен механизъм
Свързан е с повишаване на пропускли­
востта на митохондриалната мембрана за е
проапоптотични молекули в цитоплазмата.
Ключова молекула е цитохром С, който с
се излъчва в цитоплазмата под действието с
на проапоптотични фактори и се свързва с с
каспаза 9, главния фактор на митохон­
дриалния път.
• Външен механизъм
Действа чрез рецепторите на смъртта.
Те принадлежат към TNF рецепторите и
съдържат цитоплазмен домен, наречен
смъртен домен. Най-известните рецептори
са тип 1 (TNFR1) и свързаният с него про­
теин Fas, който се експресира в много
клетки. Неговият лиганд е FASI, който се
локализира в мембраната на цитотоксич-
ните Т-лимфоцити. При свързване на Fas
с FASL се активира каспаза 8 отново през
домена на смъртта.
Втора фаза, извършване на апопто­
зата. И двата пътя от началната фаза осъ­
ществяват финалната фаза чрез активи­
ране на каспази 3 и 6, които чрез ендонук-
 193
l леазите разрушават нуклеарния матрикс
I и фрагментират ядрото. Първоначално
I разпадът на ДНК става на едри фрагменти,
а впоследствие на по-дребни, наречени
олигонуклеозоми. Ядрените промени се
придружават с промени в плазматичната
мембрана - придвижване на фосфатилди-
серин от вътрешния слой на мембраната
ВЪТРЕШЕН МЕХАНИЗЪМ
ЦИТОХРОМ С
НАЧАЛНА
ФАЗА КАСПАЗА 9
ФИНАЛНА
ФАЗА
СТРУКТУРНИ ПРОМЕНИ В КЛ. МЕМБРАНА
Схема 1. Механизъм на апоптозата.
ЗАПОМНИ! Апоптозата се извършва от
протеолитични ензими наречени каспа-
зи. Те се намират в неактивно състояние
в клетките като прокаспази, които се
активират от екстрацелуларни или ин-
трацелуларни клетъчни сигнали. Акти­
вацията им води до каспазна протео-
литична каскада, причиняваща клетъчна
смърт. Каспазната активация се регули­
ра главно от членове на Bcl-2 и IAP
фамилии.
към външния й слой, което я прави разпоз­
наваема за фагоцитоза. Той се свързва с
протеина анексии V, който може да се
оцвети и позволява идентифицирането на
апоптотичните клетки в тъканите.Този
процес настъпва много бързо преди да се
развие некроза и възпаление (Сх. 1).
ВЪНШЕН МЕХАНИЗЪМ
TNFR* -I- FAS протеин
FAS + FASL
КАСПАЗА 8
АКТИВИРАНЕ НА
КАСПАЗИ3 И 6
ЕНДОНУКЛЕАЗИ
ДЕСТРУКЦИЯ НА ЯДРА
ФАГОЦИТОЗА
3.4. МОРФОЛОГИЧНИ ПРОМЕНИ ПРИ
АПОПТОЗАТА
Светлинномикроскопски в началото се
наблюдава сбръчкване на клетката и кон­
дензация на хроматина главно в пери­
ферията на ядрото, последвано от промени
в плазматичната мембрана с образуване
на мехури в нея. Клетките са малки, сфе­
рични или овоидни с хомогенна силно еози-
нофилна цитоплазма и пикнотично ядро
 194
(фиг.8) Впоследствие се оформят фраг­
менти от кондензиран ядрен хроматин и
цитоплазмени съставки, оградени с видимо
непроменена плазматична мембрана -
апоптотични телцд.
Апоптотичните телцд са най-типич-
ната патогномонична картина на апоп-
тозата. Процесът завършва с фагоцитоза
от макрофаги (фиг. 13).
Фиг. 13. Фагоцитиране на апоптотични
телца от макрофаг
Запазването на мембраната не позво­
лява изтичане на цитоплазмено съдържи­
мо, богато на протеолитични ензими, пора­
ди което за разлика от некрозата с присъ­
щата й плазмолиза, при апоптозата липсва
възпалителна реакция (фиг. 14).
Електронномикроскопски в най-ран­
ните стадии се нарушават междуклетъч­
ните връзки. Клетките губят специфични
мембранни структури - микровили, дезмо-
Фиг.15. Електронограма при-А Некооза R Дпппт
вакуолизация на цитоплазмятя r ii ° 1°33 ' вижда се маргинизация на ядрения хроматин
оплазмата. С. Макрофаг е погълнал част от апоптотичната клетка
(адаптирана по В.Albert et al.2002).
зоми. Започва кондензация на цитоплаз-
мата.
В следващите етапи започват промени
в ядрата - хроматинът се кондензира и
мигрира към ядрената мембрана (фиг.13).
Фиг.14. Апоптоза в клетка на черния дроб при
вирусен хепатит-централно разположена
В цитоплазмата настъпва дегранули-
ране на ендоплазмения ретикулум и се
образуват големи рибозомни агрегати.
След-ващите изменения се характеризират
с ва-куолизиране на ядрената мембрана и
фраг-ментация на ядрото, последвано от
разру-шаване на цялата клетка. В резултат
се образуват няколко апоптотични телца,
огра-ничени от интактна плазматична
мембрана. Те съдържат ядрени фрагменти,
цитоплаз-мени органели и рибозомни
агрегати (фиг. 15).
dead cell
 195

3.5. РАЗЛИКИ МЕЖДУ АПОПТОЗАТА И под действие на механични или токсични

НЕКРОЗАТА фактори.
Както видяхме от изложението, тези При апоптоза клетъчната смърт се раз­
два процеса се различават значително по вива вследствие на генетична програма -
редица показатели: вид самоубийство с определена последо­
• механизъм на възникване, вателност и морфологични промени. Мор­
• морфологични белези, фологичните разлики между некрозата и
• липса на тъканна възпалителна ре­ апоптозата са представени синтетично на
акция и ефект върху организма. табл. 1. Детайли в ултраструктурната им
При некроза клетките умират случайно, разлика са показани на (фиг.16).

РАЗЛИКИ МЕЖДУ НЕКРОЗА И АПОПТОЗА

АПОПТОЗА НЕКРОЗА
1. Засяга единични клетки 1. Обхваща групи от клетки
2. Няма инфламаторна реакция 2. Предизвиква възпалителна реакция
3. Клетъчно сбръчкване 3. Клетъчен оток
4. Хроматична кондензация, деградация и 4. Дегранулация на ДНК под влияние на
неслучайна ДНК фрагментация механични и токсични фактори -случайна
деградация
5. Митохондриална пропускливост, 5. Оток на органели и лизозомно
формиранена апоптотични телца отделяне
6. Образуване на мембранни мехури, но 6. Загуба на мембранна цялост
запазена цялост.
7. Апоптотични телца, погълнати от 7. Лизирани клетки, фагоцитирани от
макрофаги макрофаги
Таблица 1.

Норм ална Нормална

кл етка к л е тк а

обратим о
въ зстановяване
увреж дане

^ ко н д е н за ц и я на
хром атина
н а б ъ б в а н е на
м ембранни
ендоплазм атичния
миелиноеа м ехурчета
ре тикул ум и
ф и гу р а м ито хонд риите

м ембранни
кл е т ъ ч н а
м ехурчета
• / % ф р а гм е н т а ц и я
прогресивно
увреж дане ^
апоптотичио ^ •
р а зр у ш а в а н е на те л ц е (ф АПОПТОЗА
п л а зм ената
мембрана.
о р га н е л и т е и я д р о т о ,
и зти чане на
съ д ъ рж и м ото ф а го ц и т о з а н а
апоптоти чни

НЕКРОЗА ф а го ц и т

а м орф ни упл ъ тнения

в м ито хонд риите

Фиг. 16. Разлики в ултраструктурните промени при некроза и апоптоза

(адаптирано по Robbins and Cotran)
 Запомни! Апоптозата за разлика от
некрозата е генетично програмирана
смърт на индивидуални клетки, среща
се при физиологични и патологични ус­
ловия, има собствен механизъм на раз­
витие, характерни морфологични беле­
зи с формиране на апоптотични телца и
не предизвиква възпаление.
3.2. КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА
АПОПТОЗАТА
Нарушения, свързани с увеличена
апоптоза, описахме при редица примери
за патологична поява на апоптоза. Обоб­
щено може да се подчертае значението й
при невродегенеративни заболявания, при
остър миокарден инфаркт (20% некроза,
80% апоптоза), при мозъчен инсулт и
смърт от вирусно инфектирани клетки.
Намаление на апоптозата се устано­
вява при процесите на хиперрегенерация
и канцерогенеза чрез мутации в р53 и
антиапоптотичната система. Нейното учас­
тие в туморогенезата е огромно, защото
клетките,
лишени от възможността да умрат чрез
апоптоза, добиват потенциал да станат
безсмъртни (вж. тумори).
Литература:
1. Вълков, Ив. Обща и специална патологична
анатомия, !993, Мед. и физк..София.
2. Albert В, Johnson A, Lewis J et al.Programmed
cell death (Apoptosis),Molecular Biology of the
Cell, 2002 (4lh ed.) New York, Garland Science.
3. Mohan H.: Pathology (Quick review and MCQs,
2010 (third ed.) Jaypee Brothers Medical
Publ.(p),Ltd,New Delhi.
4. Riede UN and M WernerColor Atlas of
Pathology,2004, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
5. Robins &Cotran: Pathological Basic of
Diseases,ninth ed.,2015, Saunders, Elsevier
Canada.
6. Saikumar P.and MA Venkatachalam: Apoptosis
and Cell Death,2009, p4, pp28-39, in:Basic
Concepts of Molecular Pathology. .PTCagle and
TCAIIen (eds),Spr.Science and Business Med.
7. Vaux D.L. and S.J.Korsmeyer: Cell death in
development, Cell 1999,Jan22;96(2),245-254.
8. Ziegler U. and P.Groscurth: Morphological
feature of Cell Death.News physiol Sci 19,124-
128,2004.
 197
9. ВЪЗПАЛЕНИЕ
1. ВЪВЕДЕНИЕ
Възпалението (Inflammatio) е една от
най-важните защитни реакции на организ­
ма.
Терминът произхожда от латинската
дума inflammatore - „горя”.
Възпалението е местна, сложна реак­
ция на организма в отговор на увреждане
на клетките и тъканите от различни пато­
генни фактори. Развива се в интерсти-
циума на тъканите и органите, при задъл­
жително участие на микроциркулацията.
Възпалителната реакция възниква като
„физиологичен’’ отговор срещу увредата, с
цел да се локализира и елиминира вред­
ният агент, да се ограничи увреждането и
да се възстанови тъканта до нормалното
или близко до нормалното й състояние.
Терминология. Възпалителните проме­
ни се означават, като се прибави към наи­
менованието на засегнатия орган или
тъкан наставката - itis напр. appendicitis,
myocarditis, hepatitis, encephalitis и т.н.
Изключения от правилото са някои об­
щоприети термини като pneumonia за
възпалението в белодробния паренхим,
вместо pneumonitis.
Класическите белези на възпалител­
ната реакция са описани още от Celsius:
• calor (топлина);
• rubor (зачервяване);
• tumor (подутина);
• dolor (болка).
Към тези белези по-късно Р.Вирхов
прибавя и пети признак - function laesa
(нарушена функция).
2. ЕТИОЛОГИЯ НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО
Възникването на възпалителната реак­
ция е резултат от въздействие върху орга­
низма на многобройни фактори от външ­
ната и вътрешната среда.
Б. Маневска
2.1. ФАКТОРИ НА ВЪНШНАТА СРЕДА
Към тях се отнасят различни по същес­
тво агресивни стимулатори:
• Микроорганизми (бактерии, вируси,
гъби, първаци, хелминти и пр.);
• Токсични вещества (екзо- и
ендотоксини);
• Химически вещества (киселини,
основи и други);
• Механични фактори (травма, удар,
чужди тела);
• Физични фактори (студ, топлина,
йоизиращи лъчи);
• Медикаменти.
2.2. ФАКТОРИ НА ВЪТРЕШНАТА СРЕДА
Това са автогенни дразнители като:
• Продукти на азотната обмяна
(урея, пикочна киселина, ксантопро-
теинови тела и пр.);
• Токсични обменни продукти;
• Ефекторни имунни клетки и имунни
комплекси.
Възпаление може да се индуцира и в
здравата тъкан, в близост с некротични
лезии, възникнали от различни, включи­
телно и ангиогенни, причини.
3. ФАЗИ НА ПРОТИЧАНЕ НА
ВЪЗПАЛИТЕЛНАТА РЕАКЦИЯ
Възпалителната реакция е сложен и
динамичен процес, който се развива като
резултат от взаимосвързани и последо­
вателно протичащи три фази: на алтерация
(увреждане), на ексудация и на пролифе-
рация. При развитието на възпалителния
процес е възможно, в определен етап, да
доминира една от трите фази. Това опре­
деля възпалението като предимно алте-
ративно, предимно ексудативно или проли-
феративно.
 198
Увреждаща фаза (alteratio)
Това е фазата, в която върху клетките
и тъканите въздействат патогенните фак­
тори.
Продължителността й е много кратка.
В повечето случаи не е възможно да бъде
доказана и документирана, както и да се
установи точната граница между нея и
възникването на следващата, ексудативна
фаза. Това ограничава определянето на
възпалението като алтеративно или
паренхиматозно.
Ексудативна фаза (exudatio)
Тя настъпва в резултат на възникване
на нарушения в микроциркулацията и
състава на кръвта. В резултат на това се
образува тъканен излив (exudat).
Пролиферативна фаза (proliferatio)
При нея в полето на възпалението
възниква и се развива клетъчна пролифе-
рция (разрастване). Тя може да завърши с
пълно възстановяване на тъканното ув­
реждане или с образуване на съединител-
нотъканен ръбец (цикатрикс).
4. ПАТО- И МОРФОГЕНЕЗА
НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО
Възпалителният фактор уврежда клет­
ките и тъканите и обуславя понижаване на
тяхната жизнена дейност.
Първоначално обмяната на вещест­
вата в клетките леко се повишава, но бър­
зо настъпва потискането й.
По-късно се развиват дегенеративни
промени, които могат да прогресират до
некроза. Настъпва и дезорганизация на
основното вещество и влакнестите струк­
тури на съединителната тъкан, с натруп­
ване на свободни аминокиселини, поли-
пептиди, нискомолекулярни въглехидрати,
разпадни продукти (млечна киселина) и се
развива тъканна ацидоза.
В тези процеси особено значение имат
лизозомните ферменти, отделящи се от
разрушените клетки, а впоследствие и от
появяващите се в огнището на възпале­
нието левкоцити и макрофаги.
Обменните нарушения и включването
на ензимните реакции в полето на въз­
паление предизвикват появата на биоло­
гично активни вещества (медиатори)
4 . 1. МЕДИАТОРИ НА ВЪЗПАЛЕНИЕТО
Медиаторите са едни от най-важните
компоненти на възпалителния отговор.
Източници на медиатори са плазмата и
клетките - циркулиращите тромбоцити, базо-
филните и еозинофилни левкоцити, лимфо-
цити, макрофаги, тъканните мастоцити, нев-
роендокринните клетки.
4.1.1. ПЛАЗМЕНИ МЕДИАТОРИ
Те включват три системи: кининовата,
комплементарната и системата на кръво-
съсирване. В кръвта тези системи се
намират в неактивно състояние (на ниво
предшественици). Активират се под въз­
действие на определени фактори. В плаз­
мата съществува инхибираща акти-вацията
система, с което се постига относително
равновесие между тях.
Кининова сист ем а
В нея се включват нискомолекулярните
пептиди брадикинин и каликреин.
Действието на кинините е добре из­
вестно, те са мощен вазодилататор и пре­
дизвикват чувство за болка. Активацията им
се регулира от карбоксипептидазата (кина-
за I), а ангиотензин-конвертиращият ензим
(киназа II ) бързо ги инактивира.
В полето на възпаление брадикининът е
медиатор с изразен хипотензивен и силно
повишаващ съдовата пропускливост ефект,
обуславящ и чувството за болка.
Каликреинът участва в хемотаксичната
активност на неутрофилните левкоцити (НЛ)
и притежава способност за реципрочна
активация на Хагеман фактора (фактор XII)
на кръвосъсирващата система.
С ист ем а на ком плем ент а
Тя представлява група от 20 плазмени
протеини, които играят важна роля в за­
щитата на организма срещу бактериални
инфекции, особено като медиатори на въз­
палителния отговор.
Системата на комплемента (С) може да
се активира по два пътя: класически и
алтернативен.
Активацията на С по всеки един от двата
пътя води до формиране на ензими (СЗ
конвертаза, С5 конвертаза), които активират
третия (СЗ) и петия (С5) компоненти на
системата. В резултат на това се генерира
цитолитичен мембрано-атакуващ комплекс
 199
(МАК). Той е силно хидрофобен, пенет-
рира в клетъчната мембрана и причинява
клетъчна лиза.
Класическият път на активация на С се
включва от въздействието на активирани
агенти като Аг-Ат комплекси, съдържащи Ig
G или Ig М, бактериални продукти и
вируси.
Активацията започва с прикрепване на С1
компонента към агента. Последователно
се включват и останалите компоненти на
системата, до формирне на МАК (С5-9).
(Виж схема 1).
Алтернативният път на активация на С
също се включва от активиращото дей­
ствие на бактерии или други микроорга­
низми. Той стартира с продължителен
нискостепенен кръговрт на СЗ фрагмента,
без участие на С1, С2 и С4 фрагментите, и
финишира отново с образуването на МАК
(Виж схема 1).
|»Я*СИМРСХНПЬТ I
МТЦЩ 1 И С I
Схема 1. Класически и алтернативен път на
активация на комплементарната система
Анафилатоксини
Пептидите СЗа, С4а и С5а, образу­
ващи се при активацията на С, се наричат
анафилатоксини (ААф). Те причиняват
гладкомускулна контракция и увеличават
съдовата проницаемост.
Действието на ААф отчасти е моде­
лирано от секреция на хистамин при
контакта им с мастоцитите и базофилните
клетки. С5а е и най-мощният хемотаксичен
фактор за ИЛ, еозинофилните, базо­
филните клетки и моноцитите. Той стиму­
лира също неутрофилната дегранулация и
супер-оксидната продукция.
Система на кръвосъсирване
Включването на системата на кръво­
съсирване (коагулираща и фибринолитична)
във възпалителния отговор зависи от акти­
вацията на фактор XII (Хагеман фактор).
Контактът на плазмата с отрицателно
заредените повърхности при алтерацията
(оголена базална мембрана, разрушен
колаген), протеолитични ензими, липополи-
захаридни комплекси, чужди тела и пр.
обуславя моментна активация на фактор
XII, с което се отключва процесът на
кръвосъсирване. Осигурява се превръща­
нето на разтворимия фибриноген в нераз­
творим фибрин. Активацията на фибрино-
лизата става чрез плазминоген - актива­
тори, отделящи се от ендотелните клетки и
чрез каликреина (Виж схема 2).
СИСТЕМ А НА КРЪ ВОСЪ СИРВАНЕТО
****** |
Схема 2. Кръвосъсирващата система във
възпалителния отговор
Плазминът разгражда фибрина до раз­
творими фибриндеградационни продукти
(фибринопептиди), които силно повишават
съдовата проницаемост и хемотаксиса на
НЛ.
Хагеман факторът, освен че включва
вътрешната системата на кръвосъсирване и
активира плазмения медиатор - каликреин,
самият той се проявява като медиатор.
Повишава съдовата проницаемост, усилва
миграцията на левкоцитите и агрегацията на
тромбоцитите. Така системата на кръво­
съсирване става компонент на възпале­
нието, а Хагеман факторът и тромбоцитите -
свързващо звено в тези процеси.
4.1.2. КЛЕТЪЧНИ (ГЬКАННИ) МЕДИАТОРИ
Този тип медиатори се откриват в клет­
ките под формата на интрацелуларни грану­
 200
ли които при необходимост се секретират
(дегранулирация) (напр. хистамин от мас-
тоцитите) или се синтезират de novo (напр.
простагландини, цитокини).
Най-важни източници на клетъчни
медиатори са: тромбоцитите, неутрофил-
ните левкоцити, моноцити/макрофаги, мас-
тоцити и мезенхимни клетки — ендотелни,
гладко-мускулни, фибробласти и някои
епителни.
Видове клетъчни медиатори:
Вазоактивни амини: хистамин и се-
ротонин
• Хистамин Най-богати на хистамин са
мастоцитите, базофилните гранулоцити,
тромбоцитите.
Хистаминът предизвиква остра дилата-
ция в съдовете на микроциркулацията,
повишена пропускпивост, оток, увеличение
на слузната секреция и съкращаване на
гладката мускулатура.
• Серотонин (5-хидроокситриптамин)
Действието му е идентично с това на
хистамина. Той присъства в тромбоцитите,
мастоцитите и ентерохромафинните кпет-
и Освобождаването на двата медиатора
от тромбоцитите се стимулира от агрега-
ция на последните при контакт с колагена,
тромбина, ADP и Аг/Ат комплекси.
Тромбоцитната агрегация и деграну-
лация се стимулира и от трмбоцит-
активиращ фактор - PAF (platelet activating
factor), освобождаващ се от мастоцитите
при lg Е-медиирани реакции (Схема 3).
ТРОМБОЦИТНИ МЕДИАТОРИ
Схема 3. Участие на тромбоцитите като меди­
атори във възпалителния отговор
МЕТАБОЛИТИ НА АРАХИДОНОВАТА КИСЕ­
ЛИНА; Простагландини (PG), левко-
триени (LT) и липоксини (LX). Това са
метаболитни продукти на арахидоновата
киселина (АК), означаващи се най-общо ка­
то ейкозаноиди (eicosanoidi). Арахидоновата
киселина е ненаситена мастна киселина,
участваща в изграждането на фосфоли-
пидните комплекси на клетъчните и суб-
клетъчни мембрани. Освобождава се при
разрушаването на последните от две фос-
фолипази, от които фосфолипаза А2 е с
най-голямо участие във възпалителния
отговор.
Биологично активните продукти PG, LT
и LX са резултат от по-нататъшния мета­
болизъм на АК. Те се синтезират чрез
включване на интрацелуларните цикло-
оксигенази (PG и тромбоксан А2) и респ. на
липооксигеназите (LT).
Какъв тип PG ще се продуцират, зависи
от клетъчното или тъканно увреждане (Виж
схема 4).
МЕТАБОЛИЗЪМ НА АРАХИДОНОВАТА КИСЕЛИНА
4 А А * * 0 U t f
.‘4* 0 : »*.■>•***• ' Г- А . А» А Y J * Г-ГР О Т» А
4fC, *
419,
4VI
iff.
Схема 4. Метаболизъм на арахидоновата
киселина
Тромбоксан А 2 и PGI 2 (простациклин)
Те са основните метаболити, синтезът
на които е свързан с увреждане на тром­
боцитите и ендотелните клетки, поради
което те играят най-важна роля в хемоста-
зата. (Виж раздел „Тромбоза”)
Простагландините PGD 2, PGE 2 и PGF
2 се синтезират от макрофагите и неутро-
филните левкоцити и причиняват вазодила-
тация. При интрадермално инжектиране
PGE2 предизвиква болка и участва във
възникване на треската.
Многообразието на дериватите на АК
определя многообразието и на предизви-ка-
ния от тях възпалителен отговор.
LTB 4, LTC 4, LTD4, LTE 4
 201
Другият, липооксигеназен път на син­
теза на метаболити на АК осигурява
голямата група на левкотриените.
Левкотриенът LTB4 е силен хемотак-
сичен агент и активатор на неутрофил-
ните левкоцити, специално на агрегацията
и адхезията им към ендотела на венулите,
генератор е на кислородни радикали и
освобождава лизозомни ензими.
LTC4, LTD4, LTE4
Предизвикват интензивна вазоконс-
трикция, бронхоспазъм и повишаване на
съдовия пермеабилитет (таблица 1).
Биосинтезът на левкотриените е ре­
зултат от т.нар. трансцелуларно (кле­
тъчно-клетъчно) взаимодействие.
Медиатор Възпалителен отговор
pgd 2/ pge 2,
Вазодилатация
pgi2/ pgf 2
ltb 4, ltc4, Повишена съдова
ltd 4/ lte4 проницаемост
Левкоцитна адхезия и
ltb 4
хемотаксис
pge 2> pgi2 Болка
Таблица 1. Медиатори и възпалителен отговор
Липоксините са други метаболити
на АК, чиято продукция се осигурява чрез
трансцелуларни механизми на синтез.
Тромбоцитите не синтезират самостоя­
телно LX, но взаимодействието им с лев­
коцитите осигурява продукцията на LXA 4
и LXB 4. Те притежават многообразно инф-
ламаторно и антиинфламаторно действие.
Инхибират хемотаксиса и адхезията на
неутрофилните левкоцити, но стимулират
моноцитната адхезия.
Липоксинът - LXA 4 стимулира вазоди-
латацията и намалява действието на LTC
4- стимулираната вазоконстрикция.
Всичко това подсказва, че LX са въз­
можни ендогенни регулатори (отрица­
телно въздействие) на действието на LT.
С особен инхибиращ ефект върху про­
дукцията на eicosanoidi са НСПВП, глюко-
кортикоидите и ацетизаловите производни.
Глюкокортикоидите предизвикват син­
тез на белтъка липокортин (макрокортин,
липомодулин), който инхибира активността
на фосфолипаза А2, докато аспиринът,
НСПВП, индометацинът или ибупрофенът
инхибират циклооксигеназната активност,
респ.простагландиновия синтез. Днес все
още няма известни препарати, селективно
инхибиращи липооксигеназния път на
простагландиновата, специално на LT, про­
дукция.
Тромбоцит-активиращ фактор (pal).
Той е фосфолипид, освобождаващ се при
определени условия (антигенна стимула­
ция) от lgE-сензитираните базофилни клет­
ки (вкл. мастоцитите), тромбоцити, неутро-
филни левкоцити, макрофаги и ендотелните
клетки.
Предизвиква тромбоцитна агрегация и
свързаните с нея многобройни възпали­
телни ефекти (вазоконстрикция и бронхо­
спазъм, повишена левкоцитна адхезия към
ендотела, синтез на eicosanoidi от левко­
цитите или от други клетки).
ЦИТОКИНИ И ХЕМОКИНИ
Цитокините са секреторен продукт на
мононуклеарните фагоцити (монокини), но
тъй като активират Т-лимфоцитите, са из­
вестни и като лимфокини. Те участват във
формиране на острия, но най-вече на хро­
ничния възпалителен процес, в процесите
на репарация и регенерация. Играят важна
роля в нормалния имунен отговор и специ­
ално при IV тип хиперергични реакции.
Цитокините са няколко групи:
• Регулиращи лимфоцитните функ­
ции (растеж, активация, диференциация)
интерлевкини: IL 2, IL 4, IL 10, туморен нек-
ротизиращ фактор (TNFP).
• Свързани с естествения имуни­
тет: TNFa, интерферони (IFNa и IFN/i), IL1
и IL 6.
• Активиращи възпалителните кле­
тки: IFNy, IFNa, TNFB. IL5 IL10, IL12.
• Хемокини: цитокини с хемота-
ксичен ефект върху левкоцитите.
• Стимулиращи хемопоезата.
Интерлевкин 1(IL1) е полипептид с
най-голямо значение за лимфоцитната про-
лиферация в отговор на антигенна стиму­
лация. Активира още фибробластите и
колагеновата синтеза (паракринен ефект).
Отговорен е за треската и за някои
нарушения в белтъчния синтез (в черния
 202
дроб), възникващи при възпалението (ен­
докринен ефект).
Интерлевкин 6 (IL 6) е най-главният
регулатор на чернодробния белтъчен син­
тез.
TNFa (кахектин) стимулира скелет­
ната мускулатура и катаболитните процеси
в мастните клетки.Това води до загуба на
тегло при хроничното възпаление. TNFa с
интерлевкин1 (IL1) въздействат и върху
ендотелните клетки за настъпване на лев-
коцитно-ендотелна адхезия.
IFNy е важен фактор за активация на
макрофагите.
Азотен окис (NO)
Този разтворим газ е също медиатор
на възпалението.
Първоначално е открит като фактор,
освобождаващ се от ендотелните клетки и
предизвикващ вазодилатация чрез релак­
сация на гладката мускулатура на съдо­
вете Във възпалителния отговор N0 играе
важна роля като вазодилататор.
Продуцира се и от макрофагите, и от
специфични неврони в главния мозък.
Хиперпродукцията му е ендогенен ком­
пенсаторен механизъм, който възспира
(редуцира) включването на левкоцитите
във възпалителната ракция.
Нарушена продукция на N0 в съдовата
стена се наблюдава при атеросклероза,
диабет, повишено артериално налягане.
Лизозомни фактори на
левкоцитите
При дегранулацията на лизозомните
гранули на неутрофилните гранулоцити и
моноцитите се освобождават:
• кисели и неутрални протеази (неспе
цифична колагеназа. еластаза, катепсин
G. протеиназа и др.);
• бактерицидни фактори (лизозим
дефензин);
• кисели хидролази;
• лактоферин;
• плазминоген-активатори;
• хистаминаза;
• фосфолипаза;
• алкална фосфатаза.
Във възпалителния отговор те участват
също като медиатори, като увеличават съ­
довия пермеабилитет, хемотаксиса и тъкач­
ното увреждане.
В тъкачната течност и серума се нами­
ра система от антипротеази, инхибираща
ефекта на протеазите:
• а-антитрипсинът е главният инхи-
битор на еластазата на неутрофилните
левкоцити.
• Антипротеазен ензим, откриващ се
в серума и в различни секрети.
Свободни кислородни радикали
Образуването и екстрацелуларното
отделяне на супероксидни кислородни
аниони (02), хидроксилни (ОН") и водородни
пероксидни (Н202) радикали потенцират
експресията на хемокини и задълбочават
тъкачното увреждане. Те имат увреждащ
ефект и върху ендотелните клетки и
инактивират антипротеазните ензими.
Невропептиди
Невропептиди като субстанция Р и нев-
рокинин А играят роля главно в иниции­
рането на възпалителния отговор.
Освен вазоактивното им действие (по­
вишена съдова пропускливост), те са свър­
зани и с провеждане на болковите сигнали и
стимулация на секрецията на имунните и
ендокринни клетки.
Многообразието от клетъчни медиатори
на възпалението и на техните ефекти на
въздействие обобщено е представено на
таблица 2.
4.1.3. ФУНКЦИОНАЛНА МОРФОЛОГИЯ НА
ОСВОБОЖДАВАНЕ И ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА
МЕДИАТОРИТЕ
Въз основа на начина на осъщест­
вяване на действието си медиаторите са с
директно/пряко (напр.хистамин, серотонин,
някои PG) и индиректно/ опосредствено
(напр. компонентите на системата на С,
лизозомалите ферменти) действие.
Във възпалителния отговор действието
на първите се осъществява най-рано, а на
вторите по-късно.
Освобождаването на медиаторите е
основно по два начина:
• по нецитолитичен път (секреция)
• по цитолитичен (чрез пълно или час­
тично разрушаване на клетъчните
мембрани).
 203

К Л Е Т Ъ Ч Н И М Е Ц И A T O P И НА В Ъ З П А Л Е Н И Е Т О

Медиатор Източник Вазо­ Съдов Хемотаксис Други ефекти

вилатация пермеаб.
Хист ам ин и М аст оцити + + Адхезия на
Серотонин Базоф или левкоцити
Тромбоцити
Брадикинин Кининоген + +
*
Болка
Фибринопептиди Фибриноген + +

U3 и Комплемент + +
Оспсонизация
С5 сист ем а + Л евкоц адхезия
Прост агпандини Клет ъчни + Чрез по­ Болка Треска
мембрани тен циране на
др медиа­
тори
Левкоцит и * ~ + Л евкоц ахезия
Л евкоцит и + Вазоконс т рикция
LTC a М аст оцит и

LTE a
Пизозомални Левкоцит и + + Имобилизация на
кат йон ни левкоцитите
белтъци
Пизозомални Левкоцит и 1 Тъкачно
неутрални увреждане
протеази
Реактивни Ог Левкоцити + Клетъчно /ендо-
т ел/и тъканно
метаболити
увреждане
Фактор актив Тр Л евкоцит и и + +

др клетки
IL-1, IL-6 TNF Макрофаги и * + Л евкоц адхезия
др клетки Остра фаза
Таблица 2. Многообразието на клетъчните медиатори и на тяхното действие

Осъществява се на молекулно, от­ Колхицинът, който разрушава мик­

части на субклетъчно и още по-малко на
клетъчно ниво.
Важна роля в тези процеси имат цик­
личните нуклеотиди (цАМф). Предполага
се, че те оказват ефекта си на действие
чрез взаимодействие с цитоплазмените
микротубули. Установено е, че под
влияние на деутериев окис (D20) настъпва
агрегация на микротубулите, която се
съпровожда от усилено отделяне на
хистамин и лизозомни ензими. Вътрекле­
тъчният ефект от действието на анафи-
латоксините, специално на С5а, се изразя­
ва в ускорено отделяне на лизозомни
ферменти. Този процес се съпровожда
също с агрегация на микротубули.
ротубулите, инхибира и отделянето на
медиатори.
Ролята на микротубулите се потвърж­
дава и от косвени белези, наблюдаващи се
при различни патологични процеси у човека.
Например при синдрома на Чедиак-
Хигас има нарушения в механизма на
агрегация на микротубулите в НЛ, което
обяснява тяхната недостатъчна фагоци-
тарна способност.
При въздействие с цАМф и холинер-
гични вещества върху НЛ се възстановява
способността на микротубулите за агрега­
ция, а оттам и отделянето на медиатори на
възпалението.
 204
5. ФОРМИ НА ПРОТИЧАНЕ НА
ВЪЗПАЛЕНИЕТО
Възпалението протича в две основни
форми: остро и хронично. Те се определят
от персистирането на увреждащия агент,
от клиничната симптоматика и от
природата (характера) на възпалителния
отговор.
5.1. ОСТРО ВЪЗПАЛЕНИЕ
Острото възпаление представлява
бърза реакция, развиваща се в рамките на
часове, дни или няколко месеца.
Независимо от многобразието на фак­
торите. които го причиняват, непосред­
ствената тъканна реакция е стереотипна.
Локално, в мястото на възпалението
възникват нарушения в микроциркула-
цията, главно на нивото на капиляри и
посткапилярни венули. Излива се плазма и
плазмени белтъци. Появяват се първо­
начално полинуклеарни левкоцити, пос­
ледвани от излизането на моноцити, лим-
фоцити, тромбоцити и еритроцити.
Стереотипността на тези промени се
определя от освобождаването на медиа-
торите. Те въздействат върху съдовия
ендотел, като нарушават интегритета меж­
ду ендотелните клетки и повишават съдо­
вия пермеабилитет. Предизвикват хемо-
таксичен ефект върху левкоцитите и
активират процеса на фагоцитоза.
5.1.1. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛНИ
НАРУШЕНИЯ В ПОЛЕТО НА ВЪЗПАЛЕНИЕ
Реактивните промени, които възникват
в тъканите в първите няколко часа след
въздействието на увреждащия агент,
включват три процеса:
• Промени в съдовия калибър и кръв­
ния ток.•
• Повишен пермеабилитет на съдо­
вата стена.
• Излизане на левкоцити от съдо-
вете е интерстициалното простран­
ство.
В зоната на тъканото увреждане трите
реакции осигуряват формирането на въз­
палителен ексудат, който съдържа бога-та
на оелтьци оточна течност, фибрин и
левкоцити.
Промените в огнището на възпале­
нието могат да бъдат разбрани, ако се
познават механизмите на нормалната мик-
роциркулация.
МоосЬология и физиология на нормал- i -J
ната микроииркулация. В микроциркула-
торната съдова мрежа кръвта преминава от т<
артериолите (съдове с тесен лумен и N
дебела мускулна стена) към широките и N
тънкостенни венули.
Капилярите са свързващото звено о
между артериолите и венулите.
В прехода към капиляра артерио-
ларната стена има мощен, циркулярен н
гладкомускулен слой, играещ роля на прека-
пилярен сфинктер. Той регулира протича­
нето на кръвния ток през самите капиляри.
Капилярната стена е тапицирана с
непрекъснат ендотелен слой, разположен
върху базална мембрана.
В стената липсват гладкомускулни еле­
менти. В органи като ендокринните и
екзокринни жлези, бъбреците, тънкочрев-
ната лигавица, чернодоробните синусоиди,
костномозъчните синуси и тези на слезката
ендотелната тапицировка е фенестрирана,
т.е. между ендотелните клетки има широки
отвори.
Някои капиляри са по-големи от другите
и формират особени канали, през които при
нормални условия, кръвта протича с
предимство.
В останалата капилярна мрежа кръвото-
кът е променлив и се регулира от контрак­
цията и релаксацията на прекапилярните
сфинктери.
Заради малкия диаметър на капилярния
лумен движението на еритроцитите е по­
единично в стълб, поради което те често се
деформират.
В по-широките артериоли и венули ла-
минарният характер на кръвния ток оси­
гурява централно разположение на кръв­
ните елементи и периферен плазмен
(свободен от клетки) слой - аксиален кръвен
ток.
Движението на кръвния ток в артерио­
лите и венулите се регулира чрез нервни и
хуморални механизми, докато в пери­
ферната съдова мрежа (капилярите) локал­
но продуцираните метаболити модулират
кръвния ток чрез ефекта си върху прека­
пилярните сфинктери.
Промени в съдовия калибър и кръвния
ток при острото възпаление. В огнището
на възпаление въздействието на вредния
 205
агент води до бърза транзиторна вазокон-
стрикция на артериолите, която не всякога
е видима.
Тя се последва от масивна вазодила-
тация, отваряне на капилярите и на онези
най-малки съдове, които в нормални
условия са изключени от общия кръвен ток
(резервни капиляри).
Настъпва активна, възпалителна
хиперемия, като увредената зона силно се
кръвонапълва. Отначало кръвният ток,
през дилатираните съдове, е много бърз, с
турбулентен характер. След 10-15 мин.
кръвотокът започва да се забавя и
намалява.
В някои случаи настъпва стаза в
съдовете. Причините за последната са, от
една страна, нарастването на вискозитета
на кръвта в микроциркулацията, поради
загуба на плазмена течност от постка-
пилярните венули, т.е. настъпва местна
хемоконцентрация. От друга, изливът на
плазма предизвиква повишаване на тъкан-
ното налягане, компресия на съдовата сте­
на, адхезия на левкоцитите към ендотела
и значителна редукция на лумена им.
Повишен пермеабилитет на съдова­
та стена при острото възпаление
Повишеният пермеабилитет води до
ексудация (излив) на плазма и емиграция
на клетки, т.е. образуване на ексудат.•
• Излив на плазма
Дифузията на малките молекули, вклю­
чително на 02 и С02, през съдовата стена в
тъканите и обратно се осъществява чрез
концентрационния им градиент.
За големите молекули дифузията е
толкова бавна, че няма практическо значе­
ние. Starling (1896 г.) доказа, че транс­
портът през съдовата стена е резултат от
динамично равновесие между хидроста-
тичното налягане и колоидно-осмотичното
налягане.
В нормални условия хидростатичното
налягане в артериоларния край на
капилярната мрежа превишава плазмено­
то осмотично налягане, осигуряващо се
главно от албумините и течностите, които
напускат съда.
В същото време, с падане на хидроста
тичното налягане и запазване на осмо-
тичното, течността отново се увлича об­
ратно в съдовете. Това движение отвътре
навън и обратно протича приблизително в
еднаква степен, поради което в тъканите не
се натрупва течност.
При възпаление дилатацията на арте­
риолите обуславя нарастване и поддържане
на високо интраваскуларно хидростатично
налягане в микроциркулацията.
Течността напуска съдовете по цялата
дължина на микроциркулаторната съдова
мрежа, със слаба или въобще липсваща
възможност за обратна реабсорбция. Голе­
ми количества плазмени белтъци напускат
също кръвоносните съдове.
Осмотичното налягане пада, с което
още повече се затруднява връщането на
течността в съдовете.
Предполагаше се, че излизането на
белтъците се осъществява основно през
ендотелните клетки чрез пиноцитозни вези-
кули.
Днес вече е доказано, че при липса на
съдово увреждане плазмените белтъци
напускат съда през междуендотелните
пространства на посткапилярните венули.
Вазоактивните медиатори въздействат
върху ендотелните клетки, причиняват кон­
тракция и разширяване на пространствата
между тях.
В огнището на възпалението се нат­
рупва богата на белтъци течност, т.нар.
възпалителен ексудат, съдържащ 35-50 g/l
предимно плазмени белтъци.
При контакта си с екстравазалното
тъканно пространство коагулиращата систе­
ма се активира и излетият, неразтворим
фибриноген се превръща във фибрин.
Чрез лимфния дренаж на възпаления
участък ексудатът бързо се връща отново в
микроциркулацията и се поддържа
непрекъснат обмен между тъканта и
съдовете (схема 5).
Схема 5.
 206

през стената на венулите и малките вени и

К о л ичество тона ексудата в тъканите
по изключение през капилярната стена.
зависи от техния вид.
В компактни, плътни тъкани, фиброзни
капсули и пр. се изливат обикновено малки
количества, но те обуславят бързо уве­
личение на напрежението и налягането в
участъка.
При рехави тъкани или в телесни ку­
хини се натрупват огромни количества
ексудат, без особено нарастване на тъкан-
ното налягане.
Изливът на плазмени белтъци се пос­
ледва от емиграция на кръвни елементи,
които се прибавят към оформящия се
ексудат и представляват задължителен
негов елемент.
Схема 6. Маргинация на левкоцитите
• Е м и гр ац и я на кр ъ в н и е л е м е н т и
Излизането на левкоцити от съдовете Миграцията се осъществява чрез аме-
и появата им в огнището на увреждане е бовидни движения. Неутрофилният левко­
най-важният момент във формиране на цит формира псевдоподи, които навлизат
острия възпалителен отговор. между разширените междуендотелни прост­
Неутрофилните левкоцити (НЛ) изли­ ранства и увличат постепенно цялата клет­
зат първи, още в най-ранния стадий на
ка.
възпалителната реакция. Преди да преминат през базалната
Преминаването им през съдовата сте­ мембрана, която представлява значително
на се предхожда от подготвителни проме­
по-сериозно препятствие, НЛ се настаняват
ни, които протичат в следния ред:
и дълго се задържат под ендотелните клет­
ки.
• М а р ги н а ц и я на л е в к о ц и т и т е
Преминаването през базалната мем­
Този процес включва изместването на
брана става чрез разрушаването й.
НЛ от осевия цилиндър на кръвния ток
Въпреки че микродефектите бързо се
периферно, до съдовата стена и адхезията
затварят (репарация), единични еритроцити
им с ендотела на посткапилярните венули
(Виж схема № 6). могат да бъдат увлечени и също да излязат
заедно с НЛ в екстравазалното простран­
Феноменът се благоприятства от заба­
вянето на кръвотока в микроциркулатор- ство (схема 7).
ната мрежа в огнището на възпалението.
МИГРАЦИЯ НА ЛЕВКОЦИТИТЕ
В процеса на адхезия особена роля
има селекцията на левкоцитите и след
ова взаимодействието им с ендотелните
клетки.
Селекцията на НЛ се осъществява по
; * ае 1торно-зависими механизми, чрез ад-
хезивните молекули - ELAM-1 на ендотел­
ните клетки, левкоцитните адхезивни мо­
лекули - LAM-1 и тромбоцит-активиращо-
зависимия външен мембранен протеин 140
(GMP-140).•

• М и гр ац и я на л е в к о ц и т и т е
Маргиналното разположение на НЛ
благоприятства по-нататък излизането им
Схема 7. Фази на протичане на миграцията
 207
• Х ем от аксис
Придвижването на излезлите през
съдовата стена ИЛ в полето на възпа­
лението се нарича хемотаксис.
Осъществява се на базата на взаимо­
действието между различните бактери­
ални продукти и медиаторите на въз­
палението със специфични за тях рецеп­
тори на левкоцитите.
Основният механизъм на придвижва­
нето се основава на химичния градиент на
тези медиатори, т.е. по посока на по-
висока концентрация.
При острото възпаление, още в пър­
вите часове на формиране на възпалител­
ната реакция, дори в първите минути след
увреждането, доминиращите клетки са НЛ.
Моноцитите излизат и се натрупват в
огнището по-късно, в последните 24 часа
от началото на възпалителния процес.
При определени агенти са възможни
изключения в тази последователност,
напр. първоначално доминиране на еози-
нофил ните гранулоцити при паразитни
инфекции, на лимфоцити при вирусни
заболявания, персистиране на НЛ при
някои бактериални причинители като ста-
филококи и пр.
Най-важните хемотаксични фактори за
НЛ са С5а фрагментът на комплимен-
тарната система, нискомолекулните N -
формилирани пептиди, освобождаващи се
от бактериите и специфичните продукти от
липидния метаболизъм, вкл. LT (LTB4).
За останалите клетки, моноцити,
лимфоцити, еозинофилни и базофилни
гранулоцити, хемотаксичните фактори са
също продукти от увредената тъкан -
лимфокини, монокини.
Протеазите на НЛ и макрофагите
притежават също хемотаксичен ефект.
С миграцията и хемотаксиса на клет­
ките в полето на възпаление ексудатът е
формиран окончателно. Ексудатът, в
сравнение с трансудатната течност, е бо­
гат на белтъци (35-50 д/1), което определя
значително високото му относително
тегло, над 1.0; съдържа липиди, клетъчен
детрит и мигриралите клетки.
5.1.2. ВИДОВЕ ЕКСУДАТ
Изличаваме няколко вида ексудат в
зависимост от неговите съставни еле­
менти:
• С ер о зен е кс уд ат
Когато в ексудатната течност съдържа­
нието на клетките е относително по-малко и
доминира течната (плазмена) съставка, той
се определя като серозен.
• Ф и б р и н о з е н е кс уд ат
При излив на по-голямо количество
фибриноген в тъканите или телесните ку­
хини, и превръщането му във фибрин с
активиране на коагулиращата система в
огнището на възпаление ексудатът е фиб­
ринозен.
• Г н о е н е кс уд ат
В случаи, когато доминират НЛ и дет­
рит, ексудатът е гноен (пурулентен).
• Х е м о р а г и ч е н екс уд ат
Излизането на много еритроцити опре­
деля хеморагичния характер на ексудата,
който по-често не е чисто хеморагичен, а
серозно-хеморагичен, фибринозно-хемора-
гичен и т.н.
5.1.3. КЛЕТКИ В ОГНИЩЕТО НА ВЪЗПАЛЕНИЕ
Н е у т р о ф и л н и л е в к о ц и т и (НЛ)
Морфология. Те са малки клетки, сред­
но 10 мкм в диаметър.
Предшествениците им от костния мозък
попадат в кръвта, където циркулират само
часове и бързо преминават в лигавиците за
изпълнение на осноната им функция -
антимикробната защита.
Бързо фагират голям брой бактерии и
загиват, което определя скоростната им
имобилизация и ускорено съзряване (за
около 14 дни) в костния мозък, особено при
въздействие на възпалителен агент в ор­
ганизма.
Морфогенеза на възпалението
М е д и а т о р и на в ъ зп а л и т е л н ат а р е ­
акц и я
• Азурофилни гранули на НЛ
Това са лизозоми, които съдържат неут­
рални и кисели протеази, участващи във
възпалителната реакция като медиа тори.
Особено значение имат неутралните
протеази (еластаза и колагеназа). Те опре­
делят дълбочината на увреждане (деструк-
ция на основните структури) в полето на
възпаление, реел. интензитета на възпали­
телната реакция.
 208

Неутрофилните левкоцити са с най-го-

• Специфични гранули на НЛ
лямо участие във възпалителната реакция.
Те са по-малки и съдържат основно ли-
зозим, алкална фосфатаза, както и други
U n C O H U jjiiw i
ензими и бактерицидни катионни белтъци,
които също представляват мощни медиа-
тори във възпалителния отговор.
• Фагоцитоза
Тя е важен феномен във възпалител­
ната реакция, в осъществяването на който
НЛ играят главна роля. Фагоцитозата не
във всички случаи е „полезен процес за
организма.
В някои случаи бактериите се нат­
рупват във фагиращите ги клетки и дори се
размоножават, напр. при лепра, гонорея и
др с което се осигурява прогресиране и
хронифициране на възпалението.
Фагоцитозата се осъществява в 4 фази:
V Приближаване на фагоцита към
микробния агент или чуждото тяло. Това
става под действие на хемотаксичните
фактори и компонентите на комплемента. Схема 8.
✓ Прилепване на фагоцита към аген­
та с опсонизацията му чрез серумните Тъй като те се появяват първи в огни­
фаг гори (lg G, термолабилните фрагменти щето на възпаление, осигуряват „първата
на СЗ). линия на защита”, поради което се озна­
Този феномен се съпровожда със
чават и като микрофаги.
силно повишаване на метаболитните про­
Доминирането на НЛ в ексудата при
цеси, т.нар. „метаболитен взрив”, дегра-
нулация на НЛ и отделяне, чрез екзо- гнойното възпаление и специално при абс­
цитоза, на лизозомни ферменти в полето цеса и флегмона, е важен морфологичен
на възпаление. белег.
v Поглъщане на частиците чрез При обилната инфилтрация на тъканта с
инвагинация на клетката, която впос­ НЛ настъпва протеолитичен разпад на
ледствие се затваря. поразения участък и се образува гной
Бактерият или друг вреден агент попа­ (загинали левкоцити със сбръчкани ядра,
дат в образувалата се вакуола, т.нар. т.нар. гнойни телца).
фагозома.
Първоначално с нея се сливат специ­ М акроф аги
фичните, а след това и азурофилните гра­ Те са другите клетъчни елементи, пос­
нули на НЛ и се образува фаголизозома. тоянен компонент на възпалителната реак­
Вътреклетъчно разрушаване и сми­ ция.
лане на фагоцитираните частици и бак­ Макрофагите са клетки на моноцитно-
терии чрез хидролитичните ензими на макрофагеалната система (ММС) и имат,
Таголизозомата (Кф. аминопептидаза, ка- най-общо кръвен произход.
тепсин. арилсулфатаза) (Виж схема 8)! Макрофагите притежават изключително
Вътреклетъчното смилане на фаго­ висока фагоцитарна активност, за осъщест­
цитираните бактерии се предхожда от вяването на която съдържат различни ен­
■редварителното бактерицидно действие зими.
на катионните белтъци, специално на ли-
Те представляват хетерогенна група
зоцима от специфичните гранули на НЛ.
клетки.
Само загиналите бактерии се подлагат
на смилане. В зависимост от тяхната органна или
тъканна локализация те са:
 209
• в костния мозък - монобласти и про-
моноцити;
• в кръвта - моноцити;
• е тъканите - пръснати (тъканни) макро-
фаги: s - хистиоцити в съединителната
тъкан;
• в черния дроб Купферови клетки;
• в белия дроб - алвеоларни макрофаги;
• в слезката и лимфните възли - фикси­
рани макрофаги;
• в серозните кухини - перитонеални и
плеврални макрофаги;
• в костната тъкан- остеокласти;
• микроглиалните клетки.
Морфологично микроглиалните клетки
са по-големи клетки, но с доста разнооб­
разна характеристика:
• Х и с т и о ц и т и т е на с ъ е д и н и т е л ­
н ат а т ъ к а н са овални или окръглени
клетки, с бобовидни (вдлъбнати) ядра.
• М а к р о ф а г и т е на с е р о з н и т е о б в и ­
вки са кръгли клетки с окръглени ядра и
много наподобяват лимфоцити.
• Б е л о д р о б н и т е (а л в е о л а р н и ) м а к ­
р о ф а г и са доста големи клетки, изпъл­
ващи понякога алвеолите, откриват се и в
интерстициума на междуалвеоларните
прегради.
• М а к р о ф а г и т е на в ъ з п а л и т е л н и я
и н ф и л т р а т и е к с у д а т ъ т са главно с
моноцитен произход, от мигриращите в
полето на възпаление кръвни моноцити.
Към тях се прибавят и мобилизираните в
огнището на възпаление местни хистио­
цити.
• К у п ф е р о в и т е кл е т ки (чернодроб­
ните макрофаги) са големи клетки, разпо­
ложени в чернодробните синусоиди, като
че ли тапицират и проминират в просвета
им.
Богати са на митохондрии, лизозоми,
имат добре развит апарат на Голджи и са с
изключително висока фагоцитарна актив­
ност.
Произходът им все още не е окон­
чателно изяснен (от костномозъчни пред­
шественици, от рециркулиращи клетки на
лимфната тъкан, от деление на място).
• М а кр о ф а г и т е на с л е зк а т а са
разположени в червената и съвсем малко
в бялата пулпа. Съдържат много лизозоми.
Подобна характерис тика имат и макро­
фагите на костния мозък, разположени
обикновено в центъра на група от ерит-
робласти; съдържат много феритин.
• Макрофагите в лимфните възли
с фагоцитарна функция са т.нар.
хистиоцитарни (ретикуларни) клетки, богати
на КФ, лизозоми и фаголизозоми. Пръснати
са сред пулпата като „звездно небе”.
Произхождат от моноцитите.
• Микроглията в нервната тъкан.
притежаваща фагоцитна способност, произ­
хожда от стволовата клетка на костния
мозък.
• Синовиалните макрофаги са
хистиоцити, които се включват при възпа­
ление на ставната обвивка (напр. ревма-
тоиден артрит), освобождавайки лизозомни
хидролази, увреждащи подлежащата съе­
динителна тъкан, с включване на авто-
имунни механизми на увреждане и задъл­
бочаване на възпалителния процес.
• Остеокластите са макрофагите
на костната тъкан
Те са големи, многоядрени клетки,
чиято цитоплазма е богата на лизозомни
ферменти, с което се осигурява не само
активна фагоцитоза, но и остеоклазията
(разрушаването и резорбцията на костната
тъкан).
Те се формират от кръвните моноцити
чрез сливането им и последващо фиксиране
в костната тъкан, като добиват специфични
особености.
С тях се свързва разрушаването и на
хрущяла.
Взаимоотношение между макровафа-
гите и мезенхимните клетки
Между макрофагите и другите мезен-
химни клетки, както и между тях и орга-
носпецифичните паренхимни клетки съ­
ществуват сложни взаимодействия, под­
държащи едно динамично равновесие.
Свободни или фиксирани, макрофагите
проявяват своята висока фагоцитарна и
пиноцитозна активност чрез същите меха­
низми, както НЛ.
Те поглъщат и смилат бактерии, остатъ­
ци от загинали клетки, от разрушения меж­
дуклетъчен матрикс, фибрин и чужди тела.
Макрофагите участват в антиви­
русната защита на организма, за която
основно значение има продукцията на
интерферон, потискащ вирусната репли-
кация в атакуваните клетки.

Те участват активно и в имунния
отговор.
На повърхността си имат специфични
рецептори за lg G и СЗ, с които фиксират
антигените и чрез пиноцитоза ги поглъщат,
и разрушават.
Макрофагите в сравнение с НЛ се
появяват по-късно в полето на възпаление
и поради това осигуряват „втората линия
на защита" срещу онези бактериални и
други увреждащи агенти, с които мик-
рофагите (НЛ) не са в състояние да се
справят.
Еозинофилни левкоцити (ЕЛ)
Морфология. Те са значително по-
малко в периферната кръв (1-3%) в срав­
нение с НЛ.
Гранулите им съдържат белтъци, ли-
пиди, ензими, особено оксидази и перок-
сидази.
Предшествениците им в костния мозък
са еозинофилните миелоцити.
Еозинофилия се наблюдава при ре­
дица хелминтози, алергични заболявания
(бронхиална астма, алергичен ринит, алер­
гични васкулити, миокардити и др.), меди­
каментозна алергия, паразитози и пр.
За въникването на еозинофилията има
значение медиатор - т.нар. еозинофилен
хемотаксичен фактор, продукт на базофил-
ните левкоцити и мастоцитите.
Дегранулацията осигурява включва­
нето им в процеса на фагоцитоза.
Еозинофилните левкоцити са в със­
тояние да фагоцитират Аг-Ат комплекси,
еритроцити, бактерии, гъби, могат да
убиват паразити. Те стимулитрат по­
вишено образуване на lg Е от плазмо-
цитите.
Вазофилни левкоцити (БЛ)
Те са най-малочислените гранулоци
в периферната кръв у човека (0.5-1%
всички гранулоцити).
Диференцират се от клетки предше<
веници в костния мозък, като cneL
фичните им гранули се появяват рано
процеса на левкопоеза. Те са предшег
веници на тъканните базофилни клет
(мастоцитите).
Веднага след действието на увре
дащия агент БЛ дегранулират и освобо
дават големи количества хистамин хег
210
рин,серотонин, еозинофилен хемотаксичен
фактор, PAF (Platelet Activating Factor),
бавно реагираща субстанция на анафи-
лаксия. По повърхността си те имат спе­
цифични рецептори за lg Е.
Взаимодействието на алергените със
свързаните с клетъчната мембрана lg Е,
т.нар. реагини, предизвикват масивна дегра-
нулация на БЛ.
М аст оцит и
Те са друг основен източник на медиа-
тори на възпалението.
Разполагат се навсякъде в рехавата
съединителна тъкан, перивазално или близ­
ко до жлезите и епитела на лигавиците.
Гранулите им съдържат хистамин, серото-
нин,хепарин.
Цитоплазмата им е богата на Аф, КФ,
пероксидази, АТф-аза, пептидаза и др.
На повърхността си те имат същите
специфични за lg Е рецептори и при кон­
такта си със специфични антигени те осво­
бождават редица медиатори, включително
бавно реагиращата субстанция на анафи-
лаксия и еозинофилния хемотаксичен фак­
тор.
За произхода им се предполага връзка
с БЛ или с лимфоцитите.
В зрелите мастоцити рядко се откриват
митози, което предполага възникването и
увеличаването им чрез трансформация на
клетките-предшественици, а не чрез деле­
ние.
5.1.4. МОРФОЛОГИЧНИ ФОРМИ НА ОСТРОТО
(ЕКСУДАТИВНО) ВЪЗПАЛЕНИЕ
Серозно възпаление
Характеризира се със серозния харак­
тер на ексудата, който съдържа малко (до
20%) белтъци, предимно албумини и
оскъдно количество клетъчни елементи.
Развива се по серозите, лигавиците и в
паренхима на органите.
• С ерозно въ зп ал ени е по серознит е
обвивики
Това е една от честите локализации на
този вид възпаление. Развива се в пери-
карда, плевралните листове, перитонеума.
Макроскопски: В серозните кухини се
натрупва, понякога в голямо количество,
течност с леко мътноват вид. Серозните
повърхности са повече или по-малко ломът-
 211
нени, частично изгубили прозрачността си
и хиперемирани. Могат да се видят бел­
тъчни преципитати или съвсем нежни
фибринни нишки, отложени по тях.
Микроскопски: Серозните обвивики из­
глеждат оточни, с хиперемирани съдове и
инфилтрирани с относително малко възпа­
лителни (левкоцити, макрофаги) клетки.
Често серозното възпаление е кратко­
трайно и бързо преминава във фибри-
нозно.
При набиране на големи количества
ексудат се притискат органите, в белите
дробове се развива ателектаза, зат­
руднява се работата на сърцето поради
притискане на големите венозни съдове,
вливащи се в него.
• С е р о зн о в ъ з п а л е н и е по
лигавицит е
Този вид възпаление, известно още и
като катарално (catarrhus), е изключително
често.
Причинява се от бактерии, вируси,
химически вещества, БОВ и др.
Обхваща лигавицата на горните диха­
телни пътища, предимно носа при хрема
или алергичен ринит, бронхите, лигави­
цата на стомашно-чревния тракт, изход­
ните канали на жлезите.
Макроскопски: Към серозния ексудат
има прибавени обикновено слуз и обилие
от излющени епителни клетки.
Поради това той добива слузест, то­
чещ се вид. При масивна клетъчна деск-
вамация в ексудата възпалението се оз­
начава като десквамативно, а при по-
голямото количество левкоцити в него като
серозно-гнойно.
Микроскопски: Мукозата е силно
набъбнала, зачервена, инфилтрирана е с
левкоци ти и макрофаги, а капилярните
съдове са кръвонапълнени. В лумена има
обилен слузест ексудат, съдържащ левко­
цити и много излющен епител (Виж фиг.
1).
В белите дробове огнищната бронхо­
пневмония е също с такъв характер, но
към серозния ексудат бързо се прибавят
по-обилно левкоцити и макрофаги и тя
става серозно-гнойна. Алвеолите в отдел­
ните или сливащи се огнища са изпълнени
с ексудат, примесен с неутрофилни лев­
коцити и макрофаги; такива промени има и
в интерстициалната съединителна тъкан на
белия дроб.
Фиг. 1. Катарален бронхит. ХЕ (х 63).
Изход от серозното възпаление по серо-
зите и лигавиците
Обикновено настъпва пълна резорбция
на ексудата и възстановяване.
В серозните обвивки, по изключение,
ексудатът може да не се резорбира, а да се
подложи на организация с формиране на
сраствания (шварти) между отделните лис­
тове.
• С е р о зн о в ъ з п а л е н и е в о р г ан и т е
Тази форма е изключително рядка.
Развива се напр. в кожата, след ухапване от
насекоми, змии, при вирусна инфекция
(херпес симплекс, вируса на варицелата),
при изгаряния.
Микроскопски: Между слоевете на епи­
дермиса се натрупва серозен ексудат,
ставащ причина за образуване на мехури
(везикули, були). Поради това то се
означава и като везикулозно възпаление.
•В съединителната тъкан на дермата
се формират т.нар. кабари, представляващи
натрупана серозна течност в дълбоките й
слоеве, раздалечаваща колагеновите и
еластични влакна с отлагане на белтъчна
зърниста материя.
• В черния дроб се представя като
натрупване на серозна течност в прос­
транствата на Дисе, най-често като начална
проява на вирусния хепатит или при тирео-
токсикоза.
• В миокарда, също при тиреотокси-
коза, се наблюдава серозен миокардит, с
наличие на серозен ексудат в интерсти-
циума, съдържащ оскъдно количество кле­
тъчни елементи.
Изход от серозното възпаление в орга­
ните. В органите серозното възпаление с
 212
бързопреходно. Ексудатът се резорбира и
рядко може да завърши с организация и
развитие на фиброза и склероза.
Фибринозно възпаление
Морфогенеза. При фибринозното въз­
паление в ексудатната течност има голямо
количество плазмени белтъци, особено
фибриноген, който се превръща във фиб­
рин. Много често се развива по лигавиците
и серозите, в хода на серозното възпа­
ление.
Поради богатството на фибрин по тях
(» облагат мембраноподобни или ципести,
f члезникави налепи (псевдомембрани),
които определят и другото наименование -
т :евдомембранозно възпаление. Отла-
мнето на фибрин винаги се придружава и
от процес на некроза на подлежащата
тъкан.
Според характера на отлагане на фиб-
ринни псевдомембрани и дълбочината на
че-ротичните лезии фибринозното възпа­
ление се разглежда в две подформи:•
• Повърхностно фибринозно въз­
паление по лигавиците
Нарича се още крупозно (от croup).
Развива се в трахеята, белите дробове,
червата и серозите.
Морфогенеза. Псевдомембраните са
прикрепени слабо (рехаво) към подлежа­
щата тъкан, най-често цилиндричен епи­
тел Такъв характер има възпалението в
трахеята (цилиндричен епител) при диф­
терия, при грип, вдишване на БОВ или на
много горещ въздух.
Макроскопски: Псевдомембраните,
които обикновено са със сивкаво-белез-
микав цвят. се отделят лесно и при отпаде-
нето им се вижда само повърхностна
некроза на епитела. Язви не се формират.
Микроскопски: Установява се, че ци­
линдричният епител на лигавицата на мес­
та липсва.
В останалите участъци лигавичният
епигел е покрит с дебел слой фибринни
■• ■- розово оцветени при оцветяване с
пт ли СИНкави’ по метода на Weigert и л и с
к примесени с левкоцити.
Псевдомембраната може да е отда­
лечена от подлежащата тъкан или да е
плътно прикрепена към нея.
В лигавицата има хиперемия, оток, кле­
тъчна инфилтрация от левкоцити и мак-
рофаги.
• П овърхност но ф ибринозно въ з­
паление по серозит е
Етиология. Най-честа причина за раз­
витието на този тип възпаление са бак­
териите (пневмо- стрепто- стафилококи).
Развива се също при уремия (хронична
бъбречна недостатъчност), както и стенодо-
пирно при инфаркт на белия дроб или
миокарда, т.н. pericarditis epistenocardica.
Макроскопски: фибринният налеп се
отделя също лесно, поради това, че е
закрепен слабо за мезотела, не навлиза
дълбоко и не минава базалната мембрана.
Вследствие на движенията на белия
дроб или на сърцето фибринът се натрупва
неравномерно по подлежащата тъкан, най-
често цилиндричен епител.
Такъв характер има възпалението в
трахеята (цилиндричен епител), при дифте­
рия, при грип, вдишване на БОВ или на
много горещ въздух.
Макроскопски: Псевдомембраните, кои­
то обикновено са със сивкаво-белезникав
цвят, се отделят лесно и при отпадането им
се вижда само повърхностна некроза на
епитела. Язви не се формират.
Микроскопски: Установява се, че цилин­
дричният епител на лигавицата на места
липсва. В останалите участъци лигавичният
епител е покрит с дебел слой фибринни
нишки (розово оцветени с НЕ и синкави по
метода на Weigert или РТАН), примесени с
левкоцити.
Псевдомембраната може да е отда­
лечена от подлежащата тъкан или да е
плътно прикрепена към нея.
В лигавицата има хиперемия, оток,
клетъчна инфилтрация от левкоцити и
макрофаги.
• Повърхностно фибринозно въз­
паление по серозите
Морфогенеза. Най-честа причина за
развитието на този тип възпаление са
бактериите (пневмо- стрепто- стафилококи).
Развива се също при уремия (хронична
бъбречна недостатъчност), както и стено-
допирно при инфаркт на белия дроб или
миокарда, т.нар. pericarditis epistenocardica.
 213
Макроскопски: Фибринният налеп се
отделя също лесно, поради това, че е
закрепен слабо за мезотела, не навлиза
дълбоко и не минава базалната ламина.
Следствие на движението на белия
дроб или на сърцето, фибринът се нат­
рупва неравномерно по плеврите или
перикарда на успоредни, изпъкващи ивич-
ки или гребенчета. Това дава основание
такова сърце да се нарече cor villosum
(ресничесто сърце).
Микроскопски: По повърхността на
серозната обвивка има оформен равно­
мерно дебел фибринен налеп, съдържащ
оскъдно възпалителни клетки. Под него, в
подлежащата тъкан има левкоцитна ин­
филтрация, оток и хиперемия в съдовете
(фиг. 2).•
Фиг. 2. Фибринозен перикардит. РТАН, ( х 32)
• Повърхностно фибринозно въз­
паление в белите дробове
Морфогенеза. Фибринозен характер
има възпалението при крупозна пневмония
(Pneumonia crouposa), причиняваща се от
пневмококи.
Макроскопски: Промените се развиват
в 4 стадия, като обхващат един лоб или
целия бял дроб (лобарна крупозна пнев­
мония):
Първи стадий - на хиперемия. Бело­
дробният паренхим изглежда силно кръво-
напълнен (активна хиперемия) и оточен.
Втори стадий - на червена хепати-
зация. Засегнатият лоб или целият бял
дроб, поради обилието на еритроцити в
ексудата са тъмночервени, кръвонапъл-
нени. Постепенно съдържанието на фибрин
в ексудата нараства, при което консис-
тенцията на белодробния паренхим силно
се уплътнява и почти се доближава до тази
на черния дроб (хепатизация).
Трети стадий - на сива хепатизация.
Засегнатите участъци имат сивкав цвят,
поради това, че ексудатът става богат на
левкоцити.
Четвърти стадий - на резорбция (ре-
золуция). Протеолитичните ензими, отде­
лящи се от разрушените левкоцити, лизи-
рат фибрина и ексудатът се резорбира.
Белодробният паренхим възстановява нор­
малната си консистенция и цвят. В други
случаи (при малко количество левкоцити) не
настъпва резорбция. Ексудатът се орга­
низира, при което се прораства от млада
съединителна тъкан (гранулационна тъкан).
Тя е богата на съдове, съзрява и се превръ­
ща във фиброзна тъкан, изпълваща алвео­
лите. Консистенцията на органа става много
плътна, жилава, подобна на месо (саго),
поради което този процес се нарича
карнификация (carnificatio).
Микроскопски: В първия стадий в
алвеолите и интерстициума има излят пре­
димно серозен ексудат, примесен с малко
фибрин. Налице е силно изразена активна
хиперемия. В стадия на червената и
последващата сива хепатизация количест­
вото на фибрина в ексудата е значително.
Той се вижда под формата на розови нежни
нишки или се оцветява в синьо при
специфичните оцветявания (по Weigert или
с РТАН). През порите на Cohn фибринните
нишки минават в съседни алвеоли и
формират мрежа. Сред нея се виждат пър­
воначално еритроцити, а след това неутро-
филни левкоцити и макрофаги. Левкоцитите
инфилтрират и в интерстициума, където
съдовата хиперемия е силно изразена. В
хистологичните препарати фибринът не
лежи плътно до алвеолите, което е
артефициално (от обработката) предизви-
 214
кан феномен. При карнификация в белод­
робните алвеоли се вижда разрастнала, с
различна зрялост съединителна тъкан.
Последната ги изпълва, минава и раз­
раства и в интерстициума, който изглежда
фиброзно задебелен. Тези промени обус­
лавят силна редукция на дихателната
повърхност в белия дроб и функционално
се развива прогресираща дихателна не­
достатъчност.
• Д ъ лбоко ф ибринозно въ зпал ение
МоосЬогенеза.Характерно е за диф­
терията на фарингса, поради което се
нарича още дифтеритно.
За разлика от повърхностното, то се
развива в места с плос-коепителна тапици-
ровка - гласни връзки).
Фибринните нишки на псевдомембра-
ните навлизат дълбоко между и под
епителните клетки, поради по-слабите си­
ли на сцепление (на кохезия) между тях.
Макроскопски: Мембраните имат мръ­
сен сивкав цвят, отделянето им е трудно,
със загуба на тъкан и формиране на
дълбоки разязвени участъци от лига­
вицата.
Псевдомембраните по тонзилите и
ларингса са плътни, жилави и заедно с
възпалителния оток причиняват запушване
и затруднено дишане до задушаване.
По чревната лигавица се формират
масивни, плътни жълтеникави налепи
(кори), при отделянето на които се
формират дълбоки некротични зони, т.е.
дълбоки циркулярни язви, които могат да
причинят перфорация на чревната стена.
В стадия на възстановяване на
дебелочревната лигавица, обикновено по
пътя на организацията, се оформят
деформиращи червото стриктури.
Подобна картина в дебелото черво се
наблюдава при интоксикация със субли­
мат, а в тънкото черво - при уремия.
Микроскопски: Хистологичната карти­
на е идентична с тази при повърхностното
възпаление.
Дълбоко фибринозно възпаление се
развива и в дебелото черво при бациларна
дизентерия.
Първоначално измененията старти
като катарално възпаление, което бъ
преминава през повърхностно към д
боко фибринозно.
Гнойно възпаление
МоосЬогенеза. Най-често гнойното въз­
паление се предизвиква от Staphy-lococcus
aureus, но се развива и при други коки:
стрепто-, гоно-, пневмо-, менингококи, както
и от Bacterium pyocyaneum, Escherihia coli,
тифния бацил и пр.
Макроскопски: Гнойният ексудат (pus) е
гъста, полутечна, сиво-жълтеникава до
сиво-зеленикава материя. Жълтият цвят се
определя от високото липидно съдържание,
идващо от разпадналите се левкоцити,
т.нар. гнойни телца.
М икроскопски: Преобладаващата със­
тавка в ексудата са левкоцити. Богат е също
на белтъци и макрофаги. Възпалителните
клетки инфилтрират и разрушават тъканта.
Нерядко гнойното възпаление е в
комбинация с други типове ексудативно
възпаление под формата на фибринозно-
гнойно, гнойно-хеморагично и пр.
• Ограничено гнойно възпаление
(абсцес, Abscessus)
МоосЬогенеза. Протеолитичните фер­
менти, отделящи се от неутрофилните лев­
коцити, както и бактериалните токсини пре­
дизвикват разрушаване на тъканта (нек-
роза), поради което се оформя кухина,
изпълнена с гнойно съдържимо (абсцесна
кухина, абсцес).
Големината на абсцесите е различна,
от съвсем малки, микроабсцеси, до големи
гнойни кухини.
Абсцесът може да е остро възникнал
или хроничен.
Възникаването на гнойно-абсцеди-
ращ възпалителен процес може да се
осъществи по няколко механизма:
Директно. Внедряване на гноеродната
инфекция, напр. около космените фоликули
с развитие на цирей (furunculus). При обхва­
щане на няколко космени фоликула и
сливането им се формира голям гнойник,
наречен карбункул (carbunculus).
По каналикулаоен път (бронхи, жлъч­
ните пътища, пикочопроводите).
Развиват се т.нар. бронхогенни, холан-
гитни, уриногенни и др. абсцеси. Хематоген-
ните или пиемични абсцеси са със съвсем
малки размери и обикновено множествени.
Заградени са от хипере-мично-хеморагичен
вал.
 215
По съседство, напр. абсцес в мозъка,
развил се при среден гноен отит с остео-
миелит на костта.
Микроскопски: Острият абсцес е не
добре отграничен участък на разрушена
тъкан, обилно инфилтрирана с неутро-
филни левкоцити; по периферията му
могат да се видят макрофаги, натоварени
с липиди (липофаги/псвдоксантомни/пе-
нести клетки).
Хроничният абсцес е рязко отграни­
чена от околната здрава тъкан кухина,
чрез т.нар. пиогенна мембрана.
Тя има четири слоя:
• Вътрешен, към абсцесната кухи­
на, представляващ слой от неутрофилни
левкоцити.
• Следващ навън слой от липофаги
(псевдоксантомни клетки), със светла, пе­
неста цитоплазма и централно или леко
ексцентрично ядро.
• Следващ вал от лимфоцити, плаз-
матични клетки и капилярни съдове, т.е.
слой от гранулационна тъкан.
• Най-периферно - фиброзен слой
(капсула) (фиг. 3).
Фиг. 3. Стена на хроничен абсцес (ограничено
гнойно възпаление). ХЕ ( х 32)
• Хроничните абсцеси могат да пер-
систират много дълго, напр. в костите при
хроничен остеомиелит, около апендикса
(периапендикуларни, субфренични абсце­
си), в мозъка и др.
Ако гнойният ексудат се натрупа в
предварително съществуващи (плевра, пе-
рикард) или в новосформирани (между
сраствания) кухини, възпалението се озна­
чава като емпием (empyema pleurae, empy­
ema vesicae felleae, pyosalpingx, pyometra и
np.).
•Дифузно гнойно Възпаление
Нарича се още флегмонозно възпале­
ние или флегмон (phlegmona).
Морфогенеза. Развива се в тъканите и
органите при силно отслабени местни
защитни реакции, поради което липсва
възможност за отграничаване.
Причинява се обикновено от бета-
хемолитичния стрептокок от група А.
Той продуцира хиалуронидаза, която
разгражда гликопротеините на основното
вещество на съединителната тъкан, както и
фибринолизин и лецитинази, разрушаващи
клетките.
Макроскопски: Тъканите изглеждат
мръсно сивкави, гнойно пропити и късливи.
Наблюдава се в кожата при еризипел, в
меките мозъчни обвивки като гноен менин­
гит, в апендикса като флегмонозен апен-
дицит, в подкожната мастна тъкан като
паникулит или целулит (фиг. 4).
• •* »
Фиг. 4. Гноен лептоменингит. ХЕ ( х 63)
Флегмонозно възпаление е и ангината
на Ludowici, при която процесът обхваща
 216
диафрагма орис, разслоява тъканите на
шията и по хода на шийните мускули дос­
тига медиастинума, с развитие на гноен
медиастинит.
Микроскопски: Тъканта е инфилтри­
рана дифузно с неутрофилни левкоцити и
се подлага на разпад. Инфилтратът пропа-
гира по интерстициума, сухожилията, фас-
циите и ги разслоява.
Усложнения. Гнойното възпаление
протича тежко, с тежки местни и общи
прояви.
При повърхностно разположение в
органа гнойният възпалителен процес
може да се усложни с пробив в съот­
ветната телесна кухина и развитие, напр.
на гноен плеврит, перикардит, медиас­
тинит.
При постепенно прогресиране на гной­
ното възпаление могат да се формират
ходове, наречени фистули.
Центърът на фистулния ход е раз­
рушен, размекнат, а навън стената е гной­
но инфилтрирана. Ходът може да пробие
през кожата или в друг орган, или в кухина.
Флегмонозното възпаление много чес­
то ангажира лимфните съдове и лимфните
възли, дрениращи съответния участък.
Развива се гноен лимфангит и гноен
лимфаденит.
В огнището на деструкция възпаление­
то може да обхване и стените на арте­
риалните и венозни съдове и се развива
гноен артериит, флебит или тромбо-
флебит.
Инфекцията може да генерализира
като сепсис (септикопиемия), с образуване
на множество хематогенни абсцеси в
органите и тъканите.
Развитието на сепсис зависи от редица
: актори и най-вече от реактивността на
организма и състоянието на имунната
система, главно на хуморалния имунитет.
Редица заболявания и състояния могат
да предразполагат към развитие на гнойно
възпаление. Това най-често са:
• Захарен диабет, при който особено
чес ги са фурункулозата, гнойният пиело-
нефрит, сепсисът.
Застоят на урина, наблюдаващ се
при бъбречна калкулоза или простатна
хипертрофия, благоприятстващ развитие-
то на гноен пиелит, пиелонефрит.
• Застоят на жлъчка, обусловен от
камъни в мехура или жлъчните пътища,
благоприятстващ развитието на емпием на
жлъчния мехур, гноен холангит или холан-
гиохепатит.
Протрахираният ход на гнойното възпа­
ление обуславя настъпването на обща
интоксикация, изтощение и кахексия и не
рядко до развитието на амилоидоза.
Изход. Изходът от гнойното възпаление
зависи от мястото, където то се развива, от
тежеста на промените и възникналите ус­
ложнения.
При малки абсцеси гнойта може да се
резорбира напълно.
Абсцесът може да бъде хирургически
отстранен или спонтанно да се дренира - в
друг орган, тъкан, кухина или навън, с
формиране на фистулни ходове.
Дренираната абсцесна кухина се
запълва с гранулационна тъкан, впослед­
ствие заместена от цикатрициална.
При благоприятен изход и флегмо­
нозното възпаление се подлага на органи­
зация, с формиране на цикатрикси и сраст-
вания (шварти).
Адекватната антибиотична терапия има
съществено значение за изхода на гной­
ното възпаление и за предотвратяването на
тежки усложнения.
Хеморагично възпаление
МорфогенезаЛр\л този тип възпаление
в ексудата преобладават еритроцитите.
Засилената еритродиапедеза възниква при
тежко увреждане на съдовата стена, пре­
дизвикано от определени агенти, преди
всичко от бацила на антракса, чумата, грип­
ния вирус, вирусите на хеморагичната трес­
ка.
• Антракс. Инфекцията се внедрява
най-често чрез кожата.
Участъкът се пропива с кървав ексудат
и се оформя мехур със синьо-черен цвят
(„синя пъпка" или anthrax - черен).
Ако бацилът прониква чрез дихател­
ните пътища, в белите дробове се развива
тежка хеморагична пневмония. Може да се
развие и тежък хеморагичен менингит.
• Чума. Хеморагичното възпаление се
съчетава с тежки некротични промени в тъ­
каните, особено в кожата, лимфните възли,
белите дробове.
 217
• Гpun. При него се наблюдават хемо-
рагичен трахеит, трахеобронхит, пневмо­
ния.
Клинично протичане. Хеморагично
възпаление може да се развие и при
наличие на хеморагична диатеза, напр.
при авитаминоза С, при петнист тиф, при
чернодробни заболявания и други проце­
си, свързани с нарушения във факторите
на кръвосъсирване и фибринолиза.
В някои случаи туберкулозният бацил
може да причини хеморагично възпаление,
както и злокачествените тумори, поради
ародиране (разяждане) на кръвоносни съ­
дове в участъка на увреждането.
Хеморагичният ексудат в серозните
кухини у млади хора винаги е подоз­
рителен за туберкулоза, а у възрастните за
карцином.
Гнилостно (путридно, гангренозно)
възпаление
Морфогенеза. То се причинява от
анаеробни микроорганизми като Bact. Рег-
fringens, Bact. Coli, Bact. Proteus и др.
Те предизвикват гнилостен разпад на
тъканта (коликвационна некроза).
Макроскопски.Подобно на гангрената и
тук бактериите образуват H2S, амини,
меркаптани, придаващи зловонна миризма
на ексудата и мръсносивкавозелен цвят на
тъканта (НЬ се превръща в сулфхемог-
лобин и вердоглобин от H2S).
Тъканната некроза бързо се задълбо­
чава и разширява поради образуване на
тромби в съдовете на възпалителното ог­
нище.
Към некрозата обикновено се прибавя
слаба серозна или хеморагична компо­
нента.
Обикновено липсват или количеството
на възпалителните клетки е крайно оскъд­
но.
При определени микроорганизми (Bact.
perfringens, Str.septicum или hystoliticum)
във възпалителното огнище се образуват
големи количества газ, който се натрупва в
тъканите и органите под формата на
газови мехури, т.нар. местен емфизем или
газова гангрена.
Тя е често усложнение при тежки
пътно-транспортни произшествия, огнест­
релни наранявания или големи коремни
операции.
Гангренозно възпаление се развива и в
белите дробове, като често гнилостната
инфекция се внедрява от кариозни зъби.
Гангрената на белия дроб е тежко забо­
ляване, завършващо фатално.
Гнилостно възпаление е номата, раз­
виваща се у силно изтощени деца след пре­
карани сравнително леки инфекциозни про­
цеси, напр. морбили.
Гангренозният апендицит е гнилостно
възпаление в апендикса. Когато липсват
периапендикуларни сраствалия, той се
усложнява с тежък дифузен перитонит.
Гнилостният разпад на тъканта може да
предизвика самоампутация на апендикса.
Ангината на Plaut-Vincent е друга
проява на гангренозното възпаление.
Развива се тежък некротичен процес в
тонзилите, обикновено в едната, при срав­
нително леко увредено общо състояние.
Изход от острото възпаление
Изходът от острия възпалителен процес
може да бъде в няколко насоки:
• Резорбция на ексудата и възста­
новяване на първоначалното състояние на
тъканта или органа (restitution).
Това е най-честият изход.
Причинителят е напълно ликвидиран и
ексудатът се подлага на резорбция.
Първоначално фибринът се лизира от
ензимите на неутрофилните левкоцити.
Загиналите клетки и продукти от раз­
пада се поглъщат и смилат от макрофа-
гите.
• Хронифициране на възпалението
Настъпва в случаите, при които увреж­
дащият фактор персистира и обуславя
възникването на хронична възпалителна
реакция.
• Фиброза и склероза (цикатризация)
Огнището на възпаление се замества
първоначално от гранулационна тъкан, коя­
то впоследствие се трансформира в зряла
съединителна тъкан.
Съединителната тъкан в някои случаи
силно се уплътнява и хиалинизира и в
огнището се формира цикатрикс (cicatrix).
В зоната на заместително разрастна-
лата фиброзна тъкан могат да се отложат
калциеви соли или дори да настъпи костна
метаплазия (осификация).
Този начин на възстановяване на изход­
ната тъкан се означава като sub-stitute. Той
 218

е обичаен изход при хроничното възпа­
ление
Може да доведе до повече или по-
малко тежки нарушения във функционал­
ното състояние на тъканта или органа.
Например плевралните и перикар-
диални сраствания, развили се след пре­
каран плеврит, перикардит, сериозно могат
да разстроят нормалната функция на бе­
лите дробове и сърцето.
• Смърт. Засягането на жизнено­
важни тъкани и органи от възпалителния
процес може да причини несъвместими с
живота тежки увреждания.
Непълното възстановяване (substitute)
също може да обуслови тежки функ­
ционални нарушения, които да завършат
със смърт.
Етапите на възникване, развитие и
възможен изход от острото възпаление в
обобщен вид могат да се представят по
начин, даден на схема 9.
(ab initio). То персистира седмици, месеци
или години.
5.2.1. МОРФОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА
ХРОНИЧНОТО ВЪЗПАЛЕНИЕ
Хроничното възпаление се характери­
зира с доминиране на клетъчната проли-
ферация.
Формира се клетъчен инфилтрат.
В него преобладават:
• лимфоцити;
• плазматични клетки;
• моноцити.
Последните се трансформирт в макро-
фаги, които осигуряват фагоцитирането на
клетъчния или тъканен детрит, или на чуж­
дите тела.
В инфилтрата участват и други клетки
като епителоидни и гигантски, могоядрени
клетки.
От съседните на възпалението участъци
пролиферират ендотелни клетки и фибро-

ИЗХОД ОТ ОСТРОТО ВЪЗПАЛЕНИЕ

Вреден агент

Тъканно увреждане

Остро възпаление
Е
Ликвидиранена вредния Супурация Персистиране на
агент ГВперена вредния агент

Без загуба Със загуба

на тъкан на тъкан

Реституция Хронично възпаление

JL
Резорбция Организация Субституция
на ексудата на ексудата

фиброза
Схема 9. Възможен изход от острото възпаление

5.2. ХРОНИЧНО ВЪЗПАЛЕНИЕ

В случаи, когато острият възпалил
отговор не е в състояние да елими
вредния агент и да се възстановят к
шенията, възникнали при него, се раз
хроничното възпаление. Хронично в\
пение може да възникне и самостоят.
бласти, които постепенно прорастват увре­
дената тъкан.
По този начин в огнището на възпале­
нието се формира гранулационна тъкан
(виж фиг. 5).
Пролиферацията на ендотелни клетки
осигурява разрастването на малки капиля-
 219
ри и до възстановяване на кръвоснябдя-
ването в тази зона.
Чрез увеличен синтез на мукополиза-
хариди и колаген тип I и II фибробластите
възстановяват съединителнотъканния мат-
рикс в огнището.
Постепенно гранулационната тъкан
фиброзира.
Процесът на клетъчна пролиферация
се регулира от специфични медиатори,
секретирани от макрофагите и Т-лимфо-
цитите, от плазмените и тромбоцитни фак­
тори.
В някои тъкани хроничното възпаление
провокира регенерация на паренхимните
клетки.
Типичен пример в това отношение е
черният дроб.
Възникналата фиброза се съпровожда
от изразена регенерация на хепатоцитите,
при което се образуват рагенераторни
възли и се развива цироза.
За разлика от стереотипността на ост­
рия възпалителен отговор, хроничният по­
казва голяма вариабилност.
Някои негови форми се характеризират
с образуване на т.нар. грануломи.
Това са ограничени, малки възловидни
клетъчни пролиферати, в които могат да
преобладават едни или други клетки,
характерни за хроничното възпаление,
включително епителоидни и гигантски
клетки.
Грануломите са два типа:
• Гранулом тип „чуждо тяло”. Образува
се около инертни (чужди) частици, чужди
тела, инфекциозни агенти (бактерии, гъби,
паразити);
• Имунен гранулом, формира са главно
от Т-лимфоцити около различни антигени.
Пролиферацията на Т-лимфоцити, както
и трансформацията на макрофагите и епи-
телоидните клетки в многоядрени гигантски
клетки в огнището на възпаление се регу­
лират от лимфокини, най-вече от интер-
ферона.
5.2.2. КЛЕТКИ В ОГНИЩЕТО НА ХРОНИЧНОТО
ВЪЗПАЛЕНИЕ
Лимфоцити
Това са малки клетки, около 6 мкм, с
оскъдна цитоплазма, която се изпълва от
окръглено ядро.
Те преминават през капилярната стена
(посткапилярните венули) по-късно, след
излизането на НЛ и моноцитите, и то
значително по-трудно.
Лимфоцитите са имунокомпетентни
клетки, които в кооперация с макрофагите
осъществяват реакциите, свързани с хумо-
ралния и клетъчен имунитет, т.е. те са инди­
катори за имунния характер на възпали­
телния отговор.
Лимфоцитите са два типа:
• Т- (тимусозависими);
• В- (бурсозависими) лимфоцити, с
техните субпопулации.
И двата типа лимфоцити се формират от
клетки-предшественици в костния мозък,
след което, поради генетична детермини-
раност, окончателно се заселват, съответно
в Т- и В-зависимите зони на лимфоидните
органи (слезка и лимфни възли) като Т- и В-
лимфоцити.
При антигенно въздействие лимфоци­
тите се активират и настъпва бластна транс­
формация, те стават големи (повече от 20
мкм), с по-обилна и богата на органели ци­
топлазма; ядрото също увеличава разме­
 220
рите си, а в ядърцето нараства съдържа­
нието на РНК.
В -л и м ф о ц и т и т е и м а т на повърхността
си и м у н о гл о б у л и н о в и рецептори.
Бластнотрансформирани, те се явяват
предшественици на плазмобластите и
плазмоцитите, които секретират имуно-
глобулини.
Т-лимфоцитите са няколко субпопула-
ции: Т-хелпери, подпомагащи В-лимфоци-
тите в техния отговор; Т-супресори и Т-
килъри, които осигуряват потискащо В-
лимфоцитната пролиферация или ци-
толитично (убиващо) действие спрямо
вредния агент или другите клетки.
Плазмоцити
Те са друг важен клетъчен компонент
на хроничното възпаление.
Цитоморфология: Имат характерен
вид големи са около 18 мкм, с широка,
базофилна, богата на РНК цитоплазма и
ексцентрично разположно ядро, със светло
хало около него и плътен, разпределен
като „спици на колело“ хроматин.
Електронномикроскопски имат силно
развит ендоплазматичен ретикулум и апа­
рат на Голджи, много рибозоми.
Това определя тяхната висока функ­
ционална активност - синтез на имуно-
глобулини (хуморален имунен отговор).
При достатъчен титър на антитела и
определен причинител може да се пре­
дотврати развитие на възпаление или да
се атенюира неговото действие и да се
формира хроничен възпалителен отговор.
Имуноглобулините, респ. Плазмоци-
:и1е играят роля и в опсонизацията на
бактериите или частиците, с което се
£ : оприятства процесът на фагоцитоза.
Епителоидни клетки
са характерни за хроничното възпа-
ение и особено за неговите специфични
форми.
Имат моноцитен произход и се въз-
►иемат като видоизменени макрофаги.
Показват прилика с клетките на мно­
гослойния плосък епител, поради което са
наречени епителоидни.
Имат обилна, светла цитоплазма и
удължено или бъбрековидно ядро, цен-
тралн° или леко ексцентрично разполо-
Цитоплазмата им е богата на клетъч­
ните органели (митохондрии, много рибо­
зоми, силно развит ендоплазматичен рети­
кулум и апарат на Голджи).
Епителоидните клетки притежават фа-
гоцитарна способност, но в значително по-
слаба, в сравнение с макрофагите, степен.
Могат да се трансформират във фиб-
робласти, синтезиращи колаген и други
матриксни белтъци.
Гигантски клетки
Цитогенеза. Те се формират, когато в
полето на хроничното възпаление въз­
никнат затруднения в процеса на фагоци­
тоза, обусловени от големината и характера
на увреждащия агент, от недостатъчност на
ензимните системи, осигуряващи смилането
му в цитоплазмата на фагоцита.
Възникват в резултат на сливането на
макрофагите или епителоидните клетки под
влияние на MMF (macrophage fusion factor),
отделящ се от активираните Т-лимфоцити.
Цитоморфология. Те са многоядрени
клетки, съдържащи в някои случаи и до 100
ядра.
Има няколко вида гигантски клетки:
• Тип „чуждо тяло“. Смята се, че са
резултат от сливането на макрофагите. Те
са много големи, около 100 мкм, с
неправилна форма, с кръгли или овални
ядра, безразборно пръснати в цитоплазма­
та. Разполагат се в непосредствена близост
до чуждото тяло.
• Тип Лангханс. Възникват при сли­
ването на епителоидните клетки. Те са
окръглени, с удължени или бъбрековидни
ядра, разположени в единия край на клет­
ката под формата на подкова или полу-
луние.
Особено характерни са за туберку­
лозното възпаление.
В гранулома се разполагат около ог­
нището на казеозна некроза като „подко
вата“ или „полулунията“ са отворени към
некротичния център.
• Клетки на Тутон. Откриват се около
огнища на стеатонекроза, холестеринови
или уратни кристали, рогово вещество или
пигменти. Това са многоядрени, с непра­
вилна форма клетки, чиито ядра са раз­
положени почти централно, около малка,
плътна цитоплазмена зона. Цитоплазмата е
светла,натоварена с липиди.
 221
Не рядко в цитоплазмата на гигант­
ските клетки могат да се открият фагирани
бактерии, различни субстанции, частици
или кристали.
5.2.3. ФОРМИ НА ХРОНИЧНОТО
(ПРОДУКТИВНО) ВЪЗПАЛЕНИЕ
Морфогенеза.Продуктивното възпале­
ние възниква след острото ексудативно
възпаление, поради персистиране на
причинителя или при нарушения в нормал­
ния оздравителен процес.
Може да се развие и като първично
хронично, започвайки като слаба, тлееща
възпалителна реакция, чиято ексудативна
фаза е толкова слабо изразена или
толкова краткотрайна, че не може да се
долови клинично и морфологично.
Микроскопски: Хистологично, най-общо
то се характеризира с формиране на
гранулационна тъкан.
В зависимост от това дали клетъчните
пролиферати разрастват дифузно в
интерстициума на засегнатия орган, или
огнищно, с образуване на грануломи, се
разглеждат два основни типа продуктивно
възпаление:
• дифузно (интерстициално),
• грануломатозно.
Дифузно (интерстициално) продук­
тивно възпаление
Микроскопски: Хистологично този тип
възпаление се характеризира с инфил­
трати от лимфоцити, плазматични клетки,
единични макрофаги и фибробласти в ин­
терстициума на органа.
По правило обаче се наблюдава ув­
реждане в различна степен и на паренхи-
ма на органа.
В много случаи последните нарушения
са първични, а интерстициалната клетъчна
реакция - вторична.
Дифузно продуктивно е възпалението
е миокарда при интерстициален миокар­
дит, в бъбреците при интерстициапен
нефрит или пиелонефрит.
При гломерулонефрит в интерсти­
циума също се появяват, макар и оскъдни,
лимфоидни и плазмоклетъчни инфилтра­
ти, възникнали вторично спрямо първич­
ното гломерулно увреждане.
Дифузен продуктивен характер има
възпалението и в черния дроб при различ­
ните форми хронични хепатити. В пор­
талните пространства, както и между хепа-
тоцитите се появяват инфилтрати от лим­
фоцити, плазматични клетки, фибробласти.
в отговор на първичното увреждане на
чернодробните клетки.
В изхода на дифузното продуктивно
възпаление обикновено се развива фиброза
и склероза (цироза в черния дроб) в органа,
с изразена в различна степен функционална
недостатъчност.
Грануломатозно продуктивно възпа­
ление
Морфогенеза. Формирането на грануло­
ма, характерен за този тип възпаление, ми­
нава през няколко стадия:
• в мястото на внедряване на причи­
нителя в тъканта се формира огнище с
натрупване на неутрофилни левкоцити и
моноцити;
• трансформация на моноцитите в макр­
офаги настъпва с цел да се осъществи
фагоцитоза на съответния причинител:
• зрял гранулом - той възниква след под­
реждане на макрофагите плътно около ув­
реждащия агент;
• епителоидоклетъчен гранулом - въз­
никва след по-нататъшна трансформация
на моноцитоидните клетки в епителоидни,
които агрегират в участъка.
От сливането на макрофагите или на
епителоидните клетки се образуват и се
включват в гранулома различните типове
гигантски клетки.
В периферията на гранулома обикно­
вено се формира пояс от лимфоцити, поня­
кога примесени с повече или по-малко плаз­
матични клетки.
Най-периферно, около по-стари грану­
ломи, се образува вал от богата на колаген
съединителна тъкан. В някои случаи
централно в гранулома има некроза. Коли­
чеството на пролифериралите съдове в раз­
личните грануломи варира.
Големината на възелчетата (грануломи
те) обикновено не надвишава 1-2 мм, дори
по-често те се откриват само микроскопски.
Видове грануломатозно възпаление
• Неспецифично грануломатозно
възпаление. При този тип възпаление
структурата на гранулома няма специфична
характеристика за съответния причинител.
 222
Микроскопски: Клетъчният му състав е
банален - различни комбинации и съотно­
шения от макрофаги, лимфоцити, плазмо-
цити. гигантски и епителоидни клетки,
съдове.
• Гранулом тип „чуждо тяло“. Това
е най-често срещаният гранулом.
МооФогенеза. Образува се около по­
паднали чужди за организма тела или час­
тици предизвикващи защитна възпали­
телна реакция, която варира от обикно­
вена фагоцитоза до пролиферативно
възпаление в зависимост от размерите и
химическия състав на чуждото тяло. Осо­
бено характерни са грануломите около
хирургически конци, прашинки, талк и др.,
попаднали в тъканите и органите.
Микроскопски. Хистологично грану­
ломът е изграден от макрофаги, епите­
лоидни клетки, обилие от лимфоцити,
гигантски клетки тип „чуждо тяло“ и про-
лиферирали капилярни съдове. Количест­
вото на гигантските клетки и струпването
им около чуждото тяло е толкова по-
голямо, колкото по-трудно се поддава то
на фагоцитоза (фиг. 6).
Фиг. 6 Гранулом тип „чуждо тяло" около
хирургически конци. Разрасналата гранула-
ционна тъкан съдържа гигантски клетки тип
„чуждо тяло". ХЕ (х 63)
Подобна реакция се развива и окс
ендогенни, обикновено трудно разтвора
материали като солите на пикочната ки
лина, отлагащи се в ставните капсули
ушните миди при подагра.
1ези фануломи са известни като
дагрични тофи. Същият характер има-
грануломите около отложени в тъкат
холестеринови кристали и др.
• Л и п о г р а н у л о м (о л е о г р а н у л о м )
МоосЬогенеза. Развива се около разма-
чкана мастна тъкан (обикновено подкожната
мастна тъкан) при травма или при внасяне
на маслени разтвори с лечебна цел. При ре­
зорбцията на некротизиралата мастна тъкан
или на масления разтвор се развива
възпаление с масивна пролиферация на
макрофаги в участъка, които обилно се
натоварват с липиди и добиват светъл,
пенест вид на цитоплазмата и леко екс­
центрично или централно ядро, т.нар. липо-
фаги или псевдоксантомни клетки (фиг. 7).
Фиг. 7. Липогранулом - разраснала грану-
лационна тъкан с преобладаване на липофаги
(псевдоксантомни клетки) сред нея. ХЕ ( х 100).
В някои случаи разрастването на тези
клетки е толкова обилно, че се имитира ту-
морен процес (напр. липогранулом в млеч­
ната жлеза).
Грануломи около паразити
Морфогенеза. Организмът реагира с
продуктивна възпалителна реакция, най-
вече спрямо зрелите форми на трихи­
нелоза, а спрямо зародишевите - на цисти-
церкуса на Taenia solium и при ехинокока.
Микроскопски. Хистологично около па­
разита има обилие от гигантски клетки тип
„чуждо тяло“, много еозинофилни грану-
лоцити (особеност на възпалението при
паразити) и периферно - фибробласти, кои­
то постепенно оформят съединителнотъ-
канна капсула (паразитът се инкапсулира).
Отлага се калций и постепенно на калци-
фикация се подлага и самият паразит.
• П иогенен гранулом .
Морфогенеза. В някои случаи, при хро-
нифициране на гнойното възпаление, най-
вече в кожата и лигавиците, в продук­
 223
тивната възпалителна реакция разрастват
много млади капилярни съдове, имити­
райки съдов тумор (капилярен хемангиом).
За разлика от последния, грануломът обик­
новено претърпява обратно развитие.
Такъв характер има и т.нар. периапи-
кален гранулом, представляващ грануло-
матозно възпаление на пародонта (около-
зъбните поддържащи тъкани).
Полипозно възпаление
Морфогенеза. В някои случаи в про­
дуктивното възпаление, развиващо се в
лигавиците, освен стромата се ангажира и
лигавичният епител, формират се особени
разраствания, проминиращи над лигавич-
ната повърхност, разположени на тясно
или по-широко краче, под формата на
т.нар. полипи. Например при продължите­
лен продуктивен възпалителен процес в
лигавицата на носа, стомаха, дебелото
черво, маточната шийка и тяло, влага­
лището и пр. освен възпалителната ин­
филтрация в собствения слой, разраства и
съответният тапициращ или жлезист лига-
вичен епител и се формират полипи.
Микроскопски се вижда обилно раз-
растнала строма с масивна пролиферация
на лимфоцити, плазматични клетки, мак-
рофаги, съдове, а при алергична генеза на
възпалението, напр. при полипи на носа, и
много еозинофилни левкоцити.
В жлезистите органи сред продук­
тивната възпалителна реакция разрастват
и жлези, напр. полип на маточната шийка,
на маточното тяло, хиперпластните полипи
на стомаха и дебелото черво.
При продуктивно възпаление, особено
сифилис, гонорея и др., развиващо се в
лигавици, на границата между цилиндрич­
ния и плосък епител, напр. ануса, лабиите,
влагалището, стромата и епителът разрас­
тват под формата на папиломатозни обра­
зувания, наречени островръхи кондиломи
(condylomata accuminata).
При тях, освен обичайния за продук­
тивното възпаление клетъчен състав,
инфилтратът съдържа обилно левкоцити и
лимфоцити.
Специфично грануломатозно въз­
паление
Морфогенеза. Това е възпалителен
процес, при който по характера на клетъч­
ната реакция и по структурата на разраст-
налия гранулом, по-точно по вида и под­
реждането на клетките в него, може да се
определи етиологията му, напр. тубер­
кулоза, луес, коремен тиф, лепра и пр.
Той също е с хроничен ход и форми­
раните грануломи се означават като специ­
фични.
Специфичността обаче е относителна,
защото не всякога грануломите са абсо­
лютно типични, могат да се формират доста
сродни морфологични картини.
Поради това понякога се налага широ­
ка диференциална диагноза и използване
на други серологични, бактериологични,
бактериоскопични изследвания, за уточня­
ване на етиологията на възпалението.
В характеристиката на специфичните
грануломи се включват и алтеративни, и
ексудативни изменения.
Микроскопски. Централно обикновено
има некроза, а степента на изразеност на
ексудативната компонента зависи от коли­
чеството и вирулентността на причинителя,
от органа, в който се развива възпалението,
от реактивността на организма. В някои
случаи ексудативните промени са значи­
телни и определят протичането и изхода от
процеса.
Въпреки относителната специфичност
на грануломите, следните разраствания
имат особено значение в характеристиката
на съответните нозологични единици:
• Т у б е р ку л о зе н гр а н у л о м
Туберкулозата е типично специфично
възпаление. Грануломът, характерен за нея,
се означава като туберкул.
Морфогенеза. При попадане на тубер­
кулозния микобактерий в организма отна­
чало се развиват бързопреходни неспеци­
фични, предимно ексудативни промени, с
леки алтеративни изменения; образува се
ексудат, който съдържа фибрин, левкоцити,
единични еритроцити и макрофаги.
Ако микробите са малко и местната и
обща реактивност на организма е добра, те
се фагират и унищожават.
В противен случай, на базата на
сензибилизация към полизахаридните ком­
плекси и липопротеините, съдържащи се в
тях, бързо (10-14 ден от внедряването) нас­
тъпва некроза.
 224
Микрпскопски. Тъканта става безструк-
турна. със сиренистоподобен вид - казе-
озна некроза.
Свежият, активен гранулом има мато-
восивкав цвят, но постепенно центърът му,
поради некрозата, добива жълтеникав
цвят.
Туберкулите могат да са единични или
многобройни. Отначало те са много дреб­
ни почти невидими и органът изглежда
като посипан с прашец. След това стават с
размери на просено зърно, поради което
се наричат милиарни (milium -просо).
Туберкулите могат да достигнат голе­
ми размери - до орех, или да се слеят в го­
ляма маса, означаваща се като конгломе-
ратен туберкул.
В етапа на фиброзиране туберкулът
става плътен, белезникав, а при хиали-
низация - еднороден, жилав и блестящ.
При калцификация дори не може да се
среже.
В центъра на гранулома има казеозна
некроза.
Около нея се формира специфичната
гранулационна тъкан, в която преобла­
дават три вида клетки. Преди всичко са
епителоидните клетки, които оформят кле­
тъчен вал, непосредствено до некрозата.
Сред тях се появяват гигантски клетки,
ип Лангханс (от сливането на епителоид­
ните клетки), често ориентирани с отво­
рения край на „подковата“ или „полу-
лунието“ от ядра към казеозната некроза.
Зоната на епителоидните клетки се
следва от обилен вал лимфоцити (Т-лим-
фоцити), единични само плазмоцити и мак-
рофаги.
Лимфоцитите и макрофагите форми­
рат клетъчния имунен отговор, който всъ­
щност е реакция на свръхчувстивителност
от забавен тип (фиг. 8).
В туберкула липсват кръвоносни съ­
дове, такива могат да се открият само в
най-външната му зона. Неадекватното кръ-
воснабдяване на туберкула обуславя въз­
никване на исхемия, която се включва в
оддържането и разрастването на некро­
зата в него.
В туберкула се намират обикновено
малко туберкулозни бактерии; епителоид­
ните клетки ги унищожават.
Различават се предимно епителоидо-
клетъчен, предимно гигантоклетъчен, лим-
фоцитен или казеозен туберкул, в зави­
симост от преобладаването на съответните
клетъчни елементи или некрозата в него.
Фиг. 8. Специфично продуктивно възпаление
при туберкулоза (туберкул в бял дроб). КН -
казеозна некроза. ХЕ (хбЗ)
В някои случаи е много трудно да се
отграничи туберкулът от други епителоидо-
клетъчни грануломи като саркоидния, при
вирусните лимфаденити или др. В такива
случаи туберкулозната специфичност се
доказва само чрез търсене на причинителя
в хистологичните препарати или намазки,
чрез оцветяване по Ziehl-Neelsen или чрез
бактериологично изследване (посявка, ино-
кулация на морско свинче).
Еволюцията на туберкула може да се
осъществи в две насоки:
• Некрозата нараства, туберкулът
расте и процесът прогресира.
Процесът се ограничава и спира по­
ради разрастване на фибробласти и гра-
нулационната тъкан; той фиброзира, скле­
розира, хиалинизира или калцифицира
(осифицира).
Сифилитичен (луетичен) гранулом
Луесът е също специфично възпа­
ление.
МорсЬогенеза. Специфичният гранулом
се нарича гума, поради характера на
некрозата - клейовидна, подобна на каучук
(gummi arabicum). Формира се в третичния
стадий на заболяването (т.нар.третичен
луес) и е резултат на силно изразена свръх­
чувствителност спрямо продуктите на при­
чинителя - Traeponema pallida.
Макроскопски. Гуми се развиват най-
често в черния дроб, тестисите, в съдовата
стена, кожата, сърцето, костите, мозъчните
обвивки.
 225
Тъй като при прогресиране некрозата
обхваща всички тъкани, не само раз-
растналата специфична тъкан, както при
туберкулозата, тя причинява пълно раз­
рушаване на тъканта с образуване на
трайни дефекти, напр. перфорация на
твърдото небце и на носната преграда, с
формиране на т.нар. седповоден нос,
разрушаване на ламина екстерна на чере­
па с реактивно разрастване на костно ве­
щество и образуване на т.нар. остеофити.
Поради силно изразения процес на
фиб-роза, гумата се сгърчва и причинява
деформация на органа, напр. в черния
дроб се виждат неправилни хлътвания и
изпъкващи до тях лобули - т.нар. hepar
lobatum.
Микроскопски грануломът (гумата) се
състои от централна зона на коагула-
ционна некроза, подобна на казеозната, но
без пълна тъканна деструкция.
Сред некротичния участък се откриват
клетъчни очертания, запазени колагенни и
особено еластични влакна, малки кръво­
носни съдове.
Около некротичния център се нареж­
дат епителоидни клетки, примесени с мно­
го лимфоцити и плазмоцити, гигантски
клетки тип Лангханс, но значително по-
оскъдно, в сравнение с туберкула, коли­
чество.
Около гранулома има широк вал от
фибробласти.
В малките кръвоносни съдове в съсед­
ство на гранулома има изразена ендо-
телна пролиферация и периваскуларни,
маншоноидни кръглоклетьчни инфилтрати
(т.нар. endarteritis obliterans).
Ендартеритните промени задълбоча­
ват исхемията и благоприятстват прог­
ресията на некрозата.
В аортната стена не се формират
типични гуми, но се развиват специфични
изменения, наричани mesaortitis luetica.
В медията настъпва васкуларизация
(прорастват кръвоносни съдове) с перива-
зални кръглоклетьчни инфилтрати; елас­
тичните влакна се разрушават; интимата
фиброзно задебелява и се развива изра­
зена атеросклероза; в адвентицията се
виждат същите маншоноподобни инфил­
трати, както и ендартериитни промени.
Ревматичен гранулом
Морфогенеза. Той се развива в ре­
зултат не на директното действие на при­
чинителя, а на имунни механизми, при които
се образуват антитела срещу антигените на
бета-хемолитичния стрептокок, обуславящи
системна дезорганизация на съединител­
ната тъкан.
Грануломи възникват в ендокарда на
сърдечните уши, на предсърдията, в клап-
ния ендокард и интерстициума на миокарда,
в околоставната съединителна тъкан и сухо­
жилията.
Грануломът е описан за първи път от
Aschoff и носи неговото име.
Микроскопските промени започват като
мукоидно набъбване, фибриноидна дегене
рация и некроза на съединителната тъкан,
около която се формира продуктивна кле­
тъчна реакция.
Пролиферират лимфоцити, плазмоци­
ти, фибробласти.
Откриват се и характерните за този гра­
нулом клетки на Aschoff - гигантски много-
ядрени клетки, за които се предполага
мускулен произход и клетки на Аничков -
макрофаги с базофилна цитоплазма и леко
ексцентрично разположено ядро с цен­
трално струпан хроматин, наподобяващи
око на кукумявка (птица).
Предполага се, че последните имат моно-
цитен произход (от кръвните моноцити).
С последващите ремисии и изостряния
на заболяването грануломът фиброзира,
оформят се малки „звездовидни“ цикатрик-
си, особено характерни в миокарда.
Лепра (проказа,)
При това заболяване в кожата, горните
дихателни пътища, периферните нерви раз­
раства също специфична гранулационна
тъкан и се формират грануломи, наречени
лепроми.
Причинителят Mycobacterium leprae мно­
го прилича на туберкулозния бацил. Раз­
личават се три клинико-морфологични фор­
ми на заболяването:
• Л е п р о м а т о з н а (т уб ер о зн а,
зл о к а ч е с т в е н а ) ф орм а
Тя се характеризира с разрастнали, си­
метрично, възли по лицето и крайниците,
обуславящи силно огрубяване на кожата.
 226
Макроскопски. Лицето добива извест­
на прилика с лъвско лице - Facies leontina.
Микроскопски. Гранулационната тъкан
се характеризира с пролиферация в дер-
мата и горните слоеве на хиподермата, на
хистиоцити, лимфоцити, плазматични
клетки, гигантски клетки тип Лангханс.
Микроскопски. Хистиоцитите впосле­
дствие се превръщат в големи, светли
клетки с мехурести ядра и мрежовидна
цитоплазма, богата на липиди и лепрозни
бактерии, разположени в групи или клъбца
(globi), добре видими при оцветяване по
Ziehl-Neelsen.
Когато лепрозните клетки (клетки на
Вирхов) се разрушават, освободените бак­
терии се фагират от появяващи се ги-
антски клетки тип „чуждо тяло“, отчасти и
от Лангхансовите клетки.
Клетъчните инфилтрати са най-обилни
около кожните придатъци, а по-късно
обхващат и периферните нервни оконча­
ния, предизвиквайки тежки трофични нару­
шения с атрофия и отпадане на цели
фаланги на крайниците - процес на мути-
лация.
Под епидермиса винаги остава
светла зона, свободна от разрастнала
специфична гранулационна тъкан.
• Туберкулоидна
(доброкачествена, нервна) ф о р м а
Развива се бавно, в продължение на
1 години и може да спре развитието си
внезапно. Засягането на нервите е силно
изразено.
Микроскопски. В кожата, високо в
папиларния слой, без наличие на „светла“
зона. пролиферират същият тип, както при
е Розната форма, клетки, които форми­
рат грануломи, подобни на туберкулите, но
без некроза.
Възлите показват тенденция към фиб-
розиране и обуславят атрофия и дефор­
мация на крайника. Бактерии се откриват
рядко или въобще липсват.•
• М еж д и н н а (и н т е р м е д и е р н а
и д е т е р м и н и р а н а) ф о р м а
Промените сз нзй-вече в кожзтз
палителната реакция е от смесен тип
комбинират се промени, характери
лепроматозната и туберкулоидната
МИ.
• Г р а н у л о м п р и R h in o s c le ro m a
Риносклеромата е специфично възпале­
ние, засягащо лигавицата на носа, с въз­
можност за разпространение и в горните
дихателни пътища.
Причинява се от Klebsiella scleromatis.
Разраства много плътна гранулационна
тъкан, която обуславя редукция на диха­
телните пътища, затруднения в дишането, в
някои случаи до асфиксия.
Грануломите съдържат плазматични
клетки, лимфоцити, епителоидни клетки.
Сред тях има обилие от хиалинни телца
(телца на Russel) и макрофаги, с централно
ядро и светла цитоплазма, съдържаща
причинителя, т.нар. клетки на Miculicz.
Процесът завършва с фиброза и скле­
роза.
• Г ранулом при корем ен т иф
Морфогенеза. Грануломите при това
заболяване, наречени тифоми, се формират
в лимфния апарат на червото, особено на
тънкото черво, в мезентериалните лимфни
възли, в слезката, черния дроб, в костния
мозък.
Микроскопски. Представят се от обилно
разрастнали макрофаги със светла цито­
плазма, в която могат да се открият тифни
бацили и особено важно - фагирани ерит­
роцити (еритрофагия).
• Г ранулом при саркоидоза
Заболяването е все още с неуточнена
етиология.
Морфогенеза.Грануломи, много близки
по клетъчен състав и структура на тубер­
кулите, се образуват в лимфните възли и
по-рядко във вътрешните органи. В много
случаи те възникват като израз на тъканна
автоалергия във връзка с имунни на­
рушения, напр. в регионалните лимфни
възли при карцином на млечната жлеза и
ДР-
Микроскопски. Саркоидният гранулом е
изграден от епителоидни клетки, значително
по-малко в сравнение с туберкула, ги­
гантски клетки тип Лангханс и необилно
количество лимфоцити.
В центъра липсва некроза. Около гра­
нулома разрастват ретикулни и колагенни
влакна, които рязко го отграничават от
другите грануломи и от околната тъкан, така
че той изглежда като „щампован“.
 227
В цитоплазмата на гигантските клетки
се откриват особени включвания, т.нар.
астероидни телца или телца на Шауман
(Schaumann), представляващи калциеви
включвания с астероиден или конхои-
дален характер.
• Г р а н у л о м и п р и сап
Макроскопски.Те са възелчета с вид на
абсцеси, разположени във вътрешните
органи и особено характерно - в муску­
лите.
Микроскопски. В острия стадий на
заболяването грануломите са изградени от
епителоидни клетки, сред които има много
левкоцити (гной) и силно изразена некроза.
В хроничния стадий грануломите са само
от епителоидни клетки.
• Г ранулом и при бруц елоза и
т уларем ия
Те приличат много на туберкулозния
гранулом, но при бруцелозния обикновено
няма некроза и в инфилтрата има много
еозинофилни левкоцити.
Микроскопски. При туларемия има
оформен некротичен център с неутро-
филна инфилтрация. Ангажират се и
лимфните възли, най-близки до входното
място на внедряване на инфекцията.
Разграничаването с туберкулозата
става с допълнителни серологични и бак­
териологични изследвания.
• Гранулом и при т оксоплазм о за
Откриват се главно в лимфните възли.
Микроскопски. Съставени са от обилно
пролиферирали епителоидни клетки под
формата на грануломи, пръснати пое­
динично или на малки групи сред лимф­
ната тъкан.
В лимфните фоликули (в герминатив-
ните центрове) и в синусите се виждат
макрофаги, погълнали ядрен материал,
т.нар. tingible body.•
• Г р а н у л о м и п р и ф е л и н о за
Грануломите при болестта на котеш­
кото одраскване се развиват в лимфните
възли (обикновено близки до мястото на
одраскването, т.е. до входната врата).
Причинителят е G (-) протеобактерий -
Bartonella henselae.
Микроскопски. Грануломът включва цен­
трална некротична част, инфилтрирана от
левкоцити с пикнотични ядра или само
ядрени остатъци (микроабсцеси).
Около нея пролиферират епителоидни
клетки и макрофаги, показващи тенденция
за палисадо подреждане.
Подобен гранулом се развива и при
болестта на Nicolas-Faver (четвъртата вене­
рическа болест или лимфогранулома ингви-
нале).
• М и к о т и ч н и гр а н у л о м и
Известна специфичност има и в про-
лиферативната реакция при различните
гъбкови инфекции: актиномикоза, асперги-
лоза, бластомикоза, кокцидио-микоза и пр.
Микроскопски. Около гъбата първона­
чално се формира ексудативна реакция,
възниква гнойно възпаление и гъбата
изглежда като че ли „плува“ сред гной.
Мицелите и спорите са силно ПАС (+) и
много добре се визуализират с реакцията с
перийодна киселина и реактива на Шиф.
Около гнойното огнище бързо се фор­
мира продуктивна реакция, с обилие от мак­
рофаги, разположени в непосредствена
близост до малките абсцеси.
Поради това цитоплазмата им е обилно
натоварена с липиди, т.е. те се превръщат в
псевдоксантомни клетки.
Около тях има вал от пролиферирали
епителоидни клетки, лимфоцити и плазмо-
цити, дори гигантски клетки тип „чуждо
тяло“.
Най-отвън има изразена фибробластна
реакция.
Грануломатозната реакция показва
известни особености в съответствие с вида
на микозата.
5.2.4. ИЗХОД ОТ ПРОДУКТИВНОТО
ВЪЗПАЛЕНИЕ
С отстраняване на патогенния агент
грануломите, както и дифузната продук­
тивна реакция постепенно обедняват на
клетки.
Лимфоцитите, плазматичните клетки,
макрофагите и другите елементи се раз­
рушават, капилярите търпят обратно разви­
тие и се заместват от фиброзна тъкан.
Накрая в мястото се формира плътна,
сиво-белезникава колагенна тъкан, със или
без хиалинизация - цикатрикс.
 228
Цикатрициалната тъкан е функционал­
но непълноценна и обуславя нарушения в
съответния орган или тъкан.
Например склерозата в изхода на
ревматичния гранулом определя развитие
на клапни пороци, миокардиосклероза и
сърдечна недостатъчност.
Продуктивното възпаление може да
премине, без да остави дефекти, особено
когато се развива в органи с богати
регенераторни възможности (лигавици, че­
рен дроб и др.)
6. СИСТЕМНИ ПРОЯВИ НА
ВЪЗПАЛЕНИЕТО
Освен локалните промени в тъканите и
органите, възпалителната реакция се
съпровожда и от системни, общи прояви от
с рана на макроорганизма. Такива реакции
са:
Л и м ф а н ги т ъ т и л и м ф а д е н и т ъ т
Развиват се в лимфните съдове и лим­
фните възли, дрениращи участъка на въз­
палението.
Възникването им е неспецифичен отго­
вор спрямо медиаторите, освобождаващи
се при възпалението, или са специфичен
имунен отговор спрямо вредния агент,
предизвикващ възпалителния отговор.
Макроскопски. При лимфангит по кожа­
та се виждат червени ивици. Регионалните
лимфните възли са увеличени и болез­
нени.
Микроскопски. В лимфните възли се
развива фоликуларна хиперплазия и про-
лиферация на мононуклеарни макрофаги в
синусите, т.нар. синусна хистиоцитоза.
Хистологично в стената на лимфните съ­
дове се наблюдава възпалителен ин­
филтрат и лимфостаза.
Ь други случаи се развива гноен
лимфаденит.
Треска (ф е б р и л н о с ъ с т о я н и е )
Треската е друг израз на системна
проява на възпалението (Fever -треска).
Пирогените, предизвикващи треската
са. с екзогенен произход (от бактериите)
или са ендогенни медиатори, най-вече IL-
Той се секретира преди всичко от
макрофагите, в резултат на фагоцитни
стимули или от бактериалните ендотоксини
и вирусите.
Инициира треската, като въздейства
върху центъра на терморегулацията в хипо-
таламуса.
Освен това IL-1 стимулира метабо­
лизма на арахидоновата киселина в хипо-
таламуса с последваща секреция на прос-
тагландини, които имат същия ефект.
Инхибиторите на циклооксигеназата,
напр. аспиринът, блокират треската чрез по­
тискане на IL -1 стимулираната секреция на
PG2 в хипоталамуса.
Левкоцитоза
Това е друг системен ефект на възпа­
лението. В периферната кръв нараства
неколкократно количество на неутро-
филните левкоцити, появяват се и млади,
незрели форми. Последното се дължи на
специфични медиатори, които провокират
пролиферацията и акцелерацията в съз­
ряването на прекурсорите на зрелите лев­
коцити в костния мозък и появата им в пери­
ферната кръв. Такива медиатори са
"стимулиращи колонизацията фактори"
(colony stimulating factor), продуциращи се от
макрофагите и Т-лимфоцитите.
В някои случаи левкоцитозата и коли­
чеството на незрелите форми в пери­
ферната кръв може да достигне изклю­
чително високи стойности (40 000 до 100
000 клетки в мм3), подобно на левкемиите.
Тази реакция се нарича „левкемоидна
реакция“. За разлика от левкемичната, при
левкемоидната реакция клетките са млади,
незрели форми, без други патологични
отклонения, докато при левкемиите те са
бластно (туморно) трансформирани.
Левкоцитозата обикновено е белег за
бактериална инфекция.
При вирусите в периферната кръв има
предимно лимфоцитоза (увеличение на
лимфоцитите).
При паразитни инфекции или алергично
възпаление нарастването на белите кръвни
клетки в периферната кръв е за сметка на
еозинофилните левкоцити (еозинофилия),
достигащи до 10%-15% от клетките, при
норма едва 1%-3%.
 229
При някои протрахирани хронични
инфекции може да се наблюдава левко-
пения. Все още не са ясни механизмите,
по които настъпва потискане на левко-
поезата.
Предполага се, че настъпва дисбаланс
в продукцията на медиаторите, рег­
улиращи съзряването на миелоцитните и
лимфоцитни прекурсори в костния мозък.
Литература
1.Струков А., В.Серов, Д.Саркисов. Общая
патологическая анатомия, 1982, стр.271-324.
2. Fantone Y., P.Ward. Inflamatio. In „Pathology",
1988, p.34-64, Ed. Em. Rubin, Y. Farber.
3. Madri J. Inflammation and Healing. In „Andersons
Pathology", 1990, p.67-111, Ed by J.M.Kissane,
Mosby Company.
4. Whaley K., A. Burt. Inflamatio, Healing and
Repair, 1992, p.112-165, In „Muirs Textbook of
Pathology", Ed. R. Mac Sween, K. Whaley.
5. Cotran R., V.Kumar, T.Collins. Acute and Chronic
Inflammation. In „Robbins Pathologic Basis of
Disease", 1999, p.50-88, Ed by Saunders
Company, Philadelphia, Pennsylvania.
6. Kumar V., A.Abbas, N Fausto. Acute&Chronic
Inflammation. In „Robbins and Cotran Pathologic
Basis of Disease", 2005, p.47-86, Ed by Elsevier
Saunders, Philadelphia, Pansylvani.
 230
ю. МОРФОЛОГИЯ НА
ИМУННАТА СИСТЕМА
1. КЛЕТКИ НА ИМУННАТА
СИСТЕМА
Имунната система представлява съв­
купност от т.нар. имунни клетки:
• Лимфоцити;
• Макрофаги и сходни на тях клетки,
• Дендритни клетки на:
у слезката,
✓ специализираните епителни
клетки,
✓ епителните клетки на
Лангерханс
у епителните клетки в тимуса.
Всички тези клетки са структурирани
в слезката, лимфните възли, Пайеровите
плаки в тънките черва, тонзилите, тимуса
и костния мозък.
Голяма част от лимфоцитите и макро-
фагите са неразделна част от клетъчния
състав на кръвта и лимфата.
Всеки лимфоцит е специализиран.
Той реагира към определена група стру-
турно сходни антигени.
Тази специализираност се определя
от мембранните рецептори на лим-
фоцита, които са специфични за анти-
геносвързващите центрове (с изключение
на Т-лимфоцитите).
Това обяснява съществуването на
различни групи или клонове лимфоцити,
отличаващи се помежду си чрез специ­
фичните си мембранни рецептори.
Въз основа на това лимфоцитите
представляват нееднородна популация
от клетки.
Освен това лимфоцитите се разли­
чават и по своите функционални свойс­
тва.
Днес се познават два основни класа
лимфоцити:
• В-лимфоцити, които са предшест­
веници на антитялообразуващите клетки;
Гр. Велев
• Т-лимфоцити.
1.1. СТВОЛОВА КЛЕТКА
Морфогенеза. Стволовата клетка има
мезенхимен произход. Тя произхожда от
областта на първичните бъбреци през
ранните етапи на ембрионалното развитие.
След миграцията в жлъчното мехурче тази
клетка започва да се диференцира по пътя
на еритро- и миелопоезата.
Тя се нарича стволова, защото от нея
при деление възникват дъщерни клетки,
които се диференцират, а други остават
недиференцирани.
Последната представлява източник за
образуване на друго поколение диферен­
цирани клетки. В този смисъл стволовата
клетка представлява по-липотентна клетка
(виж схема 1).
Диференцирането на стволовата клетка
в Т- и В-клетки започва по-късно, когато тя
попадне в тимуса или торбичката на Фаб-
риций.
От стволовата клетка произхождат пред­
шествениците на В-лимфоцитите:
• про-В-клетки (първични В-
лимфоцити), които преминават в
• пре-В-клетки (незрели-В-клетки).
1.2. В-КЛЕТКИ
Терминология. Терминът В-клетки про­
изхожда от първата буква на английското
название на органа - торбичката на
Фабриций (bursa of Fabricius) в птиците и
костния мозък в млекопитаещите, в който се
диференцират В-клетките.
Морфогенеза. В-клетките произхождат
от хемопоетичната стволова клетка.
Основният продукт на В-клетките са
антителата, които представляват иму-
ноглобулини.
Многообразието на имуноглобулините
се обуславя от милионите клонове на В-
 231

О С Н О В Н И Ф А З И Н А У З Р Я В А Н Е И Д И Ф Е Р Е Н Ц И Р А Н Е НА Л И М Ф О Ц И Т И Т Е

К о с т е н м о з ъ к или
е к в и в а л е н т на
т о р б и ч к а т а на
Тим ус
Ф абрициус

Ф о р м и р а н е на ф о р м и р а н е на
клонове и клонове и
диф еренциране диф еренциране
в В -к л е т к и в Т -к л е т к и

П д М , \g D )
<§> ® #
Д иф еренциране Диф еренциране
в изот ипни въ в ф ункц ионални
класове субкласове
ТА

T /s / А кт ивация
Т/ h /
Клонално / пролиф ерация и
I п р о д у к ц и я на
разпрост ранение ф
след а н т и г е н н а © Хелперни
ф акт ори
м е д и а т о р и сл е д
ант игенна
ст им улация
ст им улация

С упресорни

Диф еренциране
© ф акт ори

на п л а зм а т и ч н а
клет ка

С инт еза на им уноглобулин

Схема 1.

клетки. Всеки клон е генетично програ­ Известно е, че по мембраната на тези

миран да произвежда имуноглобулини
спрямо определена антигенна структура.
В-клетките са предшественик на анти-
тялообразуващите клетки.
1.2.1. ПРЕ-В-КЛЕТКИ
Морфогенеза. Това са предшествени­
ците на В-лимфоцита и включват няколко
типа клетки, които са локализирани в ем­
брионалния черен дроб и костен мозък.
клетки все още няма рецептори за антигени,
а само рецептор за СЗ.
В цитоплазмата на тези клетки отначало
се синтезира само една у - тежка верига на
имуноглобулина (1д) и антигени от главния
комплекс на тъканната съвместимост II/HLA-
DR. По-късно започва синтезирането на
пека верига, която в съчетание с тежката
образува 1дМ.

Пре-В-клетките преминават през
няколко цикъла на деление. Накрая те
напускат костния мозък, торбичката на
Фабриций (bursa Fabricii) или ембрио­
налния черен дроб, като попадат в
кръвния ток. Оттук те мигрират и се
поселват в периферните лимфоидни
органи на имунната система.
Незрелите В-клетки се струпват главно в
слезката, а по-зрелите форми - в
лимфните възли. Тук те напълно
съзряват и се превръщат в зрели В-
клетки.
1.2.2. ДИФЕРЕНЦИРАНИ В-КЛЕТКИ
Морфогенеза. Най-характерното за
В-клетката е излъчването на мем­
бранни имуноглобулини. То позволява да
се осъществи избор на определен клон
от тях под действието на антигена.
Мембранни рецептори. По мембран­
ната повърхност на В-клетките се
формират IgM, IgD и HLA-DR, рецептори
за Fc за тежки вериги, както и съставни
елементи за СЗ, С4 и СЗЬ, както и В-
клетъчен пролиферативен и клетъчен
диференциращ фактор.
Зрялата В-клетка се активира при
свързване на нейните рецептори с анти­
гена.
Активирането на В-клетките про­
уча в две фази: фаза на пролиферация
и фаза на диференциация.
• Фаза на пролиферация. Тя се
характеризира с увеличаване броя на В-
клетките, които са способни да реагират с
постъпилия в организма чужд антиген.
тази фаза се развива при прякото
участие и управление на процеса от
продукта на Т-клетките - фактор на
растежа на В-клетките.
• Фаза на диференциация. По време
на нея увеличеният брой от В-клетки
започва да се диференцира
антитялообразуващи клетки.
всички В-клетки при диферен­
циацията достигат своята крайна форма.
Някои от тях могат да завършат
диференциацията си в стадия пре-В или
-клетки. В други случаи на някой етап от
диференциацията на В-клетки може да
възникне клетъчно деление, което да
увеличи броя на клетките от дадения
232
В-клетките приличат по своята
морфология на пре-В-клетките.
Увеличението на броя на пре-В-кпет-
ките води към възникването на „имунната
памет“.
1.2.3. В-КЛЕТКИ С ИМ УННА ПАМЕТ
При активиране на пролифериралите В-
клетки от даден антиген и при участието на
Т-клетъчния фактор (фактор на растежа на
В-клетките), част от клетките на даден клон
отново се превръщат в малки лимфоцити и
не се диференцират в плазматични клетки.
Този тип клетки имат дълъг живот и се ак­
тивират при всяка повторна стимулация от
антиген, значително по-леко, отколкото
изходните В-клетки.
Затова тези клетки са наречени В-клетки
с „имунна памет". Тези клетки при
участието на Т-клетки осигуряват бърз
синтез на голямо количество антитела при
повторно въвеждане на антигена.
1.2.4. П ЛА ЗМ А ТИ ЧН А КЛЕТКА
Пролифериралите В-клетки се дифе­
ренцират в няколко морфологични типа,
включително и плазматичните клетки.
Плазматичната клетка е продукт на
последния стадий на диференциация на В-
клетките.
Тези клетки притежават някои морфо
логични особености: ексцентрично разполо­
жено ядро, добре развит апарат на Голджи
и ендоплазмен ретикулум, който заема поч­
ти цялата цитоплазма.
Плазматичните клетки се характе­
ризират с висока скорост на синтеза и сек­
реция на антитела.
Имуноглобулини
Антитялообразуващите клетки произ­
веждат молекули от имуноглобулини (lg).
Те представляват белтъци с някои общи
в характеристики в структурата.
Те могат да бъдат мономерни или поли­
мерни, построени от няколко субединици.
Всяка субединица съдържа две тежки
(Н) и две леки (L) полипептидни вериги
(схема 2).
Във всяка субединица има два антиген
свързващи центъра. Н- и L веригите са
построени от няколко домена, всеки от
който съдържа около 110 аминокиселинни
остатъка.
 233

L-веригите, сред които различаваме

два типа - ламбда и капа, са изградени от Структурата на IgG стои в основата на
два домена. Те биват константен (С) и изграждане на останалите имуноглобулини -
вариабилен ( V). IgA, IgM, IgE и IgD (виж табл. 1).

СТРУКТУРА НА IgG 1.2.5. ХЕТЕРОГЕННОСТ НА В-КЛЕТКИТЕ

Ьисулфидни Тежка (Н)
верига Известно е, че незрелите и зрелите В-
Пека (L)
Fab
верига
клетки се характеризират със своята хете-
рогенност. На първо място тя се дължи на
Свръх -
вариабилни
измененията, които настъпват в повърх­
зони ностните имуноглобулини в В-клетките по
\ Бисулфидни
У- мостове между
време на тяхната диференциация.
! веригите На второ място - на промените на
повърхностните lg-молекули на В-клетките и
Въглехидрат на трето - на възникването на различни
повърхностни маркери и рецептори на В-
Схема 2. (по St. Sell). VH- вариабилна зона на
тежката верига; VL - вариабилна зона на клетките.
леката верига; Снь Сн2, Сн3 -константни зони
1.3. Т-КЛЕТКИ
на тежката верига; Си - константна зона на
леката верига
Т-клетките произхождат от стволовите
Молекулите на всеки клас имуногло­ клетки. Предшественикът на Т-клетките -
булини могат да съществуват както под протимоцитът постъпва в тимуса, където се
формата на секретирани антитела, така и осъществява неговото съзряване и дифе­
във вид на молекули, прикрепени към ренциране (виж схема 3).
клетъчната мембрана. В тези случаи те Най-характерно за Т-клетките е тяхната
служат като рецептори на В-лимфо- хетерогенност. Различаваме главно три
типа Т-клетки;
цитите.
Преобладаваща част от рецепторите • Т-хелпери (Тп);
на В-лимфоцитите се отнасят към класа • Т-супресори (Ts);
на IgM и IgD. • Т-цитотоксични (Тс).
ОСНОВНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ИМУНОГЛОБУЛИНИТЕ
—
Серумна Места за
концентрация1 обем знтигеннс Комплемент Активирани Имунен ефект
Ig клас Структура (m g/m l) (мол.т) свързване Фиксация антитела Функция

IgG 12 140 000 2 + преципитиращи токсичен комплекс

неутрализация
< цитотоксичност

IgA 2.5 160 000 go 4 секреторни токсичен комплекс

-
320 000 (рядко)
/dimer/

IgM 1 900 000 10 + + високолитичен, цитотоксичен

/pentamer/ W В-клетъчната
повърхност

0.0005 180 000 2 свързани с анафилаксия

№
мастоцитите
иастоцит

IgD
#=*C
В-клетка
0.03 200 CfiO 2 по В-клетъчната
повърхност
7

Таблица 1. /по St. Sell/. (■) - не; (+) - уа; (++) - силно изразена
 234
ДИФЕРЕНЦИ-ШИЯ НА ТЛИ М Ф О иИ ТИ ТЕ
Супресор*»
7-ЖЛв/*ЖЛ
Схема 3. (по W. Pol)
Всеки тип от тези клетки има соб­
ствена самообновяваща се стволова
клетка. В тимуса се осъществява
елиминиране на клетки, способни да ре­
агират срещу собствените антигени,
което допринася за възникване на
сътояние на Т-клетъчна толерантност.
Зрелите клетки напущат тимуса и
постъпват в периферната Т-лимфоцитна
популация.
Известни са три периферни различни
субпопулации лимфоцити. Те могат да се
идентифицират с помощта на номен­
клатура за диференцировъчни антигени
на лимфоцитите (cluster of differention). Тя
се доказва чрез моноклонални антитела.
С помощта на маркера CD4 се иден­
тифицират Т-хелперите, затова те се
означават CD4+.
Т-клетки (лимфоцити). Човешките
цитотоксични и супресорни клетки имат
за детерминанти CD8\ Периферните
лимфоцити имат за детерминанти CD3\
С помощта на поточната цитофлуо-
рометрия може да се определи количест­
вото на субпопулациите CD3\ CD4+ и
CD8' в периферната кръв.
С помощта на маркирани с перокси-
даза антитела може да се направи цито-
химичен анализ на диференцировъчните
антигени на лимфоцитите в лимфоидните
органи (виж раздел „Имуноензимни
методсГ).
1.3.1. ХЕЛПЕРНИ Т-КЛЕТКИ (Тн)
Те изпълняват една от най-важните
регулаторни функции на Т-лимфоцитите -
стимулират В-клетъчната пролиферация
и диференцияция. Хелперните 'T-
лимфоцити осъществяват своята стиму­
лираща функция чрез образуването на
разтворими неспецифични хелперни
фактори, наречени лимфокини. Към тях се
отнасят:
• фактор, регулиращ пролиферация-
та на В-клетки в отговор на антигенна
стимулация;
• В-диференциращи фактори, които
обезпечават превръщането на пролифе-
риращите В-клетки в антитялообразу-
ващи клетки;
• IL-2-фактор, необходим за пролифе-
рацията на Т-цитотоксичните лимфо­
цити.
1.3.2. СУПРЕСОРНИ Т-КЛЕТКИ (Ts)
Супресорните Т-клетки имат способ­
ността да потискат имунния отговор. За
осъществяване на своята функция тези
клетки изискват индукция от други клетки,
които участват в диференцирането на суп-
ресора.
Необходимо е да се подчертае, че Т-
супресорните клетки осъществяват своята
функция чрез регулиране броя на хел­
перните Т-клетки, участващи в имунния
отговор.
1.3.3. ЦИТОТОКСИЧНИ Т-КЛЕТКИ (Тс)
Т-лимфоцитите изпълняват в имунния
отговор важна ефекторна функция. Тя се
изразява с лизиране на клетки, които носят
на своята повърхност антигени, към които
са насочени съответно лимфоцити.
Цитотоксичните Т-клетки носят на своя­
та мембрана IL-2-антигени.
С помощта на TDF-фактор Я-cell
Differentiating Factor) се осъществява дифе­
ренциацията на цитотоксичните лимфо­
цити.
При осъществяването на Т-клетъчния
имунен отговор предшествениците на Т-
цитотоксични лимфоцити разпознават
антигена на повърхността на макрофагите (
които са свързани с молекулите на главния
комплекс на тъканната съвместимост
/ГКТС/, клас I), които ги активират.
Лизирането на клетките мишени от
цитотоксичните Т-лимфоцити представлява
сложен процес. Той протича в два стадия -
на разпознаване и на лизис.
Доказано е, че една цитотоксична Т-
клетка може да участва в няколко цикъла на
лиза.
 235
Този тип клетки играят изключително
важна роля при защита от вирусни
заболявания, разрушават вирусосъдър-
жащи клетки, както и при някои форми на
противотуморен имунитет.
1.4. МАКРОФАГИ
Това са мононуклеарни моноцити,
които участват непосредствено и активно
във формирането на хуморалния и кле­
тъчния имунен отговор.
При попадането в организма на чужд
материал, той се поглъща от макро-
фагите (схема 4).
КОСТЕН МОЗЪК
Моноцит
Стволова
клетка
Миелсрласт
Проиищлоцит
Миефцит
Метаийелоцит
Сегиентоядрен
левкоцит
Схема 4. (по J. Е. Bach)
1.4.1. КРЪВНИ МАКРОФАГИ
Моноцитите произхождат от кръв­
ната стволова клетка, като при ней­
ното диференциране тя преминава през
монобласт, промоноцит, за да достигне
до моноцит.
Моноцитите остават в костния мозък
за кратко време, след което преминават в
кръвния ток. Оттук те проникват в различ­
ните тъкани, като се превръщат в тъкач­
ни макрофаги.
В процеса на съзряване по мем­
браните на моноцитите се появяват мар­
кери. Тяхното присъствие или отсъствие,
както и разнообразие определя критерия
за тяхната функционална активност.
Един от най-важните маркери на
мононуклеарните фагоцити у човека е
неспецифичната естераза.
Тези фагоцити имат за рецептори Fc от
имуноглобулини и IgG и СЗ. Тъй като
макрофагите посредничат за свързването
на антигена с антитялото, се наричат още
антиген-представящи или интердигитиращи
клетки.
1.4.2. ТЪКАННИ МАКРОФАГИ
Тъканните макрофаги са потомци на
мононуклеарните фагоцити.
Те се разпознават по своите повърх­
ностни маркери и биологични функции.
В грануломите те се представят от
епителоидните клетки, които най-вероятно
ТЪКАНИ
Купферови клетки
Алвеоларни иакрофаги
Хистиоцити
Хистиоиити
Макрофаги
свободни и фиксирани/
Пловрални и
перитонеални иакрофаги
^ Макрофаги
Епителоидни клетки
Гиганс*и клетки
се образуват от моноцитите на кръвта.
Епителоидните клетки притежават
много морфологически признаци на макро­
фагите и носят рецепторите Fc и СЗ.
Многоядрените клетки са друг тип
тъканни макрофаги. Те се образуват по вся­
ка вероятност след сливането на макро­
фагите, а не за сметка на деление на
ядрата (при липса на цитоплазмено деле­
ние).
Към този тип гигантски клетки принад­
лежат „клетките на Лангханс“ и клетки тип
„чуждо тяло“.
Купферовите клетки представляват
фиксирани макрофаги в черния дроб. Те
 236

лимфната тъкан, разпръсната във всички

контактуват с кръвния ток в синусоидите,
като по този начин влизат в непосред­ органи на организма.
ствен контакт с чуждородни антигени.
2.1. ПЪРВИЧНИ ОРГАНИ НА ИМУННАТА
Една от най-важните функции на СИСТЕМА
Купферовите клетки е поглъщането и
разграждането на разтворими и нераз­ 2.1.1. КОСТЕН МОЗЪК
творими материали в порталната кръв. В млекопитаещите костният мозък е
За да изпълняват своята функция, те съ­ място за съзряване на В-клетъчните линии,
държат голямо количество лизозоми, където става превръщането на стволовите
които осъществяват вътреклетъчната клетки в малки лимфоцити, които носят
лиза след фагоцитоза на чуждото тяло. повърхностни имуноглобулини.
В птиците В-лимфоцитите съзряват в
Алвеоларните макрофаги пости­ торбичката на Фабриций (схема 5).
лат алвеоларната повърхност. Те първи
се проявяват като имунокомпетентни МОРФОЛОГИЯ НА БУРСАТА НА FABRICIUS
клетки, които поглъщат вдишаните анти­
гени.
Макрофагите изпълняват разнооб­
разна имунологична функция. Тя може да
се резюмира в следното: те първи влизат
в контакт с антигена, като го фагоцити-
рат, предават антигенната информация
на лимфоцитите, като ги активират, и по
гози начин стимулират имунния отговор.
Особена заслуга имат макрофагите
в активацията на Т-лимфоцитите.

Антиген ~> Макрофаг -> Т-клетка

Макрофагите секретират множество
различни продукти. В това отношение те
съперничат на хепатоцита.
По-важните продукти, които се секре­
тират в макрофагите, са:
• протеиназите;
• а-2-макроглобулин, който инхиби-
ра плазмина и активира плазминогена,
колагеназата, еластазата и калекреи-
на, много компоненти на комплемента и
други.
2. ОРГАНИ НА ИМУННАТА
СИСТЕМА
Органите на имунната система са из­
градени от лимфна тъкан. В литера­
турата се използват като синоними и
названията имунен апарат, имуноком-
етентен апарат и лимфоидни органи.
Лимфоидните органи включват:
• първични органи на имунната
система - костен мозък и тимус;
• вторични (периферни) органи,
каквито са - лимфните възли, тонзилите и
Схема 5. (по J.F. Bach)
Костният мозък съдържа хетерогенна
популация от нелимфоидни прикрепени
клетки, необходими за съзряване на всички
основни нелимфоидни родоначални клетки.
В костния мозък се съдържа известно
количество пре-Т-лимфоцити, които пред­
ставляват отделна популация от тази на
Пре-В-лимфоцитите.
2.1.2. ТИМУС
Той представлява орган, който приема
пре-Т-клетки, като осигурява тяхното съзря­
ване.
Процесът на съзряване се съпровожда с
включването на специфични гени.
На определени стадии от съзряването
на Т-клетките се наблюдава експресия на
антиген-специфични рецептори.
Появяват се разпознаващи специфични
продукти за МНС-гени на тимуса, необхо­
дими за взаимодействие на клетките на
имунната система.
Настъпва преобразуване на клетките по
начин, който им позволява да придобият
способността за „убийство" или „супресия".
 237
Всички тези функции са в процес на
сериозни проучвания и прецизиране.
Морфология на тимуса. Зрелият ти-
мус представлява епително лимфоиден
орган. Той е изграден от три отделни
слоя, съдържащи лимфоидни клетки пре­
димно от един определен клас, и нелим-
фоидни клетки, които представляват
лимфоепителиален комплекс. Те обез­
печават необходимите условия за съзря­
ването на лимфоцитите (схема 6).
МОРФОЛОГИЯ НА ТИМУСА
KcpmurnjAMJ
VnurrXMMJ
Mf^OMtATX/
Кзпсулл
Схема 6. (по J.F. Bach)
Последните са клетки, които могат да
разпознаят антигена и имат рецептори,
необходими да осъосъществят между­
клетъчни взаимодействия. Тези клетки
изпълняват в определени органи основни
имунни функции, съответстващи на
функциите на Т-лимфоцитите.
Диференцираните тимусни лимфо-
цити се разполагат между дендритните
израстъци на кортикалните епителни
клетки и се движат по посока на меду-
лата. Тук са локализирани и кортикалните
макрофаги, които изпълняват своеоб­
разна стражева функция. Очевидно е, че
те фагоцитират разрушени или обречени
на гибел Т-лимфоцити.
Макрофагите, които са локализирани
в близост с медулата си, взаимодействат
с епителните клетки на медулата, обра­
зувайки своеобразни структури, наречени
Хасалеви телца. Предполага се, че иг­
раят роля на гробница на Т-лимфоцити,
където става окончателното им разру­
шаване.
В медуларния слой тимусът съдържа
лимфоцити от среден размер и ограни-чено
количество лимфобласти. Тук лимфо­
цитите взаимодействат с различни лимфои­
дни клетки.
В кортикалния слой на тимуса се
откриват първични делящи се клетки -
лимфобласти. Възможно е те да взаимо­
действат със специализираните епителни
клетки, които ускоряват процеса на самооб-
новление на лимфобластите, както и
превръщането им в други тимусни клетки
или Т-клетъчни подкласове. Тези лимфо­
бласти дават началото на три други попу­
лации:
• малките лимфоцити - локализира­
ни във вътрешния кортикален слой;
• средно големи Т-лимфоцити - раз­
положени в медуларния слой;
• Т-клетки емигранти.
2.2. ВТОРИЧНИ ОРГАНИ НА ИМУННАТА
СИСТЕМА
В групата на периферните лимфоидни
органи се включват:
• лимфните възли;
• Пайеровите плаки на тънките
черва;
• бялата пулпа на слезката.
Всеки от тези лимфоидни органи съ­
държа определен размер и състав от
клетки.
2.2.1. ЛИМФНИ ВЪЗЛИ
Морфология. Те имат следната имуно­
логична топография - кортикална, паракор-
тикална, медуларна - зони и синуси (виж
схема 7 и 8).
• Тимуснезависима зона. В кортикал-
ната зона, където са разположени лимф­
ните фоликули, както и в медуларната зона,
са локализирани В-лимфоцити.
В-клетъчните зони на периферните
лимфоидни органи съдържат характерни за
зоната ретикулни клетки, дендритни рети-
кулни клетки или фоликуларни дендритни
клетки. Те запълват цялото пространство на
първичните фоликули и добре се виждат в
светлата зона на активните зародишеви
центрове.
 238

фоцити непрекъснато циркулират между

• Тимусзависима зона. В паракор-
различните лимфни органи или други
тикалната зона (разположена между
тъкани на организма. Те мигрират в тези
кортекса и медулата) са локализирани Т-
органи от лимфата и кръвта. Такива лимфо-
лимфоцитите.
цити се наричат рециркулиращи. Скоростта
на ре-циркулацията зависи от стадия на
ИМУНОМОРФОЛОГИЯ НА ЛИМФНИЯ ВЪЗЕЛ диференциация на клетките в дадена
лимфна популация. В-клетките имат по-
дълъг срок на рециркулация, отколкото на
Т-клетките.

ИМУНОМОРФОЛОГИЯ НА
ПАЙЕРОВАТА ПЛАКА

Схема 7. (наша модификация

no J. Walter, U. Israel)

ТОПОГРАФИЯ НА ИМУНОМОРФОЛО-
ГИЧНИТЕ ЗОНИ НА ЛИМФНИЯ ВЪЗЕЛ
Аферентен лиифен съд
Рециркулиращите лимфоцити попадат в
Вторичен
лиифен
■■■; ---------------
Кортикална
лимфните възли и Пайеровите плаки пос­
/ г ) » // W
фулиФсул зона редством специализирани съдове - пост-
Интерие- капиляри на венулите. Тук те проникват
J ) t зона
диерем ГПаракортикална чрез маргиналната зона в бялата пулпа на
синус зона
слезката. Важно е да се отбележи, че тези
i
Медуларен NN ....-----
Медуларна лимфоцити се натрупват в дискретни
-Ah '
l* 1

зона
синус - лимфоидни структури, при което всеки клас
Щ

i
1

Еферентен лимфен съд и артериални съдове лимфоцити образува своя структура (схема
10).
Схема 8.

2.2.2. СЛЕЗКА И ПАЙЕРОВИ ПЛАКИ РЕЦИРКУЛАЦИЯ НА ЛИМФОЦИТИТЕ

Слезката и Пайеровите плаки на тън­
ките черва съдържат предимно лимфо-
цити, отговарящи за развитието на хумо-
ралния имунитет (В-клетки). Те се
локализират предимно в периартериал-
ните лимфни муфи на слезката. Причи­
ната за това строго специализирано
разпределение и локализация на лимфо-
цитите в слезката не е изяснена (виж
схема 9).

2.3. РЕЦИРКУЛИРАЩИ ЛИМФОЦИТИ

Преобладаващото количество лим-
 239

В-клетките се локализират в заро- Philadelphia, W. B Saunders, 1991.

дишевите центрове, в първичните фол-
икули и в субкапсуларните части на
кортикалната зона на лимфните възли.
Литература
1.Abbas, А. К., Lichtman, А. Н., Pober, J. S.:
Cellular and Molecular Immunology,
2. Barrett, J. T.: Textbook of immunology, ed. 4, St.
Louis, 1983, Mosby Co.
3. Kumar, V., Cotran, R. S., Robbins, S. L. Basic
Pathology, 1992, Saunders Co.
4. Sell, S.: Immunology, immunopathology, and
immunity, ed. 4, New York, 1987, Elsevier Science
Publishing Co.
 240

Гр. Велев

11. ИМУНОПАТОЛОГИЯ
Имунопатологията е един от основ­ ределя от силата и продължителността на
ните раздели на общата патология. Тя протичане на имунната (алергичната) реак­
има за цел да изучи отклоненията във ция.
функцията и структурата на имунния
апарат, които водят до промени в 1. АЛЕРГИЧНИ РЕАКЦИИ
имунния статус на организма.
В основата на тези отклонения стои Имунологичните реакции възникват при
най-често имунната реакция. Това е дейсвието на екзогенни или ендогенни анти­
реакцията, която възниква при среща на гени, наречени алергени.
чуждия антиген или автоантиген с Екзогенните антигени предизвикват
предизвиканите от тях антитела. два типа алергични реакции: атопични забо-
Тази реакция може да бъде: лявания и контактни дерматити.
• Нормергична реакция, когато .Ендогенните (авто) антигени предиз
имунният отговор срещу антигените е викват имунни реакции и заболявания,
оби-чаен. които се наричат автоимунни.
• Анергична или хипоергична Алергичните реакции (реакции на свръх­
реакция, когато възниква при имуно- чувствителност) се проявяват като:
дефицитни състояния; • бърз (незабавен);
• Хиперергична реакция - при • забавен (клетъчен) тип.
алергии, след повторна стимулация с ан­ Бързият тип реакция се осъществява с
тигени (алергени). помощта на хуморални антитела, докато
Имунните реакции водят до по-слабо забавения] тип от клетъчни антитела.
или силно изразени увреждания на клет­ Алергичните реакции се развиват с
ките, тъканите и органите. помощта на 4 основни имунопатологични
Степента на тези увреждания се оп­ механизми (табл. 1).

ТИ П О ВЕ И М У Н Н И Р Е А К Ц И И

Тип р е а к ц и я М едиат ори М е х а н и з ъ м на Е ф ект и Заболяване

дейст вие
1. А наф ил ак- >91 IgE се свързва с вазо ди л а т а ц и я анаф илакт ични,
т ична
м аст оцит ит е- п о в и ш е н съдов ат опични,
освобож даване на п ерм еабилит ет , але р ги и
серот онин. хист ам ин бр о н хо ко н ст р и кц и я.
II. Ц и т от ок- К-лимф оцит и клет ъ чна см ърт
П изис на клет ки, хе м о л и т и ч н и
си ч н а комплемент им ащ и клет ъчно- анем ии, т ром бо-
повъ рхност ни цит опенична
ант игени п урпура
III. И м ун н о - ант иген-ант ит яло ф орм иране на им унни увр еж да н е на серум на болест ,
ко м п л ексн а комплем ент ком плекси, съдоват а глом е р ул о п а т и и
освобож даване на ст ена
лизозом ни ензим и
IV. К л е т ъ ч н о - сенсибилилизи-рани директ но цит от ок- см ъ рт на кл е т ки т е к о н т а кт н и
м еди и р а н и Т-лимф оцити сично дейст вие дерм ат ит и

Таблица 1.
 241
1.1. ТИП - I. АНАФИЛАКТИЧНИ
РЕАКЦИИ
Синоним. Атопични реакции, Ig-E
опосредствени реакции.
Генерализираната анафилаксия или
атопия е най-често срещаната алергична
реакция в клиничната практика.
Морфогенеза. Установено е, че по
мембраните на мастоцитите, базофил-
ните и еозинофилните гранулоцити и
макрофаги има FcE-рецептори, които
свързват lg Е антитела наречени реагини
(схема 1).
ТИП-1 АНАФИЛАКТИЧНА ИЛИ АТОПИЧНА РЕАКЦИЯ
При контакт на антигени (алергени) с
тези реагини възниква имунна рекция. Тя
предизвиква перфорация на клетъчните
мембрани и дегранулация на тези клетки.
В резултат на това се отделят няколко
типа активни медиатори:
1. Медиатори, предизвикващи спа­
зъм на гладката мускулатура и съдо­
вете - хистамин, левкотриени, проста-
гландини, фактор, активиращ тромбоци-
тите и бавно реагиращата субстанция
(SRS-A, SRS) на анафилаксията.
2. Химиотаксични фактори спрямо
еозинофилните (ECF-A) и неутрофилните
левкоцити.
3. Ензими - каликреин, триптаза, актива­
тор на фактора на Надетап и др.
Експериментално. Известен е експе­
риментът, при който предварително сенсиб-
илизираното морско свинче с албумин, след
повторното му инжектиране, умира за ня­
колко минути с картина на тежка асфиксия.
Клинично. При хората подобна анафи-
лактична реакция може да възникне при
повторно вкарване на пеницилин или друг
антибиотик, към който пациентът има пови­
шена имунна чувствителност. Клинично тази
реакция се демонстрира с картина на остро
рухване на кръвното налягане, причинено от
генерализирана вазодилатация и повишен
съдов пермеабилитет, на фона на лек
бронхоспазъм, хиперсекреция на слузните
жлези. Тази алергична реакция се описва
като анафилактична и завършва с анафи-
лактичен шок.
Представените по-горе медиатори въз­
 242
действат върху тъканите, където се раз­
вива алергична реакция. Последната
моделира характерни морфологични
промени в тях.
Микроскопски. Морфологичната кар­
тина на тази алергична реакция се харак­
теризира със:
1. Спазъм на гладката мускулатура,
която се проявява с бронхоспазъм (брон­
хиална астма) и хиперсекреция на вис­
козна слуз от слузните жлези.
2. Хиперемия на венулите и оток на
заобикалящата ги тъкан.
3. Инфилтрация от еозинофилни и
базофилни левкоцити, сред които се
срещат мастоцити и макрофаги.
Алергичните реакции от реагинов тип
стоят в основата на атопичните забо-
лявания.
1.1.1. АТОПИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Под атопични заболявания разби­
раме варианти на IgE медиирана
алергична реакция. Те се проявяват в
отделни индивиди или сред членовете на
една фамилия. Това дава основание да
се мисли, че тази група от заболявания
са генетично детерминирани.
Видове атопични заболявания.
Срещат се следните атопични забо­
лявания:
• алергичен ринит;
• астма;
• уртикария;
• екзема;
• някои гастроинтестинални
алергии.
Алергени. Най-често срещаните въ
шни алергени са полените, домашни
рах. спорите на гъбичките и животинс
косми, люспи, пера и храни (гъби, ягод
шоколад). Някои лекарства с ниско мол
кулярно тегло, като пеницилин и хим
кали могат да се превърнат в алерген
когато се свържат с протеин.
Морфогенеза Посочените aneprei
реагират с клетъчно свързания lg Е (ре
гин), при което се освобождават меди
тори описани по-горе.
Хранителните алергени се абсо
бират в стомашно-чревния тракт ка
попадат в кръвта. Оттук се отнасят
«о*ата. където се свързват с реагините
редизвикват най-често копривната тре
ка (уртикария). Дефицитът на IgA може да
затрудни лечението на заболяването.
Алергичен ринит
Предизвиква се от външни алергени,
които се инхалират и попадат в носната
кухина.
Микроскопски. Алергичната реакция се
развива в носната лигавица, където осво­
бодените медиатори, главно хистамин, пре­
дизвикват оток и обилна клетъчна инфил­
трация. Тя включва еозино-фили, базофили
и много мастоцити.
Б ронхиална аст м а
По правило тя се предизвиква от
алергени. Затова се нарича „външна астма“
(entrinsic asthma). В други случаи тя няма
алергична основа и се дължи на бакте­
риална инфекция и неврогенни фактори, за­
това се нарича „вътрешна астма“ (intinsic
asthma).
Морфогенеза. Алергичната астма про­
тича по механизма на реагиновата имунна
реакция. Характеризира се с интермитентен
бронхоспазъм
Микроскопски. Наблюдава се оток на
бронхиалната лигавица и свръхпродукция
на мукусна течност. Лигавицата е инфил­
трирана от еозинофилни и базофилни
левкоцити, както и от мастоцити. Наблю­
дава се спазъм на малките бронхи и
бронхиоли.
1.2. ТИП-И. ЦИТОТОКСИЧНИ РЕАКЦИИ
Основен действащ фактор при този тип
алергична реакция са антитела (lg G1,2,3
или 1,3,4 и lg М) , които се образуват срещу
антигени, свързани с клетъчните мембрани
или със собствени антигени.
Антитела. Те могат да се систе­
матизират така:
7. Антитела срещу кръвните клетки
еритроцити, тромбоцити и левкоцити.
2. Автоантитела срещу тъканни кле­
тки.
3. Лекарствени хаптени, които се
свързват с клетъчните мембрани.
Морфогенеза. Този тип на алергична
реакция се опсонизира от комплемента.
Клетката с повърхностни антигени се
свързва с антитела в присъствието на
комплемента (СЗ). Това води до лизиране
на клетката (схема 2).
 243

ТИП-II. ЦИТОТОКСИЧНИ РЕАКЦИИ

А. К о м п л е м е н т -
за в и с и м а р еа кц и я
опсонизлция

+ ант ит ял о

ко м п л е к с,
. а т а ку в а щ
м ем бранит е
м иш енна кл ет ка

опсонизация
лиза
и ф а г о ц и т о за
Б. А н т и т я л о -за в и с и м а Fc рецептор В. Ант ирецепт орни
клет ъчна ц и т о т о кс и ч н о с т NK * ант ит ела
ацет илхолин
peuenmoi м от о р н а
п ласт ин ка

Лнтитялв^Ш
•ю е т и л х о л и и о б

м иш ен на клет ка

Fc рец е пт о р

м акроф аеи

Схема 2. Схематично представяне на три различни механизма на антитяло-медиирано увреж-дане

на клетките при тип II свръхчувствителност. А - комплемент-зависима реакция, която води до лиза на
клетките или благоприятства тяхното фагоцитиране. Б - антитяло-зависима клетъчна
цитотоксичност. lgG-покриващи мишенните клетки се убиват от клетки, носители на Fc рецептори за
IgG (NK клетки - клетки убийци). В - антирецепторни антитела осигуряват нормалната функция на
рецепторите. В тази схема ацетилхолиновите рецептори за антитела свързват нервномускулните
преходи при myasthenia gravis (по Kumar)

Примери за цитотоксичните реакции Тук антителата при участието на активи­

са автоимунните хемолитични анемии, рания комплемент перфорират или разру­
идиопатичната тромбоцитопенична пур­ шават базалните мембрани. Това води до
пура и някои форми на отхвърляне на нарушение във функцията на клетъчната
трансплантанта. „натриева помпа" в резултат, на което
Към този тип реакция спадат след­ клетката набъбва и развива вакуолна деге­
ните цитотоксични синдроми и заболя- нерация. В крайна сметка клетката загива.
вания:
Е кс п е р и м е н т а л н а а н т и т я л о -
С и н д р о м на Г у д п а с ч ъ р за в и с и м а кл е т ъ ч н о -м е д и и р а н а
(G o o d p a s tu re ) ц и т о т о кс и ч н о с т .
Морфогенеза. При този синдром се Това е един експериментален модел за
провокира образуването на антитела сре­ клетъчна цитотоксичност, опосредствана
щу антигените на базалните мембрани на чрез антитела (най-често IgG). Тук към
гломерулите и белодробните капиляри. клетките се прикрепват Т- или В-лимфоцити
 244

чрез IgG рецептори по клетъчната повър-
хноот.
Тези лимфоцити-убийци са нефаго-
цитиращи.
1.3. ТИП-Ш. РЕАКЦИИ НА
СВРЪХЧУВСТ-ВИТЕЛНОСТ,
ПРЕДИЗВИКАНИ ОТ ИМУННИ
КОМПЛЕКСИ
Това е реакция на свръхчувстви­
животни. Това води до възникване на ло­
кална реакция в кожата.
Клинично. В зоната на апликацията се
появява силно изразен оток и еритем на
кожата в рамките на 1 час. През след­
ващите няколко часа се развива хеморагия
с некроза на кожата.
Т И П -Ш . Р Е А К Ц И И Н А С В Р Ъ Х Ч У В С Т В И Т Е Л Н О С Т ,
ПРЕДИЗВИКАНИ ОТ ИМ УННИ КО М П ЛЕКСИ

телност от бърз (незабавен) тип между

разтворими антигени с антитела.
Ф аза I
МорсЬогенеза. Този тип на имунна образуване на
реакция протича приблизително така имунни комплекси

(виж схема 3, 4):

• антиген-антителната реакция
завършва с образуването на имунни В-лимф оцит

комплекси, които активират СЗа, С5а; ендотелни

, клет ки
• тези имунни комплекси пропиват
съдовите стени, чрез СЗа и С5а взаи­
модействат с еозинофилните и базо-
филни гранулоцити, мастоцитите, макро-
фагите и тромбоцитите. ант иген- плазмо-
В резултат на това се предизвиква ант ит елен
нит

тяхното дегранулиране и освобождаване ко м п л е кс

на медиатори, както и на хемотаксичен свободно
iptBonoctHсъд антитяло
фактор;
Ф аза II
• настъпва увеличаване на съдо­ отлагане на иму! мастоцит
вата проницаемост; комплекси

• неутрофилните левкоцити пре­

минават свободно през съдовата сте­
на, като освобождават лизозомни
ензими, които я увреждат; ант иген-
• възниква имунно възпаление; ант ит елен
ко м п л е кс
• активира се тромбопластинът,
който предизвиква агрегация на тромб-
оцити и освобождаване на вазоактивни
фактори (например хистамин);
Ф аза III •щ
развива се локална исхемия или комплекс-медиирано
хеморагия с последващо увреждане на възпаление А
съдовата стена. а грегац ия на
По този модел на тьканна увреда се т р о м б оц ит и
развива феноменът на Артюс и серум­
ната болест, а така също и някои от ф ибриноидна
гломерулопатиите. н е кр о з а —
'неутрофил

Феномен на Артюс (Arthus) неут роф илни

Този феномен може да се наблю­
дава, както у човека, така и при живот­
ните.
Етиология. Феноменът възниква
след п°вторно вътрекожно или подкожно
въвеждане на антиген в сенсибилизирани
л и зо зо м н и
ензим и
Схема 3. Схематична илюстрация на трите
последователни фази В развитието на тип III
(имунокомплексна) свръхчувствителност
(по Китаг)

О ТЛ А ГА Н Е НА И М У Н Н И К О М П Л Е К С И В СЪДОВЕ, ГЛ О М Е Р УЛ И И БР О Н Х И О Л И
ВАСКУЛИТ
неут роф илни
л евкоц ит и
кръвоносен епит елна
съд
имунни комплекси
базална мембрана
на еломерул
Схема 4. (по Johnson К. и сътр.)
Морфогенеза. Реакцията протича
през два етапа:
• начален - започва серозно-фибри-
нозна ексудация, която е израз на свърз­
ване на антигена с антитялото.
• пролиферативен - характеризира
се с пролиферация на макрофаги (има­
щи задача да отстранят антигена) и на
плазматични клетки (които синтезират
антитела).
Тази реакция се нарича „ранна
хиперергична реакция“, тъй като за нея е
особено характерна бързината, дори
внезапността на появата й.
Ексудацията настъпва много бързо,
поради рязко повишена проницаемост на
капилярите и малките кръвоносни съдо­
ве. Характерен е и рефлекторният спа­
зъм на гладките мускули на съдовете.
Микроскопски. Наблюдава се ма­
сивна фибриноидна некроза на съдовата
стена, оток и набъбване на екстраце-
луларния матрикс. Около некротичната
зона се вижда масивен инфилтрат от
левкоцити и макрофаги. С помощта на
имунофлуорес центно изследване може
да се докаже присъствието на антигена,
антитялото и комплемента в съдовата
стена.
□ С ерумна болест
Тя може да протече остро или хро­
нично.
245
ГЛО М ЕРУЛО НЕФ РИТ А К Т И В А Ц И Я НА КО М П Л Е М Е Н Т А
капиляр / \ бронжиол
клет ка \
ендотелна
клетка спазъ м на
увеличен перм еабилит ет гладката
на капиляра —*о т о к мускулат ура
• Остра серумна болест
Експерименталният модел на острата
серумна болест може да се предизвика след
инжектиране на големи дози серумен
албумин или гама-глобулин от бик в опитно
животно. В резултат на това се произвеждат
IgG и IgM, които образуват имунни ком­
плекси. Те се разнасят чрез кръвния ток във
всички органи и тъкани. Активирайки сис­
темата на комплемента, имунните ком­
плекси се превръщат в токсични и увреждат
на първо място съдовите стени. Това води
до възникването на остро имунно въз­
паление между 7-мия и 14-тия час в
артериите, сърдечните клапи и миокарда,
бъбреците, ставите и др.
• Хронична серумна болест
Експериментално се предизвиква след
продължително ежедневно инжектиране на
неголямо количество антиген. Реакцията
възниква между 3-тия и 4-тия ден.
Ако ежедневното инжектиране на анти­
гена става така, че образувалите се имунни
комплекси се формират при условие на
излишък на антиген в кръвта, се развива
хроничен гломерулонефрит.
Електронномикроскопски. Установява
се задебеляване на базалните мембрани на
гломерулните капиляри и отлагане на гра­
нули по епителната им страна.
Имунофлуоресиентно. В описаните
гранули се открива натрупване на антигени,
антитела и комплемент.
 246
КпйсисЬикаиия. Съществуват редица
заболявания, чиято морфогенеза се
свързва с имуннокомплексни увреждания
на тъканите. Такива са:
1. И н ф екц и о зн и
• Инфекциозен ендокардит - имунните
комплекси увреждат бъбреци и мозък;
• Постстрептококов гломерулонефрит,
• Постстрептококова Henoch -
Schonlein пурпура;
• Хроничен хепатит В.
2. А в т о и м у н н и з а б о л я в а н и я
• Лупус еритематодес дисеминатус;
• Ревматоиден артрит;
• Панартериитис нодоза.
3. Л е к а р с т в е н и р е а к ц и и
• Серумна болест;
• Пенициламинна нефропатия.
4. Н е и зв ес т н и п р и ч и н и т е л и
• Човечето форми на гломерулопа-
тиите.
1.4. ТИП-IV. СВРЪХЧУВСТВИТЕЛНОСТ
ОТ ЗАБАВЕН ТИП
Това е клетъчно медиирана имунна
реакция от забавен тип или свръхчув­
ствителност от забавен тип (СЗТ). Този
тип на свръхчувствителност е описана от
Koch, въз основа на проведения от него
експеримент.
Експериментално. Инжектират се ту­
беркулозни бацили в здраво морско свин­
че. След инкубационен период от 10 до
14 дни на мястото на апликацията се
развива възловидно уплътнение, в лезиите са различни от тези, предизви­
резултат на местно възпаление, което
улцерира. От тук бацилите проникват в
регионалните лимфни възли, след което
попадат в кръвния ток, предизвиквайки
милиарна туберкулоза и смърт.
Ако се инжектират обаче туберку­
лозни бактерии в морско свинче, което е
било инфектирано 4-6 седмици преди
това, то се наблюдава различен тип на
реакция. На мястото на инжектирането се
появява също възловидно уплътнение
което улцерира и бързо оздравява. Рядко
се наблюдава проникване на туберку­
лозните бактерии в регионалните лимф­
ни възли с последващ фатален изход,
^ози втори тип на реакция представлява
Проведеният експеримент стои в
основата на кожната проба, описана от
Манту (Mantoux) и известна още под името
туберкулинов тест. Положителният резултат
при тази реакция свидетелства, че същест­
вува свръхчувствителност към туберкули-
новия протеин. Този тест има голяма диаг­
ностична стойност. Затова тази реакция се
изполва широко за диагностициране на СЗТ
още при луес, лепра, бруцелоза, ревма­
тоиден артрит, хистоплазмоза, системен
лупус еритематодес, берилиеви и силици­
еви микрокристали.
Нарича се забавен тип, защото въз­
никва 24 до 48 часа след вътрекожно
инжектиране на разтворими антигени.
Този тип имунна реакция се отличава от
кожната анафилактична реакция, която се
проявява след няколко минути и от
феномена на Артюс, който се развива от 4
до 6 часа след инжектирането на антигена.
Известна е още и с названието туберку-
линова свръхчувствителност (виж схема 5).
Свръхчувствителност от забавен тип се
различава от алергичните реакции по
следните белези:
• Не се откриват в серума специ­
фични антитела.
• Имунната реактивност не може да
се предаде чрез серум, а само чрез сенси-
билизирани (лимфоцити) клетки.
• Увреждането на клетките и тъка­
ните настъпва късно (забавено) след дни
до седмици.
• Макро- и микроскопските находки на
кани от циркулиращи антитела.
Имунните реакции от забавен тип участ­
ват в морфогенезата на редица инфек­
циозни заболявания причинени от бактерии,
вируси, гъбички, и паразити, както и при
реакцията на отхвърляне на трансплантата,
някои видове контактен дерматит. Те се
реализират с помощта на ефекторни клетки
и активни фактори (лимфокини), които се
секретират от лимфоцитите.
Ефекторни клетки
• Т-цитолитични лимфоцити (Тс).
Те се свързват с помощта на специ­
фичния Т-клетъчен рецептор с клетките-
мишени (таргетни клетки) и по-точно с
повърхностните им антигени. Този контакт
активира ензимните системи, покриващи
мембраните на цитотоксичните клетки,
 247
които перфорират, а след това лизират
мембраните на клетките-мишени.
ТИП-IV. СВРЪХЧУВСТВИТЕЛНОСТ
ОТ ЗАБАВЕН ТИП
реляпш Пни .
яою плсяс о т ОШП•
антилопи
HLA мас И • Стимулиращи пролиферацията на Т-
•лляроф лш
С х е м а 5. А - антигенни комплекси се фаго-цитират от
макрофагите, след което се разпо-лагат по мембранната
повърхност, като с антигени HLA-клас II образуват
мембранни ком-плекси. Малките реактивни антигени
могат директно да се свържат с HLA-клас II, като обра­
зуват мембранни комплекси. Б - специфични Т-клетъчни
антигени се разпознават от мембранните протеинни
комплекси, в резултат на което сигнализират
продукцията на монокини от микрофага. Последните
активират Т-клетките, които започват синтезата и
секрецията на лимфокини В - синтезираните лимфокини
стимулират пролиферацията на възпалителните клетки
предимно от мононукпеарен тип (по Johnson К. и сътр.)
• К-клетки (killer cells - клетки убий­
ци)- притежаващи рецептори за Fc на
имуноглобулините.
Тези клетки се свързват с имуно­
глобулините, които обвиват клетките-
мишени, след което ги лизират.
• NK (естествени клетки убийци) -
срещат се при противотуморния имуни-тет.
Те атакуват бактерии и вируси, които са
включени в цитоплазмата на клетките-
мишени.
Л им ф окини
У в р е ж д ащ и кл е т ки т е м и ш ен и (ли-
ф о т о кси н , л е в ко р е г у л и н )
клетките (интерлевкини). Сред тях най-
голямо значение за реализирането на СЗТ
имат IL-1,2,3,4,5,6,7,8. Тяхното действие е
многостранно. Отделните интерлевкини
имат специфично действие. Едни от тях
регулират пролиферацията и диферен­
циацията на В-лимфоцити (IL-4,5,6), други
регулират силата и продължителността на
имунния отговор (IL-2).
• формиращи възпалителната реак­
ция (MIF-фактор - потискащ макрофагиал-
ната миграция, LIF-фактор - потискащ
левкоцитната миграция, MCF-хемотаксичен
фактор на макрофагите, MAF-фактор, ак­
тивиращ макрофагите, MFF-фактор, стиму­
лиращ сливането на макрофагите и други).
Микроскопски. Възпалителният инфил­
трат при СЗТ е съставен предимно от моно-
нуклеарни клетки - макрофаги и лим-
фоцити.
Той възниква след контакт между сенси-
билизираните лимфоцити и антигените на
мишенната клетка в тъканите.
Тази реакция се осъществява с актив­
ното участие на лимфокините.
При СЗТ могат да се образуват имуно-
реактивни грануломи.
Такива се формират най-често при
тубер-кулоза, луес, лепра и други.
Въпросът за тяхната морфогенеза е
дискусионен.
Предполага се, че главен причинител на
тези грануломи са неразградени от
макрофагите частици.
Отдава се особено значение на продъл­
жителността на действията на антигените,
които предизвикват СЗТ и активират Т-лим-
фоцитите.
Под действието на лимфокините моно-
цитоидните клетки се трансформират в мак-
 248
рофаги, които по-късно се превръщат в
епителоидни клетки.
Сливането на епителоидните клетки
води до образуването на гигантски клетки
тип ..чуждо тяло", които по-късно се
диференцират в клетки тип „Langhans".
Освен имунореактивни грануломи
могат да се образуват и неимунно
предизвикани грануломи.
2. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Автоимунните заболявания възник­
ват в резултат на имунни реакции между
хуморални или клетъчни антитела и
собствени антигени на организма.
• Имунна толерантност
Имунната система в процеса на онто-
генезата развива поведение на толерант­
ност спрямо антигените на собствените
органи и тъкани.
Този феномен е известен като авто-
толерантност.
Механизмите за неговото възникване
са все още хипотетични.
Смята се, че особена роля за фор­
мирането на този феномен имат Т-
супресорните лимфоцити.
Изключение правят стъкловидното
тяло на окото, тестикуларната тъкан,
тъканта на щитовидната жлеза и нерв­
ната система, към които липсва такава
толерантност.
Предполага се, че още от ембрио­
налния период антигените на тези тъкани
са анатомично изолирани от имунната
система, поради което тя не е могла да ги
разпознае като свои" и да моделира
спрямо тях „толерантно поведение".
Тези антигени са наречени първични
автоантигени.
Съществуват и вторични автоанти­
гени.
Това са собствени антигени, които
загубват автотолерантност в резултат на
..' Мс твието на различни фактори.
Последните ги моделират в автоан­
тигени.
Автотолерантността може да
ъде нарушена или загубена при след­
ните условия:
Намаление на функцията на Т-
супресорите.
• Биологичният фактор (бактерии, ви­
руси, паразити, гъбички), въздействащ
върху организма, притежава кръстосано
реагиращи антигени, т.е. антигени,
подобни на биомолекулите на гостоприем­
ника.
• Външни или вътрешни фактори ув­
реждат биомолекулите на гостоприем-
ника, като ги превръщат в чужди за
собствената му имунна система, т.е. в
автоантигени.
• Свързване на чужди хаптени (лекар­
ства) към тъкани на гостоприемника, след
което те стават автоантигенни.
• Неспецифична стимулация на Т-
хелперите (намаление на имунната
модулация).
Морфогенеза. Вероятните механизми
за развитието на автоимунните заболявания
са:
• Отделяне на изолирани антигени -
например образуване на антитела към
сперматозоидите, към миелина, към някои
тъкани в окото.
• Абнормна функция на Т-лимфоци-
mume:
s намаление на супресорната им
функция - например при LED (Lupus
erythematodes disseminatus);
И повишение на хелпърната им функ­
ция - например при лекарствено обусло­
вени хемолитични анемии;
3. Поликлонална В-клетъчна актива­
ция - например при LED, Epstein-Bar
вирусно-индуцираните анти-ДНК-анти-
тела.
Автоимунните заболявания се демон­
стрират и приемат като тип III реакция на
свръхчувствителност, т.е. те са обусло-вени
от образуване на имунни комплекси в
хемоциркулацията или в тъканите.
Напоследък се натрупват все повече
данни, които говорят, че те могат да се
развиват и като реакция тип II, т. е. по типа
на цитотоксичност.
Важно е да се отбележи, че докато при
автоимунните заболявания, протичащи като
реакция тип III, е характерно засягането на
много органи и системи, при автоимунни
заболявания, протичащи като реакция тип II,
обикновено се засяга само определен
орган, т. е. са органоспецифични.
Автоимунните заболявания се делят на
три големи групи.
 249
• на изолираните от имунната
система органи;
• на неизолирани от имунната
система органи;
• на съединителната тъкан.
2.1. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА
ИЗОЛИРАНИ ОТ ИМУННАТА СИСТЕМА
ОРГАНИ
Синоним. Те засягат щитовидната
жлеза, надбъбреците, тестисите, окото и
нервната тъкан.
Етиология. Главна причина са ви­
русните заболявания.
Морфогенеза. Проникналите през
биологичните бариери на тези органи
вируси с помощта на кръстосано реа­
гиращи антигени предизвикват об­
разуване на клетъчно-специфични или
органно-специфични автоантитела, които
играят главна роля в поразяването на
органа-мишена.
Тези антитела могат да бъдат хумо-
рални и да образуват с автоантигените
имунни комплекси, които увреждат
тъканните структури.
В други случаи могат да са клетъчни
антитела, чийто механизъм на действие
съответства на СЗТ.
Микроскопски. В поразените от авто-
имуните реакции органи се наблюдава
обилна инфилтрация от лимфоцити и
макрофаги. Най често срещани болести
от тази група са:
• Тиреоидит на Хашимото
(Hashimoto).
• Симпатична офталмия.
• Ювенилен диабет.
• Сиптоматична асперматогения.
• Множествена склероза.
• Енцефаломиелит.
• Идиопатична Адисонова болест.
• Полиневрит.
Тиреоидит на Хашимото
(Hashimoto)
Синоним. Struma lymphomatosa.
Тиреоидитът на Хашимото е класи­
чески пример на автоимунно заболяване
на изолиран от имунната система орган,
т.е. на истинско автоимунно заболяване.
Морфогенеза. Като пусков механи­
зъм на заболяването се счита вирусната
инфекция.
Под нейно въздействие тиреоглобули-
нът, който нормално се екскретира в кръвта,
не се разпознава от имунната система като
„свой".
В морфогенезата на заболяването учас­
тват цитотоксични лимфоцити и циркули­
ращи (хуморални) антитела, насочени към
тиреоглобулина и микрозомите на епител­
ните клетки на щитовидната жлеза.
В резултат на това последните се ув­
реждат пряко или чрез образуваните имунни
комплекси на място.
Имунните комплекси се отлагат по
базалните мембрани на фоликулите.
Цитотоксичните лимфоцити увреждат
епителните клетки на щитовидната жлеза по
механизма на клетъчно медиирания имуни­
тет (тип IV).
Клиника. Налице са данни за хипо-
тиреоидизъм, в серума се доказват анти-
тиреоглобулинови антитела.
Макроскопски. Щитовидната жлеза е
атрофична. Консистенцията е уплътнена.
При разрез има месест вид.
Микроскопски. Наблюдава се дифузно
инфилтриране на паренхима с лимфоцити и
макрофаги. На места лимфоцитите форми­
рат лимфни фоликули със зародишеви цен­
трове. Срещат се много плазматични клет­
ки.
Симпатична офталмия
Етиология. Причинява се от перфо-
ративна травма на окото, както и на
увеалния тракт.
Морфогенеза. След перфорацията на
окото възниква хронично грануломатозно
възпаление. 1 -2 месеца по-късно възниква
същото възпаление в другото (здраво) око.
Този феномен се обяснява с това, че
образуваните в резултат на травмата авто­
антитела увреждат не само перфорираното,
но и здравото око. Тези антитела са Т-
цитотоксични лимфоцити.
2.2. АВТОИМУННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА
НЕИЗОЛИРАНИ ОРГАНИ ОТ ИМУННАТА
СИСТЕМА
Синоними: органонеспецифични авто-
имунни заболявания, вторични автоимунни
заболявания.
Морфогенеза. Автоимунният процес
настъпва вторично, най-често след заболя­
ване, протичащо с тежки тъканни и органни
лезии.
 250
Основен патогенетичен фактор в тази
група са органонеспецифичните анти­
тела, които осъществяват имунни реак­
ции с антигени.
Тук имунните реакции протичат под
знака на свръхчувствителност от бърз
(незабавен)тип.
Предполага се, че някои протичат по
механизма на СЗТ.
В тази група се включват авто-
имунните заболявания на:
• Храносмилателната система - хрони­
чен гастрит, ентерит, язвен колит,
хроничен хепатит, цироза на черния
дроб.
• Хемопоетичната система - хемоли-
тични анемии, агранулоцитоза.
• Отделителната система - някои
видове гломерулонефрит.
• Лекарствени болести и др.
Микроскопски. Наблюдава се карти­
ната на имунно възпаление.
2.3. АВТОИМУННИ БОЛЕСТИ
НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН
Синоними. Болести с автоимунни на­
рушения, вторични автоимунни заболя­
вания.
Морфогенеза. Тук също се образуват
органо-неспецифични автоантитела.
Те атакуват ядрените антигени на
съединителната тъкан, независимо от
локализацията й в организма.
В тази група автоимунни заболявания
се включват:
• ревматоиден артрит;
• склеродермия;
• дерматомиозит;
• системен лупус еритематодес и др.
Повече подробности за патогенезата,
имунологичните нарушения и патомор-
: ологията за автоимунните заболявания
от тази група ще бъдат дадени в учеб­
ника по „Клинична патология"
3. СИНДРОМИ НА ИМУННАТА
НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Нарушението на имунните механиз­
ми, с помощта на които имунната система
осъществява своите функции, води до
възникване на имунна недостатъчност.
Имунната недостатъчност може да
оъде първична и вторична.
• Първичната (вродена) имунна не­
достатъчност се получава при вродени
дефекти в имунната система, които се
предават по автозомно-рецесивен път.
• Вторичната (придобита) имунна
недостатъчност възниква като усложнение
на друго заболяване - например СПИН, при
прилагане с лечебна цел на цитостатици,
при продължително ренгеново облъчване и
ДР-
Класификация. В зависимост от нару­
шение типа на имунните механизми
имунодефицитните синдроми могат да се
класифицират по следния начин:
1. Първични имунодефицитни
синдроми.
• Имунодефицитни синдроми, свързани с
дефект на клетъчния имунитет.
• Имунодефицитни синдроми, свързани с
дефект на хуморалния имунитет.
• Имунодефицитни синдроми, свързани с
дефект във фагоцитозата.
• Имунодефицитни синдроми, свързани с
комбиниран дефект на клетъчния и хумо-
рален имунитет.
2. Вторични (придобити) имуно­
дефицитни синдроми.
3.1. ПЪРВИЧНИ (ВРОДЕНИ)
ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ
3.1.1. ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ,
СВЪРЗАНИ С ДЕФЕКТ В КЛЕТЪЧНИЯ
ИМУНИТЕТ
Синдром на Ди Жорж (Di George)
Етиология. Патогенетичният фактор е
неизвестен. Предполага се, че неговото
действие се осъществява до осмата сед­
мица на бремеността.
Морфогенеза. Нарушена е ембрио-
генезата на тимуса и на паращитовидните
жлези (хипоплазия до агенезия). Това води
до нарушение в тимусната диференциация
на лимфоцитите. Хуморалният имунитет е
запазен, поради което образуването на
плазматични клетки е нормално.
Клиника. Наблюдава се неонатална
тетания.
Макроскопски. Често се наблюдават
аномалии на големи кръвоносни съдове.
Микроскопски. Лимфните фоликули в
лимфните възли и слезката са със светли
центрове. Лимфоцитите в паракортикал-
ните (Т-зависими) зони са силно намалени
по брой до пълно изчезване.
 251
Усложнения. Възникват вирусно-бак­
териални инфекции, които водят до пнев­
мония, пиелонефрит, колит, миокардит и
ДР-
С и н д р о м на Н е з е л о ф (N e ze lo f)
Етиология. Тератогенният фактор е
неизвестен.
Морфогенеза. Наблюдава се диспла-
зия на тимуса. Тя не позволява да се
осъществи нормална диференциация на
Т-лимфоцитите. Това става на ниво
предшественик на Т-лимфоцита.
Клинична имунология. Т-имуният
отговор липсва. Налице е лимфопения.
Съотношението на намалелите Т-лимфо-
цити (CD4 + /CD8 + ) е запазено.
Количеството на циркулиращите В-
лимфоцити е нормално. Нарушен е кле­
тъчният имунен отговор.
3.1.2. ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ,
СВЪРЗАНИ С ДЕФЕКТ
В ХУМОРАЛНИЯ ИМУНИТЕТ
С и н д р о м на Б р у т о н (B ru to n )
Синоним. Агамаглобулинемия.
Морфогенеза. Наследствено заболя­
ване, което е свързано с Х-хромозомата
и се предава по рецесивен път. Нару­
шена е диференциацията на стволовата
клетка в В-лимфоцит на ниво пре-В-
лимфоцит, при повишена активност на Т-
супресорите.
Клиника. Наблюдава се предимно у
момчета.
Клинична имунология. Констатира се
силно намаление количеството на имуно-
глобулините в серума (lg М, lg G, Ig А) до
1д/1. Силно намалява количеството на В-
лимфоцитите в периферната кръв. Нару­
шен е хуморалният имунен отговор. Ко­
личеството на Т-лимфоцитите е нор­
мално.
Микроскопски. В коровата зона на
тимуса се наблюдава натрупване на
голямо количество мазнини. Структурата
на лимфните възли е заличена - липсват
лимфни фоликули. В слезката лимфните
фоликули са силно редуцирани и без за-
родишеви центрове. Плазматичните клет­
ки се откриват рядко, и то единични,
предимно в червената пулпа на слезката.
Усложнения. Това са тежко проти­
чащи инфекции с подчертано рециди-
виращ характер - пиодермия, гнойна ангина,
пнев-монии, емпием, гноен менингит, артрит
и Др.
Д и с г а м а г л о б у л и н ем и я
Клинична имунология. Налице е недос­
татъчност или липса на един или два
имуноглобулини в серума.
Клиника. Развиват се тежки инфекции,
които могат да се копират след инжек­
тиране на липсващия имуноглобулин.
3.1.3. ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ.
СВЪРЗАНИ С ДЕФЕКТ НА ФАГОЦИТОЗАТА
Х р о н и ч н а г р а н у л о м а т о з н а б ол ест
Морфогенеза. Налице е генетичен де­
фект, в резултат на който полиморфо-
ядренните левкоцити (гранулоцити) и моно-
цити фагоцитират, но не убиват микро­
организмите, съдържащи каталаза.
Това се дължи на неспособността на
тези фагоцити да синтезират метаболити на
кислорода (водородни прекиси), които при
нормални условия убиват фагоцитираните
от тях микроорганизми.
Микроскопски. В органите на болните от
това заболяване възниква и се развива
гнойно продуктивно възпаление.
То се демонстрира с образуването на
неспецифични грануломи, които са съста­
вени от моноцити, лимфоцити и значително
количество неутрофилни гранулоцити.
В централната част на грануломите се
формира ацидофилна некроза.
С и н д р о м на Ч ед и ак - Х и гаси
(C h e d ia k -H ig a s h i)
Морфогенеза. В цитоплазмата на
неутрофилните гранулоцити, моноцити и
лимфоцити се образуват големи до ги­
гантски гранули. Те представляват натру­
пана на купчинки миелопероксидаза, която
се синтезира в тези клетки.
По-късно тези големи гранули не могат
да се слеят с фагозомите, съдържащи
микроорганизми, поради което процесът на
фагоцитоза не може да се реализира.
Клиника. Заболяването се проявява с
различни инфекции, причинени от грам-
положителни и грам-отрицателни бактерии.
Те увреждат кожата, лигавиците и
дихателните пътища.
 252
з 14ИМУНОДЕФИЦИТНИ СИНДРОМИ,
СВЪРЗАНИ С КОМБИНИРАН ДЕФЕКТ НА
КЛЕТЪЧНИЯ И ХУМОРАЛЕН ИМУНИТЕТ
Синдром на Гпанцман и Риникер
(Е. Glanzmann и Р. Riniker)
Синоним „Швейцарски тип" на иму­
нен дефицит.
Синдромът е описан през 1950 г.
Клиника. Синдромът възниква през
първите месеци от живота на детето.
Възникват и се развиват тежка кандидо-
микоза пневмоцистна, морбилозна или
аденовирусна инфекции.
Клинична имунология. Нарушен е
клетъчният и хуморален имунитет.
Нарушението в клетъчния имунитет
се демонстрира със:
• невъзможност да се предизвика
властна трансформация на лимфоци-
тите с фитохемаглутинини;
• липса на Т-лимфоцити в пери­
ферната кръв;
• не се отхвърлят кожните ало-
трансплантати.
Нарушението в хуморалния имунитет
се проявява с намаляване до липса на
имуноглобулини в кръвния серум.
Макроскопски. Тонзилите са силно
редуцирани. Лимфните възли са хипо-
пластични или липсват. Тимусът е също
хипопластичен.
Микроскопски. При хистологичното
изследване се установява почти пълно
изчерпване на лимфоцитите от Т- и В-
зависимите зони на лимфните възли.
Лимфните фоликули в лимфните
възли, слезката и Пайеровите плаки на
тънките черва са силно хипопластични
или липсват.
В тимуса лимфоцитите са почти
изчезнали, а Хасалиевите телца се сре­
щат рядко. Не се откриват и плазматични
клетки.
ИзходL Децата умират от инфекциоз­
ните усложнения до осмия месец.
синдром на Луи-Бар (Luis-Bar)
Синоним. Имунодефицитен синдр
( ъчетан с ataxia и teleangiectasia.
Морфогенеза Това е автозог
рецесивно заболяване. Изразява с
тежка хипоплазия на тимуса и фущ
пална непълноценност на епителните
клетки, което води до дефект в ранната
диференциация на Т-лимфоцитите.
Едновремено с това се развива и де­
фект в крайната диференциация на В-
лимфоцитите.
Клиника. В ранното детство се диагно­
стицира малкомозъчна атаксия, която се
съчетава с телеангиектазия на конюктивата,
а към петата година и на кожата.
Клинична имунология. При 65% от
болните с този синдром не се наблюдава
реакция от забавен тип.
Нарушението в хуморалния имунитет се
определя от ниското ниво в серума на IgA и
IgE ( в около 70%) и на IgG (в около 20%).
Макроскопски. Наблюдава се освен
изразена хипоплазия на тимуса, още и
изразена атрофия на кората на малкия
мозък, съчетана с разширение на IV-ти
мозъчен вентрикул. Лимфоидните органи са
с белези на хипоплазия.
Микроскопски. Установява се силно
намаляване до изчезване на Хасалиевите
телца и формиране на гигантски клетки в
тимуса. В малкия мозък не се откриват
клетките на Purkinje.
Изход. Заболяването често се съчетава
с неходжчкинови и Ходжчкинови лимфоми,
рядко с медулобластом и други неоплазми.
3.2. ПРИДОБИТИ ИМУНОДЕФИЦИТНИ
ЗАБОЛЯВАНИЯ И СИНДРОМИ
Това са вторични имунодефицитни за-
болявания.
Те възникват по време на боледуване
или след прекарани тежки вирусни, бакте­
риални, инфекциозни, паразитни и мико-
тични заболявания.
Като класически пример може да се
посочи синдромът на придобита имунна
недостатъчност, който подробно ще бъде
представен в „Клинична патология“, фак­
тори, предизвикващи имунодефицитни забо­
лявания са радиоактивно облъчване, из­
ползване с лечебна цел на имуносупре-
сивни лекарства, цитотоксични лекарства и
ДР-
4. ТРАНСПЛАНТАЦИОНЕН ИМУНИТЕТ
История. Трансплантирането на тъкани
и органи от един индивид на друг или от
един вид на друг е стара мечта на чове-
 253
чеството. Едва през двадесетия век тази
мечта намери своето пълно осъщес­
твяване.
Благодарение на системното експе­
риментално проучване на този проблем
се стигна до изучаване реакцията на
отхвърляне на трансплантата, гене­
тичните основи на този процес и меха­
низмите, по които се реализира, тъкан-
ните антигени и пътищата за преодо­
ляване на тази реакция.
В средата на петдесетте години бе
разработена хирургическата техника за
присаждане на бъбреци между генетично
идентични дарител и приемател.
В края на петдесетте години бяха
изпробвани имуносупресивни препарати,
които позволиха да преживеят сравни­
телно дълго алогенни трансплантати. По
късно се пристъпи и към трансплантация
на бъбреци.
В края на шестдесетте години се
осъществи и трасплантация на сърце и
черен дроб с помощта на биологична
имунна супресия, чрез антилимфоцитен
серум.
През последните двадесет години
трансплантологията направи гигантска
крачка напред, а присаждането на орга­
ните се превърна в рутинен метод.
Днес широко се прилага в клиничната
практика трансплантирането на бъбреци,
сърце, черен дроб, кожа, роговица, кости,
костен мозък и др.
Въпреки големите успехи, главният
проблем при трансплантацията на орга­
ните остава преодоляването на имуноло­
гичната бариера, в случаите, когато има
пълна или частична имунна несъвмес­
тимост между трансплантата и неговия
приемник.
Затова решаването на този проблем
е голямата задача на съвременната
имуно- патология.
Терминология. Трансплантант
(графт) означава присадка на тъкан или
орган, която може да се осъществи от
едно на друго място в рамките на един
организъм, от един на друг индивид на
даден вид, от индивид на един вид върху
индивид на друг вид.
Видове трансплантати
Автотрансплантация. Това е при­
саждане на тъкани в рамките на един
организъм от едно на друго място.
Например:
• при изгаряния, когато се взема кожа от
едно място и се присажда в зоните на
изгаряния.
• метастазирането на тумор от основ­
ното местонахождение в различните
органи и тъкани на организма.
• При пластични хирургични операции,
присаждане на дебело черво на мястото
на хранопровод на един и същ индивид.
• Изотрансплантация (сингенна) - когато
дарителят и приемателят на присадката са
генетично еднородни. Този тип транс-
плантация се осъществява при еднояйчни
близнаци или инбредни животни.
• Алотрансплантация - когато дарителят
и приемателят са от един и същ вид, но
генетично разнородни.
• Ксеногенна трансплантация - когато
трансплантацията се осъществява между
дарител и приемател от различен вид.
Трансплантационен имунитет. Това е
имунната реакция на организма на прие­
мателя срещу присадка от чуждородно-
генетичен дарител (алотрансплантат, ксено-
трансплантат).
За изучаване основите на транспланта-
ционния имунитет е необходимо да се
познават:
• МНС (major histocompatibility complex).
Във всеки вид млекопитаещи същест­
вува една група тясно специализирани
генни локуси, които играят решаваща роля
при определяне съдбата на алотранс-
плантата. Тази група локуси е наречена
„главен комплекс на хистосъвмести-
мостта". Доказано е, че този комплекс
изпълнява контролни функции върху
имунния отговор спрямо алотрансплантата,
както и върху клетъчните взаимоотношения,
които стоят в основата на имунната
реакция. Днес е установено, че различните
класове гени на МНС са обособени при
различните видове животни.
Въз основа на създадената номенк­
латура, тези класове (компонентите) на
МНС са изучени най добре при човека и са
означени като - HLA (Human Leucocyte
Antigen) и при мишките - Н-HLA-комплекс
(схема 6).

КО М П Л ЕКС и Н ЕГО ВИ ТЕ СУБРЕГИ О Н И ВЪРХУ Ч О В ЕШ К И Я Х Р О М О З О М 6
них
:-
DR С2
DO
DP
D - роеиом
I клас I м о лекули
клас // м о л о кул и к л а с III м о л е к у л и
Схема 6. (по Kumar и сътр.)
Този генетичен комплекс се наблю­
дава само в човешките левкоцитни ан­
тигени. Той отразява главния комплекс на
тъканна съвместимост.
Локализиран е в групата гени раз­
положени по късото рамо на хромозома
6 Този комплекс е полиморфен и съдър­
жа няколко алтернативни форми (алели)
на гена във всеки локус.
В зависимост от химическата им
структура, тяхното разпространение и
фун-кция МНС-генните продукти се
разделят в три групи:
I клас антигени. Те са кодирани
като HLA-A, HLA-B и HLA-C.
Всяка от тези молекули представлява
хетеродимер, съставен от полиморфен
гликопротеин (тежка алфа-верига), който
е свързан нековалентно към по-малък
неполиморфен пептид - бета микрогло-
булин.
Извънклетъчната част на алфа-
веригите съдържа разкъсани пептидни
връзки към МИС молекули, които
свързват Т-клетките.Този клас антигени
са представени в почти всички ядренни
клетки и в тромбоцитите.I
II клас антигени Те са кодирани в
зона HLA-D. В тази зона са описани три
подзони - DP, DQ и DR.
Химично те представляват бимоле-
кулярни комплекси, които са съставени от
полиморфни полипептидни вериги.
Тяхното разпространение е ограни­
чено. Откриват се в антиген-съдър-
+ащите клетки (стволовите клетки, моно-
254
— 3
•А
в #
BF С4А С4В TNFTNF В С
« Р '
цитите и макрофагите), В-лимфоцити и в
някои активирани Т-лимфоцити.
Ill клас протеини. Това са компо­
ненти на комплементната система (С2, СЗ и
Bf), които са кодирани в МНС. Те нямат ха­
рактеристиката на антигени, въпреки гене­
тичната връзка с антигените от клас I и II.
4.1. Р Е А К Ц И Я Н А О Т Х В Ъ Р Л Я Н Е Н А
ТРАНСПЛАНТАТА
При присаждане на тъканно-несъвмес-
тим трансплантат възниква реакция на
отхвърляне на трансплантата. Това е по
същество имунна реакция.
Имунният отговор при транспланта-
ционния имунитет се предизвиква от ан­
тигените, които са кодирани в HLA-сис-
темата.
Той се реализира от хуморални и
клетъчни антитела, които се образуват в
резултат на присъствието на антигени на
HLA-ABC-системата на алотрансплантата.
Главен фактор в тази имунна реакция
са алочувствителните Тс-лимфоцити (цито-
ксични), К-клетките (убийци) и макрофа­
гите.
Имунната реакция при отхвърлянето на
трансплантата протича в три фази:
1 . фаза на разпознаване на транс­
плантата;
2 . фаза на атакуване на „мишенните
клетки" на трансплантата;
3. фаза на клетъчна и тъканна лиза
на трансплантата.
Микроскопски. Хистологичните про­
мени при реакцията за отхвърляне на транс­
плантата протича в няколко етапа:
 255
• Ранен етап. Наблюдава се възпа­
лителна инфилтрация в трансплантата
около капилярите и венулите от лимфо-
цити, макрофаги и плазматични клетки. В
съдовете на трансплантата се развива
тромбоза, която води до тъканна исхемия
и начало на неговата деструкция.
• На 2-3 ден. Периваскуларният въз­
палителен инфилтрат се увеличава по
количество в резултат на инвазия на нови
клетки и пролиферация на същест­
вуващите.
Тук доминират лимфоцити, плаз­
матични клетки и пиронинофилни клетки.
В съдовите стени често се развива
фибриноидна некроза, която предизвиква
развитие на тромбоза в нови съдове.
• Краен стадий
Във възпалителния инфилтрат се
появяват левкоцити и макрофаги.
Започва увреждане на мембраната
на клетките-мишени в трансплантата,
което се дължи на ензими, отделени от
мембраната на активираните лимфоцити.
Това води до нарушение в калиево-
натриевата „помпа" на клетките-мишени с
последващ оток и дезинтеграция.
Разграждането на клетъчните и
тъканни-те компоненти на трасплантата
довежда до разкриване на неговите
антигенни структури, които индуцират
имунен отговор, превръщайки имунната
реакция в един порочен кръг.
• Отхвърляне на трансплантата.
Срокът за отхвърляне на алогенния
трансплантат е 7-14 дни.
Повторно направена алотрансплан-
тация води до два пъти по бързо
отхвърляне на трансплантата.
4.2. РЕ АКЦ И Я Н А Т Р А Н С П Л А Н Т А Т А
С Р Е Щ У Х А З Я И Н А (П Р И Е М Н И КА )
Синоним. Болест - рант.
Това е експериментално получен
феномен, описан като болестта рант
(runt).
Получен е при инжектиране в новоро­
дени животни или ембриони на 10-20
милиона лимфоидни клетки от възрастни
алогенни дарители.
При човека-приемател (хазяин) може да
се развие след костномозъчна трансплан-
тация.
Клиника. Животните приематели показ­
ват изоставане в телесното тегло и ръста.
Наблюдават се спленомегалия, диария,
кръвоизливи, дерматити и състояние на
пълна прострация.
Морфогенеза. Внесената в организма
на приемателя лимфоцитна маса запазва
своята жизненост и функционална актив­
ност.
Тя се проявява в развитие на имунно
потискане на имунната система на прие­
мателя (хазяина). Това се обяснява с нат­
рупването на огромно количество Т-
супресорни лимфоцити.
Макроскопски. Наблюдава се лимфа-
денопатия, спленомегалия и хепатомега-
лия.
Микроскопски. Лимфните фоликули са
хиперплазирали, като лимфоцитите се за­
местват от ретикулни и плазматични клетки.
В черния дроб се открива фокална кле­
тъчна некроза и отлагане на амилоид. Към
края на заболяването лимфните фоликули
атрофират.
Изход. Заболяването продължава 12-20
дни и завършва със смърт.
Литература
1. Barrett, J.T.: Textbook of immunology, ed.4, St.
Louis, 1983, Mosby Co.
2. Kumar, V., Cotran, R. S., Robbins, S. L. Basic
Pathology, 1992, Saunders Co.
3.Sell, S.: Immunology, immunopathology, and
immunity, ed. 4, New York, 1987, Elsevier Science
Publishing Co.
4.Rubiin, E., Farber J.: Pathology, J.B. Lippincott
Company, 1988.
 256
12. ГЕНЕТИЧНИ
НАРУШЕНИЯ
1. ВЪВЕДЕНИЕ В СЪВРЕМЕННАТА
ГЕНЕТИКА
1.1. АРХИТЕКТУРА НА ЧОВЕШКИЯ
ГЕНОМ
История. След завършване на
мащабния проект за секвениране на чо­
вешкия геном през 2000 г. стана известна
нуклеотидната последователност и се
натрупа информация за генетичната
„архитектура”.
Оказа се, че по-малко от 2% от чо­
вешкия геном съдържа последовател­
ности кодиращи белтъци, докато повече
от половината от генома съдържа пов­
торени ДНК секвенции, чиито функции
все още са неизяснени напълно.
Човешкият геном съдържа около
25 000 гени, кодиращи белтъци, доста
по-малко от очакваното.
Те от своя страна, чрез алтернативен
сплайсинг, водят до образуването на по­
вече от 100 000 белтъци.
След приключването на Човешкия
геномен проект се появи нов термин,
гено- мика. Докато генетиката изучава
единични гени или група от гени и тех­
ните фенотипни ефекти, то геномиката е
изследване на всички гени в генома и
тяхното взаимодействие.
Едновременното изследване на це­
лия геном става възможно чрез навлиза­
нето на нови технологии в молекулярната
биология и генетичен анализ.
Изследването на генома и промените
в него, свързани с определен вид тумор,
използвайки сравнителна геномна хиб­
ридизация и микрочипов анализ на ДНК,
изолирана от тумор и нормални клетки, е
пример за използването на геномиката в
клиничната практика
Средно около 99.5% от ДНК по
вателностите на всеки два индив!
идентични. Изключителното индив
Р. Кънева
но разнообразие между хората се кодира от
по-малко от 0,5% от нашата ДНК.
В тези вариации би трябвало да се
търсят и причините за различията в гене­
тичното предразположение към болести, в
отговора към различни лекарства и въз­
действия на факторите на средата.
Макар и малка, тази част от 0,5% от
генома представлява около 15 милиона
нуклеотидни двойки.
1.2. ВАРИАЦИИ В ЧОВЕШКИЯ ГЕНОМ
Най-често наблюдаваните вариации в
генома са:
• еднонуклеотидни полиморфизми
(single-nucleotide polymorphisms, SNPs) и
• вариации в броя копия (copy number
variations, CNVs).
1.2.1. SNPS
(ЕДНОНУКЛЕОТИДНИ ПОЛИМОРФИЗМИ)
Те представляват вариации в опре­
делена позиция на единичен нуклеотид и
много често имат само две алтернативни
състояния, т.е. те са биалелни (например А
или Т).
В резултат на мащабни изследвания на
учени от цял свят са изготвени карти на
всички известни SNPs в човешкия геном.
Идентифицирани са над 6 милиона
SNPs в човешката популация, много от кои­
то показват междупопулационни вариации в
честотата на срещане.
Полиморфизми от типа на SNPs могат
да се открият навсякъде в генома - в
кодиращи последователности на гени
(екзони), в некодиращи последователности
(интрони) и в междугенните пространства.
По-малко от 1 % се намират в коди­
ращите последователности, но те са важни,
тъй като могат да доведат до промени в
генния продукт и оттам до фенотипна изява
или развитие на определено заболяване.
Много по-честите SNPs в некодиращи пое-
 257
ледователности могат да се използват
като маркери, които се появяват по-често
при пациенти с определено заболяване.
Поради физическата си близост с ген,
свързан със заболяването, те се унас-
ледяват заедно. Или даден SNP и
генетичният фактор, водещ до заболя­
ването, са в неравновесна скаченост
един с друг (linkage disequilibrium).
Счита се, че част от тези полимор-
физми могат да послужат като надеждни
маркери за определяне на риска при
мултигенни комплексни заболявания като
диабет и артериална хипертония.
Идентифицирането на такива вариа­
нти, асоциирани с риска, може да доведе
до откриване на по-добри стратегии за
превенция при тези болести.
1.2.2. ВАРИАЦИИТЕ В БРОЯ КОПИЯ (CNVS)
Те са наскоро идентифицирана фор­
ма на генетични варианти, състоящи се
от различен брой големи последователни
участъци от ДНК, съдържащи от 1000 до
милиони базови двойки.
В някои случаи тези локуси подобно
на еднонуклеотидните полиморфизми са
биалелни, т.е. делетирани или удвоени в
част от индивидите в популацията.
В други случа те представляват
сложни структурни преобразувания на
геномния материал, с множество наб­
людавани алели в човешката популация.
Сегашните оценки са, че CNVs са
отговорни за между 5 и 24 милиона
базови двойки разлики в ДНК секвен-
циите между два отделни индивида.
Около половината от тези копийни
варианти включват кодиращи гени, по
този начин вариациите в броя копия може
да определят голяма част от фено-
типното разнообразие при човека.
Определени генни фамилии, свър­
зани с имунната и нервната система,
имат значимо представяне в региони на
генома, засегнати от вариации в броя
копия.
Приема се, че разнообразието в броя
копия в такива генни фамилии е под
силен еволюционнен натиск, тъй като те
биха подобрили възможностите на
човека за адаптация към променящите се
условия на средата.
Все още се знае доста по-малко за
вариациите в броя копия в сравнение с
еднонуклеотидните полиморфизми, както и
за ролята им върху предразположението
към определени генетични заболявания, но
се предполага, че тя ще бъде значима.
1.3. РОЛЯ НА Н Е КО Д И Р А Щ И
Р Е ГУЛА ТО РН И Б Е Л ТЪ Ц И
Доскоро основният фокус при търсене
на гени беше откриването на структурни
гени, продуктите на които са белтъци.
Изследванията в последното десети­
летие показаха, че голяма част от гените не
кодират белтъци, а техните продукти имат
важни регулаторни функции.
Най-скоро откритите между този клас от
гени са тези, кодиращи РНК молекули.
• Микро РНКи РНК (miRNAs), за раз­
лика от други РНК молекули, не кодират
белтъци, но могат да инхибират генната
експресия.
Предотвратяването на генната експре­
сия от страна на микро РНК се е съхранило
при всички живи организми, от растенията
до човека, следователно би трябвало да
представлява фундаментален механизъм за
регулация на генната еспресия.
Поради важната им регулаторна функ­
ция, микро РНК-ите заемат основно място
при разбиране на механизмите на нор­
малното развитие при човека, както и пато­
логични състояния, като например онколо­
гичните заболявания.
По сегашни оценки има над 1000 гена в
човешкия геном, кодиращи микро РНК,
които съставляват около 5% от генома.
• pre-miRNA
Транскрипцията на гени, кодиращи
miRNA, продуцира първични транскрипти,
които се трансформират в ядрото до обра­
зуването на друга структура, наречена рге-
miRNA (виж фиг.1).
С помощта на специфични транспор-
терни белтъци, тези pre-miRNA се изнасят в
цитоплазмата.
Допълнителното нарязване от ензим,
наречен Dicer, генерира зрели miRNAs,
които са с дължина около 21 до 30 нукле-
отида (от където идва и наименованието
miRNAs).
 258

може да потисне експресията на много

прицелни гени.
Д.1ТГТГШ Точните механизми за определяне на
л таргетната специфичност на miRNA са
Ьфолл-5; //
р** I P n -m iR N A
обект на интензивни изследвания и уточ­
// Оир*еж т .Р Ч А
няване.
/ ^ тЛ М -йбС RISC
!

.... Т*.
Малки интерфериращи РНКи (small

DfW4>'»**
с* « » *£ *
/ interfering RNAs, siRNAs) Това са друг вид
РНК молекули, инхибиращи генната
експресия, работят по доста подобен начин
на miRNA.
За разлика от тях обаче, предшест­
вениците на siRNA се вкарват в клетката in
vitro от изследователи.
Тяхното процесиране от Dicer и
функционирането с помощта на комплекса
RISC са подобни на тези, описани при
miRNA. siRNAs стават важен подход за
изследване на генната функция и може би в
бъдеще ще могат да се използват за
терапия чрез потискане на експресията на
определени гени, например онкогени, про­
дуктите на които са включени в процесите
на онкогенезата.

1.4. ЕПИГЕНЕТИЧНИ МОДИФИКАЦИИ

Независимо от напредъка в разби­
рането за вариациите в човешкия геном все
пак е ясно, че само ДНК вариациите не
могат да обяснят цялото разнообразие на
фенотипи, наблюдавани в човешката
популация.
По подобен начин и класическата гене­
На този стадий miRNA все още е тика не може да обясни фенотипните
двойно верижна.
разлики, наблюдавани при монозиготните
Впоследствие miRNA се развива, близнаци.
едната верига от този дуплекс се включва Отговорът трябва да се търси в епи-
в мултибелтъчен комплекс, наречен RISC
генетиката, която се дефинира като унас-
(RNA-induced silencing complex).
ледяеми промени в генната експресия,
Сдвояването между нуклеотидните
които не се дължат на промени в ДНК
двойки на комплементарен принцип меж­
последователностите.
ду веригата на miRNA и нейната таргетна
Епигенетичните промени са свързани с
молекула иРНК (mRNA) насочва ком­
тъканно специфичната генна експресия и
плекса RISC или да предизвика
геномния импринтинг.
разграждане на иРНК, или потискане на
транслацията на тази молекула.
1.5. ПРОТЕОМИКА
По този начин на посттранскрип-
Протеомиката подобно на геномиката,
ционно ниво се потиска експресия на
гена. от които произлиза и РНК. изследваща целия геном, изследва всички
белтъци експресирани в определена клетка
Тъй като броят на miRNA гени е мно­
или тъкан.
го по-малък от гените, кодиращи белтъ­
ци, следва, че една miRNA молекула За да се анализира едновременно екс­
пресията на хиляди гени и белтъци е необ­
 259
ходимо разработването на специални
лабораторни и компютърно базирани тех­
нологии, които да могат да боравят с
огромните по обем събрани данни.
В отговор на това се появи нова,
изключително перспективна научна дис­
циплина наречена биоинформатика.
2. ГЕНЕТИЧНИ ЗАБ О ЛЯВ АНИ Я НА
ЧО ВЕКА
2.1. ЧЕСТОТА НА ГЕНЕТИЧНИТЕ
ЗАБОЛЯВАНИЯ
Те са много по-чести, отколкото сме
предполагали. Пожизнената болестност
от генетични заболявания се оценява на
670/1000.
Освен това, генетичните болести
наблюдавани в медицинската практика,
представляват само малка част от
възможните генетични грешки, тези с не
толкова драстичен ефект, позволяващи
завършване на ембрионалното развитие
и раждане на носителите им. Оценява се,
че 50% от спонтанните аборти през
първите месеци на бременността се
дължат на хромозомни аберации.
В допълнение, има множество по-
малки аберации, както и много други,
които не се идентифицират със стан­
дартните цитогенетични методи на из­
следване.
Около 1% от всички новородени
имат голяма хромозомна аберация и
около 5% от индивидите под 25-годишна
възраст развиват сериозно заболяване с
изявен генетичен компонент.
Не е напълно ясно колко други
мутации остават скрити.
2.2. КЛАСИФИКАЦИЯ НА
ГЕНЕТИЧНИТЕ БОЛЕСТИ ПРИ ЧОВЕКА
Най-общо генетичните болести могат
да се разделят на три големи категории:•
• Заболявания, св ъ р зан и с
м у т а ц и и в е д и н и ч н и ге н и с го л я м
е ф ект
Тези мутации предизвикват заболя­
ването или предразполагат към развитие
на заболяване и обичайно не се срещат
между здравите индивиди в популацията.
Подобни мутации и свързаните с тях
заболявания са високо пенетрантни, т.е.
присъствието на мутацията води до раз­
витие на болестта в голяма част от носи­
телите й.
Понеже тези заболявания се причи­
няват от мутации в единични гени, те
обичайно следват класическите Менделови
правила за унаследяване и са известни като
Менделови или моногенни заболявания.
Някои важни изключения от правилото
са забелязани по-късно.
Изследването на единични гени и
мутации с голям ефект е било изключи­
телно информативно в медицината, тъй
като голяма част от това, което знаем сега
за някои физиологични пътища (например
транспорт на холестерол, отделяне на
хлориди), е научено благодарение на
анализа на моногенни заболявания. Макар
че са информативни, тези болести са
обикновено много редки, освен ако не се
поддържат в популацията благодарение на
силен селекционен натиск (като например
сърповидно-клетъчната анемия в области с
ендемична малария).
• Х р о м о з о м н и б о л ест и
Те възникват в резултат на структурни
или бройни промени в автозомите или
половите хромозоми при човека.
Подобно на моногенните заболявания,
те не са много чести, но се свързват с
висока пенетрантност.
• К о м п л е к с н и п о л и ген н и
(м у л т и -ге н н и ) б о л ест и
Тези заболявания са много по-чести от
предходните две категории.
Те се дължат на взаимодействия между
множество генетични варианти и факторите
на средата. Тези вариации в гените са чести
в популацията и се наричат полиморфизми.
Всеки един от тези варианти на гена е
свързан с малко увеличение на риска за
развитие на заболяването и нито един
предразполагащ ген не е достатъчен, за да
предизвика болестта. Единствено при нали­
чието на няколко такива полиморфизми при
определен индивид се предизвиква забо­
ляване, откъдето идва терминът полигенни
или мултигенни заболявания.
За разлика от моногенните мутации,
които са с голям ефект и висока пенет­
рантност, и дават начало на Менделови
заболявания, при полигенните болести все­
 260
ки п о л и м о р ф и з ъ м има малък ефект и
ниска пенетрантност.
Тъй като взаимодействието с фак­
торите на средата има важно значение в
патогенезата на тези болести, те също се
наричат и мултифакторни.
В тази категория спадат едни от най-
честите заболявания при човека, като
атеросклероза, диабет, хипертония и
автоимунни заболявания.
Дори нормални белези като височина
или тегло също се определят от поли-
морфни варианти в няколко гена.
Тъй като комплексните черти не
следват Менделовия начин на унасле-
дяване, е много по-трудно да бъдат
установени гените и полиморфизмите в
тях, предразполагащи развитието им.
С развитието на геномните тех­
нологии за изследване като микрочи-
повите технологии и секвенирането от
следващо поколение стана възможно
извършването на големи геномни асо­
циативни изследвания (GWAS).
Този системен подход за иденти­
фициране на полиморфизми, асоциирани
с определено заболяване или белег,
даде възможност да започнат да се
разкриват молекулните основи на ком­
плексните заболявания.
Към тези три много добре известни
категории трябва да се добави и хете­
рогенната група на моногенните забо­
лявания с некпасически модел на унас-
ледяване. Тази група включва:
• Заболявания, дължащи се на три-
нуклеотидните експанзии,
• Заболявания, дължащи се на му­
тации в митохондриалната ДНК,
• Заболявания, при които унасле-
дяването е повлияно от геномен имприн-
'инг или гонаден мозаицизъм.
Заболяванията в тази група се пре­
дизвикват от мутации в отделни гени, но
те не следват Менделовия модел на
унаследяване.
Преди запознаването с генетичните
заболявания, е необходимо да се уточнят
термините наследствени, фамилни и
вродени.
Нас ледствените заболявания по де­
финиция се унаследяват, и се предават в
поколенията чрез герминативните клетки,
от поколение на поколение, следователно
са фамилни.
Терминът вроден или конгенитален
означава „роден със“. Някои вродени забо­
лявания не са генетични; например кон­
генитален сифилис.
Не всички генетични болести са вро­
дени; например при индивиди с болестта на
Хънтингтон проявите започват едва след
20-30-годишна възраст.
2.3. МУТАЦИИ
Те засягат единични гени и предраз­
полагащи развитието на Менделови забо­
лявания
• Мутацията се дефинира като посто­
янна промяна на ДНК.
• Мутации, които засягат герми-
нативни клетки, се предават в поколението
и са отговорни за наследствените забо­
лявания.
• Мутации, които възникват в соматич­
ните клетки, не са свързани с наследствени
заболявания, но са важни за генетиката на
онкологичните болести и някои конгени-
тални малформации.
Мутациите са различни, като понякога
те могат да доведат до частична и цялостна
делеция на даден ген, или по-често могат
да засягат единичен нуклеотид. Когато
единичен нуклеотид е заменен с друг, това
води до точкова мутация.
В други случаи една или две
нуклеотидни двойки могат да бъдат
добавени или отстранени от ДНК, което
води до промяна в рамката на четене на
ДНК веригата, откъдето идва и името на
тези мутации - изместващи рамката на
четене мутации или frameshift (вж. фиг. 2).
Следват някои общи принципи, свър­
зани с ефекта на гениите мутации.
2.3.1. ТОЧКОВИ МУТАЦИИ В КОДИРАЩИТЕ
ГЕННИ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ
Точкова мутация може да промени
кодона, представляващ три последова­
телни бази, и да доведе до замяната на
една аминокиселина с друга в генния про­
дукт.
Тъй като тези мутации променят сми­
съла на секвенцията на кодирания белтък,
те често се наричат „мутации променящи
смисъла'1, или missense.
Ако заменената аминокиселина има свой-
 261

И я р м л л н я ДИ *(
I | | | | I I I I I I I ДИМ
тттттттттттт
A A A A T A C G T O C A А А А А 1 A C C T G C A

УVVV ■ .
И **
Аи1Ш11
Туг AU А/д
Летю
YYYYYYYttm
гЧК|ксн«м б«4гм — Тут G* y А»д

м ,и ..1 |.и д н к - ■ ■ . ■ I 6/ m utation

I I I I I I I I I I I I Мутлция с промянл ма смисъла
A A G A T A C G T G C A

— . Y YY Y * Y ? i ■??У Мутанти» Дим

ТТТТТТТТТТТТ"
м ^гром гием в е п ^ и _ РЬч- Ту* Д |» А/д А А А А Т Т C G T G C A

YYYYffYSfi?Y
л / S ile n t m u t a t io n
М ъ л ч а л и ** м у>*цин mГшЛГЪм аъ S W
* COOON

в/ N o m a t i u m u t a t io n
Ь с к м и с м н а м у т а ц и я / С то л н о д л н

~ 7
М утанти» Д И К
1111 I 1 1 1 1 1 1
А А А А А С G Т G С А

U U U U G ? А С G U
иРНН 1111 I I I 1.1 I
ПрамймвиСм.1п<а Ph* Leu Ни Val

е/ FrameeMIt mutation
М утация е и з м е с т н н г р ам ката иа четен е / д ел ец и я I

М утан ти * ДЦК
I I I I I I I I I I I I 1
А А А Т А Т A C G T G C A

U U U A U A U G C A C G
иРНН
I I I I I I Т I 1 1 1 1V
ПрОМРИГИ (ж.Ч1М — P tie — 11« Cys Thr

a J F r a m e ih lft m u t a t io n
М у т а ц и я c M jM tc T B JM c р а м к а т а ма ч е т е н е / и м с е р ц и я

Фиг. 2. Видове точкови мутации

В този случай кодон СТС (или GAG в
ства, подобни на оригиналната, и предиз­ иРНК), който кодира хидрофилната амино­
виква малки промени във функцията на киселина глутамат, се променя на САС (или
белтъка, то тази мутация се нарича GUG в иРНК), която кодира хидрофобната
консервативна. От друга страна, ако аминокиселина валии.Тази аминокиселинна
замяната е с аминокиселина с различни замяна променя физикохимичните свойства
свойства, тогава тя се нарича „некон- на хемоглобина, което в крайна сметка води
сервативна". до сърповидно-клетъчна анемия.
Класически пример за този тип замя­ Освен до замяна на една аминокиселина с
на е мутацията, засягаща (3-глобиновия друга, точковата мутация може да промени
ген, кодиращ верига от молекулата на кодон за дадена аминокиселина на стоп
хемоглобина и водеща до сърповидно- кодон, водеща до прекъсване на веригата
клетъчна анемия. (безсмислена или nonsense mutation).
 262
Ако вземем отново за пример Р-
глобиновия ген, точкова мутация, зася­
гаща кодон за глутамин (CAG), създава
стоп кодон (UAG), ако U се замени с С.
Тази промяна води до преждев­
ременно прекъсване на транслацията на
р-глобиновия ген и скъсеният белтъчен
продукт, който се получава, бързо се
подлага на разграждане. Полученият
дефицит на р-глобинови вериги може да
доведе до тежка форма на анемия,
наречена р°-таласемия.
2.3 2. МУТАЦИИ ИЗВЪН КОДИРАЩИТЕ
ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ
Увреждащ функцията на белтъка
ефект може да имат не само мутации в
областта на кодиращите последова­
телности на гена - екзоните.
Транскрипцията на ДНК се иницира и
регулира от секвенции извън екзоните,
като промоторите и усилващите транс­
крипцията последователности (enhancer
sequences).
Точкови мутации или делеции,
засягащи тези регулаторни последова­
телности, може да повлияят на свър-
тането на транскрипционни фактори и
по този начин да доведат до значимо
намаление или пълна липса на транс­
крипцията. Такъв е случаят при опре­
делени форми на наследствени анемии.
В допълнение, точкови мутации в
интронните последователности на гените
могат да доведат до промени в
процесите на снаждане (сплайсинг).
Това от своя страна променя проце-
сирането на първоначалния иРНК транс-
крипт и води до невъзможност да се
получи зряла иРНК или получване на
аберантен транскрипт.
юради това не е възможно нормал­
ното протичане на транслацията и не се
синтезира генен продукт.
2.3.3. ДЕЛЕЦИИ И ИНСЕРЦИИ
Малките делеции или инсерции,
засягащи кодиращите последователнос­
ти. водят до промяна в рамките на четене
на ДНК-frameshift мутации (вж. фиг. 2).
Ако броят на базовите двойки, които
са засегнати, е три или кратно на три, не
се получава изместване на рамката на
четене.
Вместо това се получава абнормен
белтък, който е с няколко аминокиселини
повече или по-малко.
2.3.4. МУТАЦИИ, ЗАСЯГАЩИ ТРИ-
НУКЛЕОТИДНИ ПОВТОРИ
Това е специална категория генетични
аномалии. Тези мутации се характеризират
с амплификация на последователности от
три нуклеотиди.
Макар че специфичните нуклеотидни
последователности, които претърпяват ам­
плификация, се различават при различните
заболявания, почти всички засегнати после­
дователности съдържат нуклеотидите гуа-
нин (G) или цитозин (С).
Например при синдрома на чуплива X
хромозома, прототип на тази категория
заболявания, има 250 до 4000 тандемни
повтори на последователноста CGG в ген,
отговорен за фамилно умствено изоставане
(familial mental retardation 1, FMR1).
При здрави популационни контроли
броят на повторите е малък, около 29.
Наличието на по-голям брой повтори на
тринуклеотидни последователности предот­
вратява нормалната експресия на FMR1
гена, като по този начин се стига до
умствено изоставане.
Друга отличителна черта на мута­
циите, свързани с експанзии на тринук­
леотидни повтори е, че те са динамични
(т.е. степента на амплификация се увели­
чава по време на гаметогенезата).
Това повлиява начина на унасле-
дяване и фенотипната изява на заболява-
нията, предизвикани от този клас мутации.
В з а к л ю ч е н и е , м у т а ц и и т е м о г а т да
п о в л и я я т н а б е л т ъ ч н а т а с и н т е з а на
р а з л и ч н и н и в а . Т р а н с к р и п ц и я т а м о ж е да
бъ де п о т и сн ат а чрез д ел ец ии в гена
или т о чко в и м ут ации, засягащ и пром о-
т орнит е последоват елност и.
Абнормно процесиране на иРНК
м о ж е да с е п о л у ч и о т м у т а ц и и , з а с я ­
гащ и и н т р о н и т е или м ест ат а на с п л а й ­
си н г, и л и и д в е т е .
Т р а н с л а ц и я т а се з а с я г а о т с т о п
к о д о н м у т а ц и я (п р е д и з в и к в а щ а п р е к ­
р а т я в а н е на си нт еза на вер и гат а) в
р а м к и т е н а д а д е н е кзо н .
 263
И н акр ая , н я ко и т о ч ко в и м у т а ц и и м о ­
га т да д о в е д а т до о б р а з у в а н е на аб-
н о р м е н б ел т ъ к, б ез да з а с я г а т н я ко я
с т ъ п ка от б е л т ъ ч н и я с и н т е з.
2.4. МЕНДЕЛОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Всички Менделови заболявания са
резултат от мутации в единични гени,
които имат голям ефект.
Унаследяването на тези мутации се
подчинява на класическите закони на
Мендел в генетиката.
Установено е, че всеки индивид е
носител на мутации, като от 5 до 8 от тях
може да са патогенни.
Повечето от тези мутации са реце-
сивни и следователно нямат сериозен
фенотипен ефект. Около 80% - 85% от
тези мутации са фамилни.
Останалите представляват нови му­
тации, получени de novo само при засег­
натия индивид.
Някои автозомни мутации водят до
частична експресия в хетерозиготно и
пълна експресия в хомозиготно състоя­
ние.
Сърповидно-клетъчната анемия се
предизвиква от замяна на нормалния
хемоглобин (НЬА) с хемоглобин S (HbS).
Когато даден индивид е хомозиготен
по мутантния ген, всички молекули
хемоглобин са от абнормния тип HbS и
дори при нормално насищане с кислород
заболяването се експресира напълно
(т.е. сърповидно клетъчно деформиране
на всички червени кръвни клетки и
хемолитична анемия).
При хетерозиготите само част от
хемоглобина е HbS (остатъкът е НЬА),
поради което сърповидна деформация на
червени кръвни клетки се наблюдава
само при намалено налягане на кис­
лорода. Това е известно като сърповидно
клетъчен белег, за да се отграничи от
пълната изява на сърповидно-клетъчната
анемия.
Макар че генната експресия и Мен-
деловите белези обикновено се описват
като доминантни или рецесивни, в някои
случаи и двата алела на генната двойка
допринасят за фенотипа - състояние из­
вестно като ко д о м и н а н т н о с т . Тъкан-
ната съвместимост и кръвно - груповите
антигени са добър пример за кодоминантно
унаследяване.
П л е й о т р о п и з ъ м е явление, при което
единичен мутантен ген може да доведе до
много различни крайни ефекти.
Сърповидно-клетъчната анемия е при­
мер за плейотропизъм.
При това наследствено заболяване
точковата мутация в гена не само води до
получаване на HbS, който прави по-лесна
хемолизата на еритроцитите, но и абнорм-
ните червени кръвни клетки водят до
запушане на малки кръвоносни съдове, като
индуцират например фиброза в слезката,
органни артефакти и промени в костите.
Многобройните крайни ефекти в раз­
личните органи са свързани с първичния
дефект в синтеза на хемоглобин.
Г е н е т и ч н а х е т е р о ге н н о с т
Това е явление, при което мутации в
няколко генетични локуси могат да доведат
до изява на един и същ белег. Например
глухотата в детска възраст е определено
хомогенно клинично състояние, което може
да се дължи на много различни видове
автозомно рецесивни мутации.
Отчитането на генетичната хетеро­
генност е от значение не само при гене­
тичното консултиране, но има и отношение
към разбирането на пато-генезата на някои
чести заболявания като например диабет.
Мутации, включващи единични гени,
типично следват един от трите модела на
унаследяване: автозомно доминантен, авто­
зомно рецесивен и Х-свързан.
Основните правила, които определят
унаследяването при моногенните заболя­
вания, са добре известни.
Моногенни заболявания с некласи-
чески модел на унаследяване са описани
по-долу.
2.4.1. АВТОЗОМНО ДОМИНАНТНИ
ЗАБОЛЯВАНИЯ
Автозомно-доминантните заболявания
се проявяват в хетерозиготно състояние и
поне един от родителите на индексния
пациент обичайно е засегнат от същото
заболяване. Валидно е и за двата пола,
които могат да предават заболяването в
поколението. Когато засегнат от заболя­
ването има здрав партньор, всяко тяхно
дете има 50% риск да бъде болно.
 264
В допълнение на тези основни
правила автозомно-доминантните забо­
лявалия се характеризират със следното.
При всяко автозомно-доминантно
заболяване има определена част от
пациенти, които нямат болни родители.
При тези пациенти заболяването се
дължи на нови мутации, засягащи яйцек­
летката или сперматозоида, от които
произхождат. Техните сиблинги не са ни-
то засегнати, нито имат повишен риск за
развитие на заболяването.
Пропорцията на пациенти, които
развиват заболяването поради мутация,
възникнала de novo, е свързана с ефекта
на заболяването върху репродуктивната
способност.
Ако заболяването значително нама­
лява репродуктивните възможности, се
очаква повечето случаи да са резултат от
нови мутации. Много нови мутации се
случват в герминативните клетки на по-
възрастните бащи.
Клиничните черти могат да се моди­
фицират от вариации в пенетратността и
експресията.
Някои индивиди унаследяват мутан-
тен ген, но са фенотипно нормални. Това
състояние е известно като непълна пене-
трантност.
Пенетрантността се изразява с мате­
матически величини. Така 50% пенет-
рантност показва, че 50% от носителите
на мутацията експресират съответния
белег или състояние.
За разлика от пенетрантността, ако
белегът се наблюдава при всички инди­
види, носещи мутантния ген, но се екс-
ресира по различен начин между раз­
личните индивиди, състоянието се нари­
ча варираща експресивност. Например
изявата на неврофиброматоза тип 1 ва­
рира от кафяви петна по кожата до мно-
+еитво кожни тумори и скелетни дефор­
мации.
Механизмите, предопределящи не­
пълна пенетрантност и варираща експре­
сивност. все още не са напълно изясне­
ни, но най-вероятно са резултат от ефек­
та на други гени или фактори на околната
среда, които модифицират фенотипната
изява на мутантния алел.
Например фенотипът на пациент със
сърповидно-клетъчна анемия (която се
получава при мутация в (3-глобиновия локус)
се повлиява от генотипа в а-глобиновия
локус, тъй като той повлиява общото коли­
чество на синтезиран хемоглобин.
Влиянието на факторите на средата
може да бъде демонстрирано при фамил­
ната хиперхолестеролемия. Изявата на за­
боляването под формата на атеросклероза
се определя от приема на липиди с храната.
При много състояния началото на
заболяването е в по-напреднала възраст:
симптомите и белезите на заболяването
може да не се появят преди настъпване на
зряла възраст (както при болестта на
Хънтингтон).
Биохимичните механизми на авто­
зомно-доминантните заболявания
Те най-добре се оценяват чрез приро­
дата на мутациите и типа на засегнатите
белтъци.
• Мутации от типа „загуба на функция
Те водят до намалена продукция на
генния продукт или до получване на неак­
тивен белтък. Ефектът на такава мутация
зависи от вида на засегнатия белтък.
• Нормални мутации.
Ако мутацията засяга белтък с ензимна
функция, хетерозиготите обикновено ще
бъдат нормални. Тъй като до 50% загуба на
ензимната активност може да се ком­
пенсира, мутации в гените, кодиращи ензи­
ми, не се изявяват като заболявания с авто­
зомно-доминантно унаследяане.
Ако са засегнати неензимни белтъци, се
наблюдават две основни категории:
Регулаторни белтъци, които са вклю­
чени в регулиране на сложни метаболитни
пътища, които са подложени на инхибиране
от типа на обратна връзка.Мембранните
рецептори като тези за липопротеини с
ниска плътност (LDL) са такъв пример. При
фамилната хипер-холестеролмия 50% загу­
ба на LDL рецептори води до вторично
увеличаване на холестерола, който от своя
страна предразполага към атеросклероза
при засегнатите хетерозигот ни индивиди.
Ключови структурни белтъци, като кола­
ген или цитоскелетни елементи на мем­
браните на червените кръвни клетки (като
например спектрин): Биохимичните меха­
низми, по които 50% намаление в количест­
 26Б
вото на тези белтъци води до абнормен
фенотип, не са напълно изяснени.
В някои случаи, особено когато генът
кодира една субединица от мултимерен
белтък, продуктът на мутантния алел
може да се отрази на сформирането на
функционално нормален мултимер.
Например колагеновата молекула е
пример, в който трите колагенови вериги
образуват спирална конфигурация. Всяка
от трите колагенови вериги в спиралата
трябва да бъде нормална за образуване
на стабилна колагенова молекула. Дори
при наличие само на една мутантна кола­
генова верига не може да се сформира
нормална колагенова тройна спирала и
това се изразява в подчертан дефицит на
колаген.
В този случай мутантният алел се
нарича доминантно негативен, защото
засяга функционирането на нормалния
алел.
Този ефект се илюстрира с някои
форми на остеогенезис имперфекта, ха­
рактеризираща се с подчертан дефицит
на колаген и сериозни скелетни ано­
малии.•
• Мутациите, свързани с
„придобиване на функция”
Те се срещат по-рядко в сравнение
със свързаните със „загуба на функции”.
Както показва името, при този тип мута­
ции белтъчният продукт на мутантния
алел придобива нови свойства, които
обикновено не се асоциират с див тип
белтък.
Унаследяването на заболяването,
получено в резултат на мутация „придо­
биване на функция", почти винаги е
автозомно-доминантно, както например е
при болестта на Хънтингтон.
При това заболяване мутацията се
изразява като тринуклеотидни повтори,
засягащи гена на Хънтингтон и водещи
до абнормен белтък наречен хънтинг-
тин, който е токсичен за невроните.
По този начин дори хетерозиготните
носители развиват неврологичен дефи­
цит.
В обобщение, два типа мутации и
две категории белтъци са включени в
патогенезата на автозомно-доминантните
заболявания.
По-честите мутации от типа „загуба на
функция" засягат регулаторни белтъци и
субединици на мултимерни белтъци, като
последните действат чрез доминантно-
негативен ефект.
Мутациите от типа „придобиване на
функция" са по-редки. Те често водят до
нормални белтъци с токсични свойства или
по-рядко може да увеличат нормалната
активност на белтъка (както например при
активиращи мутации в еритропоетиновия
рецептор, асоцииран с патогенно увеличе­
ние на популацията от червени кръвни
клетки).
—
Система Болест
Нервна Болест на Huntington
Неврофиброматоза
Миотонична дистрофия
Туберозна склероза
Отделител­ Бъбречна поликистоза
на
Гастроин- Фамилна аденоматозна
тестинална полипоза
Хематопое- Наследствена сфероцитоза
тична или болест на von Willebrand
Скелетна Синдром на Marfan
Синдром на Ehlers-Danlos
(някои варианти)
Остеогенезис имперфекта
Ахондроплазия
Метаболит- Фамилна
на хиперхолестеролемия
Остра интермитентна
порфирия
Таблица 1. Автозомно-доминантни болести
2.4.2. АВТОЗОМНО-РЕЦЕСИВНИ
ЗАБОЛЯВАНИЯ
Автозомно-рецесивните състояния със­
тавляват най-голямата категория Менде-
лови заболявания.
Тъй като автозомно-рецесивните болес­
ти се проявяват само при наличие на два
мутантни алела в даден локус, тези заболя­
вания се характеризират със следните отли­
чителни черти:
• Белегът обичайно не засяга родите­
лите на засегнатия индивид, но неговите
 266

описани заболявания, дължащи се на мута­

сиблинги могат да прояват заболяването,
• Сиблингите имат шанс 1 на 4 да ции в тези гени.
са носители на белега (т.е. рискът е 25%
Система Болест
за всяко раждане);
• Ако мутантният ген се среща с Метабо- Муковисцидоза
ниска честота в популацията, съществува литни Фенилкетонурия
голяма вероятност болните да са се
родили от кръвно родствен брак. Галактоземия
Следните черти обикновено се откри­ Хомоцистинурия
ват при ловенето автозомни рецесивни
заболявания и ги разграничават от Лизозомни болести на
натрупването
автозомно доминантните.
Експресията на дефекта е като цяло аг антитрипсинов дефицит
по-еднотипна отколкото при автозомно
Болест на Wilson
доминантните заболявания.
По-често се наблюдава пълна пенет- Хемохроматоза
рантност. Гликогенози
Характерно е ранно начало на забо­
ляването. Хемато- Сърповидно клетъчна анемия
Макар че се появяват и нови мута- поетична
Таласемии
|Ии. асоциирани с рецесивни заболява­
ния, те рядко се откриват клинично. Ендокринна Конгенитална адренална
хиперплазия
Тъй като индивидите с нова мутация
са асимптоматични хетерозиготи, може Скелетна Синдром на Ehlers-Danlos
да изминат няколко поколения, преди (някои варианти )
наследниците на този човек да се Апкаптонурия
срещнат с други хетерозиготни носители
и да се получи засегнато поколение. Нервна Неврогенни мускулни
Много от мутантните гени кодират атрофии
ензими. Атаксия на Friedreich
При хетерозиготите се синтезират
равни количества нормален и дефектен Спинална мускулна атрофия
ензим. Таблица 2. Автозомни рецесивни заболявания
Обикновено клетките с наполовина
нормален ензим функционират нормал­ Х-свързаното рецесивно унаследя-
но. ване отговаря за малък брой добре
Автозомно рецесивните заболявания дефинирани клинични състояния. Y хро­
включват почти всички вродени грешки на мозомата в по-голямата си част не е хомо-
метаболизма. По-честите от тези състоя­ ложна на X и поради това мутантни гени
ния са изредени в Таблица 2. върху X нямат съответстващи алели върху
Y. Тоест, мъжете са хомозиготни за Х-свър-
2 4 3. Х-СВЪРЗАНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ заните мутантни гени и тези заболявания се
Заболяванията, свързани с пола, са изявяват при мъже.
Х-свързани и почти всички са рецесивни. Други характерни особености за тези
Няколко гени са локализирани в болести са:
„специфичен за мъже регион на Y”. Засегнатите мъже не предават заболя­
В 'ички те са свързани със спермато- ването на синовете си, но всички техни
генезата.
дъщери са носителки.
Мъже с мутации, засягащи Y-свър- Синовете на хетерозиготни жени имат
зани гени. обикновено са инфертилни и
шанс 1 към 2 да получат мутантния ген.
поради това няма Y-свързано унасле-
Хетерозиготните жени обичайно не
дяване. Няколко допълнителни гени с
експресират фенотипните прояви специфич­
хомолози върху X хромозомата са кар­
ни за болестта, поради наличието на един
тирали и върху Y хромозомата, но няма
нормален алел в същия локус.
 267
Поради случайна инактивация на
една от X хромозомите при жените те
имат варираща част от клетки, в които
мутант-ната X хромозома е активна.
Макар и малко вероятно, е възможно
нормалният алел да бъде инактивиран в
повечето клетки, което позволява пълна
експресия на хетерозиготното Х-свързано
състояние при жените носителки.
Много по-често нормалният алел е
инактивиран само в някои клетки, поради
което хетерозиготните носителки експре-
сират заболяването частично.
Подходящ пример е заболяването
глюкозо-6-фосфат дехидрогеназен дефи­
цит, предаващ се чрез Х-хромозомата.
Този ензимен дефицит се експре-
сира основно при мъже. Той предраз­
полага червените кръвни клетки да хемо-
лизират при пациенти, които приемат
определени лекарства, свързани с пови­
шен оксидативен стрес.
При жените част от еритроцитите
може да се получат от клетки на костния
мозък, с инактивация на нормалния алел.
Тези кръвни клетки имат същия риск да
претърпят хемолиза като кръвните клетки
на хемизиготните мъже.
По този начин жената не само е
носител на този белег, но също е уязвима
от предизвикани от лекарства хемоли-
тични реакции.
Тъй като обаче пропорцията на де­
фектните червени кръвни клетки зависи
от случайната инактивация на една от X
хромозомите, тежестта на хемолитичните
реакции почти винаги е по-малка при хе­
терозиготните жени, сравнени с хомози-
готните мъже.
Някои от Х-свързаните състояния са
изредени в Таблица 3.
Има само няколко Х-свързани доми­
нантни състояния. Те са причинени от
доминантни болестни алели върху X-
хромозомата.
Тези заболявания се предават от
незасегната хетерозиготна жена на
половината от нейните синове и поло­
вината от дъщерите, а от засегнат мъж
на всички негови дъщери, но не и на
синовете му, ако майката не е засегната.
Пример за такова унаследяване е
рахитът, резистентен на витамин Д.
Система Болест
Мускулно- Мускулна дистрофия, тип
скелетна Duchene
Кръвоносна Хемофилия А и В
Хронична грануломатозна
болест
Глюкозо -6-фосфат
дехидрогеназен дефицит
Имунна Агамаглобулинемия
Синдром на Wiskott-Aldrich
Метаболитна Незахарен (инсипиден
диабет)
Синдром на Lesch-Nyhan
Нервна Синдром на чуплива -X
Таблица 3. Х-Свързани рецесивни болести
3. МОЛЕКУЛЯРНА ДИАГНОСТИКА НА
ГЕНЕТИЧНИТЕ БОЛЕСТИ
Със завършването на човешкия гено-
мен проект ДНК анализът стана мощно
средство за диагностика на заболяванията
при човека както генетични, така и при­
добити.
Молекулярно-диагностичните изследва­
ния намериха приложения във всички
области на медицината.
Сега е възможно да се идентифицират
мутациите на ДНК ниво и да се предложат
диагностични тестове за все по-голям брой
моногенни генетични заболявания.
Молекулярно-генетичните изследвания
станаха много важни и при разкриване на
генетичните основи на чести комплексни
заболявания като диабет, атеросклероза,
шизофрения и рак.
Молекулярната диагностика на ниво
ДНК и РНК има редица преимущества пред
други техники:
• Изключителна чувствителност на
метода. Използването на полимеразна ве­
рижна реакция позволява амплификация на
ДНК и РНК и прави възможен анализа и от
малък брой изходни клетки, включително и
анализ на единични клетки.
• Няколко милилитра кръв или букална
лигавица са достатъчни за изолиране на
ДНК и РНК за амплификация.
• ДНК базираните тестове позволяват
анализ на генетични болести, изолирайки
 268
ДНК от кръв, независимо от това къде се
експресира изследвания ген, тъй като при
наследствени заболявания всички клетки
в организма носят мутацията.
3.1. П О К А З А Н И Я З А И З С Л Е Д В А Н Е Н А
ГЕРМ ИНАТИВНИ ГЕН ЕТИ Ч НИ
ПРОМЕНИ
За диагностика на генетични болести
е необходимо да се прецени кои инди­
види се нуждаят от генетично изслед­
ване.
Най-общо изследванията на генети­
чните изменения, унаследени в гермина-
тивните клетки, могат да бъдат разде­
лени на пренатална и постнатална
диагностика.
Тя може да включва конвенционална
цитогенетика, флуоресцентна in situ хиб­
ридизация (FISH), молекулярна цитоге­
нетика, други молекулярно-диагностични
тестове или комбинация от тези техно­
логии.
3.1.1. ПРЕНАТАЛЕН ГЕНЕТИЧЕН АНАЛИЗ
Той следва да се предлага на всички
пациенти, които са с повишен риск за
цитогенетична аберация в потомството.
Гой може да бъде извършен на
материал, изолиран при амниоцентеза,
хорионна биопсия или пъпна връв. Някои
важни индикации за тези изследвания са:
• Възраст на майката над 35 години
поради повишен риск от тризомии.
• Родител, който е носител на балан­
сирана реципрочна транслокация, Робер-
тсонова транслокация или инверсия. В
тези случаи гаметите може да бъдат не-
балансирани и потомството да е с по­
вишен риск за хромозомни болести.
• Родител с предишно дете с хромо-
зомна аномалия.
• Фетус с аномалии, открити при ултр
звуково изследване.
•Родител, който е носител на
свързано генетично заболяване (за опр
деляне на пола на фетуса).
• Абнормни нива на алфа-фетопр
теин (AFP), бета гонадотропин ((3HCG),
неко-нюгиран естрадиол, установени m
био-химичен скрининг на бременната.
и з н ^ и Р Л Н? ТАЛНАТА Д и а г н ОСТИКА с
пери£ Х к р ъ в ЕРИАЛ И 30Л И Р А Н 01
Индикациите са следните:
• Множество вродени аномалии
• Неизяснено умствено изоставане и
(или забавяне в развитието
• Предполагаема анеуплоидия (нап­
ример Dawn синдром)
• Предполагаема небалансирана авто-
зомна хромозома (например Prader-Willi син­
дром)
• Предполагаема хромозомна анома­
лия, свързана с половите хромозоми (на­
пример Turner синдром)
• Предполагаем синдром на чуплива-Х
хромозома
• Инфертилитет (да се изключи полово
свързана хромозомна аномалия)
• Множество спонтанни аборти (да се
изключи носителство на балансирани
транслокации при родителите; необходимо
е изследване и на двамата родители).
3.2. ПОКАЗАНИЯ ЗА АНАЛИЗ НА
ПРИДОБИТИ ГЕНЕТИЧНИ ПРОМЕНИ
В ерата на молекулярните таргетни
терапии става все по-важно да се
идентифицират специфичните молеку­
лярно-генетични профили при придобити
заболявания (като рак и инфекциозни бо­
лести), които преди бяха диагностицирани и
лекувани само на базата на клинико-
патологичните данни.
Технологичните подходи при тях са
същите като при анализа на герминативни
мутации и най-честите показания включват:
3.2.1. Д И А ГН О С ТИ КА И ЛЕЧЕН И Е ПРИ
О Н КО ЛО ГИ ЧН И БОЛЕСТИ
• Откриване на тумор-специфични
придобити мутации и цитогенетични
аберации, които са специфични за дадено
заболяване (например BCR-ABL1 фузия
при хронична миелоидна левкемия, CML)
• Определяне на клоналност като
индикатор за неопластично състояние
• Идентициране на специфични
геномни промени, които могат да насочат
терапевтичния избор (например HER2/Neu
при рак на гърдата или EGFR мутации при
белодробен карцином)
• Определяне на ефикасността на
терапията (например за минимална
резидуална болест откриване на BCR-ABL1
чрез PCR при CML)
• Откриване на резистентни на гливек
форми на хронична миелоидна левкемия
или гастроинтестинални стромални тумори.
 269

3.2.2. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА

ИНФЕКЦИОЗНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
• Секвениране на ЛНК,
• Откриване на генетичен материал, Първичната последователност на нук-
специфичен за определени микроорга­ леотидите в ДНК може да се определи чрез
низми за дефинитивна диагностика (нап­ сравнение с нормална референтна секвен-
ример HIV, микобактерии, човешки папи- ция, за да се идентифицират мутациите.
лома вирус, херпесвирус в централната Секвенирането по метода на Sanger, с
нервна система) помощта на белязани дидезоксинуклеотиди
и автоматизирана система за капилярна
• Идентифициране на специфични
електрофореза, позволи рутинното секве­
генетични промени в генома на микро­
ниране на хиляди нуклеотидни двойки
организмите, които се асоциират с резис- геномна ДНК в рамките на часове (фиг. 3).
тентност към лекарства.

I ft I - I I 4 • I I l - l I 1 1 « | ■ - | -1 | | 11 . 4 4 4 1 1 . 1 I . I . . I*
A A O O A C T T T O A T A A T A T a t c t C A C A A T T A O G A O a a O A C

Ф игура 3. Секвенционен анализ чрез директно секвениране на екзон 27 на BRCA2 гена а/

Е лектр оф о р егра м а на нормална ДНК последователност. б/ Електроф ореграм а на ДНК
последовател ност на пациентка с фамилен рак на гърда, носителка на мутацията с 96В2де1А
(р Gln3227fs) в BFtCA2 гена Мутацията е с изместване на рамката на четене в кодон 9682 в 27 екзон
на BRCA2 и води д о синтез на скъсен белтъчен продукт Открива се за първи път при българска
пациентка в хетерозиготно състояние и е патогенна С любезното съдействие не д-р Р Додова
Център по Молекулна Медицина, , МФ МУ-Сосрия ( Докторска due 201S)

• Определяне на ефикасността на Гените, отговорни за стотици Менде-

терапията (напр. Определяне на вирусен лови болести, бяха идентифицирани и стана
товар при HIV и хепатит С вирусни възможно поставянето на дефинитивна
инфекции) генетична диагноза за повечето от тях.
Налице са и друг тип мутации,
3.3. ГЕНЕТИЧНИ МЕТОДИ например големи делеции, които не могат
да се диагностицират с този метод, а част
3.3.1. PCR И СЕКВЕНИРАНЕ НА ДНК
от откритите мутации са с неясно клинично
• Полимеразната верижна реакция значение и не могат да се определят като
(PCR) патогенни, без извършване на функци­
Анализът, включващ експоненциал­ онални изследвания.
на амплификация на ДНК, предизвика ре­ През последните години с равитие на
волюция в молекулярната биология и технологиите за следващо поколение секве­
сега се използва широко в молекуляр­ ниране стана възможно масово паралелно
ната диагностика на човешките болести. изследване на множество ДНК последова­
Принципът на анализа е разгледан телности, което позволи бързото и ефек­
подробно в раздел „Методи в патоло­ тивно цялостно екзомно и цялостно геном-
гията. но анализиране.
Последващата идентификация на Следващото поколение секвениране,
абнормната последователност може да т.нар. масирано паралелно секвениране, е
бъде извършена чрез различни методи. може би най-вълнуващото развитие на
Директното секвениране на PCR продук­ технологиите.
тите е най-прекият метод за анализ.
 270
То включва стъпка на PCR ампли-
фикация на секвенирания екзом/ге- ном,
последвано от паралелно секвениране,
което дава възможност в рамките на
няколко дни да бъде секвениран целият
човешки екзом и геном на достъпни цени.
Огромното количество секвенирани
последователности, всяка от които повто­
рена от няколко десетки до стотици и
хиляди пъти, според дизайна на експери­
мента, позволява безпрецедентна спе­
цифичност и чувствителност на метода.
Биоинформатичната обработка на такъв
огромен масив от информация и съхра­
няването й създава специфични предиз­
викателства.
С развитие на технологиите става
иъзможно приложението на новогене-
рационното секвениране в рутинната
диагностична практика за изследване на
панели от гени, отговорни за определено
заболяване, чрез таргетно ресекве-
ниране, откриване на целия спектър от
соматични мутации, настъпили при опре­
делен тумор или неинвазивна прена-
тална диагностика чрез изследване на
фетална ДНК в майчината кръв (NIPD).
3.3.2. ИНДИРЕКТНИ МЕТОДИ ЗА ДНК
АНАЛИЗ
Съществуват голям брой молекуляр­
ни техники, с които може да се откриват
ДНК мутации, без директното им секве­
ниране.
Тяхното развитие се дължи на стре­
межа за намиране на високопроизво­
дителни изследвания на ниска цена.
Такива методи са изследвания на
варианти с помощта на рестрикционни
ендонуклеази (RFLP-анализ), алел-специ-
фичен PCR, както и различни PCR-бази­
рани технологии в реално време (RT-
PCR). Принципът на количествения PCR
в реално време е описан подробно в
раздел „Методи в патологията“.
3.3.3. МОЛЕКУЛЯРЕН АНАЛИЗ НА
ГЕНОМНИ АБЕРАЦИИ
В много случаи генетичните промени
включват големи делеции, дупликации
или по-сложни преобразувания, които не
могат да се анализират лесно с PCR
методи или секвенционен анализ. За
изучаване на такива геномни аберации се
изполват различни молекулярни техники,
основани на принципа на хибридизация на
комплементарни участъци от ДНК, като
„Southern Blot”.
Този метод се използва все по-рядко
напоследък заради времеемкостта и трудо
емкостта и нуждата от голямо количество
ДНК като изходен материал за анализ.
Все още намира приложение за анализ
при големи преустройства, например при
хемофилия или синдром на чуплива-Х
хромозома.
Флуоресцентна in Situ хибридизация
(FISH)
FISH използва белязани флуоресцен­
тно ДНК проби, които разпознават последо­
вателности, специфични за определени
хромозомни региони.
ДНК сондите са от порядъка на
100,000-200,000 нукпеотидни двойки, което
и определя лимита на резолюция на
метода за идентифициране на хромозомни
аберации.
Методът е подробно описан в раздел
„Методи в патологията“.
Микрочипов анализ. Сравнителна
геномна хибридизация (Array CGH)
Микрочиповата технология и методите
на сравнителната геномна хибридизация
дадоха възможност за едновременното
изследване на хромозомни аберации в
рамките на целия геном (виж фиг. 4).
Молекулярната цитогенетика се наложи
като предпочитан диагностичен метод на
хромозомни аберации пред стандартната
цитогенетика и FISH метода.
С използване на микрочипове с голяма
гъстота на олигонукпеотидните проби
(стотици хиляди до милион) е възможно с
голяма точност да бъдат идентифицирани
не само анеуплоидии, но и множество по-
малки делеции и амплификации.
Това надминава възможностите на FISH
анализа и позволява изясняване на геномни
промени, свързани с развитието на
различни заболявания като умствено
изоставане и забавяне в развитието,
аутизъм, епилепсия, редица дисморфични
синдроми.
Методът на сравнителна геномна хиб­
ридизация позволява изследването на ДНК
промени като делеции, амплификации и
 271

а / флуоресцентно беля за ме на ДНК

от пациент и референтна конггрола

Делеция щ
в / хибридизация г/сканиране Агиплификация д/соф туерна обработка
2 броя копия

Фигура 4 Принцип на сравнителна геномна хибридизация (aCGH)

фузии, настъпили в туморните клетки, Цитозин, в региони, богати на CG динуклео-

сравнени с ДНК, изолирана от нормална
тъкан.
3.4. АНАЛИЗ НА ЕПИГЕНЕТИЧНИ
ИЗМЕНЕНИЯ
Епигенетиката се дефинира като из­
следване на унаследяеми химични моди­
фикации на ДНК или хроматин, които не
променят ДНК последователността.
Пример за такива модификации е
метилирането на ДНК, метилирането или
ацетилирането на хистоновите белтъци.
Разбирането за тези видове молекул­
ни промени расте непрекъснато и е ясно,
че епигенетичните модификаци имат
критично важно значение за нормалното
човешко развитие, включително и за
тъканно специфичната генна експресия,
за инактивацията на X хромозомата, и
импринтинга, както и за разбирането на
промените, настъпващи при стареенето и
при рака.
3.4.1. МОДИФИКАЦИЯ НА МЕТИЛИРАНЕТО
Генната експресия корелира с нивата
на метилиране на ДНК, особено на
тиди, каквито са промоторните региони на
гените, известни като CpG острови.
Повишено промоторно метилиране
(промоторно хиперметилиране) се свързва с
намалена генна експресия и се асоциира
със специфичен профил на метилиране и
ацетилиране на хистоните.
При все повече заболявания има необ­
ходимост от анализ на промоторно хипер­
метилиране - например при диагностика на
синдрома на чуплива X хромозома, където
хиперметилирането води до потискане на
експресията на FMR1.
Анализът на метилирането е важен и за
диагностиката на синдромите на Prader-Willi
и Angelman.
Традиционното секвениране по Sanger
не може да открие ДНК метилиране и са
разработени други техники за анализ на
тези химични модификации, като т.нар.
секвениране след третиране на ДНК с
натриев бисулфит и метилспецифичен PCR.
Разработени са вече и технологии за
анализ на епигенетично променена ДНК на
геномно ниво. Те са основани на способ-
 272
иостта да се открият хистонови моди­
фикации като метилиране и ацетилиране
чрез използване на антитела срещу
специфично модифицирани хистони.
Такива антитела се използват за
отделяне на свързаните ДНК последо­
вателности, метод, известен като хрома-
тинова имунопреципитация (ChIP).
Тези ДНК секвенции после могат да
се амплифицират и анализират чрез
хибри- дизация на микрочипове („ChIP on
Chip”) или секвениране („ChIP-Seq”) за да
се картират епигенетично модифицира­
ните гени в генома.
3.4.2. РНК АНАЛИЗ
Промените в ДНК водят до промени в
експресията на иРНК, поради което би
могло да се използва експресионен ана­
лиз за диагностика на генетични заболя-
вания.
От практична гледна точка се пред­
почита ДНК базирана диагностика, тъй
като ДНК молекулата е по-стабилна. РНК
диагностиката е важна в някои области
на молекулярната диагностика.
Най-важното приложение е за откри­
ване и охарактеризиране на РНК вируси
като HIV и вируса, отговорен за хепатит
С.
Освен това иРНК профилирането
става важен метод за молекулярна
стратификация на туморите.
При някои онкологични заболявания,
туморните клетки носещи специфични
хромозомни транслокации се откриват с
по-висока чувствителност чрез анализ на
иРНК (напр., BCR-ABL фузия при CML).
Причината за това е, че повечето
транслокации се случват на случайни
мес та 8 определени интрони, които могат
да оьдат много големи и трудни за
амплификация с обикновен PCR.
Тъй като интроните се изрязват по
време на сплайсинга и зреенето на иРНК,
е възможно да се направи PCR анализ!
ако първо иРНК се превърне в копи-ДНК
1кДНК I чрез обратна транскриптаза.
Анализ чрез PCR, направен на кДНК
е предпочитан метод за откриване на
минимална резидуална болест при
м!,о?АТ
мия ^ С хронична миелоидна левке-
(UML).
В заключение, благодарение на
новите технологични възможности се
очаква през следващите няколко години
да бъде направен значителен пробив в
изясняване на генетичните основи на
човешките болести. Натрупаното ново
познание води до създаване и развитие
на ново направление в медицината, това
на геномната и персонализираната меди­
цина.
Литература
1. International Human Genome Sequencing
Consortium : Finishing the euchromatic sequence of
the human genome. Nature 2004; 431:931.
2. Plomin R, Schalkwyk LC: Microarrays. Dev
Sci 2007; 10:19.
3. Gresham D, et al: Comparing whole genomes
using DNA microarrays. Nat Rev Genet
2008; 9:291.
4. lafrate AJ, et al: Detection of large-scale variation
in the human genome. Nat Genet 2004; 36:949.
5. Sebat J, et al: Large-scale copy number
polymorphism in the human genome.
Science 2004; 305:525.
6. Redon R, et al: Global variation in copy number
in the human genome. Nature 2006; 444:444.
7. Esteller M: Epigenetics and cancer. N Engl J
Med 2008; 358:1148.
8. Bayat A: Science, medicine, and the future:
bioinformatics. BMJ 2002; 324:1018.
9. Jay C, et al: miRNA profiling for diagnosis and
prognosis of human cancer. DNA Cell Biol
2007; 26:293.
10. Eulalio A, et al: Getting to the root of miRNA-
mediated gene silencing. Cell 2008; 132:9.
11. Rimoin DL, et al: Nature and frequency of
genetic disease. In: Rimoin DL, et al ed. Emery
and Rimoin's Principles and Practice of Medical
Genetics, 3rd ed.. New York: Churchill
Livingstone; 1997:32.
12. Ensenauer RE, et al: Primer on medical
genomics. Part VIII: essentials of medical genetics
for the practicing physician. Mayo Clin Proc
2003; 78:846.
13. Willard HF: Tales of the Y chromosome.
Nature 2003; 423:810.
 273
13. КОМПЕНСАТОРНИ И
ПРИСПОСОБИТЕЛНИ
ПРОЦЕСИ
В процесите на фило- и онтогенеза
организмът е изработил редица способ­
ности и механизми за приспособяване
към постоянно изменящите се условия на
външната среда.
Приспособяването е широко биоло­
гично понятие и сред него особено място
заемат процесите на компенсация, т.е. на
адаптация в случаите, когато промене­
ните условия предизвикват увреждане на
органа или тъканта (при възникване на
патологичен процес).
Компенсаторните реакции се осъ­
ществяват чрез процесите на хипер­
трофия (хиперплазия, на атрофия и на
регенерация на различните тъкани и
органи.
1. ХИПЕРТРОФИЯ
Това е процес, при който се
увеличават размерите на даден орган (от
гр. hyper- над и trophe -хранене).
Увеличението се обуславя или от
увеличаване на обема на паренхимните
клетки - „х и п е р т р о ф и я “, или от увели­
чаване на техния брой - „х и п е р п л а з и я “
(от гр. plaseo - образувам).
И двата процеса се развиват при
повишена функционална активност.
Това се потвърждава и електрон-
номикроскопски, при което се открива
увеличаване на специализираните суб-
клетъчни структури: митохондрии, мио-
филаменти, ендоплазматичен ретикулум.
В клетката нарастват процесите на
белтъчен синтез и се увеличава актив­
ността на редица ензимни системи, на
първо място на дехидриогеназите.
Процесът на хипертрофия може да
обхваща целия орган или части от него.
Б. Маневска
Последното се наблюдава най-често в
някои жпезни органи, поради което се
образуват възли, напр. в простатната жлеза,
в щитовидната жлеза и др.
Хипертрофията не трябва да се отъж­
дествява с вроденото уголемяване на орга­
ните (спланхникомегалия), тъй като то е
проява на ембрионална малформация.
Различават се истинска и лъжлива хи­
пертрофия.
1.1. ИСТИНСКА ХИПЕРТРОФИЯ
Характеризира се с увеличаване обема
на даден орган за сметка на увеличаване
обема или броя на паренхимните му клетки.
Според причините и механизмите на въз­
никване истинската хипертрофия е няколко
вида:
1.1.1. РАБОТНА ХИПЕРТРОФИЯ
Тя може да бъде физиологична и пато­
логична.
Ф и зи о л о ги ч н а р а б о т н а х и п ер т р о ф и я
Тя е резултат от повишено физическо
натоварване на даден орган.
Напр. увеличаване на мускулатурата на
крайниците, както и хипертрофия на сърце­
то при спортисти (атлети), физически работ­
ници.
В тези случаи, с прекратяване на фак­
тора, предизвикал хипертрофията, органът
възстановява първоначалния си обем.
П ат о л о ги ч н а р а б о т н а х и п ер т р о ф и я
Тя се развива в условията на пато­
логични отклонения или болестни промени в
органа.
Сърцето е органът в който най-често се
наблюдава работна хипертрофия.
 274

При хипертония в големия кръг на дните разклонения на коронарните съдове,

кръвообращението, при вродени или както и на елементите на проводната сис­
придобити пороци със стеноза на аорт- тема на сърцето.
ната клапа силно се повишава работата Електронномикроскопски се доказва,
на лявата камера и тя хипертрофира в че хипертрофията на миокарда се дължи на
различна степен. изразена хиперплазия на вътреклетъчните
При стеноза на митралната клапа хи­ структури - митохондрии, миофиламенти,
пертрофира стената на лявото пред- както и хипертрофия на ядрата с увели­
сърдие. Хипертрофията на дясната чаване количеството на ядрената РНК.
камера се развива при повишено
налягане в малкия кръг на кръвообраще­
ние, свързано с деструктивни и фибро-
склеротични процеси в белите дробове,
определящи редукция на съдовата мре­
жа.
При хипертрофия на цялото сърце,
известно като „сог bovinum“ (биволско
сърце), теглото му може да достигне 900-
1200 гр. (норма 280-320 гр.). Дебелината
на лявата камера достига 20-24 мм и
повече (норма 12-14 мм), а дясната
камера - 7-9 мм (норма 2-4 мм).
Поради силното задебеляване на
стените, кухините на сърдечните камери
изглеждат стеснени, папиларните муску­
ли са скъсени и силно задебелени, уве­
личава се надлъжната ос на сърцето -
развива се концентрична (тоногенна)
хипертрофия (фиг. 1).
Фиг. 2. Аденоматозна хипертрофия на
простатата. ХЕ( х б 3)

Засилена е активността на окислител­

У хини увеличават обема си.
-тЛ~
Фиг. 1. Жлезиста хиперплазия на маточната
лигавица. ХЕ (х 100).
Микроскопски се установява yi
чаваие на цитоплазмата и ядрата на
диомиоцитите (фиг. 2 ).
увеличават се аргирофиг
строма, количеството на интрами!
ните ензими, както и белтъчния синтез в
цитоплазмата.
С изчерпване на механизмите на ак­
тивна хипертрофия и настъпване на деге­
неративни промени в кардиомио-цитите,
сърдечният мускул се отпуска, увеличава се
напречната ос на сърцето, сърдечните ку­
Концентричната хипертрофия се заменя
от ексцентрична (миогенна) хипертрофия
(виж фиг. 3).
Клиничен израз на ексцентричната хи­
пертрофия са проявите на сърдечна деком­
пенсация.
Работна хипертрофия може да се
наблюдава и в други органи: хипертрофия
на езофагеалната мускулатура при тумори в
кардията, на мускулния слой на стомаха и
червата при различни препятствия (тумори,
стриктури и стеноза), в пикочните пътища
при стриктури, тумори или конкременти, в
 275
стената на пикочния мехур у мъже с хи­
пертрофия на простатната жлеза и др.
Фиг. 3. Ексцентрична хипертрофия на
дясното стомахче на сърцето
(белодробно сърце)
Процесът на работна хипертрофия
може да е обратим в случай, че бъде
отстранено действието на патологичния
фактор, преди да са настъпили необра­
тими дегенеративни промени в активния
паренхим на органа.
1.1.2. ЗАМЕСТИТЕЛНА (ВИКАРНА)
ХИПЕРТРОФИЯ
Тя настъпва при отстраняване или
нефункциониране на един от чифтните
органи (бели дробове, бъбреци). Увели­
чената работа на запазения орган за
компенсиране на нарушената функция
предизвикава неговата хипертрофия.
Следователно това е също работна
хипертрофия.
1.1.3. ХОРМОНАЛНА (КОРЕЛАТИВНА)
ХИПЕРТРОФИЯ
Тя се дължи обикновено на наруша­
ване на функциите на ендокринните
жлези.
Напр. при увеличена секреция на
растежния хормон от предния дял на
хипофизата у възрастни се развива за­
боляването акромегалия.
Увеличава се обемът на органите, на
костите (крайниците, долната челюст,
стъпалата, дланите).
При нарушаване на яйчниковата фун­
кция у жените с напредване на възрастта
настъпва хиперплазия на маточната
лигавица.
При някои нарушения във функциите
на половите жлези у мъже може да се
развие хипертрофия на млечните жлези -
гинекомастия.
Корелативна хипертрофия е и хипер­
трофията на простатната жлеза, свързана с
отпадане функциите на половите жлези у
мъжете с напредване на възрастта.
Корелативна хипертрофия е увеличава­
нето на щитовидната жлеза при различните
форми на струма (дифузна, нодозна).
1.2. ЛЪЖЛИВА ХИПЕРТРОФИЯ
(ПСЕВДОХИПЕРТРОФИЯ)
При тази форма хипертрофията се
дължи на разрастване на интерстициалната
съединителна тъкан (стромата) на органа
или на вакатно разрастване на мастна тъкан
при атрофия на активния му паренхим.
За разлика от истинската хипертрофия,
при която функцията на органа обикновено
е увеличена, при псевдохипертрофията тя е
намалена.
1.3. ХИПЕРТРОФИЧНИ РАЗРАСТВАНИЯ
Това са процеси, при които разрастват
тъкани, водещи до увеличаване обема на
засегнатия орган, но нямат компенсаторен
характер.
Тук се отнасят полипозните разраства-
ния в лигавиците при хронично възпаление
(полипозно възпаление в носа, околонос-
ните кухини, стомашно-чревния тракт и др.),
т.нар. псевдоепителиоматозна хиперплазия
на епидермиса, вакатното (ех vacuo) раз­
растване на мастна тъкан при атрофия на
паренхима на органа (псевдохипертрофия)
и др.
Истинската хипертрофия е с изключи­
телно значение за осъществяване на нор­
малните функции на организма в условията
на патологично въздействащи фактори.
Но в някои случаи компенсаторният
характер на този процес може да предиз­
вика сериозни функционални нарушения,
дори с необратими последствия (работната
хипертрофия на сърцето, формите на коре­
лативна хипертрофия и т.н.).
2. АТРОФИЯ
Атрофията (от гр. а - липсва, trophos -
хранене) е процес на намаляване на обема
на органите, с понижаване, а в някои случаи
и напълно прекъсване на техните функции.
 276

Чрез процеса на атрофия организмът . Ат роф ият а на пъпните съдове и

се адаптира към нови, променени Боталовият проток в сърцето. Те атрофират
условия на неговото съществуване. веднага след раждането.
Атрофията трябва да се различава • Тимусът, който претърпява обратно
от хипоплазията (Hypoplasia), която е развитие (инволуция) в пубертета и у въз­
вродено състояние на недоразвити, мал­ растния индивид се замества от мастна и
фиброзна тъкан.
ки по обем органи.
• Старческа атрофия. Тя обхваща
Намаляването на обема на органите
при атрофия може да се дължи на. почти всички тъкани и органи.
• С напредване на възрастта атро­
• намаляване на големината на
фират половите жлези, с постепенно отпа­
паренхимните клетки на органа (прос­
дане до пълно спиране на функцията им.
та атрофия);
Атрофията на сърцето се съпровожда
• намаляване на броя на паренхим­
от намаляване на обема и теглото на орга­
ните клетки (нумерична атрофия).
на, изтъняване на стените на камерите,
В някои случаи на пръв поглед редукция на подепикардната мастна тъкан и
органът при атрофия може да не нагънат ход на коронарните артерии. Кар-
изглежда намален, дори да има вид на диомиоцитите са с редуцирана цитоплазма,
увеличен. изтънени, ядрата им изглеждат източени и
Това се дължи на заместително раз­ сплеснати (фиг. 4).
растване на мастна и/или фиброзна тъ­
кан на мястото на атрофиралия парен-
хим.
Този процес се означава като псевдо-
хипертрофия. Типичен пример е видът
на мускулатурата, особено на подбед-
риците, при заболяването прогресивна
мускулна дистрофия.
Макроскопски при атрофия органите
изглеждат малки, плътни и жилави.
Имат тъмен кафеникав цвят, поради
увеличено отлагане на липофусцин в
цитоплазмата на клетките.
Този характерен вид на органите се
означава като кафява атрофия (atrophia
fusca).
Микроскопски се наблюдава намаля­
ване на цитоплазмената маса на парен­
химните клетки и отлагане на зърнист,
жълто-кафяв пигмент (липофусцин),
обикновено полюсно на ядрото.
Ядрата изглеждат относително голе­ Фиг. 4. Старческа атрофия на миокарда.
ми Гликоген и липиди липсват в клет­ Кардиомиоцитите са с редуцирана цитоплазма и
ките.
малки източени ядра. ХЕ ( х 100)
Атрофията може да е резултат на
физиологични стимули или на патоло­ • Кожата става суха, тънка и прозрачна,
гични фактори. хиперпигментирана и сбръчкана.
• Костите са силно остеопоротични и
2.1. ФИЗИОЛОГИЧНА АТРОФИЯ чупливи.
Тя съпровижда организма от моме • Белите дробове са емфизематозни
та на РажДането и нараства с напредва (старчески емфизем).
възрастта. Типични примери за тс Метаболитните процеси в организма са
тип атрофия са: силно редуцирани.
 277
Физиологочната атрофия е необра­
тим процес.
2.2. ПАТОЛОГИЧНА АТРОФИЯ
Сред най-честите причини, които
обуславят развитието на този тип атро­
фия, са: недоимъчното хранене, ендок­
ринни нарушения, нарушения на нер­
вната трофика (инервацията), анорек-
сията при тумори на стомаха и хра­
нопровода, заболявания на ЦНС.
Патологичната атрофия е обратим
процес, но само при отстраняване на
причината, обусловила възникването й,
при промени, не достигнали до степен на
необратимост, и не е напреднало
заместителното разрастване на
съединителна тъкан.
2.2.1. ВИДОВЕ ПАТОЛОГИЧНА АТРОФИЯ
В зависимост от причините, които са
обусловили възникването й, патологич­
ната атрофия е:
Д и сф ункц ионална ат роф ия
• Възниква в крайниците при обез­
движване в резултат на фрактури, ставни
и костни заболявания. Обхваща опреде­
лени мускулни групи.
• Атрофия на зрителния нерв при
енуклеация на окото.
•Атрофия на алвеоларния гребен на
челюстите след екстракция на зъби.
•Атрофия на ендокрините жлези при
заместителна хормонална терапия:
s надбъбречните жлези при продъл­
жително лечение с кортикостероидни
препарати;
J Лангерхансовите острови в панкре­
аса при лечение с инсулин;
s щитовидната жлеза при лечение с
йодни препарати, които потискат продук­
цията на TSH от хипофизата.
Атрофия от недостатъчно
кр ъ в о с н а б д я в а н е
Наблюдава се в случаи на обструк-
ция на лумена на съответната артерия от
процеси във или извън съда (тромбо-
емболия, атеросклероза, ендартеритни
промени, притискане отвън от тумори или
други причини и пр.).
Намаляването на притока на кръв към
органа предизвиква хипоксия и последваща
атрофия.
Типичен пример е атрофията на чел­
ните дялове на ЦНС при сенилна деменция
(старческо слабоумие), в миокарда при ИБС
(коронаросклероза) и др.
А т р о ф и я от н а т и с к
Развива се при продължителен натиск
върху даден орган или тъкан от различно
естество:
• доброкачествени тумори, причиня­
ващи напр. атрофия на мозъка в участъци
на притискане от менингеом;
• камъни, запушващи легенчето и
пикочните пътища, със задръжка на урина,
която притиска и атрофира бъбречния па-
ренхим (хидронефроза);
• нарушения и застой на ликворната
циркулация в мозъка, обуславящи разши­
ряване на вентрикулите, притискане и атро­
фия на мозъчната тъкан (хидроцефалия);
• аневризмални разширения на съдо­
вете, които притискат и атрофират чрез ра­
зяждане (узуриране) дори подлежащи кости
(напр. прешлени при аневризма на аортата).
Н еврот роф ична ат роф ия
Тя възниква при нарушения в инер­
вацията на органа или тъканта, в резултат
на травма, възпалителни процеси, тумори
на нервните проводници или при увреждане
и загиване на неврони при заболявания като
полиомиелит, прогресивна мускулна дистро-
фия, неврит на н.тригеминус или фациалис.
Съответната мускулатура атрофира,
миофибрите намаляват обема си, ядрата
изглеждат много, струпани едно до друго.
А т р о ф и я от в ъ зд е й с т в и е на
ф и зи ч н и и х и м и ч н и ф акт о р и
За този тип атрофия особено значение
има радиацията.
При облъчване настъпва атрофия, най-
вече на костния мозък и половите жлези.
Патологичната атрофия може да засяга
целия организъм (обща, генерализирана
атрофия) или да има местен, органен харак­
тер.
 278
2.2.2. ОБЩА АТРОФИЯ
Общата атрофия се означава като
кахексия (cachexia) или маразъм (maras­
mus).
Изразява се в намаляване на обема
и теглото на всички органи и тъкани на
организма.
Индивидът изглежда отслабнал, с
редуцирано в различна степен тегло.
Мастната тъкан в депата е изчер­
пана, обемът на органите и скелетната
мускулатура е намален.
Кожата е атрофична, костите - остео-
поротични. Вътрешните органи са с
типичен вид (atrophia fusca), особено
черният дроб, сърцето, мозъкът.
Субепикардната и оскъдната подкож­
на мастна тъкан, мастният костен мозък
са пропити със серозна течност и из­
глеждат оточно-пихтиести.
Според причините, които я обус­
лавят, общата атрофия е няколко вида:
• Алиментарна кахексия. Настъпва
при гладуване или непълноценно (недо-
имъчно) хранене (при синдром на
малабсорбция в т.черво, рак на кардията
или пилора на стомаха). Най-рано се
редуцира подкожната мастна тъкан, а
впоследствие тази на сърцето и на
другите депа.
• Ракова кахексия. Развива се при
злокачествени тумори и се дължи на
общата интоксикация на организма (вж.
глава „Тумори“).
• Хипофизарна кахексия (Болест на
Simonds). Възниква в резултат на атро­
фия на хипофизата, дължаща се на кръ­
воизливи или тромбоемболия в съдовете
на жлезата при следродови усложнения у
жените. Нарушават се връзките на систе­
мата хипофиза-хипоталамус, което води
до нарушения в усвояването на храни­
телните вещества.
Церебрална кахексия. Предизвиква
е от директно увреждане на хипотала-
муса, най-вече при енцефалит, тумори,
кръвоизлив и др.
Кахексия при инфекциозни 3 a6 0 j
вания. При хронични инфекциозни п|
цеси като туберкулоза, хронична диз<
терия, бруцелоза и др., в резултат
интоксикацията, настъпват дълбоки ме
болитни нарушения, които водят
пълно изтощение на болните
2.2.3. ОРГАННА (МЕСТНА) АТРОФИЯ
Въпреки че видът на различните органи
с атрофия е доста еднотипен (размерите и
теглото са редуцирани, цветът е тъмен,
кафеникав, плътността е увеличена), при
всеки обаче има и известни индивидуални
особености.
Черният дроб е с типичен вид на ка­
фява атрофия, плътна консистенция и
„остър“ преден ръб.
Микроскопски чернодробните гредички,
особено центроацинозно, са тесни, синусои-
дите са разширени. Хепатоцитите са малки,
с плътна цитоплазма и липофусцин около
ядрото.
• В сърцето, освен характерните беле­
зи за кафява атрофия, се наблюдава силна
редукция на подепикардната мастна тъкан и
хидропично пропиване на запазената (hyd­
rops ех vaccuo). Коронарните съдове са с
нагънат ход.
• Бъбреците са с тясна, атрофична
кора, а в хилуса има вакатно (заместително)
разрастнала мастна тъкан.
•Кожата е изтъняла и сбръчкана и при
защипване с пръсти трудно се изглажда.
Увеличава се роговият слой, за сметка на
изтъняване на останалите слоеве на епи­
дермиса. Увеличени са меланоцитите в
базалния слой, което определя по-тъмния й
цвят (хиперпигментация). Намаляват елас­
тичните влакна в дермата и кожата загубва
тургора си и се сбръчква.
• Белите дробове
Те са силно раздути, увеличени, със
светъл сивкав цвят (emphysema pul-monum).
При натиск върху паренхима се образуват
трапчинки, които не се изглаждат. Силно е
редуцирана еластичната тъкан в белод­
робния паренхим, което определя трайно
раздуване и разширение на алвеолите.
Изтъняват или се разрушават междуал-
веоларните прегради и се формират нови
алвеоларни ходове и ацинуси до були.
•Мозъкът, особено в челните дялове, е
с тесни гънки, браздите са разширени и
мозъчният релеф е изгладен. Меките мозъч­
ни обвивки са уплътнени, полупрозрачни,
понякога пропити с течност. Микроскопски
коровият слой е редуциран, ганглийните
клетки са малко на брой, в тях липсват
нисловите им гранулации и има отложен
липофусцин. В зоните на загиналите
неврони се открива разрастнала глия.
 279
• Костите при атрофия са остео-
поротични - силно изтънени гредички,
широки костномозъчни пространства.
Активният костен мозък се превръща
в мастен. Такива кости са чупливи.
•Лимфните възли и слезката, освен
че намаляват по обем и тегло, лимфните
им фоликули редуцират по брой и го­
лемина, в хилуса на лимфните възли
разраства вакатно мастна тъкан.
3. ПРЕУСТРОИКА НА СТРУКТУРИТЕ НА
ТЪКАНИТЕ И ОРГАНИТЕ
Това са защитно-приспособителни
процеси, в основата на които лежат хи-
перпластни, регенераторни и адаптатив-
ни механизми. Преустройството на кола-
тералното кръвообращение при нару­
шение на кръвотока по магистралния съд
(напр. при инфаркт на миокарда или в
други органи) е типичен пример.
В костите често се наблюдават по­
добни процеси. При фрактури, рахит или
ставни заболявания настъпва структурно
преустройство с пренареждане на костни­
те гредички съобразно променените
условия.
В белите дробове при ателектаза
(липса на въздух в алвеолите) алвео­
ларният епител става кубичен. Този
процес на приспособяване е известен
като „хистологична акомодация“ (фиг. 5).
Фиг. 5. Висок алвеоларен епител в участък на
ателектаза на бял дроб. ХЕ ( х 100)
Мезотелът в зони около сраствания
също може да стане по-висок, кубичен и
дори да наподобява жпезни структури.
В други случаи, когато е увеличен на­
тискът върху клетките, те обратно, от кубич­
ни или цилиндрични стават плоски (прип-
леснати).
Например фоликуларният епител на
щитовидната жлеза силно се приплесва при
увеличаване на колоида във фоликулите.
Задържаният секрет в ендоцервикал-
ните жлези на маточната шийка превръща
цилиндричния им епител в приплеснат
(т.нар. ovulae Nabothi). Това са също прояви
на хистологична ако-модация.
4. МЕТАПЛАЗИЯ
Метаплазията е процес на превръщане
на една тъкан в друга, сродна на първата
(изходната). Такова превръщане е
възможно само между тъкани от един
зародишев лист. Тя е също израз на
адаптация на тъканите към променени
условия или изисквания към тях. Развива се
при наличието на редица условия и
фактори, най-важните от които са:
• Хронично възпаление.
• Тумори.
• Травма.
• Химически вещества.
Авитаминози (авитаминоза А)
Метаплазията трябва да се отличава от
хетеротопията, която представлява нару­
шение (порок) в развитието и поява на да­
дена тъкан на необичайно за нея място.
4.1. НЕПРЯКА МЕТАПЛАЗИЯ
Възниква в резултат на пролиферация
на камбиалните клетки от регенераторните
зони и диференцирането им в нова посока.
Този тип е особено характерен за епи­
телната тъкан. Най-често се наблюдава при
хронично възпаление с възникване на нару­
шения в регенераторната способност на
тъканта. Например:
Цилиндричният ресничест бронхиа­
лен епител се трансформира в многослоен
плосък, дори вроговяващ (при хроничен
бронхит, тютюнопушене) (виж фиг. 6).
• Цервикалният цилиндричен епител.
тапициращ най-често възпалителните поли­
пи в ендоцервикса, се превръща в многос­
лоен плосък епител;
 280

4.2. ПРЯКА МЕТАПЛАЗИЯ

Възниква при директна трансформация
на съществуващите клетки. Наблюдава се в
съединителната тъкан. При хронични възпа­
лителни процеси, в цикатрикси, в капсулата
или в самото огнище на оздравяваща пър­
вична туберкулоза, във фиброми, в тера-
томите или в хрущялите на ларингса и тра­
хеята у стари хора, се наблюдава пряка
трансформация на съединителната тъкан в
хрущялна или костна.

5. ПРОЗОПЛАЗИЯ

Когато метаплазиралата тъкан е по-

високо диференцирана от изходната, проце­
сът се означава като прозоплазия. Напр.
трансформацията на цилиндричния епител
в плосък.

6. АНАПЛАЗИЯ

Вж. Глава „Тумори“.

Фиг. 6. Метаплазия на бронхиален епител в
плосък при бронхиектазии. ХЕ ( х 100)
• Цилиндричният епител на дебе-
лочревната лигавица или невроговя-
ващият плосък епител на влагалището
при пролапс (спадане на ректума, реел.
на матката) се превръща в многослоен
плосък вроговяващ епител;
• Ларингеалният плосък епител
може да се превърне във вроговяващ
плосък (хроничен ларингит, пахидермия);
• Цилиндричният стомашен епи­
тел може да се трансформира в чревен,
т.нар. интестинална метаплазия при хро­
ничен гастрит.
Метаплазията, въпреки че е приспо­
собителен процес, не във всички случаи
е с положителен ефект.
Напр. трансформираният плосък епи­
тел е функционално непълноценен (лисп-
ват ресни, слузна секреция).
Това блгоприятства персистирането
и прогресията на възпалителния процес.
Такъв метаплазирал епител е и с по-
висок малигнен потенциал.
Напр. ракът на белия дроб е най-
често плоскоклетъчен, тъй като се разви­
ва на базата на плоскоклетъчна мета­
плазия на бронхиалния епител.
7. РЕГЕНЕРАЦИЯ
Регенерацията е най-важната приспосо­
бителна реакция, изработена в еволюцията
на живата материя.
Тя се изразява в способността на живия
организъм да замества увредените или за­
гинали клетки чрез пролиферация на запа­
зените.
Регенерацията осигурява възстановя­
ване на тъканта, на структурата на органа и
неговата функция.
Формирана във фило- и онтогенезата,
структурно-функционалната специфика на
различните тъкани и органи определя въз­
становяването на едни клетки и тъкани да
става чрез клетъчно деление (клетъчен
цикъл - Go/фаза на покой, Gl/на пресинтез,
S-фаза/на ДНК-синтез, С2/премитотична
фаза и М/митотична фаза); при високоспе­
циализираните клетки, които са загубили
способността да се делят, възстановява­
нето се осъществява чрез вътреклетъчна
регенерация (увеличаване на броя и разме­
рите на ултраструктурните елементи и тех­
ните компоненти).
Повечето зрели тъкани, с изключение
на тези с първично неделящите се клетки,
съществуват като комбинация от непре­
къснато делящи се клетки, клетки в покой,
които при определени условия могат да
 281
влязат в клетъчен цикъл и неделящи се
клетки.
В зависимост от растежния им потен­
циал клетките в организма са три вида:
• Постоянно делящи се (лабилни)
клетки
Това са клетки, които се размножа­
ват непрекъснато в нормални (физиоло­
гични) условия.
Лабилни са клетките на епидермиса,
на епитела на устната кухина, влагали­
щето, маточната шийка, покривният епи­
тел на екскреторната част на жлезите
(слюнчени, панкреас, жлъчни пътища),
епителът на стомашно-чревния тракт и
матката, преходният епител на пикочните
пътища, клетките на костния мозък (хемо-
поетичната тъкан).
В повече от тези тъкани регене­
рацията се осъществява от популацията
на stem клетките, които притежават нео­
граничени възможности за пролиферация
и за диференциация.
• Стабилни клетки
Те са с ниска пролиферативна актив­
ност, но със запазена спсобност за раз­
множаване.
В някои случаи, при определени сти­
мули (увреждане), включват бърз кле­
тъчен цикъл, т.е. от състояние на покой
(Go) те бързо минават в G1.
Към този тип клетки се отнасят хепа-
тоцитите, епителът на бъбречните канал-
чета, на панкреаса, на щитовидната жле­
за, мезенхимните клетки (фибробласти,
хондроцити, остеоцити), гладкомускул-
ните клетки в стените на по-големите
съдове и в стените на кухите органи, ен-
дотелът на малките съдове.
Изключителен пример за възможнос­
тите на стабилните клетки са хепато-
цитите, които са в състояние да възста­
новят органа след хепатектомия, след
токсични, вирусни или други химични
увреждания на черния дроб.
Въпреки че лабилните и стабилни
клетки са основният фактор, осигуряващ
процеса на регенерация, те не са
достатъчни за пълното въстановяване на
тъканта: целостта на стромата на
паренхимните органи, в частност на
базалната мем-брана и респ. мембрана
проприа, представ-ляващи скелета за
делящите се клетки, е необходима
предпоставка за правилната организация на
процеса на възстановяване.
• Перманентни клетки
Това са клетките, които са загубили
способността да се делят митотично.
При тях е възможна само вътрекле­
тъчна регенерация.
Регенерацията при този тип клетки се
съпровожда от загуба на функционалната
активност на органа или на засегнатия
участък.
Типични перманентни клетки са кардио-
миоцитите, невроганглийните клетки, нап-
речно-набраздената мускулатура.
При загиване на клетките на ЦНС въз­
становяването на увредената зона става
чрез заместителна пролиферация на глия.
При загиване на кардиомиоцити, напр.
при инфаркт на миокарда, се формира
цикатрикс (заместително разрастват клетки
те на съединителнотъканната строма).
Процесът на възстановяване на увре­
дените тъкани чрез пролиферация на спе­
циализираните клетки на органа се нарича
пълна регенерация или реституция (res­
titutio).
Когато въстановяването на дефекта
става чрез заместително разрастване на
съединителна тъкан, регенерацията се оп­
ределя като непълна или субституция
(substitution Докато при първия тип се осигу­
рява пълно възстановяване на функцио­
налната активност на тъканта и органа, то
при втория субституцията е несъвършен
процес, тъй като тя не може да се осигури
функционална пълноценност.
7.1. РЕГЕНЕРАЦИЯ НА РАЗЛИЧНИТЕ
ТЪКАНИ
Всяка тъкан притежава възможности за
регенерация, чиито начини на изява са се
формирали и видоизменяли в процеса на
еволюцията с диференциацията им.
• Регенерация на съединителната
тъкан. Тя е един от най-разпространените
и универсални начини на възстановяване на
увредените тъкани. Осъществява се чрез
разрастване на гранулационна тъкан, която
постепенно съзрява, обеднява на клетки,
съдовете редуцират и изчезват. Увеличава
се количеството на фиброцитите, на кола­
генните и еластични влакна, на основното
вещество и се формира плътен ръбец - ци­
катрикс (cicatrix). Този процес се съпро­

вожда с различна по степен функцио­
нална недостатъчност.
• Регенерация на епителната
тъкан. Клетките на епитела на кожата,
на лигавиците и мезотелните клетки са
главно от лабилен тип, което осигурява
силно развита способност за регенера­
ция.
При малки увреждания на епидерми­
са клетките на герминативния (базален)
слой започват активно да се делят и
диференцират до пълно възстановяване
(реституцио) на дефекта. При дълбоки
наранявания, където се увреждат и под­
лежащите слоеве, заздравителният про­
цес става значително по-бавно и по-
трудно, по два пътя:
1. Първично зарастване (per
primam intentionem)
2. Вторично зарастване (per
secun dam intentionem) (Схема 1).
Зфкаямх* х<{ЯкЛ per рптет мйяаолет
24'зд
1-7 т т
Схема 1 . Зарастване на раните
Зарастването на раните по ед
или другия начин става в зависимос
характера на раневия дефект - даЛ|,
с ,с гладки' близки един до
Р бове (порезни, хирургически, не ин
282
тирани рани), или те са широки, дълбоки
или зеещи дефекти, с големи размери и с
масивна загуба на тъкан.
Зарастване per primam intentionem е ха­
рактерно за порезните или прободни рани,
както и за хирургическите разрези.
Загиналите клетки при тях са малко,
раневият кратер е тесен и бързо се запълва
с фибрин и кръв, която съсирва и образува
тясна ивицообразна коричка (круста), покри­
ваща повърхността на раната.
Веднага, между втория и третия час
след нараняването се развива остра възпа­
лителна реакция и до 24-ия час около ръбо­
вете на раната има обилие от неутрофилни
левкоцити.
Епителните клетки от ръбовете започ­
ват усилено да се делят и да мигрират по
хода на фибриновите нишки на съсирека
напречно, под повърхността на коричката.
До 48-ия час епителната покривка се
Зарлсммхе харахл per secxnSamмаtxxoxem
Ликмжтх
в«узш
«шпл
tMfif «йттсгж
възстановява, като първоначално тя е тън­
ка, но бързо достига нормалната дебелина
на епидермиса, много по-рано от възстано­
вяването на съединителната тъкан в дъл­
бочина.
 283
На 3-ия ден острата възпалителна
реакция отзвучава и левкоцитите се за­
местват от макрофаги, които почистват
клетъчните остатъци и фибрина, и
започва усилена пролиферация на фиб-
робласти и капиляри с формиране на
гранулационна тъкан.
На 5-ия ден тесният кратер е за­
пълнен изцяло от гранулационна тъкан,
при което колагеновите влакна минават
напречно през дефекта.
През втората седмица гранула-
ционната тъкан започва да съзрява и в
края на първия месец тя се замества от
цикатрициална тъкан.
Зарастване per secundam intentionem
става при широки, масивни раневи де­
фекти, когато раневите повърхности са
много раздалечени и има голяма загуба
на тъкан (обширна некроза).
Излятото количество кръв и фибрин
е голямо, формира се широка и плътна
круста, а възпалителната реакция е
масивна.
Веднага в центъра на такава рана се
появяват обилно неутрофилни левкоци­
ти, макрофаги, моноцити, които активно
фагоцитират и разнасят клетъчния дет-
рит и ексудата.
Едновременно с тях, от периферията
на ръбовете започва пролиферация на
фибробласти и капиляри, постепенно за­
пълващи дефекта.
Образува се гранулационна тъкан.
Още на втория ден от двата края на
раневия дефект под крустата започва
пролиферация и на епителните клетки,
които постепенно се срещат в центъра.
Крустата отпада и се вижда тънък
регенерирал епителен слой, под който
прозира богатата на съдове бледорозова
съединителна тъкан.
По-нататък съзряването следва уста­
новения път, като се формират големи,
неправилни, понякога силно деформи­
ращи цикатрикси.
При много големи по площ рани, с
цел да се намали големината им. нас­
тъпва контракция на раната.
Тя се осъществява от миофибро-
бластите, които са трансформирани фиб­
робласти, съдържащи много микрофила-
менти с контрактилна способност, по­
добно на гладкомускулните клетки.
Така ръбовете се доближават и се
облекчава запълването на дефекта.
Отклонения в зарастването на раните
могат да бъдат:
• Свръхмерно образуване на гранула­
ционна тъкан
Образуват се обилни, проминиращи
над околната тъкан гранулации, които пре­
чат на нормалната реепителизация (саго
luxurians).
Обикновено се налага хирургическо
отстраняване.
• Абнормно образуване на колаген
Формират се туморовидно изпъкващи,
много плътни цикатрикси (келоиди).
• Забавено (вяло) заздравяване
Слабо и много бавно образуване на
гранулационна тъкан се наблюдава обик­
новено при инфектирани рани, тъй като в
тези случаи се инхибира регенерацията на
епитела и пролиферативната активност на
фибробластите.
• Образуване на контрактури
Настъпват обикновено при рани от
изгаряния поради дехидриране, скъсяване и
задебеляване на колагеновите влакна в
цикатрикса.
Контрактурите причиняват не само коз­
метични дефекти, но и значителни функцио­
нални нарушения и деформации (напр.
стриктурите в езофага след корозивен езо-
фагит и пр.)
Добра регенераторна способност има и
епителът на лигавиците и мезотела.
При дефекти на лигавицата проли-
ферират клетките от базалния слой, които
могат да се диференцират в две посоки, в
тапициращи повърхността на лигавицата
епителни и в жпезен епител.
Така регенерират лигавицата на сто­
машно-чревния тракт, на дихателните пъти­
ща и т.н.
• Регенерация на кост нат а т ъкан
Модел на възстановителните процеси в
костите представлява заздравяването на
костните фрактури, фрактурите могат да бъ­
дат спонтанни/травматични и патологични,
при предварително увредена кост (остео-
миелит, първични и метастатични тумори,
остеопороза и пр.).
Процесът на регенерация показва голя­
мо сходство с нормалния процес на остео-
 284
генеза. фрактурната цепнатина първона­
чално се запълва с кръв от разкъсаните
съдове на костния мозък, периоста,
ендоста и околните тъкани.
Образуваният съсирек се прораства
от гранулационна тъкан, която до третия
ден изпълва цялата фрактурна цепна­
тина. Формира се т.нар. съединително-
тъканен калус.
Едновременно с това от краищата на
костните фрагменти пролиферират ме-
зенхимните клетки на периоста и енд­
оста, които започват да се диференцират
като хондроцити и остеобласти.
В края на първата седмица сред
разрастналата съединителна тъкан се
оформят острови от хиалинен хрущял.
Тази вретеновидноклетъчна фиброз-
на тъкан и хрущял свързват двата костни
фрагмента в хрущялен (провизорен
временен калус -procallus), който, обаче,
е недостатъчно устойчив.
В началото на втората седмица про-
лифериралите остеобласти започват да
синтезират остеоид (белтъчния матрикс
на костта).
Провизорният калус започва да се
замества от безразборно ориентирани
остеоидни гредички, които прогресивно
се импрегнират с калциеви соли - костен
калус.
Двата фрагмента вече са здраво
свързани, но около костномозъчния канал
и по външната повърхност на фрактур­
ната зона има образувано костно вещест­
во в излишък.
Това изисква (около 4-6 седмица) ре-
моделиране на костта. Излишната кост,
под действието на остеокластите, се ре­
зорбира (лакунарна резорбция), а остео-
бластите изграждат нова кост (неоостео-
генеза). Така окончателно се възстановя­
ва ламеларната структура на съотв»
ната кост.
В случаи със силно фрагментира
на костта и масивно разместване
тните Фрагменти, или при отворе
Фрактури, процесът на регенерация
много по-протрахиран.
В мястото на фрактурата се разв^
значителна възпалителна реакция с о(
лие от неутрофилни левкоцити, мак[
фаги, фибрин и кръв.
Детритът и ексудатът първо се фаго-
цитират и резорбират и едва тогава започва
формиране на калуса.
Отклоненията в нормалното протичане
на регенераторния процес могат да настъ­
пят при:
• Силно раздалечени костни фраг­
менти.
Те не могат да бъдат свързани и оста­
ват подвижни един спрямо друг с образу­
ване на т.нар. лъжлива става.
• Не добре имобилизирани фрактур-
ни краища (лошо изпълнено шиниране, им-
нобилизиране или неуспешна остеосинте-
за).
Мекият съединителнотъканен калус в
тези случаи се замества от плътна кола­
генна тъкан, която блокира възможността за
по-нататъшно пълно възстановяване.
• Вторична инфекция или прежде­
временно натоварване на костта.
В тези случаи трансформацията на
хрущялния в костен калус и ремоделира-
нето на костта силно се забавят и може да
се образува голям, тумороподобен калус
(callus luxurians) или дори да се образува
екзостоза.
За скоростта и правилното осъще­
ствяване на костната регенерация имат
значение редица местни и общи фактори
като вит.С, bht .D, калций.
При авитаминоза С е налице намалена
фибробластна и остеобластна активност,
която инхибира регенераторния процес.
Недостатъчност на b h t . D предизвиква
образуване на масивен провизорен калус,
без да може да бъде минерализиран. Не­
достатъчността на калций в организма също
забавя процеса на минерализация и протра-
хира регенераторния процес.
• Регенерацията на миокарда
Осъществява се чрез разрастване на
гранулационна тъкан в мястото на увреж­
дането и последваща цикатризация.
Кардиомиоцитите не могат да се делят,
а само хипертрофират чрез интензивна хи-
перплазия на ултраструктурните им елемен­
ти (т.е. вътреклетъчна регенерация).
По този начин запазените клетки оси­
гуряват, макар и непълна, функцонална ак­
тивност на миокарда.

• Р е г е н е р а ц и я на н а п р е ч н о -
набразденат а м ускулат ура
Тя се развива само при съхранена
сарколема на мускулното влакно.
В тези случаи може да се постигне
дори пълна регенерация на саркоплаз-
мата и нейните органели.
В случаи, когато сарколемата е
разрушена, се формира цикатрикс.
По периферията му се разполагат
неправилно ориентирани, хипертрофира-
ли мускулни клетки, някои дори много-
ядрени.
• Р е г е н е р а ц и я т а на гл а д ка т а м у с ­
кулат ура
Тя също е от непълен тип, чрез раз­
растване на съединителнотъканен цикат­
рикс. Запазените в съседство мускулни
влакна хипертрофират.
• Р е г е н е р а ц и я на к р ъ в о н о с н и т е
съдове
Определя се от големината (калибъ­
ра) на съда.
Капилярните съдове притежават сил­
на регенераторна способност, осъще­
ствяваща се чрез „пъпкуване" на ендо-
телните клетки.
В мястото на увредената капилярна
стена, ендотелните клетки се уголемяват,
бързо започват да се делят и формират
солидни струпвания („пъпки").
В последните се формира лумен,
клетките се издължават, съединяват се и
оформят нова капилярна бримка, отна­
чало прикрепена към стената на из­
ходния капиляр.
При нараняване на стената на голе­
мите съдове медията и адвентицията се
заместват от съединителна тъкан и само
интималният ендотелен слой се възста­
новява напълно.•
• Р егенерация на нервнат а
т ем а
Увредените ганглийни клетки на глав­
ния и гръбначния мозък не регенерират.
В мястото на загиналите неврони
разраства глия с формиране на глиален
ръбец. В запазените ганглийни клетки в
съседство се наблюдава вътреклетъчна
регенераторна хиперплазия, с което се
285
осигурява известна функционална компен­
сация.
Периферните нерви регенерират доста
активно. Регенерира проксималната част на
прекъснатия нерв, която е свързана с
нервната клетка и е запазен осевият цилин­
дър (аксонът). Дисталната част и дендрит-
ите загиват. Клетките от швановата обвивка
хиперплазират и образуват маншоноподоб-
но наслояване около прекъснатата част от
нерва. Постепенно настъпва миелинизация
и въстановяване на нервното окончание.
При тежко увреждане на нерва в мяс­
тото на прекъсването разраства цикат-
рициална тъкан.
При ампутация на крайник нервните
влакна в краищата на прерязаните нерви
силно регенерират, вплитайки се в разраст-
налата съединителна тъкан. Образуват се
болезнени възли, наричащи се ампута-
ционни невроми.
• Р егенерацият а на вът реш нит е
ор ган и . Осъществява се чрез различни
процеси на възстановяване на увредената
тъкан (пълна регенерация, регенераторна
хипертрофия и хиперплазия, субституция),
определящи се от особеностите на регене-
раторната способност на всеки орган.
7.2. РЕГУЛАЦИЯ НА РЕГЕНЕРАТОРНИЯ
ПРОЦЕС
Възстановяването на увредените тъка­
ни в организма е строго контролиран про­
цес.
В регулацията на потенциала на ство-
ловите клетки, осигуряващи регенератор-
ната способност на различните тъкани,
участват две големи групи фактори, които
могат да стимулират или да потиснат
тяхното действие: общи фактори и локално
действащи фактори.
В групата на общо действащите фак­
тори, стимулиращи процеса на клетъчна
пролиферация, основно значение имат
сис­ редица хормони.
На първо място това са стимулиращите
хормони на хипофизата, които действат по
пътя на обратната връзка.
Стимулираща роля имат естрогените
(върху регенерацията на ендометриума),
прогестеронът, еритропоетинът, соматоста-
тинът (върху всички клетки в организма),
стомашно-чревните хормони (гастринът сти-

мулира хиперплазията на пристенните
клетки в корпусните жлези на стомаха,
както и пролиферацията на лигавичния
епител в дуоденума, дебелото черво,
епитела на панкреаса; ентероглюкагонът
стимулира ентероцитната пролиферация
в тънкото черво и т.н.).
С изключително значение върху про­
цесите на клетъчна пролиферация са и
редица, вече идентифицирани напълно,
растежни фактори (цитокини).
Това са т.нар. митогенни цитокини с
разнообразен произход и действие върху
различни органи и тъкани: епидермален
растежен фактор (EGF), фибробластен
растежен фактор (FGF), тромбоцитен
растежен фактор (PDGF), инсулинов рас­
тежен фактор (IGF), нервен растежен
фактор (NGF), тумор-некротизиращ фак­
тор (TNF), еритропоетини, Intrinsic - фак­
торът, IL-3 и IL-9 и др.
Растежните фактори са високо-моле­
кулни полипептиди, които стимулират
пролиферацията на клетките, носещи
съответните рецептори.
Инхибиращ ефект върху клетъчната
пролиферация притежават някои
антимитотични цитокини. Това
трансформиращият растежен фактор-Р
(TGF-Pi хепаринът и производните му,
интерферон -a (IFN-a) и др.
Локално действащи фактори, които
контролират клетъчната пролиферация,
са т нар. халони (от rp.chalaino- забавям)
- хормоноподобни вещества с не съвсем
ясен произход, инхибиращи клетъчната
митоза по пътя на обратната връзка.
Те се продуцират от зрелите клетки в
постмитотичната им фаза.
При увреждане на тези клетки или за­
губата им във възстановяващите се тъка­
ни съдържанието на халоните редуцира и
това е сигнал за пролиферация в съсед­
ните клетки или в герминативните зони.
Халоните притежават тъканна специ­
фичност, т е. действат само върху тъка­
286
ни, в които се изработват. По този начин те
осигуряват повишена митотична активност
само в увредената тъкан. Редица разпадни
продукти (белтъчни), отделящи се при заги­
ване на клетките, могат да окажат силен
митогенен ефект.
Пролиферацията на един вид клетки
може да предизвика директно стимулиращо
действие върху други (напр. пролифе­
рацията на миоцитите, на артериолите и
венулите може да се стимулира от фактори,
произтичащи от тромбоцитите, пролифера­
цията на швановите клетки изисква контакт
със запазения аксон и фактори от клетъч­
ната мембрана на неврона и пр.).
Важен локален фактор представлява
плътността на клетките в полето на възста­
новяване. Когато броят на клетките, респ.
количеството им в единица площ достигне
прагови нива, пролиферацията спира.
Факторите, осигуряващи процеса на
пролиферация на клетките и съответните
им рецептори, се кодират от клетъчните он-
когени, а тези, потискащи пролиферацията -
от регулаторните гени.
са
Литература
1. Струков А., В.Серов. Д.Саркисов. Общая
патологическая анатомия, 1982, стр.271-324.
2. Madri J. Inflammation and Healing. In "Andersons
Pathology", 1990, p.67-111, Ed by J.M.Kissane,
Mosby Company.
3. Whaley K., A. Burt. Inflamatio, Healing and
Repair, 1992, p.112-165, In "Muirs Textbook of
Pathology", Ed. R. Mac Sween, K. Whaley.
4. Cotran R., V.Kumar, T.Collins. Tissue Repair:
Cellular Growth, Fibrosis and Wound Healing, In
„Robbins Pathologic Basis of Disease", 1999, p.89-
112, Ed by Saunders Company, Philadelphia,
Pennsylvania.
5. Kumar V., A.Abbas, N.Fausto. Tissue Renewal
and RepainRegeneration, Heling and Fibrosis, In
"Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease",
2005, p.87, - 118, Ed by Elsevier Saunders, Phila-
delphiaPennsylvania.
 287
1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА НА
ТУМОРИТЕ
1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Туморите представляват патологични
тъканни разраствания с неконтролируем
растеж, които не се развиват в отговор на
функционални изисквания на организма и
не се подчиняват на нормалните биоло­
гични закономерности.
Съвременните проучвания показаха,
че туморите са заболявания на генома,
при които в тъканите се нарушава балан­
сът между процесите на растеж, дифе­
ренциация и клетъчна смърт.
Думата „tumor3' е с латински произход
и означава бучка. Синоними са неоплаз­
ма (новообразувание), бластом. Cancer,
което буквално означава рак, се използва
като синоним за злокачествени тумори.
Науката, изучаваща туморите, се нарича
онкология, от oncos гр. (подутина) и logos
(наука).
1.2. ОСНОВНИ ДАННИ ЗА
КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА
В клетъчния генотип са заложени
процесите растеж, диференциация и
програмирана смърт (апоптоза).
При нормални условия тези процеси
са контролирани и балансирани.
Проучвания върху канцерогенезата
доказват, че туморът се формира чрез
клонално разрастване на една прекур-
сорна клетка, придобила генетични про­
мени. Мутиралият клетъчен клон води до
нарушение на взаимоотношенията между
посочените основни биологични процеси.
Колкото по-силно са изразени тези
неконтролируеми и вариабилни откло­
нения, толкова туморите са по-злока­
чествени.
Генетичните мутации предизвикват
верига от структурно-функционални про­
мени в белтъците, кодирани от тях, които
от своя страна осигуряват клетъчен рас­
теж, независим от външни стимули и не
М. Каменова
14. ТУМОРИ
поддаващ се на действието на нормалните
супресорни фактори на растежа, предиз­
викват избягване от апоптозата, провокират
ангиогенеза, улесняват и поддържат инфил-
тративни и метастатични свойства на тумо­
рите.
Голяма част от мутациите водят до
неспособност на клетките да възстановят
увредената ДНК.
При условия на геномна нестабилност в
тумора постепенно се натрупват нови мута­
ции, той става хетерогенен. Създават се
селекционирани клонове в посока, осигу­
ряваща неограничен растеж, например ре-
зистентост към лекарства, способност към
метастазиране, дедиференциация и др.
Този процес на непрекъснато увели­
чаване на хетерогенността на туморите и
придобиване на нови агресивни свойства се
нарича прогресия.
1.3. ГЛАВНИ МОРФОЛОГИЧНИ
ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ТУМОРИТЕ
1.3.1. МАКРОСКОПСКИ ВИД
Най-често туморите имат възловидна,
(нодупарна форма).
При растеж по кожа и лигавици придо­
биват полипозна или язвена форма. Поли­
пите имат гладка или ресничеста повърх­
ност, растат на широка основа или „на
краче”по повърхността на кожата или към
лумена на каналчести органи. Този растеж
се нарича екзофитен. При язвената форма
туморите растат в дълбочината на засег­
натия орган и растежът им се определя като
ендофитен. По-рядко се наблюдава плако-
видна форма. Някои тумори имат дифузен
растеж, като предизвикват деформация в
органите, в които се развиват, увеличаване
на обема и промени в плътността им.
Размерът на туморните образувания
може да варира от милиметри (минимални
тумори) до 15-20 см в диаметър.
1.3.2. МИКРОСКОПСКИ в и д
Туморите са съставени от паренхим и
строма.
 288
Паренхим
Той е преобладаващият клетъчен
състав, който определя вида и произхода
на тумора, както и неговото биологично
поведение. Паренхимните туморни клет­
ки наподобяват в различна степен нор­
малните клетки, от които произхождат. За
да се развиват и растат, паренхимните
клетки имат нужда от строма.
С т ром а
Тя е опорната съединителна тъкан и
съдовете, които осигуряват кислород и
хранителни вещества на паренхима. В
стромата на някои тумори се появява
лимфоцитна инфилтрация, наречена
стромна реакция, която е израз на имун­
ните взаимоотношения с макроорга-
низма.
Съотношението между паренхима и
стромата е твърде различно при тумо­
рите и понякога подпомага видовата им
характеристика.
М о р ф о л о ги ч е н а т и п и з ъ м
Той е сред най-характерните белези
на туморното образувание.
Атипизмът е понятие, което включ­
ва всички отклонения от устройството на
нормалните тъканни и клетъчни струк­
тури, буквално означава „липса на ти­
пичен вид".
Може да се наблюдава и при други
патологични процеси - пролиферативни,
диспластични и дегенеративни.
При тумори атипизмът е постоянна и
неотменима промяна на морфологичната
картина. Туморният атипизъм обхваща
също в изменение на функцията и на
биохимията на тъканите и клетките.
Морфологичният атипизъм се проя­
вява в тъканите, клетките и ядрата.
Тъканен а т и п и зъ м
* зразява се с променена форма на
засегнатия орган, различно съотношение
между паренхима и стромата, поява на
капсула, която го изолира от другите тъ­
кани.
Клетъчната структура е общо съ:
нена и силно наподобява клетките,
които туморът произхожда.
Нарушено е нормалното подреже
и взаимоотношение между паренхимн
клетки и стромата и се образуват необи­
чайни за нормалните тъкани хистологични
структури.
Някои от тези структури повтарят, макар
и неточно, нормалните органоидни обра­
зувания в съответните органи, напр. жлези,
тубули,многослон плосък епител, но други
са твърде различни и са характерни за
туморната картина. Тези структурни форми
имат много голямо значение за поставяне
на диагнозата на тумора. Такива подреж­
дания са:
снопчета от туморни клетки с врете­
новидна форма;
палисадни подреждания - ядрата се
подреждат успоредно едно до друга като
дъски на ограда;
папили, при които клетките са наредени
около фиброваскуларна строма;
истински розети - кръгово подреж­
дане на клетки около каналчета;
псевдорозети - също кръгово подреж­
дане на клетките, но около фибрилен цен­
тър;
луковици - обвиване на клетките една
от друга, подобно на люспите на лук и др.
Клет ъ чен ат ипизъ м
Характеризира се със следните белези:
полиморфизъм, полихромазия, увеличен
брой и/или поява на неправилни митози.
• П о л и м о р ф и з м ъ т се изразява с го­
ляма разлика във формата и големината на
туморните клетки.
Те стават закръглени, овални, вретено­
видни, многоъгълни, странни (причудливи,
монструозни), морково-подобни, паяковид-
ни, ракетоподобни и др.
Големината им може да достигне 150-
200 микрона. Най-големите клетки се
наричат гигантски. Различават се два вида
гигантски клетки:
клетки с огромни размери, превиша­
ващи многократно клетките, от които произ­
хождат, или
многоядрени клетки с изявен или
умерен атпизъм на ядрата (вж. фиг. 1).
• П о л и х р о м а з и я т а е придобито каче­
ство, показващо разлика в оцветяемостта
на ядрата с рутинните хистологични оцве­
тители.
Дължи се на промяна, най-често увели­
чение на ДНК в ядрата на туморните клетки.
 289
Отклоненията в количеството на ДНК
се определя като анеуплодия за разлика
от диплоидията, която показва коли­
чеството на ДНК в нормалната клетка.
Фиг. 1. Изразен клетъчен плеоморфизъм при
малигнен меланом
Точно определяне на количествените
промени в ДНК се извършва с методиката
поточна цитофотометрия, която вече е
автоматизирана и бързо може да отчете
тези отклонения.
• Н е п р а в и л н и т е м и т о з и са пока­
зател за атипизъм за разлика от нор­
малната митоза, която често се наб­
людава при доброкачествени тумори, а
също и при нетуморна клетъчна проли-
ферация.
Неправилните митозите могат да бъ­
дат триполюсни, многополюсни, пулвери-
зиращи, пръстеновидни и др. (вж. фиг.
2А).
При туморите се наблюдава и уве­
личаване на броя на правилните митози,
поради наличие на по-голям брой де­
лящи се клетки в определен момент.
Определянето на митотичния индекс
(брой митози на 100 неделящи се клетки)
е важен показател за злокачествеността
на тумора.
• Я д р е н и я т а т и п и з ъ м се изразява
в промени във формата на ядрата с
нагъвания, дълбоки бразди по ядрената
обвивика, наличие на истински и лъжливи
включвания. Често ядрата са хипер-
хромни с диспергиран хроматин. Нуклео-
лите стават ясно видими и отчетливи,
увеличават размера си, понякога са по­
вече от една. Това са прояви на нукпео-
ларен атипизъм.
Промяна на ядрено-цитоплазмения
индекс
Това е друг съществен признак на мор­
фологичния атипизъм.
Този индекс показва съотношението
между обема на ядрото и цитоплазмата,
което нормално се движи в граници 1:4 до
1:6 .
Индексът може да се промени в полза
на ядрото и да стане 1:1. Понякога цито­
плазмата е силно редуцирана, ядрата да из­
глеждат „голи“. В други случаи прекомерно
се увеличава цитоплазмата.
Анаплазия и диференциация
Анаплазията и диференциацията са
взаимно свързани процеси, но с противо­
положна насоченост.
Д и ф е р е н ц и а ц и я . В ембриона всички
клетки си приличат - те са малки, с кръгли
хиперхромни ядра и оскъдна цитоплазма.
Нормалният процес на морфогенезата
се съпровожда с две свойства на клетките -
растеж и диференциация.
Началните стволови клетки имат сходна
хистологична картина и се отличават с ви­
сок растежен потенциал.
С нарастване на броя им клетките
започват да се различават една от друга по
морфологична картина и проявяват различ­
на функция.
Способността на клетката да се раз­
граничи от мономорфната клетъчна попу­
лация, да създаде собствен облик (фено-
тип) и продукция на определено вещество
(белтък, липиди, пигмент) се означава като
диференциация.
Д и ф е р е н ц и а ц и я т а е съ в ку п н о ст от
х а р а кт е р н и за о п р е д е л е н и т ъ кан и м о р ­
ф о л о г и ч н и белези, ко и т о р а зкр и в а т
с ъ о т в ет н а ф у н кц и о н а л н а акт и в н о ст
на кл ет кат а.
Чрез диференциацията част от клетките
се определят като епителни, други като
фибробластни, трети като кръвни, мускулни
и т.н.
В процеса на диференциация мултипо-
тентните клетки постепенно съзряват и
показват еднопосочна характеристика.
Процесът на съзряване на клетките се
нарича матурация. Затова диференцира­
ните клетки се наричат още зрели, мату-
рирани клетки. Чрез проявите на струк­
 290
турно-функционална диференциация на
клетките може да се определи п р о и з ­
ходът на т у м о р а , т .е. н е г о в а т а
хистогенеза
Освен това белезите на диферен­
циация служат като важен критерий за
оценяване на злокачествеността на тумо­
ра и определят категорията с т е п е н на
малигненост или на д и ф е р е н ц и а ц и я .
Анаплазията (апа-обратно, без, pla-
seo-образуване, гр.) е една от най-харак­
терните особености на злокачествените
тумори.
При нея се наблюдава намаляване
до почти пълна загуба на качеството
диференциация.
Анаплазията е процес противопо­
ложен на диференциациията, на мату-
рацията.
Тя е морфологично и функционално
възвръщане към по-незрял етап от кле­
тъчното развитие, с други думи клетките
загубват способност за диференциране.
Те запазват обаче висок растежен потен­
циал.
При анаплазията туморни клетки с
различен произход започват да си прили­
чат което създава големи трудности при
определяне на вида на тумора.
Патологът винаги трябва да има
предвид предупреждението на Leterrer,
че Изоморфия не означава изогения“ ,
еднаквата структура не означава еднакъв
произход.
Патоморфологичната наука разпо­
лага сега с подходящи методики (хисто-
имунохистохимични (ИХХ),
електронно-микроскопски и др.), чрез
които може да се докажат белезите на
диференциация на субклетъчно струк­
турно ниво дори при напреднала анапла-
зия. т.е. да се определи произходът на
туморите.
Приложението на тези методи все
овече води до намаляване на броя на
/морите с неизяснен произход.
З ап о м н и ! Р а зв и е т о на а н а п л а з и я ,
респ. загу б а т а на б ел е зи на д и ф е р е н ­
циация, са н а й -с ъ щ е с т в е н и т е п р о я в и
на м о р ф о л о ги ч е н а т и п и з ъ м и на
зл о качест в ена т рансф орм ация на
т ум орит е. А н а п л а зи я т а е с р е д о с ­
новнит е кр и т ер и и , о п р е д е л я щ и к л а ­
сиф ициранет о на т уморит е кат о
злокачест вени или доброкачест вени.
1.4. БИОХИМИЧЕН АТИПИЗЪМ -
МЕТАБОЛИТНИ ПРОМЕНИ
При малигнените тумори има и био­
химичен атипизъм, открит още в средата на
миналия век от Oto Warburg и известен като
„ефект на Warburg“.
По същество това е изместване на
метаболизма на туморните клетки към ае­
робна гликолиза вместо към окислително
фосфорилиране.
Аеробната гликолиза заедно с анабо-
литния метаболизъм са характерна промяна
на туморната биохимия, която осигурява
адаптация на туморните клетки и осигурява
повече вещества, необходими за растежа
им.
През 1931 г. Warburg получава Нобело­
ва награда по физиология и медицина за
това откритие, формулирано в биохимич­
ната теория на рака.
Защо туморът предпочита по-малко
ефективната гликолиза пред окислител­
ното фосфорилиране, което генерира 20
пъти повече АТР молекули за една
молекула глюкоза в митохондриите, не е
изяснено.
Една от хипотезите обяснява това с
относителната хипоксия в туморните клетки,
свързана с непълноценни съдове.
При хипоксия се активира HIFIalfa
(Hypoxia Induced Factor), който стимулира
ангиогенезата, но увеличава също гли-
колизата и потиска функцията на гените,
участващи в окислителното фосфорили­
ране. Отделните туморни клетки се
адаптират към намалено изискване за 0 2 и
така той става достатъчен за по-голям брой
клетки, т.е. за увеличаване на размера на
тумора. Това е един вид стратегия на
отделните туморни клетки за осигуряване на
туморния растеж, „социализация“ на инди­
видуалната клетка.
Другата хипотеза обяснява този фено­
мен с мутации в самите туморни клетки,
които се нуждаят от повече хранителни ве­
щества за растежа си.
Допуска се, че в тумора става подбор
точно на клетки, които дисрегулират гли-
колизата и могат да шънтират глутамина в
гликолитичния или анаболен път, т.е. към
синтез на липиди и нуклеотиди. В основата
 291
на тези промени са увредите в сигнал­
ните пътища.
Мутацията на онкогените (растежни
фактори) и супресорните гени (PTEN),
освен че активират пролиферацията, сти­
мулират гликолизата и аминокиселинното
включване през PI3 K/AKT/mTOR сигнал­
ния път на тирозинкиназния рецептор.
Чрез ефекта на Warburg се задейства
и транскрипционният фактор c-MYC.
Така гликолизата и анаболната
биосинтеза стават перманентна харак­
теристика на туморните клетки. Тези
метаболитни характеристики са в осно­
вата на РЕТ сканиране, при което тумо­
рите се визуализират чрез вкарване на
маркирана глюкоза (18-F-fluorodeoxy glu­
cose), която се натрупва преференциално
в туморните клетки.
Значението на ефекта на Варбург
сега намира приложение в търсенето на
възможности за таргетна терапия чрез
инхибиция на сигналните пътища, които
причиняват анаболен ефект.
1.5. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ И
ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ
Туморите се различават по своя
начин на растеж, бързина на развитие и
отражение върху функциите на отделния
орган и цялостния организъм. Тези осо­
бености на туморите характеризират био­
логичното им поведение.
Според тяхната еволюция и влияние
върху организма туморите се разделят на
две основни групи - доброкачествени
(бенигнени) и злокачествени (малиг-
нени).
Доброкачествените тумори пре­
дизвикват локални промени на мястото
на развитието си, свързани са с локална
симптоматика и не се отразяват същест­
вено на общото състояние на организма.
Злокачествените тумори имат
агресивно поведение - те предизвикват
сериозно нарушаване на функцията на
различни органи и системи. Могат да
предизвикат смърт чрез директния си
растеж и разпространение или чрез ус­
ложненията, които предизвикват.
Биологичното поведение на тумо­
рите, респ. тяхната еволюция зависи пре­
ди всичко от техния растеж, способност
за локална инвазия и разпространение.
Доброкачествеността/злокачествеността
на туморите е сред най-съществените кате­
гории в техните дефиниции и в класи­
фицирането им. Според тази основна харак­
теристика на неоплазмите се определя
прогнозата, обемът и видът на лечението,
както и контролирането на състоянието на
пациентите.
Запомни! Познаването на клинико-
морфологичните разлики между добро­
качествените и злокачествени тумори е
необходима стъпка в тяхното изучаване.
Те са червената нишка, която ни ориен­
тира в огромното разнообразие от цито-
логични и структурни характеристики на
туморите.
Доброкачествени тумори имат
следните характеристики:
• Те са добре отграничени, често кап-
сулирани
• Растат бавно, имат нисък митотичен
индекс
• Имат експанзивен растеж, т.е. избут­
ват или притискат съседните тъкани и ор­
гани
• Проявяват хистологичен атипизъм
• Туморният паренхим е със запазена
клетъчна диференциация
• Не предизвикват стромна реакция
• Отстранени хирургично, рядко реци-
дивират
• Не метастазират, т.е. не се разпрос­
траняват в лимфни възли и в други далечни
органи извън първоначалната си локали­
зация
• Влиянието им върху организма зави­
си изключително от локализацията им
З л о к а ч е с т в е н и т е т ум о р и им ат
с л е д н и т е б елези:
• Не са добре отграничени, обикно­
вено нямат капсула
• Растат бързо, имат висок проли-
феративен и митотичен индекс, с непра­
вилни митози
• Имат инфилтративен растеж, про­
никват далеч от първичната туморна маса
• Отличават се с клетъчен и ядрен
атипизъм
• Клетките започват да губят дифе­
ренциацията си
• Рецидивират дори след тоталното им
резециране
 292

хирургично отстраняване на бенигнените ту­

• Дават лимфогенни и хематогенни
мори.
метастази
• Предизвикват стромна реакция в
тумора
• Увреждат различни органи и сис­
теми и предизвикват паранеопластични
синдроми
• Без лечение обикновено водят до
смърт. Редки са съобщенията за
спонтанно излекуване.
Трябва да се има предвид, че не
всички тумори подлежат на такова точно
разделяне на доброкачествени и злока­
чествени.

Гранични (border-line) тумори

Това са тумори, които не притежават
всички белези на доброкачественост или
на злокачественост, но съчетават белези
и от двете групи.
Например dermatofibrosarcoma protu-
berans (вид фибробластен тумор с честа
кожна локализация) има гранична ма-
лигненост, може да рецидивира, но не
метастазира; граничните серозни тумори
на яйчника показват епителна проли-
ферация с атипизъм, но нямат инвазивни
прояви.
Граничните тумори (разбира се
според еволюцията им) формират Фиг. 2. А - Зрял липом. Б - Плеоморфен
самостоятелна група в класификацион­ липосарком. В центъра се вижда неправилна
ните системи на туморите, което поз­ митоза с причудлива форма
волява по-точно определяне на съответ­
ствието между вида на тумора и неговата Възникването на малигнени тумори
еволюция. може да стане и без предшестващ бенигнен
тумор- такъв начин на поява на тумора се
нарича ,,de novo".
В за и м о о т н о ш е н и я между бениг-
Много рядко спонтанно или под влияние
нени и м а л и г н е н и тумори
на терапията може да се наблюдава процес
Повечето бенигнени тумори имат ма­
на съзряване на тумора, т.е. тумор с ниска
лигнени аналози, напр. фибром —фибро-
степен на диференциация да премине в
сарком, липом - липосарком, аденом -
карцином и т.н. по-високо диференциран. Такъв процес на
матурация се наблюдава например при
Илюстрация на фрапиращите раз-
невробластома.
iv и в хисгологичното устройство и цито-
Част от малигнените тумори на лимфо-
логичния атипизъм при бенигнени и съот­
поетичната система, синовиалния сарком,
ветните им малигнени тумори са пред­
саркома на Юинг, медулобластома, семи-
ставени на (вж. фиг. 2А и фиг. 2Б).
нома и др. тумори нямат доброкачествени
Доброкачествените тумори могат аналози.
чРез натрупване на генетични промени да
З н а ч е н и е на л о ка л и за ц и я т а
загубят своята диференциация и се
Посочихме редица морфологични и
рансформират в злокачествени.
еволюционни белези на туморите, които
За да се предотврати такава небла­ определят тяхната бенигнена, респ. Малиг-
гоприятна еволюция, се препоръчва
нена характеристика.
 293
Трябва обаче да се има предвид, че
биологичното поведение на туморите се
определя и от локализацията им. Напр.
туморите, разположени в мозъчния
ствол, дори при бенигнена хистологична
архитектоника са злокачествени, поради
директно увреждане на жизненоважни
центрове и невъзможност за хирургично
отстраняване.
А тъкан се наричат карциноми. С представка
Фиг. 3. А - Тубуларен аденом. Клетките са
подобни на нормалните чревни жлези. Б -
Умерено диференциран аденокарцином с
деформирани гъсто разположени жлези,
чийто лумен често е незабележим
2. НОМЕНКЛАТУРА И
КЛАСИФИКАЦИЯ
2.1. НОМЕНКЛАТУРА НА ТУМОРИТЕ
Обикновено туморите носят името на
тъканите, от които произхождат, с оконча­
нието - ом (на латински ота).
По-голямата част от туморите произ­
хождат от един и същи клетъчен вид. Тук
ще дадем примери за образуване на наи­
менованията на някои епителни и мезен­
химни тумори.
Е п и т ел н и т ум о р и
Те произлизат от ендодерма и екто-
дерма.
Доброкачествени тумори от жлезиста
тъкан се наричат аденоми. Доброкаче­
ствени тумори от покривен епител са
наречени папиломи поради характерното за
тях папиларно (пръстовидно) разрастване.
Злокачествени тумори от епител на
се уточнява видът на епителната тъкан -
плоскоклетъчен карцином, аденокарцином,
хепатоцелуларен карцином, бъбречно-кле­
тъчен карцином и т.н.
М е з е н х и м н и и др уги м езо д ер м а л н и
т умори
Доброкачествени: тумори с произход от
съединителна тъкан се наричат фиброми,
от мастната тъкан - липоми, от хрущялна
тъкан- хондроми, от костна тъкан - остеоми
от мускулната тъкан - лейомиоми, рабдо-
миоми, от съдова тъкан - хемангиоми, и др.
Злокачествените мезенхимни тумори
се наричат саркоми поради макроскопската
прилика с месо (от sarcos - месо). Точният
вид на мезенхимната тъкан се прибавя към
сарком - липосарком, фибросарком, остео-
сарком, хондросарком и т.н.
С м есен и т ум о р и
Това са тумори, съставени от повече от
един клетъчен вид, но са монодермални,
т.е. произхождат от един зародишев слой,
обаче имат различна диференциация.
Наименованието на тумора обикновено
включва и двете му (или три) съставки.
Типичен представител е плеоморфният
аденом на слюнчената жлеза, който произ­
лиза от прекурсори с капацитет за диферен-
циаця към епител и миоепител. Смесени
тумори са мукоепидермоидните, фибро-
липомът, миоепителиомът на костта, меките
тъкани и гърдата, остеохондромът, олиго-
астроцитомът, ангиофибромът и др.
Б и ф азн и т ум о р и
Те са съставени от два ембрионални
слоя, но не причислени към тератомите.
Към тях спадат фиброепителните тумори
(напр. фиброаденомът на гърдата) и кар-
циносаркомите. напр. на маточното тяло,
наречен още малигнен смесен Мюлеров
тумор.
 294
Тератоми
Тератомите (от гр. дума „teras’’-чудо)
са тумори, които водят началото си от
два или от трите ембрионални слоя (ен-
додермален, мезодермален и ектодер-
мален).
Те са в групата на герминативно-
клетъчните тумори с произход от
репродуктивната полова тъкан. В тях се
откриват незрели герминативни клетки,
както и клетки, съответстващи на
различни етапи на ембриогенезата,
включително до зрели клетки и тъкани —
кожа, хрущял, костна тъкан, щитовидна
жлеза, мозъчна тъкан, чревна лигавица и
т.н.
Тумори с неизяснен произход
Тук спадат синовиалният сарком,
епителоидният сарком, кръглоклетъчният
дезмопластичен абдоминален тумор,
рабдоидният тумор, алвеоларният сар­
ком на меките тъкани и др.
Някои тумори носят името на автора,
който ги е описал и изследвал, напр.
сарком на Ewing, лимфом на Hodgkin,
тумор на Wilms, тумор на Teilum,
Меркелов карцином и др.
2.2. КЛАСИФИКАЦИЯТА Н А Т У М О Р И Т Е
Тя се извършва въз основа на
тяхната хистопатологична характерис­
тика и на клинико-морфологичните взаи­
модействия.
2.2.1. ХИСТОПАТОЛОГИЧНИ
КЛАСИФИКАЦИИ
Те се базират на два принципа: хис-
тогенетичен и биологичен.
Хистогенетичнен принцип
Този принцип систематизира тумо­
рите според тяхната хистогенезата, т.е.
г роизход от определен вид тъкан.
Хистогенезата определя обикнов
наименованието на тумора, напр. \
номът произхожда от жлезна тъ
астроцитомът от астроцитна глия, Л1
мът от мастна тъкан, лимфомът от г
фна тъкан и т.н.
Според хистогенезата туморите
разделят на следните основни форми:
Епителни тумори
• Мезенхимни - от фиброзна, м
на, хрущялна и костна тъкан
• Мускулни - от гладка и набраздена
мускулатура
• Съдови тумори
• Тумори на хемопоетичната и лим-
фопоетична система
• Невроектодермални тумори - от цен­
тралната, периферна и вегетативна нервна
система
• Пигментни тумори
• Тумори на ендокринната и невро-
ендокринна системи
• Тумори на репродуктивната система
Биологичен принцип
Той определя вида на тумора според
влиянието му върху индивида, дали протича
доброкачествено без съществено нару­
шение на функциите на организма, или
злокачествено, т.е. със своето агресивно
развитие силно уврежда организма и води
до смърт.
При злокачествените тумори е въве­
дена категорията степен, grade (G), с която
се определя доколко е изразена диферен­
циацията, реел. анаплазията в тях.
В класификацията на СЗО (WHO, World
Health Organisation) диференциацията най-
често се определя в 3 степени:
• в и с о к о д и ф е р е н ц и р а н - G1
(аденокарцином или плоскоклетъчен, или
дуктален и т.н.);
• у м е р е н о д и ф е р е н ц и р а н - G2;
• н и с к о д и ф е р е н ц и р а н т у м о р - G3.
Степените при някои тумори са две:
• в и с о к о с т е п е н н и , high-grade
• н и с к о с т е п е н н и , low-grad, а при
други - четири.
Според Международната класифика­
ция на болестите за онкология (МКБ-О) -
ICD-0 (International Cancer Diseases for On­
cology) след името на тумора, определено
според хистогенезата му, е посочен кодът,
следван от биологичната му харак­
теристика. Тя се определя в една от 4-те
категории, написана след кода и наклонено
тире:
• 0 - доброкачест вени,
• 1 - г р а н и ч н и или с неизвестна био­
логия;
• 2 - к а р ц и н о м и in situ, или тежка
интраепителна неоплазия;
• 3 - злокачест вени т ум ори
Напр. след диагнозата „Инвазивен
дуктален карцином на млечната жлеза, G2”
се изписва ICD-O код 8500/3.
 295
Класификациите на СЗО са напра­
вени въз основа на локализацията на
туморите - в органите или в обособени
области на организма, напр. меки тъкани,
глава и шия, ретроперитонеум, медиасти-
нум. Това ги прави удобни за клиничната
практика и използване от профилирани
специалисти.
Изработени са класификации на ту­
морите на всички системи, като всеки
орган в системата имат отделна класи­
фикация, напр. туморите на женската по­
лова система са класифицирани поот­
делно за шийката на матката, тялото на
матката, яйчници, маточни тръби, влага­
лище.
Съвременните класификации на СЗО
са интегрални, т.е. те дават пълна хисто-
патологична характеристика на туморите,
резултати от допълнителни изследвания
напр. Ихх, електронномикроскопски, цито-
флуорометрични, определяне на вариан­
тите на тумора, степенуване и стадиране.
В тях са представени също така клинико-
биологични признаци (в какви най-чести
възрастови граници се развива, кой е
преобладаващият пол и предпочитаните
локализации), резултати от образна диаг­
ноза (ехография, КАТ, ЯМР, ПЕТ), лабо­
раторни данни, молекулярно-генетични
изменения, еволюция, прогностични и
предиктивни показатели.
В последните класификации се
включват важни молекулярни параметри,
които имат прогностично и предиктивно
значение. Те водят до преструктуриране
и преформулиране на видовете тумори и
тяхното субтипизиране. Например при
честите тумори от астроцитната група
дифузни астроцитоми и глиобластоми е
въведена субкласификация в две групи-
такива, които имат IDH (Isocitrate Dehyd­
rogenase) мутация, и такива, които са без
нея (див тип). При медулобластомите
(чести ембрионални тумори в детска въз­
раст) също има подразделяне на ва­
рианти в зависимост от молекулярната
им патогенеза - дали имат активация на
Wnt или на SNN сигнален път.
2.2.2. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧНИ
КЛАСИФИКАЦИИ
Тези класификации се прилагат само
за злокачествени тумори.
Те систематизират проявите на прог­
ресия на туморите, т.е. на техния растеж,
локална инвазия и разпространение в
организма. Тези характеристики на тумора
се означават с категорията стадий. Следо­
вателно кпинико-морфологичните класифи­
кации определят патологичния и клиничен
стадий на туморите.
Най-широко приложение има ТИМ (TNM
- Tumor, Nodule, Metastasis) класификация­
та.
В нея се уточнява размерът и регио­
налното разпространение на тумора:
• Т (тумор) категория (Tx,T0,Tis,T 1-Т4);
• N (лимфен нодул) категория - метас-
тазиране в лимфните възли (Nx, N0, N1-3);
• М категория - метастазиране в далеч­
ни органи (Мх, МО, М1).
Тх, Nx, Мх показват, че посочените па­
раметри не са уточнени. То показва, че
няма тумор, Tis-туморът е на мястото на
образуването, няма инвазивни прояви (in
situ).
Определянето на категориите степен
(grade) и стадий (stage) на тумора задъл­
жително се прибавят към хистологичната
диагноза, защото имат прогностично и пре­
диктивно значение. Те са в основата на
съвременната мултимодална терапия (хи­
рургично, лъчелечение, химиолечение, иму­
нотерапия) и проследяване на онкоболните.
Понастоящем се използват основно
двата вида цитирани класификации, които
се допълват, за да характеризират напълно
малигнените тумори.
При някои видове тумори - гинекологич­
ни, лимфопоетични, стомашни, се използват
и алтернативни класификации.
3. ПАТО М О РФ ОЛОГИЧНА
ДИАГНО СТИ КА НА ТУМ ОРИТЕ
3.1.
З Н А Ч Е Н И Е НА М И К Р О С К О П С К О Т О
ИЗСЛЕДВАНЕ
Всички тумори подлежат на патоморфо-
логично изследване.
Според достъпността на тумора, стадия
на заболяването и други клинични показа­
ния материал от туморите се взима с тън-
коиглена биопсия (ТАБ), дебелоиглена или
ендоскопска биопсия или чрез резекция на
тумора.
Биопсичните материали се изследват
цитологично (при ТАБ, изливи в плеврална,
 296
перитонеална и др. кухини) и хистологич-
но (вж. Методики в патологията).
Хистологичната диагноза е злат­
ният стандарт, който дава окончателна
преценка за вида на тумора и опреде­
ля много прогностични и предиктивни
критерии.
Всички други видове изследвания -
клинични, лабораторни, образнодиагнос-
тични и дори молекулярно-биологични се
сравняват с хистологичната диагноза.
Тя е окончателната диагноза в меди­
цинската документация, основа за класи­
фикация, изграждане на МКБ-0 и регис­
трация на онкологичните заболявания,
ключов фактор за провеждане на терапия
и план за проследяване на пациентите.
Използването на рутинна хистопато-
логична диагностика се оказа недос­
татъчно ефективен метод за определяне
на вида на някои нискодиференцирани
тумори, за оценка на прогнозата и за
определяне на подходяща и индивидуа­
лизирана химиотерапия.
Наложи се разширениие на морфо­
логичната диагностика с въвеждане на
имунохистохимични и с молекулярно-ге­
нетични изследвания (вж. Методики в
патологията).
3.1.1. о с н о в н и ПРИНЦИПИ НА
ХИСТОПАТОЛОГИЧНАТА ДИАГНОЗА
Макроскопско описание. Макроскоп-
ското описание на резецирани тумори е
важен етап от изследването и има изклю­
чително значение, защото определя ло­
кализацията, размера, начина на растеж
и други белези, насочващи към произ­
хода и малигнеността на тумора.
Внимателният оглед на резецирания
материал позволява да се вземе под­
ходяща тъкан за хистологично изследва­
не, определя разпространението на
процеса, вкл. лимфогенно метастазиране
и състоянието на резекционните граници.
Микроскопската картина е фокусът
на описанието и диагнозата и е водеща
за окончателното заключение.
Последователно се отбелязват и ана­
лизират следните хистологични белези:
Начин на разположение на клетките;
• дифузен (характерен за мезен-
химни тумори, неврогенни, лимфоми);
гнезден (типичен за карциноми
нев-роендокринни тумори).
Запомни добре! Сгрупирането на
туморните клетки в гнезда е водещ белег
на карциномите, защото епителните клет­
ки имат контакти, определящи кохезията
между тях.
Гнездният строеж може да се открие
дори при най-нискодиференцираните
карциноми.
• Наличност на определени типични
подреждания, насочващи към хистоге-
незата: жлезни, тубуларни, трабекуларни,
папиларни, розетни, снопчета, луковици и
др.;
• Вид на паренхимните клетки - голе­
мина, форма, съотношение ядро/цитоплаз-
ма; специализирани функции - образуване
на муцин, на амилоид, на колагенни влакна
и др.
• Броя на митозите и вида им - пра­
вилни, неправилни.
• Вид на стромата. Важно е да се
отчете има ли туморни емболи в тумора и
извън него.
• Дегенеративни промени - некрози,
кръвоизливи, кистообразуване, калцифика-
ти и др.
• Начин на растеж - инфилтративен
или експанзивен, наличие на капсула.
Патоморфологична диагноза
Тя изисква точно хистологично описа
ние в съответствие с приетите номенклату­
ра и съвременна класификация в дадена
област, определяне на туморния вариант,
на степента на злокачественост и на стадия
според изпратените за изследване тъкани.
Както вече отбелязахме, съвременната
диагноза поставя по-широки изисквания и
за да отговаря на действащите стандарти за
определяне на прогностични и предиктивни
фактори, включва съпоставка с резултатите
от допълнителни изследвания - ИХХ, моле­
кулярно-биологични, генетични.
3.1.2. Д И А ГН О С ТИ Ч Н А ИМ УНО ХИ СТО ХИ М И Я (ИХХ)
За пълнота на изследването ще очер­
таем значението на ИХХ в патоморфологич-
ната практика с акцент върху диагностиката.
То се базира на наличие на много-
бройни антигени в туморите - туморо-специ-
фични и туморо-асоциирани, които играят
роля на биомаркери (вж. глава „Туморна
имунология“).
Биомаркерите в широк смисъл на ду­
мата включват всяка обективна и измерима
 297
характеристика, която разкрива нормален
процес, патологично отклонение или
ефект от лечението в организма. В онко­
логията биомаркерите обикновено се
идентифицират с туморните антигени.
Туморните антигени могат да се
открият в серума на болните и в тумор-
ната тъкан.
Серум ни т ум орни ант игени
Те се наричат обикновено „туморни
маркери“ и се изследват в клиничните
лаборатории.
Значението им се изразява предимно
в разкриване на динамиката на туморния
растеж и увеличението им насочва за
поява на туморен рецидив или метастаза.
Диагностичната им роля е огра­
ничена, защото се появяват или пови­
шават при много други нетуморни забо-
лявания.
Т ъ ка н н и т у м о р н и б и о м а р ке р и
Те се откриват с помощта на ИХХ,
която определя и тяхната точна лока­
лизация.
Антигените в тъканите разкриват
механизма на туморното възникване,
хистогенеза, растеж и диференциация и
могат да посочат съществени прогнозни и
предиктивни фактори.
Доказването на биомаркери в тумор-
ната тъкан намира широко приложение в
ежедневната диагностична дейност на
патолога, защото предоставя надеждна
информация за съществени характерис­
тики на туморите, голяма част от които са
влезли в стандартната онкологична
диагностика.
К л а с и ф и к а ц и я на б и о м а р ке р и т е
с п о р е д к о н к р е т н и т е за д а ч и , ко и т о
и зп ъ л н я в а т :
Биомаркери (антигени), показващи
тъканен произход и диференциация в
туморите.
Тези биомаркери имат ключово зна­
чение в туморната диагностика, особено
на нискодиференцирани тумори, чийто
произход и точна диагностика често са
невъзможни без тяхното изследване.
В тази група се включват:
• изследване на епителни маркери
(цитокератини, ЕМА);
• на маркери за мускулна диферен­
циация (дезмин, миоглобин, миогенин и др.);
• за миофибробластна диференциа
ция (SMA);
• за глиална диференциация - глио-
фибрилен кисел белтък (ГФКБ);
• за фибробластна диференциация -
виментин;
• за хормони (инсулин, глюкагон, сома-
тотропин и др.);
• доказване на произход от простатна
жлеза - простатен специфичен антиген
(PSA);
• за семинома се използва плацен-
тарна алкална фосфатаза (PLAP);
• за меланоцитна диференциация
(НМВ45, MelanA, S-100 protein);
• за невроендокринна диференциа­
ция (хромогранин А, синаптофизин, NSE).
За определяне на точната хистогенеза
на хемопоетичните и лимфопоетичните
тумори се използват голяма група
биомаркери, класифицирани в т.нар. клъс­
тери (CD), с които извършваме тяхната
имунотипизация чрез определянето на В- и
Т-лимфоцити, повърхностни имуноглобу-
лини, макрофаги и редица други клетъчни
антигени.
Антигени, характеризиращи туморния
растеж
Те служат за определяне на проли-
феративната активност с Ki-67 (MIB1) и
PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen).
Ki-67 е ядрен протеин. Експресията му
определя активно пролифериращата част
на клетката - фракцията на растежа, тъй
като е свързана с всички фази на клетъчния
цикъл без GO. Процентът на белязаните
ядра в тумора от Ki67 (пролиферативният
индекс) корелира с преживяемостта на па­
циентите и се използва широко в онко­
логичната практика като прогностичен мар­
кер.
Прогностични туморни маркери,
които разкриват прогресията на тумора
Те предвиждат туморната еволюция
без лечение, неговата способност за инва­
зия и метастазиране, разкриват миграцията
и деградация на матрикса, органната спе­
цифичност на метастазите (вж. раздел „Ме­
тастазиране“).
 298
Предиктивни биомаркери,— които.
показват добър отговор или резистенн
тност към терапия.
Тези маркери служат като мишена за
т.нар. таргетна терапия.
Такъв маркер е c-kit (CD117), чиято
положителна експресия в гастроинтес-
тиналните стромални тумори (ГИСТ) и
при миелобластните левкемии определя
прилагане на адекватно лечение с тиро-
зинкиназни инхибитори.
Изследването на HER-2 се прилага
задължително в диагностиката на тумори
на гърдата заедно с оценка на експре­
сията на хормоналните рецептори. Тези
показатели са база за терапевтично
поведение (вж. „Канцерогенеза“).
Определящи генетичния профил -
соматични мутации или епигенетични
увреждания, експресирани в туморите
(вж. раздел „Канцерогенеза“).
Маркери, показващи наследствена
предиспозииия с повищен риск за кар-
цином, напр. BRCA при рак на гърдата.
Напредъкът в геномиката, протео-
миката и молекулярната патология ге­
нерира нови кандидати за биомаркери с
потенциално биологично значение, необ­
ходими за стадирането, прогнозата и
терапевтичното селекциониране при мно­
го тумори (вж. имунология на туморите).
4. РИСКОВИ ФАКТОРИ
4.1. Г Е О Г Р А Ф С К О Р А З П Р Е Д Е Л Е Н И Е
Епидемиологичните данни показват,
че злокачествените тумори имат различ­
но географско разпространение в света.
Чернодробният рак напр. преобла­
дава многократно сред населението на
Южна Африка и Източна Азия и много
рядко се среща в Европа и Севе|
Америка. Ракът на шийката на маткат
най-силно разпространен в Африка, ч
гогата му е ниска в западноевропейск
страни, с тенденция да намалява с
повече поради въведената профит
тика и популационен скрининг. Колос
талният карцином (КРК) преобладав;
,,вр° плал и 8 Северна Америка (ок<
5 00 000 население), докато в Афр
честотата е около 5-7/100 000.
Различното разпространение се наб­
людава не само за видовете рак, но и за
вътревидовите варианти на рака. Напр.
плоскокпетъчният рак на хранопровода
преобладава в африканския и азиатски кон­
тинент, за разлика от аденокарцинома,
който е по-чест в Европа и Северна Аме­
рика.
Известни са също райони със спора­
дично развитие на малигнени тумори, напр.
назофарингеалния карцином в район на Ки­
тай.
Разлика в честотата на отделни видове
тумори се наблюдава дори в съседни
държави.
Тя се обяснява не само с влиянието на
екологични фактори, но и с въздействието
на много канцерогени, произлизащи от
битови навици, хранителен режим или
биологични агенти. Например за развитие
на чернодробния рак оказва влияние инфек­
ция с HBV, афлатоксина, пушенето и пре­
комерна употреба на алкохол, чрез предиз­
викване на цироза.
Значението на факторите на средата
проличава от констатирания факт, че сред
имигранти честотата на определен вид рак
се изравнява с тази на страната, в която са
пристигнали след известен период от
време.
4 .2 . З Н А Ч Е Н И Е Н А Х Р А Н И Т Е Л Н И Я
РЕЖ ИМ
Диетата има значение като рисков
фактор при редица тумори на хранос­
милателната система.
Развитието на рак на стомаха се
свързва с приемане на солени и лютиви
храни, туршии, пушени и тлъсти червени
меса, някои от тях източници на нитроза-
мини, а други провокиращи хроничен
гастрит. Продукцията на оксиданти и реак­
тивни нитрогенни продукти, вкл. N0, води до
образуване на N20 3 - мощен агент
формиращ нитрозотиоли и нитрозамини.
Приемът на свежи плодове и зеленчуци,
съдържащи активни вещества с антиокси-
дантно действие - аскорбинова киселина,
каротеноиди, токоферол - намалява канце­
рогенния риск.
За поява на КРК има значение високо-
калорийната, богата на животински мазнини
храна, отделянето при хипертермично
готвене на полициклични въглехидрати и
 299
хетероциклични амини, и стимулацията
на жлъчни киселини. Този начин на
хранене в съчетание със застоял живот
определят и по-голямата честота на
дебелочревния рак в развитите страни.
Консумация на храни потенциален
източник на нитрозамини и на плесе­
нясали храни са рискови за езофагеал-
ния рак, наред с тютюнопушенето,
употребата на алкохол, затлъстяването.
Честотата му в някои азиатски страни се
обяснява с термично дразнене поради
прием на горещи напитки.
4.3. ЗНАЧЕНИЕ НА ВРЕДНИТЕ НАВИЦИ
Тютюнопушенето има силен кан­
церогенен ефект с отделяне около 1 200
вредни вещества, между които поли-
циклични ароматни въглеводороди с най-
ярък представител бензпирена, никотин,
фенолни деривати, нитрозамини, азотни
окиси, С0, формалдехид, радиоактивни
вещества - полоний 210, въглерод 14,
калий 10.
Канцерогенните му свойства проли­
чават и от редица клинични наблюдения
за често развитие у пушачи на брон-
хогенен рак, като около 90% от него се
развива у дългогодишни пушачи. Те имат
10 до 60 пъти (в зависимост от коли­
чеството цигари и продължителността на
пушене) по-висок риск за рак.
При белодробния рак се доказа
типична мутация на р53 с промяна в
съотношението на нуклеотидните двойки
(среща се по-често G:C в сравнение с
Т:А), предизвикана от бензпирена.
Този вреден навик има значение и за
развитие на рак на ларинкса, устната ку­
хина, панкреаса, хранопровода, шийката
на матката, пикочния мехур и бъбрека.
При КРК е установена асоциация на
тютюнопушене с микросателитната нес­
табилност.
При тютюнопушенето има свръхек-
спресия на редица вещества - рецеп­
торите на епидермалния (EGFR) и на
съдовоендотелния растежен фактор
(VEGF), циклооксигеназа-2 (СОХ-2),
матрикс-металпротеинази (ММР), които
улесняват пролиферацията и ангиогене-
зата.
Алкохолната консумация действа
предимно върху чернодробния паренхим
и чрез индуциране на цироза с присъщата й
пролиферативна регенераторна характе­
ристика участва в образуването на черно­
дробен рак. В страни с прекомерно използ­
ване на спиртни напитки този рак е с по-
голяма честота.
Има значение като ко-фактор при рака
на стомаха,панкреаса, хранопровода.
Вредното действие на алкохола се
свързва с генотоксичност на ацетал алде­
хида, индукция на цитохромоксидазите -
СУР 450, отделяне на реактивни кисло­
родни (ROS) и азотни радикали, увреда на
метаболизма на фолиевата киселина.
4.4. ВЛИЯНИЕ НА ВЪЗРАСТТА
Тумори се срещат във всички възрасти,
но има достатъчно статистически данни за
увеличаването на злокачествените тумори,
предимно карциноми и глиобластоми след
5-то десетилетие.
Някои тумори се развиват по-често и
дори единствено в детска възраст. Харак­
терни за ранна детска възраст са ембрио­
налните солидни тумори - невробластом,
медулобластом, ембрионален рабдомио-
сарком, туморът на Вилмс,
хепатобластомът, както и тератомите. Висо­
ка честота имат лимфомите и левкемиите.
Саркомът на Юинг и остеосаркомите се
срещат в юношеска възраст. Всеки вид
тумор има предпочитани възрастови гра­
ници, в които се развива, и това е част от
биологичната му характеристика, която
трябва да се познава.
Различни фактори оказват влияние за
възрастовото разпределение на туморите. У
възрастни това са преди всичко продъл­
жителното натрупване на екзогенни кан­
церогенни фактори или вследствие на
преканцерозни състояния.
У деца по-голяма роля играят наруше­
ния в развитието.
Имунната супресия, свързана със ста­
реенето, както и неукрепналата и високо­
чувствителна имунна реактивност у деца
също може да обясни това поляризиране на
честотата на туморите.
4.5. ВЛИЯНИЕ НА ПОЛА
Полът също представлява рисков фак­
тор за някои тумори, което се дължи на хор­
монално въздействие или на някои битови
навици, привични за мъжете или жените.
 300
Напр. за по-високата честота на белод­
робен карцином или на карцином на
хранопровода у мъже може да се упрекне
по-честото тютюнопушене при тях.
Преобладаванто на менингеоми у жени
се свързва с хормонален ефект. При
повечето тумори не е изяснена причината
за полово обусловената им предилекция,
напр по-честото развитие на глиоблас-
томи у мъже засега няма обяснение.
Предпочитаният пол за развитие на
определени тумори е също част от био­
логичната им характеристика, макар с по-
малко значение от възрастта.
4.6. НАСЛЕДСТВЕНОСТ
Тя се проявява с развитие на вроде­
ни неоплазми, вродено предразположе­
ние към възникване на някои тумори или
с ракови фамилни синдроми.
Вродени неоплазми са ретиноблас-
томът, фамилната аденоматозна полипо-
за (FAP), мултиплената ендокринна нео-
плазия (МЕН) I и II, нефробластомът,
неврофиброматозата тип I (NF-1) и тип -2,
синдромът на Lynch (наследствен непо-
липозен дебелочревен рак), ювенилната
чревна полипоза, синдромът на Li
Fraumeni и др.
При някои автозомно-доминантни му­
тации рискът за развитие на тумор
достига до 90%.
По-ниска честота на туморно раз­
витие се наблюдава при някои фако-
матози, напр. туберозна склероза (болест
на Bourneville), болест на Hippel-Lindau
(церебеларен хемангиобластом с ангио-
матоза на ретината) и др.
Вродено предразположение към
неопластичен растеж е установено и при
облигатните преканцерози (вж. по-долу).
То се свързва с наличие на мутации от
автозомно рецесивен тип с по-ниска
онетрантност и съответно по-ниска
честота на туморите.
Ракови фамилни синдроми са
описани при карциноми на гърдата на
стомаха, при който 8-10% от случаите са
фамилни, на дебелото черво, на
енДометриума, панкреаса, белия дроб,
костите, меланома. При някои от тях са
доказани и автозомно доминантни генни
мутации (p53/Li Fraumeni синдром, фамилен
рак на гърда и яйчници и др).
Трябва да се отбележи, че наслед­
ствеността има значително по-малка роля
за туморогенезата в сравнение със спонтан­
но възникналите (спорадични) тумори
вследствие на придобити мутации.
Напр. герминативни мутации в гените
BRCA1 и BRCA2 е доказано в не повече от
3-5% от случаите с рак на гърдата. Дори при
задължителните преканцерози рак се обра­
зува със съдействието на екзогенни фак­
тори.
4.7. ПРЕКАНЦЕРОЗИ
Това са болестни процеси, които пред­
разполагат към развитие на рак. Разделят
се на облигатни (задължителни) и факул­
тативни.
О б л и г а т н и п р е к а н ц е р о з и . Към тях се
отнасят пигментната ксеродерма, FAP,
болестта на Bowen, която е високорискова
за карцином на кожата.
Ф а к у л т а т и в н и п р е к а н ц е р о з и . В тази
група са редица пролиферативни и хро­
нични възпалителни заболявания, които
често се съпътстват с метаплазия (вж.
съответния раздел) и дисплазия.
Дисплазия
Това е нарушение на растежа (dis-
нарушение, plaseo-образувам, от гр.), наб­
людавана предимно в епителната тъкан.
За разлика от метаплазията, която
представлява промяна най-често на вида на
епитела, но без белези на малигненост,
дисплазията носи морфологични и генетич­
ни промени със закономерна тенденция за
развитие на рак.
Дисплазията е патоморфологичен белег
на преканцероза.
Проявява се с промяна в подреждането
и поляризацията на епителните клетки (дис-
тратификация), съпроводени с цитологичен
и ядрен атипизъм (полиморфизъм, поли-
хромазия, големи нуклеоли).
Дисплазията от своя страна преми­
нава последователно през различна степен
на изразеност на атипичните прояви, отче­
тена в 2 или 3 степени.
 301
Типичен пример за дисплазия се наб­
людава в шийката на матката.
■: ■ д а процесът вече се определя като инвазивен рак
*■-{. Р— ---- ** И
Фиг. 4. Тежка дисплазия, CIN3, обхващаща
цялата дебелина на сквамозния епител.
Добре личи границата между епитела и
подепителната фиброзна тъкан
При ниска степен на дисплазия (CIN-
I, цервикална интраепителна неоплазия)
цитологичният атипизъм обхваща дол­
ната трета на сквамозния епител.
При CIN-II атипичните клетки про­
пълзяват в средната трета, а при CIN-III
обхващат цялата дебелина на епител­
ния слой, т.е. развива се рак „in situ” или
преинвазивен рак.
Когато атипичните клетки преодо­
леят базалната мембрана и инфилтрират
субепителната тъкан, настъпва коренна
промяна в качествата на патологичния
процес - развива се инвазивен рак.
При дисплазията са констатирани
гене-тични мутации, които се увеличават
с нарастване на степента й, и преми­
наване на неинвазивния „in situ" рак в
инвазивен.
Запомни! При преканцерозит е
о б и кн о в е н о се п р о с л е д я в а п о с л е д о в а ­
т е л н о с т на п р о ц е с и т е в ъ з п а л е н и е -
д и с п л а з и я (с ъ с и л и б ез п р е д ш е с т в а ­
щ а м е т а п л а з и я ) - р а к „in s itu " - и н в а ­
зи в е н рак.
Примери за преканцерози изобилст­
ват в клиничната практика:
• Хроничен цервицит. обикновено
свързан с HPV (Human Papilloma Virus)
инфекция - дисплазия на сквамозния
епи-тел (CIN-1-3) - рак на маточната
шийка;
Схема 1. Схема на диспластичните промени в
маточната шийка при HPV-инфекция. Вижда се
как атипичните клетки пропълзяват към повърх­
ността на епитела и при CIN-3 заемат цялата
дебелина. При инвазията се нарушава ВМ и
• Хроничен атрофичен гастрит - ин-
тестинална метаплазия - дисплазия (ниско-
степенна - високостепенна) - рак на стома­
ха;
• Улцерозен колит и б. на Crohn
дисплазия (нискостепенна - високостепен­
на) - рак на дебелото черво;
• Хроничен панкреатит - панкреатич­
на интраепителна дисплазия (Пан-Ин) - рак
на панкреаса;
• Езофагит - Баретов езофаг - интес-
тинална или гастрална метаплазия на сква­
мозния епител - дисплазия - рак на храно­
провода;
• Цироза на черния дроб - дисплас-
тични нодули - чернодробен рак;
• Хиперплазия на простатната жлеза
- ПИН (простатна интраепителна неоплазия)
- рак на простатната жлеза.
• Обикновена ендометриална хипер­
плазия - атипична хиперплазия - ендомет-
риален рак.
• Аденоза на млечната жлеза - дис­
плазия на дуктален епител - интрадуктален
рак - инвазивен дуктален рак.
Много доброкачествени тумори, акуму­
лирайки генетични мутации или епигене-
тични промени, могат да малигнизират.
Типичен пример за такава трансформация
са аденомите на дебелото черво.
5. ЕТИОЛОГИЯ НА ТУМОРИТЕ
5.1. НАСЛЕДСТВЕНИ ФАМИЛНИ ТУМОРИ
Наследствени тумори се развиват при
много вродени генетични синдроми, част от
които вече описахме като рискови фактори.
Тези тумори се дължат на герминативно-
 302

клетъчни мутации, които се предават се характеризира с многобройни адено-

предимно по автозомно-доминантен тип. матозни полипи на колона (минимум 100) и
Важно е да напомним, че същите доказана делеция на АРС (Adenoma-
мутации могат да възникнат и спонтанно Polyposis Coli) ген/. По-рядко се развиват
и са причина за развитие на аналогични КРК при синдрома на Lynch, ювенилната
спорадични (не наследствени)тумори. чревна полипоза.
Ще представим няколко от най-
честите и характерни наследствени тумо­ 5.2. ВИРУСИ
ри със съответната им генетична анома­ Голям брой ДНК и РНК вируси играят
лия. роля в онкогенезата при животни и в по-
Р ет инобласт ом малка степен при човека.
Той е първият вроден тумор с дока­
5.2.1. ДНК ВИРУСИ
зана генетична аномалия в супресорния
ген Rb1, намиращ се в 13 хромозома. Те имат директен ефект върху клетката
Проучването на модела на наслед­ като се включват в нейния геном.
ственост при този тумор е дало осно­ Интегрираният вирус в ДНК на
вание за създаване на теорията на приемника активира клетъчните прото-
Knudson за двата удара (two hits) през онкогени и инактивира супресорните гени.
1974г. (вж. Канцерогенеза). Само три вида ДНК вируси имат
Вероятността за поява на ретино­ доказана причинна връзка с човешки
бластом в носител на мутация в посо­ тумори:
чения ген е 10х пъти по-голяма в срав­
нение с контролните групи. H u m a n P a p illo m a v iru s (H P V )
Идентифицирани са над 50 вида на този
Тумор на Wilms (нефробластом) вирус. Някои типове предизвикват
Открива се делеция на WT-ген с бенигнени кожни тумори - папиломи.
локус в 1 хромозома, с регулаторна функ­ Това са обикновените брадавици,
ция в клетъчния растеж и диферен­ острите кондиломи и повтарящата се
циацията на нефробластомата. папиломатоза у децата.
Заема трето място по честота сред Определени щамове предизвикват
солидните тумори у деца. карциноми, най-често на маточната шийка и
Има типична локализация в бъбрека в аногениталната област.
и своеобразна хистологична картина, Установено е, че 75-100% от инва-
съче-таваща нефробластемни структури зивните карциноми на цервикса са
с епителни и мезодермални производни с причинени от видовете 16 и 18, докато
различна степен на зрялост. видовете б и 11 имат нисък малигнен
потенциал и предизвикват кондиломи.
М нож ест вена н ев р о ф и б р о м ат о за Онкогенният потенциал на вирусите се
тип 1 (NF-1) свързва с два ранни вирусни гена - Е6 и Е7,
NF-1 се характеризира с многоброй- които в различните си видове кодират
ни / невророфиброми и петна по кожата с протеини с различен афинитет към
вид на „кафе с мляко“. супресорните гени р53 и Rb и техните
Установени са мутации в NF-1 ген, продукти. Малигнените щамове се
които кодира съответен супресорен онко- отличават с по-голям афинитет на
протеин-неврофибромин. Това позволява свързване на супресорните гени с клетките
онкопротеинът G, който е продукт на на еква- мозния епител.
пролиферативния онкоген ras, да действа
’ езпрепятствено и стимулира клетъчния E p s te in B a rr v iru s (E B V )
растеж. Участва в онкогенезата на няколко
тумора.
Н асл ед с т в е н К Р К се р а з в и в а п р и Най-напред бе открита ролята му при
р а зл и ч н и с и н д р о м и ендемичния лимфом в Уганда от Burkitt,
Между тях с висока степен на малиг- наречен на негово име. EBV има определен
низация се откроява FAP, заболяването тропизъм към В-лимфоцитите.
 303
При нормален имунитет процесът се
ограничава до развитие на инфекциозна
мононуклеоза. В африканските пациенти,
които често имат малария, имунитетът е
компрометиран и вирусът предизвиква
1(8,14)транслокация , активираща гпус-
онкогена. Следва поредица от мутации и
формиране на лимфом.
Важно е да се отбележи, че в около
80% от В-клетъчните лимфоми в
неендемични райони не се открива вирус,
но се открива тази транслокация. За
възникването й вероятно участват и
други етиологични фактори.
По-късно бе доказано, че антиген
идентичен с EBV, се намира в В-клетъч­
ните лимфоми, развили се при СПИН.
HIV вирусът може да предизвика и
назофарингеален карцином, който е
ендемичен в Китай, но спорадично се
среща в много страни, вкл. в България.
Вирусът на хепатит-В (HBV)
Вероятно участва в генезата на
хепатоцелуларния карцином, но не е
доказана интеграцията му в генома на
чернодробната клетка, нито кодиране на
трансформирани протеини.
Предполага се, че онкогенният му
ефект е опосредстван с влиянието на
други фактори като токсично действие на
вируса върху хромозомния апарат на
клетките, нарушена регулация на кле­
тъчния растеж, както и развитие на циро­
за с регенераторни нодули създаващи
условия за увеличена мутагенеза.
5.2.2. РНК-ВИРУСИ В ОНКОГЕНЕЗАТА
Ретровируси могат да предизвикат
тумори у много животински видове и по-
рядко у човека по два механизма:
Чрезтрансдукция
Това са бързо трансформиращи ви­
руси, наречени v-onc, чиито последова­
телности на нуклеинови киселини са
идентични с протоонкогените.
Тези ретровирусни онкогени се обра­
зуват от клетъчни протоонкогени. Пред­
полага се, че РНК вирусите са придобили
тези клетъчни онкогени (с-опс) в ево­
люцията си от животински клетки чрез
генетична рекомбинация.
Чрез инсерция
Инсерцията представлява залавяне на
вирусната ДНК в близост до генома.
Това са бавно трансформиращи вируси,
които не съдържат v-onc, но провирусната
ДНК се намира близо до клетъчните прото­
онкогени (с-опс), които се активират.
Ретровирусите действат чрез ензима
обратна транскриптаза, като произвеждат
вътреклетъчно ДНК копия на вирусната
РНК, които се настаняват в генома на
приемника.
РНК вирусите при експериментални
животни предизвикват различни неоплазми
- левкози и лимфоми у мишки, котки, птици,
саркоми у птици и примати.
В малък брой случаи се доказва по­
добна роля у хора. Изолиран е HTLV-1 (Hu­
man Т-cell Leukemia Virus Type 1) при т.нар.
Т-клетъчна левкемия у възрастни хора в
Япония, където се среща ендемично, но има
описани спорадични случаи и в САЩ.
Подобен вирус е доказан при болни с
трихолевкоза. У някои жени с рак на гърдата
е открит антиген, идентичен с туморен
мамарен вирус у мишки.
Ретровирусът на СПИН (HIV) е сроден с
HTLV-1. У болни от СПИН се развиват зна­
чително по-често тумори, особено В- кле­
тъчни лимфоми и сарком на Kaposi. Не е
доказано обаче директно действие на HIV за
възникване на лимфоми.
5.3. МИКРОБИ И РАК
Удивително е огромното разпростра­
нение и разнообразие на микробиота1
сред биологичния свят, но участието им в
канцерогенезата изглежда незначително. От
общо 3.7x10 на 30 степен установени
микроби само 10 са иденти-фицирани като
канцерогенни в хората.
5.3.1. УСЛОВИЕ ЗА УЧАСТИЕ НА МИКРОБИТЕ
В КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА
Канцерогенното действие на микробите
се улеснява от трайно нарушената чревно-
кръвна бариерна функция, в резултат на
постоянно въздействие и увреждане от
околната среда (травми, инфекции, дие­
тичен режим). Бариерната дисфункция,
съпровождаща туморната инфилтрация,
1 Понятието микробиота се предпочита пред
микрофлора, което не е точно.
 304

става подходяща ниша за проникването ■ чрез въздействие върху Е-кад-

им в тумора, където те се включват в
имунния отговор и отделят редица
проинфла-маторни фактори - цитокини -
11-23, IL-17, II-6 family, TNF, реактивни
кислородни и азотни видове, които съ­
действат на туморния растеж.
Същевременно туморите могат да
активират много проканцерогенни транс-
крипционни активатори като Toll-like (фун­
даментални гени за разпознаване и регу­
лация на имунни отговор) и STAT3 (Signal
Transducers and activator of transcription),
които индуцират NF-kB, транскрипционен
фактор, главния регулатор на възпале­
нието, асоциирано с рак.
херин/бета - катениновата система (вж.
канцерогенеза).
Някои микроби активират директно
бета-катениновия сигнал за транскрипция,
инжектирайки ефектори като CagA (cyto-
toxin-associated gene A), AvrA (avirulence
gene), или вторично след свързване на Е-
кадхерина в епителните клетки.
Достъпът на микробите до Е-катхерин/
катениновата система показва, че загубата
на адекватни бариерни функции между
микробите и мукозата е ключова стъпка в
развитие на някои тумори.
На табл. са посочени някои канце­
рогенни бактерии и механизмът на дейст­
вието им.

Механизъм на
Вид бактерии Експресиран токсин Вид рак
действие
Колибактин от pks
Escherichia coll Директна увреда КРК
локус
Цитолетапен токсин
Протеобактерии (cytolethal distending Директна увреда КРК
toxin (CDT)
Чрез Е-кадхерин/
Bacteroides fragililis - Уврежда индиректно
toxin (Bft)
бета катениновата КРК
Д Н К с ROS
система
Helicobacter pylori Протеин наречен Wnt/beta-catenm
Стомашен рак
CagA сигналния път

Salmonella typhi Чрез бета-катенин Хепатобилиарен,

Проактиватор AvrA
Fusobacterium
nucleatum FadA- протеин
Таблица 1.
Ролята на хроничното възпаление за
развитие на рака е демонстрирано в
човешката патология при колити, асо­
циирани с рак - CAC (Collitis associated
cancer) и при експерименталния модел на
аналогичен колит, макар че то не участва
във фазата на инициирането му.
5.3.2. УВРЕЖДАНЕТО НА ГЕНОМА ОТ
МИКРОБИОТА
То става по три механизма:
чрез директно токсично действие
върху ДНК,
индиректно чрез увеличаване на
реактивните оксигенни видове (ROS) и
азотни видове,
сигнални пътища Стомашен рак
Е-кадхерин- бета- експ. аденоми и
катенин активация аденокарциноми
5.4. ХИМИЧНИ КАНЦЕРОГЕНИ
Това са голяма група естествени и син­
тетични химически вещества, повечето с
екзогенен произход.
5.4.1. ДИРЕКТНО ДЕЙСТВАЩ И ВЕЩЕСТВА
Те не изискват химична трансформация
за туморогенезата. Действат самостоя­
телно, за да предизвикат и поддържат рако­
вия растеж.
Такива са алкилиращи агенти, някои от
които са химиотерапевтици (циклофосфа-
мид, нитрозоурейни препарати и др).
5.4.2. ИНДИРЕКТНО ДЕЙСТВАЩИ ВЕЩЕСТВА
Тези химични канцерогени се активират
след метаболитни промени.
 305
Наричат се прокарциногени.
Всички са високореактивни елек-
трофили и реагират с електронно богати
атоми в РНК, клетъчни протеини и ДНК.
Други имат нужда от допълнителни фак­
тори, наречени промотори.
Индиректно действащи агенти са:
П олиц иклични въ глехидрат и
Към тях спадат бензантрацен; бен-
зопирен; дибензантрацен; 3-метилхо-
лантрен. Те се съдържат в катрана.
С наличието им се обяснява висо­
ката честота на рак на скротума у комино-
чистачи, установена още в 1775 г. от
английския хирург P.Pott.
Образуват се също при изгаряне на
органични вещества, в дима от изгорели
газове, в пушени меса и риба.
Намират се в голямо количество в
цигарения дим.
Активната им съставка са епоксиди,
които образуват странични продукти с
молекулите на ДНК, РНК и протеините.
А ро м ат н и ам ини и азобои
Техни представители са нафтилами-
нът и ацетиламино-флуоренът.
Бета-нафтил-аминът има доказа­
но канцерогенно действие за рака на
пикочния мехур, чиято честота е 50 пъти
по-голяма у работници, изложени на
действието на анилинови бои.
Ароматните амини и азобоите са
прокарциногени, които се превръщат в
крайни карциногени в черния дроб чрез
цитохром Р-450 оксигеназна система.
Те предизвикват експериментален
рак на черния дроб.
Н ит розоурейни препарат и амини
иамиди
Някои от тях се образуват ендогенно,
а някои амини се нитрозират от нитрити,
внесени с пестициди.
Имат роля при възникване на рака
на стомаха.
Експериментално е доказан канцеро­
генният им ефект при мозъчни тумори. Те
присъстват и в цигарения дим.
А ф л а т о к с и н В1
Той е естествен продукт на някои
щамове Aspergillus flavus и се намира в
лошо съхранени зърнени храни и фъстъци.
Той е основен фактор за голямата
честота на чернодробния рак в Африка и
Далечния Изток.
Предизвиква мутации в туморсупре-
сорния ген р53. Канцерогенното му дейст­
вие се поддържа и от HBV, който също е
чест в тези райони.
А збест оза
Развива се при инхалации на влакна от
азбест с малък диаметър (под 25 мм) и
предизвиква дифузна фиброза на белите
дробове.
Канцерогенното действие на азбеста
освен с прякото увреждане на ДНК с
развитие на анеуплоидия се свързва и с
образуването на ROS, възможно с участие
на съдържащото се в него желязо.
Рискът от развитие на белодробен рак
се увеличава двукратно, а сравнително
редкия, тумор мезотелиом се развива из­
ключително у хора, подложени на инхала­
ционно поемане на азбест.
В инилхлорид
Причинява ангиосарком на черния дроб
у работници в химическата промишленост.
А рсен
Причинява рак на кожата, белите дробо­
ве и черния дроб у химици и миньори.
Н и кел и хром
Това са канцерогени за ринофарингса,
назалните синуси и белите дробове у хора,
подложени на инхалации от тези вещества.
Общо са открити над 1 000 химически
съединения, които са потенциални канце­
рогени и ежегодно тяхното количество се
увеличава (според някои с 600 нови) във
връзка с индустриализацията и урба­
низацията.
Силното замърсяване на градската
среда особено проличава при сравнение на
заболяваемостта от рак сред градско и
селско население, при което се констатира
многократно нарастване на заболелите
сред първата група.
5.4.3. МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА
ХИМИЧНИТЕ ВЕЩЕСТВА
Той е предимно мутагенен.
В много експерименти е доказана генна
мутация на ras-гените.
 306
Прието е, че действието им преми­
нава през фаза на инициация и фаза на
промоция.
И н и ц и а ц и я т а се предизвиква от крат-
код ей ств ащ и фактори с мутационен
ефект върху генома.
За развитие на тумора е необходимо
продължително действие на промотор,
който предизвиква трайна промяна в
генната експресия.
Някои канцерогени могат да играят
роля и на инициатори, и на промотори.
Най-добре проученият туморен про­
мотор е форбол естер ТРА (tetradeca
noylphorbol acetat), който активира
протеин киназа С. Това е ключов ензим,
който участва в сигнални пътища, акти­
виращи растежни фактори и техните
рецептори.
Използва се при изледване на моде­
ли за карциногенеза и за стимулиране Т-
активация, пролиферация и цитокинова
продукция.
След зараждане (инициация) на ту­
мор чрез мутация на ген последващото
приложение на промотори може да пре­
дизвиква клонална прогресия на мутира­
лите клетки. Тези клетки имат понижена
чувствителност към потискащите растежа
сигнали от обкръжаващата среда, както и
намалени изисквания към растежни
фактори. По този начин те се изолират и
стават независими от нормалните регула­
торни фактори. Продължаващата кле­
тъчна пролиферация от своя страна по­
вишава риска от нови мутации.
5.5. ФИЗИЧНИ ФАКТОРИ
Най-голямо значение за канцеро-
генезата има лъчистата енергия, която е
с мутагенно въздействие независимо от
вида си.
5.5.1. ВИДОВЕ ФИЗИЧНИ ФАКТОРИ
Ултравиолетовите л ъ ч и (У В Л )
Те са причина за развитие на кожен
рак и меланом.
Степента на риска зависи от типа им,
родължителността на облъчване и ниво-
го на пигментация с меланин.
Смята се, че УВЛ предизвиква обра­
зуване на връзки между пиримидиновите
Ьази и молекулата на ДНК. Обикновено
тези връзки се разпадат под влияние на
серия от възстановителни ензими. Отслаб­
ването на репаративните механизми с нап­
редване на възрастта обяснява нараства­
нето на тези тумори у възрастни хора.
При нарушена репарация на ДНК,
каквато се наблюдава при някои автозомно
рецесивни заболявания като xeroderma
pigmentosum, ataxia-teleangiectasia, anaemia
на Fanconi, рискът за развитие на кожен рак
при слънчева експозиция е по-висок.
Рент геновит е лъ чи
Те имат доказан онкогенен ефект от
наблюденията за по-често развитие на рак
на кожата и левкемия у рентгенолози в
миналото, когато липсваше съвременната
радиационна протекция.
Радиационната терапия по повод на
злокачествени тумори засилва риска от
развитие на втори тумор, най-често
фибросарком след продължителен период
от време (10-20 години)
Р адиоизот опит е
Те са причина за по-високата чес- тота
на белодробен рак у миньори в уранови
мини. Дори приложението на радиоактивен
йод с лечебна цел увеличава риска от
развитие на рак на щитовидната жлеза след
15-20 години.
Я дрени въ здейст вия
След ядрените бомбардировки в Хиро­
шима и Нагазаки бе отчетено значително
зачестявне на случаите с левкемия, както и
честотата на рака на гърдата, белия дроб,
щитовидната жлеза.
При тях се отделят в голямо количество
радиоактивни вещества като урана и радо-
на, който е силен замърсител на въздуха.
След ядрените опити сред жителите на
Маршаловите острови и аварията в ядре­
ния реактор на Чернобил беше отбелязана
по-голяма честота на рака на щитовидната
жлеза сред облъчените жители.
5.5.2. МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ
Той е сходен с този на химичните канце­
рогени - активира ras онкогените и инакти-
вира Rb супресорните гени.
6. КАНЦЕРОГЕНЕЗА
В исторически аспект обяснението за
възникване на туморите е преминало през
 307
няколко фази със създаване на съот­
ветни теории.
Най-съществени са:
• И р и т а ц и о н н а т а т е о р и я на В и р х о в
Тя обяснява туморите с предшества­
що действие на дразнещи причини,
• Д и з о н т о г е н е т и ч н а т е о р и я на К о н -
х аи м
Според него основен фактор са заро-
дишевите остатъци и
• В и р у с н о -г е н е т и ч н а т а т еория на
Зилбер
Той обяснява действието на вирусите
с интегрирането им в генома на клетките.
6.1. СЪВРЕМЕННА ТЕОРИЯ ЗА
КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА
М у т а ц и о н н о -г е н е т и ч н а т а
т еория
Това е съвременната теория за
произхода на туморите.
В голяма степен тя обединява досе­
гашните познания и извежда на първо
място мутационните промени в генома,
настъпили под влияние на много етио­
логични фактори (екзогенни и ендогенни).
Канцерогенезата е сложен и много­
етапен процес с фенотипни прояви (мор­
фологичен атипизъм, извънмерен рас­
теж, локална инвазивност и далечни ме-
таастази) и съответстващи генетични ал-
терации.
Туморообразуването започва с мута­
ции в генома на една клетка при участие
на епигенетични (регулаторни) въздейст­
вия.
В канцерогенезат а основна роля
им ат г е н е т и ч н и т е п р о м е н и на т ри
т а р ге т н и гр у п и гени , к о и т о у п р а ж ­
н я в ат д и р е к т е н е ф е кт в ъ р х у т у м о р ­
н ат а п р о л и ф е р а ц и я и р а с т е ж :
• Нормалните регулаторни гени -
протоонкогени, предизвикващи клетъч­
ния растеж (известни са още като до­
минантни гени)
• Супресорни гени, потискащи рас­
тежа (антионкогени, рецесивни гени)
• Антиапоптотични гени, които
пречат на увредените клетки да отпаднат
от клетъчния цикъл и така помагат на
преживяването на мутиралите клетки.
Уврежданията на репарационните
гени, кодиращи белтъци, участващи в
поправка на ДНК, имат голямо значение в
канцерогенезата, но те действат инди­
ректно, като възпрепятстват пълната репа­
рация на ДНК и позволяват на патогенните
клетъчни промени да вземат надмощие в
клетъчната популация.
Туморът се образува вследствие после­
дователното въвличане на нови генетични
мутации, при което се открояват три фази:
/. Иниииаиия - при която има монокло-
нална екстремна пролиферация на един вид
прогениторни клетки, носители на генетични
увреждания.
II. Промоция - туморът поддържа рас­
тежния си потенциал, независимо от преус­
тановяване на първичния стимул, който го
предизвиква.
III. Прогресия - нараства степента на
малигненост, развиват се локални инва-
зивни прояви и далечни метастази в
резултат на натрупване на допълнителни
генни увреждания.
Прогресията се характеризира с геном-
на нестабилност и хетероложна клетъчна
популация (вж. Схема 2).
Последователно ще разгледаме кине-
тиката на туморния растеж, който е водещ
фактор за тяхното възникване и прогреси­
ране, и ролята на гените, регулиращи ту-
морното развитие.
6.2. КИНЕТИКА НА ТУМОРНИЯ РАСТЕЖ
Многократно отбелязахме, че основната
характеристика на туморите е техният са­
мостоятелен и неконтролиран растеж. За да
разберем какви са причините за това, е
необходимо преди всичко да си припомним
кинетиката на клетъчния растеж.
6.2.1. НОРМАЛЕН КЛЕТЪЧЕН ЦИКЪЛ
Клетъчният растеж се осъществява
посредством цикъл, който преминава през
строго определени стадии.
Ф ази на кл е т ъ ч н и я ц икъ л
Те се ръководят от активатори на рас­
тежа циклин-зависими кинази (Cyclin Depen­
ded Kinase-CDK), инхибитори на циклините
и контролни фактори.
Ииклин-зависимите кинази образуват
комплекси с циклини. които придвижат клет­
ката през цикъла чрез фосфорилиране на
таргетни протеини. В клетъчния цикъл са
идентифицирани над 15 циклини, от които
 308

придобити
мутации

I И м иццзция

1 Експресия ма Загуба ма
абморммн гемии регулаторни гемии продукти
II H poM ogitfl продукти

Нарушена диференциация
Повишена пролиферативма активност
Забавена алоотоза

1
Хетероложма популация
Локална инвазия
ill прогресия ме тас газиране

Схема 2. Показани са основните фази на туморното развитие и

главните фактори на канцерогенезата

D, Е, А и В участват постоянно и последо­ Контролните гени са Rb, р53 и генът

вателно в него. атаксия/телеангиектазия.
Циклините D-CDK4 и D-CDK6 регу­ Те действат в два контролни постове
лират преминаването от G1 до S чрез или места за поправка (checkpoint):
фосфорилиране на Rb протеина, E-CDK2 1.G1/S място за поправка, където се
участва в крайната фаза на G1 към S. предотвратява репликация на увредените
Циклин A-CDK2 е активен в S фазата. ДНК клетки;
Циклин B-CDK1 и B-CDK2 са необходими
М-фаза
за преминаване от G2 към М. Контролен пост OCDK4
Инхибиторите на клетъчния цикъл
са протеини, които могат да блокират
активността на CDK киназите. Те принад­
лежат към 2 групи.
• INK4 инхибитори, съставени от
р16, р15, р18 и р19, действат върху цик­
лин D-CDK4 и D-CDK6. р16 има инхи-
биторен ефект върху Rb протеина, а р14
инхибира MDM2 активността и така уве­
личава нивата на р53.
• Другата фамилия CIP/KIP включва
р21, р57, р27, които потискат действието
на всички CDK-и. р21 се индуцира от Схема 3. Посочени са основните действащи
тумор супресор р53, а р27 от супресор на молекули във фазите на клетъчния цикъл и
растежа какъвто е TGF-beta (Схема 3). контролните им места
 309
2.G2/M място за поправка, където се
проверява дали клетката може безопасно
да влезе в митоза;
р53 участва в G1/S контрола, като
отклонява мутиралите клетки към
апоптоза и е главният компонент за
G2/M контрола;
р53 има разнообразни функции, но
основната е блокиране на растежа на
генетично увредени клетки, за да не се
възпроизвеждат получените мутации, а
да се запази геномът.
Затова той се определя като „пазач
на генома или „молекулен полицай“.
р53 осуетява неопластичната трансфор­
мация по три пътя:
• чрез временно спиране (спокойно
състояние, quiescence),
• перманентно спиране на клетъч­
ния цикъл (остаряване, senescence) или
• предизвикване на програмирана
клетъчна смърт.
При увреда на ДНК и хипоксия
нормалния, р53 води до блокиране на
цикъла в G1-фазата и индукция на ДНК
възстановяването чрез циклин - зависи­
мия киназен инхибитор (р21) и GADD 45
гени.
Ако ДНК увредата се възстанови на­
пълно, р53 стимулира транскрипцията на
MDM2, който води до неговата деструк-
ция, и така се освобождава блокирането
на цикъла.
Ако ДНК не може да се възстанови,
р53 води клетката към апоптоза.
Повечето негови функции са свър­
зани с ролята му като транскрипционен
фактор.
Наскоро беше разкрит нов механи­
зъм в действието му с участие на
епигенетични промени. Беше показано,
че р53 оказва генна репресия чрез
активиране на транскрипцията на mir34
family от miRNAs (микро РНК-и), която
потиска транслацията на пролифератив-
ните гени, циклините и на антиапопо-
тичните гени, като Вс12.
Rb генът регулира G1-S контрол­
ния пост на клетъчния цикъл.
Rb генът и неговият протеин имат
главна роля във фаза G1, където различ­
ни сигнали се интегрират, за да опре­
делят съдбата на клетката - да влезе в ци­
къла или да изпадне в апоптоза.
Механизмът на действието му зависи от
образуване на комплекс с транскрипторен
фактор E2F, чиито продукти са необходими
за S-фазата.
Когато Rb липсва или е нарушена
регулаторната му функция върху E2F
фактор (хипофосфорилираната му форма
образува комплекс с E2F и го дезактивира),
клетката влиза в цикъла, защото няма огра­
ничения в транскрипцията на генни продукти
(вж. Схема 4).
Атаксия-телеангиектазия
Генът блокира цикъла при увреда в ДНК
чрез сигнализация на р53 в G1/S контролен
пост, а също и в G2/M, като разрушава В-
CDK2.
6.2.2. НАРУШЕНИЕ НА КЛЕТЪЧНИЯ ЦИКЪЛ
ПРИ ТУМОРИ
При малигнените тумори се нарушава
съотношението между растежната фракция
на клетките (обемът на клетките, които са
във фаза на репликация) и честотата на
клетъчната смърт. Това става чрез:
Амплификация (увеличаване на
броя) на гените, стимулиращи клетъч­
ната репликация, и/или липса на инхи-
битори на клетъчния цикъл.
Това осигурява непрекъснат безпре­
пятствен растеж на туморите, защото се
стимулира влизането на клетката в активна
фаза.
В резултат обемът на растежната фрак­
ция обикновено се удължава предимно с
увеличаване на S-фазата, дори спиране в
G2 или М фазата и намаляване на кле­
тъчната смърт.
При малигнените тумори най-често
клетъчната смърт е забавена и е нарушен
балансът между пролиферация и апоптоза.
При големи фракции на растеж,
наблюдавано, напр. при някои лимфоми,
глиобластоми клиничното протичане е
бързо.
По-рядко се наблюдава намаление на
растежната фракция - чрез излизане на
клетките от цикъл, преминаване във фаза
G0, диференциране или умиране.
 310

Механизъм на активация на Rb

\
Ч
Растежни фактори Инхибиращи растежа фактори

Циклини Д и Ефосфорилират на Rb

Хиперфосфорилиран Rb ♦ Хипофосфорилираният Rb
E2F транскрипционен фактор комплекс Освобождава E2F от комплекса

Свързване с Хистонови ензими Свобден Е2Ф

Инхибират гени на S-фаза Активира транскрипция на S- фаза

Блокират S-фаза

Схема 4. Показано е че действието на Rb-блокиране на S-фазата или апликирането й

зависи от неговото фосфорилиране

При КРК растежната фракция е В туморите броят на митозите, т.е. на

намалена поради увеличена клетъчна
смърт, което се отразява върху забавяне
на растежа им.
Дефекти на к о н т р о л н и т е
м е х а н и з м и на ц и къ л а
Те са главна причина за геномна
нестабилност на карциномните клетки.
р53 участва при много тумори чрез спи­
ране на клетъчния цикъл (чрез р21) и
блокиране на апоптозата.
Всички ракови клетки имат дисрегу-
лация в G1-S контролен пункт в резултат
на мутация на 4 гени, регулиращи фос-
форилирането на Rb: Rb1, CDK4, cyklin D
и p16.
6.2.3. ОЦЕНКАТА HA РАСТЕЖНИЯ
ПОТЕНЦИАЛ
Тя се определя с митотичния индекс
и с пролиферативния индекс.
М и т о т и ч е н и н д е кс
Той представлява броят на митозите
в 100 туморни клетки.
едновременно делящи се клетки, е увели­
чен.
Докато в нормален лимфен възел мито-
тичният индекс е 1, то при хроничните лев-
кемии той е 10, а при лимфоми с висока сте­
пен на малигненост - между 50 и 80.
П р о л и ф е р а т и в н и я т к а п а ц и т е т на
т у м о р и т е се о п р е д е л я с и м у н о х и с т о -
х и м и ч н о и зс л е д в ан е на п р о л и ф ер а т и в -
н и т е м а р к е р и Ki 67 и PCNA (Proliferating
Cell Nuclear Antigen).
Пролиферативният индекс (PI) пред­
ставлява процентът на маркирани клетъчни
ядра с антитялото Ki-67.
Между туморите с висок пролифера-
тивен пул се откроява лимфомът на Burkitt,
при който PI достига 100%, т.е. всички клет­
ки са в активна фаза на цикъла.
PI се използва като прогностичен белег,
защото при повече тумори е доказана коре­
лация между повишените му стойности и
намаляване на срока на преживяване.
Чести генетични алтерации на цикли-
ните при човешки тумори са свръхекспре-

сията на циклин D при рак на гърдата,
езофага, черния дроб и на CDK4 - при
меланома, много видове саркоми и глио-
бластома.
Установени са и дефекти на к о н -
м утация ------------- , ПР О ТО О Н КО ГЕ Н
О Н КО ГЕ Н -
КО Д И Р А
ОНКО ПРО ТЕ1IH II - НЕЗ A B IIC IГМ РАСТЕЖЕН ПОТЕНЩ 1АЛ
Таблица 2. Взаимоотношения и основни функционални белези
на протоонкогени и производните им
тролните механизми, чиято роля за
поддържане на геномната нестабилност
вече изтъкнахме. Тяхното действие има
практическо приложение при лъчете-
рапията, при която увредените клетки
активират G2/M контролния пункт и спи­
рат цикъла в G2.
6.3. РОЛЯ НА ПРОТООНКОТЕНИТЕ
Протоонкогени
Те са нормални гени, които регулират
клетъчния растеж и диференциация. Те
могат да станат онкогени вследствие на
мутация или на увеличена експресия.
Примери за протоонкогени са RAS, MYC,
WNT, ERK, TRK.
Онкогени
Те са продукт на мутиралите прото­
онкогени. Онкогените са гени, които под­
държат генетичната увреда. За разлика
от протоонкогените онкогените имат ви­
сока активност на протеинния продукт.
Онкогените кодират протеини наре­
чени онкопротеини.
Онкопротеини
Те са растежни фактори и техни
рецептори,сигнални молекули, участници
в клетъчния цикъл, транскрипционни фак­
тори.
Те се отличават със способността да
стимулират клетъчен растеж при липса
311
на нормални сигнали за предизвикването
му. Тази тяхна особеност обяснява фунда­
менталното свойство на туморите да растат
автономно, независимо от външни сигнали
и неконтролируемо (Табл. 2).
AK'TI IB IIP A H II НУКЛЕОП1ДН11 М О Л Е К У Л !
6.3.1. ПРОТООНКОГЕНИ
Те се класифицират според нивата на
различни сигнални пътища, които контро­
лират клетъчния растеж, пролиферация и
диференциация.
Разделят се на:
• растежни фактори или митогени,
■ рецептори на тирозинкиназа,
■ регулаторни GTP-ази (Ras prote- ins),
■ цитоплазмена тирозинкиназа (пример
Филаделфийска хромозома-ABL гена),
■ треонинсеринкинази (Cyclin de- pended ki­
nase,CDKs),
■ транскрипционни фактори (myc).
6.3.2. МЕХАНИЗМИТЕ ЗА АКТИВИРАНЕ НА
ПРОТООНКОГЕНИТЕ
• мутации, често точкови;
■ инсерционни мутации;
■ свръхекспресия, (амплификация, увели­
чени копия на гени);
■ хромозомни пренареждания (транслока-
ция);
■ активиране на транскрипционни регу­
латори.
6.3.3. ВИДОВЕ ПРОТООНКОГЕНИ И
МЕХАНИЗМЪТ НА ДЕЙСТВИЕТО ИМ
Р ас т е ж н и ф акт о р и (РФ)
Обикновено те се активират посредст­
вом действието на сигнални проводници на
растежа като RAS гените. Рядко се наблю­
дава едновременно мутиране на РФ и на ре­
цептора му - напр. при глиобластома може
да се синтезира PDGF (Platelet Derived Gro­
 312

wth Factor) и рецептора му, а при много
саркоми - TGF-alfa (Transforming Growth
factor) и рецептора.
Онкогените могат да причинят сек­
реция на РФ или растежни хормони от
клетки, които нормално нямат тази функ­
ция, или да предизвикат собствената си
неконтролирана пролиферация (от авто-
кринен тип).
Мутации на рецептори на РФ
Наблюдава се увеличаване на коли­
чеството на някои протеини (протеинна
концентрация), най-често под форма на
амплификация или свръхекспресия на
протеини.
Амплификация на рецептори на РФ
има при EGFR, чиито два члена участват
при много тумори. Това са ERBB1, който
се амплифицира при спиноцелуларния
карцином на белите дробове, рака на
теините, които свързват гуанозин нуклео-
тидите GTP и GDP. Те се намират в
постоянно движение между активно (GTP-
свързан Ras) и спокойно (GDP-свързан Ras)
състояние, което влияе върху сигналните
растежни пътища.
Този цикъл зависи от нуклеотидна про­
мяна от GDP в GTP, регулирана от гуанин-
нуклеотид рилизинг протеини и от GTP
хидролизата, която превръща активния Ras
в неактивен.
Мутиралият Ras е перманентно активи­
ран, понеже е инактивирана хидролизата на
GTP.
Хидролизата се катализира от GTP-аза
активиращи протеини (GAPs), които увели­
чават 1000 пъти нейната активност и пре­
дотвратяват сигналното провеждане, т.е.
спират растежа. RAS действа по каскаден
механизъм върху митоген-активиращи про­
теин кинази - RAF, МЕК, ERK (схема 5).

Схема 5. Модел на действие на Ras-гена Двете състояния на Ras -активно и неактивно, са

свързани с плазматичната мембрана и зависят от хидропизирането на GTP При липса на
хидролиза GTP активният Ras задвижва МАР-киназния сигнален път и стимулира транскрипцията
( по Robbins&Cotran, 2014)
ларингс, фаринкс и при глибластома и • Мутациите в Ras гените са най-чес­
E R B B 2 -HER-2 (new), който се ампли­ тата аномалия на протоонкогените при чо­
фицира при карцином на гърдата, на вешките тумори. Срещат се в 90% от карци-
яйчника и на белите дробове. нома на панкреаса; в 50% от КРК, на ендо-
Липсата на HER-2 в нормалните тъ- метриума, на щитовидната жлеза и на бе­
■ н и позволява да се провежда лечение лия дроб.
на Рака на гърдата с моноклонално • Могат да мутират и цялата поредица
антитяло срещу него.
от ензими - RAS/RAF/MAP кинази.
• Мутации могат да възникнат в GAPs,
Мутации в Ras-гени
които не могат да активират GTP-азата -
Те са типичен пример за точкова
мутация. такава е мутацията на неврофибромина/
онкопротеин на неврофиброматоза, тип 1
Ras-гените кодират протеини на сиг­
(NF-1), при която се развиват множество
налните пътища, които предизвикват
неврофиброми.
свръхекспресия на РФ, вкл. на TGF-alpha.
Ras са част от фамилията на G про- • Мутации в BRAF са установени във висок
процент в бенките и малигнения меланом.
 313

М у т а ц и и в р е ц е п т о р и на
т ирозинииназат а
Тирозинкиназата е трансмембранен
протеин с външен домен (лиганд), акти­
виращ се от РФ и вътрешен цитоплаз-
мен домен.
Докато в норма тирозинкиназата е ак­
тивна преходно поради бърза димериза-
ция и фосфорилиране, при онкогените тя
е в продължително активно състояние,
дори без сигнали от РФ. Рецепторите
провеждат непрекъснати сигнали за кле­
тъчен растеж и диференциация. Такива
рецептори са: EGFR, VEGFR, PDGFR,
HER-2(new).
Т о ч ко в и м у т а ц и са установени в
RET гена, кодиращ протоонкогенен ре­
цептор на тирозинкиназата, който пре­
дизвиква доминантно унаследяване на
мултиплена ендокринна неоплазия
МЕН1, МЕН2 и фамилен медуларен кар-
цином на щитовидната жлеза.
С в р ъ х е к с п р е с и я на с-К/ (рецептор
на тирозинкиназата за стволовоклетъчен
фактор) лежи в основата на канцеро-
генезата при гастроинтестиналните стро-
мални тумори (ГИСТ) и обосновава
провеждане на таргетна терапия с тиро-
зинкиназни инхибитори.
NORMAL BURKJTT
CHROMOSOME S LYMPHOMA
в 14 8 14
Фиг. 5. Схематично представяне на
транслокацията на MYC онкогена от 8 в 14
хромозома в близост до гена, кодиращ IGG,
наблюдавана при лимфома на Burkitt
(Адаптирано по Robbins&Cotran, 2014)
В резултат се образува нов хибриден
ген - BCR-ABL, който кодира нов протеин,
активиращ тирозинкиназата. (Тук тя е акти­
вирана без участие на рецептори).
Нерегулираната експресия на фузион-
ния ген води до неконтролиран клетъчен
растеж, т.е. до тумор.
Наличието на Филаделфийска хромо­
зома t(9;22) се открива в 90% от случаите с
хронична миелогенна левкемия, но се
открива и при други левкемии (фиг. 6).
NORMAL
CHRONIC
MYELOGENOUS
CHROMOSOMES LEUKEMIA
9 22 9 22

М у т а ц и и на ге н и за
м ен а т и р о з и н к и н а з а (без
рецептори).
При тях се установяват 2 вида хромо-
зомни транслокации:
• Протоонкогенът се премества
на ново хромозомно място (инсерция),
което води до усилена експресия. Такъв
процес се наблюдава при лимфома на
Burkitt (вж. фиг. 5).
• Сливане на протоонкогена с вто­
рия ген, което води до образуване на
фузионен ген, кодиращ хибриден про­
теин с увеличена активност.
Пример за такава транслокация е
Филаделфийската хромозома, открита
през 1960 г., която представлява сливане
на част от ДНК на 22 хромозома - BCR
ген с фрагмент от хромозома 9, който
съдържа ABL1 ген.
цит оплаз-
участие на
Фиг. 6. Схема на образуването на хибриден ген
ABL-BCR ( Филаделфийска хромозома) чрез
тронслокацията им от 9 и 22 хромозома при
хроичната миелогенна левкемия.
(Адаптирано по Robbins&Cotran. 2014)
М у т а ц и я на т р а н с кр и п ц и о н н и гени
Стимулиране на растежа се осъщест­
вява от много онкогени, участващи в транс­
крипцията - MYC.FOS, JUN и др.
Чести мутации се откриват при MYC
гена, който кодира много транскрипционни
 314
фактори, активира пролиферативни гени,
обикновено D-циклини.
Амплифицираните участъци от 2
хромозома се вижда като силно разши­
рена хомогенно оцветена маса (homo­
genous staining region) или под форма на
„double minute”. MYC може също да
повлияе върху функцията на други гени,
свързани с адхезията, клетъчната под­
вижност, теломеразна активност, протеи-
нен синтез.
Наскоро се доказа, че MYC генът
предизвиква препрограмиране на сома­
тичните клетки, което може да обясни
напр. възникването на дедиференциация
в някои тумори - липоми, хондроми, ас-
троцитоми и др.
Амплификацията на MYC гена се
намира при много тумори:
• на N-MYC при невробластома, къ-
дето се използва като прогностичен фак­
тор,
• на L-MYC при недиференцирания
белодробен карцином и при лимфома на
Бъркит, където хромозомна транслокация
премества фактор, усилващ растежа в
близост до MYC гена.
6.4. РОЛЯ НА СУПРЕСОРНИТЕ ГЕНИ
6.4.1. ФУНКЦИЯ НА СУПРЕСОРНИТЕ ГЕНИ
Супресорните гени потискат кле­
тъчната пролиферация и дават възмож­
ност на клетките да се диферен-цират.
Инхибиторните сигнали произхождат из­
вън клетката и използват рецептори, сиг­
нални пътища и ядрени транскрипционни
регулатори.
Супресорните гени кодират различни
компоненти на инхибиторния процес.
• Действат върху клетъчните
адхезионни молекули (DCC-генът и Е-
катхерин). Наричат се още метастатични
гени, защото съдействат за развитие на
метастази.
• Регулират сигналната трансдук-
ция (NF-1 ген, АРС /бета катенин).
Регулират ядрената транскрип­
ция (р-53, Rb)
Инхибират клетъчния цикъл
■ Регулират ДНК възстановяването
Такива са BRCA1 и BRCA2, чиято
мутация е свързана с развитие на рак на
гърдата и яйчника (вж. таблица 3).
Г л а в н и т е с у п р е с о р н и г е н и са р 5 3 и R b
В норма те разпознават генетичните
увреждания - генотоксичния стрес, и
спират пролиферацията. Клетката остава в
спокойно състояние (oncogene-induced
senescence) или влиза в апоптозния цикъл
(вж. „Клетъчен цикъл”).
6.4.2. РОЛЯ НА С УП Р Е С О РН И ТЕ ГЕНИ В
КА Н Ц ЕРО ГЕНЕЗА ТА
Загубата на туморни супресори е осно­
вен и необходим процес в канцерогенезата.
Неопластична трансформация се получава
при загуба на двата им нормални алели,
поради което се наричат още рецесивни
канцерогени.
Отсъствието на супресорни гени се
проявява в кариотипа на туморните клет­
ки като делеция. Делециите са същест­
вена част от хромозомните абнормности.
Срещат се по-често в солидните тумо­
ри и показват загуба на функции на супре­
сорните гени.
Делецията на хромозома 13q14 е мяс­
тото на Rb гена и се асоциира с ретино-
бластом.
При КРК се откриват делеции на 17р,
5q, 18q, където се изработват три супре­
сорни гени.
Делеция на Зр е честа при дребнокле-
тъчните карциноми на белите дробове.
Rb (ретинобластомният) ген е пър­
вият открит туморен супресорен ген
Около 60% от ретинобластомите са спо­
радични, останалите са фамилни и се пре­
дават по автозомно доминантен път (еди­
нична соматична мутация се изисква за
загуба на Rb функцията).
Rb-генът е установен в клетките на ре­
тината на вродения ретинобластом.
За развитието на тумора са необхо­
дими 2 мутации (two hits) в дългото рамо на
13 хромозома.
При вродения ретинобластом децата
унаследяват дефектно копие на Rb гена,
другият алел е нормален, има 1 дефектен
наследствен алел и 1 нормален алел - това
е първата мутация. Тумор се развива,
когато нормалния Rb-алел се загубва
вследствие на втора, сома-тична мутация.
При спорадичните случаи 2 нормални
Rb-алели се загубват чрез 2 последова­
телни соматични мутации.
 315

СУПРЕСОРНИ ГЕНИ ОСНОВНА ФУНКЦИЯ РОЛЯ В

TGF-beta receptor Инхибиция на РФ
E-kadhenn Клетъчна адхезия
NF1 Кодира неврофибромин-
инхибитор на Ras и на р21
NF2 Инхибитор на Ras
APC/beta catemn Инхибира сигнална
трансдукция
PTEN Инхибира Pi3 киназа
(phosphoinositol3 kinase)
Rb1 Регулира клетъчния цикъл
p53 Регулира клетъчния цикъл,
проапоптотичен ефект
WT1 Участва в ядрената
транскрипция
p16/INK4 Инхибира CDKs
BRCA1/2 Възстановяване на ДНК
VHL-von Hippel-Lindau gene Убиквитин лигаза ЕЗ-
деградациянаН1\/
транскр ипционен фактор
N-myc Ядрен транскриптор
Таблица 3 Супресорни гени
КАНЦЕРОГЕНЕЗАТА
Колоректален рак
Стомашен рак
Neurofibromatosis type I,
MPNST
NF-2,cnopaflH4HH невриноми
и менингеоми
КРК, стомах, панкреас,ФАП
Рак на ендометриума, на
простатната жлеза, глиоми,
Couden
Ретинобластом, остеосарком
Карциноми, саркоми, глиоми,
Li-Fraumeni
Тумор на Wilms
Меланом
Наследствени карциноми на
гърда, яйчник
Карцином на бъбрек,
хемангиобластом-
м мозък,феохромоцитом
Невробластом

Следователно тумор се развива, р53 - пазачът на генома

когато клетките станат хомозиготни за
мутантния алел, или с други думи, когато
клетката загуби хетерозиготност на
нормалния Rb ген - този процес се
нарича загуба на хетерозиготност (LOH-
loss of hetero-zygosity). LOH на Rb гена се
открива при остеосаркоми, карциноми на
гърдата, мозъчни тумори и др.
Протеини на няколко ДНК вируси (SV
40, полиома вирус, аденовируси, HPV)
неутрализират инхибиторния ефект на Rb
чрез свързване с хипофосфорилираната
му форма.
Както беше показано, хипофосфо-
рилираният Rb протеин, неспособен да
свърже E2F транскрипционния фактор, е
функционално неактивен и отпада супре-
сорния му ефект.
Това е особено силно изразено при
някои щамове на HPV с голям риск за
развитие на рак на маточната шийка.
Подобно действие имат и други
супресорни гени (табл. 3).
р53 генът, локализиран в късото рамо
на 17 хромозома ( 17р13.1), е супресорен
ген с извънредно голямо участие в канцеро-
генезата.
Мутациите на р53 се срещат в повече
от половината случаи на карциноми на
гастро-интестиналния тракт, на гърдата, на
белия дроб, на глиалните мозъчни тумори и
много други.
Преобладават мутациите в соматичните
клетки, в които са засегнати двата алела.
При синдрома на Li-Fraumeni (загуба на
р53 в половите хромозоми) рискът за
развитие на малигнени тумори е 25 пъти по-
голям.
Загубата на функцията или мутация на
р53 (обикновено точкова) води до клетъчен
растеж, акумулация на генетичните увреди
и висок риск за поява на малигнен тумор.
Функцията му може да се блокира от
друг ген, напр. MDM2, дори когато р53 не е
мутирал.
 316
АРС/р катенин
АРС/р катенин представлява супре-
сорен ген с основна функция потискане
на сигналните растежни пътища.
Неговите герминативни мутации са
свързани с FAP.
Подобно на другите супресорни гени
двете копия на АРС гена трябва да се
загубят, за да расте туморът. 70 до 80%
от нефамилните КРК и спорадичните аде-
номи също показват хомозиготна загуба
на АРС гена.
АРС/р катенин е компонент на WNT
сигнален път с главна роля в контро­
лирането на клетъчната съдба, адхезия и
поларитет по време на ембрионалното
развитие.
Функцията на АРС се осъществява
чрез взаимодействия с бета-катенин, с
който формира макромолекулен ком­
плекс.
Когато клетката се стимулира от
WNT, този комплекс се деактивира, бета-
катенинът се увеличава в цитоплазмата,
транслира се до ядрото, свързва се с
транскрипционен фактор и се активират
гени на клетъчния цикъл.
Когато АРС е мутирал или липсва,
бета-катенинът не се разрушава, но се
пренася до ядрото и има стимулиращ
ефект върху клетъчния растеж. Клетките
имат поведение като че ли са под влия­
ние на стимули от WNT (вж. схема 6).
Дисрегулацията на този комплекс се
среща в КРК, в хепатобластомите и в
хепатоцелуларния карцином.
Б ет а -ка т е н и н ъ т им а и в т о р а
важ на ф у н кц и я - т о й се с в ъ р з а с
ц и т о п л а зм е н а т а а д х е з и о н н а м о л е к у ­
л а Е -кад х е р и н .
Загубата на клетъчните контакти
\ еснява достигането на бета-катенина
до ядрото и стимулиране на пролифе-
рацията.
Загубата на контактна инхибиция
,;)ез мутация на Е-кадхерин (бета-кате­
нин комплекс) е съществена характерис-
ика на карциномите на хранопровода,
дебелото черво, гърдата, яйчника и прос­
татната жлеза.
PTEN
PTEN (phosphatase and tensin homo-
'ogue) е мембранно асоциирана фосфа-
таза в локус 10q23, която блокира прорас-
тежния сигнален път PI3K/AKT (phosphorino-
tisol kina-se/AKT).
Този път нормално се стимулира от
свързването на лигандите с тирозинкина-
зата и отключва фосфорилирането на други
кинази, като АКТ.
PTEN е ключов фактор с различни
функции:
• чрез активиране на MDM2 увелича­
ва преживяването на клетките,
• чрез инактивацията на TSC1,2
(гени на туберозната склероза) отключва
активността на киназата mTOR (mammalian
target of rapamycin), която стимулира ана-
болитните процеси в туморите.
• При вродената загуба се развива
синдромът на Cowden (автозомнодоми-
нантно нарушение, протичащо с кожни тумо­
ри, по-висока честота на карциноми на гър­
дата, ендометриума и тириоидеята).
Придобитата загуба на PTEN, съпро­
водена с нарушен сигнален път PI3K/ АТК, е
един от най-честите при човешкиге тумори.
Поради това има голям интерес за инхи-
биране на PI3K/AKT и други кинази от този
път като mTOR и АКТ.
6.5. ГЕНИ, РЕГУЛИРАЩИ АПОПТОЗАТА
Апоптозата се индуцира при увреждане
на ДНК и при загуба на адхезия към ба-
залната мембрана (ВМ).
Главният индуктор на апоптозата е р53
генът, чийто протеин вкарва увредената
клетка в апоптоза.
При туморите апоптозата може да
бъде осуетена директно чрез загуба на
р53, който индуцира апоптоза в ДНК-
увредени клетки и чрез мутации на
апоптотичните протеини.
Активирането на апоптозата се
извършва по две програми: външен път
през рецептора на смъртта (CD95/Fas) и
вътрешен път - чрез увреда на ДНК (вж.
„Кл. смърт и апоптоза“).
Процесът започва с навлизане на
цитохром „с“ в цитозола при нарушение на
митохондриална мембрана, чиято цялост се
поддържа от Bel - фамилия от протеини.
Bel имат проапоптотични (ВАХ, ВАК) и
антиапоптотични (Bel 2 и Bcl-XL) функции.
Балансът между тях се извършва от
т.нар. ВНЗ-only протеини, които улесняват
 317

Схема 6. Модеп на действие на АРС/бета-катениновата система В норма (А) деструктивният

комплекс пречи на пролиферацията При сигнали от WNI комплексът се разпада и бета катенинът
усилва транскрипцията (В) При липса на сигнали от WNT бета-катенинът е активиран и подава
сигнали за транскрипция (С) По Robbins&Cotran, 2014

апоптозата чрез неутрализиране на анти- ханизъм, който разкъсва двойната спирала

апоптотичните фактори. При тяхното
изчерпване се активират ВАХ и ВАК, те
формират пори в митохондриалната мем­
брана, цитохром „с“ прониква в цитозола
и активира каспазите - изпълнители на
смъртта.
Сегашната терапия цели намирането
на лекарства с действие подобно на ВНЗ-
only протеините.
Ефектът на Вс12 върху предпаз­
ването на лимфоцитите от апоптоза
проличава най-добре при В-клетъчните
фоликуларни лимфоми. При тях има
свръхекспресия на Вс12 протеини, поради
характерна транслокация t( 14; 18)
(q32;q21) с юкстапозиция на гените на
тежковерижни имуноглобулини (14;q32) с
локуса на Bel 2 - 18q21. Тези лимфоми
растат по-бавно, вероятно поради това,
че се дължат на мутации, редуциращи
апоптозата вместо провокиращи свръх-
пролиферация.
на ДНК с участието на Rb и р53 с после­
дващо спиране на клетъчния цикъл.
Мутации на тези гени активират репа-
ративни системи, свързващи късите краища
на двата хромозома. В резултат се обра­
зуват дицентрични нетрайни хромозоми, с
последващо разкъсване на ДНК. Клетката
зацикля в повтарящи се сливания и раз­
късвания на хромозоми (bridge-fusion-break­
age) цикли, което води до геномна неста­
билност, спиране на митозите и клетъчна
смърт.
Ако клетката съумее да реактивира те-
ломеразите, посочените порочни цикли се
преустановяват и клетката избягва смъртта.
В крайна сметка теломеразите оси­
гуряват непрекъснат репликативен потен­
циал.
За разлика от соматични клетки, при
които липсва теломераза в 85-90%, при
туморите тя е увеличена, с други думи, има
теломер - задвижена туморогенеза.

6.6. РОЛЯ НА ТЕЛОМЕРАЗИТЕ В 6.7. ГЕНОМНА НЕСТАБИЛНОСТ

ПОДДЪРЖАНЕ НАТУМОРЕН РАСТЕЖ
Остаряването на клетката се дължи
на прогресивно скъсяване на теломерите
в края на хромозомите. Късите теломери
се разпознават от ДНК репаративния ме­
6.7.1. ПРИЧИНИ ЗА ГЕНОМНА
НЕСТАБИЛНОСТ
Геномна нестабилност възниква при
нарушаване на механизма на репарация на
 318
ДНК вследствие на дефекти на ДНК-
репариращите гени.
При въздействие на многобройните
увреждащи фактори на средата в клет­
ките се включват репаративни механиз­
ми, които бързо отстраняват дефектните
молекули или настъпва клетъчна смърт.
Принципно геномната нестабилност
се появява, когато липсват двете копия
на ДНК-репаративните гени.
Има данни напоследък, че и едното
дефектно копие може да причини рак,
т.нар. ха п л о и н суф и ц и е н ц и я. ДНК-репара­
тивните гени не са онкогени, но засягат
туморния растеж индиректно, като разре­
шават преживяване на мутантни клетки в
процеса на нормалното клетъчно делене.
Описани са три типа дефекти в ДНК-
репаративната система:
• m ism a tch re p a ir (M M -re p a ir),
(грешки в групирането),
• n u cle o tid e e x cisio n re p air, (грешки в
нуклеотидното изрязване) и
• re co m b in a tio n re p a ir (грешки в
хомоложната рекомбинация).
6.7.2. КЛИНИЧНО ЗНАЧЕНИЕ НА
ГЕНОМНАТА НЕСТАБИЛНОСТ
Геномна нестабилност се наблюдава
при някои вродени заболявания и при
много спорадични тумори.
Наследствен неполипозен КРК
(HNPCC, hereditary nonpolyposis colore­
ctal cancer, синдром на Lynch)
Той се характеризира с фамилен
КРК, резултат на дефект на гените, участ­
ващи в mismatch ДНК репарацията.
При погрешно сдвояване (mismatch)
на G и Т вместо на А и Т, MMR репа-
рационен комплекс от белтъци, кодирани
от съответните гени, го поправят.
При лицата с посочения синдром
тези сателити (повтарящи се от 1 до 6
нуклеотида в генома) са мутирали и имат
променена дължина.
Най-чести са гениите мутации в
MSH2 и MLH1. Микросателитна неста­
билност се открива и при 15% от спора­
дичните КРК.
Изследването на MSH2 и MLH1 вече
е въведено в много европейски страни
като рутинна практика за провеждане на
таргетна терапия при КРК
Xeroderma pigmentosum
Лицата с този синдром имат повишен
риск от развитие на кожен рак, особено при
действие на ултравиолетови лъчи от слън­
чева светлина.
Радиацията предизвиква кръстосана ре­
акция на пиримидиновите остатъци, с обра­
зуване на димери, които не позволяват
нормална ДНК репликация.
Подобни промени в ДНК се поправят
чрез изрязване на нуклеотидите от nucleo­
tide excision repair - NER.
Заболявания c дефекти на поправка
на ДНК чрез хомоложната рекомбинация
Това са група автозомно рецесивни
болести, включващи синдрома на Bloom,
атаксия-телеангиектазия синдром и анемия­
та на Fanconi.
• Пациенти с Bloom синдром имат
предиспозиция към много тумори.
Дефектните гени са локализирани в
хромозома 15 и кодират хеликаза, която
участва в ДНК репарацията чрез хомоложна
рекомбинация.
• Генът, мутирал при атаксия-теле­
ангиектазия (АТМ) участва в разпозна­
ването на ДНК увреди от йонизираща
радиация.
• При анемията на Fanconi мутират
13 гени, сред които е BRCA-2 генът,
мутиращ и при пациенти с фамилен рак на
гърдата.
Протеините на анемията на Fanconi и
BRCA гените възстановяват ДНК-кръстоса-
ните връзки, индуцирани от химични агенти.
Неспособността да се преодолеят тези
кръстосани връзки води до хромозомно
счупване и поява на къси теломери, фо­
рмиране на дицентрични хромозоми, до
т.нар. bridge-fusion-breakage цикли и масив­
на анеуплоидия.
6.8. АНГИОГЕНЕЗА
Кръвоснабдяването е важен фактор за
осигуряване на туморния растеж.
Туморните клетки могат да се кръвос-
набдяват на максимална дистанция от съдо­
вете 1-2 мм. При недостатъчно кръвос-
набдяване в туморите възникват некрози.
Ангиогенеза е необходима и за тумор-
ното разпространение, тъй като новообра­
зуваните съдове са по-податливи на инва­
зия от туморните клетки.
 319
Ангиогенезата се основава на уве­
личена продукция на протеази, които
имат роля на ангиогенни фактори и/или
на ангиогенни инхибитори.
Туморните клетки, както и клетки на
стромата - макрофагите, възпалителни
клетки и клетки на екстрацелуларния
матрикс (ЕСМ) изработват фактори, кои­
то стимулират съдовия растеж. Такива са
съдово-ендотелният растежен фактор
(VEGF) и молекули, които осигуряват
хемотаксис, митогенни стимули за ендо-
телните клетки, предизвикват продукция
на протеолитични ензими.
Много протеази отделят п р о а н г и о -
гена, основен фибробласт растежен фак­
тор (FRF), разположен в ЕСМ, и три
мощни а н г и о г е н н и и н х и б и т о р и - ангио-
статин, ендостатин и васкулостатин.
Важен ангиогенен фактор е хипок­
сията - тя стимулира чувствителен към
кислорода транскрипционен фактор (HIV1
alpha), който активира VEGF и beta FGF.
Експресията на VEGF се потиска в
нормалните клетки от р53. Следователно
загубата на функцията на р53, устано­
вена при много тумори, улеснява ангио­
генезата.
VEGF активира също сигналния път
Notcsh, който регулира разклоняването
на нови съдове.
VEGF има съществено клинично
значение. Той се експресира в много
тумори и се доказва в серума и урината.
Анти-VEGF моноклонално антитяло
се използва за лечение на много
карциноми.
6.9. М Н О ГО Е Т А П Н А (M U LTIS T E P )
К А Н Ц Е Р О ГЕ Н Е З А
Възникването на туморите и тяхното
развитие зависи от включване на много
последователно появяващи се генетични
промени.
Както в човешката, така и в експе­
рименталната туморогенеза е доказано,
че единични генетични промени не могат
да предизвикат туморна трансформация^
Тя е резултат на съвместното дей­
ствие на множеството генетични увреди.
Всеки човешки тумор показва
мултиплени генни промени с активация
на няколко онкогени и загуба на 1 или 2
супресорни гена, към които могат да се
добавят дефекти в ДНК репарацията,
активиране на теломеразите, дисрегулация
на епигене-тични фактори и др.
Последователното развитие на гениите
увреждания (multistep canceroge nesis) е
основополагащият механизъм на туморния
растеж с важно клинично значение.
Генетичните алтерации се съпровождат
със съответни морфологични промени. Това
позволява да се проследяват по-ранните
стадии от развитието на рака и пред­
приемат съответни медицински процедури
за предотвратяване на прогресията му.
Първоначалните морфологични проме­
ни лежат в основата на скрининговите
програми за ранна диагноза и профилактика
на раковите заболявания.
Този процес на синхронна генетична и
фенотипна промяна е проучен много добре
при КРК, който служи като модел за
m u ltiste p развитието на малигнените тумори
(вж. фиг. 7).
6.10. ТУ М О РН А ХЕТЕРО ГЕН Н О С Т
Туморният растеж е свързан тясно с
клетъчната кинетика, ангиогенезата и поява
на допълнителни мутации, които водят до
хетерогенна туморна популация.
В тази популация има клонове, които се
специализират в различни дейности - някои
придобиват агресивни локално инвазивни
качества, други добиват свойства за метас-
тазиране, трети развиват резистентност към
химиотерапия, четвърти загубват диферен­
циацията си, пети - съумяват да избегнат
имунната реакция и т.н. (Схема 7).
Туморната хетерогенност (генетично
разнообразие) се проявява на различни ни­
ва в процеса на възникване и прогресия на
туморите:
■ В рамките на тумора
■ Между първичния тумор и метастазите,
■ Сред метастазите
Между отделните пациенти .
Хетерогенността на туморите, плод на
кооперираното действие на многобройни
гени и на генната нестабилност, е основа на
тяхната агресивна малигнена еволюция.
6.10.1. РОЛЯ НА ЕПИГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ
Геномът при ракови заболявания е вече
значително проучен и резултатите са обоб­
щени в Genome Atlas of Cancer. Все още
много въпроси за канцерогенезата и особе-
 320

Р«

Муксза Адеизм
НормаЛРИ
в риск
деСелочрееек
епител
Иидуцирано
осаряване

М ром Карц и н ои

Субмукоза
Мускуларис
протрия

Ичактиеация на Мутадии на
Мутация на
нормални апели п р о то о н ко ге н и
с/пресорем ген
П е й vaaot 01-ри удар) Д з л ъ л н а те гм а
иутац аи на Х р о м с зо м н *
су в р е с о р тн течи а т е (н а ц и и
АРС АРС K-RAS
Я 21 12р 12
1 1 1----------- -------------- р 5117р 13 Телоиерази.
1 ---------------------- 1 СОХ 2 д руги гени

Фиг. 7. Съпоставка между морфологични промени и генетични промени при КРК,

които започват със загуба на супресорни гени и поетапно включване на
протоонкогени и други гени (по Fearon and Vogelstein 1990)

Схема 7. Видове селекционирани клонове в злокачествените тумори

но за лечението на туморите не са ре- Сега най-интензивно се проучват след­

шени. ните две групи епигенетични въздействия
Да си припомним, че гените обхва­ върху генната активност.
щат само 3% от молекулата на ДНК и
техните промени не могат да изчерпат ■ П ост т ранслационнат а пром яна
сложните взаимодействия с „опаковъчни­ на х и с т о н и т е и Д Н К м е т и л и р а н е
те протеини“ на ДНК, а също с процесите, В последните години се изясни, че ту-
последващи транскрипцията. морни супресорни гени понякога са неак­
В последно време научните интере­ тивни, „тихи“ (silencsed) от хиперметили-
си са насочени към епигенетични вариа­ ране на промоторите си повече отколкото
ции в туморите с надеждата, че и тяхната от мутации.
роля ще даде принос в предикцията и Напр. Rb е епигенетично „тих“ при КРК и
лечението им. карцином на стомаха, а р53 - при много
Епигенетичните фактори са вариа- карциноми.
билни и обратими промени в генната Други супресорни гени, чиято функция е
експресия, несвързани с мутации. потисната вследствие на метилиране, са
 321
BRCA1 при рак на гърдата, VHL при
бъбречен карцином и др.
Терапевтично въздействие върху хи-
перметилирането, участващо в генезата
на глиобластома, се осъществява при тях
чрез въвеждане на алкилиращи агенти,
които могат да деметилират супресорни
гени.
• Е п и г е н е т и ч н о п о в л и я в а н е чрез
р а з л и ч н и Р Н К и ка т о т .нар . м и кр о
Р Н К и (m i R N A s )
са едноверижни РНК, с 22
m iR N A s
нуклеотида в дължина. Включени са в
RNA-induced silencing комплекс, който
осигуря ва т.нар посттранскрипционно
генно затишие. Така miRNAs извършват
основната си функция - да контролират
клетъч ния растеж и диференциация.
m iR N A s показват чести амплифи-
кации и делеции в раковите клетки.
miRNAs участват в неопластичната
трансформация или чрез увеличена екс­
пресия на онкогени, или редуциране на
супресорни гени.
Когато мишена на действието им е
онкоген редукцията на miRNA, води до
потискане на транслацията и свръхпро­
дукция на онкопротеини.
Обратно, ако мишена на miRNA е
тумор супресорен ген, тогава свръхактив-
ността им може да предизвика „т р а н с -
л а ц и о н н а “ р е п р е с и я върху супресора, т.е.
да намали функцията на супресорния
протеин.
7. ТУМОРНА ПРОГРЕСИЯ -
ИНВАЗИВЕН РАСТЕЖ И МЕТАСТА-
ЗИРАНЕ
7.1. Л О К А Л Н А И Н В А ЗИ Я
Локалната инвазия е началният про­
цес, характеризиращ прогресията при
злокачествените тумори.
Дължи се на придобити нови специ­
фични функции на туморните клетки, кои­
то осигуряват клонална селекция и пре­
живяване на най-злокачествените попу­
лации.
Л о к а л н а т а и н в а зи я е м н о г о с т а -
д и ен п р о ц е с и се с ъ с т о и от с л е д н и ­
т е ст ъ п ки :
• П р и кр е п в ан е до б азал н ат а м ем ­
б рана (В М ), с ъ п р о в о д е н о с разхлабване
на клетъчните контакти в резултат на му­
тации на адхезионни молекули като Е-кад-
херина и на катенина (вж. Е-кадхерин/катеп-
синов комплекс).
Преодоляването на контактната инхиби-
ция, т.е. отделянето на клетката от съсед­
ните клетки, е задължително условие, което
обезпечава впоследствие нейната самос­
тоятелност и мобилност.
■ Инвазия на екстрацелуларния мат-
рикс (ЕСМ), която се улеснява от дегра­
дация на ЕСМ-ВМ комплекса с п ом ощ т а
на р а з л и ч н и в и д о в е прот еази, отделени
от фибробластите и възпалителни клетки:
тип IV колагенази, катепсин В, матрикс
металпротеази (MMPs), урокиназа плазми-
ноген активатор (и/РА), растежни фактори,
отделени от ЕСМ.
Туморните клетки също секретират мно­
го матриксни молекули, които лизират ВМ и
ЕСМ: протеогликани, тенасцин, ламинин,
хиалуран и др.
Те могат да използват и амебоиден път
за преминаване през ВМ.
■ А д хе зи я на т у м о р н и т е клет ки
които не
къ м н о в и т е Е С М ко м пон ен т и,
предизвикват апоптоза в тях (нормално
отделената от ВМ клетка развива апоптоза),
както и към базалномембранния колаген 4
и ламинин, които свързват рецепторите на
туморните клетки и така улесняват мигра­
цията.
■ М и гр ац и я (л о ком оц ия),
п р е м и н а в ан е през В М и ЕСМ
Това става с помощта на автокринни
мотилитетни фактори, отделящи се от ту­
морните клетки, които имат ефект върху ак-
тиновия скелет.
Разпадни продукти на ЕСМ и RF имат хемо-
таксична активност за туморните клетки.
Стромните клетки също продуцират ци-
токини с паракринен ефект върху клетъч­
ната мобилност, напр. хепатоцит-растежен
фактор - scatter. Този цитокин е повишен,
напр. при глиобластома, и допринася за
неговия инфилтративен растеж.
Определена роля в туморната инвазия,
ангиогенеза и взаимодействия с възпали­
телните клетки в туморите играе ламининът.
Макрофагите, свързани с ламинин, наруша­
ват секрецията на иРА и MMPs. иРА улес­
 322

ви лимфни възли. Тяхното хистологично из­

нява инвазивната миграция директно
следване има важно клинично значение.
чрез мембранните иРА рецептори и
индиректно чрез ММР 2.
Активацията на последните се свър­
зва с експресия на ангиогенни молекули -
VEGF, ангиотензин-2, от туморните и
стромални клетки.

О бобщ ение: Л о ка л н а т а и н в а зи я е
ко м п л е кс е н п р о ц ес, ко й т о з а п о ч в а с
а к т и в и р а н е на а д х е з и о н н и т е м о л е к у ­
ли, м о д и ф и ка ц и я на Е С М и к л е т ъ ч ­
н ат а м о б и л н о с т , п о с т е п е н н о в к л ю ч ­
в ан е на п р о т е ази , м а т р и к с н и м о л е ­
кул и и х е м о т а кс и ч н и а кт и в а т о р и ,
от делени от т у м о р н и т е кл е т ки ,
ф ибробласт ит е и въ зпалит елни
кл ет ки на ст р о м а т а . Г о л я м а ч аст от
т ези м о л е ку л и се и зп о л зв а т ка т о
„ м а р к е р и ” за п р о г н о за на б и о л о г и ч н и я
п о т е н ц и а л на т у м о -р и т е .
7 .2. МЕТАСТАЗИРАНЕ
Това е процес на разпространение и
колонизация на тумора в области и
органи, далеч от първичното място, в
което е възникнал.
Произлиза от гр. думи „meta”- след и
„stasis’’-спиране, т.е. спиране след (под­
разбира се след дисеминация).
7.2.1. ПЪТИЩА НА МЕТАСТАЗИРАНЕ НА
ЗЛОКАЧЕСТВЕНИТЕ ТУМОРИ
• Кръ вен път
Метастазирането по лимфен и кръ­
вен път е свързано с особеностите на
кръвоснабдяването и лимфния отток на
отделните органи.
Например: туморите на органите в
коремната кухина чрез v. portae често ме-
тастазират в черния дроб.
Всички малигнени тумори се разпрос­
траняват по кръвен път, но саркомите се
разпространяват предимно хематогенно.•
• Л и м ф е н пъ т
Лимфогенното разпространение е ха­
рактерно за карциномите.
По лимфен път първо се засягат ре-
гионерните лимфни възли (вж фиг. 8).
Най-близко разположените до тумора
лимфни възли са най-рискови за метас-
тази. Те се наричат сентинелни, страже-
Фиг. 8. Метастаза в лимфен възел
от рак на гърдата
■ Разпространение на туморите по
серозите (плевра, перитонеум, перикард) и
мозъчните обвивки: известно е като карци-
номатоза или карциноза.
Обикновено така се разпространяват
злокачествните епителни тумори. Типичен
пример е карцинозата на перитонеума от
карцином на яйчниците или на гастро-
интестиналния тракт.
■ Ликворен път. В централната нерв­
на система туморите дисеминират и чрез
ликвора. Новите заселвания на мозъчните
тумори на друго място в ЦНС се наричат
ликворни метастази. Например медуло-
бластомът е сред често метастазиращите
чрез ликвора мозъчни тумори.
■ Интраканаликуларен начин на раз­
пространение. Получените метастази,
наречени каналикуларни се развиват чрез
вътреорганната каналчеста мрежа в сто­
машно-чревния тракт, белите дробове,
пикочоотделителната система.
■ Периневрална инфилтрация. Тя не
бива да се отъждествява с лимфогенната.
Характерна е за някои тумори, напр. на
простатна жлеза, панкерас, хранопровод, и
има значение на прогностичен белег (вж.
фиг. 9).
■ Начинът на метастазиране се влияе
силно от видовата характеристика на тумо­
рите.
Запомни! Всички малигнени тумори
могат да метастазират по лимфен и кръ­
вен път. Саркомите предпочитат хемато-
генния път на метастазиране. Карциноми-
 323
те дават ранни метастази в регионал­
ните лимфни възли, но при прогре­
сията си се разпространяват в отдале­
чени лимфни възли и по кръвен път в
различни органи.
• • ч .л+ V— "_>
Фиг.9. Периневрална инфилтрация
при рак на хранопровода
Добре известен факт е, че карциноми
с различен произход имат предпочитания
към метастазиране в определени органи.
Напр. ракът на белия дроб метас-
тазира в мозъка, костите, надбъбречните
жлези, черния дроб (вж фиг. 10).
аденокарцином в малкия мозък.
Ракът на стомаха дава първите си
хематогенни метастази в черния дроб.
Бъбречният карцином метастазира в
бели дробове, кости, мозък (вж. таблица
4).
От друга страна се знае, че всеки
орган спазва определена структура на
метастатичните тумори. В мозъка най-
често метастазира белодробният рак,
следван от рак на гърдата, меланома,
бъбречния карцином. По този показател
метастазите в мозъка са разделени на
енцефалофилни (меланом, белодробен рак,
рак на бъбрека) и енцефалофобни (рак на
черния дроб, на панкреаса).
Познаването на особеностите на метас­
тазиране има важно практическо значение
за клиницистите, тьй като ги ориентира за
еволюцията на отделните видове тумори и
за произхода на метастази с неизяснено
първично огнище.
7.2.2. МЕХАНИЗЪМ НА МЕТАСТАЗИРАНЕ
Той има общи белези с този при ло­
калната инвазия.
И при него има етапност на процеса с
начална инвазия на ЕСМ и ВМ на съдовете
и проникване в тях.
При това се активират сходни молекули,
резултат от придобитите агресивни ка­
чества от туморните клетки - експресия на
адхезионни рецептори, на колагенази, на
мотилитетни вещества, хипоксични фактори
и др.
Разликите с локалния инвазивен
про-цес се състоят в дисеминацията
на туморни клетки в съдовото русло и
способността им да се колонизират на
новото място, където продължават да
растат и се развиват
Разпространението на туморните клетки
в съдовете става посредством формиране
на туморни емболи, които по кръвния или
лимфен ток достигат до друг орган - лимфен
възел, бял дроб, мозък и др., където се за­
селват.
Туморната емболизация все още не е
метастаза. Хиляди клетки проникват в съдо­
вото русло, но биват унищожавани от имун­
ните клетки.
За да започнат своето развитие и рас­
теж на новото място, туморните клетки
трябва да имат механизми да преодолеят
местната защита (хуморална, нервноендо-
кринна, автокринна, паракринна и др.).
Етапи на метастатичния процес
Инвазията на екстрацелуларния
матрикс и ВМ
Това е началния етап на метастазира-
нето, която е идентична на локалната инва­
зия - п ъ р в и стадий на инициация ( в ж ф и г .
11).

Характерни метастази на някои карциноми
Първична локализация
Рак на бял дроб
Колоректален рак
Рак на гърда
Рак на простатна жлеза
Бъбречноклетъчн рак
Щитовидна жлеза
Таблица 4
1л t V I
Фиг. 11. Локална инвазия в
периколичната мастна тъкан
Съдова дисеминация
Осъществява втория стадий на прог­
ресията на метастазирането, при която
се поддържа високо ниво на жизнеспо­
собни туморни клетки, които избягват
имунните атаки. Тя започва с адхезия
към ВМ, отделяне на протеолитични
ензими, които я разрушават и, интрава-
зация на туморни клетки (вж фиг. 12).
Туморните клетки в съдовете са ра-
ними към разрушаване от много въз­
действия - механични, имунни реакции,
опасност от апоптоза, поради липса на
адхезия към ВМ, която ги предпазва от
смърт.
Какво ги прави устойчиви на тези
фактори?
Изследванията показаха, че тумор­
ните клетки проявяват свойството да се
събират в групи, което се благоприятства
от адхезия с кръвни клетки, главно тром-
боцити. При това се активират коагула-
ционни вещества, които предизвикват об­
324
Метастаза
Мозък, кости, надбъбрек, черен дроб
Черен дроб
Мозък, кости, бял дроб
Кости
Кости, бял дроб
Кости
разуване на емболи. Туморният ембол може
да противостои на увреждащите механизми
и да запази виталността на туморните
клетки.
Фиг. 12. Масивна емболизация в лимфни съдове
и венули.Туморните емболи показват
имунопозитивност за АЕ1/АЕЗ (маркер за
епителна тъкан/. Ихх оцветяване.
Заселване на новото място и
колонизация
Те бележат третия стадий на вирулент-
ност на метастазирането.
Екстравазацията на туморни емболи на
отдалечени места е свързана с адхезия към
ендотела и преминаване на ВМ, процес, в
който участват интегрини, ламинин рецеп­
тор и протеолитични ензими.
Важно място сред тях заема CD44
адхезионна молекула, експресирана от Т-
лимфоцити. CD44 се свързва с ендотелните
клетки на венулите и улеснява метаста­
зирането на тумора.
Образуването на метастатичен депозит
в далечен орган зависи от вирулентност-

та на туморните клетки, която позво­
лява да продължават да растат и се раз­
виват в далечен орган.
Последователните етапи на метас-
тазиране са показани на фиг.13.
Васгуларизация
Циркулиращи Адхезия към
тумории клетки съдовата стена
Фиг. 13. Схематично представяне на етапите на метастазиране
Хипотези за пътищата и мястото на
метастазиране
Създадени са няколко хипотези за
обяснение на пътищата и мястото на
метастазиране:
Анатомично-васкуларните връз­
ки между органа на първичния тумор
и мястото на вторично заселване са
определящи за избора на органа на
метастазите.
Това беше първото обяснение на
предпочитаните метастатични локализа­
ции, направено въз основа на наблю­
денията за честите метастази в черния
дроб от органите на храносмилането,
свързани с вена порте, или честото
метастазиране на белодробния карцином
в мозъка.
Почвената теория на Paget
Тя възниква въз основа на наблю­
денията, че не винаги метастазите след­
ват пътя на васкуларните връзки между
органите на първичния тумор и на ме-
тастазата.
Например костите са богато кръвос-
набдени, но не всички тумори са „свик­
нали“ да метастазират в тях, а някои
имат определени предпочитания към
костите. Пейджет обяснява този органен
325
тропизъм с подходящи условия за растеж на
тумора на новото място.
Някои органи не са подходяща почва за
метастази, напр. сърдечният мускул, скелет­
ните мускули, слезката. Редки са метас-
Отделяне на гумории клетки Интраеазация
Растеж на
метастаза
Екстравазацпя
тазите също в панкреаса, в слюнчената
жлеза, в стомаха.
Молекулярно-патологичната основа на
метастазирането се появи в резултат
на напредъка на генетичните изслед­
вания.
Последни проучвания показват, че таки­
ва механизми се реализират чрез активация
на различни гени, придобити от раковите
клетки на двете места - първичен тумор и
метастаза.
Тези гени вече са идентифицирани и
групирани в т.нар. метастатични сигна­
тури. които представлява характерни за
определен вид тумор молекулярни про­
фили.
Молекулярно-патологичната хипотеза
обяснява органната специфичност на този
процес и потвърди почвената теория.
• Беше показано, че ендотелните клет­
ки в различните тъкани се различават по
тяхната експресия на лиганди за адхе­
зионните молекули на туморните клетки.
• Определянето на таргетните тъкани
за метастази зависи от отделянето на
хемокини и хемоатрактанти, IGF (insulin-
growth factor) I,II, TGF и др.активни молекули
от туморните клетки.
 326
Напр. хемокините в белия дроб се
свързват с хемокинни рецептори на рака
на млечната жлеза - CXCR4 и CCR7.
Беше показано, че чрез блокиране на
връзката между хемокина СХС и неговия
рецептор намалява метастазирането на
рака на гърдата в лимфните възли и
белите дробове.
Друго интересно откритие показа, че
при метастази от рак на гърдата в
костите и в белите дробове участват
различни молекули.
В туморните клетки на бронхогенния
рак се откриват мутации в гени, които
водят до промяна на пропускливостта на
белод-робните капиляри и позволяват
трайното си заселване СОХ-2, ММР-1,
EREG (epiregulin)2, ANGPTL4 (angiopoetin-
Iike4)3.
В костния мозък отсядането на
туморните клетки се осигурява от други
фактори - SDF-1 (Stromal-cell Derived Fac­
tor 1), хемокин рецептор, (CXCR4). Ракът
на млечната жлеза секретира протеин,
свързан с паратиреоидния хормон (Para­
thyroid Hormone Related Protein, PTHRP),
който стимулира остеобластите да обра­
зуват RANK лиганди, активиращи остео-
кластите и отделянето на РФ като IGF и
TGF-beta.
Така молекулите, които участват във
вирулентната, активна фаза на метас­
тазирането, променят различно костната
хомеостаза.
• Туморните клетки секретират ци-
токини, растежни фактори и ЕСМ моле­
кули, които действат върху стромните
клетки за създаване на подходящи
условия за метастаза.
Изясни се, че ЕСМ и стромните клет­
ки представляват активна среда, в която
възникват сигнали към тумора, и могат да
EREG-кодира хормони ичленове на EGF и
I.GFR.( вързан ес erb-b2 тирозиназа 4 (ERBB4).
Цро-мотира професията на много видове рак.
з хормоналната им активност и от увреждане
ANGPTL-4 (angiopoctin-like4)- участва в
метастазирането чрез модулиране насъдовата
проницаемост, подвижност на раковите клетки и
инвазията. Индуцирасеот хипоксия, таргет ена
пероксизомни активатори. Предизвиква
образуване на ROS, промотиращи
канцерогенезата.
предизвикат или предотвратят туморната
прогресия.
Тумор асоциирани фибробласти могат
да продуцират увредени гени, които кодират
съответно увредени ЕСМ молекули, растеж­
ни фактори, протеази и протеазни инхи-
битори.
Много често туморът съумява да под­
чини стромните клетки към своите изиск­
вания и да индуцира в тях качества, необ­
ходими за неговия растеж и инвазия.
Определянето на молекулярния профил
на метастазиращия клон е предпоставка за
терапевтично ограничаване на разпрос­
транението на малигнените тумори.
Обобщение. Метастазирането е
основна характеристика на туморите,
определяща малигнената им еволюция.
Процесът на метастазиране е сложен и
многоетапен. Започва с клонална се­
лекция на привилегировани от имунна
защита ту морно-клетъчни групи, пос­
ледователно придобиване на комплекс
от специфични молекули, спо-собни да
преодолеят ВМ на съдовете, и ЕСМ
бариери на мястото на възникване на
тумора и далечния орган и създа-ване
на благоприятна за тумора микро-
среда, поддържаща растежа му.
8. ВЛИЯНИЕ НА ТУМОРИТЕ ВЪРХУ
ОРГАНИЗМА
Всички тумори, доброкачествени и зло­
качествени, причиняват заболеваемост и
могат да доведат до смърт, макар че с
различни механизми и различна честота.
Влиянието на туморите се изразява в
локални промени (предизвикани от прекия
ефект на тумора в тъканта или органа, в
който се развива) или в общи системни
нарушения на целия организъм.
8.1. ЛОКАЛНИ ВЪЗДЕЙСТВИЯ НА
ТУМОРИТЕ
Те зависят от туморната локализация,
на тъканите от некротично, възпалително
или хеморагично естество.
• Локализацията влияе върху клинич­
ната картина и усложненията на тумор-
ния растеж.
 327
До голяма степен от нея зависи
клиничната оценка за доброкачественост
или злокачественост.
Типичен пример е стволовата ло­
кализация на мозъчен тумор, макар и
доброкачествен по хистологични белези,
напр. пилоцитен астроцитом. Туморът
уврежда жизненоважния дихателен цен­
тър, не може да се оперира радикално, а
високата диференциация на туморните
клетки го прави резистентен на химио­
терапия или лъчелечение.
Друг пример е запушването на жлъч­
ни или пикочни пътища от малък тумор,
който също може да причини сериозни
усложнения и застраши живота на бол­
ния.
• Хормонална продукция
Много доброкачествени тумори на
ендокринните жлези и на невроендок-
ринната система (невроендокринни ту­
мори, НЕТ) са функционално активни, за
разлика от карциномите, които често не
продуцират хормони, поради загуба на
диференциация.
Тумори на хипофизата с хормонална
активност могат да доведат до сериозни
функционални нарушения в зависимост
от вида на продуцирания хормон - расте­
жен, лактотропен, мелано тропен и др.
Малък инсулином (аденом, проду-
циращ инсулин) на ендокринния панкреас
може да причини фатални усложнения по
пътя на тежка хипогликемия.
Аденоми на щитовидната, паращи-
товидната и надбъбречните жлези причи
няват сериозни заболявания поради по­
вишените нива на секретиращите от тях
хормони.
НЕТ се проявяват клинично с разно­
образна продукция на активни вещества
и хормони - серотонин, гастрин, глюкагон,
вазоактивен пептид и други протеини,
причиняващи богата клинична симпто­
матика.
Хормони могат да се образуват и от
карциноми, произлизащи от неендокрин-
ни жлези, но те са проява на паранео-
пластични синдроми.
• Съпътстващи патологични про­
мени
Туморите могат да причинят различ­
ни клинични симптоми поради притискане
на съседни органи: тромбообразуване
при нарушаване на венозния ток, атрофия,
обтурация на проводни пътища, възпале­
ние, кръвоизливи или некрози.
Редица тумори могат да се разязвят,
без да са задължително злокачествени и да
предизвикат кръвоизливи - някои поради
големината си и недостатъчно кръвоснаб-
дяване, други поради вида на съдовата
строма.
Такива примери са папиломи на горните
дихателни пътища или на пикочните пъти­
ща, аденомите на чревния тракт.
Доброкачествени хемангиоми в мозъка
могат да причинят фатални кръвоизливи.
Обилни метрорагии могат да се развият
при лейомиоми на маточното тяло.
Малък тумор на апендикса, карциноид,
може да причини тежък флегмонозен или
гангренозен апендицит с дифузен перито­
нит.
Голяма част от малигнените тумори се
характеризират с кръвоизливи, които причи­
няват сериозни усложнения - остра или
хронична кръвозагуба с анемичен синдром
(напр. рак на стомаха, на дебелите черва,
на пикочен мехур), синдром на повишено
вътречерепно налягане (при глиобластом),
асфиксия при кръвоизлив от рак в горни
дихателни пътища и бели дробове, хемо-
рагична диатеза при тумори на черния дроб
и др.
8.2. О Б Щ И В Ъ ЗД Е Й С Т В И Я ВЪ РХУ
О Р ГА Н И З М А
Злокачествените тумори причиняват ос­
вен деструктивни и възпалителни услож­
нения, застрашаващи живота в по-голяма
степен от доброкачествените, така и редица
общи въздействия върху организма. Те
могат да се изразят с кахексия или нару­
шение на функцията на различни органи и
системи.
М о р ф о л о ги ч н о -ф у н к ц и о н а л н и т е нару­
ш е н и я на о р га н и т е , к о и т о не са п р я к о с в ъ р ­
зани с л о ка л н и я расте ж или м е та ста зи те от
з л о к а ч е с т в е н и я т у м о р , се н а р и ч а т паранео-
ппастични синдроми.
8.2.1. КАХЕКСИЯ
К а х е к с и я т а с е п р о я в я в а с а т р о ф и я на
в ъ т р е ш н и т е о р га н и , с и л н о н а м а л е н и е на
т е гл о т о , р е д у к ц и я на м а с т н а т а тъ ка н .
П о н я т и е т о п р о и з л и з а о т гр ъ ц к и т е д у м и
K akos-л о ш о и e x is e -с ъ с т о я н и е .
 328
Раковата кахексия се наблюдава в
50% от пациенти с рак, при 80% от рак на
стомаха и панкреаса и е причина за
смърт при 22-40% от всички пациенти.
Причините за кахексията са разно­
образни. При много тумори на храносми­
лателната система водеща причина е
недостигът на храна, поради липса на
апетит или невъзможност за приемане и
смилане на храната.
Но при малигнените тумори е уста­
новено и засягане на многобройни био­
логични пътища с увеличение на много
инфламаторни цитокини - TNFalfa, наре­
чен още кахексин (kahexin), Interferon-
gama, IL-6, невроендокринни хормони,
IGF, Tumor-secreting proteolysis-inducing
factor (фактор предизвикващ протеолиза),
а също и високи нива на грелин (ghrelin).
Образуваните ROS стимулират регу­
латорен ядрен фактор NF-kB, който коди­
ра цитокини и цитокинови рецептори.
Всички тези вещества могат да игра­
ят роля за възникването на кахексията,
но сега се подчертава ролята на два
фактора:
• Действието на лептина, чиито
високи нива блокират невропептид Y
(NPY), който е най-мощният стимулиращ
храненето хипоталамичен пептид, водещ
до високо метаболитно изискване за хра­
нителни вещества.
Допуска се, че при малигнените
тумори има увреда на контролните струк­
тури и взаимоотношения, регулиращи от­
делянето на лептин.
• Действието на произведения от ту­
морите липид-мобилизиращ фактор,
екстрахиран от урина на раково болни,
който индуцира липолиза и протеинова
деградация в мускулатурата чрез включ­
ване на т.нар. „убиквитин-протеазомен
пъти.
Убиквитин-протеазомният път
(ubiquitin-proteasome pathway) е открит
в последното десетилетие като биохими­
чен механизъм за вътреклетъчна дегра­
дация на протеините, различен от дей­
ствието на лизозомите.
Ролята на тази система е установена от
Ciechanover, Herschko и Rose, получили
Нобелова награда по химия, 2004 г.
Протеазомите разграждат ненужните
протеини чрез протеолиза с участието на
малки протеини, наречени убиквитини.
Реакцията се катализира от убиквитин-
лигази.
Свързването на протеина с една убик-
витинова молекула е сигнал за други лигази
да се прикрепят към други убиквитини. Така
се създава каскаден процес за прочистване
на клетката.
Дейността на убиквитина се контро­
лира от ATP-зависим протеолитичен фак­
тор, който се нарича 26S протеазома.
Убиквитин-протеазомната система е
съществена за много клетъчни процеси -
клетъчния цикъл, регулация на генна
експресия, реакция при оксидативен стрес.
TNF-алфа, отделен от туморните клетки
има директен катаболитен ефект върху мус­
кулите и мастната тъкан, където предиз­
викват атрофия точно чрез убиквитин-
протеазомния път.
8.2.2. ИМУНОСУПРЕСИЯ
Тя се развива често при малигнени
тумори и се дължи както на директното
увреждане на имунокомпетентните органи и
клетки от тумора, така и на приложената
химиотерапия.
В резултат се развиват интеркурентни
инфекции, честа причина за смърт при тези
болни.
8.2.3. ПАРАНЕОПЛАСТИЧНИ СИНДРОМИ
Те възникват вследствие на действието
на хормони или цитокини, отделени от
туморните клетки или от имунния отговор
към тумора.
Тези синдроми често се развиват още
преди клиничната изява на туморите и се
допуска участие на някои от тях в туморната
патогенеза.
П а р а н е о п л а с т и ч н и т е с и н д р о м и м о га т д а
з а с е гн а т м н о го о р га н и и си с те м и , но н а й -
ч е с ти са в е н д о кр и н н а т а , н е р в н а та и к р ъ в о ­
творната систем а.
За някои малигнени тумори (например
дребноклетъчния бронхогенен рак) разви­
тието на паранеопластични синдроми е чес­
 329
то и дава характерен отпечатък върху
клиничната симптоматика.
• Ендокринопатии
Те показват твърде голямо разно­
образие в продукцията на различни хор­
мони, но най-честата проява е хиперкал-
циемията. Известно е, че тя много по-
често се дължи на злокачествен тумор
отколкото на хиперпаратиреоидизъм.
Два системни процеса са причина за
хиперкалциемия при злокачествен
растеж: 1. Остеолиза, предизвикана от
метастатични, по-рядко от първични
костни лезии (което, както посочихме, не
е белег на паранео плазия) или 2. синтез
от малигнени тумори на белтък, свързан
с паратхормона и наподобяващ дейст­
вието му (PTHRP-parathormon-related
protein).
PTHRP изпълнява няколко функции
съвместно с паратхормона и действа
чрез неговите рецептори. За разлика от
хормона този белтък се продуцира в
незначителни количества от много нор­
мални клетки: епидермис, мускулни клет­
ки, остеоцити, клетки на яйчника. Него­
вата роля в здравия организъм не е ясна,
но при различни злокачествени тумори,
напр. плоско-клетъчния бронхиален рак,
продукцията му се увеличава значително
и обуславя хиперкалциемия. Повишение
на серумния калции се предизвиква и от
други фактори - интерлевкин-1, TNF-1,
трансформиращия фактор на растежа
(TGF), дихидрокси-витамин D. Към пара-
неопластичните ендокринопатии спадат
също ектопичната секреция на АСТН
(която клинично се манифестира със
синдрома на Cushing) и др. (вж. таблица
5).•
• Нарушения на кръвотворната система
Те също са с широк диапазон от
развитие на анемичен синдром до пълна
аплазия на червения ред (при тимоми) и
тромбоцитопении до левкемоидни реак­
ции, полицитемия и еритробластоза.
Някои тумори предизвикват анемия
като първа клинична проява, преди да се
прояви ясна симптоматика, напр. рака на
асцендентния колон, мултипления мие-
лом и др.
Развитието на тромбози на големи съ­
дове или на ДИК синдром също са сред чес­
тите усложнения на рака.
В последната група заслужава да се
спомене и небактериалният тромботичен
ендокардит, който може да допълни пато-
морфологичната картина при ракова кахек-
сия.
• Неврогенни и нервно-мускулни увре­
ждания.
Тук спадат голяма група синдроми и
заболявания: енцефаломиелити - лимби-
чен енцефалит, трансверзален миелит,
прогресивна мултифокална енцефалопатия,
периферни невропатии, миопатии и миалгии
с твърде нехарактерна клинична картина,
миастенен синдром и други.
Те се предизвикват обикновено от рак
на белия дроб, гърдата и яйчника.
Част от най-характерните паранеоплас-
тични синдроми, свързани с определена
хормонална продукция или имунно нару­
шение, са показани на Таблица 5
9. ТУМОРНА ИМУНОЛОГИЯ
9.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ТЕРМИНОЛОГИЯ
Туморите се различават от нормалните
тъкани и се очаква да предизвикат имунен
отговор, чието основно предназначение е да
различи „своето“ от „чуждото“, като обез­
вреди или отстрани ненормалните за орга­
низма продукти.
Те действително предизвикват имунна
реакция, но нейната ефективност не е дос­
татъчна и туморите успяват да я преодо­
леят.
В организма на онкоболните се развива
сложен процес на противоборство между
две системи:
• противотуморна защита, която из­
ползва имунонеспецифични и имуноспеци-
фични механизми и
• имунна супресия, провокирана от
тумора, в която участват и много имунни
клетки на организма.
Тум орн ат а им ун о л о ги я разгл еж д а
и м ун о л о г и ч н и т е в заи м о о т н о ш ен и я
м еж д у т у м о р н ат а т ъ кан и човеш кия
орган изъ м , съ щ н о ст т а на им унния о т ­
го в о р и и зп о л зв ан ет о м у за д и агн о с ­
т ика, п р о ф и л акт и ка и им унот ерапи я.
 330

ПАРАНЕОПЛАСТИЧНИ СИНДРОМИ
РНПОКРИНОПАТИИ ______________ ________________________________
Активиран хормон При тумори на:
Клинична изява
РТНгР* Рак на бял дроб/сквамозен/,на гърда,,
| Хилеркалциемия бъбрек, яйчник, мезобластен нефром
SIADH** хипонатриемия ADH атриален
натриуретичен хормон Рак на бял дроб, неврогени
АСТН недиференциран бял дроб, неврогенни,
С-м на CUSHING
панкреатичен,тимом
1Карциноиден синдром Серотонин карциноид, панкреас, стомах
Е---------------------- ILH***,insulin саркоми, хепатоцелуларен
, Хипогликемия
Диаричен синдром Хиперсекреция на VIP
Хипералдостеронизъм Алдостерон Неходжчкинов лимфом.овариален,
белодробен
НЕВРОЛОГИЧНИ (гърда, яйчник, бял дроб) И НЕРВНОМУСКУЛНИ НАРУШЕНИЯ
Енцефаломиелити Имунни нарушения Дребноклегьчен карцином
Периферна невропатия Имунни нарушения
Полимиозит Неходжчкинов лимфом, белодробен,
ИМУННИ НАРУШЕНИЯ пикочен мехур
Миастенен синдром, включително Антитела срещу калциеви Белодробен, дребноклегьчен
Lambert- Eaton канали
ХЕМАТОЛОГИЧНИ НАРУШЕНИЯ
ДИК синдром Активирана коагулация Простатен карцином, левкемии
Рекуриращи венозни тромбози (с-м Муцини, активиращи
1на Трусо) коагулацията Панкреатичен рак.бронхогенен
Небактериален тромботичен
!ендокардит Хиперкоагубилитет, Метастатичен рак
Анемия (аплазия на червения ред) Карцином на тимуса
Полицитемия Бъбречен рак, хемангиобластом на
Еритропоетин малкия мозък, хепатоцелуларен рак
Пурпура на Henoch- Schonlein ATT срещу ИГА Много карциноми
КОЖНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Acanthosis nigricans**** Имунологични, EGF, TNF, Рак на стомаха, матката, белия дроб
ILS
Дерматомиозит Рак на гърда, панкреас, бял дроб, КРК,
Имунни нарушения лимфоми
Пемфигус Автоимунни нарушения,
Атт срещу дезмоплакин
КОСТНО-СТАВНИ НАРУШЕНИЯ
Хипертрофична остеоартропатия Неясна генеза при белодробен карцином
| Остеомалация хемангиоперицитом, фосфатуричен
4ft мезенхимен тумор
Системен лупус еритематодес Имунни нарушения Тимом
Синдром на Stauffer //*.
нефрогенна хепатоспленомегалия бъбречен рак
Мембранозна нефропатия туморни антигени, имунни
комплекси различни карциноми
| * РТНгР - Parathormon Related Protein
SIADH Syndromof Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormon
ILH - Insulin-Like Hormon ----------------------------------------------- --

-Та6Г : Г nignCaTO' Пе™И- ХИПерП"ГМ6КТаци" c “«"Ф""* повърхност,най-често в кожните гънки

 331
Преди да опишем процесите на
имунни взаимоотношения между тумор-
ния растеж и противотуморната защита, е
необходимо да познаваме основните по­
нятия, които се използват в тази област:
имунен надзор, имунно редактиране,
имунно избягване, имунна привилегия.
9.1.1. ИМУННЕН НАДЗОР
Той се изразява в протективната ро­
ля на имунната система срещу разви­
тието на тумори чрез създаване на
клетъчно-медиирана специфична защита
от непрекъснато създаващите се сома­
тични клетъчни мутации под влияние на
вредни фактори на средата.
Хипотезата за имунен надзор е
създадена от Lewis Thomas (1959) и Мас
Farlane Burnet (1964), които подчертават
еволюционната необходимост от имуно­
логичен механизъм за елиминиране или
инактивиране на мутантните клетки, кои­
то са стъпка към малигненост.
Доброто състояние на имунната сис­
тема осъществява непрекъснат имунен
надзор, като разграничава „свои“ от
„чужди11, разпознава последните и ги
обезврежда.
Ролята на имунния надзор проли­
чава от факта, че при пациенти с вроден
или придобит имунен дефицит (СПИН,
лекарствена или радиационна имуно-
супресия) броят на туморите, най-често
лимфопролиферативни, се увеличава от
50 до 100 пъти.
При вродени мутации на CD8+T
клетки се развива Х-асоцииран лимфо-
пролиферативен синдром /X-associated
lymphoproliferative syndrome (XLP), при
който имунният надзор е непълен или
липсва. Децата, носители на тази му­
тация при заразяване с Epstein-Barr
вирус, не проявяват обичайната клинична
картина на инфекциозна мононуклеоза, а
развиват хронична или фатална форма
на това заболяване, или В-клетъчен
лимфом.
Проучвания от началото на 21. век
показаха, че имунният надзор, освен че
регулира туморното развитие като ту-
морен супресор, същевременно може да
бъде регулатор или безучастен тих
свидетел на туморната прогресия чрез
инактивиране на функцията на C D 8 + T k h .
Тази двойствена роля във взаимоот­
ношенията между макроорганизма и тумора
даде повод да се разшири класическата
представа за имунен надзор в концепция за
раково редактиране (cancer immunoediting).
9.1.2. ИМУННО РЕДАКТИРАНЕ
То обхваща процесите на имунен
контрол за туморна превенция и на
подбор на туморни варианти с намалена
имуногенност, които могат да го избег­
нат.
Така че „редакцията“ на имуноген-
ността на тумора се извършва чрез имунна
селекция. Тя се изразява с начален активен
имунен отговор и последваща поява на
имунорезистентност.
Имунното редактиране преминава през
три фази, известни като три „Е”: Elimination
(отхвърляне), Equilibrium (равновесие),
Escape (изплъзване).
Елиминиране на туморни клетки
То се извършва чрез имунния надзор от
NK-клетките и CD8+ Т (или от англ. - CTL,
cytotoxic Т lymphocytes), които се активират
от цитокините на туморните клетки, макро-
фагите и други стромални клетки.
Отделените цитотоксични вещества -
интерлевкин-1,2, гама-интерферон, перфо-
рин, TRAILS (TNF-related apoptosis-induced
ligand) и кислородни радикали (ROS) убиват
туморните клетки, преди туморът да се
прояви клинично.
Фаза на равновесието (equilibrium)
В тази фаза резидуални туморни клетки
избягват отхвърлянето и придобиват неиму-
ногенен фенотип, който осигурява растежа
им.
В този дълъг период доминират най-
адаптивните туморни клетки, броят на
мутациите в тях се увеличава и се появява
резистентност към имунни атаки.
• Фаза на изплъзване (escape)
То се характеризира с превес на селек­
ционирани неимуногенни туморни клетки и
пълно унищожение на имунната защита,
което фактически осигурява резистентност
на тумора към имунна реакция на отхвър­
ляне.
Това е процес на системно създаване
на протектирани от цитотоксичното дей­
 332
ствие на CTL туморни и стромални клет­
р аст еж н и ф акт ори, ензи м и и други п р о ­
ки.
Туморните клетки не се разпознават
от CD8+T като чужди, индуцират супре-
сивна микросреда, пролиферират безкон­
тролно и туморът има вече клинична изя­
ва.
Този процес е от изключително зна­
чение за туморното възникване и прогре­
сия и ще бъде разгледан подробно по-
късно.
9.1.3. ИМУНЕН ТОЛЕРАНС ИЛИ
ИМУННА ПРИВИЛЕГИЯ
Това е липса на имунен отговор към
протеини, които имат способност да я
предизвикат, но са изолирани от CD8+T-
лимфоцити.
Проявява се в локалната микро­
среда, която предпазва тумора от имун­
ното му елиминиране в интерес на него­
вото преживяване.
9.2. ТУМОРНИ АНТИГЕНИ
Противотуморният имунитет се про­
вокира от туморни антигени, които се
разпознават от главния защитен меха­
низъм срещу туморите CTL (CD8+T)n се
свързват специфично с тях. Според тях­
ната молекулярна структура и източник
те се разделят на:
9.2.1. ТУМОРНИ АНТИГЕНИ, КОИТО СЕ
РАЗПОЗНАВАТ ОТ CD8+T ХЕЛПЕРИ
А н т и ге н и на с п о н т а н н и т е т у ­
м ори (н е о а н т и г е н и ) или т у м о р с п е ц и ­
ф ични а н т и г е н и (T S A s).
Те са продукти на на мутирали
онкогени и супресорни гени, които не се
срещат в нормални тъкани и затова се
наричат неоантигени. Примери са: HER-2,
R A S , р53 и др.
П р о д у кт и на м у т и р а л и ге н и , н е с ­
в ъ р зан и с о с н о в н а т а ге н на т р а н с ­
ф о р м ац и я (напр. от радиация, от химич­
ни фактори - дим, катран и др., от
лекарства).
Тези антигени показват уникална
антигенна специфичност и не проявяват
кръстосана имунологична реактивност 4
При нея Т-лимфоцитнте се свързват с 2 или
повече различни молекули с идентични епитопн
(антигении детерминанти).
С връ хекспресирани рецепт ори на
т еини.
Например в някои меланоми се свръх-
продуцира тирозиназа, срещу която се
образуват антитела. От тях се изработва
ваксина за лечение, независимо че този
антиген се среща и в нормалните клетки, но
в норма количеството му е твърде малко и
пренебрежимо за имунен отговор.
Тумор спец иф ични, абер ант н и кл е­
т ъ ч н и а н т и г е н и , р а к о в и т е с т и с -а н т и ­
гени
Нормално тези протеини се експресират
само в тестиса на възрастни индивиди - от
тук името им.
Такива протеини съществуват и в
други тъкани извън тестиса, но гените, които
могат да ги кодират, са „тихи“, неактивни в
нормално състояние.
Тъй като появата им в туморите предиз­
виква имунна активация, те стават атрак­
тивна мишена за имунотерапия.
Прототип на тази група е меланомният
антиген ген (MAGE-A3 и А4).
Тестис-антигени са открити и в карци-
номи на белия дроб, черния дроб, стомаха,
езофага и пикочния мехур, както и в невро-
бластома.
Тяхната експресия корелира с тумор-
ната прогресия. Идентифицирани са над
140 вида тестис антигени.
А нт игени на вирусно индуц ирани
т ум ори от о н когенни Д Н К и Р Н К вируси.
Те произлизат от вкарване в туморните
клетки на нова генетична информация от
вируси, напр. Е6 и Е7 протеини от HPV
(Human papilloma virus) при рак на маточ­
ната шийка.
Отличават се със силно изразена
кръстосана имунологична реактивност, т.е.
всеки отделен онкогенен вирус индуцира
експресия на еднакви антигени в един вид
тумор независимо от тъканта или индивида,
в който се развива.
При човешки тумори такива антигени се
продуцират от ДНК вирусите на HPV, EBV
(Ebstein-Barr virus), лимфома на Burkitt и Т-
клетъчната левкемия. CD8+T кл. Разпоз­
нават тези антигени и ги унищожават.
На тази основа е създадена ваксината
срещу онкогенните щамове на HPV инфек­
 333
цията, причиняващи рак на шийката на
матката.
9.2.2. НЕИМУНОГЕННИ АНТИГЕНИ НА
ТУМОРИТЕ
Т у м о р -а с о ц и и р а н и а н т и г е н и (Т А A s)
Те се срещат в малки количества в
тъканите и в серума, но се увеличават
силно при злокачествени тумори.
Те подпомагат диагнозата на различ­
ни тумори, служат за мониториране на
туморния растеж - рецидиви и метаста-
зиране, и понякога определят отговора
към терапията и рецидивите.
О нкоф ет ални т ум орни ант игени
Към тях спадат СЕА (carcinoem-
bryogenic antigen) и AFP (alpha
fetoptotein). СЕА е открит първоначално
в серума на болни с КРК, но повишени
нива има и при други видове карциноми,
а и при незлокачествени процеси като
хепатити, улцерозен колит, емфизем,
панкреатити, при алкохолици и пушачи.
Играят роля като диагностични био-
маркери и особено в проследяването на
еволюцията на туморите. AFP се открива
нормално в серума на зародиша и май­
ката, и рязко спада след раждането.
Експресира се при рака на черния дроб,
хепатобластома, тумора на Teilum и
рядко при други герминативно-клетъчни
тумори.
М е м б р а н н и г л и к о л и п и д и и гл и ко -
п р о т е и н и : г а н г л и о зи д и , м уц и н и .
Те не са специфични за тумора, но
високата им експресия на повърхността
на туморните клетки предизвиква образу­
ване на антитела, които се прилагат за
имунна терапия.
Срещу ганглиозидите GM2, GD2, GD3
се изработват ваксини с терапевтична
цел, които се използват при меланома, а
наскоро и при невробластома.
Тези ганглиозиди имат прогностична
стойност за срока на преживяване и от­
криват субклинични форми на меланома
след оперирането му.
Някои муцини имат диагностично зна­
чение, напр. СА125, експресирани в ова-
риални карциноми, СА19-9 - при рак на
панкреаса и ГИТ, МУС-1 - при рак на
гърдата.
С п ец и ф и ч н и а н т и ген и на д и ф е р е н ­
ц и ац и я т а
Те са специфични за определен
клетъчен вид. Тяхното определяне чрез
ИХХ методи е незаменимо средство за
туморната диагноза (вж. диагноза на тумо­
рите).
9.3. АНТИТУМОРНИ ЕФЕКТОРНИ
МЕХАНИЗМИ
N K -кл ет ки (n a tu ra l killer)
Те се включват много рано в противо-
туморната защита, още преди формирането
на CTL и на активирани макрофаги.
Осъществяват първата линия на неспе­
цифична защита срещу туморни клетки, вкл.
такива, които не експресират MHC-I, без
предварителна сенсибилизация.
Това са лимфоидни клетки, от група на
големи гранулирани лимфоцити, които мо­
гат да разрушават много вирусно-заразени и
туморни клетки.
Макар че имат рецептори за Fc учас­
тъка на IgG, при тумори не използват този
механизъм, а друг неизвестен досега.
Ц и т о т о кс и ч н и Т -л им ф оц ит и (CTL,
c yto to x ic T-lym phocytes)
Те имат протективна роля срещу вируси
и са главният фактор в специфичната имун­
на защита срещу туморите.
Те могат да атакуват само клетки, които
излъчват на мембраните си МНС-клас I.
М а кр о ф а ги
Те се активират от лимфокини и от
излъчения gamma-interferon от CTL и NK в
сътрудничество с макрофагите и действат
по механизъм, аналогичен на този при
бактериите - продуцират ROS и TNF (tumor-
necrosis factor). TNF са гликопротеини, коди­
рани в 6 хромозома близо до МНС, могат да
стимулират експресията на протоонкогени,
експресия на антигени на МНС, на цитокини,
на фагоцитозата, повишават антитяло-зави-
симата цитотоксичност.
Дендрит ни клет ки (ан т и ген -п р е
з е н т и р а щ и АРС, аксесо р н и клет ки).
Те са най-мощните от всички АРС
клетки, които активират адаптивната имунна
система.
 334
Осъществяват клетъчни контакти
между протеини на В7 фамилия на по­
върхността си със CD28 повърхностни
протеини на лимфоцитите.
Произвеждат цитокини IL-12 и интер-
ферон-гама (IFN-gama), които стимулират
продукция на TNF-alfa, усилват антиту-
морния имунен отговор специфично чрез
индукция на активността на NK и CTLs.
Противотуморни антитела
Нямат протективен антитуморен
ефект срещу спонтанни тумори.
Моноклонални антитела са ефектив­
ни в присъствие на комплемент само при
левкемични и лимфомни клетки, но не и
при солидни тумори.
За практиката има значение прила­
гането на Атт срещу CD20 (маркер за В-
кл).
Лимфокини - IL-2 (наричан още Т-
cell growth factor), IFN-gama, 11-12, които
активират цитотоксичните лимфоцити.
9.4. МЕХАНИЗМИ НА ИЗБЯГВАНЕ НА
ИМУННИЯ ОТГОВОР
Изтъкнахме значението на имунната
недостатъчност за предразполагане към
туморен растеж, но големият брой тумо­
ри се развиват в хора без имунен дефи­
цит.
Очевидно туморите съумяват да из­
бегнат имунния отгтовор и в лица с нор­
мално работеща имунна система.
За тази цел туморите използват
различни механизми:
• Антигенно модулиране - промяна
или загуба на антигенните свойства.
При загуба на MHS-клас I молекули
туморните клетки се избягва
цитотоксичният ефект на CTL, които
действат, както вече подчертахме, само
върху свързани с MHC-I class туморни
клетки.
• Селекция на антиген-негативни
варианти.
Тук основна роля играе туморното
„редактиране - подбират се само клетки
без експресия на антигени. Допуска се
възможността имунната реакция да уни­
щожи всички имуногенни туморни клетки
и да останат само тези, лишени от анти­
гени.
• Микросредата може да предизвика
имунен толеранс към туморите
Процесът е аналогичен на толеранса
към тъкани, локализирани в недостъпни за
имунните ефекторни клетки (око, плацента,
зародиш, нервна система) (виж по-долу).
• Липса на ко-стимулация
Да припомним, че сенсибилизирането
на Т-лимфоцитите изисква два сигнала -
един от чуждата молекула, представена от
МНС молекула и един костимулатор.
Туморите могат да експресират MHC-I,
но да не излъчват костимулатори. Силен
костимулатор на тумора е CD28 сигнал за
CTL, без който те стават анергични, дори
изпадат в апоптоза (фиг. 14).
Дендритните клетки също отделят мно­
го костимулатори, най-ефективен от които е
В27 (CD80).
Фиг. 14. Ко-стимулация.Пролиферация на
СД8+Т настъпва при взаимодействие междуТ-
клетъчния рецептор с антигена, свързан с МНС,
и костимулация със CD28
(адапт. по Sharma and Allison, 2015)
Този факт има практическо значение.
Инфузия на автоложни дендритни клетки в
комбинация с туморни антигени (MAGE) се
използва за имунотерапия на меланома.
• Имуносупресия от канцерогенни аген­
ти, химикали и йонизираща радиация, които
супресират имунния отговор.
• Имунна супресия предизвикана от ту­
морните клетки, напр., отделяне на мощния
имуносупресант TGF-beta.
• Имунна супресия от стромата на тумо­
ра, активирана от самия тумор.
Много видове клетки (регулаторни Т-
клетки, активирани макрофаги, дендритни,
ендотелни и миело-производни клетки) от­
 335
делят супресорни протеини, които огра­
ничават действието на CD8 +Т клетки.
Силен Т-клетъчен инхибиторен ре­
цептор е CTLA4.
Други имунни инхибитори на CD8+/T-
кл са PD-1 със своите лиганди PD-L1 и
PDL-2. За разлика от костимулаторите те
потискат действието на СД8+Т-клетки
чрез нару-шение на сигналните пътища
на Т-клетъчните рецептори.
PDLIce експресира освен в Т-клетки
и в ендотелни, епителни и туморни
клетки след въздействие с У-интерферон
(продуциран от активираните CD8+T-
клетки!).
• Антигенно маскиране.
Повърхностните клетъчни антигени
на туморите могат да се скрият от
имунната система чрез гликокаликсни
молекули, които се експресират в по-
голямо количество от туморните клетки в
сравнение с нормалните. Пример за
такава молекула е сиаловата киселина.
• Апоптоза на цитотоксичните Т-
клетки. Ендотелните клетки на съдовата
строма, както и някои меланоми и хепа-
тоцелуларни карциноми експресират
FASI (проапоптотичен протеин).
Тези туморни и стромни клетки
убиват FASI позитивните Т-лимфоцити,
които контактуват с тях и елиминират
техния цитотоксичен ефект.
• Бързото нарастване на тумора и
увеличаване на обема му води до отно­
сителна недостатъчност на CTL и ог­
раничава имунния отговор.
Провеждането на имунотерапия и на
химиотерапия има по-голям ефект след
циторедукция на туморната маса с хирур­
гична ексцизия.
9.5. РОЛЯ НА МИКРОСРЕДАТА В
ПРОТИВОТУМОРНИЯ ИМУНИТЕТ
(Имунна привилегия на туморните
клетки)
Съществуването у някои пациенти на
имуногенни туморни клетки и CD8+T
показ-ва, че туморите са недосегаеми
(привилигеровани) от имунната атака.
Вече има много доказателства, че
имунната протекция на тумора се из­
вършва от туморната строма, в която се
включват различни супресори: регула­
торни Т-лимфоцити, фибробласти, инхи­
битори на CD8+ Т-кл. Те се изработват от
Т-регулаторни клетки (CD4+T), от дендритни
клетки, от костно мозъчни супресорни клет­
ки, миеломоноцитни клетки, тумор-асоции-
рани макрофаги, ендотелни клетки и ЕСМ.
Разрушаването на тумора от Т-клетките
изисква не само тяхната пролиферация. но
и контакт между тях и туморните клетки.
Този контакт се осъществява в микро-
средата на туморите, която не е безучастна
в имунните взаимоотношения между тумора
и ефекторните Т-лимфоцити.
• Туморните съдове имат комплексна
роля в преференциалното преминаване на
други имунни клетки вместо СД8+Ткл и на
специфична експресия на проапоптотични
протеини като FasL, ETbR, В7НЗ, с които
изключват CD8+Tkh. от ендотелните кл­
етки.
В много тумори има високи нива на
ендотелен FasL (яйчник, КРК, простата,
гърда, ренален тумор, пикочен мехур) и в
тях има малко CD8+T«n, но обилно регу­
латорни Т-лимфоцити.
Тук отново наблюдаваме подвърждение
на изказаното становище за комплексния
сложен и двупосочен процес на инхибиране
и на стимулиране на ефекторните Т-клетки
в тумора.
Микросредата регулира екстравазация-
та, акумулацията и пролиферацията на
С08+Т-клетки в тумора по няколко различни
механизма:
Чрез въздействие върху хемокините
Преминаването на определени кле­
тъчни типове през съдовата стена става с
помощта на хемокини.
Напр. продукцията на реактивни азотни
видове, отделени от миелогенни супресори,
инхибира действието на хемокина CCL2
чрез нитриране. Нитрираният CCL2 задър­
жа CD8+T«n. в стромата и може да прив­
лича моноцити. Този ефект е доказан при
човешки КРК и простатен карцином (вж.
фиг. 15А).
Продуцираният от СД4+Т апоптозен
инхибитор c-FLIP може да увеличи притока
на СД8+Т-клетки и така да потисне
туморния растеж (т.нар. Т-кл. зависима ту-
морна супресия).
Но образуването на проапоптотичния
FasL се индуцира и от редица супресори на

jO 0
o0oo 000
fr
0 0 oo
00
Reactive 00
nitrogen species ф_
CCL2 Nitrated CCL2
Фиг. 15A. Нитриране на хемокина CCL2 води
до захващане на ефекторните Т-клетки в
ЕСМ и така възпретятсва контакта с тумор-
ните клетки (по J.Joic and D.Fearone, 2015)
туморната строма - VEGF, 11-10, pros­
taglandin Е2, които ограничават пролифе-
рацията на CD8+T (фиг. 15Б).
• °IFNB
Hypoxia
Ч о
Р Increase
^in PD-L1
уШ Я я \% ш ) expression
r lv
ШШ Apoptosis
Т cell
proliferation
Фиг. 15Б. Хипоксията увеличава експресията
на PDL-1 от дендритни и миеломоноцитни
клетки (по J.Joic and D.Fearone, 2015)•
• Директно действие на IDO (indol
2,3-dioxigenase) и PDL-1 върху CD8+T
IDO (indol 2,3-dioxigenase) и PDL-1
влошават репликацията и предизвикват
апоптоза на CD8+T-kh. PDL-1 се проду-
цира от миеломоноцитни клетки и от
туморните клетки при хипоксия особено
при експресия на цитокини като INF-beta.
Аберантна продукция на IDO ката-
болизира триптофана и генерира kynure-
nin, които блокират ефекторните Т-клетки
директно или индиректно чрез стиму­
лиране на регулаторните Т-кл. Макро-
фаги, регулирани от В-клетките, също
могат да супресират CD8+ Т (вж. фиг
15В),
Чрез участие на В-клетките. Има
данни, че В-клетките могат да програ­
мират функцията на макрофагите,
свързани с плоскоклетъчен карцином,
така че да увеличат супресивното им
действие върху СД8+Т (фиг. 15Г).
336
p i Monocyte
chemoattractant
Tcell trapping
0 in ECM
Фиг. 15В. Аберантната продукция на IDO в
туморната микросреда може да блокира инди­
ректно СД8+Т и да стимулира Т регулаторните
/СД4+Т/клетки (по J.Joic and D.Fearone, 2015)
В cell autoantibody
production
Fcyr activation
V on myeloid cells
r> — i o
------ - Macrophage (------- '
reprogram m ing
T cell O
recruitm ent
Фиг. № 15Г. В-клетките могат да регулират
фенотипа на тумор-асоциираните макрофаги,
така че да причинят супресия на СД8+Т клетки
(по J.Joic and D.Fearone, 2015)
Съответно на тези наблюдения е показано,
че терапевтичното потискане на В-клетките
променя функцията на асоциираните с ту­
мора макрофаги в посока на премахване на
техния супресивен ефект върху функцията
на СД8+Т.
Локалното разпространение на СТС в
тумора се блокира от свързаните с тумора
фибробласти, които отделят Fibroblast
activated protein-alpha (FAP). Той потиска
СД8+Т-кл., като създава механична бариера
от ЕСМ за проникването им в тумора и чрез
увеличена биосинтеза на хемокина CXCL12.
Този хемокин „покрива” туморните клетки на
КРК, панкреатичния и овариален рак и така
ги предпазва от цитотоксично действие.
В заключение: Туморните клетки, кои­
то експресират антигени в комплекс с
MHC-I, се разпознават като чужди от
С08+Т-кл.
Туморните антигени могат да произ­
хождат от неоантигени (мутирали онко-
 337
гени и супресорни гени), от епитопи на
вирусно асоциирани тумори и от епи-
генетично регулирани немутирали про­
теини като тестис антигени.
Активираните CDe+Т-кл. от среща­
та с туморните антигени пролифери-
рат, атакуват и разрушават клетката
мишена.
За активирането на цитотоксич-
ните Т-клетки са необходими ко-сти-
мулаторни сигнали, каквито са CD28
върху Т-клетъчната повърхност и В27
върху дендритната клетка.
Но същевременно в микросредата
се индуцират супресорни молекули за
цитотоксичните лимфоцити.
Т-клетката, достигнала до тумор-
ната, микросреда трябва да преодолее
съдовата и ЕСМ - бариери и контра­
атаката от туморни и стромални фак­
тори, които целят силно намаление на
противотуморния имунен отговор.
Микросредата осигурява имунен толе­
ранс на тумора, като блокира дейст­
вието на CD8+T чрез регулаторните
молекули - CCTL и PDL-1.
Така че регулацията на Т-
клетъчния отговор е сложен и конф­
ликтен процес, в който има стимула-
торни и инхибиторни сигнални пъти­
ща, които ограничават ефективността
на CD8+ Т-кл. и предпазват тумора от
унищожение.
9.6. ПРИНЦИПИ НА ИМУННАТА
ТЕРАПИЯ
Накратко ще се спрем на имуноте­
рапията, защото тя се основава на
наличието на биомаркери в туморната
тъкан, които често се доказват с мето­
дите на молекулярната патология.
9.6.1. РОЛЯ НА БИОМАРКЕРИТЕ В
ИМУННАТА ТЕРАПИЯ
Имунотерапията на рака представля­
ва по същество използване на факта, че
по имунен път могат да се открият и
атакуват експресираните на повърх­
ността на туморните клетки молекули.
Тези молекули най-често са увредени
мутантни протеини, които играят роля на
неоантигени или биомаркери, защото
доказват наличие на определен тумор.
Биомаркерите са молекули, които
разкриват асоциирани с тумора генетични
мутации и така определят вида на анти­
тялото, което може да блокира и/или
инхибира тяхното действие и така да се
потисне туморният растеж.
Тяхното доказване има голямо диагнос­
тично, прогностично и предиктивно значе­
ние и е абсолютно необходим метод за
прилагане на имунотерапия.
9.6.2. ВИДОВЕ ИМУНОТЕРАПИЯ
Има два основни вида: активна и
пасивна имунотерапия.
Активната имунотерапия предиз­
виква активиране на тумор-специфич-
ния имунитет с използване на препарати
с тумор-асоциирани антигени
Активната клетъчна терапия използва
имунни клетки от тумора или кръвта, които
се активират in vitro и се връщат в пациента,
където те атакуват раковите образувания.
Използват се NK клетки, LAK (lympho-
kine-activated killer), цитотоксични Т-клетки и
дендритни клетки. Тази терапия е с ограни­
чено действие.
Пасивната имунотерапия засилва
неспецифичния имунитет с активиране на
супресорни лимфоцити, цитокини като
интерферона, интерлевкин-2 и с въвеждане
на моноклонални антитела (Атт). Използват
се Атт, които свързват раковите антигени.
Моноклоналната Атт терапия сега се при­
лага широко и има най-голям ефект. В
контекста на имунотерапията има два вида
туморни антигени: специфични неоантигени
и регулаторни молекули.
Специфичните неоантигени са ре­
зултат на туморспецифични мутации
Разбирането на имунния отовор към тях
е в основата на таргетната и персонали-
зирана имунотерапия.
Таргетна терапия
Тя се базира на установяване на увре­
дените молекули при канцерогенезата, кои­
то се използват като мишена на химиоте-
рапевтика.
 338
Клетъчните повърхностни рецептори
са чести таргети на Атт терапията и
включват СД20, СД274, СД279.
Например при лечение на ЕЗ-кл.
лимфоми се прилагат моноклонзлни Атт,
насочени срещу повърхностни молекули
на В-кл. лимфоми, съдържащи молекула
СД20.
П ерсонализирана терапия
Наличието на антигенна хетероген-
ност, свързана и с имунна селекция,
обяснява разликата в отговора на
пациенти при една и съща терапия.
Въвеждане на модерни технологии с
изследване на целия геном дава въз­
можност за персонално доказване на с п е ­
цифични мутации в гените и е база за
персонализирана терапия.
Всяка специфична мутация служи
като предиктивен биомаркер за подбор
на подходящо лекарство за всеки па­
циент. Напр. пациенти с меланом, които
имат BRAFV600 мутация, активиращ
BRAF сигналния път, са подходящи за те­
рапия с моноклонално Атт срещу BRAF.
Регулаторни молекули
Те стимулират или инхибират имун­
ния ефекторен отговор - СД4+Т кл., CD8
с PD-L1, granzyme В, CD45RO (memory
cell) и др.
Сложността на регулацията на ефек-
торните СД8+Т-кл от многобройни сиг­
нални пътища налага да се докаже
точната експресия на биомаркери от ту-
морните и от стромните клетки.
Тяхната идентификация е необходи­
ма също за определяне на имугенността
на туморите, което определя вида на
терапията.
Р егул а то р н и те м о л е кул и са в о с н о ­
вата на т.нар. чекпоинт (check point -
контролен пункт, от англ) те р а п и я , на
която се д а в а т го л е м и на д е ж д и.
Имунната чекпоинт терапия
Тя атакува сигнални пътища, които
потискат действието на ефекторните Т-
клетки.
Д ей ства й ки въ рху с у п р е с о р и те на
С Д 8 + Т -л и м ф о ц и ти , те у с и л в а т тя х н а та
а н ти тум о р н а е ф е кти вн о ст.
Като прицел за чекпоинт терапията се
използват три биомаркери: CTLA4, PD-1
(program death-1) и неговият лиганд - PD-L1.
Приложението на антитяло срещу PD-
L1 (блокираща СД8+Т-клетките) показа кли­
ничен ефект първо при меланомите, а после
и при рака на белия дроб, пикочния мехур,
стомаха, бъбрека, главата и шията, и при
лимфома на Ходжчкин.
9.6.3. УСЛОВИЯ ЗА УСПЕШНА ИМУНО­
ТЕРАПИЯ СА:
✓ Високо мутационно натоварване. 10
соматични мутации на мегабаза от
кодиращата ДНК - дава възможност за обра­
зуване на неоантигени, разпознаваеми от
CD8+ Т-кл.
• Тумори с висок брой мутации са
меланома, КРК и белодробният рак. Тумори,
които имат под 1 мутация на мегабаза, имат
малка вероятност за неоантигени с
капацитет за имунен отговор.
• Имуногенност на туморите. Главна
роля за намаляване на имуногенния
капацитет на туморите имат СД8+ Т-клетки,
които чрез имунна селекция осигуряват
развитието на туморни клетки без/или със
слаби антигени.
• Микросреда, усилваща ефекта на
СД8+Т, има по-голям шанс за повлияване от
имунотерапия.
Както се вижда, целият процес на
откриване на подходяща имунотерапия и
предвиждане на ефекта от нея започва и се
контролира от спецификата и богатството
на биомаркери в туморната тъкан.
10. МИКРОСКОПСКА ХАРАКТЕ­
РИСТИКА НА ИЗБРАНИ ТУМОРИ
Тук ще разгледаме някои видове
тумори, които могат да дадат представа за
тяхното устройство и съществените хисто-
патологични критерии, необходими за из­
граждане на морфологичната диагноза.
Ще опишем туморите на съединител­
ната тъкан, които могат да се развият
навсякъде в организма и нямат органна
специфика.
По-детайлно хистологично описание за
диагностичните показатели и диференциал­
ната диагноза, съпоставени с клинични
данни и прогноза, ще бъдат представени в
 339
съответните глави на клиничната
патология.
10.1. ЕПИТЕЛНИ ТУМОРИ
Произхождат от покривния епител на
кожата и лигавиците или от жпезист
епител. Изключение прави покривният ку­
бичен епител на хориоидния плексус.
10.1.1. ДОБРОКАЧЕСТВЕНИТЕ ЕПИТЕЛНИ
ТУМОРИ СА АДЕНОМИ И ПАПИЛОМИ
Папиломите произхождат от пок­
ривния епител
Типичната хистологична структура на
тези тумори независимо от произхода е
папилата.
Тя се състои от централна фибро-
васкуларна ос, около която се подреждат
паренхимните епителни клетки на тумо­
ра.
В зависимост от вида на епитела те
се разделят на:
• Плоскоклетъчни папиломи, лока­
лизирани по кожата, устната, назална и
параназални кухини, езика, хранопро­
вода, аналния канал и перианалната
област, маточната шийка, пениса.
• Преходноклетъчни папиломи с
локализация в пикочните пътища -
бъбречно легенче, уретер, пикочен мехур
и уретра, в назална и параназални ку­
хини.
• Папилом на хориоидния плексус.
Плоскоклетъчни папиломи
Най-чести плоскоклетъчни папиломи
са брадавицата (verruca vulgaris) и ос­
трият кондилом (condyloma accuminatum).
В е р у ка в у л г а р и с
Това е бенигнена плоскоклетъчна
папиломатоза, причинена от инфекция с
HPV.
Образуванията могат да са солитар-
ни или мултиплени и се локализират най-
често в пръстите на ръцете.
Макроскопски са плътни екзофитни
възелчета с диаметър до 2 см.
Микроскопски се състои от папилома-
тозни структури - филиформени или
пръстовидни, епителните клетки имат
силна прилика със слоевете на епи­
дермиса с белези на хиперкератоза
(свръх-образуване на кератин), паракера-
тоза (запазване на ядрата в кератино-
цитите) и акантоза (хиперплазия на спи-
нозния слой). Сред епителните клетки се
откриват койлоцити - епителни клетки с
вакуолизирана цитоплазма и атипични ядра,
в които може да се открие кератохиалин.
(фиг. 16).
Фиг. 16. Плоскоклетъчен папилом, оцв. НЕ
Condyloma accuminatum
Това е плоскоклетъчен папилом, разпо­
ложен в областта на половите органи и
перианално.
Кондиломът на маточната шийка се
определя като цервикална интраепителна
неоплазия с ниска степен на злокачест­
веност - CIN 1.
Има подобна на веруката хистоло­
гична характеристика.
Някои щамове на HPV имат висок
потенциал за малигнена трансформация в
плоскоклетъчен карцином, често във
варианта му верукозен карцином.
А д е н о м и т е са д о б р о кач е ст в е н и т у ­
м ори с ж л е з и с т п р о и зхо д
Развиват се в много органи - колон,
бъбрек, черен дроб, гърда, бронхи, ендо­
кринни жлези, слюнчени жлези, потни
жлези.
В зависимост от структурите, които
образуват, са тубуларни, трабекуларни,
папиларни, фоликуларни. ацинарни и
плеоморфни.
Кистични са аденомите със силно раз­
ширение на жлезните лумени.
Макроскопски аденомите са добре
ограничени, често капсулирани възловидни
образувания.
 340
Микооскопски при тях се наблюдава
тъканен атипизъм, проявен с неправилно
подреждане на изграждащите го струк­
тури.
Рядко има клетъчен атипизъм, ана-
плазия и неправилни митози.
Туморният паренхим се състои от
клетки, подобни на нормалния жпезист
епител, които образуват формации, също
подобни на нормалните - тубули, трабе-
кули, фоликули и др.
Аденомите могат да запазят дори да
повишат функционалната си способност.
Функционално активните аденоми на
ендокринните жлези предизвикват бо­
лестни синдроми или заболявания. Напр.
еозино-филният аденом на хипофизата
предизвиква акромегалия у възрастни
поради повишени нива на растежния хор­
мон, базофилният аденом предизвиква
болест на Иценко-Cushing, на паращито-
видната жлеза - кистичен фиброзен
остеит (morbus Recklinghausen), адено-
мът на щитовидната жлеза - Базедова
болест (morbus Graves).
Тубуларни аденоми на дебелото
черво и ректума
Това са често срещани тумори, които
могат да растат спорадично или при
наследствени заболявания като фамил­
ната аденоматозна полипоза (FAP).
Макроскопски са полипозни образу­
вания на лигавицата, разположени на
широка основа или на краче с гладка
повърхност, с големина не повече от Зсм
(фиг. 17А). По-големите аденоми са
силно суспектни за карциноми.
А
Макроскопски вид
Микроскопски основната структура е
тубуларната.
Тубулите са увеличен брой жлези в
сравнение с нормалната лигавица, плътно
разположени, с малки разклонения и разпо­
ложени мозаично, не успоредно както при
хиперпластичните полипи (фиг. 17Б).
Епителът е цилиндричен, обикновено
еднослоен, сходен на нормалния, без съ­
ществени прояви на атипизъм.
Б
Фиг. 17Б. Фамилна аденоматозна полипоза.
Хистологична картина на тубуларен аденом с
мозаично разположени жлези
В и л о зе н а д е н о м на ко л о н а и р е кт у м а
Макроскопски има полипозен вид с
кадифяноподобна ресничеста повърхност.
Микроскопски се характеризират с обра­
зуване на дълги и нежни силно източени
папили, подобни на тънко-чревните вили,
разположени перпендикулярно на lamina
muscularis.
Палилите са съставени от тънка фиб-
розна ос (продължение на lamina propria на
лигавицата), покрита с цилиндричен епител,
в който често се виждат гоблетови клетки,
(фиг. 18).
Фиг. 18. Вилозен аденом. Дълги пръстовидн
израстъци наподобяващи тънкочревни вили
(оцв. НЕ)
Срещат се и смесени тубуловилозни
аденоми.
 341

В дебелочревните аденоми често се лите, стратификация и увеличение на броя

развива дисплазия, която може да се им под форма на туфи с умерен атипизъм
трансформира в рак.
По-висок потенциал за малигнизация
имат вилозните аденоми.
Дисплазията започва обикновено от
базалния слой на криптите.
Проявява се с многослойност на
епитела, стратификация, нарушение на
полярността и ядрен атипизъм.
Тези белези нарастват в съответст­
вие със степента на дисплазията, която
се определя в две степени-ниска (low
grade) и висока (high grade).
Опасността за малигнизация прави
аденомите обект на системно наблю­ Фиг. 19. Папилиферен кистаденом на яйчника
(Оцв. НЕ)
дение и колонобиопсии, особено у болни
с фамилна обремененост, както и на
Муцинозен кистаденом на яйчника
скринингово изследване на здрави хора
след 50 г. (Cystadenoma mucinosum ovarii)
Обикновено са едностранни, с огромни
размери и гъсто точещо се вискозно съдър­
Папилиферен кистаденом на
жимо, поради обилно произведената слуз от
яйчника (Cystadenoma papilliferum
туморните клетки.
ovarii)
Кистите са тънкостенни без формиране
Често срещан тумор - около 16% от
на папиларни разраствания.
всички епителни тумори на яйчника,
Микроскопски се различават от сероз­
обикновено от 4-то до 6-то десетилетие. ните аналози по вида на епитела, който е
Достига много големи размери - до цилиндричен, еднореден, с базално разпо­
30 см или повече. Локализира се главно в ложени ядра и голяма слузна вакуола в
кортикалния слой, нерядко билателарно. цитоплазмата.
Макроскопски има кистичен вид със Често има гоблетов тип клетки.
серозно съдържимо и гладка външна Муцинозните кисти могат да руптурират
повърхност. в перитонеума, където епителът се им­
Туморите се разделят на унилоку - плантира, продължава да расте и проду-
ларни, съставени от една киста, и мулти- цира слуз, която се натрупва в абдоми-
локуларни - от много кисти, разделени с налната кухина.
фиброзни септи. Процесът се нарича pseudomyxoma peri­
Вътрешната повърхност е покрита с tonei (фиг. 20).
папиларни разраствания.
Микроскопски се наблюдават множе­
ство къси палили, чиято повърхност е
покрита с еднореден, рядко двуреден
кубичен епител (вж. фиг. 19).
Често фиброзната строма е силно
оточна. Впечатление прави наличието на
кистично разширени жпезни образувания
- кистична трансформация. Няма прояви
на клетъчен и ядрен атипизъм.
Туморът има експанзивен растеж.
В стромата честа находка са пса-
момните телца.
Важна е диференциалната диагноза
от серозните гранични тумори, в които тапицирани с еднореден слузообразуващ епител
(Оцв. с НЕ)
има по-изразено разклоняване на папи-
 342
П л е о м о р ф е н а д е н о м на
сл ю н ч е н а т а ж л е з а (A d e n o m a
p le o m o rp h e g la n d u la e p a ro tis )
Най-честата им локализация е в
околоушната жлеза, но се развива и в
малките слюнчени жлези на устната
кухина и в лакрималната жлеза.
Макроскопски е добре ограничен въ­
зел със сивкаво-розов цвят.
Микроскопски се отличава с разно­
образна картина, съчетаваща епителни,
миоепителни и мезенхимни структури в
различно съотношение, откъдето са
назва-нията му - „смесен“ в миналото и
„плеоморфен“ сега.
В някои тумори преобладават епи­
телните производни, в други мезенхим-
ните. Епителната компонента се предста­
вя от жпезоподобни структури, покрити с
двуреден епител, подреждане на клетки­
те в гредички/трабекули.
Мезенхимна тъкан добива миксома-
тозен и/или хондроиден вид (фиг. 21).
А телната и фибробластна компонента опре­
жлеза. А) Комбинация от епителни структури
и хрущялоподобна тъкан в средната част на
фигурата. Б) солидни епителни повлекла
разположени сред миксоматозно променени
миоепителни клетки.
Прогнозата е добра. Рядко се наблю­
дава малигнизация с формиране на т.нар.
adenocarcinoma ех tumor mixtus.
Смесени доброкачествени тумори
Тук ще разгледаме само един предста­
вител от тази група - фиброаденома на
млечната жлеза.
Fibroadenoma glandulae mammae
Това е доброкачествен смесен тумор,
често се развива на фона на фиброкистична
болест.
Макроскопски е добре ограничено въ-
зелче с плътна консистенция и сивкаво-
белезникав цвят, не надминаващо 2-2,5 см.
Микроскопски се проявява с разраст­
ване на канали на жлезата, разположени
сред влакнеста съединителна тъкан, която е
част от тумора.
За разлика от стромата тя пролиферира
и проявява базофилия.
Различното съотношение между епи­
деля две хистологични форми, които нямат
прогностично значение:
• периканаликуларна, при която кана­
лите са широко отворени, сферични и около
тях кръгово разраства съединителна тъкан;
• интраканаликуларна - фиброзата
притиска неравномерно каналите и те при­
добиват вид на разклонени цепнатини с
разнообразна форма - лабиринтоподобна
картина.
Туморите се поддават на тотална екс-
тирпация и имат много добра прогноза (фиг.
22 ).
Фиг. 22. Фиброаденом на млечната жлеза,
предимно интраканаликуларен тип с лабиринтен
вид на каналите.
 343
10.1.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ ОТ
ЕПИТЕЛНА ТЪКАН
Те включват разнообразни по вид
карциноми - плоскоклетъчни, базоцелу-
ларни, аденокарциноми, дребноклетъчни
(недиференцирани), невроендокринни,
преходно-клетъчни, бъбречно-клетъчни,
хепатоцелуларни, дуктални, ацинарно-
кпетъчни и др. Тук ще разгледаме
няколко вида карциноми с типичната им
локализация.
П л о с к о к л е т ъ ч е н (с п и н о ц е л у л а р е н )
к а р ц и н о м (C a rc in o m a p la n o c e llu la re ,
s p in o c e llu la re )
Развива се в области, покрити със
сквамозен епител - нормално съществу­
ващ, какъвто е на кожата, езика, храно­
провода или възникнал чрез метаплазия
от цилиндричен епител, какъвто се наб­
людава често в белите дробове и в
маточната шийка при епидермизация на
цервикалните жлези.
В зависимост от образуване или
липса на кератин те се разделят на
вроговяващи (добре диференцирани) и
невроговяващи - нискодиференцирани
карциноми. В карциномните гнезда на
добре диференцираните варианти могат
да се открият всички слоеве на епи­
дермиса, но преобладава спинозният.
Базалният слой е разположен в пери­
ферията на гнездото, а в центъра е кера-
тиновият с концентрично подреждане на
рогови маси под форма на ракова перла.
П л о с к о к л е т ъ ч е н ка р ц и н о м на
белия дроб
Той е сред туморите с най-голямо
медико-социално значение поради голя­
мата му честота - 50% от белодробните
карциноми, които от своя страна са най-
чести и с най-висока смъртност сред
малигнените тумори.
Макроскопски расте като полипозна
формация към лумена на бронха
(екзофитно) или плаковидно задебелява
бронхиалната стена, или предимно ендо-
фитно с разязвяване и дълбока инфил­
трация в белодробния паренхим.
Понякога стенозира циркумферентно
бронха или се разпространява ветрило­
образно при централна локализация,
каквато е предпочитаната за този карци­
ном. Свързан е със стената на главни и
първоразредни бронхи ( ф и г . 2 3 ).
Микроскопски се различават три вида
според степента на диференциация, проя­
вена главно с продукция на кератин и
наличие на междуклетъчни мостчета (елек-
тронномикроскопски дезмозоми), асоции­
рани със съответни прояви на клетъчен и
ядрен атипизъм.
Фиг. 23. Високо диференциран плоскоклетъчен
карцином с ракова перла в центъра на средното
повлекло
При високодиференцираните карцино­
ми (carcinoma planocellulare keratodes) се
различават слоевете на епидермиса в
раковите повлекла и се формират ракови
перли.
Умеренодиференцираните запазват
фенотипа на епидермиса, могат да се видят
мостчета между клетките, но липсва вро-
говяване.
Нискодиференцираните се състоят от
комплекси от овални или източени клетки
със слабо проявена прилика с покривен
епител, дори наподобяващи саркоми.
Проявяват значителен атипизъм и изо­
билстват от неправилни митози.
Тяхната хистогенеза може да се докаже
с прилагане на ИХХ изследвания, разкри­
ващи наличие на интермедиерните фила-
менти цитокератини.
Еволюция. Туморът има инфилтра-
тивен растеж, разпространява се в белия
дроб интраканаликуларно или по лимф­
ните пътища (lymphangiosis carcinomaosis),
достига плеврата, където предизвиква
карциноматоза (carcinomatosis pleurae).
 344
Прогресира с лимфогенни метастази
в хилусни и шийни лимфни възли, като
може да предизвика синдром на v.cava
superior.
Чести са хематогенните метастази в
мозък, кости, черен дроб, надбъбречни
жлези, но може да засегне и други
органи.
Базоцелуларен карцином
(Carcinoma basocellulare)
Това е най-честата форма на кожен
карцином, увеличаващ честотата си с
възрастта.
Има и вродени множествени карци-
номи проява на невоидния базалнокле-
тъчен синдром на Gorlin.
Базоцелуларният карцином се раз­
вива по откритите части на кожата на
лицето - често над назолабиалната гънка
и по ръцете.
Хистогенезата му се свързва с ба-
залния слой на епидермиса и с пилосе-
бацейната единица от кожните аднекси.
Макроскопски: Проявява се в две
основни форми - язвена форма, наричана
ulcus rodens, и нодуларна, възловидна
форма.
Микроскопски основните туморни
клетки наподобяват базалния слой на
епидермиса - малки кръгли с големи
хиперхромни ядра.
Разположени са под епидермиса в
ретикулния слой на кожата.
Характерно е образуването на гнезда
от плътно разположени туморни клетки,
подредени палисадно (паралелно) в
периферията на гнездата - могат да се
оприличат на настръхнали таралежче-
та.
В някои от тях се образуват кисти.
Различават се няколко хистологични
варианта: солидни, аденоидни и кистични.
Може да има отлагане на меланинов
пигмент - пигменти варианти, налагащи
разграничаване от меланом.
Не рядко се открива кератотична
продукция - кератотични варианти. Те
следва да се разграничават от базоск-
вамозните (метатипични) карциноми, които
се отличават с атипизъм на сквамозната
компонента и с по-агресивна еволюция.
Еволюция и прогноза. Базоцелуларните
карциноми растат локално инвазивно, може
да инфилтрират дълбоко меките тъкани и
дори да еродират черепни кости, да про­
никнат в орбитата или външния слухов
проход.
По правило имат добра прогноза - при
пълна ексцизия и чисти резекционни ръбове
рядко рецидивират (фиг. 24).
Ч&аГЖ Ш М Ш ВШ .... Ч '-”; VV * ' 1 '• > 2 ^Ц И аГО л яг v
Фиг. 24Б. Солиден вариант на базоцелуларен
карцином
А д енокарц ином ит е са злокачест ­
вени т ум ори с произход от ж лезист ия
епит ел.
Развиват се по всички лигавици, но най-
чест е в стомашно-чревния път - храно­
провод, стомах, дебели черва и ректум, в
панкреаса, жлъчни пътища, слюнчени
жлези, в белия дроб и в маточното тяло.
Характерната хистологична структура
при всички локализации е образуването на
жлези, в които може да се докаже и
слузообразуване.
Жлезите имат различна форма и го­
лемина, неправилен лумен, покрити са с
еднореден или многореден стратифициран
и дезорганизиран епител, понякога запъл­
ващ целия лумен. Малките жлези с трудно
установим лумен се наричат абортивни.
 345

Жлезите при аденокарцинома са гионални лимфни възли, а от хематоген-

разположени плътно една до друга, ните преобладават тези в черния дроб
растат „гръб до гръб", без базална мем­
брана между тях.
Този белег на врастване на жлезите
и образуване на криброзни структури е
показателен за злокачествен растеж.
Диагнозата аденокарцином се поста­
вя при наличие на атипични жпезисти
структури, продукция на слуз - белег на
диференциация, клетъчен и ядрен атипи-
зъм и инфилтративен растеж. Различават
се 3 форми на диференциация в зависи­
мост от преобладаващата жлезиста или
солидна компонента:
• високодиференциран рак Фиг. 25. Високодиференциран аденокарцином
• умеренодиференциран рак на колона с инфилтративен растеж
• нискодиференциран рак. в мукулния слой
Степента на диференциация (ана-
Муцинозен аденокарцином
плазия) е независим прогностичен фак­
(Adenocarcinoma mucinosum)
тор.
Синоними: желатинозен, колоиден кар­
цином.
Аденокарцином на дебелото черво
Макроскопски има вид, консистенция на
и ректума (Adenocarcinoma colonis et
желе, откъдето идва предишното му назва­
recti)
ние.
Тези аденокарциноми обикновено се
Микроскопски се характеризира със
обединяват в колоректален карцином
свръхпродукция на слуз с интра- и екстра-
(КРК), имат еднаква морфологична харак­
целуларно образуване.
теристика, без аналния канал. При последното се формират големи
Макроскопски се срещат полипозно- слузни езера, в които плуват откъснати
папиларна форма, описвана като цветно клетки, изпълнени със слузни вакуоли и
зеле, язвена форма, рак с форма на периферно разположени ядра (фиг. 26).
паница (некроза в папиларното разрас­
тване) и дифузна инфилтративна форма.
Микроскопски доминира наличието
на разнообразни по форма и големина
жлези, плътно разположени, със загуба
на базалните им мембрани - „гръб до
гръб".
Морфологичните белези на наруше­
на архитектоника и епително-клетъчен
атипизъм - многоредност на епитела,
стратификация, нарушена полярност, по-
лихромни ядра с големи нуклеоли - коре-
лират със степента на диференциация
(вж. фиг. 25).
Чести са криброзните структури и Фиг. 26. М уцинозен аденокарцином с
некрозите. обилно екстрацелуларно натрупване на слуз
Има инфилтративен растеж, може да
прорастне през цялата чревна стена и се Клетките с интрацелуларно слузно об­
разпространи в периколичната мастна разуване, при което ядрото се изтласква в
тъкан и мезентериума. периферията са описани като „пръстен с
Дава лимфогенните метастази в ре­ камък“ (signet ring cell).
 346

Муцинозният аденокарцином трябва

да се разграничава от недиференцира-
ния пръстеновиден аденокарцином (вж.
по-долу).
Определението муцинозен се поста­
вя при тумори, в които поне 50% от обе­
ма им проявяват свръхобразуване на
муцини.

Недиференциран рак
(Carcinoma nondifferentiated)
Синоними: рак с интрацелуларно
слузообразуване, мукоцелуларен рак или
пръстеновидно-клетъчен рак - signet-ring
cell carcinoma.
Този рак спада към т.нар. дифузни
карциноми по Lauren.
Раковите клетки често са разполо­
жени поединично, а не в гнезда и проник­
ват дълбоко в стомашната или чревна
стена. Това води до задебеляване, уп­
лътняване и деформация на засегнатия
орган - състояние, описано като linitis
plastica.
Недиференцираният рак е чест и при
ранния, повърхностен карцином на
стомаха.
Налице са морфологичните белези
на атипизъм и чести неправилни митози.
Диагностична стойност има нали­
чието на описаните клетки-пръстен с
камък, ако те надвишават 50% от тумор-
ната тъкан.
Другите белези са атипични жлезисти
структури, продукция на слуз - белег на
диференциация, клетъчен и ядрен атипи­
зъм и дълбок инфилтративен растеж от
индивидуални слузсъдържащи клетки
(фиг. 27А, Б).
Фиг. 27Б. ПАС реакция на същия карцином
Хистохимично муцинът се доказва с
ПАС реакция или с муцикармин. При солид­
ни нискодиференцирани карциноми, в кои­
то трудно се откриват абортивни (недораз­
вити) жлези, се прилагат ИХХ изследвания
за нискомолекулен цито-кератин - СК7, СК8,
за муцини (MUK5AC, MUK5B).
Аденокарцином на маточното тяло
(Adenocarcinoma corporis uteri)
Най-чест е ендометриоидният адено­
карцином, често предшестван от атипична
гландуларна хиперплазия.
Макроскопски - задебелена лигавица,
може да има полипоиден вид.
Микроскопски основната структура е
жлезообразуването с атипични жлези, напо­
добяващи в различна степен нормалните
жлези на маточната лигавица, което опре­
деля и името му (фиг. 28).

Фиг. 28. Високо диференциран аденокарциног

на маточното тяло, чийто паренхим е cъcтaвe^
от жлези подобни на ендометриалните.
Инфилтрация в миометриума

Белезите на тъканен, клетъчен и ядрен

карцином. Ексцентрично разположени ядра и атипизъм са проявени както при адено-
слузна вакуола в цитоплазмата карциноми с друга органна локализация.
 347
Различават се три вида според изра-
зеността на диференциацията: високо-,
умерено- и нискодиференцирани.
Понякога имат слузна продукция.
Чести са некрозите.
Нерядко се открива сквамозна мета-
плазия на жлезистия епител под форма
на възелчета към лумена - морули.
Еволюция. Расте инфилтративно в
стената на маточното тяло и се разпрос­
транява в пери- и параметриума. Дава
хематогенни метастази най-рано в бели­
те дробове.
Карцином на бъбрека
(Carcinoma renis)
Проявява се в много разновидности.
Най-характерен и най-чест е светло-
клетъчният (хипернефроиден) вариант.
Той се среща във възрастни индиви­
ди, с пик в 60 г. възраст, по-чест е у
мъже.
Развитието му започва обикновено в
горния полюс на бъбрека.
Макроскопски достига големи разме­
ри - над 10 см. Има неправилна форма,
многоцветна срезна повърхност - много
кръвоизливи, некрози, кисти и шафранен
цвят. Инфилтрира фиброзната и мастна
капсула на бъбрека, може да достигне и
да инвазира хилусните съдове, в които
може да се открият туморни емболи.
Големите тумори се разпространяват и в
бъбречното легенче, което предизвиква
хематурия.
Микроскопски отличителен белег е
светлият оптично празен вид на цито-
плазмата на туморните клетки. Това се
дължи на извличането на липиди и гли-
коген от тях при рутинното хистологично
обра-ботване. Клетките са разположени в
гнезда, алвеоли, палили или тубули (вж.
фиг. 29).
Обикновено ядрата са малки хипер-
хромни.
Атипизмът на ядрата е в основата на
стадирането на тумора в 4 степени по
Furhman.
• 1-ва степен са малки хиперромни;*•
• 2-ра степен имат забележими нуклео-
ли;
• 3-а степен - ядрата са везикуларни, с
големи нуклеоли;
• 4-а степен има изразен ядрен атипи-
зъм, те са полиморфни със силно изпък­
ващи нуклеоли.
Тези степени имат прогностично зна­
чение - туморите с 4-та степен са най-
агресивни.
Стромата се състои от нежни съдове от
капилярен тип, които са лесно раними -
причина за честите хеморагии в тумора.
Фиг. 29. Светлокпетъчен карцином на бъбрека
Клетки със светла цитоплазма и малки
хиперхромни ядра са струпирани в лобули
разделени от тънки фиброзни влакна и
капилярна съдова строма
Еволюция. Расте инфилтративно с под­
чертана склонност за проникване в съдо­
вете.
Метастазира лимфогенно и дава ранни
хематогенни метастази в белите дробове.
Чести са метастазите в костите и мозъ­
ка, но може да се засегне и другият бъбрек,
надбъбречни жлези и други органи.
Хепатоцелуларен карцином
(Carcinoma hepatocellulare)
Това е злокачествен епителен тумор с
произход от хепатоцитите.
Макроскопски протича под три форми -
масивна възловидна форма, мултиноду-
ларен и дифузен, приличащ на цироза.
В последните години се описват малки или
минимални тумори с размери от 3 до 5 мм.
Микроскопски карциномът може да се
прояви в много микроскопски видове:
• светлокпетъчен;
• склерозиращ;
• дребноклетъчен;
• смесен;
• фиброламеларен.
При конвенционалния, най-чест карци­
ном растежът на паренхимните клетки мо-

же да бъде трабекуларен, солиден или
тубуларен.
Типично е трабекуларното подрежда­
не на туморните клетки.
При добре диференцираните форми,
които трудно се категоризират като
малигнени, туморните клетки силно напо­
добяват хепатоцитите, имат големи свет­
ли ядра и обилна еозинофилна цито-
плазма (фиг. 30).
- ■, . т. . . ; V ..,.
. • ... --t
• . •
»■) л
с « ' o'яО ■Ч* А ,
ОI с V адипоцитни, фибробластни/миофибробласт-
Я
« «ф «г
Кг V . vs •
••
Фиг. 30. Високодиференциран хепатоцелу-
ларен карцином, представен от трабекули с
няколко реда хепатоцити, силно наподо­
бяващи нормалните
Показателна за диагнозата карцином
е големината на трабекулите - подрежда­
не на хепатоцитите в повече от един ред.
Нискодиференцираните карциноми
имат голям плеоморфизъм с гигантски
клетки, проминиращи ядра и нуклеоли.
Често се откриват интрануклеарни псев-
доинклузии.
Характерна находка е образуването
на жлъчка в туморните клетки под форма
на зеленикави гранули или формиране на
жлъчни езерца.
Цитоплазмата може да съдържа съ­
що хиалинни телца на Малори, кръгли
хиалинни глобули или мед.
Стромата е обикновенно оскъдна, в
контраст на холангиокарцинома.
Има инфилтративен растеж.
Често в съседния паренхим се откри­
ва чернодробна цироза.
Прогнозата е лоша и зависи от хепа-
талната недостатъчност и кръвоизливите
от гастроинтестиналния път
Обикновенно преживяването е около
4 месеца, 5-годишно преживяване има
само в 3% от пациентите.
348
Прогнозата зависи от стадия, размера,
капсулирането, броя на туморите, засягане­
то на vena portae, макроскопския вариант, а
от микроскопските картини независими прог­
ностични белези са съдовата инвазия,
ядреният полимопфизъм и митотичната
активност.
10.2. МЕЗЕНХИМНИ ТУМОРИ
Мезенхимни тумори се развиват нався­
къде в организма, но често се идентифи­
цират с туморите на меките тъкани, като
■ намира потвърждение в тяхната класи­
фикация по СЗО, наименована „Тумори на
}> "1
меките тъкани“.
' . Те произхождат от различните произ­
. • водни на мезенхима и неговия прекурсор
мезодермата и включват следните групи:
ни, фиброхистиоцитни, гладко-мускул ни,
скелетно-мускулни, перицитни, съдови, хон-
дроосални, ГИСТ (гастроинтестинални стро-
мални тумори), тумори от обвивиките на
нервите, недиференциран плеоморфен сар-
ком и тумори с неясна диференциация.
10.2.1. БЕНИГНЕНИ МЕЗЕНХИМНИ ТУМОРИ
Те превишават около 100 пъти по
честота малигнените.
Те са разположени предимно суперфи-
циално под кожата (около 90% от тях), за
разлика от малигнените, които предпочитат
по-дълбоко разположение.
Според данни на СЗО липомът заема
първо място по честота, следван от лейо-
миома, хемангиомите и туморите на пери­
ферните нерви - неврином и неврофибром.
Липом (Lipoma)
Това е доброкачествен тумор, съставен
от зрели мастни клетки.
Локализира се главно в подкожната
мастна тъкан, но може да расте и по-дъл­
боко в скелетната мускулатура (интрамуску-
лен липом), в периоста (параосален липом),
в субсиновиалната съединителна тъкан (си-
новиален липом) или интраневрално.
Макроскопски е окръглен капсулиран
възел с хомогенна срезна повърхност, мека
консистенция и жълт цвят.
Микроскопски туморът е лобулиран от
нежни фиброзни септи.
Паренхимът е представен от напълно
диференцирани клетки, с вид на зрели ли-
 349
поцити, които изглеждат оптически праз­
ни при рутинно изработени препарати от
парафинови блокчета (екстрахирани ма­
стни вакуоли) (вж. фиг. 2А).
Ядрата са малки, окръглени и разпо­
ложени ексцентрично.
Стромата се състои от фиброзни пов­
лекла и тънкостенни капиляри.
В липома може да се наблюдават
метапластични прояви с образуване на
костна или хрущялна тъкан. При изразено
фиброобразуване туморът се означава
като фибролипом, а при миксоидна деге­
нерация - миксолипом.
Поради своята ограниченост и дос­
тъпност липомите подлежат на тотално
отстраняване, след което рядко рециди-
вират.
Изключение правят интрамускулният
и интраневралният (най-често на n.media-
nus) липом, които не са добре ограни­
чени.
Молекулярно-генетичният анализ по­
казва хетерогенни аберации, но най-
чести са абнормностите в HMGA2-reHa
(участва в регулацията на транскрип­
цията чрез микро РНК), локализиран в
дългото рамо на 12 хромозома.
Допуска се участие на този ген в
туморогенезата на липома, където в него
се откриват амплификация, делеция или
хромозомни пренареждания (фиг. 31).
Липоматози (Lipomatosis)
Представляват дифузно разрастване
на мастна тъкан с определена топогра­
фия.
Развиват се в различни области, обик­
новено симетрично, със съоветни клинични
прояви - в крайници, шия, абдомен, пелвис
или гастроинтестинален тракт.
Самостоятелно заболяване е симетрич­
ната бенигнена неболезнена липоматоза -
болест на Madelung, с локализация в дер-
мата на шията, горната част на тялото и
раменете.
Свързана е с дългогодишна употреба на
алкохол.
Среща се в Средиземноморието.
При нея е установена точкова мутация
на митохондриални гени.
Има сходство между HIV предизвика­
ната липодистрофия и бенигнената симет­
рична липоматоза, което предполага зася­
гане на митохондриалната ДНК от лекарст­
ва за СПИН (фиг. 32).
Фиг. 32. Възловидно натрупване на подкожна
мастна тъкан в областта на шията при болестта
на Маделунг
Множествена болезнена липоматоза е
описана като болест на Dercum.
Засяга подкожната тъкан на ръцете и
бедрата. По-честа у жени в менопауза.
Фибром (Fibroma)
Това е доброкачествен тумор с произ­
ход от клетки с фибробластен произход и
диференциация. Среща се по кожата и лига­
виците.
Макроскопски е добре ограничен,
плътен, сивобелезникав възел.
Микроскопски има снопчест строеж, ка­
то снопчетата са преплетени в различни
посоки - това е белег на тъканен атипизъм.
Паренхимните клетки силно приличат
на фибробласти или фиброцити с източени
ядра и биполарни израстъци.
 350
При преобладаване на колагено-
образуването се нарича плътен фибром
(fibroma durum), а на клетъчния състав -
мек фибром (fibroma molle) (фиг. 33) -
Фибром с колагенни снопчета, преплете­
ни в различни посоки.
Фибромната компонента може да е
част от смесен тумор - фибролипом, ан-
гиофибром, миофибром, неврофибром.
Множествените фиброми или в комби­
нация с други тумори могат да са проява
на наследствени синдроми или болести.
Фиг. ЗЗА. Фибром, локализиран в дермата
Фиг. ЗЗБ. На голямо увеличение се виждат
силно задебелени колагенни влакна в тумора
Дезмоид фибром
Доброкачествен тумор, който обаче
не е добре ограничен и инфилтрира ске­
летната мускулатура.
Това го прави неподходящ за тотална
екстирпация и често локално рецидиви-
ра. Типичната локализация е в предната
коремна стена, но има и екстраабдоми-
нални форми.
Микроскопски наподобява описания
по-горе фибром, но снопчетата от тумора
проникват в мускулатурата, която изглеж­
да разнищена от фибробластите.
Независимо от „спокойния" хистологи-
чен вид, местният агресивен растеж при­
чинява сериозни увреждания на организма.
Дерматофибромът
Той е представител на фиброхистио-
цитните тумори.
Локализира се в кожата, където се раз­
личават две форми - повърхностен и дълбо­
ко разположен.
Развива се по-често в крайниците.
Добре ограничен, но не капсулиран
тумор, съставен от вретеновидни и закръг­
лени клетки, примесени с възпалителни
клетки и хаотично разположени колагенни
влакна. Чест тумор, който се развива във
всяка възраст.
Макроскопски сравнително добре отгра­
ничен плътен нодул.
Микроскопски: Съставен от туморни
клетки с фибробластна или макрофагиална
диференциация, центрирани в ретикулар-
ния дермис.
Клетките са вретеновидни или овални с
вихроподобни структури, описвани като моа-
рови, или образуват къси, не добре офор­
мени снопчета, преливащи едно в друго.
Тези фигури са известни в литерату­
рата като сториформени (stori, англ. неточно
преводима дума, наподобяваща рисунък на
рогозки) (фиг. 34).
Фиг. 34. Дерматофибром, оцветяване за
колагенни влакна (VG)
Някои от макрофагите са сидерофаги
или липофаги. Откриват се също гигантски
клетки тип „чуждо тяло” или Тутонови клет­
ки.
Хистологично се вижда обхващане на
колагенни влакна от туморни клетки. Може
 351
дз сб открият сателитни нодули около
основната туморна маса.
Характерна е хиперплазията от епи-
дермалните, меланоцитните и себацей-
ните клетки на космения фоликул.
Диференциалната диагноза включва
протубериращ дерматофибросарком и
сарком на Капоши (Kaposi).
Прогнозата е добра, не рецидивира
след пълна ексцизия.
Хондром (Chondroma)
Бенигнен тумор на хиалинния хру­
щял.
Според мястото на растеж се
различават два вида: енхондром, който
расте в медуларния канал, и екхондром,
който расте периосално. Съставляват 10
до 25% от всички хирургично отделени
добро-качествени тумори.
В канцерогенезата им значение имат
соматични мутации на IDH1/IDH2, наме­
рени в 50% от солитарните и 90% от
пациенти с енхондроматоза (б. на Ollier),
или при синдром на Maffuci (множествени
хондроми и хемангиоми).
Най-чести са във възрастта от 2-ро
до 5-то десетилитие.
Локализация: къси тубуларни кости,
следвани от дълги тубуларни, раменна
кост, тибия и бедрена кост.
Макроскопски са добре ограничени
тумори със сивкаво-белезникав цвят, по­
лупрозрачни и с плътна консистенция -
приличат на хиалинен хрущял. Често са
мултинодуларни.
Микроскопски туморният паренхим е
разделен на лобули от съединително-
тъканна или ламеларна кост.
Лобулите са съставени от обилен
хиалинен хрущял, оцветен бледосинкаво
от ХЕ, алцианофилен поради богатството
на кисели глюкозамингликани.
Те са хипоцелуларни тумори с малък
брой хондроцити, пръснати в хрущялния
матрикс и разположени в оптично празни
лакуни (вж. фиг. 35).
Ядрата са малки хиперхромни, може
да има повече от една клетка в лакуна, и
рядко са бинуклеарни. Хондроцитите без
лакуни са биполарни или звездовидни.
Енхондромите не инвазират Хавер-
совата система, не обхващат костни тра-
бекули и не инвазират съседните меки
тъкани. Може да има полета на калцифи-
кация, по-честа в исхемично-некротични зо­
ни. Съдовата строма е слабо изразена.
Фиг. 35. Хондром, съставен от лобули хрущялна
тъкан, богата на матрикс
Митозите са изключително рядка наход­
ка. Миксоматизация на стромата се наблю­
дава, но не е чест белег.
Прогнозата им е добра. При тотална
екстирпация обикновено не рецидивират.
Остеом (Osteoma)
Това е тумор, съставен предимно от
компактна кост, разположен на повърхност­
та на костите с мембранна осификация -
череп, лицево-челюстни кости.
По-рядко се локализират в централния
канал - еностоза.
Мултиплени остеоми се срещат при син­
дрома на Gardner, в комбинация с FAP, ту­
мори на кожата и меките тъкани.
Мултиплени еностози се срещат при
синдрома на Buschke-Ollendorff.
Макроскопски - малки плътни добре
ограничени сферични възли, под 2 см.
Микроскопски са изградени от добре ди­
ференцирана кост със свръхобразуване на
концентрично подредени ламели и силно
стеснени костно-мозъчни пространства -
компактна кост.
Рядко могат да бъдат спонгиозни или
смесени. Понякога се съпровождат с обилна
остеобластна пролиферация по ръбовете
на костта и наподобяват остеобластом.
Прогнозата е добра след екстирпация
(вж. фиг. 36).
Гигантоклетъчен тумор на костта
(синоним: остеокластом)
Бенигнен локално агресивен първичен
тумор на костта, съставен от сравнително

еднообразни мононуклеарни клетки, сред
които са разпръснати множество макро-
фаги и гигантски клетки тип остеокласти.
Фиг. 36. Остеом, съставен от компактна
ламелирана костна тъкан
Представлява 4-5% от първичните
костни тумори.
Най-често между 20-45 години със
слабо преобладаване в женски пол. Мо­
же да се развие след болестта на Paget.
Локализация: в дългите кости, по-
рядко в гръбначните прешлени, най-вече
в сакрума.
Макроскопски: туморът е добре от­
граничен и често ексцентрично разполо­
жен в края на дългата кост.
Консистенцията е мека, цветът - ка-
фяво-червен с жълтеникави полета, отго­
варящи на ксантоматозните промени.
Чести хеморагии.
Микроскопски: установяват се два ти­
па клетки, кръгли или леко източени
мононуклеарни и гигантски тип остео­
класти (фиг. 37).
— ---------------------- * ' ^ ^
ФИГ. 37. Гигантоклетъчен тумор. Двуком-
понентен клетъчен състав от гигантски клетк
ти 1о( теокласти и малки закръглени клетки о
хистиоцитен тип
Туморната стромз е богато васкула-
ризирана и съдържа фибробластна и ко-
352
лагенизирана тъкан.
В 10% от случаите може да се развие
аневризмална костна киста (костна кухина,
заобиколена от гранулационна тъкан и
остеокласти).
Откриват се огнища на реактивен остео-
ид или костна тъкан. Чести некрози и кръво­
изливи.
Най-честата хромозомна аберация (в
около 50%) е теломерната асоциация със
сливане на краищата на хромозомите.
Прогноза: Обикновенно има поведение
на бенигнен тумор с локална инвазия. Рядко
метастазира в белите дробове. Рецидиви се
срещат в 15-50% от случаите.
Под 1% от остеокластомите претър­
пяват малигнена трансформация.
Но малигнена неоплазма може да се
открие и първично.
Малигненият гигантоклетъчен тумор ли-
зира костта, разпространява се до края на
дългите кости, а хистологично е идентичен
на високостепенен сарком с лоша прогноза.
Лейомиом (Leiomyoma)
Представлява доброкачествен тумор от
гладкомускулна тъкан. Характерни са лока­
лизациите в маточното тяло и в дълбоките
отдели на меките тъкани.
Л е й о м и о м на м ат ка т а
(L e io m y o m a u te ri)
Най-честият бенигнен тумор на матката.
Расте като солитарен възел или като мно­
жество тумори - leiomyomatosis uteri.
Макроскопски са добре ограничени въз­
ли, локализирани субмукозно, интрамурално
или субсерозно.
Предизвикват обилни кръвотечения или
в период на менструация - менорагии или
извън цикъла - метрорагии.
Обикновено след климактеричната въз­
раст претърпяват обратно развитие.
Микроскопски се състоят от клетки на­
подобяващи гладка мускулатура, подредени
в снопчета кръстосани в различни посоки
• »
(вж. фиг. 38).
Ядрата са източени, пръчковидни, цито-
плазмата е еозинофилна.
Митози се срещат рядко. Има палисад-
ни фигури.
Стромата е представена от съдове, кои­
то понякога са обилно разрастнали; клетъч­
 353
ният атипизъм в повечето случаи е нез­
начителен.
Фиг. 38. Лейомиом на матката, вретеновидно-
клетъчен строеж на тумора съставен от изто­
чени клетки с добре представена миоплазма
Откриват се много дегенеративни
промени - зони на хиалинизация, кисти,
хеморагии.
В част от туморите има значителен
полиморфизъм, но той не винаги е белег
на злокачественост.
Показателни за злокачественост са
неправилните митози и миксоматозната
дегенерация.
Белезите на бенигненост, реел. ма-
лигненост може да не са ясно проявени,
поради което се формира група с непред­
видима еволюция.
Прогнозата е добра.
Лечението е оперативно.
Васкуларни тумори
Те са чести и разнообразни по струк­
тура. В СЗО се наброяват около 13 видо­
ве, като преобладават бенигнените вари­
анти.
К а п и л я р е н х е м а н г и о м (H a e m a n g io ­
m a c ap illa re ), (синоним: хемангиом)
Това е най-честият съдов тумор.
Развива се по-често у деца с локали­
зация по кожата и лигавиците (устна
кухина), но се среща в различни органи
вкл. в костите.
Макроскопски са неправилни по фор­
ма синкавовиолетови, рязко ограничени
от околната тъкан папиларни или плоски
обра-зувания, обилно кървящо, не капсу-
лирани.
Микроскопски е съставен от много-
бройни малки, капилярен тип съдове,
покрити с еднореден ендотел. разделени на
лобули от съединителна тъкан (фиг. 39)
Фиг. 39. Капилярен хемангиом Многобройни
плътно разположени капиляри с възпалителна
инфилтрация и кръвоизливи, разположени в
дермата
Има не добре ограничени граници. Кръ­
воизливи с хемосидеринови колекции не са
рядка находка. Множествените хемангиоми
са проява на вродени синдроми.
К ав е р н о зен хем ан ги о м
(H a e m an g io m a cavern o su m )
Това е вроден тумор с малформативен
характер. Локализира се по кожата, чест е в
черния дроб, среща се и в мозъка.
Макроскопски - вид на сюнгер, пропит с
кръв.
Микроскопски - конволут от широкока-
либрени съдови формации, тапицирани с
ендотел и заградени с фиброзна стена.
Чести тромбози и кръвоизливи.
Доброкачествен ход, след екстирпация
не рецидивират. Могат да предизвикат заст­
рашаващи живота кръвоизливи в мозъка.
Често се наблюдава съчетание между
капилярен и кавернозен хемангиом с мал-
формативни дебелостенни съдове от арте­
риален и венозен тип (артерио-венозни мал-
формации).
Такива комбинации от съдови бениг-
нени структури се обединяват в наимено­
ванието хемангиоми според класификация
на С30,2010г.
Лимфангиоми
Разделят се на кавернозни и кистични.
Срещат се предимно в детска възраст.
Чести локализации са: език, където пре­
дизвиква макроглосия, устни - макрохей-
 354
пия, шия, ретроперитонеално и мезенте-
риално.
Състоят се от лимфни съдове с
различна големина, тапицирани с ендо-
телни клетки, тънка фиброзна стена.
В съдовата стена и около тях често
се откриват лимфоцитни струпвания,
които ги разграничават от хемангиомите.
10.2.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ МЕЗЕНХИМНИ
ТУМОРИ, САРКОМИ
Фибросарком (Fibrosarcoma)
Това е злокачествен мезенхимен ту­
мор с фибробластна диференциация, с
вариращи прояви на колагенообразуване.
Показва различна еволюция у деца и
възрастни, поради което се разделя на:
• инфантилен тип
• възрастов тип.
Възрастовият тип фибросарком не
надминава 3.6% от саркомите на меките
тъкани.
Локализира се обикновено в подкож­
ната мастна тъкан, дълбоките части на
тялото, крайници, глава и шия, рядко
ретроперитонеално и във вътрешните
органи.
Макроскопски е плътен жилав добре
ограничен възел със сивкавобелезникав
цвят.
Микроскопски има снопчест строеж с
преплетени (кръстосани) в различни по­
соки снопчета, които формират типична
картина на рибена кост (herringbone)
(фиг. 40).
снопчест тумор с характерна картина на
„рибена кост”
Паренхимът е съставен от вретеновид­
ни клетки, наподобяващи фибробласти с
източени тъмни ядра, в които могат да се
открият големи нуклеоли.
Клетъчният полиморфизъм е умерено
изразен.
Митотичната активност е висока.
Стромата е съставена от тънкостенни
съдове без особени белези. В тумора се
откриват колагенни влакна със специални
оцветявания или има полета на изразена
фиброза с хиалинизация.
Имунохистохимично се доказва вимен-
тин (интермедиерен филамент, показателен
за мезенхимна диференциация) и SMA, раз­
криващ миофибробластна диференциация.
С ИХХ методики се показа, че много
тумори считани по-рано за фибросаркоми,
всъщност имат други прояви на диферен­
циация и се прекласифицираха.
С това се обяснява чувствителното
намаляване на честотата на този тумор,
чиято диагноза се поставя по метода на
изключването.
При положителна СД34 реакция се
диагностицира малигнен вариант на соли-
тарен фиброзен тумор или развитие в
протубериращ дерматофибросарком.
При проминираща миофибробластна
пролиферация туморът се приема за мио-
фибросарком, а при миксоидна дегенерация
- за фибромиксоид сарком.
При голям плеоморфизъм туморът се
категоризира като недиференциран плео-
морфен сарком.
Фибросаркомът има две степени на ма-
лигненост - 1 степен - високодиференци-
ран, и 2 степен - умеренодиференциран.
Прогнозата е лоша. Туморът дава хема-
тогенни метастази обикновено в белите
дробове и костите.
И нф ант илен ф ибросарком
Той се развива главно у деца под 1
година, често е вроден.
Наподобява възрастовия вариант, но
само по фибробластната диференциация и
наличие на полета с heringbone конфигу­
рация.
Разграничава се от него по наличие на
генна фузия ETV6-NTRK3.
Отличава се с много бърз инфилтра-
тивен растеж и големи размери, чести деге­
 355
неративни промени с кръвоизливи, некро-
зи, кисти и миксоматизация, разнообра­
зен клетъчен състав - кръгли, овални, из­
точени клетки.
Прогнозата обаче е по-благоприятна.
Смъртността е под 5%. Рядко метаста-
зира и може спонтанно да регресира.
П рот убериращ дерм ат оф ибро-
сарком
(D e rm a to fib ro s a rc o m a p ro tu b e ra n s )
Бавно растящ фибробластен тумор с
локализация в кожа и подкожна тъкан,
нискостепенен, локално агресивен тумор
с характерна хромозомна аномалия -
фузионен ген между проколаген тип 1 и
тромбоцитен растежен фактор (COL 1А-
PDGFR).
Приема се за тумор с интермедиерна
малигненост.
Доскоро се причисляваше към фиб-
рохистиоцитните тумори, но сега произ­
ходът му се счита неустановен. Допуска
се произход от фибробласти, невроекто-
дермален от обвивките на периферните
нерви, но не Шванови клетки и дори от
дендритни клетки на кожата.
Среща се във всяка възраст, но най-
често у младежи.
Макроскопски - възловиден недобре
ограничен сивобял тумор с плътна кон-
систенция и некапсулиран.
Микроскопски е съставен от удъл­
жени вретеновидни клетки с източени
ядра, подредени в къси снопчета, в
луковични структури или наподобяващи
„колело на каруца“ (cartwheel).
Ниска митотична активност.
Липсват неправилни митози, некрози
и други дегенеративни променти.
Инфилтрира дифузно подкожната
мастна тъкан.
Проявява висока склонност към реци­
диви. В около 15% от случаите се наблю­
дава фибросаркоматозна прогресия.
Липосарком (Liposarcoma)
Това е злокачествен тумор с адипо-
цитен произход, който показва широк
спектър от морфологични картини, отра­
зени във видовете липосаркоми и тех­
ните варианти.
Локализацията им е както на липомите,
често са разположени ретроперитонеално.
Макроскопски са добре ограничени, чес­
то капсулирани. Срезната повърхност е сив-
кавожълта или белезникава нееднородна, с
некрози и кръвоизливи.
Микроскопски се различават следните
видове: високодиференциран липосарком,
синоним атипичен липоматозен тумор (low
grade), 1 степен; миксоиден липосарком, 2
степен; дедиференциран (плеоморфен) и
миксоиден (кръглоклетъчен), високостепе-
нен (high grade) липосарком, 3 степен (виж
фиг. 2).
Биологичното им поведение зависи от
степента на малигненост, некрозите и мито-
тичния индекс.
Често рецидивират и дават хематогенни
метастази предимно в белите дробове и
плеврата.
Л е й о м и о с а р к о м (L eio m yo sarco m a)
Това е злокачествен тумор от гладко-
мускулна тъкан.
Развива се в ретроперитонеума и пел-
веоперитонеума, доминиращ сарком на го­
лемите венозни съдове, обичайно долната
празна вена и разклоненията й.
Рядко се среща в долните крайници,
интрамускулно или подкожно, както и в мал­
ки съдове.
Характерна висцерална локализация е
маточното тяло.
Макроскопски: сиворозова месеста ма­
са, не винаги добре ограничена, изпъстрена
с кръвоизливи, некрози и кистични промени
Микроскопски се характеризира със
снопчест строеж. Дълги снопчета, съставени
от източени вретеновидни клетки с удъл­
жени ядра, които често се подреждат пали-
садно (вж. фиг. 41).
Перинуклеарно се откриват вакуоли,
съдържащи гликоген.
Има зони с епителоиден фенотип, както
и хемангиоперицитни структури.
Характерен белег е изразеният клетъ­
чен атипизъм и полиморфизъм, до гигантски
многоядрени клетки - остеокластоподобни.
Чести дегенеративни промени - некрози,
хеморагии, кистообразуване и миксомати­
зация.
 356

тура - в главата и шията, урогениталния

тракт, паратестикуларно, ретроперитонеум,
жлъчен мехур.
Алвеоларният РМС се среща в по-голе-
ми деца и младежи - между 10 и 25 години,
расте в крайници, перинеум.
Макооскопски туморите имат големи
размери, мека консистенция, сивкаво-розо­
ва срезна повърхност, недобре оформени
граници.
Ботриоидният вариант расте към луме­
на на пикочния мехур и на вагината, има
Фиг. 41. Лейомиосарком, вретеновидно-
полипоиден вид, подобен на грозд, откъдето
клетъчен тумор с изразен ядрен атипизъм,
еозинофилна цитоплазма и снопчест строеж произлиза името му.
Микроскопки. Ембрионалният и ботрио­
Стромата е главно от съдове и фиб- иден вариант са съставени от алтерниращи
розна тъкан, но може да се наблюдава снопчести и миксоматозни полета (фиг. 42.
изразена инфламаторна реакция. Ембрионален рабдомиосарком).
Различават се три степени на малиг-
неност: високодиференциран, умерено-
диференциран (конвениционален) и нис-
кодиференциран (плеоморфен).
Имунохистохимично се експресира
SMA, h-caldesmon, desmin, но в нискоди-
ференцираните зони може да липсват.
Генетично се откриват мултиплени
копия на хромозоми и транслокации.
Еволюцията зависи от локализацията
- най-лоша за ретроперитонеалната и ве­
нозната, от степента на злокачественост
и от митотичната активност.
Метастазира в бели дробове, кожа,
подкожна тъкан, кости.

Рабдомиосарком
(Rhabdomyosarcoma)
Злокачествен мезенхимен тумор с
рабдомиобластна диференциация.
Има две клинико-морфологични фор­
ми в зависимост от възрастта, в която се
развиват - детска и възрастова.

Рабдомиосаркомите (RMS)
в детска възраст
Те произлизат от недиференцирана
мезодерма.
Имат три субтипове: Фиг. 42Б. На голямо увеличение се вижда
• ботриоиден (Sarcoma botryoides); паяковидна клетка вляво долу
• ембрионален субтип;
• алвеоларен субтип. Клетъчният състав е много разнообра­
зен, но типични са големите светли клетки с
Ботриоидният и ембрионален РМС централно ядро, описвани като паяковидни
се развиват се у деца от 3 до 12 г. и се клетки и клетки с униполарно източване на
локализират в извънскелетната мускула­ миоплазмата - форма на ракета.
 357
За ботриодния вариант е характерно
концентриране на камбиалния слой в
няколко редове непосредствено под
епитела на лигавицата.
В туморните клетки и израстъци може
рядко да се открие напречна набраз-
деност, с по-голям шанс при трихромно
оцветяване.
Алвеоларният вариант се състои се
от малки кръгли лимфоцитоподобни клет­
ки, разпределени в алвеоли от фиброзни
септи, създаващи прилика с белодробна
структура.
Диференциална диагноза се прави с
редица фибробластни тумори, а на ал­
веоларния вариант - с лимфоми и други
дребноклетъчни тумори.
В много случаи хистологичното изс­
ледване не е достатъчно и се налага
прилагане на ИХХ изследване.
Високоспецифичните маркери за
RMS са саркомерактин и миогенин (фос-
фо-протеин, регулиращ скелетно-мускул­
ната диференциация).
Еволюцията на туморите зависи от
хистологичния вид и стадия им.
Сега те се разделят на RMS с благо­
приятна прогноза, към които спадат
ботриоидният и ембрионален вид и RMS
с неблагоприятна прогноза, какъвто е
алвеоларният.
Първите два се повлияват добре от
мултимодална терапия - хирургия, хи­
миотерапия и лъчетерапия.
Оставени без лечение, метастазират
в дерма, серози, костен мозък, бял дроб,
лимфни възли. Алвеоларният протича
агресивно, дава обширни хематогенни и
лимфогенни метастази.
Резистентен е на химиотерапия. Над
90% от децата умират в първите 4 години
след диагностицирането.
Рабдо м иосарком у възраст ни
Рядък тумор, среща се у възрастни
над 60 г. и расте в области със скелетна
мускулатура - крайници, най-често бедро.
Микроскопски се характеризира с из­
ключителен полиморфизъм на туморните
клетки, в които може да се открие, също
много рядко, напречна стриираност, мно­
го гигантски клетки, некрози и кръвоиз­
ливи.
Разграничаването му от другите плео-
морфни тумори каквито са плеоморфният
липосарком, лейомиосарком, недиференци-
раният плеоморфен сарком, и малигненият
тумор на нервните обвивки, се използват
ИХХ с подходящи биомаркери. Има лоша
прогноза.
Остеогенен сарком
(Sarcoma osteogenes)
Остеогенните саркоми са няколко вида.
К о н в е н ц и о н а л н и я т ост ео сар ко м
Той е най-честият и типичен представи­
тел на тези тумори.
Това е силно злокачествен тумор, който
произхожда от мезенхимни клетки със спо­
собност да продуцират костна тъкан.
Според механизма на развитие се раз­
делят на две групи:
• първични остеосаркоми, които въз­
никват в нормална кост;
• вторични - развили се в увредена
кост от радиация, болест на Paget, ин­
фаркти. Среща се предимно у деца от 10 до
14 г., но има и втори по-малък пик на раз­
пространение след 40 години.
Характерна локализация - в метафизите
на дългите кости на крайниците, по-често
долните.
Макроскопски е голяма, недобре ограни­
чена маса с централно разположение в
костта, със сивкаво-жълт цвят, с кисти,
некрози и кръвоизливи.
Минерализираните видове са по-
плътни, а тези без калциеви отлагания имат
по-мека консистенция, понякога с муцинозен
вид.
М икроскопски са съставени от различни
по форма клетки, които определят няколко
подвидове: вретеновидни, кръгли, епител-
оидни, гигантски, дифузно разпръснати, без
да образуват характерни подреждания.
Най-важният белег е образуването на
костни гредички, разположени непосред­
ствено до туморните клетки.
Трабекулите могат да са нежни, тънки,
описани като филигринна мрежа, или да
образуват дантелоподобни костни натруп­
вания.
Костите образувани от саркомни клетки
нямат ламеларна структура - описват се
като woven bone (фиг. 43).
 358
ните костни гредички изглеждат „проядени”,
някои имат филигринен вид
До костните гредички обикновено
липсва слой от остеобласти (характерен
за репаративни процеси).
Чести неправилни митози.
Имат агресивен локален растеж и
рано дават хематогенни метастази, най-
често в белите дробове, в костната сис­
тема.
Имат разнообразни генетични анома­
лии - анеуплоидна ДНК, многобройни
хромозомни аберации, стотици генни пре-
нареждания (явление, описано като хро-
мотрипсис), геномна нестабилност и дис-
регулация на гените на клетъчния цикъл.
Прогнозата зависи от големината, ло­
кализацията в аксиалния скелет и прокси-
малните крайници, резистентност на
химиотерапия.
Н едиф еренциран плеом орф ен
с ар ко м (U n d iffe re n tia te d p le o m o rp h ic
s a rc o m a )
Синоним: малигнен фиброзиращ хис-
тиоцитом.
Това е силно анапластичен мезен-
химен тумор, който не показва други
признаци на диференциация освен ме-
зенхимна принадлежност. Развива се в
меките тъкани, често на крайниците у
пациенти над 50-60 години.
Макроскопски е голяма, недобре ог­
раничена и некапсулирана маса с непра­
вилна форма, мека до кашкава консис-
тенция, поради разпространените некро-
зи, и сивожълтеникав цвят, понякога из­
пъстрен с кръвоизливи.
Микроскопски саркомът има дифузен
растеж без образуване на типични под­
реждания.
В отделни зони може да придобива
снопчеста структура.
Патогномоничен белег е изключително
разнообразният клетъчен състав с наличие
на гигантски многоядрени и силно полимор-
фни клетки с чудовищен вид - монструозни.
Чести са неправилните митози и некро-
зите (фиг. 44).
фиг. 44. Недиференциран плеоморфен сарком.
Значителен клетъчен полиморфизъм
Съдовата пролиферация не е много из­
разена.
Понякога в стромата се наблюдава зна­
чителна възпалителна инфилтрация.
В туморите не се откриват признаци на
диференциация в нито една от производ­
ните на мезенхима тъкани, освен виментин -
широко разпространен интермедиерен фи-
ламент, експресиран в мезенхимни, някои
епителни, мозъчни и лимфопоетични тумо­
ри.
Еволюция и прогноза
Плеоморфният сарком е силно агреси­
вен тумор с изявен инфилтративен растеж и
хематогенни метастази.
Резистентен на лъче- и химиотерапия.
10.3. ТУМОРИ НА НЕРВНАТА СИСТЕМА
Най-типичните представители на тези
тумори могат да се разделят в три
категории - невроепителни тумори,
менингеални тумори и тумори от обвивките
на периферните нерви.
10.3.1. НЕВРОЕПИТЕЛНИ (НЕВРОЕКТО-
ДЕРМАЛНИ) ТУМОРИ
Най-голямата група сред невроепител-
ните тумори е тази на астроцитните тумори.
Те произлизат от астроглията, развиват
се във всички части на главния и гръбначен
мозък и според степента на диференциа­
 359

ция, респ. Малигненост, се разделят на 4 А н а п л а ст и ч е н аст р о ц и т о м

степени.
(Синоним: астроцитом III степен).
Най-високо диференцираните са ас- Дифузен астроцитом. подобен по произ­
троцитоми - 1 ст. с представител пи- ход, разпространение и локализация на ас-
лоцитният астроцитом, а най-злокачест­ троцитома II степен.
вен е глиобластомът. Различава се от него по морфологич­
ните белези на дедиференциация - хипер-
А с т р о ц и т о м , Пет. целуларност, нарастване на морфологичния
(A s tro c y to m a , gr.ll) атипизъм, намаление на израстъците за
Синоним: дифузен астроцитом. сметка на увеличения клетъчен състав
Той е сред най-честите мозъчни ту­ (фиг. 46).
мори, засяга различни възрасти и се ло­
кализира предимно в бялото вещество на
главния мозък.
Макроскопски трудно се различава от
мозъка поради хомогенния бял цвят и
неясни граници.
Консистенцията може да е по-плътна,
жилава, но често се формират кисти, от
които туморът става по-мек и с порьозна
срезна повърхност.
Микроскопски няма характерни под­
реждания.
Клетките, които силно приличат на
астроцити, са равномерно разпределени Фиг. 46. Анапластичен астроцитом Ill-та степен
сред преобладаваща мрежа от израс­ Богатокпетъчен тумор с редукция на клетъчните
тъци (фиг. 45). израстъци и морфологичен атипизъм

« •
Ок •
0 * . *
• * Увеличава се неоваскуларизацията и
• ^ •
9 i f
* $ могат да се появят некрози на индивидуал­
«
: • . . ?
ни или малки групи от клетки.
Ф
» • • •
. - * i
Анапластичният астроцитом може да се
* • >
>
1
• в
развие de novo или чрез спонтанна анапла-
• * •

9
9 ш • • зия на астроцитом II ст.
« *
•#
Л Л * * Самият той прогресира до глиобластом
* * *
т
✓ 1• ##
#
#
#
за 2-3 години.
•
• . Г . 4
* * -
* . * *
Г л и о б л а ст о м (G lio b lasto m a), IV cm.
' » •* . •
Ф \
-
* • • «
V / *
Злокачествен тумор с произход от ство-
4b
• •
лови клетки, комитирани към астроглиална
Фиг. 45. Дифузен астроцитом. Беднокпетъчен
диференциация.
тумор с преобладаване на клетъчните
израстъци Развива се у възрастни, като честотата
му нараства с възрастта - пик 60-70 години.
Липсва клетъчен и ядрен атипизъм. Типичната му локализация е в centrum
Няма митози, некрози и кръвоизливи. semiovale, с характерно разпространение
Границите на тумора се преливат в окол­ през калозното тяло в срещуположната
ната мозъчна тъкан. хемисфера - фигура на пеперуда.
Чести са микрокистичните промени, Макроскопски ясно се разграничава от
които придават вакуолизиран вид на мозъчната тъкан, поради изразената пъстра
клетките и израстъците. картина, съставена от сиворозови полета,
Ядрата обикновено са разположени хеморагии и жълтеникави участъци на нек-
периферно от вакуолите сред мрежата от роза. Отличителен белег са и множеството
кисти, изпълнени с ръждиво обагрено съ-
израстъци.
 360
държимо и желатинозна лепкава консис-
тенция.
М икроскопски се наблюдава изклю­
чителен полиморфизъм на клетките в
рамките на един и същ тумор и между
различните тумори.
Този полиморфизъм е свързан с
ядрен атипизъм с хиперхромни ядра, в
които трудно и рядко се виждат нуклеоли.
Глиобластомът е хиперцелуларен ту­
мор с преобладаващо безпорядъчно мо­
заично разположение на клетките.
Типичен белег е концентрирането на
клетките около некрозите, около които те
образуват псевдопалисади - паралелно
подреждане подобно на дъските на
ограда, но доста безразборно, в много
редове (фиг. 47А, Б).
щ -1 шшШш
asSSBB
Фиг. 47А. Глиобластом с много некрози и
кръвоизливи
Фиг. 4/ь. I ипични некрози от географски тиг
с псевдопалисади около тях
Рядко се открива и периваскуларна
клетъчна ориентация.
Срещат се и варианти с предимно
снопчест вид, с преобладаване на малки
кръгли клетки.
Съдовата строма е богато пролифе-
рирала под форма на пакети и гломе-
рулоиди (наподобяващи бъбречни гломеру-
ли), има малформативни съдове с пролифе-
рация и на мускулния им слой.
Некрозите са задължителен белег и са
два вида - географски тип, ивицовидни с
псевдопалисади около тях и исхемични
некрози, поради тромбозирани съдове.
Глиобластомът има широка инфилтра-
тивна зона, разпространява се интраак-
сиално (по хода на аксоните) и може да
създаде вторични депозити в мозъка.
Диагнозата се поставя въз основа на
триадата: богатоцелуларна пролиферация
на анапластични клетки с глиална дифе­
ренциация (GFAP +), обилна неоваскула-
ризация и некрози от географски тип. Глио­
бластомът има два определени варианта
(глиосарком и гигантоклетъчен глио­
бластом) и много субтипове, част от които
корелират с генетични промени.
Еволюция. Туморът е агресивен, расте
бързо, разрушава жизненоважни центрове
или предизвиква непреодолим синдром на
повишено вътречерепно налягане.
Срокът на преживяване се увеличи нез­
начително и за нисък процент от заболилите
във връзка с провеждането на комбинирана
лъчетерапия и химиотерапия.
10.3.2. ЕМБРИОНАЛНИ ТУМОРИ
Медулобластомът е най-честият пред­
ставител на тези тумори у деца с пик 2-5
г.възраст. По-често се среща у момчета.
Типичната му локализаця е във вермиса и
макомозъчните хемисфери. Често изпълва
IV вентрикул.
Макроскопски. Представлява мековат
възел с къслива консистенция, розово-
сивкав цвят. Чести некрози и кръвоизливи.
Туморите в хемисферите са добре ограни­
чени и с по-плътна, дори хрущялна консис­
тенция, и свързани с менингите.
Микроскопски се проявява в няколко
варианта, които имат и съответна генетична
конструкция. Тези варианти имат различна
прогноза.
Класическият вариант е съставен от
дребни кръгли или леко източени - морко-
воподобни клетки, разположени плътно
една до друга (вж. фиг. 48).
Имат дифузен растеж, но в около 30%
образуват псевдорозети тип Ноттег
Wright. Те са много характерни за медуло-
 361
бластома и други невробластни тумори.
Представляват структури, съставени от
кръгово разположени клетки с фибрилен
център, в който се откриват неврофиб-
рили с импрегнационни методи или ИХХ
методи (неврофиламент, синаптофизин).
Туморът е богат на неправилни митози и
кариорексис. Има инфилтративен растеж
и проявява склонност към интрааксиално
(в ЦНС) разпространение главно чрез
ликворни метастази.
Фиг. 48. Медулобластом, типична
хистологична картина на хиперцелуларен
дребнокпетъчен тумор с набелязани
псевдорозетни структури
В миналото се отличаваше с висока
смъртност. Комбинираната лъчетерапия
(туморът е високо радоичувствтелен) и
химиотерапия подобри драматично прог­
нозата му.
10.3.3. МЕНИНГЕАЛНИ ТУМОРИ
Различават се доброкачествени менинге-
оми, атипични и малигнени варианти.
М енингеом
Той е често срещан бенигнен тумор,
предимно у жени във възраст над 35-40 г.
Води началото си от менингоцитите,
тапициращи меките и твърдата мозъчна
обвивка.
Макроскопски са плътни сферични,
рядко плаковидни тумори, прикрепени
към дура матер, със сивкаво-белезникав
цвят. Поради бавния си експанзивен рас­
теж предизвикват атрофия с дълбоко
хлътване на мозъчните структури в
ложето им.
Микроскопски се проявява в много
варианти (11 според СЗО класифика­
цията).
Богатото разнообразие на менингеал-
ните тумори, които съчетават белези, по­
добни на епителни и на мезенхимни тумори,
могат да се обяснят със съчетанието на
ектомезенхимен произход и функционал­
ната им характеристика да покриват мозъка,
подобно на епител.
Типична хистологична картина има
преходноклетъчният вариант на менин-
геома, който съчетава менинготелна с фиб-
робластна архитектоника.
Той е съставен от овални или леко из­
точени клетки, които се подреждат концен­
трично кръгово или се обвиват една в друга,
наподобяващи люспите на луковица (фиг.
49).
A* vk\. г . .?*;.<■
Фиг. 49. Менингеом с характерните
менинготелни луковици
Характерен, но не задължителен и не
твърде чест белег са псамомните телца -
сферични, ламеларни, тъмносини клъбца,
съдържащи калциеви соли, разположени в
центъра на луковиците или пръснати сред
туморната строма.
Менинготелните луковици имат често в
центъра си съдове, които са хиалинизирани.
Туморите са добре кръвоснабдени.
Прогнозата е добра. След тотална екс-
тирпация рецидивират не повече от 4%.
10.3.4. ТУМОРИ НА ПЕРИФЕРНИТЕ НЕРВИ
Към тях се причисляват невриномите и
малигнените тумори от обвивките на пери­
ферните нерви (Malignant Periferial Nerve
Sheet Tumors, MPNST).
Н ев р и н о м
Това е доброкачествен тумор с произ­
ход от швановите клетки, които обвиват
периферния нерв.
 362
Макроскопски са добре ограничени
овоидни образувания, обикновно свър­
зани с периферен нерв. Развиват се съ­
що в дорзалните коренчета на гръб­
начния мозък, а от краниалните нерви
най-чест е невриномът на n.vestibuloco-
hlearis (N VIII).
М икроскопски е изграден от две
структури - една снопчеста, фасцикулар-
на, и друга с мрежовиден вид - ретику-
ларна, в която може да има отлагане на
липиди.
Паренхимните клетки са пръчковид­
ни, с биполарни израстъци и вретено­
видни тъмни ядра.
Характерна структура е палисад-
ната - туморните ядра са подредени ус­
поредно едно на друго - оприличават се
като дъски на ограда, от тук името пали-
садни или като войници на парад (фиг.
50).
Фиг. 50. Неврином. Снопчест строеж на
тумора с чести палисадни фигури и телца на
Верокай
Когато две палисадни фигури заг­
раждат безядрени клетъчни израстъци,
се образува телцето на Верокай, по
името на автора на наименованието на
тумора и описаните от него типични
структурни подреждания. В тумора може
да има кисти, стари кръвоизливи със
сидерофаги.
Съдовете са хиалинизирани.
Прогноза. Туморът е с бенигнено про­
тичане и след тотална екстирпация не
рецидивира.
С ар ко м на Ю и н г (П Н Е Т
(E w in g S arc o m a (P N E T )
До 80-те години на миналия век тези
тумори са описвани като различни видо­
ве - саркома на Юинг като костен тумор
(дифузен ендотелиом на костта), a PNET
(primitive neuroepthelial tumor) като първичен
невроепителен тумор на меките тъкани.
Изясняването на тяхната хистогенеза от
примитивни стволови невроепителни клет­
ки, сходната им хистология, идентична хро-
мозомна алтерация и експресия на еднакви
онкогени и онкопротеини обедини туморите
в групата на т.нар. Ewing family tumors.
Трябва обаче да отбележим, че последни
публикации изказват съмнения относно
идентичната им хистогенеза и допускат
хипотеза за произход от различни клонове
на стволовите клетки.
Туморите се развиват предимно у мла­
ди хора - между 15 и 25 години.
Предпочитана локализация са дългите
кости, грабначномозъчни прешлени и ребра.
Екстраосалните тумори растат в глутеал-
ната област, бедрата и раменната област.
Макроскопски са недобре ограничени
маси с неправилна форма, достигат големи
размери, сивкаво-жълтеникави на цвят, с
къслива консистенция.
Микроскопски са прототип на т.нар.
дребноклетъчни, кръглоклетъчни или синьо-
клетъчни тумори.
Те са изключително хиперцелуларни,
клетките са малки, с оскъдна цито- плазма
хиперхромни кръгли ядра без отчетливи
нуклеоли (вж. фиг. 51А, Б).
Растат дифузно, рядко има тенденция
към абортивни розети или формиране на
трабекули.
Чести неправилни митози. Могат да се
наблюдават кисти и обширни некрози.
Костните тумори разрушават костта и
инфилтрират околните меки тъкани.
Диференциалната диагноза изисква
изключване на широк кръг дребноклетъчни
тмори - невробластом, лимфоми, миело-
генни саркоми, алвеоларен РМС, ниско-
диференциран синовиален сарком, рабдо-
иден тумор и др.
Диагнозата се основава на прилагане
на ИХХ изследване (най-често имуно-
позитивност за СД99), онкопротеин FLI1 и
на генетични изследвания.
Патогномонични за диагнозата са
соматичните мутации на EWSR1 гена,
локализиран в 22 хромозома, и на FLI1 в 11
хромозома.
 363
Фиг. 51А. Сарком на Юинг. Богатоклетъчен
тумор с висок ядрено-цитоплазматичен
индекс - синьо-клетъчен тумор
Фиг. 51Б. Положителна реакция за СД-99 в
мембраните на туморните клетки
потвърждава диагнозата
Тези гени се пренареждат (тяхната
транслокация се отбелязва t(11;22)), и от
части на двата гена се образува фузио-
нен ген EWSR1/FLI1.
Генетичното изследване има изклю­
чително значение за потвърждение на
диагнозата предвид големия брой тумо­
ри, които могат да имитират саркома на
Юинг.
Еволюция. Туморите са високочув­
ствителни към химиотерапия, но рециди-
вират бързо след спирането й и метас-
тазират в лимфни възли, бял дроб, плев­
ра и кости.
10.4. ПИГМЕНТНИ ТУМОРИ
Произлизат от невроектодермалния
гребен, специализиран в производство на
меланинов пигмент.
Най-чести пигментни лезии са бен-
ката и злокачественият меланом.
10.4.1. NAEVUS PIGMENTOSUM (ВЕНКА)
Често срещана лезия особено в бя­
лата раса.
Срещат се и вродени невуси, но обик­
новено се развиват след пубертета.
Макроскопски се проявява под форма
на тъмнокафяви до черни петна или папули
по кожата и по-рядко по лигавици, покрити
със сквамозен епител.
Микроскопски се състои от овални или
леко източени клетки с хиперхромни ядра,
без отчетливи нуклеоли, разположени в
гнезда.
В цитоплазмата на меланоцитите се
открива меланинов пигмент (фиг. 52)
Фиг. 52. Пигментен невус. В дермата се виждат
лобули от невусни клетки. Продукция на
меланинов пигмент в горната част на фигурата
Но такъв може да се види и в макрофа-
ги-меланофаги.
Според локализацията се разделя на
три групи: гранични лезии - на епидермо-
дермалната връзка, дермални и смесени
(епидермо-дермални лезии).
Имат потенциал за малигнена транс­
формация, по-изявена при граничните неву­
си.
Рисковете за малигнизация са обединени в
акронима ABCD (Asymmetry, Border irregu­
larity, Uneven color, Diameter - над 6 мм).
10.4.2. МАЛИГНЕН МЕЛАНОМ
(MELANOMA MALIGNUM)
Злокачествен тумор с произход от пиг­
ментна тъкан.
Наблюдава се увеличение на честотата
му и стабилизиране на смъртността.
Етиологичните фактори са фамилни и
от околната среда, като най-голямо значе­
ние има ултравиолетовата радиация и на­
маляването на озоновия слой.
В около 20-30% се развива в пигментен
невус, също в цикатрикси след изгаряне и
de novo без предсъществуваща лезия.
 364
Има няколко разновидности:
• лентигинозен малигнен меланом;
• суперфициално разпространяващ
се меланом, с най-съществена проява
наличие на пейджетовидни клетки;
• нодуларен и акрален меланом.
Тук ще разгледаме най-честият ва­
риант - нодуларния меланом.
Макроскопски: Нодуларният меланом
е неравномерно оцветено петно, плака
или възел със сивочерен цвят. Лесно
кърви. Около него има еритемни петна
или папули.
Микроскопски се състои от кръгли,
овални или вретеновидни клетки, с голе­
ми ядра и отчетливи нуклеоли.
Може да расте дифузно, да образува
солидни гнезда (наричан преди мелано-
карцином), снопчета (меланосарком) и
рядко формира папиларни структури
(фиг. 53).
Фиг. 53А. Малигнен меланом със 3Ha4HTeneh
полиморфизъм на туморните клетки
• - ' . . *. ^ ♦'.
Фиг. 53Б. Имунохистохимична реакщ
положителна за НМВ45
Цитоплазмата е еозинофилна или
светла, вакуолизирана.
Проявява изключителен атипизъм, чес­
ти неправилни митози и разнообразие в
клетъчната конфигурация.
Затова се определя като великия
имитатор. Важен белег е липсата на кохезия
между клетките.
Дава лимфогенни метастази (важно да
се изследват сентинелните л.в.) и далечни
хематогенни метастази във всички вътреш­
ни органи, мозък, кости, кожа и серозни
покривки.
Диагнозата се базира на комплекс от
белези: интраепидермална компонента,
центрифугален растеж с вертикална и хори­
зонтална фаза, разлика във форма, големи­
на и съотношение между гнездата, изявен
клетъчен и ядрен атипизъм, богатство на
неправилни митози, изразена стромна реак­
ция.
Наличието на меланинов пигмент е от
патогномонично значение за диагнозата.
Обикновено лезията е асоциирана с
разязвяване. ДД е затруднена със съдови
тумори, инфектирани хемангиоми, пигмен­
тен базоцелуларен карцином (необходимо е
да се разграничи меланиновият пегмент от
хемосидерина).
Трудни за диагноза са ахроматичните
меланоми в кожата, лигавиците и с интра-
органна локализация. За целите на дифе­
ренциалната диагноза се прилагат ИХХ
методи (S-100, НМВ-45, Melan-A).
Прогностични и предиктивни фактори
Независим прогностичен фактор е ста-
дирането.
Първоначално то се извършваше по
сис-темата на Clark, която определя 5
стадии на развитие според дълбочината на
инфилтрация в различните слоеве на дер-
мата.
Сега се предпочита системата на
Breslay, при която дебелината на меланома
се измерва от грануларния слой до най-
дълбоката инвазивна туморна клетка и се
стадира в 4 групи: първи стадий под 1 мм,
втори - между 1 и 2 мм, трети - 2.1 до 4 мм
и четвърти - над 4 мм.
Други прогностични белези са улцера-
ции, честота на митози, инфилтрация на
тумора от лимфоцити, лимфноваскуларна
инвазия, регресия на фазата на радиален
растеж, микроскопски сателити около ос­
новния тумор.
 365

Меланомът е богато имуногенен ту­ то са останали ембрионални зачатъци по

мор, което го прави атрактивен обект за време на ембриогенезата.
имунотерапевтично въздействие. Това са ретроперитонеум, медиастинум
Откриват се антигени на диферен­ и съвсем рядко областта на трети мозъчен
циацията (тирозиназа, Melan A/MART 1), вентрикул и пинеална жлеза.
ганглиозиди, мутирали протеини, cancer/
testis antigens (MAGE, BAGE и други), кои­ Тератоми
то предизвикват образуване на монокло- Гкл тумори, съставени от тъкани, произ­
нални антитела, използвани за провеж­ водни на трите ембрионални слоя: екто-
дане на специфична таргетна терапия. дерма, мезодерма и ендодерма. Различават
Една от последните терапии на мела- се зрели и незрели тератоми.
нома е т.нар. checkpoint терапия с анти­
тяло към PDL-1 (вж. имунотерапия на Зрелият тератом
рака). Среща се по-често в тестиса, където
съставлява 5 до 10% от всички тумори в
10.5. ТУМОРИ НА РЕПРОДУКТИВНАТА него.
СИСТЕМА Макроскопски те са кистични, мулти-
Герминативно-клетъчните тумори локуларни, в които могат да се открият меки
(ГклТ) и туморите, произхождащи от по­ и много плътни тъкани с вид на хиалинен
ловите върви (sex-cord tumors), са харак­ хрущял и кост.
терни за мъжката и женска полова сис­ Микроскопски: Установяват се силно
тема. вариабилни комбинации от различни тъкани
Ще разгледаме накратко основните с произход от трите ембрионални слоеве, но
видове ГклТ. много характерно е съчетанието на различ­
ни видове епител с мезодермални тъкани
1 0 .5.1 . ГЕРМ ИНАТИВНО КЛЕТЪЧНИ (хрущял, кост, мастна и мускулна тъкан) и
ТУМОРИ
нервна тъкан (фиг. 54).
Най-важното разделяне на ГклТ,
определящо типа на химиотерапията, е
на две главни категории: семином и
всички други, които се означават като
несеминомни.
И двата типа тумори възникват от
герминативния епител на зрялата и нез­
ряла ембрионална тъкан в тестиса, яйч­
ника или трофобласта и рядко от запазе­
ни зачатъци от ембриогенезата в други
области.
Доказателства за това са тяхната
плурипотентна способност, честите ком­
бинации, преходи и сходните цитоло- Фиг. 54. Зрял тератом. Комбинация от
гични картини. мезодермални производни (хрущялна, мускулна
Несеминомните тумори имат клона- и мастна тъкан) и жлезисти образувания
лен произход и възпроизвеждат ембрио­
Епителът се диференцира по посока на
генезата, като диференциацията е насо­
гастроинтестинални жлези, респираторен
чена към формирането на различни ком­
епител, епидермис, кожни аднекси, фраг­
поненти на ембриото и на екстраембрио-
менти от ендокринни жлези и други видове.
налните обвивки. Към несеминомните ту­
Невроектодермата се представя като
мори спадат: ембрионалният карцином,
зряло мозъчно вещество (кортекс и бяло ве­
тератомите, хориокарциномът и ендодер-
щество), комбинирано с епендим и хориои-
малният синусен тумор. ден плексус. Понякога единичен вид тъкан
ГклТ се локализират най-често в тес­ може да доминира до почти пълно изключ­
тиса и яйчника, но могат да растат в
ване на другите.
т.нар. срединни (midline) структури, къде-
 366

Така се формира например struma

ovarii, карциноиден тумор на яйчника или
ектопичен епендимом. Всички тъкани в
зрелия тератом трябва да са добре ди­
ференцирани.
В яйчника често се развива дермоид-
на киста, вариант на зрелия тератом, в
който преобладава кератотичният епи­
дермис, космени фоликули и себацеен
продукт.

Незрелите тератоми
Фиг. 55. Тератокарцином със зони на
Те са по-чести в тестиса и показват хориоепителиом
незрялост, проявена в епителни и мезо-
дермални структури. В яйчника тумори с аналогична струк­
Най-характерен и постоянен белег е
тура се срещат много по-рядко и се наричат
незрялостта на нервната тъкан, като ня­
дисгерминоми.
кои незрели тератоми са почти изцяло
Семиномите се разделят на две главни
съставени от примитивна невроепителна
категории: класически и сперматоцитен.
тъкан с вид на невробластом или PNET.
Класическият семином обхваща около 90%
Други честа компонента е нефро-
от случаите на семином.
бластемната.
Макроскопски хомогенен, бледо сиво-
Важно е да се отбележи, че полетата
жълтеникав тумор, мека консистенция, с
на незрялост са показателни за развитие
малки полета на некроза.
на ембрионален карцином.
Микроскопски: туморните клетки са
Практическо значение има опреде­
ляне на степента на незрялост при еднообразни, с обилна светла цитоплазма,
яйчниковите тератоми като процент на добре подчертани клетъчни мембрани, цен­
разпространението им в туморите. трално разположено ядро със зърнест хро-
матин (фиг. 56).
Малигнено трансформирани да
тератоми р* \ • . Л V л*
Те могат да съдържат екстраембрио- f« v . * *
' - ** »-. л
нални структури и представят картини на t ■%
\
хориокарцином и yolk-sac тумор.
Рядко в тях се откриват негермина- “•4?Л ** *- Ф •^ \ч 1
тивно-клетъчни елементи от типа на раб-
домиосаркоми, ангиосаркоми или хондро- # < *, • «i
саркоми. 3 *- A • >, * • * «.
За субтипизация на тератомите в за­ Я
'} Щ - 4 * ' - Л
висимост от проявените белези на бениг-
неност е предложена класификация в 4
степени: Яш 1 А&Ъ ft 4
• Нулева степен - бенигнени тррятпми;
• 1-ва степен - вероятно бенигнени с
потенциал за малигненост;
• 2-а степен - незрял тератом, вероят­
но малигнен;
• 3-а степен - очевидно малигнен, подо­
бен на карцином (вж. фиг. 55).

Семиноми
Обхващат 30 до 40% от туморите на
тестиса.
 367

има гнезден строеж, оформен от фиб- Чистият хориокарцином е свързан с

розни повлекла, инфилтрирани от лим- патология на трофобласта и възниква при
фоцити, плазматични клетки и хистио- гроздовидна бременност (mola hydatidosa).
цити. усложнена с mola destruens.
В около 10-20% от семиномите могат Развива се и в тестиса, където състав­
да се видят синцитиотрофобластни ги­ лява около 5% от туморите му.
гантски клетки, резултат на фокална ди­ Може да е част от комбиниран ГклТ.
ференциация в тумора. По-рядко семи- Макроскопски: Чистите хориокарци-
номът съдържа елементи на ендодер- номи имат малки размери, не добре
мален синусен тумор, имунореактивен за ограничени, с вид на гъба, напоена с кръв.
алфа-фетопротеин. Микроскопски се състоят от комбинация
Имунохистохимично семиномът проя­ на гигантски синцитио-трофобластни клетки
вява PLAP (плацентарна алкална фосфа- с големи атипични източени хиперхромни
таза), CD-117 (с-kit), ОСТЗ/4 (транскрип- ядра и цитотрофобласти - големи клетки
ционен фактор в ембрионалните ство- със светла цитоплазма и везикуларни ядра
лови и герминативни клетки, които регу­ с отчетлива нуклеола.
лират и поддържат плурипотентност). Тези два компоннта са в различно
Еволюция и прогноза. Разпространя­ съотношение.
ва се лимфогенно (ранни парааортални Синцитиотрофобластните клетки са
метастази) и хематогенно в бели дробо­ имунореактивни за кератин и човешки
ве, кости, мозък. Прогнозата зависи от гонадотропен хормон.
стадия на заболяването. Повлиява се Такива клетки се виждат и в други
добре от лъчетерапия и химиотерапия. тестикуларни тумори, включително семином
и ембрионален карцином. Тяхното наличие
Ембрионален карцином като изолирани елементи или синцитиални
Макроскопски има много гнезда не е достатъчно за диагнозата
разнообразна картина със солидни хориокарцином (фиг. 57).
полета, хеморагии и некрози.
Микроскопски се състои от
примитивни ембрионални
карциномоподобни недиференцирани
клетки или показва признаци на ранна
диференциация към ембрионални
структури, трофобласт или
екстраембрионални тъкани под формата
на папиларни или гландуларни
образувания.
Типично за него са големите поли
морфни ядра с множество проминиращи
нуклеоли. Фиг. 57. Хориокарцином. съставен от
Има много неправилни митози и синцитиални и Лангхансови клетки
силно изразена вариация в размера и
формата на клетките. ИХХ туморите са Диагнозата е обоснована само когато
реактивни за цитокератини, вкл.кератин синцитиалните клетки са интимно
19, CD-30, ОСТЗ/4 и SOX2 примесени с цитотрофобластни елементи в
(транскрипционен фактор, контролиращ бифазни структури.
Хориокарциномът няма собствени
туморната инициация и раковите
съдове, а използва съдовете на органа, в
стволови клетки).
който се развива. Това им осигурява бързо
разпространение и ранно хематогенно
Хорионепителиом
(синоним хорио карцином) метастазиране.
Характеризира се с добре изразени
трофобластни структурни елементи.
 368
Ендодерм ален синусен т умор,
с и н о н и м и : y o lk s a c tu m o r (т у м о р
на ж ъ л т ъ ч н о т о м е х у р ч е ),
т у м о р на T eilu m
Произхожда от екстраембрионална
мезодерма и ендодерма.
Представлява унилатерално разви­
ващ се тумор, който имитира ембрио­
налната тъкан на жълтъчното мехурче.
Той се проявява в две възрастови
граници с различна прогноза: класическа
форма у деца до 2 години с органоиден
вид, както е описан от Тейлум, с много
добра прогноза и като компонент за
смесен ГКЛ у възрастни по-слабо дифе­
ренциран с по-малигнен вид и с по-лоша
прогноза, отколкото другите несеминомни
тумори на тестиса.
Макроскопски чистият тумор е с мека
консистенция и микрокистичен вид.
Микроскопски компонентите на тумо­
ра се различават по смесването на епи­
телни и мезенхимни елементи в органо­
иден вид: чести са микрокистичните,
гландуларни и папиларни формации
(фиг. 58).
Фиг. 58. Ендодермален синусов тумор,
дантелена структура на жлезистите
образувания
Кистичните пространства са постлани
с плосък ендотелоподобен слой.
Стромата може да бъде много целу-
ларна, вретеновидна и наподобяваща
гладки мускули.
Диагностична стойност имат пери-
васкуларните телца на Schiller-Duval, кои­
то представляват реминисценция на фор­
миране на жълтъчно мехурче - централно
разположен капиляр с два слоя плосък
епител от висцерален и паретален лист.
В клетките, а също и извън тях постоян­
но се виждат еозинофилни хиалинни телца
- ПАС позитивни, диастаза резистентни и
позитивни за алфафето-протеин. Съдържат
също и алфа-1 антитрипсин. Трябва да се
отбележи, че имунореактивност за алфафе-
топротеин не е свързана само с хиалинните
глобули и не се ограничава само до тези
тумори. Тя се наблюдава при ембрионални
карциноми и други ГклТ.
Имунохистохимично туморите са пози­
тивни за цитокератини, ОСТЗ/4, а при въз­
растни се позитивира Е-кадхерин и CDX2
(транскрипционен фактор от фамилията на
CDX НОМЕОВОХ гени, които кодират про­
теини, определящи времето за експресия
на отделните гени при ембрионалното раз­
витие).
Литература
1. Велев,Гр., М.Каменова, ред. Обща пато­
логия,4-то издание, 2010, Знание, София.
2. Вълков, И. Обща и специална патологична
анатомия. Мед и физк., София, 1993.
3. Кадиан,Х и А. Михова: Болести на дебелото
черво, Коти ЕООД,2015.
4. Albert B,AI., Johnson, J Lewis and al. Molecular
biology of the cell,4th ed., 2002, N-Y,Carland
Science.
5. Garret,W.S. Cancer and microbiota.Cancer
immunology and immunotherapy, Science,2015,
v.348, pp80-86.
6. Joyse,JA and DT Fearon: T cell exclusion, immu­
ne prievilege and the tumor microenvironment.
Cancer immunology and Immunotherapy, Science.
7. Humphrey,PA,LP Dener, HD Pfeifer& The
Washington Manual of Surgial Pathology, 2-nd ed.
Wolters Cluwer, Lippincott Williams&Wilkins.
8. https://en.wikipedia.Org/wiki/Oncogene#Protoonco
gene.
9. Robbins&Cotran Pathologic Basis of Disease,
Ninth edition, 2014, Philadelphia.
10. Robbins &Cotran Pathologic Basis of Diseases,
Eithth edition, 2010, Philadelphia.
H.Rosai and Ackerman’s. Surgical Pathology, 10th
edition,2012, Eds. Elsevier.
12.Sharma P and J.P.AIIisson: Cancer immunology
and Immunotherapy.The future of immune
checkpoint therapy, Science, 2015,v.348, pp 56-61.
13.Sherr CJ:Principles of tumor suppression . Cell
2004, 116,(2),235-246.
 369
14.Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology, 6th
edition, Eds: St.E.Mills et ass.eds. Woltrs
Kluwer, 2015.
15.Surgical pathology and Cytopathology, 3th
ed.,1997,Eds: S.G.Silverberg et al., Churchill
Livingstone, N. Y., Edinburg, London, Madrid,
Melburne, San Francisco,Tokyo.
16. Weinberg,R A. The Biology of Cancer,2014,
Garland Science.
17. WHO Classification of Tumours: Pathology
and Genetics of Tumours of the Breast and
Female genital Organs. Eds: FA Tavasolli,
P.Devilee, IARC Press, Lyon,2003.
18. WHO Classification of the Digestive system. 4”
edition,Eds.Bosman F T. ey al. IARS,Lyon,2010.
19. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue
and Bone,4" edition, Eds. Fletcher C.D.M,
J.A.Bridge, P.C.V.Hogendoorn, F.Mertens. IARS,
Lyon, 2013.
20. WHO Classification of Tumours of the Lung,
Pleura,Thymus and Heart, A" edition. Eds Travias
WD etal.IARS,Lyon,2015.
21. WHO classification of Tumours of the Central
Nervous System, edition,Eds DNLouis, H.Ohgaki.
OD Wiestler et al.IARS,Lion,2016.
 370
15. НАРУ
РАЗВИТИЕТО НА ОРГАНИЗМА
(МАЛФОРМАЦИИ)
При нарушения в развитието на орга­
низма от момента на оплождането до мо­
мента на раждането възникват различни
по тежест и характер патологични проме­
ни, които се означават като вродени поро­
ци, малформации или уродства.
Причините и механизмът на тези про­
мени в развитието на организма се изуча­
ват от дисциплината тератология (от гр.
tera s-чудо).
Съвременните проучвания показват, че
възникването на вродените малформации
е в резултат на ендогенни и екзогенни
фактори.
1. ЕНДОГЕННИ ФАКТОРИ
1.1. ПРОМЕНИ В НАСЛЕДСТВЕНИТЕ
СТРУКТУРИ (МУТАЦИИ)
Една от най-честите причини за вро­
дени пороци са мутациите като самос­
тоятелно явление или в комбинация с
екзогенни фактори, които могат да прово­
кират проявите на мутациите.
В зависимост от нивото на промените
на наследствените структури мутациите
биват: генни, хромозомни и геномни.
Генните мутации представляват ново
молекулно състояние на гени, но не винаги
се реализират в порок на развитието. Това
силно зависи от фактори на външната
среда, които действат през вътреутробния
период. В основата на наследствените
вродени пороци, както и на наследствени­
те болести лежат патологични генни мута­
ции, предаващи се по наследство.
Към генопатиите спадат някои нас­
ледствени болести на обмяната на ве­
ществата, дължащи се на генетични ен­
Ив. Михайлов
зимни дефекти (ензимопатии) и дефекти
на имуногенезата (агамаглобулинемия).
В ъ зр аст на р о д и т ел и т е
Известно е, че непълноценен плод
може да бъде роден както от много млада,
така и по-възрастна майка. Статистически
достоверно е, че:
• при деца, родени от много млади
майки, по-често се развиват пороци в
опорнодвигателния апарат и дихател­
ната система;
• при деца, родени от майки над 35-
годишна възраст, се увеличават мно­
жествените малформации, и то пре­
димно в централната нервна система;
При по-възрастни родители нараства
вероятността от допълнителни мутации,
обусловени от редица фактори.
Х о р м о н ал н и т е диско релац ии при
захарния диабет
Диабетната ембриопатия се манифес­
тира с комплекс от вродени пороци, които
по честота се нареждат: на костно-мускул­
ната система, на сърцето и кръвоносните
съдове, на централната нервна система.
При диабетната фетопатия се раждат
деца с гигантски размери, затлъстяване,
мастна дегенерация на черния дроб.
В аж на р о л я кат о т ер ат о ген ен ф ак­
т ор играе хипоксият а.
Хипоксията означава недостиг на кис­
лород и натрупване на въглероден двуокис
в тъканите.
До възникване на хипоксия водят цир-
кулаторни нарушения в плода от непра­
вилно кръвоснабдяване на органите му при
 371
сърдечносъдова недостатъчност и анемия
в майчиния организъм.
Недостигът на кислород потиска син­
теза на нуклеиновите киселини и белтъци,
които са градивният материал на тъканите,
уврежда ензимните системи и обмяната на
веществата.
Схема 1. Причини за вродените малформации (по J. Damjanov)
Към екзогенните фактори спадат:
Й они зи ращ и облъ чвания
Те могат да нарушат обмяната на нук­
леиновите киселини, да предизвикат нару­
шения в хромозомния апарат.
Тератогенният ефект на йонизиращи­
те облъчвания зависи от индивидуалната
чуствителност на организма, дозата и ста­
дия на вътреутробното развитие, през кой­
то е реализирано облъчването.
Х и м и ч н и т е р а т о г е н н и ф а кт о р и
Те включват различни лекарствени
препарати и химични съединения, използ­
вани в бита, промишлеността и селското
стопанство.
Употребени по време на бременност­
та, те могат да предизвикат малформации
(тератогенен ефект), ембриотоксично дей­
ствие (преждевременно прекъсване на
бременността, непълно развитие на плода)
и възникване на генни мутации и хромо-
зомни аберации.
Увреждането на плода зависи от хи­
мичната структура на лекарствените сред­
ства, начина на метаболизиране в орга­
низма на майката, фазата на развитие на
плода, дозата и начина на въвеждане на
лекарството.
Известни са успокояващи нервната
система лекарства, алкалоиди, антикон-
цептивни средства, сулфонамиди и др.,
които, приемани през отделни периоди на
бременността, могат да смутят ембрионал-
наследствени заболявалия - 20%
цитогенетични нарушения - 4 %
лекарства, химични и физични фактори - 2 %
инфекции на майката - 2%
метаболитни нарушения в майката - 1 %
промени в матката и родова травма -1 %
ното оформяне на организма.
Знае се, че тетрациклиновите антибио­
тици увреждат костите и зъбните зародиши
на плода.
Аминогликозидните антибиотици
(стрептомицин и др.) увреждат слуховия
апарат на новороденото.
> Непълноценното хранене на май­
ката (липса на аминокиселини и ви­
тамини)
> Инфекциозните въздействия.
Описани са малформации, които въз­
никват при боледуване на майката през
време на първите месеци на бременността
от инфекциозни заболявани
В групата на вирусните заболявания,
причиняващи малформации, спадат рубео­
лата, дребната шарка, herpes simplex,
цитомегалията.
В зависимост от срока на бременността
вирусът на рубеолата може да доведе до
пороци в развитието на очите, сърцето,
зъб-ните зачатъци и вътрешното ухо.
Вирусът на цитомегалията обикновено
поразява плода през 3-ия и 4-ия месец на
бременността и води до микроцефалия с
микрогирия, хидроцефалия, катаракта, кис-
тозна фиброза на задстомашната жлеза.
 372
От бактериалните инфекции тератоге-
нен ефект се допуска за луеса, туберку­
лозата и листериозата.
Интимният механизъм на действие на
вирусите и бактериите не е изяснен.
Предполага се, че вирусите оказват
задържащо влияние върху размножава­
щите се клетки на зародиша, докато бак­
териите действат чрез токсини и покачване
на температурата.
Токсоплазмите имат директен некроти-
зиращ ефект върху мозъчната и други
тъкани, което води до загиване на плода,
микроцефалия, микрогирия, хидроцефа-
лия.
2. МОРФОГЕНЕЗА
Процесът на морфогенезата включва
ембрионалната хистогенеза, изразяваща
се във възникване на специализирани
тъкани от слабо диференцирани клетки на
ембрионалния зачатък.
Органогенезата представлява форми
ране на органите и системите на орга­
низма. Нарушаването на морфогенезата
се нарича дизонтогенеза и води до въз­
никване на различни пороци.
Определящо значение за вида и
тежеста на вродените пороци има стадият
на вътреутробното развитие, през който
действа тератогенният фактор.
Тератогенни действия през първите
две седмици след оплождането водят до
възникване на двойни уродства.
При тератогенно действие през перио­
да на ембриогенезата възникват пороци
във формирането на частите на тялото и
вътрешните органи.
Те са по-тежки при въздействие в по-
ранните срокове, докато по-късните въз­
действия предизвикват по-ограничени де­
фекти в устройството на органите.
3. ВИДОВЕ МАЛФОРМАЦИИ
3.1. СПОРЕД ФАЗАТА НА РАЗВИТИЕ
• Гаметопатиите представляват
патологични промени в гаметите (яйце­
клетката и сперматозоида), които въз­
никват в периода на тяхното узряване до
оплож-дането — този период се означава
като прогенеза. Основната част от гамето-
патиите са мутации в гаметите: генни, хро-
мозомни и геномни.
• Бластопатиите възникват при на­
рушение на деленето на оплоденото яйце
през първите 15 дни от оплождането. Към
тях спадат нарушения в имплантацията на
оплоденото яйце, в развитието на плацен­
тата, някои единични пороци и двойни
уродства.
• Ембриопатиите са вродени поро­
ци, получени през периода на ембрио­
генезата - от 15-ия ден след оплождането
до края на 16-ата седмица. Тъй като през
периода на ембриогенезата се формират
основните структури на органите, то го­
ляма част от вродените пороци на органи и
системи спадат към ембриопатиите.
• Фетопатиите са вродени пороци,
възникващи през феталния период, който
продължава от края на 16-ата седмица до
края на бременността. Това са срав­
нително редки вродени пороци и се изра­
зяват в персистиране на ембриогенни
структури (остатъци от урахуса), запазване
на първоначалното разположение на някои
органи (крипторхизъм), хипоплазия на
някой орган или целия плод.
3.2. ДВОЙНИ И ЕДИНИЧНИ УРОДСТВА
Вродените нарушения в развитието
на организма се делят на:
• двойни уродства
• единични уродства.
Двойни уродства се развиват у близ­
наци от една зигота (оплодено яйце), кога-
то у единия от тях или у двамата са налице
различни по тежест и характер пороци в
развитието.
Те се дължат на нарушение в деле­
нието на оплоденото яйце и биват освобо­
дени и съединени, симетрични и несимет­
рични.
Развитието на двама свободни и нор­
мални близнаци не трябва да се разглежда
като проява на бластопатия.
При свободните двойни уродства еди­
ният от близнаците се развива нормално, а
другият изостава в развитието - силно ото-
чен, безформен.
При несиметричните двойни уродства
 373
към един добре развит е прикрепена част
от втори плод. Прикрепването на плода па­
разит може да бъде в областта на раз­
лични телесни части.
Единичните уродства представляват
вродени пороци в устройството на органи,
части от тялото или целия организъм. Те
могат да се проявяват като:
• А г е н е з и я (a g e n e s ia ) - представлява
пълно отсъствие на органен зачатък, напр.
агенезия на бъбрек.
• А п л а з и я (a p la s ia ) - означава отсъст­
вие на орган при наличие на зачатък, който
никога не се развива напълно - напр. при
аплазия на бял дроб главният бронх за­
вършва сляпо в неопределена тъкан, със­
тавена от рудиментарни канали и съедини­
телна тъкан.
Вродена хипоплазия
Изразява се с намалени размери в
резултат на непълно развитие, което може
да засегне плода, цял орган или част от
органа.
М а кр о з о м и я (г и г а н т и з ъ м )
Представя се с увеличение масата на
органите, съответно тялото на плода.
Хет ерот опия
Представлява наличие на клетки,
тъкани или цели сегменти от органи в друг
орган или зоните на същия орган (където
по принцип не би трябвало да съществу­
ват).
Описани са няколко вида хетеротопии:
• Х о р и с т о м и - (c h o rista - о т д е л я м
се)
Пример за такива нарушения е нали­
чието на островчета от хрущял в белод­
робния паренхим, които не са свързани с
бронхиалната стена.
• Х а м а р т о м и - (g a m a rtu s - гр еш ка)
Представлява структури, формирани от
неправилно съотношение и разместване
на тъкани, съпроводено от тумороподобни
разраствания.
• Е к т о п и я (ec to p ia)
Аномалия, при която органите са раз­
положени извън обичайната анатомична
област.
• Дистопия (dystopia)
При дистопията органът е разположен
в място, където обикновено се намира по
време на ембрионалното си развитие.
Дистопични са тестисите, които не са
разположени в скроталната торбичка, а са
останали в ингвиналния канал.
• А т р е з и я (a tresia)
Пълна липса на отвор (лумен) или ка­
нал - напр. липса на лумен в хранопровод
или черво.
По разпространение вродените пороци
се делят на: изолирани (със засягане на
един орган) и множествени (със засягане
на органи и много системи).
Най-чести са вродените пороци в цен­
тралната нервна система и в сърдечно­
съдовата система.