Учебник Пловдив PDF

МЕДИЦИНСКИ
%
УНИ
№
КЛИНИЧНА Ф
за студенпгн
под редакцията на проф.,
Пловд
/
ВЕРСИТЕТ - ПЛОВДИВ
АРМАКОЛОГИЯ
I по медицина
Д-р Иванка Костадинова, дм

МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТ ПДОВДИВ
_________МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ________
Катедра по фармакология и Клинична фармакология
Ръководител: Проф. д-р И. Костадинова, дм
КЛИНИЧНА
ФАРМАКОЛОГИЯ
за студенти по медицина
Под редакцията па проф. д-р И. Костадинова, дм
Пловдив, 2015 г.
Авторски колектив: А. Рангелов, Д. Гетова, Д. У бенова, Д. Делев,
Д. Димитрова, И. Костадинова, И. Костадинов,
Л. Пейчев, М. Ганева, М. М анова
Под редакцията на: Проф. д-р И ванка К остадинова, дм

Т ехнически редактор: Д -р Д елян Д елев, дм
Предпечат: Инж. Кристина Килова
Корица: Атанас Х алкалиев
Издател: “Л етера“, П ловдив 2015 г.
ISBN: 987-619-179-051-7
I издание.
121600007619
Внимание! Всички права са запазени. Не може да бъде продуцирано (по

електронен или механичен път) и разпространявано под каквато и да е форма на
1,11,0 една негова част без предварително писмено разрешение на авторския
колектив.
ПРЕДГОВОР
Клиничната ф армакология е интегрална клинична наука, която има

своите характерни методични приоритети и особености и представлява
научен подход за получаване на познания и изработване на умения за
провеж дане на индивидуализирана, оптимизирана, ефективна и безопасна
лекарствена терапия. Със своята методология "Клиничната ф армакология"
обезпечава провеждане на научно-дизайнирани клинични проучвания,
чиито резултати стоят в основата на терапията, основана на доказателства.
К линичната фармакология цели да бъдат подготвени студенти, лекари и
специалисти по клинични дисциплини, в това число и общ опрактикуващ и
лекари, да избират рационално лекарствените продукти с оглед провеждане
на ефикасна, ефективна и с нисък риск за болния терапия.
Н астоящ ето учебно помагало е предназначено за студенти по

медицина в 5™ курс и е напълно съобразено е учебната програма по тази
дисциплина. Включени са лекционният курс, основните принципи и
подходи при лечение на най-често срещ аните заболявания и най-новите
постижения и тенденции в клиничната фармакология. Тези знания ще
подпомогнат бъдещ ите лекари в изграждането на адекватни алгоритми при
лечението на заболяванията.
Н астоящ ото помагало не претендира за изчерпателност, но се явява
своеобразен ориентир по проблемите на тази модерна наука, като посочва и
източници за допълнително набавяне на актуална информация.
Д-р Д. Делев, дм, мзм
з
С Ъ Д Ъ Р Ж А Н И Е
ТЕМА 1. ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ НА КЛИНИЧНАТА

Д. Делсв, И. Костадинов............................................................................... 7
ТЕМА 2. МЕДИЦИНА НА ДОКАЗАТЕЛСТВАТА И
ЛЕКАРСТВЕНА ТЕРАПИЯ, ОСНОВАНА НА
ДОКАЗАТЕЛСТВА
И. Костадинова............................................................................................. 11
ТЕМА 3. КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИ
СРЕДСТВА
Д. Д елев......................................................................................................... 20
ТЕМА 4 КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА - ОСНОВНИ
ПРИНЦИПИ И ПОКАЗАТЕЛИ
Л. Пейчев....................................................................................................... 31
ТЕМА 5 ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПЕВТИЧНА
ВАРИАБИЛНОСТ, ДЪЛЖАЩА СЕ НА ЦИРКАДНИ И
СЕЗОННИ ВАРИАЦИИ
Л. Пейчев....................................................................................................... 42
ТЕМА 6 НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ
Д. Гетова, М. Ганева................................................................................... 57
ТЕМА 7 КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧНИ ПОДХОДИ
ПРИ ПАЦИЕНТИ С ВРЕДНИ НАВИЦИ -
ТЮТЮНОПУШЕНЕ, АЛКОХОЛИЗЪМ
Д. Гетова........................................................................................................ 70
ТЕМА 8. КЛИНИЧНА ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Л. Пейчев....................................................................................................... 79
ТЕМА 9 ФАРМАКОИКОНОМИКА
И. Костадинова............................................................................................ 88
ТЕМА 10. КЛИНИЧНО ЗНАЧИМИ ЛЕКАРСТВЕНИ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
И. Костадинова, М. М анова...................................................................... 95
ТЕМА 11. ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ И БРЕМЕННОСТ
И. Костадинова, А. Рангелов.................................................................. 107
ТЕМА 12. ХРАНИ И ЛЕКАРСТВА
И. Костадинова.......................................................................................... 121
5
ТЕМА 13. ЛЕКАРСТВЕНА ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
ТЕМА 14 ПОДХОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЗСЪНИЕ
ТЕМА 15 АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ. КЛИНИКО-
ФАРМАКОЛОГИЧНИ ПОДХОДИ ЗА ОПТИМИЗИРАНЕ НА
ЛЕЧЕНИЕТО С АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ СРЕДСТВА
Д. Д елев.......................................................................................................... 159
ТЕМА 16 КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧНИ ПОДХОДИ ЗА
ОПТИМИЗИРАНЕ ЛЕЧЕНИЕТО НА СТАБИЛНА
СТЕНОКАРДИЯ
И. Костадинов............................................................................................... 185
ТЕМА 17. ПОДХОДИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СЪРДЕЧНА
Н ЕДОСТАТЪЧ НОСТ
И. Костадинова, А. Рангелов..................................................................... 211
ИЗБОР НА АНТИБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА ПРИ
ЛЕЧЕНИЕ НА ИНФЕКЦИОЗНО-ВЪЗПАЛИТЕЛЕН
СИНДРОМ
Л. Пейчев........................................................................................................ 225
ЛЕЧЕНИЕ НА БОЛКАТА
Д. Д имитрова................................................................................................ 238
ТЕМА 20 ПОДХОДИ ЗА ОПТИМИЗИРАНЕ ТЕРАПИЯТА НА
БРОНХИАЛНАТА АСТМА
Д. Гетова......................................................................................................... 262
ОПТИМИЗИРАНЕ ФАРМАКОТЕРАПИЯТА НА
ЯЗВЕНАТА БОЛЕСТ
Д. Убенова..................................................................................................... 278
ТЕМА 22. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧНИ ПОДХОДИ ЗА
ОПТИМИЗИРАНЕ ЛЕЧЕНИЕТО НА БОЛНИ С
ДИАБЕТ ТИП-2
Л. Пейчев......................................................................... 302
б
Тема 1. П РЕДМ ЕТ И ЗАДАЧИ НА К Л И Н И ЧН АТА
Д. Делев, И. Костадинов
Исторически лампи
През 1946 година Lasarna писа: Във всяко виеше учебно заведение към 1970
година трябва да има учебно-изследователска група по клинична фармакология.
Консултативният съвет на СЗО по медицински изследвания установява постоянен
недостиг на научни работници в областта на клиничната фармакология в световен
мащаб. Б. Е. Вотчал пише, че под термина “клинична фармакология” трябва да
разбираме фармакологично мислене при леглото на болния.
■ 1931 година - по молба на асоциацията на химическите производители в
Англия се създава комитет за терапевтични изследвания.
■ 1932 година Мартини написва първа книга за терапевтични проучвания.
■ 1937 година Hill публикува в The Lancet - Статистически аспекти при
кл и и и ч и и и цледван ия.
■ 1938 година Fisher/Yates създават първи статистически таблици.
■ 1936 и 1938 година - нови сулфонамиди се изпитват в открити
неконтролирани проучвания при лечение на менингит и пуерперален сепсис, а в
контролирани проучвания при лобарна пневмония и еризипел.
■ През 50-те години са разработени проблемите на плацебо.
• През 60-те години Hill организира конференция върху проблемите на
клиничните изпитвания.
■ В България през 1973 година е оформена катедра по вътрешни болести и
клинична фармакология.
■ През 1984 година е създадена катедрата по клинична фармакология в
София с ръководител проф. д-р Влахов. Това е единствената самостоятелна
катедра по клинична фармакология в България. В момента ръководител на
7
катедрата е Проф. Д-р Нина Бакрачева, дмн. В останалите медицински вузове има
катедри по фармакология и клинична фармакология.

■ От 1999 година е оформена специалност по клинична фармакология.
Определение
Фармакологията е наука, която изучава:
1. Механизъм на действие на лекарствата.
2. Фармакологични ефекти.
3. Лекарствените форми на препаратите, дозите, в които се изписват
лекарствата, начин на приложение.
4. Нежелани реакции на отделни лекарствени групи.
5. Новосъздадените лекарства се изучават върху модели на опитни
животни.
Фармакологията е наука, която по категоричен начин обединява теорията с
практиката като нейните изводи и заключения задължително трябва да се
пренасят при леглото на болния.
Предмет на клиничната фармакология

Клиничната фармакология е медицинска дисциплина, която на научна
основа комбинира фармакологичната и клинична експертиза с крайна цел
подобряване и обезопасяване на клиничната употреба на лекарства. Тя е
приложна фармакология в клинична обстановка и се занимава с всичко, което
обхваща изпитването на лекарствата при човека. Клиничната фармакология
изучава:
• Биологично активни вещества за първи път върху хора.
• Фармакокинетичните особености на лекарствата и тяхното клинично

приложение.
• Фармакодинамика, лекарствена безопасност, лекарствени

взаимодействия.
8
Clinical expertise
Фиг. 1. Първичен модел на ключовите елементи за основани на доказателства

клинични решения (по Haynes, R В. et al. Evid Based Med 2002;7:36-38)
Clinical state and circumstances
Фиг. 2. Клинична експертиза. Ключови елементи при вземането на клинични решения -

четирикомпонентов модел (по Haynes, R В. et al. Evid Based Med 2002;7:36-38)
9
Задачи на клиничната Фармакология
1. Оценка на ефективността на лекарствените средства.
2. Изготвяне на лекарствените листове на болниците.
3. Консултации по важни терапевтични проблеми.
4. Подходи за доказване на ефективност на лекарствените средства.
5. Сравняване ефективността на препаратите със сходно действие
Фундаменталният корпус на клиничната фармакология се изгражда върху
добрата клинична практика, терапевтичното лекарствено мониториране и
фармакоикономика.
Фармакотеранията цели
1. Да се избере най-ефикасното и безопасно лекарство, съгласно
индивидуалните особености на болния.
2. Да се избере рационален режим на дозиране.
3. Прогнозиране на риска от възникване на нежелани реакции и
коригирането им.
4. Ефективност от лечението.
5. Спиране на лечението въз основа на познания за продължителността на
лечението.
Преценка на резултатите от терапията се осъществява като се разглеждат

съотношението ефективност/безопасност и ефективност/стойност на лечението.
10
Тема 2. М ЕДИ Ц И Н А НА Д О К А ЗА Т Е Л С Т В А Т А И
Л Е К А Р С Т В Е Н А ТЕРА П И Я , О С Н О В А Н А НА
Д О К А ЗА Т Е Л С Т В А
И. Костадинова
Не съществува по-скъпо струващо лечение от неефективното.

Съвременната медицина все повече се превръща в Медицина па
доказателствата. Това означава, че решението на лекаря за поведението му при
всеки болен трябва да се основават на съществуващи обективни доказателства,
съгласно съвременното състояние на науката. Медикаментозното лечение,
основаващо се на доказателства е лечение, което се основава на обективни данни
за ефективност, безопасност и икономическа целесъобразност. То трябва да се
основава на данни, получени от контролирани, рандомизирани, клинико-
фармакологични проучвания, проведени в съответствие с изискванията на
“Добрата клинична практика”, клинико-епидемиологични проучвания,
метаанализи.
Individual Clinical Best External

Expertise Evidence
EBVl
Patients Values &

Expectations
11
Фиг. 1 Триядата, на която се основава медицина на доказателствата
(Izet Masic, Milan Miokovic, and Belma Muhamedagic, 2008)
Триадата, на която се създава медицина, основана на доказателства.
• Индивидуален клиничен опит;

• Най-добрите външни доказателства
• Стойности на пациентите и техните очаквания.
На табл. 1 са посочени критериите за информативност на данните за

ефективност на лекарствените продукти.
Табл. 1. Критерии за информативност на данните за ефективност на лекарствените

средства
Степен Информация Ниво
A Метаанализ на рандомизирани, контролирани 1а
клинични опити
Най-малко един рандомизиран клиничен опит 1Ь
B Най-малко един контролиран клиничен опит без 11 а
рандомизация
Най-малко един контролиран клиничен опит, II b
отговарящ на съвременните изисквания
Сравнителни клинични изследвания, корелационни III
изследвания, изследвания по метода на
контролираните случаи.
c Експертни оценки и мнения, клиничен опит от IV
авторитетни институции.
По Petrie JC, Grimshaw JM, Bryson A. 1995
12
Randomized Controlled
Randomized Controlled Double Blind Studies
Studies
Case Control Studies

Case Series
Case Reports
Фиг. 2. Видове изследвания (Izet Masic, Milan Miokovic, and Belma Muhamedagic, 2008)
I юказателите /критериите/, които се използуват за оценка ефективността на
лечението могат да бъдат класифицирани като:
1. Първични или крайни (end point). Те най-точно отразяват истинската
ефективност. Те са:
/. Преживяемост
А/ Обща смъртност
Б/ Смъртност от определено заболяване
2. Инвалидност
3. Качество на живот
Примери:
• Намаление на общата смъртност;
• Намаление на смъртността от заболяване поради проведено лечение
(морталитет);
• Намаление на повторната заболеваемост;
• Подобряване на качеството на живот.
II. Вторични критерии (Secondary). Те отразяват показатели пряко

свързани с патогенезата на заболяването. Имат допълнителна информативна
стойност. Например вторичен показател за ефективност на лекарствените
средства при неопластични заболявания е промяната на туморните маркери.
13
IN. Условни (Surrogates). Те са лесно достъпни заместители на крайните
и вторичните показатели. Те отразяват непряко действието на лекарството.
Сурогати са:
1. Клинико-лабораторни показатели — захар, урина, холестерол, кръвно
налягане.
2. Инструментални изследвания - напр. ЕКГ изследване при лечение с (3
блокери.
3. Например: Понижава се холестерола, понижава се кръвното налягане, но
се запазва смъртността от сърдечно-съдови заболявания, а се намаляват
мозъчните инциденти.
Не винаги сурогатите и крайните критерии са сходни.
Условия за достоверност на сурогатите за оценка на ефективността на
терапията:
1. Да бъдат патофизиологично свързани с болестта.
2. Да бъдат епидемиологично свързани с крайните критерии.
3. Да бъдат терапевтично свързани с крайните критерии.
4. Да бъдат по-лесно достъпни.
Предимства на сурогатите.
Например: Краен критерий - риск от мозъчен инсулт. За да се оцени се
извършва наблюдение върху 25000 души за 5 години. Ако се използува сурогат
наблюдението е върху 200 души за 1-2 години.
Грешки при отчитане на ефективност със сурогати:
1. Сурогатите не отразяват в еднаква степен крайните критерии.
2. Те са с по-ниска чувствителност от крайните критерии.
3. Възможно е надценяване на сурогата.
Например: Кръвното налягане е добър сурогат по отношение на
заболявания на ЦНС и слаб критерий за коронарните заболявания. Проучване
въ р \\ 43000 хиперюници показва, че понижаването на диастолното кръвно
14
налягане с 5-6 мм живак за 5 години намалява с 42% риска от мозъчни инциденти
и с 14% риска от МИ.
Други проучвания показват, че рискът от МИ се снижава с 2-3% на всеки
1мм понижение на кръвното налягане.
4. Сурогатите не отразяват реално ползата.
5. Продължителността на проучването не е достатъчна, за да установи
реалния риск.
6. Ползата и риска не могат да се измерят в съпоставими единици.
Например: При глаукома вътреочното налягане и неговите промени
показват какво ще стане със зрението.
• Доксазоцин и хлорталидон имат еднаква ефективност, но доксазоцин
увеличава смъртността 2 пъти в сравнение с хлорталидон.
• За отчитане ефективността от лечението на остеопороза краен критерий
е фрактура на костите, а сурогат е плътността на костите.
• Енкаинид увеличава 2 пъти риска от внезапна смърт, хинидин - 3 пъти
увеличава смъртността, лидокаин повишава общата смъртност, витамин А и
заместители водят до повишаване на риска от развитие на рак на белия дроб.
• Милренон има положително инотропно действие, но увеличава
смъртността.
Например: При СПНН, епилепсия, където крайният резултат се получава
след продължително лечение трябва да се използуват надеждни сурогати за
отчитане ефективността и риска от лечението.
На табл. 2 са посочени примери за видове критерии и сурогати.
Табл. 2. Видове критерии и сурогати при ХСН и хипертонична болест.

Показатели Крайни критерии Вторични Сурогати
критерии
Хронимна 1. Намаляване на Увеличаване 1. Подобряване на
сърдечна морбидитета (т.е. възможностите за хемодинамиката,
недостатъчнос времето на физическо (установена
т(ХСН) хоспитализация в натоварване на ехографски).
резултат на лечение) и болния, измервани 2. Промени в невр-
2. Намаляване броя на велоергометричо ендокринния статус
15
използваните (чрез промени в
лекарствени средства ренин
3. Намаляване на ангиотензиновата
смъртността. система).
4. Подобряване на
качеството на живот.
Хипертонична 1. Удължаване живота 1.Промени в очните Промени в кръвното
болест на болните. дъна. налягане при
2. Намаляване 2. Промени в провежданото
заболеваемостта от плазмените лечение.
инфаркт и инсулт. концентрации на
3. Подобряване ренин.
качеството на живот.
Установено е, че АС инхибиторите намаляват смъртността и болничния

престой на болни със сърдечна недостатъчност (Solved 1991, Consensus 1987, Save
1992 и др.)
Табл. 3. Процент на употреба на АС инхибиторите при лечение на ХСН.
Държави Употреба на АС инхибитори Употреба на други
в% лекарствени средства в %
Германия 9.8 31.4
Великобритания 18.3 50 диуретици.
Медицината на доказателствата е необходимост, защото води до

обогатяване на практиката и по-ефикасна и безопасна лекарствена терапия.
С поред данни на СЗО в 41% от университетските клиники на САЩ има
неправилна употреба на антимикробни средства, в 48% - в Австралия, 91% - в
Тайланд.
Медицината, основана на доказателства дава възможност: Да се

комбинират данните от клиничния опит на лекаря, с проучените литературни
данни ш клинични проучвания и да се изгради терапия, подходяща за всеки болен.
Например: При провеждане на хормонална заместителна терапия на жени
в климакс трябва да се съобразим с нашия опит с данните от рандомизирани
клинични проучвания. Намаляването на половите хормони води до повишаване
на кръвното налягане. Същото проучване показваше с 8% са увеличени
липопротеините при жени в менопауза. 50% от благоприятния ефект на
16
естрогените е върху мастния профил. Тези проучвания установяват, че
коронарните заболявания на жена в климакса рязко намаляват след провеждане
на заместителна хормонална терапия.
Други проучвания показват, че нежеланите лекарствени реакции от
хормоналната терапия - нарушаване на чернодробния метаболизъм, теоретично
влошаване на мастната обмяна и увеличаване на риска от тромбози зависят от
продължителността на хормоналната терапия, от начина на прилагане и намаляват
при комбиниране на естрогени с гестагени. При провеждане на хормонална
терапия трябва да се прецени ползата от тази терапии с нейното
съдовопротективно и антиатерогенно действие и риска от развитие па
канцерогенност иа матката и млечните жлези.
Пример за използуването на антибиотиците - кларитромицин,
еритромицин и азитромицин. В зависимост от данните за фармакокинетичните
особености на препаратите, получени чрез клинични проучвания и съобразяване
със собствения клиничен опит за ефикасност, безопасност, удачност и цена на
препаратите се изгражда индивидуална лекарствена терапия, с която се цели
максимална ефективност при минимални нежелани реакции и приемлива
стойност на лечението.
Най-лесно е да се сравни опита на лекаря с този на различни клинични
проучвания. Опитът да попълваме познанията си с курсове, симпозиуми, без да се
научим сами да откриваме и да анализираме новите постижения на литературата
не е най-доброто като избор.
Например: Данни от контролирано клинично проучване показват
импотентност 13% при бета блокерите и 10% при плацебо.
Тези факти могат да се използуват за изграждане на лична позиция относно
импотентността, предизвикана от бета блокери.
Подходи на практикуване на терапия, която се основава на

доказателства
1 Превръщане на терапевтичния проблем в ясно дефиниран въпрос.
ГТТ
1 Ъг. ■_
17
2 Търсене на максимална ефективност.
a/ надеждност на доказателствата. Особено голяма критичност трябва да се
проява при представяне на фирмени препарати.

А/да се сравнят ефективността, безопасността, удачността и цената на
регистриран и утвърден в практиката препарат с ново представения.
Б/Д а се оцени приложимостта и полезността му в клиничната практика.
За да се практикува медицина на доказателствата лекарят трябва да е добре
информиран за начините на получаване на достоверна информация по интернет,
от библиотеки, използуване на компютърни програми за бърз достъп на актуална
информация - например: Медлайн, различни бази данни (pubmed, medscape).
В много страни законодателството счита лекарят за виновен, ако у пациента
се развие болест, предизвикана от лекарството и тази нежелана реакция трябва да
се знае от лекаря. Липсата на умения не намалява вината.
Как лекарят да бъде в курса на новите достижения в областта на
лекарствените средства?
1. Да направи списък на достъпната информация по пътя на сравняване на
предимства и недостатъци.
2. Избор на собствени източници на информация.
3. Критерии за избор на литература:
Справочници - периодичност на изданието.
С амо справочници, които се допълват и преиздават на 2-5 години могат да
обезпечат съвременна информация.
По-ценни са онези справочници, които включват оценка и цена, но това

често отсъства като информация.
Например:
I he Pharmacological Basis of Therapeutics by Goodman and Gilman Clinical

Pharmacology by Laurence and Bennete.
Бюлетини на лекарствените средства.
Това са периодични издания. Трябва да се използуват независимите
бюлетини, които не са комерсиализирани и които дават точна преценка на
18
лекарствените средства и практически препоръки на базата на сравнение е
алтернативни методи на лечение.
Медицински журнали - трябва да се използуват издания, които се
рецензират.
Други списания са обикновено много луксозни с големи реклами вместо
текст, не се издават от професионалисти, не публикуват оригинални работи,
предварителното рецензиране е съмнително и няма критични бележки и
кореспонденции. Често такива списания публикуват материали от конференции,
спонсорирани от определени фирми. Такива списания не са добър източник на
информация. Трябва да се използва информация от сайта на изпълнителната
агенция но лекарствата, ЕМА, FDA и други медицински сайтове.
Литература
1. Ahmadi SF1, Baradaran HR, Ahmadi E. Effectiveness of teaching evidence-based

medicine to undergraduate medical students: A BEME systematic review. Med Teach. 2014
Nov 17:1-10.
2. l/et Masic, Milan Miokovic, and Belma Muhamedagic Evidence Based Medicine - New
Approaches and Challenges Acta Inform Med. 2008; 16(4): 219-225. Published online Dec
2008. doi: 10.5455/aim.2008.16.219-225
3. Petrie JC, Grimshaw JM, Bryson The Scottish intercollegiate guidelines Network initiative:
getting validated guidelines into local practicr Health Bull. 1995, Nov; 53 (6), 345-348.
19
Тема 3. К Л И Н И Ч Н И П Р О У Ч В А Н И Я НА Л Е К А Р С Т В Е Н И
С РЕ Д С Т В А
Д. Делев
1. Основни концепции. Лекарствата са разрешени за употреба химични

вещества, които се прилагат на човек за лечение, профилактика или
диагностициране на заболяване, а също така за възстановяване, коригиране или
променяне на неговите физиологични функции.
Лекарствата имат различен произход. Около половината са получени в
резултат на химичен синтез или полусинтез на базата на природни продукти, 25%
са извлечени от висши растения, 12% от микроорганизми, а някои са с минерален
или животински произход. Създаването на нови медикаменти минава през два
етапа - предклиничен и клиничен, които се разделят на няколко фази. Това е скъп,
труден и продължителен процес (фиг. 1).
Традиционен процес на откриване на нови лекарства
,5-1 г. 0,5-1 г. 0,5-1г. 2-3 г. 1-2 г. 4-6 г.

Идснти- Вал ида- Безопас- Кандидат- Предкл. Клинично
фнкиция ция ност лекаретво проуч- проучване
ване
Репрофилиране на лекарство (0,5-1 г.) 0,5-1 г.

Клинично доказана
Извличане на концепция
информация(данни)
Опи г е нов лекарствен профил
Фиг. 1. Откриване на нови лекарства.

Традиционно процесът включва: 1. Индентификация, 2. Валидация,
3. Безопасност и лекарствена форма, 4. Оптимизация на кандидат-лекарството,
5. 11редклинично изпитване, 6. Клинични проучвания.
1ой се извършва в над 80% от научноизследователските отдели на

фармацевтичните компании, а не в академичните и фармакологични звена. От
20
средно 10000 новосинтезирани молекули с потенциална биологична активност
само 10 достигат до клинично изпитване, а от тях едва една може би ще се въведе
в практиката като ново, ефективно и конкурентноспособно лекарство. Целият
процес е с времетраене от 5 до 10 години.
1.1. Предклиничната (експериментална) фаза в процеса на създаването
на нови лекарства се състои от четири етапа:
1.1.1. Първи етап. Toil включва изолирането или създаването на химични
вещества с потенциална биологична активност. Най-често те се получават чрез
стандартни подходи, като: насочена синтеза на молекули, изолиране на сумарни
съставки или на индивидуални представители на БАВ от природни източници или
употребата им като изходно начало за полусинтези. В тази сложна дейност все
повече се използват наличните данни за молекулярната биология на
микроструктурата (получавани с химични, физични, квантово-химични,
биохимични, фармакологични, математически и др. методи), върху които
лекарствата трябва да действат. Анализът на тези данни се подпомага от мощни
компютри и специализирани програмни продукти. Често той има значителна
евристична стойност, скъсява периода и намалява стойността на процеса при
създаването на нови лекарства.
Новите лекарствени вещества най-често се синтезират, като се използват
следните подходи:
- Модифициране на известни лекарства;
- Изучаване фармакологичните ефекти на метаболити на познати
лекарства и селекция на по-активните от тях;
- Имитиране на токсични вещества, при което се постигат желани от
терапевта ефекти.
За полусинтези могат да се използват биологично активни молекули от
естествен произход, лекарствени предшественици, извличане на основния скелет
на лекарството от растителни източници, компютърно-симулирани модели и др.
1.1.2. Втори етап. Включва скринингово (ориентировъчно, отсяващо)
изследване на новосинтезираните молекули и определяне на острата токсичност
на веществата, показали фармакологична активност. Той се осъществява чрез
21
използването на многопосочни, достатъчно информативни, но сравнително
прости фармакологични методи. Напоследък все по-често се използват
биохимични тестове, които дават информация за съществени моменти от
механизма на действие на потенциалните лекарства. Това са ин витро методи за
определяне активност на ензимни системи. През този етап се определя средната
летална доза (LD 50) на потенциалните лекарства с поне два вида експериментални
животни, при различни пътища на въвеждане на веществата.
1.1.3. Трети етап. Характеризира се със задълбочени изследвания върху
системи ин витро и експериментални животни, които са интактни или с модел на
болестни процеси, на фармакодинамиката и фармакокинетиката на отделените
при скрининга БАВ. Това става успоредно с известни, еталонни вещества със
същата или близка фармакологична активност.
1.1.4. Четвърти етап. Включва определянето на хронична токсичност на
потенциалното лекарство и изследването му за алергогенност, тератогенност,
мутагенност и канцерогенност. Този етап е продължителен (6 и повече месеца) и
отчасти съвпада с началото на клиничната фаза на изпитване.
Докато лабораторните изследвания имат за цел да дефинират
фармакологичната активност и възможни токсични ефекти (при ин витро и ин
виво условия), проучването при пациенти се отличава с поредица от методични,
етични, контролирани и правни изисквания, които осигуряват безопасността на
терапията. Лекарствата, създадени в последните 20 години, допринесоха за по-
добрия терапевтичен изход на болните с различни трудно податливи на лечение
заболявания и това доказа прогреса на фармакологията като наука и практика.
1.2. Клинични проучвания на лекарства
Първото клиничното изпитване датира от осемнадесети век. James Lind, в
класическото си проучване на борда на „Салисбъри“, подлага на шест различни
процедури страдащите от скорбут 12 пациенти (1. литър сайдер; 2. 25 капки елексир
на сярна киселина, 3. шест супени лъжици оцет; 4. половин литър морска вода; 5. два
портокала и един лимон, 6. пикантна паста и напитка от ечемик). Така стига до
извода, че пациентите, приемали цитруси се подобряват.
22
След 1750 дисциплината започва да се модернизира. John Haygarth
демонстрира значението на контролна група за правилното определяне на плацебо
ефекта в знаменитото си изследване на неефективно средство, наречено Perkin's
Tractor. По-нататъшната работа в тази посока е извършена от видния лекар Sir
William Gull, през 1860.
Фредерик Акбар Мохамед (1884 г.), който е работил в болницата Гай в
Лондон, има съществен принос в сферата на клиничните проучвания, където Toil
отделя хроничен нефрит с вторична хипертония от термина есенциална
хипертония, с който се борави и днес. Той също така основава Collective
Investigation Record for the British Medical Association; тази организация събира
данни от лекари, практикуващи в извънболнични условия и е предшественик на
съвременните мултицентрови клинични проучвания.
Подобни сравнителни проучвания се провеждат през 18. и 19. век. Групите
пациенти се сравнявали по литературни данни (исторически контрол) или чрез
съпоставяне.
Концепцията за рандомизация е въведена от Fisher и първоначално се
прилага в селското стопанство през 1926 г. Първите клинични опити, в които се
използва форма на случайното разпределение на участниците е съобщено през
1931 г. от Amberson et al. След внимателен подбор на 24 пациенти с белодробна
туберкулоза, разпределени в 2 сравними групи по 12 души всяка, жребий е
определил коя група ще получи sanocrysin (златно съединение, използвано по това
време). Проучване със стрептомицин от 1948 на The British Medical Research
Council е първото, при което се използват случайни числа за разпределение на
отделните участници в експериментални и контролни групи.
Принципът на слепота също е въведен в проучването на Amberson et al.
Участниците в него не са били наясно с това дали са получили интравенозни
инжекции на sanocrysin или дестилирана вода. При изпитване на студени ваксини
през 1938 г., Diehl и сътрудници, първи прилагат физиологичен разтвор на
субектите в контролната група като плацебо.
В едно от първите проучвания на National Cancer Institute of the National
Institutes of Health през 1960г. на рандомизирани пациенти c левкемия се прилага 6-
23
азаурацил или плацебо. То не установява ползи от лечението, в сравнение с
индеферентното вещество.
През последните няколко десетилетия клиничното изпитване се очертава
като предпочитан метод за оценка. В този период се разработват много техники
на изпълнение и специални методи за анализ. Много от съвременните принципи
се коренят работата с Hill. Значителен принос за ключовото развитие в клинични
проучвания има и труда на Чалмърс.
Методологията на клиничните изпитвания е била доразвита от сър Austin
Bradford Hill, който е участвал в опитите със streptomcyin. През 1920 година, той
въвежда статистически методи в медицината и посещава лекциите на известния
математик Carl Pearson. Hill придобива известност с проучване, проведено в
сътрудничество с Richard Doll на корелацията между пушенето и рака на белия
дроб. Те извършват проучване случай-контрола, през 1950 г., в което в сравняват
пациентите с белодробен рак с контроли. Също така започват устойчиво
дългосрочно проспективно проучване по темата за тютюнопушене и здраве, което
включва изучаване на навиците за пушене и здравето на над 30 хиляди лекари в
продължение на няколко години.
Международен ден на клиничните изпитвания се чества на 20 май.
1.2. Определение и цели
Клиничното изпитване е изследователско проучване, което цели да се
определи ефекта на интервенцията върху пациента. Процесът започва с
подобряване на разбирането за болестно нарушение. Екипът от изследователи е
квалифициран и има потребността от предварителна задълбочена информация за
фармакокинетиката и фармакодинамиката на новото лекарство, неговата
възможна юксичност при остро и хронично приложение въз основа на
предклинични ге данни от досието на продукта. Клиничното изследване се
провежда по с тан д ар та оперативна процедура (SOP) и съблюдава регулаторните
изисквания на добрата клинична практика (GCP).
Ц ел а на клиничното проучване е да се определи в каква степен новото
лекаремво (А) може да постигне по-голяма продължителност на живота на
пациентите е дадено заболяване (например: миокарден инфаркт, мозъчен инсулт
24
и т.н.) и приемливо качество на живот, в сравнение е референтно лекарство (Б).
Въз основа на получените резултати от интервенцията може да се отговори на
предварително дефинираните научно-изследователски въпроси за ефикасността
на новото лекарство и възможността то да спира развитието на патологичния
процес или да диагностицира налична патология, или да постигне излекуване на
болестта. Ефикасност според Brian Haynes означава по-голяма терапевтична полза,
отколкото риска, който носи самото заболяване или вредата от лекарството.
Ефективност е постигнатия терапевтичен ефект, който е по-добър в сравнение е
получавания в рутинната клинична практика резултат, при администрирането на
известни досега лекарства.
Етичните норми и задължения на лекарите, провеждащи клинични
проучвания на нови лекарствени продукти, а също и правата на пациентите,
участващи в такива изследвания, са ясно регламентирани в Декларацията от
Хелзинки (1975), приета от Световната здравна асамблея в Токио. Пациентът
има право доброволно да се включва, както и да напуска по своя воля и по всяко
време клиничното изследване, без да дава никакви обяснения на никого. Лекарят
отговаря юридически за здравето на своите пациенти и за достоверността на
експертното си мнение, относно терапевтичните предимства на новите
изследвани лекарства. Клиничното изпитване започва още от първия контакт на
човек е потенциално активното лекарство и завършва е неговото утвърждаване
или отхвърляне.
1.3. Дизайн на клиничното проучване
Концепциите и структурата на клиничните проучвания се промениха
значително последните години. Отделните типове дизайн се различават помежду
си по някои основни принципи: сравнителен анализ на данните за отделен пациент
или обобщени данни за групата, дескриптивно или аналитично проучване,
обсервационно или експериментално изследване. Независимо от това има
принципи и правила, които са валидни при всички подобни студии. Те
задължително се провеждат в оторизирани държавни или частни институции.
Днес е актуален т. нар. мултицентров подход, което означава получаване на данни
от повече от една институция или изследователски екип.
25
Ако проучването е рандомизирано, болните се разпределят непреднамерено
(случайно) в групи, въз основа на предварително изготвена схема или жребий.
Например субектите могат да бъдат рандомизирани така, че едната група (А) да
получи по-висока доза за два и повече лечеони курса в продължение на период от
1-2 години. Другата група (Б) получава по-ниска доза или служи като контрола
със стандартно лечение. В случаите, когато важно значение имат фактори като
възраст, пол, етническа принадлежност или придружаващи заболявания,
съставянето на групите е съобразено с тях. Клиничното проучване е контролирано
това означава, че ефектът от новия лекарствен продукт се сравнява с ефекта на
референтното лекарство и/или плацебо групата. Терапевтичният ефект се оценява
само в случаите, когато разликата в ефекта при отделните групи е статистически
значима.
1.3.1. Едно- и двураменно изследване. В едни случаи ефектът на новото
лекарство се оценява в сравнителен аспект с изходния статус и показателите на
пациента преди началото на терапията. При този тип проучване е възможно
получаването на плацебо ефект. Двураменното изследване изисква наличието на
експериментална (А) и контролна (Б) група. Пациентите от група А получават
новото лекарство или комбинация с известни лекарства или друг вид терапия
(хирургия, диета, физиотерапия и др.). „Стандартана“ група Б приема известно
лекарство с дефиниран терапевтичен ефект (прилагано по-рано при това
заболяване), плацебо или пък е оставена без лечение. На плацебо групата се
администрират лекарствени форми, идентични по вид с изпитваното лекарство,
но без съдържание на активно вещество. Процентът на плацебо ефекта е различен
и зависи 01 вида на заболяването, психиката на болния, авторитета на лекаря,
лечебната база и т.н.
1.3.2. Методи на проучването. „Открито“ е проучване, когато болният и

лекуващия i лекар са информирани за изследвания лекарствен продукт. „Сляп“ е
опитът, когато лекарят знае, но болният не. Когато само водещият изследовател е
информиран за съдържанието на лекарствената форма (т. е. пациентът и
лек\ващ ия 1 лекар нямат информация) опитът е „двойно сляп“. По този начин се
посипа най-голяма информативност, а плацебо ефектите са много по-слабо
26
проявени. Cross-over design е метод на посмей но редуване на лекарствата, когато
всяка една от групите получава два или повече продукта, които се редуват. По
този начин броят на пациентите се свежда до минимум. Друг възможен методичен
подход е всички пациенти да се лекуват е новия медикамент и полученият ефект
да се сравни с изходните физикални и лабораторни показатели преди терапията
на всеки поотделно.
1.3.3. Кр итерии за оценка на ефекта. Класически показатели са
леталитета и безопасността. При изследване на нов продукт критерият леталитет
изисква много време (няколко години), за да се направи оценката. Определянето
на заболеваемостта често е субективно. Тези критерии могат да се прилагат само
при големи групи от пациенти и коства много време и средства на
изследователите. Ето защо регулаторните агенции възприемат първични
показатели като мярка за оценка на терапевтичния отговор, наречени сурогатни
показатели (например кръвно налягане като риск за миокарден инфаркт; броят на
CD4 клетките като показател за прогресията на СПИН и др.). Постигането на
пълна ремисия с елиминиране на всички симптоми, свързани със заболяването
или наличието на релапси и засилване на симптоматиката се възприемат за
стойностни (значими) критерии. За да се направи първична оценка на ефекта,
клиничното проучване използва само един или два сурогатни показателя. При
всички случаи изборът на подходящи първични критерии е важен за правилното
охарактеризиране на лекарствения ефект.
1.4. Фази на клиничните проучвания
1.4.1. Първа фаза (пилотно изследване). През нея се определя диапазонът
на поносимите дози и се изучава кинетиката на потенциалното лекарство при
еднократно или многократно въвеждане на 12-15 здрави доброволци. По правило
се започва е еднократна доза, представляваща 1/5 или 1/10 от максимално
поносимата доза (в мг/кг) за животинския вид, показал най-голяма
чувствителност. Клиничната апробация на токсични (например противотуморни)
лекарства, обаче, се провежда само на възрастни пациенти със съответните
показания.
27
1.4.2. Вгора фаза — малък клиничен опит (хуманна фаза 2) цели
получаването на данни за лечебния ефект на фармакологичното средство при
различни показания. Определят се еднократната дневна доза, схемата на дозиране
и продължителността на терапията. Съобщават се данни за НЛР —честота, тежест,
връзка е дозата и т.н. През тази фаза се провежда рандомизирано
(непреднамерено) изпитване на потенциалното лекарство върху 150-500 болни от
съответното заболяване. Обикновено изпитването започва като т. нар. открит
метод (open trial) и продължава като двойно сляп опит (double blind test) е плацебо
или референтен препарат. Плацебо ефектът най-често се проявява при
лекарствени форми, които впечатляват пациента със своя цвят, форма, мирис,
размер, опаковка и т.н. Той се дължи на очаквания от болния лечебен ефект и е
психогенно обусловен. Процентът на плацебо ефекта е различен и зависи от вида,
тежестта и стадия на заболяването, психиката на болния, авторитета на лекаря и
т.н. В таблица 1 е представен процентът на субективно подобряване на
състоянието на болния при някои заболявания и симптоми, наблюдавани
обикновено само след първите няколко приема на плацебо.
Габл. 1. Плацебо ефект при някои заболявания.

Заболяване или симптом Субективно подобрение
Сенна хрема 6 - 18%
Кашлица 36 - 43%
Артериална хипертония 51 -6 0 %
Кинетози 5 8 -6 1 %
Обстипация 10%
Болка 30 - 40%
Бронхиална астма 20 - 30%
Язвена болест 55 - 88%
Стенокардия 15-35%
Смущения в съня 30 - 60%
Болните, при които се получава изразен плацебо ефект (т. нар. плацебо
реактори) са около 35 'о oi всички пациенти. Някои лица могат да се проявят като
плацебо реактори само при определени условия. При прилагане на плацебо
понякога се наблюдават НЛР (ноцебо ефект).
28
1.4.3. Трета фаза на клиничното изпитване се провежда върху голям брой
пациенти (над 800), които са рандомнзирани в изследвана група или са на
стандартна терапия. Целта е да се подобри ефикасността, толерантността и
безопасността на новото лекарство в сравнение със стандартната терапия (или
плацебо). За разлика от втора фаза, където първичният ефект се преценява от
проучвания лекарствен отговор, тук оценката се прави въз основа на
преживяемостта.
1.4.4. Четвърта фаза (иост-маркетиш ово проучване) следи за
допълнителни НЛР след пускане на лекарството на пазара. Преценката за НЛР
(1/10000) е въз основа на данните от поне 6000 пациенти. Регистрират се вида
НЛР, честотата, рисково значение; индивидуални и популационни различия. На
всеки 6 месеца и всяка година след пускане на лекарство на пазара се подготвя
т.нар. периодичен доклад за безопасност (Periodic Safety Update report, PSUR).
1. H. Бояджиева, Кр. Якимова. Фармакология и токсикология. 2014. София, Арсо: 27-30.

2. А. Белчева, П. Узунов. Фармакология. 1996. Знание, Стара Загора: 17.
3. Д. Терзииванов, И. Атанасова. Клинична фармакология. 2013. Университетско
издателство „Св. Климент Охридски“, София: 45.
4. М. Караиванова и сътр. Фармакотерапия и проблеми на клиничната фармация. 2014.
София, Софтрейд: 27.
5. Bull JP. The historical development of clinical therapeutic trials. J Chronic Dis 1959; 10:218-
248.
6. P. Стефанов. Приложна Епидемиология, лекционен курс. МУ-Пловдив, 2014 г.
7. Stephanie Green; John Crowley; Jacqueline Benedetti; Angela Smith (30 July 2002). Clinical
Trials in Oncology, Second Edition. CRC Press, pp. 1-. ISBN 978-1-4200-3530-8.
8. Shayne Cox Gad (17 June 2009). Clinical Trials Handbook. John Wiley & Sons. pp. 118-
ISBN 978-0-470-46635-3.
9. Curtis L. Meinert, Susan Tonascia (1986). Clinical trials: design, conduct, and analysis.
Oxford University Press, USA. p. 3. ISBN 978-0-19-503568-1.
10. O'Rourke, Michael F. (1992). "Frederick Akbar Mahomed". Hypertension (American Heart
Association) 19 (2): 212-217 [213].
11. Lilienfeld AM. Ceteris paribus: the evolution of the clinical trial. Bull Hist Med 1982;56:1—
18.
12. Box JF. R. A. Fisher and the design of experiments, 1922-1926. Am Stat 1980;34:1-7.
29
13. Amberson JB, Jr, McMahon BT, Pinner M. A clinical trial of sanocrysin in pulmonary
tuberculosis. Am Rev Tuberc 1931;24:401-435.
14. Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. Br Med J
1948;2:769-782.
15. Hart PD. Letter to the editor: Randomised controlled clinical trials. BrMedJ 1991 ;302:1271—
1272.
16. HDiehl HS, Baker AB, Cowan DW. Cold vaccines; an evaluation based on a controlled
study. JAMA 1938; 111:1168-1173.art PD. Letter to the editor: Randomised controlled
clinical trials. Br Med J 1991;302:1271-1272
17. Freireich EJ, Frei E, III, Holland JF, et al. Evaluation of a new chemotherapeutic agent in
patients with “advanced refractory” acute leukemia: studies ot 6-azauracil. Blood
1960;16:1268-1278.
18. Hill AB. The clinical trial. Br Med Bull 1951;7:278-282. Press, New York.
19. Hill AB. The clinical trial. N Engl J Med 1952;247:113-119.
20. Hill AB. Statistical Methods of Clinical and Preventive Medicine. 1962; Oxford University
Press, New York.
21. Chalmers I. Comparing like with like: some historical milestones in the evolution of methods
to create unbiased comparison groups in therapeutic experiments. Int J Epidemiol
2001;30:1156-1164.
22. Phannabiz.com, 19 May 2014, Mumbai ISCR releases Guide for clinical trial participants on
International Clinical Trials Day (Accessed on 20th May 2014)
23. World Medical Association Declaration of Helsinki, http://www.wma.net/e/policy/b3.htm.
24. OPRR Reports. Code of Federal Regulations: (45 CFR 46) Protection of Human Subjects.
National Institutes of Health, Department of Health and Human Services. Revised June 23,
2005. http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.htm.
25. National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral
Research. The Belmont Report: Ethical Principles and Guidelines for the Protection of
Human Subjects of Research. Fed Regist 1979;44:23192-23197.
http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.htm.
26. International Harmonised Tripartite Guideline: General Considerations for Clinical Trials:
E8. December 17, 1997. http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/
UCM129510.pdf
27. Buoen C, Bjerrum OJ, Thomsen MS. How first-time-in-human studies are being performed:
a survey ot phase 1 dose-escalation trials in healthy volunteers published between 1995 and
2004. J Clin Pharmacol 2005;45:1123-1136.
-8. Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with
overdose control. Stat Med 1998; 17:1103-1120.
-9. Cheung YK, Chappell R. Sequential designs for phase I clinical trials with late-onset
toxicities. Biometrics 2000;56:1177-1182.
30. Herson J. Predictive probability early termination plans for phase II clinical trials. Biometrics
1979;35:775-783.
31.Simon R. Wittes RE, Ellenberg SS. Randomized phase II clinical trials. Cancer Treat Rep
1985;69:1375-1381
30
Гема 4. К Л И Н И Ч Н А Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К А - О СН ОВН И
П РИ Н Ц И П И И П О КА ЗА ТЕЛ И
Л. Пейчев
Клинична фармакокинетика е дял от клиничната фармакология, който с

помощта на математически модели представя изменението в концентрацията на
едно лекарство в организма като функция на времето.
В съвременната медицина клиничната фармакокинетика се използва с цел
изучаване:
— фармакокинетика на нови лекарствени средства;
— промените във фармакокинетиката на лекарства в зависимост от пол,
възраст, физиологично състояние, наличие на съпътстващи заболявания,
циркадни ритми и пр.
— фармакокинетика на различни лекарствени форми на една активна
субстанция;
— фармакокинетика при лекарствени взаимодействия;
— фармакокинетика на лекарства в токсични дози.
Условно взаимодействието на лекарствените средства е организма може да
се представи в три фази: биофармацевтична, фармакокинетична и
фармакодинамична.
През биофармацевтичната фя:?я_лекарственото средство чрез подходящ
път на внасяне попада в организма на здрав доброволец или пациент.
Лекарствената форма освобождава активната субстанция в телесните течности и
се формира т.н. фармацевтична наличност, респ. количество лекарство налично
за усвояване от организма.
През фармакокинетичната фаза протичат четири взаимно свързани
процеса - абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция на активната
субстанция. Абсорбцията е процес на преминаване на лекарственото средство от
мястото на прилагане към кръвния поток, където се формира неговата
бионатчност. Разпределението е процес на обмен на лекарството между кръвта
31
И различни тъкани и органи, а елиминирането включва процеси на метаболизъм и
екскреция.
През фармакодинамичната фаза се осъществява взаимодействие на
лекарственото средство с ефекторния орган по рецепторен или нерецепторен
механизъм. В резултат настъпват фармакологични ефекти - желани, нежелани
или токсични.
Фармакокинетични уравнения
Лекарственият транспорт през биофармацевтичната фаза се описва с
кинетични уравнения. В най-простия случай се използват уравнения за линейна
фармакокииетика, при която всички процеси се разглеждат като явления от първи
порядък. Това означава, че фармакокинетичното поведение на лекарството е
независимо от приложената доза, а скоростта на протичащите процеси е
пропорционална на концентрацията му в съответния компартимент. При
нелинейна фармакокииетика скоростта на фармакокинетичните процеси не
зависи от концентрацията на лекарствата в отделните компартименти. Когато
транспорта на лекарствата се осъществява от специализирани транспортни
механизми, или когато той е ограничен от процеси на протеинно или тъканно
свързване, или има катализиран от ензими метаболизъм, във всички тези случаи
кинетиката на процесите е комплексна - тип Michaelis-Menten. Тя може да бъде
от 1-ви порядък при ниски концентрации и от нулев порядък при високи
концентрации на лекарствата в кръвта.
Комнартиментни модели във фармакокинетиката

За по-лесно изучаване на взаимодействието между лекарствата и организма
човешкоm тяло се представя като съставено от отделни компартименти (области).
Последните няма 1 анатомичен или физиологичен смисъл. Те се представят
ма Iема i ически чре з зависимостта концентрация-време (C/t), описваща промените
тз концентрацията на лекарството в тях като функция на времето. Дефинирането
на компартиментите за всяко лекарство се формира на базата на данните за
неговите кръвни или уринни концентрации, както и информация за влияние на
32
дозата върху тези концентрации. Поведението на лекарството може да се опише с
едно-, дву- и повече компаргиментни модели.
Представянето на организма като един компартимент е удобно за
дефиниране на основните фармакокинетични параметри, но не винаги е точно.
Двукомпартиментният фармакокинетичен модел се основава на допускането за
установяване на равновесни концентрации на лекарствата в кръвта и всички
тъкани и органи. В действителност за достигане на равновесие е необходимо
време, през което лекарството участва в два последователни процеса
разпределение и елиминиране, от които зависи плазмената му концентрация.
Двуфазното изменение на плазмената концентрация с времето показва, че
организмъг трябва да се разглежда като съставен от два компартимента, условно
наречени - централен и тъканен. Централният компартимент включва кръвта и
богато кръвоснабдените органи (сърце, ч. дроб, бъбреци, мозък), а тъканният
компартимент - мускулите, мастните депа, кожа, кости и др. включва по-слабо
перфузирани тъкани.
В първите часове след венозно прилагане на лекарствата плазмената
концентрация намалява бързо, поради едновременно протичащи процеси на
разпределение и елиминиране. Промяната в хода на зависимостта и
обособяването на линеен участък е указание за достигнато равновесие между
концентрациите на лекарствата в двата компартимента и понататъшното
намаляване на концентрацията е резултат единствено на елиминиране. Тази
крайна фаза се нарича бета-фаза на елиминиране. За повечето лекарства
разпределението е бърз процес, а времето за достигане на равновесие между двата
компартимента е кратко.
Клинична значимост на фармакокинетичните показатели на

лекарствата
От практическа гледна точка важни за ежедневната лекарска практика са
две групи фармакокинетични показатели. Първата група дава представа за
абсорбцията и разпределението на лекарствата. Тя включва показателите
бионаличност (F), площ под кривата, описваща концентрацията на лекарството в
33
кръвта (AUC), максимална плазмена концентрация на лекарството в кръвта (С max),
времето за достигане на максимална концентрация на лекарството в кръвта (tmax),
обем на разпределение на медикамента (Vd) и процент на протенносвързване
(ППС). Втората група фармакокинетични показатели характеризира фазата на
елиминиране на лекарството от организма — време на полуелиминиране (11/2),
равновесна плазмена концентрация на медикамента (Css) и елиминационен
клирънс (CL).
Появата на фармакологичен ефект и неговата интензивност зависят от
скоростта, с която лекарството достига кръвния поток, ето защо процеса на
абсорбция е определящ фактор за терапевтичната активност на медикамента
приложен извънсъдово.
Lag time (tiag)

Важен фармакокинетичен параметър при екстравазално приложение, напр.
при орално прилагане на лекарствата, е т.н. lag time - времето от въвеждане на
лекарството до първата му поява в кръвта. То варира от минути до няколко часа
за различните медикаменти. Продължителен lag time е характерен за
ентеросолвентните лекарствени форми, при които абсорбцията започва в червата.
Бионаличност (F)
След абсорбция от мястото на прилагане се в организма се формира т.нар.
бионаличност на лекарственото средство. Бионаличността е тази част от дозата,
коя ю е достигнала системното кръвообръщение и е в достатъчно количество за
ла осъщесiви биологичен ефект. Бионаличността се измерва в проценти или като
члсш от единицата. Напр. при интравенозно приложение на едно лекарство
бионаличността е 100%, но при всякакъв друг път на внасяне бионаличността е
под тази стойност.
Показателят бионаличност дава ооща информация за процеса на абсорбция

и наличието на пресистемно елиминиране (first pass effect). Напр.
конвенционалните нитропрепарати при орално приложение имат над 95%
абсорбция през стомашно-чревния тракт, но претърпяват пресистемен
34
метаболизъм в черния дроб, който намалява бионаличността им до 20-30%.
Обратно, класическите пеницилини, попаднали в съдържимото на стомаха не се
резорбират, поради химическа деструкция на молекулата им. Ако бъдат
протектирани с подходяща химическа обработка, те се абсорбират напълно и
преминават през черния дроб, без да се метаболизират като достигат в кръвта и
осигуряват много висока бионаличност.
За детайлно характеризиране на бионаличността се използват няколко
фармакокинетични показателя:
степен на абсорбция. която се измерва чрез площта под кривата
концентрация/време (AUC);
скорост на абсорбция на лекарството. Тя се определя с помощта на
максималната плазмена концентрация (Стах) и времето за достигане на тази
концентрация (t,„ax).
Различават се два вида бионаличност:
• Абсолютна бионаличност. При нея се сравнява частта от дозата,
достигнала системното кръвообращение при екстравазално приложение с
интравенозното приложение на лекарството. Напр. инхибиторът на протонната
помпа Omeprazol има бионаличност F=0.53, това означава, че 53% от орално
въведената доза достига системното кръвообращение.
• Относителна бионаличност: сравнява се бионаличността на нова
лекарствена форма с бионаличността на лекарствена форма, утвърдена в
практиката като стандарт. Напр. Betamethazon таблетки, приложени вътрешно пер
ос имат бионаличност F=72%, а същия препарат приложен инхалаторно има
бионаличност F=3%. При инхалаторният път на внасяне кортикостероидът се
резорбира незначително в сравнение с орално, приложения медикамент.
Биоеквивалентност
Два търговски препарата на различни фармацевтични фирми, съдържащи
едно и също активно вещество се приемат за биоеквивалентни, ако показателите
AUC, tmax и Стах не се различават по между си с повече от 20%.
35
Фармакокинетичните параметри на едно ново лекарствено средство не
могат да се определят единствено по данни за плазмените концентрации след
орално приложение. Интравенозното струйно прилагане на медикамента дава
най-опростена представа за неговата фармакокинетика. Този фармакокинетичен
модел се базира на данни за плазмената концентрация като функция от времето,
представен в полулогаритмичен вид (Ln C/t). Условно си приема, че при венозно
приложение на лекарствата бионаличността в организма е приблизително 100% и
тогава лесно може да се изчисли обема на разпределение, константа на
елиминиране, време на полуживот, клиърънс и пр.
Еднокомпартиментният фармакокинетичен модел е най-опростения
вариант на взаимодействие между човека и лекарствата. Този модел представя
организма като съставен от един компартимент, в който въведената венозно доза
се разпределя спонтанно във всички посоки. Концентрациите на лекарството в
различни части на компартимента са различни, но са пропорционални една на
друга. Елиминирането на медикамента се осъществява чрез два паралелно
протичащи процеса (метаболизъм и екскреция), представени от скоростната
константа на елиминиране (К)
К —km Т ке
където km е скоростна константа на елиминиране чрез метаболизъм

ке е скоростна константа на елиминиране чрез бъбречна екскреция.
Привиден обем на разпределение (Vd)

При линейна фармакокинетика привидният обем на разпределение се
представя с формулата:
Vd = D / С
където „D е дозаIа на лекарството, въведена венозно в компартимента.

Обемът на разпределение при еднокомпартиментен модел е обемът, в който
лекарството би се разпределило така, че да има навсякъде концентрация еднаква
36
с измерената в кръвта. Мерната единица за обем на разпределение е литър (L) или
литър на килограм телесна маса (L/kg).
Привидният обем на разпределение няма анатомичен смисъл и рядко
отговаря на някакъв реален обем, напр. този на плазмата (3 L), екстрацелуларните
течности (16 L), тоталната телесна течност (42 L), мастните депа, кости, зъби и
други.
За лекаря информацията, която носи показателят обем на разпределение е
следната:
1. Той дава представа за степента на проникване на лекарството в тъканите,
респ. в телесните течности;
2. Показва каква да бъде корекцията на дозата при бременни жени и стари
хора;
3. Определя размера на натоварващата доза (DL) при некумулативен дозов
режим;
4. Помага за изчисляване размера на времето на полуелиминиране (t 1/2);
5. Участва във формулата за изчисляване на клирънса (CL).
6. Служи за предвиждане на лекарствени взаимодействия.
След струйно венозно въвеждане, лекарството може да се разпредели във
всички части на организма или само в отделни компартименти, при което
привидният му обем на разпределение може да бъде много малък или обратно
многократно да надхвърля реалния обем на човешкото тяло. Например
ангикоагуланта Warfarin и нестероидното противовъзпалитерлно средство
Ibuprofen имат Vd=0,l L/kg, Furosemid и Manitol - 0,2 L/kg, трицикличните
антидепресанти, Digoxin и Haloperidol - 3,1 L/kg, антиремватичният медикамент
Quinakrine - Vd=500 L/kg. Във всички тези случаи обемът на разпределение
зависи от липофилността на активната субстанция - водоразтворимите лекарства
са с относително малък обем на разпределение, докато липоразтворимите са с
голям.
37
Биологичен полуживот на лекарствата (11/2 )
Важен елиминационен параметър е биологичният полуживот на
лекарството или време на полуелиминиране (ti/2). Биологичният полуживот се
отъждествява е времето, за което максималната плазмена концентрация на
лекарството спада на полувина. То се определя по формулата:
ti/2 = 0,7 / Kt
където Kt е скоростна константа на елиминиране в даден момент ,,t”

Биологичният полуживот дава информация за:
1. времето необходимо за достигане на равновесна плазмена концентрация
(Css). При многократно въвеждане на лекарствата след време равно на 5 пъти
времето на полуживот се достига равновесна плазмена концентрация.
2. времето необходимо за пълно елиминиране на лекарството от човека.
Установено е, че за пълно елиминиране на един медикамент от организма на
човека е необходимо време, отговарящо на 10 пъти времето на полуживот.
3. продължителността на ефекта, който е в рамките на 3 пъти 11/2-
4. дозовия интервал (Д).
Дозовият интервал има отношение към степента на натрупване (Ra) на
лекарството в организма. Тя се определя по формулата:
11/2
Ra = 1,44 ------------
Д
Лекарствата кумулират при дозов интервал по-малък от 1.5 пъти времето

на полуелиминиране . Например лекарства с кратък елиминационен полуживот
като Penicilin G (0,7 ч), Insulin (0,3 ч) — практически некумулират, тъй като
доювите им ин юрвали многократно превишават времето на полуелиминиране,
докаIо лскареi ва с дълъг елиминационен полуживот като Diazepam (33 ч ). Digoxin
(43 ч) и Digitoxin (164 ч) по1енциално създават риск от кумулация. респ.
интоксикация при продължително приложение.
38
Площта под кривата на плазмената концентрация (AUCo-&) е мярка за
количеството лекарство преминало през организма от началния нулев момент (о)
до произволно избран момент (&).
D
AUCo-&= -----------
CL
Най-информативен метод за определяне на AUCo-& е “Метода на

трапците”. Той се основава на данни за плазмените концентрации в различни
моменти след прилагане на лекарството и сумиране на площите за отделните
интервали.
Равновесна плазмена концентрация (Css)
При постоянната (равновесна, стационарна) концентрация, която се
постига след 5 полуживота на лекарствата, настъпва равновесие между процесите
на абсорбция и процесите на елиминиране на лекарствата. Клиничното значение
на този показател е важно при т.н. терапевтично лекарствено мониториране
(ТЛМ). С помощта на постоянната равновесна концентрация се изчислява размера
на:
- натоварващата доза (DL)
DL= Css . Vd
- поддържащата доза (DM)
DM = Css . CL
Свързване на лекарствата с плазмените протеини (СПГ1)

Свързването на лекарствата с плазмените протеини се измерва в проценти
(%). Свободната фракция на лекарството, несвързана с плазмените протеини,
определя силата на фармакологичните ефекти. Клинично значими проблеми
настъпват за лекарства с СПП над 70%. При тях общото им количество в кръвта
не се променя, но ако по някаква причина се увеличи свободната им фракция,
рязко настъпва променя в силата на фармакологичния ефект. Например за
39
лекарства като Phenytoin, Morphin, Prednisolon, Chinidin и други, редица болестни
състояния и вредни навици (чернодробна цироза, бъбречна недостатъчност,
инфаркт, измръзване, изгаряне, хирургична операция, ангина, пневмония,
перитонит, тютюнопушене) могат да станат причина за тежки интоксикации с тях
или да провокират опасни за здравето на човека лекарствени реакции. При други
клинични случаи може да се промени съотношението между различните фракции
на плазмените протеини, които имат различен афинитет към лекарствата. Така
например серумните албумини свързват предимно лекарства с киселинни
свойства (НСПВС), гликопротеините и липопротеините свързват базичните
лекарства (тетрациклини, сърдечни гликозиди, алкалоиди).
Свързването с плазмените протеини има следното клинично значение:
1. Играе ролята на буферна (защитна) система.
2. Фактор за транспортиране на лекарствата в процеса на разпределение.
3. Определя скоростта на очистване на организма от лекарствата.
Клирънс на лекарствата (CL)

Основен параметър, характеризиращ елиминирането на всяко лекарство е
неговият тоталнен клирънс (CLtot)
Тоталният клирънс се дефинира като обемът плазма, който напълно се
очиства от лекарството за единица време. Използват се два вида мерни единици
за означаване на клирънса: литър на час (L/h) или литър на час на килограм
телесна маса (L/h/kg). Връзката между биологичния полуживот и клирънса се
представя с формулата:
0,7 . Vd
CLtot = ----------------
tl/2
Тоталният клирънс дава възможност да се определи поддържащата доза

(DM) при многократно приложение на лекарствата по формулата:
DM = CSS. CLt„t
40
Тоталният клирънс е косвен показател за пътя на елиминиране, тъй като
включва в себе си чернодробния (CLhep) и бъбречен (CLrcn) клирънс на
лекарствата:
С Ltot С Lhep С Lren
Бъбречният клирънс, от своя страна, може да бъде изчислен с помощта на

следната формула:
Ас
CLren= --------
C .t
където Ас- количество лекарство елиминирано с урината

Елиминационната кинетика, респ. бъбречният клирънс може да бъде
изчислен въз основа на максималното кумулативно екскретнрано количаство
(Ае) на лекарството и площта под кривата плазмена концентрация /време (AUCo-
&).
D
CLtot
AUCo-&
Ac
CL ren
AUCo-&
41
ТЕМА 5. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПЕВТИЧНА
ВАРИАБИЛНОСТ, ДЪЛЖАЩА СЕ НА ЦИРКАДНИ И
СЕЗОННИ ВАРИАЦИИ
Л. Пейчев
Ритмичната смяна на ден и нощ, повторяемостта на сезоните,

периодичността на лунните фази, изгрева и залеза на Слънцето —тази хармония
на природните явления, поддържа съществуването на живота на Земята. В
продължение на милиони години под влияние на ритмичните промени в космоса
в живите организми и човека се формират биоритми. Те се систематизират според
честота им на:
- високочестотни с период, по-малък от 30 минути;
- средночестотни с период от 30 минути до 6 дни - приливо-отливни
(циркатайдални) и денонощни (циркадианни);
- нискочестотни с период по-голям от 6 дни - месечни (циркалунарни) и
годишни (циркануални) ритми.
Най-задълбочено са проучени високочестотните биоритми на сърцето с
помощта на ЕКГ, на мозъка чрез ЕЕГ, на съдовете с помощта на сонография и т.н.
С навлизането на холтерната техника в ежедневната практика през последните
години започна проучването на циркадианните ритми (около 24-часови, circa -
около, dies - ден). Смяната на ден и нощ е ключовият, експресиращ, външен
фактор, който контролира активността на часовниковите гени в супрахиазмалните
ядра на мозъка (т.нар. биологичен часовник) и синхронизира циркадианните
промени във функциите на органите и системите в човека. Установени са
циркадианни промени във фармакокинетиката, фармакодинамиката на
лекарствата и в протичането на различни заболявания.
Х роноф арчако. ioi ня i а изучава взаимодействието между външната и
въ Iрешна модулация на ри i мите и i яхното значение за лечение на някои болести.
I я дава препоръки за приспособяване времето на приложение на лекарствата към
42
определен денонощен, месечен или годишен ритъм на болестта. На базата на
хронофармакологичните изследвания и с помощта на лекарства с контролирано
освобождаване се повишава ефективността и безопасността на терапията.
Подбира се най-подходящо време за приложение на лекарството в денонощието в
зависимост от биоритмите у човека по време на здраве или болест.
Циркадианни ритми във функцията на органите и системите
Всички органи и системи в човека имат повтарящи се денонощни промени
в техните функции и физиологични параметри - температура, пулс, артериално
налягане, сърдечна честота, емоции, физическа активност, интелектуални
възможности и други. Описват се няколко устойчиви състояния на биоритмите
при човека: ритмостаза - когато има стабилни ритми на изследваната функция;
неоритмостаза - поява на нов, необичаен ритъм; дисритмостаза - състояние,
при което ие се установяват обичайни ритми и закономерности.
Например в продължение на хилядолетия се е формирал следния
циркадианен ритъм на артериалното налягане (АН) при здрави хора; през нощта
АН се понижава, в ранните сутрешни часове то е най-ниско, следва рязко
повишаване сутринта, последвано от плато и след това от втори по-слаб пик през
късния следобед. Причина за описаните денонощни промени на АН е ритмичната
смяна на ден и нощ, която е външен регулатор на автономната нервна система. С
настъпването на деня активността на симпатикуса се повишава, поради рязко
нарастване нивата на адреналин, норадреналин, ренин, алдостерон и кортизол.
Увеличава се алфа-адренергичната активност, нараства съдовия тонус и настъпва
сутрешно повишение на АН. Сърдечната дейност се учестява, повишава се
готовността на коронарните съдове към спазъм. Тези внезапни медиаторни
промени рано сутрин са причина дори при здрави хора за дисфункция на съдовия
ендотел, повишена тромбоцитната агрегания, увеличен хематокрит, фибриноген
и вискозитет на кръвта. Тенденцията към хиперкоагулация се увеличава поради
подтиснатата фибринолиза от периферния часовников ген. Описаните промени
увеличават риска от сърдечно-съдови инциденти, както при здрави хора, така и
при пациенти с различни заболявания в ранните сутрешни часове между 6 и 10
43
часа. От друга страна сърдечносъдовият риск има седмична вариаоилност, която
е резултат от влияние на социални фактори върху заболеваемостта —честотата на
внезапна сърдечна смърт е най-висока в ден понеделник, следван от петък.
Циркаднанни ритми във фармакокинетиката и фармакодинамиката
на лекарствата
Времето на приложение на лекарственото средство в определен час от
денонощието влияе върху фармококинетичните показатели на лекарството, а от
там и върху размера на терапевтичния ефект. Хронофармакологията проучва
промените във фармакокинетичните показатели на лекарствата (Cmax, tmax. 11/2, Vd,
CL и др.) в зависимост от момента на въвеждане в денонощието.
Установени са дневни вариации в лекарствената кинетика на Propranolol,
Oxprenolol, Nifedipin и Verapamil - по-висока максимална концентрация и по
малко време за достигане на максимална концентрация при сутрешен, в сравнение
с вечерен прием. Тези резултати показват увеличена резорбция на медикаментите
сутрин. Digoxin приложен вечер с постоянна венозна инфузия очертава крива на
плазмената концентрация с един максимум, а при въвеждането му сутрин - два
максимума.
Ketoprofen и 5-Fluorouracil показват големи денонощни амплитуди в
плазменото им ниво дори при венозна инфузия с постоянна скорост. Обратно,
I heophylline има малка циркадианна амплитуда на плазмените нива при същия
начин на прилагане. Подобрена терапевтична ефективност и безопасност е
постигната с прекия антикоагулант Heparine. От практиката е известно, че дори
използването на непрекъсната инфузия с Heparine не премахва напълно риска от
тромбози в сутрешните часове и от кръвотечения през нощта. С помощта на
програмно устройство за инфузия на Heparine с променяща се скорост, тези
проблеми се преодоляват, постигат се подходящи плазмени нива в различни
часове на денонощието.
В резултат на хронофармакокинетични изследвания през последните

години се създадоха лекарствени форми с контролирано освобождаване на
медикаменти, които осигуряват постоянна или програмирана плазмена
44
концентрация, съответстваща на циркадианния ритъм на болестта и
фармакокинетиката на лекарството.
Циркадианните колебания в кинетиката на медикаментите е една от
причините за различен по сила терапевтичен ефект. Друга причина е денонощната
вариация във функционалните свойствата и броя на рецепторите на ефекторния
орган. Например, бронходилатиращия ефект на Salbutamol е по-голям сутрин, от
колкото през нощта поради циркадианен ритъм в чувствителността на бета-2
рецепторите в белия дроб - повишена чувствителност през деня и редуцирана през
нощта.
Ефектът на гранулоцит-колони стимулиращ фактор върху броя на
левкоцитите зависи от времето на интравенозното му приложение. Броят на
левкоцитите се увеличава с 50% при сутрешно инжектиране на лекарството в
сравнение с вечерно приложение. Наблюдаваните разлики се свързват с
циркадианни промени в чувствителността на клетките на костния мозък, с
денонощни колебания в плазмената концентрация и бионаличността на
препарата.
Циркадианни ритми в хода на някои заболявания
Голям брой заболявания се характеризират с отчетливи денонощни
колебания в протичането си и в степента на изразеност на симптомите. При
алергични ринити симптомите са най-силно изразени сутрин след ставане от сън,
а при астма - нощем, по време на сън. Повечето сърдечно-съдови заболявания и
инциденти показват по-тежко протичане, по-голяма честота и по-висока
смъртност в сутрешните часове. У болни с пептична язва характерните болки се
появяват или усилват в ранните сутрешни часове.
Съществуват и заболявания, които засягат специфично циркадианната
регулаторна система. Характерен пример е т. нар. "безсъние със забавена фаза на
съня" (delayed sleep phase insomnia). Тази форма се среща у 10% от страдащите от
безсъние, като времетраенето на съня за денонощието и съотношението между
отделните му фази не е нарушено. Единствената болестна проява е нарушеният
циркадианен ритъм - болните страдат от безсъние нощем, заспиват едва рано
45
сутрин и спят до късно следобед. Нарушения на съня, и на други функции,
настъпват при промяна във външните синхронизатори на ритмите, което се
наблюдава при работа на дневни и нощни смени или прекосяване на няколко
часови зони при пътуване със самолет, т.нар. часово отместване (jet lag).
Хронофармакологията - основа на хронотерапията
Хронотерапевтичните методи могат да бъдат обобщени в следните три
групи: превантивни, имитационни и методи на "принудителен" ритъм.
Превантивните схеми на хронотерапия се базират на съвпадение на
максималния фармакологичен ефект на лекарството с акрофазата на болестния
процес при минимален риск от странични действия. Този метод успешно се
използува при лечение на артериална хипертоя, ИБС и други заболявания.
Имитационният метод на хронотерапия се базира на закономерни
денонощтни промени в концентрацията на ендогенни вещества в кръвта.
Например при хипокортицизъм се провежда субституираща терапия с
кортикостероиди, която съответства на циркадианния ритъм на кортизолова
секреция от надбъбрека - 2/3 от денонощната доза се прилага сутрин между 6 и 8
ч., а останалото количество в 15 ч.
Третото направление на хронотерапията е методът на "принудителен"
биоритъм. Това е опит да се използуват лекарствени и нелекарствени средства за
създаване в организма на "принудителни" ритми, които да се доближават до
ритмите на здрави хора. Показателна в това отношение е алтерниращатата
терапия с големи дози кортикостероиди през ден (on day/off day) на хронично
протичащи автоимунни заболявания като полимиозит, миастения, множествена
склероза и др.
Хронотерапия при заболявания на сърдечно-съдовата система

Принципите на хронотерапията за първи път се реализираха в
лекарствените форми с бавно, а по-късно и контролирано освобождаване на
Verapamil при лечение на есснциалната хипертония и иехемична болест на
сърцето. Еднократна вечерна доза на таблетка с контролирано освобождаване
(controlled onset extended-release - COER) забавя резорбцията и осигурява ниско
46
плазмено ниво на Verapamil през нощта, а в сутрешните часове и следобед -
високи плазмени концентрации, предотвратяващи обичайно възникващите по
това време хипертонични кризи. Така се постига не само ефективен 24-часов
контрол върху кръвното налягане и сърдечния ритъм, но и предпазване от
пристъпи на стенокардия в сутрешните часове.
Сутрешният връх на миокарден инфаркт при сърдечно болните се дължи на
съвпадение във времето на различни рискови фактори, всеки от които е е
максимум сутрин между б и 10 ч: повишена съсирваемост на кръвта, повишено
АН, повишена нужда от кислород на миокарда и чувствителност към исхемия.
Imdur е лекарствена форма с контролирано освобождаване на isosorbit mononitrat,
която намалява значително риска от стенокардии пристъпи и удължава
преживяемостта на болните с исхемична болест на сърцето. Препаратът осигурява
високи плазмени нива на нитрати в продължение на 12 часа през деня и ниски, но
терапевтично ефективни плазмени нива през нощта, като премахва риска от
развитие на толерантност, характерна за обикновените нитропрепарати.
Хронофармакологичен подход се използва и за избягване на нежеланите
лекарствени реакции към лекарствата. Появата на суха кашлица в хода на
лечението с АСЕ-инхибитори се намалява ако медикаментите от тази група се
приемат вечер. Тромбоцитният антиагрегант acidum acetyl salicylicum (Aspirin) за
профилактика на тромбеболична болест е с най-слаб улцерогенния ефект при
прием на медикамента около 18 ч.
Хронофармакологня и 24-часов контрол на артериалното налягане
При нормотоници и при хипертоници настъпването на трайни промени в
денонощния ритъм на АН увеличава риска от сърдечни и мозъчно-съдови
инциденти. С помощта на 24-часови мониториращи устройства (холтери) на АН
се регистрират редица показатели на циркадните вариации, но три от тях имат
най-голямо значение за избора на адекватно антихипертензивно лечение: 1.)
размер на нощното понижаване на АН спрямо това през деня, 2.) размер на
сутрешното повишаване на АН спрямо това през нощта. 3.) стойност на
сутрешното АН
47
1. Клинично значение на нощното понижение на ЛН
Нощното понижение на АН при здрави хора е известно с термина dipping.
То се измерва като процент от дневното АН с на т.нар. Дневен индекс.
Хипертоници с нощно понижение на АН както при здрави хора, се определят с
термина dippers. Те имат дневен индекс 10-20%. При тях не се установява
увреждане на таргетните органи, за това имат малък сърдечно-съдов риск и
медикаментозният контрол на АН се постига лесно с малки дози.
Болните от хипертонична болест се обособяват в четири подгрупи според
Дневния индекс на АН (вж. Табл. 1):
Табл. 1. Четири подгрупи хипертоници според техния dipping статус.

Подгрупа Dipping статус Дневен
индекс
Risers Липсва нощното понижение на АН, последното е по- под 0%.
високо от дневното.
Nondippers Липсва обичайното нощно понижение на АН, 0-10%.
последното е по-ниско от дневното.
Dippers Нощното АН е по-ниско от дневното. 10-20%.
Super Понижението на нощното АН е в по-голяма степен от над 20%.

dippers обичайното.
Хипертоници от подгрупа risers, имат най-лоша прогноза по отношение на

сърдечносъдовата заболеваемост — 4 до 10 пъти по-висок риск от инсулт и
внезапна сърдечна смърт в сравнение с dippers.
Хипертоници. определяни като nondippers, имат увреждане на таргетните
органи (мозък, сърце, бъбреци), което е предпоставка за чести сърдечно-съдови
инциденти. Установена е значителна корелация между някои патологични
състояния и нарушеното нощно понижение на АН при хипертоници тип non
dippers и risers (вж. Табл. 2.). Причина за това е нарушената денонощна
фл>кгуация на активността на автономната нервна система и превалиране на
симпатикуса над вагуса.
48
Габл. 2. Състояния водещи до нарушение на нормалното нощно понижение на АН при
хииертоници nondippers и risers.
■ Повишен интравазален обем (конгестивна сърдечна недостатъчност, бъбречна
недостатъчност).
■ Нарушения на автономната нервна система (диабет, болест на Parkinson, синдром
на Shy-Drage, сърдечна трансплантация, ортостатична хипотония)
■ Вторична хипертония.
■ Лошо качество на съня, поради чести събуждания.
■ Нарушения на нормалното дишане по време на сън (обструктивна сънна апнея).
■ Метаболитен синдром.
■ Задръжка на натрий.
■ Депресия.
■ Нарушена когнитивна функция.
■ Напреднала възраст.
■ Напреднало увреждане на таргетните органи при хипертония.
При хииертоници super dippers редукцията на нощното АН е в по-голяма

степен от нормалната. При млади хипертоници от този тип се наблюдава по-често
внезапен съдов спазъм рано сутринта, вследствие на алфа-адренергична
хиперактивност. При стари хора към тази причина се добавя изявена съдова
склероза и намален обем на циркулиращата кръв (старческа дехидратация).
Възрастните хипертоници тип super dippers имат по-висок риск за нефатален
мозъчен инсулт в сравнение с dippers. При тях антихипертензивната терапия
увеличава риска от миокардни исхемични епизоди през нощта, което ограничава
избора на лекарствено средство.
2. Клинично значение на сутрешното повишение на АН
Сутрешното повишение на АН (СПАН) се определя като разлика между
сутрешното АН и най-ниското АН през нощта. СПАН е самостоятелен рисков
фактор за мозъчносъдова болест, като всяко негово повишение с 10 mm Hg
увеличава риска с 25%, независимо от възраст, пол, индекс на телесна маса,
тютюнопушене, диабет и хиперлипидемия. Средната нормална стойност на
СПАН е 34±18 mmHg. СПАН се асоциира с увреда на всички таргетни органи
(мозък, сърце, бъбрек, големи съдове).
49
3. Клинично значение на сутрешните стойности на ЛН
В съответствие с препоръките на Европейското дружество по хипертония,
расте броят на лекуваните с антихипертензивни медикаменти за еднократен
сутрешен прием, но ефектът на част от лекарствените средства не е 24-часов. Над
50% от хипертониците с нормално АН през деня (измерено в лекарския кабинет),
се оказват с високи стойности на АН ако се измери рано сутринта. Това са
пациенти с т.нар. маскирана ” сутрешна хиперт ония. Тя е по-честа при
възрастни, отколкото при млади пациенти. Има два типа сутрешна хипертония:
Сутрешен тип —вечерното САН е нормално или ниско, а при събуждане
сутрин и изправяне от леглото, то се повишава рязко и остава над 135 mm Hg.
Сутрешният тип се среща по-често при dippers и super dippers хипертоници,
пациенти с напреднала склероза на големите артерии, с нарушена барорефлексна
сензитивност и склонност към ортостатична хипертония.
Нощен тип - обусловен от персистиращо и след събуждането високо
нощно САН. Той се среща по-често при: dippers, risers, при пациенти използващи
антихипертензивна терапия, пациенти с диабет, със застойна сърдечна
недостатъчност, след преживян мозъчен инсулт или при пациенти със сънна
апнея.
И двата типа сутрешна хипертония са свързани с повишен риск за
сърдечносъдово заболяване, независимо един от друг.
Постигането на оптимален медикаментозен контрол на сутрешната
хипертония означава абсолютните сутрешни стойности да са под 135 mmHg за
систолно АН и под 85 mmHg за диалстолно АН, заедно със сутрешно-вечерна
разлика под 15 mmHg.
Антихипертензивни медикаменти за сутрешната хипертония

Ан Iихипертензивните медикаменти за контрол на сутрешната хипертония
се разделят надве групи —неспецифични и специфични. Оптималният контрол на
сутрешната хипертония се постига при комбинация на медикаменти от двете
групи.
50
/. Неспецифичните медикаменти нямат разлика в ефективността си при
сутрешен или вечерен прием. Те понижават 24-часовото АН, включително и
размера на сутрешното АН, но без да влияят значимо върху сутрешното
повишение на АН. Те са дългодействащи и се дозират еднократно дневно сутрин.
Към тази група се отнасят дългодействащите дихидроперидинови блокери на
калциевите канали (Amlodipine, Lerkanidipine, Lacidipine, Manidipine) и умерените
диуретици.
Дихидропиридините Lercanidipine 10 mg или Amlodipine 10 mg приложени
еднократно сутрин редуцират 24-часовото и сутрешно АН при много малък брой
нереспондери.
Умерените диуретици (Hydrochlorothiazi, Indapamid) приети сутрин,
осигуряват дългосрочно намаление на АН. Прилагането им при сутрешна
хипертония при non-dippers променя dipping статуса към dippers.
2. Специфичните медикаменти включват: ангиотензин рецепторните
блокери, АСЕ инхибитори, бета блокери, алфа-1 блокери (Doxasozin) и блокери
на калциевите канали с отрицателен хронотропен ефект. Приети вечер
непосредствено преди лягане тези медикаменти редуцират избирателно
сутрешното повишаване на АН, а повечето от тях понижават и 24-часовото АН.
Това действие се постига чрез потискане на различни пресорни механизми,
отговорни за сутрешния пик на АН - свръхактивност на симпатикуса и ренин-
ангиотензиновата система.
Вечерното дозиране на алфа-адренергичните блокери (Doxazosin) постига
пиков ефект сутрин, което осигурява по-значима редукция на сутрешното
повишаване на АН. Ефектът е най-изразен при non-dippers и risers.
Бета-адренергични блокери имат доказан кардиопротективен ефект. Нови
проучвания потвърдиха, че те са ефективни за редуциране на сутрешното АН,
обаче няма данни за влиянието им върху сутрешното повишение на АН.
АСЕ инхибиторите с продължително действие, които са одобрени за
еднократно дозиране, намаляват 24-часовото амбулаторно АН, без да нарушават
дневните му вариации. Еднократното вечерно приложение на дългодействащи
51
АСЕ-инхибитори редуцира сутрешното АН и сутрешното повишение на АН по-
добре, отколкото ако те се приемат еднократно сутрин.
Trandolapril е един от най-дългодействащите АСЕ инхибитори,
благодарение на високата си липофилност. Приемът на медикамента вечер преди
лягане реализира по-значимо намаление на сутрешното АН в сравнение с приема
сутрин, без да причинява резки понижения през нощта, при еднаква редукция на
24-часовото АН. По-голям брой от пациентите на вечерен прием постигат контрол
на сутрешното АН.
Ramipril, прилаган вечер преди лягане, редуцира с 25% сърдечносъдовата
заболеваемост и смъртност при пациенти с висок сърдечносъдов риск. Ефектът
му се свързва с ефективно повлияване на сутрешното АН.
Lisinopril 20 mg прави изключение от останалите дългодействагци АСЕ-
инхибитори. Приложен еднократно сутрин, демонстрира понижение на 24-часо
вото АН и на СПАН.
Ангиотензин-рецепторни блокери осигуряват ефикасна протекция на
прицелните органи и намаляват сърдечносъдовите инциденти, защото понижават
ефективно сутрешното АН. Някои от тях (Telmisartan 80 mg) реализират дори по-
голяма редукция на сутрешното АН в сравнение с АСЕ инхибиторите (Ramipril 10
mg). Същото се установява за Candersatan в сравнение е Lisinopril.
Хронотерапия при бронхиална астма
Епидемиологични проучвания установяват, че астматичните пристъпи се
развиват по-често в ранните утринни часове. Хронофармакологични изследвания
установяват циркадианни промени в резорбцията на ксантиновите производни за
лечение на бронхиална астма.
Прилагането на обикновени таблетки Teophyllin сутрин постига по-високи

плазмени концентрации, за по-кратко време в сравнение с вечерно приложение.
Тези факти дава 1 основание за създаване на лекарствени форми с бавно
освооождаване на Teophyllin като се препоръчва еднократен прием вечер.
Хронотерапия при язвена болест
52
Доказано е наличие на циркадни ритми в базалната киселинност на стомаха,
която е по-висока през нощта, отколкото през деня. За компенсирането й при
лечение на язвена болест са необходими по-високи концентрации на ЬЬ-блокерите
през нощта, затова е целесъобразно да се прилагат в по-голяма доза или в
единична доза преди сън. С това се намалява и рискът от нежелани реакции на
лекарствата, защото резорбцията на ЬЬ-блокера през нощта е по-малка, отколкото
сутрин.
Хронотерапин и запилявания на бъбреците
Важен ендогенен фактор, лимитиращ циркадианните ритми при човека е
възрастта. Гломерулната филтрация при здрави млади хора има денонощни
вариации, докато при стари хора не се установява циркадианен ритъм. Това има
значение за ефекта на лекарствата, които се излъчват чрез гломерулна филтрация
с урината. Установени са циркадианни промени в екскрецията на
глюкозаминогликаните, които са структурен елемент от гломерулната мембрана.
С напредване на възрастта настъпват морфологични промени в гломерулната
мембрана, които водят до намаляване екскрецията на вода, електролити и
лекарства с урината.
При лечение на калциево-оксалатна нефролитиаза с медикаменти,
съдържащи калиев цитрат се постига по-голям терапевтичен ефект след вечерно
приемане на лекарството. Увеличава се отделянето на цитрати и се блокира
кристализационният капацитет на нефрона.
Хронотерапия при епилепсия
Установена е връзка между епилептичните пристъпи с циклите на сън и
бодърствуване. Въз основа на което 25% от болните са с "епилепсия на съня", 40%
са с "епилепсия на бодърстването", а при останалите епилептично болни
гърчовата готовност не зависи от смяната на ден и нощ.
Освен промени в честотата на пристъпите през денонощието са
наблюдавани менструални и сезонни зависимости. При жени с епилепсия
вероятността от поява на пристъпи се увеличава значително през първите дни и
около 14-я ден на менструалния цикъл, а най-малко пристъпи са наблюдавани
53
около 7-я ден. Епидемиологични изследвания показват по-голяма честота на
припадъците през март и ноември. За постигане на 24-часов контрол върху
гърчовете при епилепсия е необходимо плазменото ниво на антиконвулсантите да
бъде с малки денонощни колебания. На настоящия етап няма убедителни
изследвания, които да разкриват циркадианни промени в фармакокинетиката и
фармакодинамиката на утвърдените в практиката антиконвулсанти.
Хронотерапия и психични заболявания
През последните години се установи, че циркадианната ритмика на редица
процеси в живия организъм са свързани с нивото на мелатонин, който е с пик
през нощта и през зимата. Количеството му зависи от продължителността на деня
и нощта. В комплексното лечение на циркадианните фазови разстройства,
зимните депресии, различни соматични, психични и психо-соматични
разстройства на психиката се препоръчва включването на мелатонин и
допълнително осветление.
Много лекарствени средства, използвани в психиатричната практика,
успешно копират психичните разстройства, но предизвикват много нежелани
лекарствени реакции, които са свързани с нарушаване на обичайните
циркадианни промени в нивата на серотонин, допамин, ГАМК и други медиатори
в ЦНС. В резултат настъпва десинхроноза между мозъчната биоелектричана
активност, пулс, телесна температура, сърдечна дейност и други.
Хронотерапия при туморни заболявания
Терапевтичен проблем при лечение с противотуморни средства са техните
токсични ефекти върху здравите клетки на човека. Приложението на средствата
срещу ракови заболявания в различни часове на денонощието има различен по
сила цию ю ксичен ефект, който зависи от митотичната активност на нормалните
и туморни клегки. Необходимо условие за безопасна терапия с противотуморни
средства с те трябва да се прилагат в часовете от денонощието, в които раковите
клетки се намират във фаза на митоза, а нормалните клетки да са извън нея. Въз
основа на гова цитостатиците се разделят на две групи. Първата са медикаменти
със специфично действие върху клетъчния цикъл, блокатори на митозата —
54
антиметаболити, пептидни антибиотици от групата на блеомицина, алкалоиди на
растението Vinca rosea и Vinca minor, Etoposide и други. Те са ефективни при
тумори на кръвта с висока степен на малигненост. Втората група са средства с
неспецифично действие върху клетъчния цикъл - алкилиращи агенти,
антибиотици с противотуморно действие, Cisplatin, Nitrosurea. Те са ефективни
както при бързо растящи тумори, така и при тумори с ниска степен на
малигненост. В практиката са въведени портативни системи за програмирана
венозна инфузия на цитостатици на пациенти с колоректални ракови метастази
или левкемия.
1. Amtz HR. Eur Heart J 2000, 21: 315-320.

2. Braguerolle B. Chronopharmacokinetics. Current status. Clin Pharmacokinet, 1998 35(2),
83-94.
3. Brunner B. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2); S13-S16.
4. Bumier K, Brunner. Lancet 2000; 355:637-645.
5. Carosella L, et al. Chronopharmacokinetics of digitalis. Chronopharmacology. Eds.
A.Reinberg, F.Halberg - Oxford, 1981; 125-134.
6. Carter BL. Optimizing delivery systems to tailor pharmacotherapy to cardiovascular
circadian events. Am J Health Syst Pharm, 1998 55 (Suppl 3) S 17-23.
7. Filipski E, et al. Relationship between circadian rhythm of vinorelbine toxicity and efficacy
in P388-bearing mice. J Pharmacol Exp Ther, 1999 289( 1), 231 -5.
8. Gosse P. J Hypertension 2004; 22:1113.
9. Grases F, et al. Chronopharmacological studies on potassium citrate treatment of
oxalocalcic urolithiasis. Int Urol Nephrol, 1997 29 (3), 263-73.
10. Halberg F. Physiologic 24-hour rhytms, A determination of response to enviromental
agents. - In: Man's Dependence on the Earthly Atmosphere. Ed.K.E. Schaffer, New York,
MacMillan, 1962, 48-49.
11. Holthusen H, et al. Chronopharmakologie. Tageszeitabhangige Schwankungen in der
Wirksamkeit von Bupivacain manifestieren sich nicht am Nerven. Anaesthesist, 1997,
46(7), 588-91.
12. Ischikawa. J Am Hypertens 2005; 18958-965.
13. Jarjour NN, et al. Theophylline inhibits the late asthmatic response to nighttime antigen
challenge in patients with mild atopic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 1998 81 (3),
231-6.
14. Kario K. Am J Hypertens 2005; 18:149-151.
15. Kario K. Clin Exp Hypertens. 2004, 26: 177-189.
55
16. Kuroda T. Hypetens Res 2004; 27: 15-20.
17. Lacourciere H, et al. Am J Hypertens 2006; 19: 1004-112.
18. Lemmer B. Chronopharmacological aspects of PK/PD modelling. Int J Clin Pharmacol
Ther, 1997 35 (10), 458-64.
19. Levi F. Chronotherapy for gastrointestinal cancers. Curr Opin Oncol, 1996 8 (4), 334-41.
20. Levi F. Rythmes biologiques, chronotherapie et derives nitres. Ann Cardiol Angeiol, 1997
46(7), 426-30.
21. Marfella R. American J Hypertens 2005, 18: 308-318.
22. Medvedev OS, et al. Chronopharmacological dependence of antihypertensive effects of the
imidazoline-like drugs in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Auton Nerv Syst,
15 1998 72 (2-3), 70-6.
23. Uzu T. Circulation 1999; 100: 1636-1638.
24. White B. J Hypertension; 21 Supp 6; S9-S15.
25. Williams C, et al. Hypertens; 24: 193-2000.
26. Маджирова H. Хронобиология и хрономедицина. П. Полиграфия, 1995, 208.
27. Пейчев Л, Костадинова И. Хронофармакологията - основа на хронотерапията. В:
Хронобиология и биометеорология в българската медицина, ред. Н. Маджирова,
Пловдив, Макрос 2000, 48-50.
28. Стойнев A, et al. Биоритми. С, Мед. и физк. 1982, 96.
56
Тема 6. Н ЕЖ ЕЛ АН И Л Е К А РС ТВЕН И РЕАКЦ ИИ (Н Л Р)
Д. Гетова, М . Ганева
ВЪВЕДЕНИЕ
Безопасното използване на лекарствата е важен общомедицински проблем,
койго ангажира практикуващите лекари, фармацевтичното производство и
регулаторните органи. Големият брой нови лекарствени препарати, застаряването
на населението, увеличението на лекарствената употреба, тенденцията за 1
увеличаване на лекарствата, отпускани без рецепта обуславят възможността за
възникване на повече НЛР и нежелани лекарствени взаимодействия.
Употребата на лекарствата е неизбежно свързана с риск от възникване на
НЛР. Макар че повечето от тях протичат леко и водят до незначителна увреда на
организма, някои НЛР представляват животозастрашаващи състояния, изискващи
бързо разпознаване и съответно поведение.
Нежеланата лекарствена реакция (adverse drug reaction) е отговор към
лекарството, неблагоприятен вреден за болния, настъпил непредумишлено, при
приложение на лекарството в дози, използувани за профилактика, диагностика
или лечение на болести, или за промяна на физиологична функция [World Health
Organization, 1972]. Понятието предполага причинно-следствена връзка между
приложението на лекарството и регистрираното нежелано явление и не включва
грешки при предписването и прилагането на лекарствата.
Неочаквана нежелана реакция е НЛР, която липсва или се различава по
характер, тежест и изход от посочените реакции в одобрената за страната кратка
характеристика на продукта.
КЛАСИФИКАЦИЯ НА НЛР
1. Според типа
Според възприетата класификация на Rawlins и Thompson НЛР могат да се
разделят надве основни категории: „тип А" и „тип В" [Rawlins & Thompson, 1977].
57
Тип А. Тези НЛР са зависими от дозата на лекарството. Обикновено се
дължат на фармакокинетични или фармакодинамични особености, водещи до
увеличен познат фармакологичен ефект, поради което лесно могат да бъдат
предвидени [Ritter и сътр., 1999]. Този ефект може да бъде търсеният
терапевтичен ефект (хипогликемия, предизвикана от антидиабетни средства), или
да го съпътства (констипация при приложение на опиоидния аналгетик морфин).
Тези НЛР се срещат и при лекарства с малка терапевтична ширина като например
дигоксин, както и при болни с намалени възможности за екскреция на лекарствата
например при бъбречна и чернодробна недостатъчност. НЛР-тип А са най-често
срещаните (над 1%). Те могат за бъдат възпроизведени при експериментални
условия [Meyboom и сътр., 2000].
Тип В. Не зависят от приложената доза и нямат връзка с типичните
фармакологични ефекти. Те са по-редки, явяват се само при някои от болните,
приемали лекарството. Честотата им е от 1 на 1000 до 1 на 10 000 от третираните
пациенти, но по своето протичане могат да бъдат тежки [Ritter и сътр., 1999;
Meyboom и сътр., 2000]. Имат по-висока смъртност в сравнение с НЛР-тип А
[Roden, 1991]. По своя механизъм могат да бъдат алергични (имунологични) и
неимунологични. При първия вид се касае за истинска имунологична реакция,
възникнала по някой от механизмите, описани от Coombs и Gel 1, която клинично
може да се представи като кожен обрив, хепатит, автоимунен синдром и др.
[Grahame-Smith & Aronson, 1994). Алергичните реакции са около 1/3 от всички
НЛР [Gomes & Demoly, 2005]. Дължат се на имуногенния потенциал на
лекарствените молекули или на техните метаболити. Тъй като повечето от
лекари eaia са с ниско молекулно тегло най-често те играят ролята на хаптени.
1азвитието на алер 1 ични НЛР зависи и от редица фактори от страна на пациента
- въфаст, пол, придружаващи заболявания, данни за алергични заболявания напр.
a Iопия [I)e Swaite & Patterson, 1997; Gomes & Demoly, 2005]. Предполагат се и
генетични механизми, тъй като някои алерггични лекарствени реакции са по
чести при хора с определен HLA фенотип. Неимунологичните НЛР-тип В могат
да бъдат. 1) псевдоалергични, които се дължат на неспецифична дегранулация на
58
мастоцити и/ или базофили и имитират алергична реакция (напр. индуциран от
аспирин бронхоспазъм); 2) унаследен абнормен отговор към лекарства, наричан
от някои „идиосинкразия” [Bennett & Brown, 2003], много често поради
полиморфизъм на ензимни системи, отговорни за метаболизма на лекарствата.
НЛ Р-тип В трудно се възпроизвеждат в експериментални условия,
механизмите им не са напълно изяснени и за тях рядко има диагностични тестове
[Park и сътр., 1998; Meyboom и сътр., 2000].
Поради факта, че редица НЛР не се вписват в посочените категории са
предложени и други допълнителни групи към посочената класификация (табл. 1).
Това са НЛР-тип С - получени при продължителна лекарствена терапия, тип D
забавени във времето НЛР и тип Е - явяващи се при спиране на лечението,
особено при рязко спиране (симптоми на отнемането) [Femer & Mann, 1997; Ritter
и сътр., 1999; Bennett & Brown, 2003].
Табл. 1. Класификация на НЛР според вида им.

Вид НЛР Характеристика Примери
Тип A (augmented) Чести Брадикардия от бета-блокери
свързани с дозата Свързани с основните Кървене от антикоагуланти
фармакологични ефекти
Предвидими
Тип В (bizarre) Редки Алергични реакции
несвързани с дозата Несвързани с основните Порфирия
фармакологични ефекти
Непредвидими
Тип С (chronic) Редки Ятрогенен Къшинг синдром
свързани с дозата и Свързани с кумулативни дози от кортикостероиди
времето При продължително лечение Късни дискинезии от
невролептици
Тип D (delayed) Редки Канцерогенно действие на
отсрочени във При децата на лекуваните алкилиращи агенти
времето болни или при самите болни Малформации при деца,
години след лечението чиито майки са приемали
ретиноиди
Тип Е (end-of-use) Редки Реакции на отнемане след
след спиране Явяват се при спиране на спиране на бета-блокери,
терапията(особено при рязко клонидин, бензодиазепини,
спиране) кортикостероиди
59
2. Според клиничната проява
НЛР се проявяват като отделни симптоми или заболявания. Те нямат
специфична клинична картина, което може да затрудни диференцирането им от
съответния симптом или заболяване, което не е свързано с приложението на
лекарства. НЛР са причина за преходни или постоянни увреждания на различни
органи и системи, включително смърт.

3. Според тежестта
Според нормативните документи (Наредба № 26 на M3 от 11 август 2005 г.
за изискванията към данните относно наблюдаваните НЛР, условията и реда,
както и честотата на подаване на информацията за проследяване и оценка на
безопасността на лекарствените продукти) за „сериозна’ се счита тази НЛР, която
е станала “причина за смъртен изход, непосредствена опасност за живота,
хоспитализация (удължаване срока на хоспитализация), значителни или трайни
увреждания, инвалидизация и вродени аномалии”.
Според някои автори НЛР могат да се разделят на „тежки”, „умерено
тежки” и „леки” [Calis & Young, 2001], категории, които често се срещат при
описание на НЛР при клинични проучвания.
ПРЕДРАЗПОЛАГАЩИ ФАКТОРИ
Могат да се разделят на фактори от страна на лекарството, фактори от
страна на болния и фактори от страна лекаря, предписващ лекарството (табл. 2).
Табл. 2. Предразполагащи фактори за НЛР

Фактори от Доза, продължителност на терапията, полипрагмазия
страна на
лекарството
Фактори от Възраст (ранна детска или старческа), заболявания, вкл. с нарушена
страна на функция на екскретиращите органи, генетични аномалии, анамнеза
болния за предишни НЛР, особености на пациента (алкохолизъм, липса на
съдействие при провеждане на лечението и др.)
Фактори от Изписване на неподходящо лекарство или лекарствена комбинация,
страна на лекаря неподходяща доза, начин на приложение или продължителност на
терапията
60
1. Фактори от страна на лекарството
Едновременното използване на много лекарствени препарати е важен
рисков фактор за възникване на НЛР [Lee, 2001; Calis & Young, 2001]. Тъй като
честотата на НЛР нараства стръмно е повишаване на броя на едновременно
приеманите лекарства, предполага се че ефектът на полипрагмазията е по-скоро
синергичен, а не само адитивен [Lee, 2001].
Дозата на лекарството и продължителността на терапията са фактори,
обуславящи развитието на НЛР-тип А, особено при болни с нарушена екскреция
на лекарствата. Честотата и начина на приложение на лекарствата могат да бъдат
причина за по-честа или по-рядка сенсибилизацня и съответно поява на НЛР-тип
В. По-големи рискове от сенсибилизацня съществуват при често повтарящи се
курсове на лечение, при високи дози и при парентерално и локално приложение
[De Swarte & Patterson, 1997; Yates & deShazo, 2003; Cetinkaya & Cag, 2004].
Фармацевтични фактори също могат да бъдат причина за развитие на НЛР
към лекарствените средства [Grahame-Smith & Aronson, 1994]. Възможно е
фармацевтични фактори да променят бионаличността на лекарствата и да
увеличат риска от НЛР. Промяна на ексципиента на фенитоина довежда до редица
случаи на фенитоинова интоксикация при епилетично болни в Австралия през
1968 г. поради значително увеличената му бионаличност [Bochner и сътр., 1972].
2. Фактори от страна на болния
Възрастта е важен рисков фактор за НЛР. Общоприето е, че малките деца и
болните в старческа възраст са по-податливи на развитието на НЛР. Тъй като тези
възрастови групи са изключени от клиничните изпитвания на лекарствата,
информацията за тях е недостатъчна. Малките деца и особено тези в кърмаческа
възраст поради фармакокинетични и фармакодинамични особености са по-
чувствителни към действието на лекарствата. Незрелостта на чернодробните
лекарства метаболизиращи ензими обуславя предиспозиция към НЛР-тип А при
кърмачета, докато незрелостта на имунната система при малките деца може да
обясни по-трудната сенсибилизацня и по-редките алергични реакции в тази
възраст [De Swarte & Patterson, 1997; Demoly & Bousquet, 2001].
61
Повишената честота на НЛР в старческа възраст е свързана с редица
физиологични особености, които обуславят промени в резорбцията, метаболизма,
разпределението и екскрецията на лекарствата, като най-голямо значение имат
намалените функционални възможности на екскретиращите органи [Walker, 1994;
Calis & Young, 2001]. Смята се, че при възрастните преобладават НЛР-тип А
[Wiffen и сътр., 2002, Routledge et al., 2003]. Значение имат и заболеваемостта,
употребата на много лекарства, както и по-голямата вероятност за недостатъчно
съдействие на възрастния пациент при провеждане на лекарствената терапия.
Женският пол се смята за рисков фактор по отношение на НЛР [Ritter и
сътр., 1999; Lee, 2001; Calis & Young, 2001] поради фармакокинетични и
фармакодинамични особености, както и поради хормоналните различия. Значение
има и по-голямата консумация на лекарства от жените [Kando и сътр., 1995].
Придружаващите заболявания могат да увеличат риска от поява на НЛР
чрез промени във фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата
[Grahame-Smith & Aronson, 1994]. Наличието на бъбречна, чернодробна, сърдечна
недостатъчност може да доведе до кумулация на лекарствата. Някои инфекциозни
заболявания са свързани с много висок риск от развитие на НЛР. Класически
пример за значението на вирусната инфекция, като предразполагащ фактор е
инфекциозната мононуклеоза, при която рискът от развитие на екзантем от
амоксицилин е много висок [van der Linden и сътр., 1998]. Болните, инфектирани
с вируса на СПИН имат повече НЛР, включително тежки НЛР, особено към
сулфонамиди и противотуберкулозни средства, които често се използват за
лечение на различни усложнения на заболяването [Lin и сътр., 2006].
I енетичните полиморфизми детерминират различия в лекарствения
метаболизъм и oi гам могат да бъдат причина за НЛР. Често се засягат процесите
на ацетилиране и окисление. Идентифицирани са полиморфизми на повече от 20
човешки лекарства метаоолизиращи ензими [Wolf и сътр., 2000]. Например
С ^ 1 -1)6 е неактивен при около 6% от хората от бялата раса, което увеличава
риска при използването на лекарства субстрати на този ензим, а именно
антидепресанти, невролептици, антиаритмични средства, бета-блокери [W olf и
сътр., 2000; Lee, 2001]. Генотипизирането на CYP2D6 би помогнало за
62
индивидуализиране на терапията и минимизиране на НЛР в психиатрията и други
области.
Причинно-следствена връзка
Установяването на каузална връзка между лекарството и нежеланата
реакция е важно както за клиничната практика, така и за фармацевтичната
индустрия и регулаторните органи. В посочените сфери изискванията към
използваните за целта методики са различни.
Идентифицирането на НЛР от клинико-фармакологична гледна точка
изисква установяване и определяне на силата на причинно-следствената връзка
между приема на лекарството и възникналия симптом или заболяване,
представляващ НЛР. Необходимата за това информация се отнася до пациента
(възраст, пол, анамнеза), до лекарството или лекарствата (доза, начин на
приложение, начало и край на приложението) и до реакцията (клинична картина,
лабораторна находка, начало на проявата, лечение и изход). Основните критерии
за доказване на причинно-следствена връзка са: 1) връзка във времето (мястото)
на поява на НЛР и приложението на лекарството; 2) фармакологични особености
на препарата, налични данни за НЛР; 3) вероятност за НЛР, подкрепена е
клинични и лабораторни данни; 4) наличие или липса на други причини за
развитие на реакцията; 5) отговор при отнемане на лекарството и при
провокационен тест. Съществуват няколко основни групи методи за оценка на
тази връзка: експертна оценка, вероятностен подход и алгоритми.
Експертната оценка (global introspection)
Използва се опитът на клинициста (клиничния фармаколог), който
преценява значението на всички налични фактори, свързани с регистрираното
явление, суспектно за НЛР.
Според дефинираните критерии на СЗО има 6 категории НЛР: „сигурна”,
„вероятна”, „възможна”, „невъзможна”, „условна” и „некласифицируема”.
Терапевтично поведение при установяване на НЛР
Терапевтичното поведение зависи от вида и тежестта на НЛР, както и от
наличието на терапевтични алтернативи на основното заболяване. То включва
няколко основни стъпки:
63
1. Прекратяване на приложението на лекарството, отговорно за НЛР или
намаляване на дозата му при дозово-зависими НЛР,

2. Приложение на системна, локална или комбинирана терапия в
зависимост от клиничната манифестация и тежестта на НЛР,
3. Преценка на нуждата от хоспитализация и мястото на хоспитализация в
зависимост от клиничната картина и тежестта на НЛР,

4. Избор и приложение на алтернативно лекарствено средство/средства, ако
отнетото лекарство е важно за лечението на основното заболяване на пациента.
При НЛР-тип А се спира прилагането на лекарството, причинило НЛР, или
се коригира дозовия режим. При тежки НЛР лекарството се спира, а при умерено
тежки или леки НЛР е възможно да се намали дозата на лекарствения препарат.
Ако лекарството не е спряно, в зависимост от вида и тежестта на реакцията може
да се приложи лекарствено коригиране на НЛР - например приложение на
инсулин при стероиден диабет. При леки НЛР, които са израз на функционални
нарушения и се очаква да преминат спонтанно в хода на терапията може
приложението на лекарството да продължи без промяна в дозовия режим.
При НЛ Р-тип В е задължително незабавното спиране на лекарството,
причинило реакцията. Ако тя е лека, това може да е достатъчно [Blacker и сътр.,
1993]. Терапевтичната корекция при по-тежки реакции се състои в приложение на
системни антихистамини и КС перорално или парентерално в зависимост от
гежесз ia на състоянието. Анафилактичният шок е спешно състояние, изискващо
нормали зиране на хемодинамиката, проходимостта на дихателните пътища и
антагонизиране на ефектите на медиаторите на анафилаксията.
Л скареI ксна ос шпаснос i (фармакологичен надзор, pharmacovigilance)
Системата за лекарствена безопасност е научно-практическа дейност,
свързана с откриване, оценка и предотвратяване на нежелани реакции или каквито
и да е други проодеми, свързани с приложението на лекарствата [World Health
Organization, 2002]. Основнаiа и задача е подобряване на здравното състояние на
пациентите при използване на лекарствени средства или при други медицински
интервенции и установяване на ползата, вредата и риска при приложението на
64
лекарствата с цел тяхното безопасно, рационално и по-ефективно използване.
Лекарствената безопасност е свързана и с изучаване на медицински грешки при
лекарствената употреба, използване на лекарствени препарати за индикации, за
които те не са регистрирани, злоупотреба с лекарства, остро и хронично отравяне
с лекарства, нежелани взаимодействия на лекарствата с други лекарства и храни.
Фармакологичният надзор обхваща периодите на създаване, разрешаване и
постмаркетинговата употреба на лекарствените средства. Осъществява се при
взаимодействието на фармацевтичната индустрия, регулаторните органи,
здравните специалисти, болничните заведения, пациентите. Необходимостта от
системата на лекарствената безопасност е обоснована от ограничения брой на
хора в клиничните проучвания, изключването на бременните и децата от
проучванията и недостатъчните познания за влиянието на съпътстващите
заболявания и съпътстващата терапия при комерсиализирането на лекарствата.
Преди излизането на пазара на новорегистрирано лекарствено средство,
пълният спектър на нежеланите реакции към него не е известен поради
ограничения брой на здрави доброволци и болни, върху които то е изпитвано
[Беловеждов и Терзииванов, 1996; Ritter и сътр., 1999]. Броят на участниците в
предрегистрационните фази (1-1II фаза) на клиничните проучвания обикновено не
надвишава 2500 и той е недостатъчен за откриване на НЛР с ниска честота.
НЛР с ниска честота, които могат да бъдат и тежки по протичане, се
откриват и след регистрирането на лекарствения препарат. През последните
години редица новорегистрирани лекарства са били оттеглени от пазара поради
сериозни НЛР.
3. Световна здравна организация (СЗО)
След талидомидовата трагедия СЗО създава международна програма за
наблюдение на употребата на лекарствата. От 1978 г. тази програма се
осъществява от Центъра за лекарствено наблюдение в Упсала, Швеция (the
Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre tor International Drug
Monitoring). Центърът поддържа международна база данни на съобщения за НЛР,
получени от националните центрове по лекарствена безопасност на страните
65
членки на СЗО и има възможности за бързо идентифициране на сигнали за НЛР,
което е по-трудно на нивото на националните центрове. Има важна роля като
център за обучение и информация.

4. Европейска агенция по лекарствата (ЕМЕА)
В Европейския съюз ЕМЕА координира дейностите по лекарствената
безопасност. Агенцията е създала единна информационна система, съдържаща
данни за НЛР при хора, животни, както и такива, получени при клиничните
изпитвания на лекарствените средства [Eudra Vigilance. Human
http://eudravigilance.emea.europa.eu/human/index.asp]. Системата наречена „Eudra
Vigilance” дава възможност за обмяна на информация по електронен път между
здравните власти и фармацевтичните компании в страните от ЕС. ЕМЕА
способства за хармонизиране на дейностите по лекарствената безопасност на
територията на ЕС.
РАЗПОЗНАВАНЕ НА НЛР
Откриването и съобщаването на НЛР се извършва на доброволни начала по
два основни начина:
• чрез публикуване на отделни съобщения в медицинската литература
• чре* изпращане на съобщения до националните центрове за мониторинг
на НЛР.
Отделни публикации от медицински специалисти („case reports”)

обикновено имат значение на “първо съобщение” за определена НЛР. Голяма част
01,0 ш L |>чап по-късно не се верифицират и могат да се разглеждат като фалшиво
позитивни. Въпреки това отделните съобщения за НЛР в медицинската
литература са от голямо значение за ранно откриване на НЛР. които
представляват заболявания с ниска честота в популацията и за създаване на
„cm нали , особено важни за лекарствената.
С понтанните съобщения за п
^ п* за НЛР изппяшяии до
л г , изпращани ™ националните центрове за
мониторинг на НЛР („метод на жълтата карта”) са важни за нови лекарства и за

тежки, дори фатални НЛР. Методът е въведен през 1964 г. във Великобритания.
66
У нас съобщенията се изпращат от лекуващите лекари чрез попълване на
формуляр (включително и в електронен вид), които се разпространява от ИАЛ.
Отдел „Лекарствена информация и безопасност” на ИАЛ е ангажиран с
регистрацията, анализа и обобщението на съобщените НЛР [Изпълнителна агенция
по лекарствата, http://www.bda.bg/?p=4]. При нужда лекарят, изпратил съобщение
може да получи запитване от отдела за допълнителна информация по съответния
случай. Възможността за изпращане на информацията и по електронен път е
предпоставка за увеличаване на ефективността на системата.
ВЕРИФИЦИРАНЕ НА НЛР
Основно значение имат фармакоепидемиологичните проучвания. Те се
извършват върху голям брой хора.
1. Кохортнн проучвания (cohort study, follow-up study)
Кохортните изследвания (проспективни или ретроспективни) проследяват
за определен период от време заболеваемостта на една териториално обособена
група от населението, употребяваща определено лекарствено средство. Те са
скъпо струващи и продължителни по времетраене, изискват голям брой болни
[Влахов и Бакрачева, 1997; Bennet & Brown, 2003]. Подходящи са при заболявания
с висока честота в популацията. Предимствата са възможността за установяване
на разнообразни НЛР и за определяне на честотата на НЛР. Един вид кохортни
изследвания са проучванията върху хоспитализирани болни (intensive hospital
drug monitoring).
2. Метод на контролираните случаи (case-control study)
Методът се използува обикновено ретроспективно при подозрение за
определена рядка по честота НЛР или такава, възникнала след дълъг латентен
период [Влахов и Бакрачева, 1997; Ritter и сътр., 1999]. Методът не е подходящ за
откриване на нови НЛР, изисква предварително формулирана хипотеза за нежелан
ефект. Сравнява се лекарствената употреба при болни с определено заболяване
или симптом, който е вероятно лекарствено-индуциран и болни, които нямат
заболяването или симптома. Методът е евтин, не изисква голям брой болни и
67
дълго време, използва се налична документация [Влахов и Бакрачева, 1997;
Andrade & Gurwitz, 2000]. Недостатъци са използването само на документация,
невъзможност за контрол върху всички възможни фактори на средата, трудности
при подбора на контролите [Влахов и Бакрачева, 1997], необходимост от
предварително изградена хипотеза за причинно-следствена връзка [Bennet &
Brown, 2003]. С метода на контролираните случаи е потвърдена връзката между
употребата на линкомицин и псевдомембранозния колит, употребата на
стилбестрол от майки и развитието на аденокарцином на влагалището при
дъщерите им.
Освен посочените набюдателни проучвания (observational studies) голямо
значение имат и мета-анализите, които обобщават резултатите от многобройни
проучвания със сходен дизайн. Те могат да обхванат огромен брой болни, но
трудностите произтичат от набирането на проучвания, проведени при еднакви
условия [Влахов и Бакрачева, 1997; Bennet & Brown, 2003].
3. Монулационна статистика
С ледят се обикновено промени в характера на смъртността. Установяването
на промяна в този показател може да бъде причина за провеждане на проучване
ш възможна връзка с използването на лекарства. Известен е примера с
повишената смържост при млади астматици през 60-те години на миналия век,
причина ш коя го се е оказала повишената употреба на инхалаторни
оронходилататори, съдържащи неселективни адреномиметици.
Ли гература
Влахов В. Н. Бакрачева, Е. Гачев. (1993) Клинична фармакология. Медицина и

физкултура, 200 стр.
2. ГершивановД, Атанасова И. (2013). Клинична фармакология Vu™ и™ 1Гпм..вит
4. Bochner. F„ W.D. Hooper, J.H. Tyrer. M.j. Eadie (1972) Factors involved
ot phenytoin intoxication. J Neurol Sci, 16, 481-487
68
5. Calis, K.A, L.R. Young (2001) Clinical analysis of adverse drug reactions. In: Principles
of Clinical Pharmacology. Ed. A.J. Atkinson, C.E. Daniels, R.L. Dedrick, C.V.
Grudsinskas, S.P. Markey SP. Academic Press, 319-333.
6. De Swarte, R., R. Patterson (1997) Drug Allergy. In: Allergic Diseases. Ed. R. Patterson,
L. Carroll Grammer, P. Greenberger. 5th edn. Lippincott Raven Publishers, 317-412.
7. Edwards, I.R., J.K. Aronson (2000) Adverse drug reactions, definitions, diagnosis and
management. Lancet, 356 (9237), 1255-1259.
8. Grahame-Smith, D.G., J.K. Aronson (1994) Adverse drug reactions. In: Oxford textbook
of clinical pharmacology and drug therapy. 2nd edition., Oxford University Press: New
York, 104-121.
9. Hakkarainen, K.M., K. Hedna, M. Petzold, S. Hagg (2012) Percentage of Patients with
Preventable Adverse Drug Reactions and Preventability of Adverse Drug Reactions - A
Meta-Analysis. PLoS ONE 7(3): e33236.
10. Beijer, H.J., C.J. de Blaey (2002) Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR):
A meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci 24 (2), 46-54.
11. Lazarou, J., B.H. Pomeranz, P.N.Corey (1998) Incidence of adverse drug reactions in
hospitalized patients, a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 279, 1200-1205.
12. Lee, A. (2001) Adverse drug reactions. Pharmaceutical Press: London, pp. 296.
13. Lin, D., M.J. Tucker, M.J. Rieder (2006) Increased adverse drug reactions to antimicrobials
and anticonvulsants in patients with HIV infection. Ann Pharmacother, 40, 1594-1601.
14. Mallal, S., D. Nolan, C. Witt, G. Masel, A.M. Martin, et al. (2002) Association between
presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1
reverse transcriptase inhibitor abacavir. Lancet, 359, 727-32.
15. Meyboom, R.H., M. Lindquist, A.C.G. Egberts (2000) An ABC of drug-related problems.
Drug Saf, 22 (6), 415-423.
16. Park, B.K., M. Pirmohamed, N.R. Kitteringham (1998) The role of drug disposotion in
drug hypersensitivity, a chemical, molecular, and clinical perspective. Chem Res Toxicol,
11(9), 969-988.
17. Popova M, E. Hristov (2008) Drug Safety. Journal of Clinical Medicine 1,7-14.
18. Rawlins, M.D., J.W. Thompson (1991) Mechanisms of adverse drug reactions. In: Davies's
Textbook of Adverse Drug Reactions. Ed. D.M. Davies, R.E Femer, H. de Glanville.
Oxford: Oxford University Press, 18-45.
19. Ritter, J.M., L.D. Lewis, T. Mant (1999) Adverse drug reactions. In: A textbook of clinical
pharmacology. 4 th edn, Arnold: London, 84-96.
20. The UMC Products & Services. The WHO Adverse Reaction Terminology - WHO-ART.
http://www.umc-products.eom/graphics/3149.pdf.
21. van der Linden, P.D., J. van der Lei, A.E. Vlug, B.H. Strieker (1998) Skin reactions to
antibacterial agents in general practice. J Clin Epidemiol, 51,703-708.
22. Wiffen, P., M. Gill, J. Edwards, A. Moore (2002) Adverse drug reactions in hospital
patients. Bandolier Extra, June, 1-16.
23. Wolf, C.R., G. Smith, R.L. Smith (2000) Pharmacogenetics. BMJ, 320, 987-990.
24. World Health Organization. (1972) International drug monitoring, The role of the
national centres. Tech Rep Ser No. 498, Geneva.
69
Тема 7.
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛО! ИЧНИ ПОДХОДИ ПРИ
БОЛНИ С ВРЕДНИ НАВИЦИ - ТЮТЮНОПУ ШЕНЕ И
АЛКОХОЛИЗЪМ
Д. Гетова
Алкохолизмът и тютюнопушенето са най-често срещаните вредни навици

сред населението, които показват корелация помежду си. Повечето алкохолици
пушат и това ги поставя под голям риск относно свързаните с тютюнопушенето
усложнения като ракови заболявания, болести на белите дробове и сърдечно
съдови заболявания. Хора, които са зависими от алкохола са 3 пъти повече
предразположени да станат и пушачи, отколкото непушачите, а тези, които са
завимиси от пушенето са 4 път повече предразположени към развитие на
алкохолизъм, отколкото непушачите.
Зависимостта към алкохол и тютюн варира в зависимост от пола, възрастта
и географските райони по света. Например мъжете са склонни към този вреден
навик повече, от жените. Младите хора също проявяват по-голяма склонност от
възрастните. Белите проявяват по-голяма зависимост към алкохола, ескимосите
повече към тютюна, докато в Азия населението рядко пуши и употребява алкохол,
особено рядко е да се развият и 2-та вида зависимости.
Най-често тези зависимости в зряла възраст се развиват при хора със
сфахови и други промени в настроението. Присъствието на психоза също
допринася ш оърюто развитие на гакива зависимости и ги влошава
I. I искови факюри ia развитието на алкохолизъм и тютюнева
зависи мост
Алкохолизмът и тютюнопушенето водят до значителни рискове за

здравето, независимо дали се развиват поединично или заедно. Алкохолизмът
уврежда най-вече черния дроб. Броят на активните хепатоцити е значително
редуциран поради развитието на цироза.
70
Алкохолизмът и тютюнопушенето са сред най-честите рискови фактори за
развитието на сърдечно-съдови заболявания като инфаркти, уплътняване и
стесняване на съдовете. Напоследък се появяват голям брой клинични проучвания
сочещи, че едновременната хронична употреба на алкохол и пушене води до
драматично повишаване на заболяванията от ракови заболявания в устната кухина
и гърлото.
Увеличават се доказателствата, че алкохолът и тютюнопушенето вероятно
повлияват мезолимбичната допаминергична система в мозъка, която участвува в
контрола на чувството за награда, емоциите, паметта и съхранението на
паметовите следи. Невроните в тази област, които освобождават допамин, считан
за основен медиатор в развитието на пристрастяването, имат рецептори,
свързващи никотина. Взаимодействие между алкохола и никотина вероятно се
осъществява на това ниво. Когато се блокират никотиновите рецептори, хората
консумират по-малко алкохол. Тъй като често към алкохола и тютюна се развива
толеранс едновременната им употреба създава кръстосан толеранс към 2-та
вредни навика и повишен риск от развитие на зависимост.
Съществува като рисков фактор генетичната предиспозиция за развитие на
алкохолизъм и пристрастяване към пушенето. Еднояйчните близнаци развиват
често кръстосан толеранс към алкохола и тютюна. Последни изследвани в тази
област сочат сходни гени, отговорни за чувствителността към алкохол и никотин.
Интересно е, че ако се спре пушенето това не предизвиква абстиненция към
алкохола.
Ярка илюстрация на явлението хроничен алкохолизъм са 19-те
характеристики на алкохолната зависимост: 1/ пиене от време на време за
намаляване на стреса; 2/ редовно пиене за намаляване на стреса; 3/ тайно пиене;
4/ чувство за вина; 5/ неспособност за се дискутира проблема; 6 проблеми с КАТ
при шофиране; 7/ загуба на контрол; 8/ предизвикателно и агресивно поведение;
9/ неспазване на обещания и взети решения; 10 избягване на семейството и
приятелите; 11/ парични проблеми и безработица; 12 необосновано възмущение;
13/ отказ от храна; 14/ морална поквара; 15 неподредено мислене; 16/
71
невъзможност за започване на каквото и да е; 17/ неясни и неосъществими
желания; 18/ признаване на пълно поражение; 19/ пиенето е идея фикс, завърта се
порочен кръг.
2. Повлияване на лекарствената терапия при алкохолици
Механизмите, по които алкохолът повлиява лекарствената терапия са
следните:
• Уврежда черния дроб като потиска оелтъчната синтеза, което се проявява
с хипоалбуминсмия. Това променя метаоолизма на лекарства свързващи се в
голям % с плазмените протеини.

• Алкохолът променя пермеабилитета на мембраните и кръвооросяването
на органите. Повлиява се разпределението на лекарствата.
• Потиска алкохолдехидрогеназата, което води до натрупване на
ацеталдехид, проявяващо се с признаци на ацеталдехидно отравяне.
• Хроничната употреба на алкохол води до ензимна индукция, главно на
оксидазите със смесена функция в черния дроб.
2.1. Взаимодействие на алкохола с невротропни средства
Най-голямо клинично значение имат взаимодействията с
антидснресаптите, при които се наблюдава засилване на депресивния ефект,
основно на хипнотичното и седативното действие. Ограничават се
психомоторните и интелектуалните способности на индивида. При прилагане на
невротропни средс 1 ва във високи дози може да се наблюдава потискане на
дишането, коматозни състояния, дори смърт при алкохолици.
Поемането на алкохол повишава серумните нива на лития.
При едновременен прием заедно с мепробамат се засилва депресивния
ефект върх\ ЦНС . При хронични алкохолици се наблюдава ускорен метаболизъм
и намален ефект на мепробамата. Описана е и кръстосана поносимост между него
и алкохола.
Взаимодействие на алкохола с щ пнотици от групата на барбитуратите са

сложни и разнопосочни. Най-често се среща синергизъм със засилване на
централните депресивни ефекти на барбитуратите до кома. Описани са клинично
72
прояви на тежка дихателна депресия, циркулаторна слабост, загуба на съзнанието,
парализа, кома и случаи на внезапно настъпила смърт. Фармакологичното
обяснение е, че острото поемане на алкохол потиска метаболизма на
барбитуратите и потенцира централното им действие. При хроничен алкохолизъм
се намалява и скъсява сънотворния ефект поради ускорения метаболизъм (ензим-
индуциращото действие на алкохола) и развитие на кръстосана поносимост. При
увреден черен дроб при алкохолици, метаболизмът на барбитуратите е нарушен и
токсичността им повишена.
Комбинирането на алкохол и хлоралхидрат води до рязко засилване на
депресивния ефект поради адитивен синергизъм и взаимно нарушаване на
метаболизма, което се изразява с вазодилативна реакция, тахикардия и
главоболие.
В комбинация с глутетимид се повишава кръвната концентрация на
алкохола, а намалява тази на глутетимида.
Алкохолът и антипсихотиците от групата на класическите невролептици
(фенотиазиновите производни) взаимно потенцират депресивното си действие
върху ЦНС и влошават психомоторните способности. Увеличават се броя и
тежестта на паркинсонизма, индуциран от приема на невролептици.
Алкохолът засилва наркотичното действие на опиоидните аналгетици,
потиска дишането. Често става причина за внезапна смърт. Синтетичните
опиоидни аналгетици като метадон, меперидин, пропоксифен приложени заедно
с алкохол могат да доведат до опасно потискане на дишането и други зони в ЦНС.
Комбинация на алкохол и марихуана усилва седативното й действие.
Взаимодействие на алкохола с антидепресанти - наблюдава се взаимно
потенциране на действието върху ЦНС, проявяващо се в засилено депресивно
действие, влошена моторна координация, психомоторна сръчност. Ефектът може
да настъпи дори няколко дни след спиране на лечението и прием на алкохол. Най-
силно е изразен е ефектът при класическите трициклични антидепресанти
амитриптилин и имипрамин. МАО-инхибиторите водят до потенциране на
токсичността на алкохола. Някои вина съдържат значителни количества тирамин
73
и при консумирането им заедно с МАО инхибитори предизвиква тежки
хипертензивни кризи.
2 2. Взаимодействие на алкохола с някои хормонални лекарства
Описани са смъртни случай и тежки стомашно-чревни нарушения при
прием на алкохол от диабетици. Установени са следните взаимодействия на
алкохола с антидиабетните лекарства:

Етанолът предизвиква хипогликамия, поради потискане на
глюконеогенезата и нарушаване на метаболизма на глюкозата при диабетици.
Може да се наблюдават тежки хипогликемични състояния, хипогликемични
гърчове и кома. При алкохолна консумация трябва да се употребяват по-ниски
дози инсулин. Противопоказно е лечението с бигвандинови антидиабетични
средства и употреба на алкохол поради усилване на хипогликемичен ефект и
заплашващо живота развитие на лактатна ацидоза.
2.3. Взаимодействие на алкохола с лекарства, повлияващи сърдечно
съдовата система.
Най-често при едновременната употреба на алкохол и такива лекарства се
наблюдава вазодилатация и нараства рискът от ортостатичен колапс. Прием на
алкохол е противопоказан при лечение с клонидин, тъй като рязко се усилва
токсичността му.
Комбинацията на алкохол с толазолин води до явления на остра

непоносимост към алкохола и дисулфирам-подобна реакция.
Алкохолът засилва централното депресивно действие на бета-блокерите,
гьи като се наблюдава повишена чревна резорбция и високи серумни нива, заради
забавения чревен мотилитет.
Алкохолът ускорява ацетилирането и повишава тоталния клирънс на

нрокаинамида.
Едновременната употреба с нитрити повишава риска от хипотензивни

реакции и сърдечно-съдов колабс поради адитивен вазодилативен ефект.
Бромокрнптинът засилва токсичността на алкохола, а0 алкохолът
■а ма 0т - —неговите
стомашно-чревни странични ефекти.
74
2.4. Взаимодействия на алкохола с нестероидни противовъзпалителни
средства /НСГ1ВС/
Комбиниране с аспирин, индометацин, фенилбутазон и др. с алкохол води
до повишена опасност от ерозии на стомашната лигавица и кръвоизливи, поради
сумиране на ефекта. При прием на алкохол и парацетамол е описано синергично
увреждане на черния дроб, дължащо се на ускорено образуване на хепатотоксичен
метаболит. Рядко може да има и случаи на чернодробни некрози.
2.5. Взаимодействия на алкохола е антибиотици и синтетични
химиотерапевтици
Цефалоспорините от второ и трето поколение съдържат метил-тетразол-
етилова странична верига и потискат алкохолдехидрогеназата и от там
разграждането на алкохола. Сулфонамидите повишават токсичността на алкохола
и влошават способността да се шофира. Засилва се хепатотоксичното действие на
цитостатика метотрексат при прием на алкохол и нараства вероятността за
развитие на фиброза и цироза.
2.6. Взаимодействия с други лекарства
Тиазидните диуретици и фуроземид приети с алкохол предразполагат към
развитието на остър панкреатит.
Дисулфирамът е несъвместим с консумацията на алкохол, тъй като се
натрупва ацеталдехид, който предизвиква явления на отравяне и се използва за
лечение на алкохолизъм.
Алкохолът намалява стомашно-чревната резорбция на фолиева киселина и
витамин В 12. Антихистаминовите препарати потискат ЦНС, комбинирането им а
алкохол предизвиква адитивен депресивен ефект.
3. Повлияване на лекарствената терапия при тютюнопушачи
Тютюнопушенето е най-сериозния рисков фактор, увеличаващ
вероятността за поява на всички сърдечни заболявания. В България 3 000 000
души пушат цигари, а още толкова са пасивните пушачи. С пирането на пушенето
намалява близо наполовина риска от сърдечносъдови заболявания. Сърдечните
заболявания са най-голямата опасност за пушачите.
75
Други болестни състояния, за които е доказано, че никотинът е основен
увреждаш фактор са: болестите на дихателната система като хроничен бронхит и
емфизем: мозъчно-съдови заболявания като тромботични и хеморагични инсулти;
карциноми на белия дроб. устата, гърлото, панкреаса, бъбреците и жлъчния
мехур; стомашно-чревни заболявания като язвена болест на стомаха и
дванадесетопръстника; инфекции на горните дихателни пътища и др.
Ефектите на никотина върху сърдечно-съдовата система са свързани с
появата на атеросклероза, вследствие на директни ендотелни увреди, засилена
пролиферация на гладко-мускулни клетки в атероматозната лезия, засилена
тромбоцитна адхезия, намалена коронарна вазодилатация. Освен
атеросклеротичните промени при тютюнопушенето са наблюдава и засилване на
тромботичните процеси, коронарен спазъм и възникване на аритмии.
Диагностичните критерии, доказващи никотинова зависимост са свързани
с толеранс (необходимост от значително увеличаване на броя на цигарите с цел
постигане на ефект); синдром на отнемане, характеризиращ се с лошо настроение
при спиране на пушенето и голямо желание за такова; често употребяване на все
по-големи количества тютюн, губене на време за доставка на цигари или за пушене;
ограничаване на важни социални или битови дейности и на времето за почивка
поради отделяне на време за пушене.
I ютюневият дим (респ. никотинът, които той съдържа) ускорява
метаоолизирането на пенгазоцина, пропранолола и индометацина. Терапевтичният
и|)сК1 на пропранолола у пушачи отслабва с 30—50% в сравнение с непушачи.
Никотинът индуцира метаболизиращите го микрозомни ензими, с което се
обяснява повишената поносимост на пушачи към никотин.
3-1 • Ф.армакокннетнчнн взаимодействия на никотина с лекарства
Основно се повлияват 2 от изоензимите на СУР450 —СУР1А2 и СУР^Вб
Течи изоензими метаболичират някои групи клинично чначими лекарства като
антидепресанти и антипсихотици и множество прокарциногени.
Активността на СУР1А2 е значимо по-висока при пушачи с повече от 20
ши ари дневно и воли до чначими лекарствени взаимодействия с лекарства, имащи
76
малък терапевтичен индекс и метаболизиращи се от този изоензим, като
антипсихотиците клозапин и оланзапин, например. От антидепресантите
съществено значение има фармакокинетичното взаимодействие на никотина с
флувоксамина, както и е трицикличните антидепресанти като имипрамин. Няма
описани взаимодействия на това между антидепресантите амитриптилин,
нортриптилин и кломипрамин. Варфарин също се метаболизира от този изоензим
и прилагането му при пушачи изисква повишаване на дозата за постигане на
антикоагулантен ефект.
Изоензима СУР2С19 участвува в метаболизирането на никотина и някои
тромбоцитни антиагреганти като клопидогрел и празигрел, като се наблюдава
усилване на техния ефект.
3.2. Фармакодинамични взаимодействия на никотина с лекарства
3.2.1. Бензодиазепини. Никотинът усилва ефекта на бензодиазепините и
седацията.
3.2.2. Перорални контрацептиви - пушенето усилва нежеланите ефекти,
наблюдавани при прием на перорални контрацептиви като тромбоемболичните
прояви, опасност от инфаркт на миокарда, особено при тези от тях, съдържащи
естрогени.
3.2.3. Взаимодействия с други лекарства
Ефикасността на инхалаторните кортикоиди намалява при хора пушачи и
болни от бронхиална астма. Изисква се повишаване на дозата, за постигане на
контрол върху пристъпите при пушачи. Намаляване на ефекта на бета-блокери
при пушачи върху кръвното налягане и сърдечната честота. Бупропион
(селективен катехоламинов ре-ъптейк инхибитор) при пушачи може да
предизвика гърчове доза-зависимо.
1. Георгиев Б. Тюнопушене и сърдечно-съдови заболявания —рискови фактори. Наука

кардиология, 2000, 1: 30-37.
2. Desai HD, Seabolt J, Jann MW. Smoking patients receiving psychotropic medications: a
pharmacokinetic perspective. CNS Drugs, 2001, 15: 469-94.
77
3. Faber MS, Fuhr U. Time response to cytochrome CYP1A2 activity on cessation of heavy
smoking. Clin Pharmacol Ther, 2004, 76: 178-84,
4. Johnson BA, Senevitratne C. Alcohol-medical drug interactions. Handb. Clin. Neurol, 2014,
125: 543-59.
5. Kumar S, Rao P, Earla R. Kumar A. Drug-drug interactions between anti-retroviral therapies
and drugs of abude in HIV systems. Exp. Opin. Drug. Metab. Toxicol, 2015, 11(3): 343-55.
6. Lazarus S, Chirchil V, Rollings N, Boshey H, Chemiack R, Craig T. Smoking affects
response to inhalet corticosteroids or leukotriene receptor antagpnists in asthma. Am. J.
Respir. Crit. Care Med, 2007, 175: 783-90.
7. Lucas C, Martin J. Smoking and drug interactions. Austr. Presc., 2013, 36: 102-4.
8. Tatro DS. Drug Interactions with alcohol consumption. N. Engl. J. Med, 2004, 351: 2740-
51.
9. Wan-Chih T. Alcohol related drug interactions. Pharmacist Letters, 2008, 24: 24106-17.
78
Тема 8. КЛИНИЧНА ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Л. П енчев
Клиничната фармакогенетика изучава генетичния полиморфизъм, като

фактор модифициращ ефекта на лекарствените средства върху човешкия
организъм. Съществуването на повече от една форма на лекарство-
метаболизиращи ензими, наречени изоформи, генетично детерминирани,
метаболизиращи определени субстрати в една и съща популация от хора или
животни, се свързва с явлението генетичен полиморфизъм. Генетичният
полиморфизъм варира в широки граници у различните етнически групи и раси.
Toil може да стане причина за клинично значими желани и нежелани лекарствени
реакции. В миналото неочакваните лекарствени реакции се определяха като
идеосинкразия, т.е те се отнасяха към ефекти на лекарствата, за които няма
аргументирано научно обяснение. През последните години след разкриване на
генетичния код на човека стана ясно, че значителен процент от случаите на
идеосинкразия са резултат на генетичен полиморфизъм, който може да промени
фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствените средства. От своя
страна фармакокинетичният полиморфизъм може да засегне процеси на ниво
абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция, а фармакодинамичния
полиморфизъм може да е свързан с генетично модифицирани рецептори, йонни
канали, ензимни системи или имунитет.
Генетичен полиморфизъм може да е причина за липса на ефект след прием
на обичайна терапевтична доза на дадено лекарство, може да е причина за
настъпване на съвсем неочаквано въздействие, или да се изяви свръхтежка
токсичност. Пример за поява на по-голям от очаквания ефект е продължаващата с
часове скелетно-мускулна атония след прилагане на обичайна доза от
миорелаксанта Succinylcholin. Последният при повечето хора предизвиква
миорелаксация от порядъка на няколко минути. В този случай се установява
79
генетична промяна в ензима псевдохолинестераза, отговорен за метаболизма на
медикамента.
Най-честите клинични ситуации, при които настъпват неочаквани
фармакологични ефекти са свързани с генетичен дефект в лекарство
метаболизиращите ензимни системи на цитохром Р-450, следвани от
полиморфизми в структурите на ефекторния орган.
По настоящем са установени 72 генни фамилии, 20 от тях са открити в
човешкия геном, а останалите в други живи организми. Фамилията от ензими на
цитохром Р450 се означава с CYP, след което се добавя арабска цифра. При човека
чернодробните изоензими на цитохром Р450 принадлежат към 3 основни
фамилии: CYP1, CYP2, и CYP3. Повечето CYP-ензими се намират в черния дроб,
но се откриват и в други органи и тъкани в по-малко количество. Появата на
изоензими в тъканите често е резултат от генна експресия, която зависи от екзо- и
ендогенни фактори, включително лекарства и техните метаболити. Мястото, където
започва образуването на определен ген може да се експресира от Carbamazepine,
цигарен дим или туморсупресиращ агент Р53 и това става причина за поява на
изоензими извън черния дроб. Напр. CYP1 се експресира главно в белия дроб и
стената на пикочния мехур, докато CYP3 - главно в черния дроб и червата.
Активността на всеки изоензим от фамилията Р450 варира между отделните хора
поради разлики в генетичния им код и влиянието на околната среда.
Терапевтични проблеми, свързани със субфамилия CYP 1А

Бозайниците притежават 2 изоензима от тази субфамилия - CYP 1А 1 и CYP
1А2. Изоензим CYP 1А1 в човека има високи нива в черния дроб. Той не се
експресира в други тъкани и органи. Изоензим CYP 1А2 се среща предимно при
пушачи в белия дроб. гастро-интестинален тракт, кожа, лимфоцити и плацента.
Готи изоензим превръща ароматните амини в белия дроб канцерогенни
метаболити. Той трансформира медикамента парацетамол в токсичения
метаболит бензохинонемин, а ксантиновото производно кофеин в параксантин.
80
Количеството му варира много при отделните индивиди, но генетични дефекти в
нея са рядко срещани.
Установено е, че инхибитори на CYP1A2 са: флувоксамин. хинолони,
циметидин и сок от грейпфрут. Често в клиничната практика се наблюдава поява
на тежки странични ефекти от внезапно повишени плазмени нива на теофилин
след комбиниране с хинолонови производни като еноксацин или
ципрофлоксацин. От друга страна комбинацията на циметидин с хинолони
адитивно инхибира теофилиновия метаболизъм и утежнява нежеланите му
лекарствени реакции.
Индуктори на CYP1A2 са: омепразол, фенобарбитал, фенитоин,
рифампицин, тютюнев дим и печено месо на дървени въглища. Напр.,
тютюнопушенето повишава три пъти активността на ензима, респективно,
разрушаването на теофилин. Това обяснява нуждата от по-големи дози теофилин
при астматици-пушачи в сравнение с непушачи.
Терапевтични проблеми, свързани със субфамилия CYP 2А6

Тази субфамилия се експресира в черния дроб и има отношение към
метаболизма на никотина до котинин и на кумариновите антикоагуланти до
безвредни за човека метаболити. При плъхове и мишки CYP2A6 метаболизира
кумарините до хепатотоксични метаболити. Този ефект се използва при изготвяне
на отрови за дератизация, съдържащи непреки - кумаринови антикоагуланти.
Терапевтични проблеми, свързани със субфамилия CYP 2С9

CYP 2С9 метаболизира редица НСПВС, фенитоин, варфарин и други
лекарства. В началото на миналия век за първи път при лечение на туберкулоза с
толбутамид, се установява, че хората се разделят на 2 групи — слаби и бързи
метаболизатори на медикамента. Причината е генетичен полиморфизъм в тази
ензимна система. При слабите метаболизатори се проявяват тежки странични
ефекти от употребата на толбутамид, фенитоин, диклофенак, пироксикам и
теноксикам. При един на 10 000 случая се развива фатален автоимунен хепатит.
81
Употребата на антикоагуланта варфарин от слабите метаболизатори повишава
ря зко протромбиновото време и настъпват тежки кръвоизливи.
Инлуктор на CYP 2С9 е противотуберкулозният антибиотик рифампицин,
а инхибитори са антиулкусния медикамент циметидин, химиотерапевтика
метронидазол, противовирусния медикамент ритонавир и антимикотичните
препарати —флуконазол, кетоконазол и итраконазол.
Циметидинът блокира значимо метаболизма на фенитоин, в резултат на
увеличените плазмени концентрации на последния настъпват тежки странични
ефекти, включително агранулоцитоза или апластична анемия.
Терапевтични проблеми, свързани със субфамилия CYP 2 0 9

Междуетническата специфичност на този изоензим е силно проявена. При
кавказката раса дефицитът на изоензима се наблюдава при 5% от популацията,
докато при жълтата раса той достига до 13%. Дефицитът на този изоензим е
отговорен за метаболизма и страничните действия на антиконвулсанта
мефенитоин. При слабите метаболизатори се наблюдават нежелани лекарствени
реакции от страна на ЦНС, докато при бързите метаболизатори няма странични
ефекти.
Индуктор на С \ Р 2 0 9 е диазепам, а се блокира от антидепресантите

флуоксетин (феварин), сертралин (золофт) и омепразол — инхибитор на
протонната помпа.
I ерапевтични проблеми, свързани със субфамилия CYP 2D6

Пре* 50-те години на миналия век, преди откриване на окситоцина,
акушергинеколозите в С АЩ използват спартеин като индуктор на раждането. При
от пациентките той предизвиква тетанични маточни контракции, много бързо
раждане и дори смърт на плода. Не е било възможно да се предскаже при кои жени
т е настъпи този ефект и по тази причина е спрян от употреба. По това време в
1 вропа използват дебризоквин за овладяване на хипертонични кризи, но при 10%
от пациентите настъпват колапси и продължителна хипотония. През 1977 г. се
82
установява, че причина за случаите на идеосинкразия при лечение с дебризоквин
и спартеин е генетичен дефицит на ензимите, метаболизпращи тези лекарства чрез
хидроксилиране т.е. при слабите хидроксилатори употребата на медикамента
води до лекарствена кумулация и риск токсичност. По-късно се установява
генетичен полиморфизъм за CYP 2D6, отговорен за тези феномени. Доказва се, че
за кавказката раса дефицитът на тази субфамилия се среща при 10% от
населението, а при жълтата раса е само при 2%. При бавните метаболизатори, т.е.
хората с дефицит на този изоензим настъпва млечна ацидоза след употреба на
антидиабетичното лекарство Phenformin и токсичност в/у ЦНС.
Забавеният метаболизъм на някои антипсихотични средства предизвикват
рязка хипотензия, ритъмни нарушения или свръхседиране, а при употреба на
кодеин - по-слаб аналгетичен ефект. При слабите метаболизатори този изоензим
липсва, но това има и положителни последствия, като например по-ниска
заболеваемост от ендемичната нефропатия в балканските страни, по-ниска
заболеваемост от рак на белия дроб и пикочния мехур при пушачи.
Субстрати на CYP 2D6 са:
• антидепресанти: амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин,
флуоксетин;
• антипсихотици:халоперидол,тиоридазин, рисперидон;
• бетаблокери: метопролол, пропранолол, тимолол;
• наркотици: кодеин итрамадол.
Инхибитори на CYP2D6 са:
• антидепресанти: флуоксетин, сертралин;
• антипсихотици: халоперидол, тиоридазин и др.;
• циметидинът блокира метаболизма на трицикличните антидепресанти.
което предизвиква тежки странични ефекти.
Терапевтични проблеми, свързани със субфамилия С N Р2Е1

Тази субфамилия се експресира в черен дроб, бъбреци, лимфоцити. Нивото
на ензима не е постоянно при отделните индивиди, но разликите не предизвикват
83
значими промени в лекарствените ефекти. CYP 2EI се индуцира от алкохол и
июниазид, инхибитор е дисулфирам. Пациенти с алкохолна зависимост имат
повишен риск от хепатотоксичност при употреба на парацетамол. Хроничната
алкохолна консумация активира CYP 2Е1 и това е причина за кратко време в
кръвта да се натрупат високи концентрации от хепатотоксичния метаболит на
парацетамола.
Експресията на CYP 2Е1 в черния дроб контролира процесите на
ацетилиране чрез ензима N-acetyl-transpherasa. Установени са две групи хора по
отношение на този ензим, които отговаря за метаоолизма на изониазид,
хидралазин и прокаинамид. При бавните ацетилатори възниква значителен риск
от периферни парсзи и парализи, ако не се намали терапевтичната доза. При
бързите ацетилатори се увеличава риска от хепатотоксичност поради
чернодробната ензимна индукция. За диагностициране на метаболитните
възможности на пациентите се провежда тест включващ изпиване на стандартна
чаша кафе. След 1 час в урината се търсят метаболити на ксантиновите
производни. При бавните ацетилатори се регистрира коефицент под 0.48.
Терапевтични проблеми, свързани с фамилия CYP3A

I ова е най-голямата-субфамилия от изоензими на цитохром Р450 в черния
дроо на човека. I ой метаболизира изключително много ксенобиотици, в това
число и лекарсi вени средства. Генетичен дефицит на ензима, съответно бавен
метаболизъм се наблюдава при 16% от населението.
Вариацииie в активността на тази ензимна система при хора са големи,
около 10 пъти, но няма данни за дефицит при отделни индивиди. Не са установени
н полови различия. С V РЗА4 се експресира в гастро-интестиналния тракт. CYP3A5
сс скс" рсеиРа "Р" ЯО'’0 от хората, като по-голямата част от ензима е в бъбреците.
С 3 РЗА7 е фетален ензим и след раждането не се експресира, докато другите
изоензими се срешат само при възрастни хора.
Индукчори на О РЗА са: рифампицин, дексаметазон, фенобарбитал,

фСШтЖН " *Р- Цн-хибитори на CYP7A са: антимикотици (кетоконазол,
84
клотримазол), макролиди, етинилпрогестерон, сок от грейпфрут, поради
съдържанието на нарингенин в него. Контрацептивните лекарства намаляват
ефекта си при комбиниране с рифампицин или дексаметазон, които са индуктори
на CYP3A. Установено е, че преднизолон от кортикостероидите не предизвиква
това взаимодействие.
Терапевтични проблеми, свързани със субфамилия CYP3A4

Субфамилия CYP3A4 има отношение към метаболизма на следните
лекарства: амитриптилин, бензодиазепини, калциеви антагонисти, карбамазепин,
дексаметазон, еритромицин, кетоконазол, ловастатин, верапамил, тестостерон,
протеазни инхибитори (ритонавир, индинавир)
Инхибитори на CYP3A4 са:
- антидепресанти: флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин
- антимикотици: кетоконазол, итраконазол, флуконазол
- лекарства от други групи: циметидин, кларитромицин, дилтиазем.
При комбиниране на изброените медикаменти с нифедипин настъпват
тежки нежелани лекарствени реакции, поради блокиране на метаболизма и
повишени нива на медикамента в кръвта.
Индуктори на CYP3A са: карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал,
фенитоин, рифампицин.
Клинично значимо взаимодействие, свързано с този изоензим настъпва при
комбиниране на Hi-блокерът - терфенадин с флуконазол или с кларитромицин.
Настъпва тежка камерна аритмия, докато комбинацията с азитромицин не
предизвиква това взаимодействие.
Промени във фармакологичните ефекти на лекарствените средства

настъпват и при генетичен полиморфизъм извън черния дроб. Такъв е случая с
дефицит на ензимни системи в еритроцитите, предизвикващ „синдром на сивото
бебе“ при кърмачета. Най-голямо значение има отсъствието на ензима глюкозо-6-
фосфатдехидрогеназа (G-6-Ph-DH), който е функционално свързан с глутатион
85
редуктаза и метхемоглобин редуктаза. Последните два ензима използват
редуциран NADP, който се получава след превръщането на глюкозо-6-фосфат в
глюкозо-6-глюконат с помощта на G-6-Ph-DH. При дефицит на G-6-Ph-DH
настъпва недостиг на глутатион в мембраната на еритроцита и това става причина
за лесна хемолиза под влияние на редица лекарства.

• антимикробни средства: хлорамфеникол, сулфонамиди,
ннтрофурантоин, хининов хидрохлорид, хлороквин и др.;
• неопиоидни аналгеници: ацидум ацетил салициликум, фенацитин;
• антиаритмични средства: хининов сулфат;
• витамини: вит. К
Сред европейската популация този дефицит е рядкост, но при негроидната
раса, той е много висок - 10-20%. Установени са два варианта на ензима - черен
тип при чернокожи и средиземноморски тип - при бели хора. Първият прием на
изброените медикаменти предизвиква хемолитична анемия при чернокожите, но
при продължаване на лечението настъпва компенсиране на хемолизата и
подобряване на състоянието. Обратно при средиземноморския - бял тип
полиморфизъм, продължаването на лечението задълбочава хемолизата.
Проблем при употреба на: Chloramphenicol, Vit. К, антималарични ср.,
сулфонамиди, ядене на бакла (фавизъм).
Нежелани реакции: синдром на “сивото бебе" при кърмачета и хемолитична
анемия при възрастни.
Д р \ 1 и ензимни дефекти са причина за липса на ефект от кумариновите

лнIнкоа!уланти и витамин D2. При хора с генетичен полиморфизъм са
необходими 20 пъти по-големи дози от терапевтичните за постигане на желания
ефект с аценокумарол. За успешното лечение на рахит у деца с генетичен дефект
на ензима !-алфа-хидроксилаза са необходими 1000 пъти по-високи дози от
Vit.D:. Често срещани са инциденти с остър пристъп на порфирия след употреба
на алкохол, метилдопа, сулфонамиди, рифампицин, фуроземид, барбитурати,
женски полови хормони, фенитоин, алкалоиди на моравото рогче и други. Макар
86
и много рядко, с честота 1:20 000 настъпва малигнена хипертермия при обща
анестезия с халотан.
87
Тема 9. ФАРМАКОИКОНОМИКА
И. Костадинова
Задачи на фармакоикономиката:
• Да изучава съотношението между стойността и резултата от
проведеното лечение.
• Да сравни стойността и ефективнос 1 ia на лечението с два
лекарствени препарата.
Оценява адекватността на диагностичното и терапевтичното поведение в
няколко направления:
- ефикасност;
- безопасност;
- качеството на живот;
- икономически ефект от терапията.
Ефикасност - отчита се в клинични проучвания от фаза II-III за оценка на
клиничен ефект в извадка от добре дефинирани болни.
Ефективност и безопасност - следрегистрационни късни проучвания от
фаза IV за оценка на цялостния ефект от приложението на лекарството в големи
популации от болни, вкл. Честота и тежест на НЛР и оценка на полза/риск от
лечението.
Клинична резултатност —оценява се баланса между разходите и крайните
(усюйчиви) герапевтични ползи от ефектите на лекарството от гледна точка на
публичното здравеопазване.
Зл оценка рационалност ia на лекарствената терапия като критерии служат

съотношението полза/риск и съотношението полза/стойност.
()бикновено се обръща по-голямо внимание на съотношението полза/риск.
Самостоятелен дял от клиничната фармакология изучава съотношението
полза/стойност.
88
Основен принцип във фармакоикономиката е избор между изпол зването на
алтернативни източници и решенията трябва да се вземат между две дадености и
краен резултат.
Икономическият анализ на лекарствознанието се разгръща в 3 насоки. По
хоризонталата се отразяват 3 различни анализа: определяне на стойността;
определяне на отношението стойност/ ефективност; определяне на отношението
стойност/пренесена полза.
По вертикалата има 4 точки: общество, пациент, платец, изпълнител.
На третата ос се включват видовете разходи, които се включват в
икономическия анализ на лекарственото обслужване - директни, индиректни,
неопределени.
Фармакоикономиката изучава отношението между стойността и резултата
от прилагането на лекарственото средство.
Обикновено се оценява ползата, но е необходимо да се оцени отношението
полза/риск и полза/цена.
Например:
Новите хинолони са по-ефективни към грам отрицателни инфекции,
отколкото към грам положителни инфекции. Рискът не може да бъде оценен
обективно до пускането на лекарството на пазара.
Например:
Grepafloxacin е забранен поради нарушение на сърдечния ритъм и внезапна
смърт, въпреки по-добрата ефективност на препарата.
Ласканя “Ние винаги знаем за ефективността и не знаем или малко знаем за
риска от приложението на даден препарат".
Например:
Ponderal е отпаднал поради развитие на белодробна хипертония с летален
изход у пациенти.
Инхибиторите на резорбцията на липиди например ксеникал водят до
труден контрол на дефекацията.
89
Табл. 1 Лекарства, забранени за употреба в Европейския съкгъ
Aminophenazonum Канцерогенност, миелосупресия Amidophen, Anapyrin,
veridon, Pyranal
Emetini Hydrochloridum Диария, повръщане, хипотония Emetini
Hydrochloridum
Fenfluramini Привикване и лекарствена
hydrochloridum зависимост.
Phenolphtaleinum Тежки алергични реакции, малка Purgativ
терапевтична ширина
Piperazinum Незадоволителна ефективност Helmicid
Pyritinoli chloridum Недоказана ефективност, защото Enerbol
при атеросклероза, при хитоксия
съдовете са дилатирани
максимално.
Strychnini nitras Недоказана ефективност Strychnini nitras
Sulfaguanidinum Ниска ефективност Sulfaguanidinum
Chinini sulfas Интравазална хемолиза със Chinini sulfas
смъртен изход.
Пиранал не се използва като температуропонижаващо средство, защото при

комбинацията на аналгин и амидофен се получава адитивен токсичен ефект.
В Англия лекари, които изписват мозъчни вазодилататори и не изписват
инхалаторни кортикостероиди не могат да сключат договор с касата.
Фармакоикономиката изучава стойността на лечението и резултата от
приложението на лекарственото средство.
Фармакоикономическите анализи се основават на теоретична същност на

икономическите оценки. Тези оценки имат 2 главни характеристики, независимо
от дейностите, за които се прилагат:
1. Характерис I ика на разходите и на резултатите
2. Вземане на определено решение
1абл. 2. Характеристики на фармакоикономическите анализи.

Алтернатива A Разходи в пари Резултати медицински, икономически
социални
Алтернатива Б Разходи в пари Резултати —медицински, икономически
социални
90
Пример: По данни на СЗО за Австралия
• За 50000$ отпуснати за лечение на ОМ И трябва да се избере лечение.
• 11ри лечение със стрептокиназа могат да се лекуват 2500 болни и да бъдат
спасени 75 души.
• При лечение с тъканен плазминогенен активатор /ТРА/ - лекувани болни

250 и от тях спасени 10.
Видове фармакоикономически анализ

Подходи:
• Cost-effectiveness анализ - извършва оразмеряване на разходите при
определено лечение и постигнатия краен резултат.
• Cost-minimization анализ - сравнява терапевтични алтернативи с
еднакви клинични изходи и съпоставя направените разходи при лечението.
• Cost-utility анализ - измерва цената на година пълноценен живот при
различни терапевтични алтернативи.
• Cost-benefit анализ - изчислява ползите в производителността на
излекувания индивид, във вид на валутни единици.
Първи подход cost/minimalisation

При този анализ ефектът от лечението е един и същ.
Например: Дни без повишена температура. Критерий: за колко дни ще се
понижи температурата от лечението.
Според принципите на фармакоикономика трябва да се избере лекарствено
средство, което води до този ефект и е най-евтино.
Втори подход
Да се сравнят съотношенията цена/ефективност при прилаганото лечение.
Например при стандартизирани болни с хипертония при два вида лечение
се анализира стойност на лечението/mmHg RR.
Оценява се съотношението полза/риск и след това съотношението
ефект/цена.
91
Трети подход cost/utility т.е Колко струва полезността от лечението/
най-общ смисъл качеството на живот/.

1 куоли - 1 година пълноценно преживян живот.
Например: Краен критерии при лечение на стенокардия с [3 блокери е
понижение на смъртността. С това се постига намаляване на заболеваемостта и се
подобрява качеството на живот.
Четвърти подход cost/ benefit (разход полза) - измерването на разходите
до 1980 година става с пари. От 2000 година се отчита желание за плащане.
Табл. 3. Видове фармакоикономически анализи

ФИ анализ Метод Измерване Определяне на Измерване на
на разходите последиците последиците
Cost - Разход - Пари Идентични във Липсва
minimisation минимум всички аспекти на
ефикасност и
ефективност
Cost - Разход - Пари Ефективност на Медицински
effectivness ефективност лекарството, измерена показатели,
чрез еднакви величини, добавена година
но постигната в различна живот, дни
степен трудоспособност,
промени в
нивото на
клинични
показатели
Cost - Разход - Пари Дългосрочни
utility полезност социалнопсихологически
резултати, които не са
сходни при двете
алтернативи и степента
на постигане не е
необходимо да е еднаква,
но са свързани с
продължителността и
качеството на живот
Cost - Разход - Пари(1980) Икономически резултати
benefit полза Желание за
плащане
(2000)
Оценка на съотношението ефект/цена. Става в

парични и непарични единици.
92
Табл. 4.
Категории разход Разход за:
Директни медицински разходи Лечение. Болнична издръжка, лабораторни тестове,
заплати на персонала, хоспитализация
Директни немедицински Транспортиране, хранене, семейни грижи, помощ в
разходи къщи.
Индиректни разходи Загуба на заплата поради заболяване, загуба на
доход поради преждевременна смърт
Финансово неоценими разходи Болка, страдание, безпокойство, скръб, печал
Алтернативни разходи, които Стойност на пропусната алтернативна възможност.
формално не се околичествяват Пропуснат приход
Паричните единици биват преки и непреки парични единици.

Преки разходи за лечението включват:
1. Стойност на терапията като курс лечение за постигане на
стандартизиран ефект. Например Ако сравним лечението с ceftiaxone по 1 грам
дневно и Cefotaxime - 3 пъти по 2 грама дневно. По-евтино е лечението с
цефтриаксон въпреки, че отделният флакон сефтриаксон струва повече. При
сравнението трябва да се използва оптималната доза за двата препарата.
2. Цена на средствата за всички необходими манипулации и
необходимите материали спринцовки, разтворители/, труд на медицинския
персонал. Поради факта, че в България лекарския и сестринския труд е много
евтин за фармакоикономичните изследвания в България най-важен е курсът на
лечение.
Например: при лечението на бронхиалната астма трябва да се включи и
цената на апаратчето за инхалации.
3. Цена на необходимите изследвания, свързани с лечението с дадено
лекарство
Например: При лечението с гентамицин. Ако се мониторират плазмените
нива на генталицин лечението ще струва 20 долара и 4.80 долара за препарата.
Без мониториране на плазмените нива лечението ще струва 40 долара.
4. Всички нежелани реакции, предизвикани от лекарствени средства са за
сметка на лечението с него.
93
5. Средства, свързани с неефективност на лечението - болничен престой и
всички разходи, свързани с този престой.

Например: При лечение с Maxipime болничният престой се намалява с 1 ден.
Непреки парични разходи:

1. Болнични / размер на загубите от трудоспособност/.
2. Размер на загубите от промяна в стила на живот.
Например: Пушач получава 20% по-ниска заплата.
Разходи, оценявани в непарични единици.
1. Намалено качество на живот.
2. Намалена производителност на труда.
3. Например: При лечение на безсъние с фенобарбитал и влошена
работоспобност в резултата на сънливостта, която фенобарбиталът предизвиква
при събуждане. Фенобарбитал има дълъг полуживот.
Примери за неблагоприятни съотношения полза/цена
Buspirone - анксиолитик 300 пъти по-скъп от диазепам.
В блокери блокери с удължено действие са 16 до 25 пъти по-скъпи от
другите р блокери.
1. Д. Тершиванов, И. Атанасова - Клинична фармакология за студенти по медицина,

София 2013, Университетско издателство „Св. Климент Охридски“, 401-407.
2. I енка Петрова „Фармакоикономика“ Фармакокология и токсикология под редакцията
на проф. д-р Н. Бояджиева, д-р Кр. Якимова, 43-53
94
Тема 10. К Л И Н И Ч Н О ЗН А ЧИ М И Л ЕК А РС ТВЕН И
В ЗА И М О Д ЕЙ С ТВИ Я
И. К остадинова, М. М акова
Лекарствени взаимодействия
Лекарствено взаимодействие е ситуация, в която вещество (обикновено
друго лекарство) засяга дейността на лекарства, когато и двете са прилагани
едновременно. Това действие може да бъде синергично (когато ефект на
лекарството се увеличава) или антагонистично (когато ефектът на лекарството е
намален) или има нов ефект. Лекарствените взаимодействия биват:
• “Желани" - при тях се увеличава ефективността на медикаментозното
лечение;
• "Нежелани" - водещи до увеличаване на риска от възникване на
нежелани лекарствени реакции.
Нежеланите лекарствени взаимодействия се демонстрират клинично с:

1. Намаляване на фармакологичния ефект до степен неефективност на
лечението;
2. Поява на токсични ефекти;
3. Поява на неочаквани ефекти.
Определение на нежелана лекарствена реакция и нежелано събитие

Нежелана лекарствена реакция (НЛР) е израз, който описва вреда,
свързана е употребата на дадени лекарства в нормална доза при нормална
употреба. Нежелани лекарствени реакции могат да се появят след еднократна до за
или продължителна употреба на лекарства или са резултат от комбинация от две
или повече лекарства. Смисълът на този израз се различава от смисъла на
"страничен ефект", тъй като този последен израз може също да означава, че
последиците могат да бъдат и от полза.
95
Нежелано събитие в областта на лекарствата се отнася за всички щети,
причинени от лекарството (при нормална дозировка и/или поради предозиране) и
врели, свързани с употребата на лекарства (напр. прекратяване на лекарствената
терапия).
Лекарствени взаимодействия могат да бъдат резултат от различни процеси.
Тези процеси могат да включват промени във фармакокинспткага на лекарството,
като например промени в абсорбцията, разпределението, метаболизма и
отделянето на лекарството. Като алтернатива, лекарствени взаимодействия могат
да бъдат резултат и на фармакодинамичните свойства на лекарството, напр.
Едновременното приложение на рецепторен антагонист и агонист за един и същ
рецептор.
Фактори или условия, които предразполагат или благоприятстват
появата на взаимодействия включват:
А. От страна на човешкия организъм:
1. Възраст. С напредването на възрастта се променят чернодробен
метаболизъм, бъбречна функция, резорбция, свързване с плазмените белтъци,
чувствителността на рецепторите към различни медиатори и лекарства. Могат да
се наблюдават и параксални реакции.
2. Полипрагмазия. Колкото повече лекарства, пациентът трябва да приема
по-вероя I но е да се наблюдават клинично значими лекарствени взаимодействия.
3. Генетични фактори. I ени синтезират ензими, които повлияват
Meia6o.niш а на лекарства. Някои раси имат генотипните промени, които биха
моми да намалят или увеличат дейността на тези ензими. Последица от това, в
определени случаи може да бъде по-голямо предразположение към лекарствени
взаимодействия и следователно по-голямо предразположение към поява на
неолагоприя гни последици. Такива генотип вариации се установяват при
изоензимите на цитохром Р450.
4. Сериозни заболявания, които могат да се влошат, ако се намали

дотага на лекарството.
96
5. Чернодробни иди бъбречни заболяванин. Кръвните нива на лекарства,
които се метаболизират в черния дроб и/или се елиминират непроменени чрез
бъбреците може да се променят при заболявания на тези органи.
Б. Фактори, които зависят о г лекарството:
1. I есен терапевтичен индекс. Когато разликата между ефективната доза
и токсичната доза е малка (например при дигоксин).
2. Стръмна крива доза-ефект. Малки промени в дозировката на
лекарството водят до големи промени в концентрацията на лекарството в кръвната
плазма на пациента.
3. Фармакокинетични характеристики на лекарствените препарати
Проучвания за клинично значими лекарствени взаимодействия установяват:
- Сред пълнолетните американци 55,4% приемат лекарства или добавки,
които ги излагат на риска за клинично значими лекарствени взаимодействия;
— По-чести се наблюдават при възрастни, ниско образовани хора.
— При хронични заболявания и продължително лечение.
- При лечение с голям брой медикаменти
Лекарствените взаимодействия са причина за нежелани лекарствени
реакции (НЛР) при 140 000 болни годишно в САЩ. При 3334 хора годишно в
САЩ смъртният изход от НЛР се дължи на лекарствени взаимодействия.
Източници на грешки при лекарствените взаимодействия

Целта при изучаването на клинично значимите лекарствени
взаимодействия е да увеличи ползата и да се намали риска от провежданата
лекарствена терапия. Английският професор James Reason използва модела на
швейцарското сирене, за да обясни нежелания изход от лекарствените
взаимодействия. Фактори, които защитават пациента от нежелани лекарствени
реакции при лекарствени взаимодействия са: знанията на изписващия лекарството
и фармацевта, липса на рискови фактори при пациентите, фармакогенетични
особености, начин на приложение на лекарството, компютърен скрининг,
97
обучението на пациентите и мониторирането на лекарствените взаимодействия
(фиг. 1 и фиг. 2).
Drug А
Drug В Preserver's Knowledge
Computer Screening
- [ n„| Pharmacist's Knowledge
B B jjS jlp a t ie n t Risk Factors
° ^ ^ ^ ^ ^ P h a r m a c o g e n e t ic s
D Druq Administration
Patient Education
Monitoring
o] NO
ADR
Ф и г . 1. (no John R. Horn, Philip D. Hansten 2003)
Drug A +
Drug B P re scr ib e d Know ledge
Com puter Screening
Pharm acist's Know ledge
Patient Risk Facto rs
Pharm aco gen etics
■ 9 Drug Adm inistration
, Patient Education
Н и Monitoring
ADR
Ф и г . 2. (no John R. Horn, Philip D. Hansten 2003)
К оито факторите на защитата не са включени при лекарственото

взаимодействие между лекарството А и В се наблюдават нежелани лекарствени
реакции (фиг. 2).
Лекарствените взаимодействия биват: фармацевтични, фармакокинетични,

фармакодинамични.
А. Примери за фармацевтични взаимодействия:
98
Не се поставят в една спринцовка вит. В 1, вит. В2 и вит. В 12; Не се поставят
в една спринцовка пеницилин и гентамицин.
В. Фармакокннетичните лекарствени взаимодействия са на ниво
резорбция, метаболизъм, свързване с плазмените белтъци и екскреция.
I. На ниво лекарствена резорбция от значение за плазмените
концентрации са:
а/ адсорбция или образуване на неразтворими , трудно резорбиращи се
комплекси с друго лекарство или храна водят до промяна в плазмената
концентрация на лекарството.
Използване на адсорбенти като животински въглен и адсорган при почти
всички отравяния с перорално приложени лекарства, танин при отравяне с
алкалоиди.
Антиацидните средства адсорбират фенотиазиновите невролептици,
сулфонамиди, дигиталисови гликозиди и по този начин отслабват ефектите им.
Тетрациклините са комплексообразователи и не трябва да се комбинират с
храни и лекарства, съдържащи калциеви йони, железни препарати, защото
намалява антибиотичната им активност.
Холестирамин като йонообменна смола свързва кортикостероиди,
дигиталисови гликозиди, аспирин, кумаринови антикоагуланти, нарушава
резорбцията на мастноразтворимите витамини и холестерола.
б/ Степен на йонизация при лекарства слаби киселини и основи.
Лекарствени средства, които променят pH на средата в храносмилателния тракт
повлияват резорбцията на други лекарства.
II. На ниво свързване с плазмените белтъци и разпределение в
организма.
Свързаната фракция на лекарството е фармакологично и токсикологично
неактивна и не се подлага непосредствено на биотрансформация и екскреция.
Активната свободна форма на лекарството е в динамично равновесие със свързана
фракция. Голям брой лекарства (предимно такива с неполярен характер) са
свързани в 85-90-98% с плазмените протеини. Клинично значение при
99
л екар ствен и те в заи м одей ств и я им а висок ия п р о ц ен т на св ъ р зв а н е с п л а зм ен и т е
белтъци и афинитета към белтъците.

Габл. 1. Степен на свързване на различни лекарства с плазмените белтъци
Лекарство Степен на свързване в %
Ибупрофен, карбеноксолон, диазепам 100-98
Индометацин, фуроземид, бупивакаин 98-95

Фенитоин, нитразепам, пропранолол, хинидин 95-85
Комбинирано приемане на перорални сулфанилурейни антидиабетични

средства със сулфонамиди и салицилати може да доведе до тежки
хипогликемични състояния. Салицилати и сулфонамиди могат да изместят
билирубина от неговия комплекс с плазмените протеини. Увеличеното
количество на несвързан билирубин предизвиква токсични прояви особено при
новородени и недоносени деца с нарушено глюкурониране на билирубина.
Калциевите и хлорни йони намаляват свързването на хинидина с албумините.
Йодни препарати мобилизират оловото от костните депа и могат да доведат до
изостряне на хронична оловна интоксикация.
III. На ниво метаболизъм:
Въпреки, че 14 човешки фамилии на CYP ензимите са идентифицирани

приблизително при 95% от лекарствата в окислението участват 6 CYP ензима:
CYP1А2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4/5.
Клинично значим полиморфизъм в CYP метаболизмът е описан за CYP2D6,

^^ CYP2C 19. Честотата на полиморфизъм е различна при различните
раси. Слабо метаболизиращ С \ Р 2С 19 генотип е намерен в 1-3% от бялата раса и
ПРП ' " °i a *l,dILKaia популация. Фаза 1 реакциите на окисление са важен

механизъм за метаболизма на азолите (4). Комбинирането на азолите е лекарства,
коию индуцират или ускоряват силно CYP-450 метаболизма, особено CYP ЗА4
води като резултат до ниско ниво на противогъбичните азоли.
1 екарс 1 ва, повлияващи активността на лекарство

метаболизиращите ензими (ЛМЕ).
100
Над 200 лекарства и голям брой химични съединения притежават свойства
на ензимни индуктори. Например: фенобарбитал, фенитоин, бензодиазепини,
антихистаминови средства, рифампицин, стероидни хормони (тестостерон,
кортикостероиди, анаболни стероиди, хормонални контрацептиви), никотин,
алкохол, инсектициди. Ензимни инхибитори са хлорамфеникол, морфин, лидол,
инхибитори на протонната помпа. Дисулфирам инхибира метаболизма на
ацеталдехид при комбинация с алкохол. Натрупаният ацеталдехид води до
коремни болки, зачервяване, тахикардия повръщане, виене на свят. Дисулфирам
реакция се наблюдава при комбинация на алкохол с метронидазол,
хлорамфеникол. Sildenafil Sildenafil се метаболизира в черния дроб от cytochrome
Р450 ЗА4. Лекарствата, които инхибират този ензим като erythromycin, cimetidine,
ketoconazole and itraconazole, могат да повишат плазмените концентрации на
Sildenafil. Сокът от грейпфрут взаимодейства с ензими, които метаболизират
различни лекарства в храносмилателната система като калциеви антагонисти и
лекарства, понижаващи холестерола. В резултат на това взаимодействие се
повишава нивото на лекарството и потенциалният риск от поява на НЛР.
Табл. 2. Клинично значими взаимодействия на лекарства със сок от грейпфрут

Лекарства Действие
Amiodarone (Cordarone) Антиаритмично
Buspirone (BuSpar), Sertraline (Zoloft) Антидепресантно
Carbamazepine (Carbatrol, Tegretol) Противогърчово
Cyclosporine (Neoral, Sandimmune), tacrolimus имуносупресивно
(Prograf)
Felodipine (Plendil), nifedipine (Procardia), Калциеви антагонисти с
nimodipine (Nimotop), nisoldipine (Sular) антихипертензивно действие
Saquinavir Противовирусно
Simvastatin (Zocor), lovastatin (Mevacor), Статини с антилипидимично
atorvastatin (Lipitor) действие.
Лекарства, които инхибират метаболизма на варфарин са ciprofloxacin

(Cipro), clarithromycin (Biaxin), erythromycin, metronidazole (Flagyl) and
101
trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim, Septra). В резултат на това се усилва
кървенето.
Acetaminophen намалява капацитета на цитохром 450 ензимите и в резултат
се намалява метаболизма на варфарина.
Табл. 3. Лекарства, които инхибират или се метаболизират чрез Cytochrome Р450

1 Субстрати
Ензими Инхибитори
Cytochrome Р450 2D6 Fluoxetine (Prozac) Codeine
Paroxetine (Paxil) Metoprolol (Lopressor, Toprol XL)
Sertraline (Zoloft) Paroxetine
Perphenazine (Trilafon)
Sertraline
Venlafaxine (Effexor)
Cytochrome Р450 ЗА4 Cimetidine (Tagamet) Cisapride (Propulsid)
Clarithromycin (Biaxin) Erythromycin
Erythromycin
Fluvoxamine (Luvox)
Grapefruit juice
Itraconazole (Sporanox)
Ketoconazole (Nizoral)
Lovastatin (Mevacor)
Nefazodone (Serzone)
Комбинирането на инхибитори cytochrome Р450 метаболизма със субстрати на

cytochrome Р450 повишава нивото на субстратите и ефектите им.
IN . Лекарствени взаимодействия на ниво бъбречна екскреция.

а Промяна в киселинността на урината от храни и лекарства може да
промени степента на йонизация.
Алкали зирането на урината от антиацидни средства, растителна храна

повишава степента на йонизация на слаби киселини (барбитурати, фенитоин,
пеницилини, цсфалоспорини) и повишава екскрецията им.
Алкализирането на урината намалява степента на йонизация на слабите
бази (амфетамин, морфинови заместители, еритромицин) повишава тубулната им
реабсорбция, намалява екскрецията им и повишава токсичността им.
102
I абл. 4. К л и н и ч н о зн а ч и м и в за и м о д ей ст в и я на н и в о б ъ б р е ч н а ек ск р ец и я
Основно лекарство Второ лекарство Механизъм на Клинични прояви

взаимодействие
Фуроземид Индометацин Потискане на Отслабен
тубулна секреция и диуретичен
намаляване на отговор.
гломерулна
филтрация
Фуроземид Ацетилсалици- Конкуренция за Отслабен
лова киселина тубулния транспорт диуретичен отговор
Фуроземид Аминогликозидни Намален ренален Повишен риск от
антибиотици клирънс, сумирана бъбречно
нефро и увреждане и загуба
ототоксичност на слуха.
Калциеви соли Литиеви соли Конкуренция за Повишена загуба на
тубулна калций от костите.
реабсорбция
Тетрациклини Антиацидни, Алкализиране на Повишена
тиазидни урината ефективност и
диуретици токсичност на
второто лекарство.
В. Фармакодинамични лекарствени взаимодействия

Наблюдават се когато едно лекарство променя чувствителността или
отговора на тъканите към друго лекарство.
Фармакодинамичните взаимодействя биват: директни и индиректни.
Антагонистични директни фармакодинамични взаимодействия са:
обръщане ефекта на опиатите с налоксон, лечение на аритмия при предозиране на
трициклични антидепресанти с физостигмин.
Синергизъм при директни фармакодинамични взаимодействия се
наблюдава при взаимодействие на варфарин с тетрациклини, кортикостероиди и
естрогени, които водят до промяна в синтезата на съсирващи фактори или до
промяна в афинитета на витамин К към рецепторите за факторите на съсирването.
Адитивните ефекти могат да се наблюдават например при използване на два
потискащи ЦНС препарата. Това води до повишена седация и умора. По-
възрастните пациенти, които се лекуват с комбинации от средства потискащи
103
ЦНС са по-податливи с последващ от това риск от падания и наранявания,
въпреки че много хора приемат такива комбинации без сериозни проблеми.
Едновременното прилагане на верапамил и пропранолол води до силно проявен
отрицателен хроно и дромотропен ефект и повишава риска от развитие на
сърдечна недостатъчност.
Комбинираното приложение на нифедипин и нитрати с удължено действие
ще увеличи риска от развитие на хипотония и тахикардия.
Едновременното използване на две или повече лекарства с
антихолинергична активност напр. хлорпромазин, антипаркинсоново лекарство и/
или амигриптилин най-често дава като резултат: сухост в устата, мидриаза,
хиперпирексия при пациенти във влажно и топло помещение, а при възрастни
може да се получи атропиноподобен делириум.
При комбиниране на диуретици с АСЕ инхибитори може да се понижи
изразено кръвното налягане и ортостатична хипотония.
Индиректни фармакодинамични взаимодействия
Лекарства, които намаляват тромбоцитната агрегация като салицилати,
дипиридамол намаляват кръвосъсирването при кървене, предизвикано то
варфарин. Нестреоидни противовъзпалителни средства, които могат да доведат
до улцерации в гастроинтестиналния тракт увеличават кървенето при
комбиниране с антикоагуланти. Ефектът на сърдечните гликозиди се повишава
при хипокалемия докато ефекта на някои антиаритмични средства като
прокаинамид, фенигоин се намалява. Лекарствата могат да имат антагонистични
ч-ш адитивни фармакологични ефекти. Антагонистичните ефекти между две
лекарс I ва не са лесни *а оюелязване. Например: Хипергликемичното действие на
ш лимнитс диурегици може да противодейства на понижаване на кръвната
Iликоia о] инс\лина или орално противодиабетично средство и това води до
необходимост от корекция на дозата.
С комбиниранаiа лекарсiвена терапия се цели да се увеличи ефективността
07 Лечението ила се намШ1И Риска от развитие на нежелани лекарствени реакции.

При готови форми е осигурена бионаличност на съставките, няма фармацевтични
104
взаимодействия, участие на болния в лечението е по-добро, дозирането е по
точно. Свободното комбиниране на лекарства дава възможности за
индивидуализиране на дозовия режим за отделните лекарства, по-лесно могат да
се ограничат НЛР към отделните съставки.
Не трябва да се комбинират:
Лекарствени препарати с различна продължителност на действие.
Например амидофен време на полуелиминиране 3 часа, фенобарбитал - над 40
часа.
В комбинациите не трябва да се използват ензимни индуктори като
фенобарбитал.
Не трябва да се комбинират:
• Лекарствени средства с етиологично и симптоматично действие
(антибиотик с антипиретик и противокашлично средство);
• Лекарствени средства с малка терапевтична ширина (сърдечни гликозиди).
Целесъобразни лекарствени комбинации са: сулфонамид с триметоприм
(бисептол), парасетамол и кодеин, амоксицилин и клавуланова киселина
(аугментин), невролептик и наркотичен аналгетик (дроперидол и фентанил),
естроген и гестаген.
105
1. Ament PW., Bertolino JG. And Liszewski JL. Clinically Significant Drug Interaction.
Copyright < 2000 by the American Academy of Family Physicians.
2. Gubbins, P. O., S. A. McConnell, and S. R. Penzak. 2001. Antifungal Agents. In S. C.
Piscitelli and K. A. Rodvold (ed.). Drug Interactions in Infectious Diseases. Humana Press,
Totowa, NJ.
3. Horn John R., and Philip D. Hansten Sources of Error in Drug Interactions: The Swiss
Cheese Model. Pharmacy Times - New Drugs of 2003.
4. Kashuba, D. M., and J. S. Bertino. 2001 Mechanisms of drug interactions. In S. C. Piscitelli
and K. A. Rodvold (ed.), Drug Interactions in Infectious Diseases. Humana Press, Totowa,
NJ.
5. Medscape Drug interaction Checker reference.medscape.com/drug-interactionchecker
6. Bailey DG, Dresser G, Arnold M, et al. Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit
or avoidable consequences? CMAJ. 2012; DOI: 10:1503/cmaj. 120951
7. Hansten PD, Horn JR. The Top 100 Drug Interactions. A Guide to Patient Management.
2013 Edition. H&H Publications. Freeland, WA.
8. Shimomura S, Wanwimolruk S, Chen J. Drug Interactions with Grapefruit Juice: An
Evidenced-Based Overview. Pharmacy Times. 2/1/2003.
https://secure.phannacytimes.com/lessons/200303-02.asp
106
Тема 11. ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ И БРЕМЕННОСТ
И. Кос гади нова, A. Pam елов
1. Значимост на проблема
През 1902 година за първи път се отбелязва влиянието на лекарствени
средства върху бременността. Според СЗО 5-6% от децата са конгенитално
увредени. От тях:
— 25% са с генетични малформации;
- 3% са с хромозомни аберации;
— 3% са увредени от лекарства;
- 69% са увредени от неизвестни причини.
Уврежданията на плода по време на бременност са свързани с:
• Неконтролирано приемане на лекарства от бременните. Например: 5000
бременни в САЩ използват 900 лекарства и 90% от тях не са предписани от лекар;
• В Шотландия от 911 бременни жени 97% употребяват лекарствени
продукти;
• Трудности при планиране и провеждане на клинични проучвания за
тератогенно действие на лекарствата при бременни жени;
• Необходим е дълъг период от време от регистрирането на даден
лекарствен препарат, за да се събере информация за тератогенно действие на
препарата. През 1962 година 20% от бременните раждат увредени деца и това е 5
години след пускането на талидомид на пазара;
• Късно регистриране на увреждания на ЦНС, бъбреци и други органи. Най-
вероятно процентът на увредените деца е по-голям, защото не всички нарушения,
открити в по-късен етап от развитието на детето се свързват с бременността.
Въз основа на осреднени данни за 2012 и 2013 година сред бременните жени
на възраст от 15 до 44 години се регистрира незаконна употреба на наркотици при
5,4% от бременните жени. Тези данни са по-ниски в сравнение с данни за жените
в тази възрастова група, които не са бременни (11,4%). Данните от 2012-2013
107
година за незаконна употреба на наркотици сред бременни не се различават от
данните за периода 2010-2011 година (5,0%). Текущата употреба на незаконни
наркотици в периода 2012-2013 г. е по-нисък сред бременните жени на възраст 15-
44 години по време на третия триместър в сравнение с данните за първия и втория
триместър (2,4% срещу 9,0% и 4,8%). Има разлика в употребата на незаконни
наркотици в различните възрастови групи на орсменнни жени в комбинираните
данни за периода 2012-2013 г. (14,6% сред бременните жени на възраст 15 до 17;
8,6% сред жените на възраст от 18 до 25 и 3,2% при жените на възраст от 26 до 44
г.) [3].
Проследена е лекарствената употреба при 61 252 жени от Дъблин за
периода 2000 и 2007 година. Освен употреба на фолиева киселина, при 23 989
(39,2%) по време на бременност се съобщава за употреба поне още на 1 лекарство,
при 11970 (19,5%) по време на бременност са употребявали (ОТС) медикаменти,
забранени наркотични вещества или метадон при 545 (0,9%) и билкови
лекарства/добавки в 352 (0,58%). FDA докладва за употреба на лекарства от
категория D и X са използвани при 1532 (2,5%) и 1987 (3,2%) бременни жени.
Астма, депресия и хипертония са били сред най-често съобщаваните хронични
заболявания. Лекарства с потенциал за увреждане на плода, са съобщени от 86
(15,7° о) жени, лекувани за депресия и 68 (20%) жени, лекувани за хипертония [ 1].
Интересни са данните за уеб-базирано проучване многонационално
проучване в Европа Северна и Южна Америка и Австралия проведено в периода
OI 01 октомври 2011 до 29 февруари 2012 г. Единното събиране на данни,
ишолшане на лекарства се провежда през анонимен онлайн въпросник.

Последвани са 9459 бременни жени и майки на деца под 1-годишна възраст. В
последваната група, 81,2% съобщават за употреба на най-малко едно лекарство
(предписани или ОТС) по време на бременност. Като цяло, употребата ОТС
ле каре I ва се наблюдава при 66,9% от бременните, докато 68,4% и 17% от жените
съобщават за употреба на най-малко едно лекарство за лечение на
i eij а крагкосро ши оаболявания и хронични/дългосрочни нарушения, съответно.
Жени 1 C с по-висока възраст или по-ниска степен на образование, домакини или
жените с непланирана бременност са тези. които най-често употребяват лекарства
108
за хронични/дългосрочни нарушения. Жените имигранти в Западна и Северна
Европа са по-малко склонни да употребява лекарства за хронични/дългосрочни
нарушения по време на бременност, отколкото другото неимигрантите [2].
На фиг. 1 е представена употреба на забранени субстанции, алкохол и
цигари от бременни жени.
Current Substance Use Among Pregnant Women

A g e d 1 5 -4 4 , by A g e , 2 0 0 8 -2 0 0 9 C o m b in e d
25
20
15
cQJ
u IS to 17
U 10
CL
и 18 to 25
lI 26 to 44
5
0
Any Illicit Alcohol Use Binge Alcohol Cigarettes

Substance Use
Source: SAM H SA, NSDUH, 2010
Фиг. 1.
Ha табл. 1 са разгледани категориите, които се определят от съотношението

полза/риск за плода по време на бременността [6].
Т а б л . 1. Категории за тератогенен риск на лекарствените продукти

Категория Отношение полза/риск
А Добре контролирани и адекватни клинични проучвания не са доказали
риск за плода по време на бременността.
В Експерименти върху животни не са доказали съществуването на риск за
плода, но няма адекватни и добре контролирани проучвания върху
бременни жени.
С При животни има тератогенен риск, но липсват адекватни проучвания
върху хора. Очакваната полза може да оправдае използването при
бременни.
D Има клинични данни за тератогенност при хора.
При животозастрашаващо заболяване очакваната полза може да
оправдае съществуващия риск.
X Тератогенен ефект при хора и животни. Рискът е по-голям от ползата
109
Не се прилагат при бременни или при жени, които имат намерение да
забременеят. ________
2 Стадни в развитието на плода: бластогенеза, фетогенеза,
ембриогенеза, перинатален период.

А. Бластогенезата обхваща първите 7-8 дни след оплождането т.е.
предимплационния и нидационния период. През предимплантационния период
оплодената яйцеклетка мигрира през яйцепровода в маточната кухина. През този
период няма органична връзка между плода и майката. Счита се, че периодът на
бластогенеза е най-безопасният по отношение на въздействие на лекарствата,
употребявани от майката върху бластоцита. Доказано е, че това твърдение не е
точно защото в секрета на матката и яйцепроводите според стойностите на pH на
лекарствените продукти и средата могат да проникнат базични лекарствени
продукти. Такива ксенобиотици са никотин, тиопентал, кофеин и кофеинови
производни и други. Установено е, че екзогенни агенти могат да убият зародиша,
но няма данни за това, че те могат да предизвикат конгенитални малформации
през фазата на бластогенезата.
Б. Стадий на ембриогенеза - през първите 3 гестационни месеца. След

инплач ирането на бластоцита зародишът се подлага на бързи и важни
грансформации (органогенеза). Този период продължава до 13 гестационна
седмица. През този сдадий се завършва онтогенезата. Всеки орган има критичен
период на диференциране и с най-висока ранимост по отношение на развитие на
малформации - т.е. всеки орган има свой тератогенен период. В дисморфогенния
календар се показва в кой период даден лекарствен продукт може да предизвика
ш е питал ни малформации върху определен орган ако дозата на лекарствения
продукт надвиши „ минимално тератогенно ниво“ [3].
На фиг. 2 е показан тератогенния период на всеки орган.
секн o p iап има критичен период на диференциране т.е. всеки орган

има свои тератогенен период.
110
Periods of Fetal Development
Central Nervous System

Weeks 3 to Full Term
Фиг. 2. Тератогенния период на всеки орган
7-8 дни след оплождането започват бързи и важни трансформации:

• Грета седмица - нервна система, сърце.
• Четвърта седмица - ръце, крака, храносмилателен тракт, оформят се
зачатъци на черен дроб и панкреас.
• Пример за малформации, причинени от талидомид в различни периоди
от развитието на плода:
• На 21 -22 ден от бременността употребата на талидомид води до липса на
външно ухо, парализа на ЧМН.
• На 24-27 ден - фокомелия/тюленски крайници/.
• На 34-36 ден води до хипопластични крайници и аноректална стеноза.
Особености на периода на ембриогенеза:
1. Липсва плацента и всички лекарства, които се намират в кръвта на
майката преминават в плода;
ill
2. Бързо развиващите се клетки са особено чувствителни дори към
терапевтичните дози за възрастни,

3. През този период не се употребяват: цитостатици; андрогенни
хормони;кортико стероиди във високи дози; тетрациклини; кумаринови
антикоагуланти.
Лекарства с предполагаем риск: антиепилептични, перорални
антидиабетични средства.
Теоретичен риск има при употреба на рифампицин, диазепам, тиазидни
диуретици.
Лекарствени продукти, които не притежават тератогенен риск при хора
(група А). Например пеницилини без комбинация на пеницилини с клавяланова
киселина.
В. Фетогенеза Това е времето от 13 гестационна седмица до края на
бременността. През този период има плацента и може да се осъществи
параплацентарен транспорт. Това е най-безопасният период по отношение на
тератогенно действие на лекарствата. Прието е, че онтогенезата завършва към 56-
57 ден от интраутеринния живот. ЦНС, гениталният апарат, зъбите не са
завършили своето развитие. Хистогенезата на ЦНС завършва след раждането.
Плацентата функционира като фетален бял дроб, бъбрек, черва, черен дроб и
ендокриниум.
Д. Плацента. Плацентата има площ 14 м2, капилярна мрежа —50 км.
С гроеж на плацентата: Двоен слой фосфолипиди, чийто хидрофобни части
са разположени навътре, а хидрофилните навън. Между тях има холестеролови и
протеинови молекули. Плацентата слабо пропуска вещества с молекулно тегло над
1000. Порите и каналчетата са с по-големи размери от ХЕБ. Плацентата има
избирателна пропускливост. Зрансплацентарен пасаж се извършва чрез проста
дифузия, активен транспорт, улеснена дифузия. Чрез проста дифузия преминават
лниондоразтворими нейонизирани молекули (въглероден двуокис, кислород,
противомикробни средства, сърдечно-съдови и невротропни средства). По-висока
концентрация на алфа и бета глобулини има в майчината кръв. По-високи
112
стойности на феталната кръв има за аминокиселини, гама глобулини, албумини,
фруктоза, фосфор, водноразтворими витамини, Са2\ Fe2+, КЛ
Видове малформации:
а/ Малформации в хода на вътреутробното развитие, които са причина за
аборт или преждевременно раждане;
б/ Малформации, които могат да се диагностицират след раждането на
детето;
в/ Малформации, които се диагностицират късно в периода на развитието
на детето.
3. Фактори, определящи риска от увреждането на плода:
А. Особености на самото лекарство - химически строеж на лекарството,
фармакологични свойства. Например: Тетрациклини увреждат кости и зъби,
кортикостероиди - малформации в устната кухина.
Б. Стадии в развитието на плода.
А/ В периода на бластогенеза зародишът може да бъде убит, но няма да се
получат малформации.
Б/ По време ва ембриогенезата може да настъпят смърт на зародиша или
големи структурни аномалии.
В/ През периода на фетогенеза - попадналите в организма на майката
лекарства имат токсично, а не тератогенно действие. На фиг. 2 са представени
различни субстанции и вредности, употребявани от бременни.
Г/ През перинаталния период поетите от майката лекарства могат да
попаднат у плода непосредствено преди раждането и той да се роди “лекарствено
обременен”. Например сулфонамидите се свързват с плазмените протеини, имат
ограничено елиминиране. Те заемат механизма за намаляване на постпартално
увеличения хемоглобин. Развива се тежък иктер.
Хлорамфеникол води до синдром на “сивото бебе , при фенобарбигал се
развива хеморагична диатеза, индометацин предизвиква белодробна хипертония.
113
На табл. 2 са посочени нежелани лекарствени реакции върху фетуса и
новороденото.
Табл. 2. Нежелани реакции върху фетуса и новороденото

Лекарствени групи Фетус Новородено
Корти костероиди Недоносен плод, забавен Ядрен иктер
растеж
Опиоидни аналгетици Неонатална депресия
Барбитурати Асфиксия на плода поради Неонатална депресия,
хипоксия лекарствена индукция
Салицилати Ядрен иктер, кървене
Литиеви соли Фетална гуша
Невролептици Неонатална депресия,
паркинсонизъм
В. Особености в състоянието на майката.

При майки болни от диабет рискът от малформации при употреба на
лекарства е по-голям.
Г. Комбинираното прилагане на лекарствата.
Употреба на лекарства ензимни индуктори може да доведе до повишено
образуване на токсични метаболити при комбиниране с други лекарства.
Дисморфогени: 1ова са екзогенни фактори, които могат да причинят
вродени малформации. Причинените дефекти, открити след раждането имат
необрашм характер. Към дисморфогените се отнасят: рентгенови лъчи, хипоксия,
инфекция с вирус на варицела, цитомегаловируса, ендотоксини, селскостопански
отрови, лекарствени продукти. От лекарствата дисморфогени могат да бъдат
вещества с ниска или без обща токсичност —например талидомид, хормонални
препараi и или вещес гва с висока токсичност например противотуморни средства.
Според Laurence тератогенните вещества могат да действат:
Л/ пряко върх\ плода —талидомид, цитостатици.
В/ непряко:
• Върху плацен 1 ата действат вит. А и серотонин.
114
• Върху матката действат съдосвнващи средства, които намаляват
оросяването и снабдяването на плода с кислород.
• Върху хормоналното равновесие на майката —това е несигурен механизъм.
• Върху сперматогенезата.
Проникването на лекарствата в секрета на матката и яйцепроводите
зависи от тяхното pH и pH на средата. pH на секрета на матката и яйцепроводите
е по-висок от този на кръвната плазма. В маточния секрет базисните лекарства са
в по-ниска концентрация. От значение е активният транспорт на лекарствата и
молекулната маса. Вещества с молекулно тегло 6000-9000 не могат да проникнат
в бластоцита, а вещества като декстран с молекулно тегло 15000-17000 проникват
в него.
Екзогенните агенти могат да убият зародиша, но няма данни за
предизвикани малформации. Леки увреждания могат да минат без последици,
защото по време на сегментация много бластоцити запазват своята тотипотентност
т.е. способността да продуцират много и различни клетки. Увредените клетки
могат да се заместят с новобразувани нормални клетки.
4. Фактори, повлияващи трансплацентарния транспорт:
А. От страна на майката:
1. Намалено метаболизиране на лекарствата от ЛМЕ;
2. Променен обем на разпределение (включва се и фетуса);
3. Маточни контракции, които намаляват артериалното кръвообръщение;
4. Хормонален фон на майката;
5. Хипопротеинемия, която води до повишаване на нивото на свободната
фракция на лекарствата. Например: Дигоксин и повишена дифузия през
плацентата;
6. Затлъстяване. Липоидоразтворимите вещества се натрупват в мастната
тъкан и по-малко количество лекарство подлежи на трансплацентарен транспорт;
7. Промени в хемодинамиката. Например Адреналин поради съдосвиващо
действие може да намали феталните ефекти на опиоидните аналгетици.
Б. От страна на плацентата:
115
. Лекарствените метаболити могат да инхибират енергийно зависимите
транспортни системи;
• Лекарствата могат да използват ензимните системи в плацентата. Тези
ензимни системи участват в метаболизма на ендогенните вещества и хормони.
Това може да наруши хомеостазата на фетуса; Плацентата има ЛМЕ за окисление,
редукция, хидролиза, конюгация (МАО, холинестераза). Липидоразтворимите
психоактивни вещества бързо и лесно преминават с пасивна дифузия през
плацентата. Плодът е изложен на въздействие с почти същото количество
лекарства, както и в организма на майката.

В. От страна на плода:
Нивото на фенобарбитал, въведен интравенозно по време на раждане е
високо и еднакво в кръвта на майката и новороденото. Анксиолитиците,
седативните средства също преминават през плацентата. Добре доказани са
увреждащите ефекти на алкохола и тютюнопушенето върху феталния растеж. За
простата дифузия има значение майчино-феталния концентрационен градиент.
Разликата между pH на майчината и фетална кръв определя степента на
дисоциация на слаби киселини и основи.
На табл. 3 са посочени физиологичните промени по време на бременност.
Габл. 3 Физиологични промени по време на бременност и ефект върху

фармакокинетиката на лекарствените продукти по време на бременност.
Физиологични промени по време на Ефект върху фармакокинетиката
бременност
Ускоряване изпразването на стомаха Намаляване на стомашната резорбция
Намаляване мотилитета на червата Подобряване на чревната резорбция
Повишаване на стомашната киселинност Намалява стомашната резорбция на
лекарства слаби бази.
Увеличаване на кръвотока в стомашно- Подобряване на резорбцията в стомашно-
чревен тракт чревен тракт
Намалено количество на серумния Увеличава се количеството на свободното
албумин лекарство
Увеличаване обема на екстрацелуларната 'Увеличава се обема на разпределение и
течност намаляване на плазмената концентрация
на лекарството
116
Индукция на чернодробен метаболизъм. Ускоряване на метаболизма
Прогестерон индуцира ЛМЕ.
Ускоряване на бъбречния кръвоток, Ускорен ренален клирънс.
Повишаване скоростта на гломерулната
филтрация
5. Промени в основните фармакокинетични показатели по време на

бременност:
1. По време на бременност е намалена резорбцията на еритромицин.
Изисква се увеличение на дневната доза на еритромицин по време на бременност
(дневната терапевтична доза на еритромицин е 4 грама по време на бременност за
разлика от 2 грама дневно като оптимална терапевтична концентрация).
2. Повишен обем на разпределение по време на бременност (50% увеличена
кръвна плазма и с 30% сърдечен обем). Това налага двойно увеличение на
дневните дози. Например амоксицилин се дава в дневна доза 4 грама, вместо 2
грама.
3. Например: При ампицилин, дигоксин, литий се изисква увеличение на
дозите при некумулиращ режим.
4. Елиминирането на кофеин се удължава от 3.5 на 10 часа. Това налага с
50% да се намали употребата на кафе.
5. Тетрациклините увреждат по-често черния дроб по време на бременност.
6. Резултати от фармакокинетнчните промени по време на
бременността
• Резорбцията на орално приетите лекарства е трудно предвидима;
• Резорбцията при мускулно приложение е подобрена поради повишен
сърдечен дебит и подобрено кръвоснабдяване на всички органи;
• Увеличава се тоталното съдържание на вода от 7 до 8.5 литра. 30-34
седмица с около 50% се увеличава и обема на плазмата;
• Към 4-я месец бъбречният кръвоток и гломерулната филтрация са
повишени с около 50%.Ускорява се екскрецията на лекарствата с бъоречен път на
117
елиминиране. Дозата за такива лекарства трябва да се увеличи или да се скъси
интервала между приемите /дигоксин, атенолол/.

• През третото тримесечие на бременността настъпва изтъняване на
плацентата, което улеснява простата дифузия на молекули /особено на липофилни
вещества и тези, които са свързани в малка степен с плазмените протеини/.
Промените, настъпили по време на бременността се запазват непосредствено след
раждането.
На табл. 4 са посочени фармакокинетични промени при някои лекарства.
Табл. 4. Фармакокинетични промени на лекарствени продукти

Лекарства Фармакокинетични промени
Цефалексин Намалено плазмено ниво, намален полуживот, повишен
тотален клирънс
Цефазолин Няма
Амоксицилин Повишен обем на разпределение
Цефуроксим Намалено плазмено ниво, намален полуживот
Цефоперазон Намалено протеинно свързване
Гентамицин Повишен обем на разпределение
Еритромицин Намалена резорбция
Табл. 5. Тератогенен риск при употреба на лекарствени продукти

Лекарства Категория за тератогенен риск
Ранитидин В
Омепразол С
Папаверин С минава през плацентата и предизвиква тахикардия у плода.
Атропин С
Метоклопрамид В
Ретинол X минава през плацентата. Дневни дози над 6000Е водят до
тератогенност и токсичност.
Вит. В1 В
Вит. С Във високи дози уврежда плода.
Вит. Д Повишава калциевите йони и води до вродена стеноза на
аортата у новородени.
Андрогени, гестагени X
АСЕ инхибитори С
118
На бременни не се прилагат: тетрациклини, аминогликозиди, хинолони,
рифампицин, сулфонамиди, противовирусни, противогъбични средства,
цефалоспорини през първите три месеца на бременността, диуретици,
неселективни бета блокери, калциеви антагонисти, опиоидни аналгетици и др.
Табл. 6. Увреждания след приложение на лекарствени продукти на бременни
Лекарствени средства Увреждания

Йодни съединения, Увреждане функциите на щитовидната жлеза.
радиоактивен йод, тиоурацил
Алкалоиди на ръженото рогче Гърчове, спазми на съдове, диария
Антрахинонови гликозиди Слабителен ефект
Хлорамфеникол и Синдром на “ сивото бебе”,
Тетрациклини Увреждане на кости и зъби
7. Лактация
Излъчването на лекарствата през млечните жлези има голямо практическо
значение. Лактозата е преобладаващата захар в млякото. За клиниката има
значение когато детето поема лекарства, надвишаващи с 10% дозата на майката и
особено ако елиминирането им е продължително. Тези лекарства майката трябва
да приема след кърмене.
Лекарства с основен характер като: антихистамини, теофилин, опиеви
алкалоиди, изониазид, еритран, амитриптилин, линкомицин, имипрамин се
намират в кърмата в концентрации равни или дори по-високи от концентрацията
на свободното лекарство в плазмата.
По време на кърмене да се избягват нитрофуранови производни при деца с
вроден дефект на глюкозо-6 фосфат дехидрогеназа.Стрептомицин и пеницилин се
екскретират в малки количества в кърмата, но не се използват при кърмачки
защото могат да доведат до свръхчувствителност на плода.
119
Л и repa n pa
1. Cleary BJ1, Butt H, Strawbridge JD, Gallagher PJ, Fahey T, Murphy DJ. Medication use in
early pregnancy-prevalence and determinants ot use in a prospective cohort of women.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Apr; 19(4);408-17. doi: 10.1002/pds. 1906.
2. Lupattelli Al, Spigset O, Twigg MJ, Zagorodnikova K, Mardby AC, Moretti ME, Drozd M,
Panchaud A, Hameen-Anttila K, Rieutord A, Gjergja Juraski R, Odalovic M, Kennedy D,
Rudolf G, Juch H, Passier A, Bjomsdottir I, Nordeng H. Medication use in pregnancy: a
cross-sectional, multinational web-based study.BMJ Open. 2014 Feb 17;4(2):e004365. doi:
10.1136/bmjopen-2013-004365.
3. Merk&Co, Women's Health Issues, Drug Use during Pregnancy
http://www.merk.com/mmhe/sec22/ch259/ch259a.atml.
4. Thorpe PG1, Gilboa SM, Hemandez-Diaz S, Lind J, Cragan JD, Briggs G, Kweder
S, Friedman JM, Mitchell AA, Honein MA; Medications in the first trimester of pregnancy:
most common exposures and critical gaps in understanding fetal risk.National Birth Defects
Prevention Study.Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9): 1013-8. doi:
10.1002/pds.3495. Epub 2013 Jul 29.
5. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2013
National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series
H-48, HHS Publication No. (SMA) 14-4863. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental
Health Services Administration, 2014, p. 26.
http://ww w.samhsa.gov/data/NSDUH/2013SummNatFindDetTables/Index.aspx
http://www.samhsa.gov/data/NSDUH/2013SummNatFindDetTables/NationalFindin. - See
more at: http: 7www.drugwarfacts.Org/cms/pregnancy#sthash.vJ4dGtac.dpuf
6. Witte Amy P, Anita T. Mosley, PhD, PharmD Drugs in Pregnancy: Do the Benefits
Outweigh the Risks? US Pharm.2013;38(9):43-46
120
Тема 12. ХРАНИ И Л Е К А Р С Т В А
И. К остадинова
Взаимодействията между медикаменти и храни са разнообразни и са обект

на съвременни научни изследвания за ползата и риска от комбинираното им
приложение.
Храната променя различни физиологични функции на организма, свързани
е резорбция, метаболизъм и екскреция.
Стомашното изпразване се забави от: богати на мазнини и горещи храни
от активен спорт, депресия, болка, лекарства като атропин, морфин, трициклични
антидепресанти и метил целулоза. Стомашното изпразване се ускорява от
гладуване, студена храна, леки физически упражнения, алкални разтвори и
лекарства /метоклопрамид, антихолинестеразни средства и др./. Резорбцията на
някои лекарства може да бъде силно намалена, ако се прилага заедно е храна е
високо съдържание на мазнини (перорални антикоагуланти и авокадо).
Киселиността на стомашното съдържимо се намалява от растителна храна. Това
води до увеличаване на резорбцията на лекарства, които са слаби бази.
Киселинността на стомашното съдържимо се увеличава от месна храна. На табл.
1 са представени лекарства, които са слаби киселини или слаби бази.
Табл. 1. Примери за лекарства слаби киселини и слаби бази

Лекарства - слаби киселини Лекарства - слаби бази
Acetylsalicylic acid (Aspirin) Amphetamine
Furosemide (Furanthril) Procaine
Ibuprofen Ephedrine
Levodopa Atropine
Ampicillin Diazepam
Факторите, които неутрализират киселинността на стомашния сок забавят

разтварянето и резорбцията на слаби киселини с рКа 2,5-7,5 като напроксен,
сулфонамиди, нелидикс и амфотерни вещества като тетрациклини.
121
Например: Разтворимостта на тетрациклини при pH 1-3 е около 100 пъти
по-голяма от тази при pH 5,6. На фиг. 1 представена плазмената концентрация на
тетрациклин в зависимост от приема на антиацидни препарати и млечни продукти.
При приемане на храна се забавя резорбцията на Amoxicillin, Phenocillin,
Rifampicin, Erythromycin,Tetracyclin, сърдечни гликозиди, Bisoprolol (да не се
дъвчат таблетките). Лекарствените препарати, чийто резорбция се намалява от
храна трябва да се прилагат на гладно. Лекарствените препарати, чийто резорбция
се увеличава от храна трябва да се прилагат след хранене. Propranololum,
Metoprololum, Carbamazepin, Lithii carbonas, Hydralazin.
При приемане на храна, богата на въглехидрати и бедна на белтъци се
ограничава метаболизма (окислителните процеси) на някои лекарства като
теофилин, аминофеназон (aminopyrin). Метаболизирането на фенацетин е много
по-слабо при вегетарианци.
Болни, които се лекуват с инхибитори на моноаминооксидазата (ИМАО) не
трябва да употребяват храна, богата на тирамин (банани, някои видове сирена,
някои алкохолни напитки) защото се получава „синдром на сиренето”.
„Синдромът на сиренето” протича с хипертонични кризи. На табл. 2 са
представени храни, които повлияват лекарствения метаболизъм.
Табл. 2. Храни и лекарствен метаболизъм

Храни Механизъм Медикаменти
Авокадо, Ензимен индуктор Acenocoumarol, warfarin
Брюкселско зеле,
броколи,зеле)
Грейпфрут сок Ензимен инхибитор Nifedipine, Felodipine, Nimodipine,
Amlodipine, Cyclosporine, Terfenadine,
astemizole, Carbamazepine, Saquinavir,
Midazolam, Alprazolam, Triazolam
Соя Ензимен инхибитор Clozapine, Haloperidol, Olanzapine,
caffeine, NSAIAs, Phenytoin, Zafirlukast,
warfarin
Чесън Повишава се Антикоагуланти, НСПВС, acetylsalicylic
антитромбоцитната acid
активност
122
Ginkgo biloba Инхибитор на Warfarin. НСПВС, acetylsalicylic acid
агрегацията на
тромбоцитите
В резултат на месна диета се увеличава екскрецията на лекарства слаби бази
например диазепам, хинин. При алкализирането на урината се усилва
екскрецията на слаби киселини - фенобарбитал, дифенин.
Примери за начин на приемане на някои от често използваните групи
лекарства:
С татии: При лечение със симвастатин трябва да се прави диета;
ловастатин да се прилага по време на хранене, флувастатин на гладно.
АСЕ инхибитори: Каптоприл - резорбция на гладно 70%; Еналаприл -
резорбцията не се влияе от храната; Да се избягва яденето на големи количества
на храни, богати на калий като банани, портокали, зелени салати и сол, богата на
калий при лечение с тази група медикаменти.
Са антагонисти: Резорбцията им не се влияе от храната.
Противоепилептични средства:
1. Бавна и непълна резорбция при Phenytoin и Carbamazepine. Храната
повишава резорбцията им. Да се прилагат след хранене.
2. Добра, но бавна резорбция при фенобарбитал.
3. Добра резорбция, но храната забавя резорбцията на валпроат. Да се дава
на гладно.
4. Добра резробция, храната не влияе на резорбцията при Ламиктал,
етосукцимид, бензодиазепини, габапентин.
Антибиотици:
1 Пеницилини:
* * Киселинно неустойчиви се прилагат парентерално;
Киселинно устойчиви, които се резорбират в дуоденума достигат максимални
концентрации 1 до 2 часа от приложението. Резорбцията им се удължава и
намалява в присъствие на храна (Феноксиметилпеницилин — резорбция!а се
намалява от храна).
1 Цефалоспорннн: Храната има малко значение при резороция 1 а на
* *
цефалексин, но увеличава резорбцията на цефуроксим.
123
* Хинолони: Имат бърза, но непълна резорбция след орално приложение.
Храната има незначителен ефект върху резорбцията, води до удължаване на Т шах
и редукция на С max.
* Макролиди: Erythromycin, Azithromycin се приемат на гладно. Храната
не повлиява резорбцията на С larithromycin.

На табл. 3 са представени взаимодействие на храни и лекарства с
аналгетично, антипиретично и противовъзпалително действие.
Табл.3
Лекарства Показания за Взаимодействия
приложение
Аналгетици- За лечение на болка и За бързо освобождаване да се приемат
антипиретици температура на празен стомах. Кофеин може да
повиши скоростта на резорбция на
лекарствата. Да се избягва алкохол.
Нестероидни За лечение на болка и Да се приемат с храна или мляко, за да
противовъзпалителни като се избегне дразнене в стомашно-
средства противовъзпалителни чревния тракт. При използване на
средства високи дози от тези лекарства доза се
повиши консумацията на вит. С, вит.
К и на фолиева киселина. Ограничена
употреба на кофеин. Да се ограничат
или да се избягва употребата на
храни, които влияят на коагулацията
като чесън, джинджифил, див кестен.
Да се избягва алкохол.
Корти костероиди Като Да се приемат с храна или мляко, за да
противовъзпалителни, се избегне дразнене в стомашно-
антиалергични, чревния тракт. Ограничена употреба
имуносупресивни на сок от грейпфрут и други
лекарства цитросови сокове. Да се ограничи
употребата на сол. Ограничена
употреба на кофеин. Да се избягва
алкохол.
Опиоидни Като Приемането им с храна или мляко
аналгетици болкоуспокояващи намалява стомашно разстройство. Да
силна болка от се избягва алкохол.
висцерални органи.
124
На табл . 4 е п р ед ст а в ен о в л и я н и ето на л ек ар ств а в ъ р ху ап ети та.
Табл. 4. Влияние на медикаменти върху апетита.

Увеличава! апетита Намаляват апетита
Алкохол Antibiotics
Антихистамини Methylcellulose
Корги костероиди guar gum
Сулфанилурейни препарати cyclophosphamide
Тиреоидни хормони digoxin
Mirtazapine glucagon
Insulin indomethacin
morphine
fluoxetine
Задълбоченото познаване на взаимодействията между храни и лекарства е

с определящо значение за терапевтичния ефект при някои остри и хронични
заболявания. Познаването на клинично значими взаимодействия ще намали риска
от НЛР на използваните медикаменти, ще повиши клиничната ефикасност на
използваните препарати.
1. Avoid Food-Drug Interaction: A Guide from the National Consumers League and U.S. Food
and drug Administration. Available
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicin
eSafely/ EnsuringSafeUseofMedicine/GeneralUseofMedicine/UCM229033.pdl last
accessed on May 1,2013.
2. Bellows L. and R. Moore Nutrient-Drug Interactions and Food
www.ext.colostate.edu/pubs/foodnut/09361 .htm
3. Bushra R., Nousheen Aslam and Arshad Yar Khan Food-Drug Interaction Oman Med J. Mar
2011; 26(2): 77-83. doi: 10.5001/omj.2011.21
4. de Castro WV, Mertens-Talcott S, Derendorf H, Butterweck V. Grapefruit juice-drug
interactions: Grapefruit juice and its components inhibit P-glycoprotein (ABC Bl) mediated
transport of talinolol in Caco-2 cells. J Pharm Sci 2007. Oct;96( 10):2808-2817
10.1002/jps.20975
5. Pawelczyk T, Kloszewska I. Grapefruit juice interactions with psychotropic drugs,
advantages and potential risk. Przegl Lek 2008;65(2):92-95
125
Тема 13. ЛЕКАРСТВЕНА ЕП ИДЕМ ИОЛОГИЯ
И. К остадинова, М. М анова
Епи темиологията изучава различията в заоолеваемостта сред населението

от неинфекциозни болести и рискови фактори, които ги определят. Изучават се
сърдечно-съдови заболявания, неапластични и др.
Лекарствената епидемиология (ЛЕ) изучава влиянието на употребата на
лекарствени средства върху честотата на заболеваемост сред населението. ЛЕ
изучава причинно-следствената връзка между възникването на болестни
състояния и употребата на лекарства.
Има две възможности:
1. В резултат на навлизането на високоефективни лекарства да с
намали заболеваемостта и последиците от нея сред населението.
Например намаление на смъртността от тежки инфекции след въвеждането
на антибиотиците, но след развитие на резистентност към тях смъртността от
причинители на инфекции се увеличава.
Резултати от CONSENSUS и други изследвания показват, че
продължителността на живота на болни със СН се удължава при включване в
лечението на АСЕ инхибитори. Намалението на болестно повишеното кръвно
налягане води до намаление на заболеваемостта от мозъчен инсулт и мозъчен
инфаркт т.е. ефективността от лечението се демонстрира в промяна на
заболеваемостта на населението.
11ъI я I на въвеждане на нови лекарствени средства е сложен, включва
мно 1 оцентрово клинично изпитване е гарантиране на ефективност, осигуряваща
промяна в заболеваемостта или последиците от нея.
Добре проведените клинични проучвания са тясно свързани с ЛЕ.
Епидемиологично измерение имат и подходите за рационално използване
на лекарствени средства. 15*0 от болните, инжектирани с аминогликозиди са
застрашени от БН поради нефротоксичност. Точното дозиране и следенето на
126
плазмените концентрации намаляват този процент. Това е социалният смисъл на
терапевтичното лекарствено мониториране.
2. Използването на лекарствени средства е свързана с развитие на
нежелани реакции към тях и това увеличава заболеваемостта.
Основна насока в ЛЕ е качественото и количественото определяне на риска
от възникването на нежелани реакции.
Например: CAST показва, че флекаинид овладява камерните тахиаритмии,
но повишават 3-4 пъти смъртността в сравнение с плацебо поради аритмогенна
активност.
Според съвременната ЛЕ всяко проучване преминава през 3 етапа:
а/ формиране на работна хипотеза
б/ събиране на фактологичен материал за проверката
в/ установяване на валидността на работната хипотеза.
Пример: Бостънско проучване за агранулоцитоза и апластична анемия.
Използван е методът на контролираните случаи.
Формулирана е работна хипотеза:
1. Точна характеристика на населението.
Например: Населението на София, като са изключени хора с
агранулоцитоза и апластична анемия, които не са жители на града.
2. Характеризиране на причинния фактор - в случая всички лекарства, които
предизвикват агранулоцитоза и апластична анемия.
3. Точна характеристика на заболяването
Агранулоцитоза — брой гранулоцити под 0,5x107литър при нормални
хемоглобин, хематокрит и тромбоцити.
Апластична анемия
Левкоцити - под 3,5Х 109/литър
Тромбоцити - под 50Х 109/литър
Хемоглобин - под 100 грам / литър
Хематокрит по 30%.
127
Изключващи критерии:
Болни на химиотерапия, радиотерапия, имуносупресори и системни
заболявания (лупус).
4 Точно характеризиране на връзката между приложената доза и
възникването на заболяването.
Например): Брой дни, когато болният е вземал лекарството в седмицата
преди появата на първия симптом на агранулоцитоза.
5. Точно характеризиране на връзката във времето между приема
лекарството и възникването на заболяването.
Например: Седмицата преди появата на агранулоцитозата или 3 месеца
преди появата на апластична анемия.
По събирането на фактологичен материал:
1. Време на поява на първи признаци.
2. Място на възникване на заболяването - напр. София.
3. Особености на заболялото лице: пол, възраст, образование, други качества.
За установяване на валидността на хипотезата има два подхода:
1. Експериментален - изключва се потенциалния причинен фактор в хода
на изследването и се отчита промяната на заболеваемостта в резултат на това.
Метамизол - агранулоцитоза.
В България и Германия метамизъл се използва широко и също Швеция
където препаратът не е бил разрешен по време на изследването.
2. Неекспериментален - сравнява се честотата на заболеваемост сред
население, изложено на причинния фактор и заболеваемост на население,
неизложено на този фактор.
Осъщес 1 вява се чрез кохортни проучвания и проучвания върху

контролирани случаи (case control).
Контролирана лекарствена употреба
Подбор на лица, употреояващи лекарственото вещество, които отговарят на
прецизирани критерии. За определен период се проследява здравословното
състояние. И юира се контрола-хора, които са сходни по пол и възраст.
128
Риск от белодробен рак при пушачи;
Например: Протективен ефект на орални контрацептиви спрямо бенигнени
тумори на млечната жлеза
Предимства на контролираната лекарствена употреба:
1. Проследява характеристиката на причината;
2. Обхваща повече от едно заболяване или симптом като нежелани реакции.
3. Определя честотата на заболеваемост при приемалите лекарството в
сравнение с тези, които не приемат лекарството.
4. Контрол и промяна на показателите, заложени като критерий за ефекта.
Недостатъци:
1. Необходим е голям брой лица при заболявания или симптоми с ниска
честота на възникване.
2. Голяма продължителност на периода на наблюдение
3. Изменчивост на факторите на средата (социална и околна)
4. Скъп метод на проучване
5. Невъзможност за оценка на механизма, по който се осъществява
нежеланата реакция.
Метод на контролираните случаи
Сравнява се вида и честотата на лекарствената употреба при лица със
строго определено заболяване или симптом спрямо лица без заболяването или
симптома.
Този метод е подходящ за рядко срещани нежелани реакции или
такива с дълъг латентен период от употребата до проявяването.
Предимства на метод на Недостатъци на контролираните случаи

контролираните случаи
Използват се по-малък брой лица Документацията, която се използва е стара
Използване на готова документация; Има непълен контрол върху всички фактори
на средата
Оценка на множество фактори за Трудно се дефинират критерии за контролата.
възникване на заболяването
По-евтини Невъзможност за оценка на механизма, по
който възниква нежеланата реакция.
По-бързо се провежда проучването.
129
Достоверност на резултатите (системни грешки)
1 Вътрешна достоверност - резултатите отразяват обективно
съществуващата ситуация сред изучаваното население. Може да се повиши ако се
прецизират критериите т.е. по-строги критерии за включване и изключване на
обектите на наблюдение.
2. Външна достоверност - отразява доколко получените резултати мога
да се екстраполират към друга популация на населението. Отсъствието на
вътрешна достоверност значи и отсъствие на външна достоверност. Наличието на
вътрешна достоверност не значи автоматично, че трябва, а има и външна такава.
Системни грешки (Bias) - 3 групи:

I. Грешки в подбора на обекта на наблюдението
Например: Болни с различен режим на хранене, начин на живот, по-тежко
заболяване, поради което могат да реагират по различен начин на веществото.
Намалява се външната достоверност.
1. Вътрешната достоверност може да бъде компроментирана, ако не се
вземат предвид и не се отчетат всички лекарствени средства при лечението на
болни от инфаркт на миокарда и антилипидемични средства. Ако не се изключат
болните, които вземат аспирин ще се получи нереално висока ефективност за
антилипидемичните средства.
2. Beakson s bias - се наблюдават, ако се смесват болни, лекувани в болница
с по-тежки заболявания и амбулаторни болни.
II. I решкн. нри осигуряване на информацията
а и болните и здравите не си спомнят и не дават информация през
последните 6 месеца да са вземали например хлорамфеникол ( недиференцирани
грешки)
° диференцирани грешки —болните си спомнят, а здравите не си спомнят

за вземането на хлорамфеникол
Механизъм на възникване на информационните грешки

а recall bias дължат се различия в мотивираността на болните и здравите.
За да се и зоег не гази i решка да се показва списък от лекарствени вещества.
° различия в поведението на провеждащия интервютата.
130
III. I решки от намесата на допълнителни фактори
Например: хипертония и затлъстяване.
За да се избегнат грешките или трябва да се изберат заболели и контроли с
такъв фактор или допълнителният фактор трябва да се включи в критериите за
изключване от изследването.
Подходи за определяне на риска на нежелани реакции на лекарствените
средства. Има 4 основни подхода:
1. Спонтанни съобщения;
2. Клинични проучвания върху ефективност и поносимост на лекарствени
средства;
3. Социално-здравна статистика в съчетание с данни за лекарствената
употреба в страната;
4. Фармакоепидемиологични проучвания.
Спонтанни съобщения
През 1968 година е създадена първата световна организация за изследване
на причинно следствената връзка между заболявания и симптоми, предизвикани
от лекарствата, за да се причислят към нежелани реакции (HP).
Задачите на Националните системи за обхващане на HP:
• Откриване на нови HP;
• Сравняване на HP за лекарствени вещества от едни и съща лекарствена
група или от групи с подобен терапевтичен ефект;
• Установяване на състояния, представляващи предпоставка за появата на HP;
• Клинично значими взаимодействия.
Този метод, характеризира само в качествен аспект риска от HP т.е. вид,
тежест и причинно-следствена връзка с конкретното лекарство. За преценка на
причинно-следствената връзка се използва метод на Naranjo, Френска точкова
система.
Критерии за използване на Френската точкова система:
• Известност и специфичност на изменението в следствие на лекарствения
прием;
• Поява с вземането на лекарството;
131
• Изчезване след спирането;
• Алтернативни причини —поява след плацебо,
• Зависимост от приложената доза.
• Ниска честота на HP (не повече от 10% от HP);
• Не могат да бъдат обхванати HP с дълъг латентен период между приема
на лекарството и възникването им.
Например.' Майки, които са употребявали диетилстилбестрол през
бременността и рак на шийката на матката при момичета, родени от такива майки.
• Не може да се определи размерът и да се характеризира частта от
популацията, употребявала лекарството;
• Невъзможност да се определи причинно-следствената връзка, когато HP
“имитира” често срещан симптом напр. кашлица при употреба на АСЕ
инхибитори;
• Не може да се изчисли честотата на HP в популацията;
• Не може да се определи размера на риска т.е. количествената му
характеристика;
• Невъзможност да се съпоставят данните на различните Национални
системи, поради различия в критериите;
• В САЩ над 50000 спонтанни съобщения, над 22 000 в Германия, 4580 за
Италия.
Националната система за лекарствена безопасност е създадена през 1974
година в България.
Брой на спонтанните съобщения от 250 до 400.
Направена анкета сред български лекари показва, че те по принцип разбират
необходимостта oi съществуване на национална система за оповестяване на НЛР.
1 оляма част от оългарските лекари не знаят как на практика да информират
*а НЛР. Друг фактор, който спира нашите лекари да информират за НЛР е
убеждението им, че на пазара се допускат само безвредни лекарствени средства.
Българският лекар показва подчертано желание да съобщава сам в научни
публикации за появата на НЛР в хода на лечението. Друга причина за не
132
съобщаването на данни за НЛР е, че в 58% от лекарите не познават издавания от
Изпълнителната агенция по лекарствата бюлетин “ Нежелани лекарствени
реакции . Това е тримесечно издание на Центъра за лекарствена безопасност.
Разпространява се безплатно. За контакти: 1504 София, бул. Янко Сакъзов № 26,
тел. 944 23 68, 944 69 99 356. E-mail: pharmacovig@bda.bg. Тези, които са го
ползвали оценяват като полезни и необходими публикуваните в бюлетина
материали
Задачи на лекаря за осигуряване на лекарствена безопасност нри
прилагането на медикаментозно лечение.
1. Да се информира за НЛР на използвания препарат.
2. Да нареди по честота НЛР.
3. Да предупреди пациентите за най-често срещаните НЛР.
4. Да информира пациентите как да ги разпознаят.
5. Да даде указания какво да бъде поведението при откриване на НЛР.
6. Да прецени дали НЛР трябва да се лекува.
7. Да съобщи на пациента колко време ще се наблюдава НЛР в хода на
лечението.
8. Да мониторира лекарствата с малка терапевтична ширина т.е. лекарства,
при които има риск от развитие на токсични ефекти.
9. Да се абонира за “Нежелани лекарствени реакции".
10. При откриване на нова НЛР на използван препарат да изпрати
съобщение до Центъра за лекарствена безопасност.
Системата за спонтанни съобщения за НЛР е достъпен и ефективен метод
за проследяване на безопасността на лекарствата през периода на употреба.
Лекарят трябва да изпрати съобщение за:
1. Всички НЛР на ново регистрирани лекарства в страната, които използва
в практиката.
2. Всички НЛР, които са в резултат на лекарствени взаимодействия.
3. Всички сериозни нежелани реакции, получени в резултат на неправилна
употреба на лекарствата, при злоупотреба и предозиране.
133
4. Всички сериозни НЛР довели до смъртен изход, непосредствена
опасност за живота, хоспитализация, значителни или трайни увреждания довели
до инвалидизация, вродени аномалии.

5. Липса на терапевтичен ефект.
Без наблюденията на лекарите системата за постмаркетингов контрол на
лекарствата е неефективна.
Какво трябва да прави пациента за откриване на НЛР.
1. Да се информира от лекаря за НЛР.
2. Да се наблюдава в хода на лечението и при откриването на някаква
промяна да се обърне към лекуващия лекар.
3. Да спазва точно назначенията на лекуващия лекар относно
немедикаментозна и медикаментозна терапия, режим, начин на живот.
4. Да не приема лекарствени препарати, без да се е консултирал с
лекуващия лекар.
Лечението на МС продължава до края на живота. Продължителното
лечение изисква още по-точна преценка на състоянието на пациента. Рискът от
развитие на инфекции /бактериални и вирусни/ е много голям, защото
патогенетичното лечение на МС е с лекарствени групи, които потискат
имунитета. Това прави болните по-податливи към инфекции. Наблюдението на
тези болни се извършва от лекарствени комисии към здравната каса. В тези
комисии са включени най-компетентните специалисти невролози. Те преценяват
риска от развитие на НЛР при всеки болен. При лечение с бетаферон се
наблюдават НЛР — грипоподобни ефекти, болезненост на мястото на
инжектирането, гърчове. Добре организираното наблюдение на болните в хода на
лечението от невролози специалисти намалява риска при приложението на
лекарството. Добрите резултати от лечението, увеличените стойности на
съотношението пол та риск се дължат на добрата организация и създадените
връзки между лекар специалист, пациент и производител. Лечението в
специализирани клиники по неврология, фракционираното приложение на
препарата, профилактиката с аналгетици-антипиретици е гаранция за намаляване
НЛР и високата ефективност от лечението. Друг много важен фактор е
134
участието на болния в лечението. Болните са осъзнали необходимостта от
лечение, защото са добре информирани, те обогатяват непрекъснато
информацията си за заболяването си, за ползата и риска от лечението.
На лекарствения пазар от 15 те основни групи лекарствени средства 4.6%
са лекарства, повлияващи ЦНС / сънотворни и успокоителни/ и 3.3% са
болкоуспокояващи средства. Позволявам си да разгледам някои от НЛР при
употребата на често използвани лекарства като сънотворни и болкоуспокояващи.
Причината за злоупотреба с тези лекарства е в лесния достъп до голяма част от
тези лекарства и неконтролираната им употреба. Макар, че под влияние на научни
изследвания при болкоуспокояващите има тенденция за използване на т.н.
моносубстанции, все още на първо място по употреба стоят комбинираните
препарати. Причини за това са интензивната реклама в неспециализираната преса,
телевизията или съдържащият се в комбинираните препарати кофеин. Дали и кога
при някое неразположение например главоболие ще се използва
болкоуспокояващо средство зависи не само от вида и интензитета на болката, но
и от културните норми. Медикаментите, които най-често водят до пристрастяване
са болкоуспокояващите, сънотворните и транквилизиращите препарати.
От болкоуспокояващите това са лекарствени комбинации, които освен
аналгетично и противовъзпалително действие имат и средства, повлияващи ЦНС
/кофеин, кодеин/. Привикването и пристрастяването към тези лекарства се дължи на:
1. Преди всичко на самолечение, защото болните възприемат тези
препарати като безвредни.
2. Повечето от тях са лесно достъпни, могат да се вземат от аптеките без
лекарско предписание.
3. Използват се за продължително лечение главно при жени и стари хора.
Причината за злоупотреба с болкоуспокояващи са преди всичко хронични
рецидивиращи болки, особено главоболие, напрегнатост, причинени от душевни
конфликти. Особено, когато в комбинациите с болкоуспокояващи средства има
лекарства със стимулиращо и успокояващо действие след продължително
приемане се постига парадоксален ефект — превъзбуда и повишена
135
работоспособност. Този факт прави пациентите, употребяващи такива
комбинации, зависими от вземането на лекарството.
След дългогодишно привикване към сънотворни се развива страх, че без тези
медикаменти няма да настъпи сън. Безполезна е и препоръката да се сменят често
сънотворните, за да се избегне развитието на привикване. Дори при смяната на
сънотворните дозите трябва да се повишават, за да се запази очаквания ефект.
Хроничното отравяне със сънотворни се проявява с потиснатост,
ограничаване на възприятията, бърза смяна на настроенията, зрителни смущения,
заваден говор, олюляваща се походка, лесно отклоняване на вниманието и
раздразнителност.
Проблемът за злоупотреба с медикаменти, които се продават само срещу
рецепта зависят от взаимоотношенията лекар пациент.
Поведение на лекаря Поведение на пациента

1. Внимателна преценка на 1. Да не сменя често личния си лекар.
предписването на лекарства, които
водят до зависимост.
2. Да не изписват лекарства по 2. Да не прави паралелни консултации.
“желание”на пациента.
3. Изписва лекарства, които счита за 3. Да осъзнае, че е болен и трябва да вземе
необходими при даденото мерки за лечение.
заболяване.
4. Уважение към пациента, който 4. Да не се самолекува. Да не променя дозите
трябва да поеме отговорността за и дозовия режим на изписаните медикаменти.
себе си и собственото си здраве.
5. Да следи активно болните, като 5. Да спазва назначените предписания за
оценява ефективността от лечението. немедикаментозно и медикаментозно
лечение.
6. Да обсъжда с пациента появилите 6. При поява на неочаквани реакции да се
се НЛР при лечението. консултира с личния си лекар.
7. Да прецени дозовия режим като се
съобрази с индивидуалните
особености на болния.
8. Да прецени риска от лекарствени
взаимодействия при продължително
лечение.
136
Какво трябва да прави пациента за откриване па НЛР
1. Да се информира от лекаря за НЛР.
2. Да се наблюдава в хода на лечението и при откриването на някаква
промяна да се обърне към лекуващия лекар.
3. Да спазва точно назначенията на лекуващия лекар относно
немедикаментозна и медикаментозна терапия, режим, начин на живот.
4. Да не приема лекарствени препарати, без да се е консултирал с
лекуващия лекар.
5. Да не прекъсва лечението си по собствена преценка.
Метод на контролирани клинични проучвания върху поносимост и

ефектиност на лекарствените средства
1. Ниска ефективност по отношение на риска от възникване на HP, защото
се правят върху ограничен брой здрави и болни при строго стандартизирани
условия.
Например: За вероятно установяване на HP при 1на 500 души са нужни
1500 болни. Това е помощен метод за генериране на спонтанни съобщения и
стъпка за планиране на сериозни проучвания за оценка на риска от употреба на
лекарства.
Контролирани клинични проучвания ( KKN)
Този метод е особено информативен във фаза четири върху голям брой
наблюдавани болни.
SHEP например адекватното лечение на възрастни хипертоници намалява с
около 3 пъти риска от мозъчен инсулт
Метаанализите са подходящи за оценка на ефективност или риска от
възникване на HP.
Същност на метаанализите:
1 Създаване на социално-значими оощо валидни изводи, посредством
обобщаване на резултатите от многобройни клинични проучвания със сходен
начин на провеждане върху сравнително малки колективи от хора.
137
Например: 57 подобни проучвания не показват разлики в смъртността при
хора. които приемат антилипидемични средства. Метаанализът на данните като
изключим починали от немедицински причини и самоубийство показва, че
смъртността е 1,5 пъти по-ниска от коронарно-съдови инциденти при хора,
вземали такива лекарства в сравнение с неупотребяващи.
1 Отсъствие на еднакви условия за подбор и оттам липса на пълно
съответствие между сравняваните болни.
2. Различия във времето на провеждането на проучванията и “ различаване
на оценката ефективност и риск от HP.
3. Например: мета анализ на 123 клинични проучвания показва добра
поносимост и нисък ръст на HP при употреба на НСПВС, но
фармакоепидемиологично проучване по метода на контролираните случаи
показва висок риск от кръвотечения от стомашно-чревния тракт при употреба на
НСПВС (относителен риск между 7 и 10)
Социално-здравни проучвания, комбинирани с данните за
лекарствената употреба
Анализът на данните за заболеваемост и смъртност в дадена страна или
регион за даден период от време, съчетани с данните за лекарствената употреба за
същия период са ценна информация, която може да бъде предпоставка за сериозни
проучвания. Ако се проследява само лекарствената употреба това може да доведе
до фалшиви положителни резултати" относно лекарственото вещество и HP.
Напр. повишената употреба на бета2 миметици води до повишена смъртност при
астматици над 65 години.
Анализът на смъртността показва отсъствие на промяна в годините на

повишена употреба на бета2 симпатикомиметици.
Лекарствената употреба се оценява посредством продажбите на лекарства

в тонове за година или брой дефинирани дневни дози на 1000 души на ден.
()i раничената информативност на лекарствената употреба се дължи на :
Отсъствие на носюянство в продукцията и вноса на лекарства;
138
• Презапасяване с лекарства поради повишаване на цените;
• Невъзможност за контрол на употребяваните лекарства поради липса на
обратна връзка между аптекар и потребител;
• В европейските страни неупотребените лекарства се връщат в аптеките,

унищожаването им наказва от закона за лекарствените средства.
Фармакоепидемиологични проучвания
Показатели за количествена оценка за риска от възникване на HP:
Честота па заболеваемост - брой новооткрити случаи на заболяването
(обект на проучването) за 1 година, независимо от причината на
вьзникването
IR= брой случаи/106/ година
23:1,14х 106: 72 месеца
RR - относителен риск
А (болни, вземали аналгин)______= В (болни,вземали аналгин)
С (контроли, вземали аналгин) Д (контроли, вземали аналгин)
АД: ВС
Положителните стойности показват колко пъти е по-голям риска при
хората, употребяващи лекарственото средства. Статистически достоверен риск е
над 3.
Отрицателните стойности говорят за обратна връзка между фактора и HP
т.е. лекарството играе роля на протектиращ фактор за развитието на HP
EF - етиологична фракция
% случаи, подложени на въздействие на фактор- Ре
EF= Ре{ (RR-1 )/RR}
ER - максимален риск
ER=R1-R2 IRo= IR(l-EF)
139
R M R i/период на въздействие
R2=IRo/nepnc^ на въздействие
IRl=IRoxRR
Максимален смъртен риск - количествена оценка за теоретична смъртност

от лек. вещество, обект на проучването сред заболелите от заболяването лица от
популацията.
Максимален риск — брой случаи на HP в популацията, подложена на

въздействие на лек. вещество (обект на проучването). Разликата между
теоретичната честота на заболеваемост, ако популацията употребява лекарства и
теоретичната честота на заболеваемост у популацията, неупотребяващи
лекарства.
IRo=IR i-IR 2
1. Въведение във фармакоепидемиологията. Фармакоепидемиологични методи на

наблюдение за откриване на лекарство индуцирани нежелани реакции.
Фармакоепидемиологични подходи за оптимизиране на фармакотерапията. В
Клинична фармакология, Д. Терзииванов, И. Атанасова, София, 2013, Университетско
издателство „ Св. Климент Охридски“, 282-293.
Kenneth J.Rothman, S. Greenband, T.L.Lash Types of epidemiologic Studies in Modem
Epidemiology, 2008, Third edition, Philadelphia, PA, 19106, USA, 88-99.
140
ТЕМ А 14. П О ДХО ДИ ПРИ Л Е Ч Е Н И Е НА БЕЗСЪН И Е
И. К остадинова, М. М акова
Безсънието е първото психосоматично увреждане описано от Johann

Heinroth през 1818 година. Инсомнията е състояние на дисфункционадна
свръхвъзбудимост. Свръхвъзбудимост се констатира през цялото денонощие при
регистриране на обективните параметри на съня, на кортикалната активност, на
общо физиологични индекси, в поведението. Индивидите с инсомния заспиват по-
трудно и през деня; поддържат по-ускорен пулс, по-бърз метаболизъм, по-висока
срединна телесна температура; чувстват напрежение преди заспиване.
Инсомнията е свързана с общо увеличена секреция на АСТН и кортизол (Vgontzas
AN et al, 2000). Нарушено е качеството на съня, заспиването, продължителността
на съня, регистрирани са чести събуждания през нощта. Хроничното безсъние има
различни дефиниции. Най-широко приетата е състояние, характеризиращо се с
"неадекватно количество или качество на съня, което характеризира с трудно
заспиване, нарушена продължителност на съня, нарушено съотношение на фазите
на съня” [2]. Тази симптоматика продължава най-малко месец. Причините за
хроничното безсъние са: лекарства, наркотици или злоупотреба с алкохол,
психични разстройства като депресия или тревожност, заболявания като артрит,
астма, болест на Паркинсон, хипертиреоидизъм, хипертрофия на простатата,
дегенеративни неврологични заболявания, бъбречни заболявания, сърдечна
недостатъчност, ринит, лоша хигиена на съня, и други заболявания като сънна
апнея, периодичните движения на крайниците, климатик безсъние, синдром на
неспокойните крака.
Видове безсъние:
I. Епизодично - продължава няколко дни. Този вид безсъние се свързва с
различни причини: психологични, органични, зависещи от околнаiа среда,
медикаментозни, при нощен труд.
141
2. Краткотрайно - продължава 1-3 седмици. Причини за краткотрайно
безсъние са психологични, органични, медикаментозни, при нощен труд.
3 Хронично (над 3 седмици). Причините за хронично безсъние са:
а/ Първични: Психофизиологични; Нарушено възприятие на съня;
б/ Идиопатични
в/ При психиатрични нарушения - психози, нарушения на настроението
г/ Органични: соматични, неврологични, неспокойствие и периодични
движения на краката по време на сън, централни апнеи по време на сън,
д/ Медикаментозни.
Лекарства, които могат да причинят хронично безсъние са: фенитоин,
ламотригин, атенолол, метопролол, пропранолол соталол, селективни инхибитори
на серотонин и ИМАО, индометацин, диклофенак, сулиндак.
Епидемиологични данни за безсънието:

Между 10 и 15% от общата популация страда от безсъние. То се среща по-
често при по-възрастни пациенти, жени, хора от бялата раса и такива с
психиатрични или други заболявания. При около 30% от възрастните пациенти
може да се установи епизодично безсъние, а при 10% от хората страдащи от
хронично безсъние в 40% от случаите като причина за безсънието се установяват
психически заболявания. Има условия за хипердиагностика на безсънието. За да
бьде успешно едно лечение на безсъние то трябва да се диагностицира точно и да
се отграничи oi друт и психиатрични заболявания. Инсомнията се среща по-често
при жените. Хора i а на възраст между 18 и 30 г. най-често имат трудности при
заспиване. Дневната сънливост е чест проблем на хората между 18 и 30 г.
Индивиди па възраст над 45 г. най-често съобщават за затруднения при
съхраняване на непрекъснат сън. Инсомнията се среща често сред страдащите от
тревожност и депресии.
142
Данни за лечение на инсомния:
С ред страдащите от инсомния: 5% са посетили лекар специално поради
оплаквания отнарушения на съня; 26% са обсъждали проблемите със съня си по
време на прегледи по други поводи; 69% никога не са се консултирали с лекар.
С ред получилите рецепта за подобряване на съня си:
• 21% са приемали медикамент за някакъв период от време;
• 79% не са приемали никога медикация (Sleep in America. The Gallup

Organization Inc.; 1991).
Цел на лечението на безсънието:

1. Възстановяване на продължителността съня без сутрешна сънливост.
2. Избягване развитие на усложнения.
3. Подобряване качеството на живот.
Терапия с хипнотици:
Хипнотиците улесняват съня като осигуряват симптоматично облекчение,
но почти никога не са насочени към някоя специфична причина за инсомния.
Пациентите следва да получават най-малката ефективна доза за най-краткия
клинично необходим период. Тази препоръка важи особено за възрастните
индивиди. Рискът от когнитивно или психомоторно увреждане може да се намали
чрез използване на по-ниски дози или на по-бързо елиминиращ се хипнотик.
Фактори, повлияващ и избора на хипнот ик: Терапевтичен индекс, Доза,
Скорост на абсорбция, Липофилност, Рецепторен афинитет, Скорост на
разпределение в тъканите, Елиминационен полуживот. Наличие или липса на
активни метаболити, Наличие или липса на лекарствени взаимодействия. На фиг. 1
е посочена характеристиката на идеален хиптоник.
143
Фиг. 1. Характеристика на идеален хипнотик
Цели на лечението на безсъние

A. При започване на лечение:
1. Осигуряване на физиологичен сън със запазване на всички негови
стадии.
2. Хипнотично действие без допълнителни ефекти: липса на последействие
през следващия ден, запазване на когнитивните функции.
B. При продължаване на лечението:
1. Липса на толерантност и зависимост.
2. Интермитентно прилагане pro re nata.
В При прекратяване на лечението:
1. Липса на рекушетно влошаване на съня.
Преходното безсъние се лекува като трябва да се отстранят или коригират
причините *а безсъние. Повечето хора търсят лекарска помощ, когато безсънието
става хронично. Основната цел на лечението при безсъние трябва да бъде
насочена към намирането на причината. Лечение на симптомите на безсъние, без
144
да се отстрани основната причина много рядко е успешно. В повечето случаи,
хронично безсъние може да бъде излекувано, ако всички причини са оценени и
лекувани правилно.
Лечението на безсъние включва немедицински и медицински начини на
лечение. Лечението трябва да бъде индивидуално. Проучванията показват, че
комбинирането на медицинско и немедицинско лечение обикновено е с по-голям
успех отколкото лечението на безсънието само с фармакологични или
немедицински средства.
Немедицински терапии са: хигиена на съня, релаксираща терапия,
контрол стимул, и ограничаване на съня.
а/ Хигиената на съня е един от компонентите на поведенческа терапия за
лечение на безсъние. Могат да бъдат направени няколко прости стъпки, за да се
подобри качеството и продължителността на съня на пациента. Тези стъпки
включват:
• Да се спи колкото трябва, за да се чувства човек отпочинал;
• Да се спортува най-малко 20 минути дневно, най-добре 4-5 часа преди
лягане;
• Да се избягва принудата да спите;
• Да се изгради стериотип на сън и събуждане;
• Да не се пият кофеинови напитки по-късно от следобеда (чай, кафе,
безалкохолни напитки и т.н.). Да се избягват "нощни шапки" (алкохолни напитки
преди лягане);
• Да не се пуши, особено през нощта;
• Човек да не си ляга гладен;
• Да се регулира околната среда в помещението (светлини, температура,
шум и т.н.);
• Човек да не си ляга с притесненията си. Да се опита да ги разреши преди
лягане.
б/ Релаксиращата терапия включва мерки като медитация и релаксация на
мускулите или затъмняване на осветлението и успокояваща музика преди лягане.
145
в/ Терапия контрол стимул се състои от няколко прости стъпки, които
могат да помогнат на пациенти с хронично безсъние. Леглото трябва да се
използва само за сън и сексуалната активност. Да се ляга само когато човек е
сънлив, да не се гледа телевизия в леглото, не трябва да се храним в леглото. Ако
човек не заспи 30 минути след часа на лягане, трябва да стане и да отиде в друга
стая и да възобнови своите техники за релаксация. Трябва да се избягва
продължителен сън през деня. Ограничаване на времето в леглото само за сън
може да подобри качеството на сън. Тази терапия се нарича ограничаване на съня
[ 8].
На табл. 1 е посочено обобщението на клинични доказателства за

фармакотерапия на безсънието.
Табл. 1.
Лекарствени продукти Препоръчвана доза Коментарии
Клас А - Най-високо ниво на поддържащи доказателства
Първи клас лекарствени продукти за фармакотерапия на безсънието
Zopiclone 3,75 - 7,5 mg Общи НЛР - сънливост,
световъртеж, антероградна
амнезия, кошмари, замъглено
зрение, сърцебиене
Zalepton 5 - 1 0 mg НЛР - главоболие, световъртеж,
сомнолентност, гадене
Temazepam 1 0 -3 0 mg Толерантност и лекарствена
зависимост и сутрешна сънливост
Клас В Средно ниво на доказателства
Втора линия фармакотерапия
Amitriptyline 10-50 mg При малки дози рядко М-
холинолитичен ефект
Antihistamins OTC Седация и толерантност са
основен проблем
Клас С Най-ниско ниво на доказателства
Вариабилни и инсуфипиентни доказателства
Valerian 400 - 900 mg Главоболие и дневна седация
Rameltion 8 mg Удобрен за лечение на хронично
безсъние при възрастни
Melatonin 1 - 5 mg Експериментално лекарство,
което още се изучава.
L-tryptophan 0 ,5 -2 g
Indiplon 10-20 mg
146
Медикаментозната терапия е показана за краткотрайно безсъние, но не е
ефикасна при хроническо безсъние. При хронично безсъние се препоръчва да се
комбинират лекарствена и поведенческа терапия. FDA препоръчва като
рационална терапия при възрастни и стари пациенти да се използват най-ниските
ефективни дози, да се използват лекарствени препарати 2 до 4 пъти седмично.
Медикаментите да се прилагат не повече от 3-4 седмици и постепенно да се
спират, за да се избегне rebound insomnia.
Фармакотерапин на първи избор

Бензодиазенини (ВДР). Те се използват често за лечение на безсъние. Те
намаляват времето за заспиване, честото събуждане и удължават
продължителността на съня. Те увеличават ефекта на ГАМК като повишават
афинитета на ГАМК към рецепторите. Това определя седативния, анксиолитичен,
миорелаксиращ и антиконвулсивния им ефект. За лечение на безсънието FDA е
определила 5 бензодиазепина (estazolam, flurazepam, quazpam, temazepam,
triazolam). При избор на бензодиазепин трябва да се съобразим с дозата,
фармакокинетичните особености, отношението полза/риск. Трябва да се използва
най-малката ефективна доза, за да се намалят НЛР, трябва да се избягват
бензодиазепини с продължителен ефект и с активен метаболит. Използването на
такива лекарствени продукти води до последействие - сънливост, намалена
работоспособност. Най-чести НЛР на краткодействащите ВДР са “rebound
insomnia” и антероградна амнезия. ВДР с умерено и продължително действие са
по-малко ефикасни при нарушено заспиване, но са показани при подържане на
съня и за намаляване събужданията през нощта [5].
ВДР с продължително действие са показани за хора страдащи от безсъние
с придружаващ страх през деня. ВДР с активен метаболит не са подходящи за
лечение на бъзсъние при по-възрастни пациенти и при пациенти с увредени
чернодробни функции защото употребата им може да доведе до когнитивни
нарушения и гърчове. ВДР са противопоказани при пациенти с остра алкохолна
147
интоксикация с потиснати жизнени функции, с данни за зависимост и по време на
бременност. ВДР трябва да се употребяват с внимание при пациенти с хронична
белодробна инсуфициенция или с нелекувана ‘sleep apnea". ВДР се употребяват
често при разстройства на настроението, но се влошават симптоми на дисфория и
склонност към самоубийство [3,4,6]. Употребата на бензодиазепини повече от 4
седмици води до развитие на лекарствена толерантност и зависимост, трудност в
заучаването и потискане на емоциите [1]. На табл. 2 са показани
фармакокинетични и фармакодинамични особености на Zolpidem (Stilnox).
Табл. 2. Фармакокинетични и фармакодинамични особености на Zolpidem (Stilnox)

Показатели Ефекти
Действие Сънотворно. Индуцира физиологичен и
възстановяващ сън.
Резорбция 100% след перорален прием, бърза
резорбция
Ттах 0,5-3 часа, след еднократно приложение 2
часа.
Свързване с плазмените протеини 92-94%
Метаболизъм Чернодробен метаболизъм - (оксидация и
хидроксилиране)
Екскреция Бъбречна екскреция
Проникване в ЦНС Бързо, без редистрибуция
Елиминационен полуживот 2,4 часа (при възрастни 2,9 часа)
Фармакокинетика Не се променя при хронично приложение
Доза 10-20 мг
Zolpidem (Stilnox). Удължава значимо общото време на сън. Намалява

времето на оудност след заспиване. Скъсява фаза 1 на NREM -съня. Подчертано
удължава фаза 2. Не влияе на бавновълновия сън. Не влияе на REM -съня. Не води
ю Iо.юран I нос I дори при няколкомесечно прилагане. Не се наблюдава рекушетна
инсомния и/или синдром на отнемане.
Zopiclone (Imo\ an). Удължава общото време на сън. Удължава стадий 2 на

NREM-съня. Същевременно леко удължава стадии 3 и 4 на NREM -съня при
148
здрави, но ги намалява при пациенти, страдащи от безсъние. Скъсява REM-съня.
Намалява значимо диастолното RR. Рекушетна инсомния при отменяне.
Натрупват се данни, че предизвиква физическа зависимост. (Monti JM. 199$;
Nakajima Т et a 1,1996; Tsutsui S et al, 2000).
C равни i елна фармакодинамична характеристика на золпидем и
зониклон
1. Золпидем увеличава бавновълновия сън, повече, отколкото зопиклон при
доброволци (Nakajima Т et al, 1998; Parrino L et a 1,1999).
2. Золпидем подобрява микроструктурата на съня по-ефективно от
Зопиклон (Parrino L et a 1,1997; 1999).
3. Значимо повече пациенти (р=0,04) подобряват заспиването си на 10 мг
золпидем, отколкото на 7,5 мг зопиклон.
4. Золпидем не предизвиква прояви на отнемане.
При лечение със золпидем се регистрират значимо по-малко лабораторни
абнормности, отколкото при лечение със зопиклон (4,3% спрямо 10,3% при общо
428 души).
Предимства на золпидем
Независимо от типа инсомния предизвиква бързо сън, намалява броя и
продължителността на нощните пробуждания и увеличава общото време на сън.
Намалява честотата на микровъзбуждения. Съхранява или възстановява
естествения сън. Запазва бодростта сутрин, а също психомоторната координация
и паметта на следващия ден. Не нарушава паметовите функции Поддържа еднакво
сънотворно действие през целия курс на лечение. Лесен за спиране. Модерен и
ефективен хипнотик прилаган повече от 4 билиона нощи, препоръчван от
здравните власти на 76 страни, включително FDA.
Данни от клинични проучвания
А/ 162 души приемат по 10 мг золпидем или плацеоо 3-5 нощи седмично за 8
седмици. Общото време на сън се удължава, а латентният период преди заспиване се
скъсява значимо повече на золпидем, особено през нощите на прием. Врояг приети
таблети не расте в хода на проучването;няма данни за синдром на отнемане и рекушет
(Walsh Ж , 2000).
149
Б 338 души приемат 10 мг золпидем постоянно и 408 по 5 нощи седмично за 2
седмици. Еднакъв брой пациенти от двете групи получават значимо подобрение без
разлика в повлияването на продължителността на съня, броя нощни пробуждания и
общия индекс на ефективност. Латентният период преди заспиване се скъсява значимо
повече при постоянно приемане. Няма разлика вНЛР . Между плацебо, золпидем ЗЛО и
20 мг не се откриват значими разлики в изпълнението на паметови тестове 20 и 30 мин.
след дозиране и на следващата сутрин (Scharf MB et al, 1991). Золпидем не нарушава
запаметяването в доза 10 мг, докато 0,5 мг триазолам/1 мг флунитразепам причиняват
често антероградна амнезия при събуждане на пациентите 90 мин. след дозиране
(Wesensten NJ et al, 1991; Balkin TJ et al, 1993; Berlin 1 et al, 1993).
При 10 мг золпидем липсват негативни ефекти върху паметта на следващия ден
(за разлика от 2 мг флунитразепам) независимо от възрастта на пациентите (Bensimon С
et al, 1990; Vermeeren A et al, 1990; Dujardin K et al, 1992). Сложните психомоторни
умения и вниманието (машинопис, шофиране 10 км с постоянна скорост, пилотиране на
боен самолет) не се увреждат на следващата сутрин от 5 и 10 мг золпидем независимо от
пола и възрастта на болните (Borbely AA et al, 1988; Monti JM, 1989; Scharf MB et al, 1991;
Vermeeren A et al, 1991).
През януари 2013 от FDA са препоръчани по-ниски дози золпидем, поради

риск от когнитивни увреждания на следващата сутрин, умствено увреждане.
Данните показват, че плазмените нивата на золпидем в кръвта могат да останат
достатъчно високи, на сутринта след нощна употреба. Това води до нарушение в
координацията, промяна на вниманието, което се изисква например при
шофиране. Такова увреждане е по-изразено при използване на лекарствена форма
с контролирано освобождаване, по-често при жените. При жените е забавено
елиминирането на золпидем в сравнение с елиминирането на золпидем при
мъжете. Препоръчва се началната доза при золпидем продукти с незабавно
освобождаване да оъде е 5 мг за жените и от 5 мг до 10 мг за мъжете.
Препоръчителната начална доза за золпидем удължено освобождаване е 6,25 мг
,а жените и от 6,25 до 12,5 mi за мъжете. FDA също добавя предупреждение
употребяващите золпидем продукти да не шофират и да не извършват други
iciiiu с I и. и зискващи активна \ мс i вена дейност в деня след приема на золпидем с
150
удължено освобождаване тъй като нивата на лекарствата могат да останат
достатъчно високи.
Приложение на золпидем
Ефикасен при всички форми на инсомния по отношение на субективните и
обективните прояви. Въвежда бързо в сън (20-30 min), като скъсява латентността
на заспиване. Удължава тоталното време на съня. Редуцира броя и времетраенето
на нощни пробуждания. Предизвиква възстановителен сън е оптимално качество,
подобно на нормалното. Намалява микро-пробужданията (cycle alternating
patterns)
НЛР на золпидем: Сънливост, световъртеж и главоболие.
Zopiclone
Приложение на зопиклон:
1. Лечение на преходни и краткотрайни инсомнии
2. Лечение на хронични инсомнии - “при нужда”
3. Приложение в рамките на 28 дни
4. 7.5 мг (3.75) непосредствено преди сън с достатъчно количество вода
Ефикасен за намаляване времето за заспиване, нощното събуждане и
удължаване продължителността на съня. Препоръчва се в дози 3,75 - 7,5 мг.
Описан е минимален ребаунд ефект. При кърмене децата получават около 1.4%
от дозата, която получава майката. При лица над 65 години времето на полуживот
на зопиклон нараства (6-8 часа). При болни е тежка чернодробна и бъбречна
дисфункция може да се увеличи времето на плазмена полуелиминация.
Рифампицин, карбамазепин и фенитоин ускоряват метаболизма на зопиклон.
Еритромицинът увеличава абсорбцията на зопиклон.
НЛР на зопиклон:
1. Горчив вкус в устата - 15-30% Трябва да се пие е чаша вода.
2. Под 1% - седация, слабост, нарушена координация
3. Антероградна амнезия - веднага след приложение
4. Минимално възникване на зависимост {при дози 22.5 до 3 0 мг)
151
5. Паметови и когнитивни нарушения на 9-тия, но не и на 11-тия час след
приложение
6. Минимални оплаквания след спиране на лечението
Eszopiclone е активен стереоизомер на зопиклон. Действува като агонист

на бензодиазепиновите рецептори. Фармакокннетични данни - има добра
резорбция. 3 мг eszopiclone са еквивалентни на 10 мг диазепам. FDA е одобрила
eszopiclone за лечение на хронично безсъние. НЛР - главоболие, дневна
сънливост, загуба на координация, гастроентестинални смущения, намалено
сексуално желание, болезнен мензис, уголемяване на гърдите при мъже. Да се
използва внимателно като се прецени съотношението полза/риск, защото може да
предизвика рак, инфекции и смърт.
Есзопиклон има полуживот от 5-7 часа и може да се използва за

удължаване времето за сън. Началната доза е 1 мг непосредствено преди лягане, с
най-малко 7-8 часа, оставащи преди планираното време на пробуждане. Дозата
може да се увеличи при наличие на клинични симптоми до 2-3 мг при пациенти в
зряла възраст и 2 мг при пациенти в напреднала възраст, или изтощени.
Увреждания на координацията, нарушения на паметта може да се установи при
начална доза от 2 мг на следващата сутрин. Последействие на следващия ден може
да се установи след начална доза от 2 мг. Констатации на FDA от наблюдаване 91
нрави възрастни показват, че хората, които са използвали доза от 3 мг есзопиклон
показват тежки психомоторни смущения и нарушения на паметта 7,5 часа по-
късно след приемане на лекарствения продукт. Нарушенията в координацията и
>менимia за шофиране и паметта, може да останат нарушени до 11 часа след
приемането на есзопиклон.
Zalepton има много кратък полуживот (1 час) и е показан за подобряване на

заспиването при дози от 5 до 20 мг. Може да се използва за намаляване на
събуждането през нощта. Zalepton е подобен на Zolpidem. Има много кратък
152
ефект. Намалява времето за заспиване. В доза 5-10 мг не се наблюдава седацня и
ребаунд ефект.
Suvorexant
Suvorexant (Belsomra) е одобрен от FDA през август 2014 г. и е първият
рецепторен антагонист на орексин, невропептид основен промотор на будност.
Той е показан за лечение на безсъние, характеризиращо се с трудности при
заспиване и подържане на съня. Механизмът на действие на Suvorexant е свързан
с блокиране на рецепторите OX1R и OX2R от suvorexant. Одобрението се базира
на три клинични проучвания, включващи повече от 500 участници.
Препоръчителната доза е 10 мг за повечето пациенти. След използване на доза от
20 мг се наблюдава последействие на следващата сутрин.
Awake Mode
Orexin Neurons
BELSOMRA targets and inhibits

the action of orexin.
Ramelteon
Рамелтеон (Rozerem), агонист на мелатонин, е бил одобрен от FDA за
употреба при хората с безсъние. В САЩ този продукт е единствения i на свободна
продажба за лечение на безсъние. Рамелтеон е специфичен рецептор агонист на
мелатонин. Свързва се с MTi и МТ2 рецептори на мелатонин. Времето на
153
полуелиминиране е от I до 3 часа. Контролирани проучвания показват намаляване
ма 1атентността на съня, но няма промяна във времето за еъоуждане след началото
на съня. В допълнение при проучвания за пациенти в напреднала възраст не се
наблюдават нарушение в равновесието, подвижността или паметта Това
лекарство е подходящо за пациенти с трудно заспиване, особено при пациенти в
напреднала възраст с нарушения в походката, които са с повишен риск от падане
и при пациенти с анамнеза за злоупотреба с вещества. Началната доза е 8 мг преди
лягане. Рамелтеон не е ефективен за увеличаване продължителността на съня.
Фармакотерапия на втори избор

Антидепресанти със седативен ефект
В литературата няма достатъчно клинични данни за употребата на
седативни антидепресанти за лечение на първично безсъние, без смущения в
настроението. Трициклични антидепресанти като амитриптилин, нортриптилин,
и доксепин, и тетрациклични лекарство миртазапин и тразодон са се използват за
лечение на безсъние.
Много клиницисти смятат, че антидепресантите със седативен ефект имат
по-малко НЛР, отколкото небензодиазепиновите рецепторни агонисти, но има
факти, които посочват обратното. Трициклични антидепресанти и миртазапин
може да предизвикат седация през деня, наддаване на тегло, сухота в устата,
оргостатична хипотония и сърдечни аритмии. Trazodone може да предизвика
приапизъм при мъжете, през деня —седация и хипотензия.
Ефикасността и безопасността на ниски дози доксепин са доказани в 2
рандомизирани, двойно-сляпо, с паралелни групи, плацебо-контролирани
проучвания. Е1иска доза доксепин проявава хипнотичен ефект предимно чрез
антпхпс1аминов механизъм. В ниски дози доксепин (6 мг) води до значително
подпоренис в началото на съня, поддръжка, продължителността и качеството на
съня. Намаляват се ранните сутрешни събуждания. Честотата на нежеланите
реакции е сравнима с плацебо.
154
Антихистамините
Ан i ихисгамините са основният компонент на ОТС лекарствени продукти
със сънотворно действие. Първо поколение Hi-рецепторни антагонисти като
дифенхидрамин, хидроксизин, и доксиламин не са показани за лечение на
безсъние. Докато Hi антихистамини имат седативен ефект при здрави индивиди,
нито едно проучване не е установена ефективна доза за хипнотично въздействие
! на тези агенти при пациенти, страдащи от безсъние. Не са доказани дългосрочна

ефикасност и безопасност на антихистамините при лечение на бъзсъние.
Редовното им използване при хора, страдащи от безсъние не се препоръчва [2].
Алтернативни лекарствени продукти - тези продукти са полезни само

при индивидуални случаи.
Мелатон и н
Мелатонинът също е популярен ОТС продукт за лечение на безсъние.
Мелатонинът е естествен хормон, секретиран от епифизната жлеза.
Концентрацията на мелатонин е най-висока в кръвта по време на нормални
условия на сън и най-ниската по време на будност. Общото мнение е, че
мелатонин даден по време на нормалните будни има хипнотични свойства.
Приложението на мелатонин 30 минути преди нормален сън не е довело до
намаляване на латентността на заспиването, нито до увеличаване на времето на
сън.
Повечето проучвания на мелатонин са били малки и са с ограничена
продължителност и резултатите са били в противоречие донякъде с няколко
проучвания, които показват ограничен или никакъв ефект. Повечето от данните,
обаче изглежда предполагат, че ако мелатонинът се приема преди лягане се
намалява латентността на съня, може да се увеличи общото време на съня и може
да промени нарушените циркадните ритми.
Изследванията при хора с хронично безсъние, които приемат мелатонин не
показаха обективни промени в навиците на пациентите със съня или промени в
настроението или последействие след лечението. В допълнение, връзка доза-
отговор не е определена. ОТС мелатонин се продава също при дози по-високи oi
155
гои. които се срещат естествено в кръвта. ААСМ насоките за 2008 г. отбелязва
относителната липса на данни за оезопасност и ефикасност на данни. В насоките
па ААСМ е посочено, че мелатонинът не се препоръчва за лечение на хронично
безсъние. Някои проучвания обаче показват възможна роля на мелатонин в
напреднала възраст. В проучване, 2010 г., Уейд и др определя, че мелатонин с
удължено освобождаване (2мг) подобрява латентността на съня при пациенти на
възраст 65 години и по-възрастни. Не са установени в 6 месечен период на
употреба на мелатонин признаци на толерантност. Една от често правените
грешки е когато приемът на мелатонин е около часа на заспиване той ще има по-
бърз ефект. Тъй като мелатонинът е вещество, което по естествен начин
синхронизира съня, необходимо му е време, за да започне да действа. Добре е
мелатонин да се приема вечер по едно и също време, обикновено между 22 и 23
часа. Дозата за всеки е много индивидуална, обикновено се препоръчва прием на
2-3 таблетки от 1 мг. Мелатонин не показва странични действия и може да се
прилага продължително време.
Алтернативни билкови лекарства

Изпробвани са и при лечението на безсъние. Екстракт ог Валериана
екстракт е най-широко използван. През 2006 тодина мета-анализ на 16
рандомизирани контролирани изпитвания на валериана за лечение на безсъние
имат противоречиви резултати. През 2010 година са обобщени резултатите от 18
рандомизирани контролирани изпитвания на валериана за лечение на безсъние.
Въпреки че резултатите показват, че валериана може да бъде ефикасно за лечение
на ос *съние. Няма количествени или обективни измервания за ефикасност на
валерианаia за лечение на безсъние. Проведено е рандомизирано, плацебо-
контролирано проучване, при което е установено, че валериана подобрява
качеството на съня при жени с менопаузата, които страдат от безсъние.
Пациентите в групата на лечение са получили 530 мг концентриран екстракт
валериана два пъти дневно в продължение на 4 седмици. Други билки като лайка
и жълт кантарион, не са показали ефикасност при безсъние. Валериана и други
156
алтернативни или билкови лекарства са не се препоръчват за лечение на хронично
безсъние.
Алгоритъм за лечение на хронично безсъние:

1. Оценка на възможностите за лечение на безсъние (цена, предпочитания,
възможности).
2. Оптимизиране на лечението на съпътстващите заболявания.
3. Терапията трябва да започне с когнитивно-поведенческа терапия е/ или
без релаксираща терапия.
4. Ако няма ефект трябва да се помисли за друга терапия.
5. Ако няма подобрение трябва да се помисли за друга терапия
6. Ако няма подобрение да се направи повторна оценка за остри и
съпътстващи заболявания.
7. Ако няма подобрение при лечението на безсънието да се преразгледа
диагностиката.
8. Да се комбинира немедикаментозно и медикаментозно лечение е
лекарствени продукти от първи клас.
9. Да се комбинира с фармакотерапия - от втори клас на избор.
10. Да се опита при лечение на хроничното безсъние е алтернативни

лекарства като валериана, мелатонин, рамелтеон.
Литература:
1. Lader М. Benzodiazepines: A risk benefit profile. CNS Drugs. 1994;1:377— 8.

2. Morin AK\ Willett K. The role of eszopiclone in the treatment of insomnia. Adv Ther. 2009
May;26 (5):500-l 8. doi: 10.1007/s 12325-009-0026-5. Epub 2009 Jun 2.
3. Rajput V, Bromley SM. Chronic insomnia: A practical review. Am Fam
Physician. 1999;60:1431-8.discussion 1441-2. [PubMed].
4. Riemann D, Perlis ML. The treatments of chronic insomnia: A review of benzodiazepine
receptor agonists and psychological and behavioral therapies. Sleep Med Rev. 2009,13.205-
14.
5. Sateia MJ. Nowell PD. Insomnia. Lancet. 2004;364:1959-73. [PubMed]
6. Sahoo Saddichha Diagnosis and treatment of chronic insomnia Ann. Indian Acad. Neurol.,
2010 Apr-Jun;13(2):94-102.
157
7. Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, Dorsey C, Sateia M. Clinical guideline for the
evaluation and management of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med. 2008;4:487-
504.
8. Siamak N. Nabili, MD, MPH Insomnia Non-Medical treatment and Behavioral Therapy.
158
Тема 15. А РТЕРИ А Л Н А Х И П ЕРТО Н И Я . К Л И Н И К О -
Ф А Р М А К О Л О Г И Ч Н И П О ДХ О Д И ЗА О П ТИ М И ЗИ РА Н Е
Н А Л Е Ч Е Н И Е Т О С А Н ТИ Х И П Е РТЕН ЗИ ВН И С РЕДСТВА
Д. Д елев
ОСНОВНИ КОНЦЕПЦИИ
АХ при лица над 18 г. е трайно повишаване на артериалното налягане за
систола над 140 mmHg и/или диастола над 90 mmHg измерено в три различни
прегледа в рамките на няколко седмици. В определението и класификацията на
АХ се има предвид стойности при т.н. офис АН, измерени от лекар.
Според NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) AX
до голяма степен е функция на възрастта. Последни епидемиологични проучвания
в България показват нарастване на процента хинертоници сред населението.
В около 95% от случаите причините за АХ са неясни и тя се определя като
есенциална (първична, идиопатична). В останалите 5% от случаите се открива
пряка връзка на хипертонията е определена причина (симптоматична
хипертония). За оптимално се смята АН под 120/80 mmHg.
КЛАСИФИКАЦИЯ
Съществуват две основни класификации на АХ, представени на табл. 1 и 2.
Табл. 1. Класификация на Европейската асоциация по хипертония
КАТЕГОРИЯ СИСТОЛНО mmHg ДИАСТОЛНО mmHg
Оптимално <120 <80
Нормално 120-129 и/или 80-84
Високо нормално 130-139 и/или 85-89
Първа степен 140-159 и/или 90-99
Втора степен 160-179 и/или 100-109
Трета степен >180 и/или >110
Изолирана си стол на >140 <90
159
Табл. 2. Класификация по JNC (Join National Community, USA)
КАТЕГОРИЯ СИСТОЛНО nimHg ДИАСТОЛНО mmHg
Нормално <120 <80
Прехипертония 120-139 и/или 80-89
Първа степен 140-159 и/или 90-99
Втора степен >160 >100
ЛЕЧЕНИЕ
Цел на антихипертензнвната терапия (АХТ) е постигане на дългосрочно
и масксимално намаление на общия риск от сърдечно-съдова болестност и
смъртност, да се спре развитието на болестта; да се намали общата смъртност и
смъртността от сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания; да се намали
развитието на усложнения - мозъчен инсулт и инфаркт на миокарда; да се намали
болничния престой и да се подобри качеството на живот. Този факт налага
системен контрол и продължително лечение на болестта. При започване на
терапията лекарят трябва да си отговори на въпросите:
1. Кога да започне лечението;
2. С кой медикамент да започне лечението;
3. С колко да се понижи АН.
Медикаментозно лечение се провежда в зависимост от степента на АХ и
наличието на рискови фактори (табл. 3). При хипертоници първа степен и
нисък ( С риск се прави опит за немедикаментозна терапия няколко месеца и при
липса на ефект се започва лечение. При хипертоници 1 и 2 степен и умерен общ
( С риск медикаментозното лечение може да се отсрочи с няколко седмици.
K oiaio началното АН е в границите на високо нормално, решението за
медикаментозна намеса основно зависи от нивото на риска. При наличие на
диабет, анамнеза за сърдечно-съдови, коронарни и периферни съдови заболявания
препоръки Iе за започване на лечение с медикаменти се определя от резултатите
oi I олеми клинични проучвания. Лица е нормално АН, при които общият СС риск
е висок, поради наличието на субклинично органно увреждане трябва да бъдат
160
съветвани да въведа 1 интензивни промени в начина си на живот. При тези лица
АН трябва стриктно да се проследява и да се обсъжда медикаментозно лечение
при влошаване на клиничната ситуация. При хипергоници степен 3 и степени 1
и 2 с висок и много висок С С риск лечението се започва незабавно (табл. 4).
Табл. 3 Определяне на СС риск при хипертоници.

А ртериалн о налягане (mm Нд)
Д руги рискови фак Високо

Нормално С те п е н I АХ С те п е н 2 АХ С т е п е н 3 АХ
то р и . субклинична нормално
САН 120-129 САН 140-159 САН 160-179 САН Z 180 или
органна увреда или САН 130-139 или
или ДАН 80-84 или ДАН 90-99 или ДАН 100-109 ДАН г 110
заболяване ДАН 85-89
Без други рискови •Нисък Висок
Среден риск Среден риск
ф ак то р и добавен риск добавен риск
1-2 рискови ф ак то р а
Нисък добавен
риск
Нисък добавен
риск
/ Много висок
добавен риск
4
3 или повече рискови
Много
ф а к то р а , м е та боли т е н Висок / Висок Висок
висок
синдром, субклинична добавен.'* добавен добавен
добавен
органна увреда или риск' риск риск
риск
д и аб ет
Устан о ве н о
Много висок М ного висок Много висок Много висок Много висок
кардиоваскуларно или
добавен риск добавен риск добавен риск добавен риск добавен риск
бъбречно заболяване
Табл.4. Примерен подход за избор на начало на лечението на АХ.

Степени на кръвно Рискова група А Рискова група В Рискова група С
налягане mm Hg
Без рискови Поне един рисков ЗЦО/ССЗ
фактори, без фактор, без диабет. и/ или диабет е
ЗЦО/ССЗ Без ЗЦО/ССЗ и без други
рискови фактори
Гранично т.е. Промяна в начина Промяна в начина Лечение е

високо нормално на живот на живот медикаменти за
130-139/ 85-89/ пациенти със
СН, бъбречна
инсуфициенция
или диабет.
I ви стадий Промяна в начина Промяна в начина Лечение е

140-159//90-99/ на живот на живот медикаменти
/до 12 месеца/ */до бмесеца/
II стадий 160-179 Лечение е Лечение с Лечение с

/100-109/ или III ти медикаменти медикаменти медикаменти
стадий >190(110)
161
В съответствие с изискванията на медицината на доказателствата (ЕВМ), на
базата на данните, получени от многочентрови, рандомизирани клинични
проучвания JNR7, Европейското дружество по хипертония (ESH), и Европейското
дружество по кардиология (ESC) препоръчват таргетна редукция на АН под
140/90 mmHg, а при пациенти с диабет и/или бъбречни заболявания стремежът е
АН да се поддържа под 130/80 mmHg. Според JNR7 начална терапия на АХ се
препоръчва диуретик. Европейското ръководство съдържа по-либерални
препоръки за избор на медикамент и пет различни класа антихипертензивни
медикаменти (диуретици, бета-блокери, калциеви антагонисти, АСЕ-инхибитори
и ренин-ангиотензин рецепторни блокери) са с доказана ефективност при
различни популации на пациенти с АХ. Той се определя от индивидуалните
особености на всеки болен. Изборът трябва да е съобразен с придружаващите
заболявания, които изискват или ограничават приложението на дадена група
лекарства. Терапията трябва да се базира на отговора на конкретния болен и да
бъде индивидуализирана, както по отношение на прилагания препарат, така и по
отношение на дозовия режим.
ЕТАПИ В ТЕРАПИЯ НА АХ:
Немеднкаментозна терапия:
• Промяна в начина на живот: Намаляване на телесната маса при

затлъстяване, допълнително физическо натоварване, намалено приемане на
натрий 100 ммол/ дневно; намаляване на алкохола и повишено приемане на калий
до поне 30 ммол/ дневно.
• Намаляване на рисковите фактори: Тютюнопушене, дислипидемия,

мхарен диабет, възраст над 60 години мъже, жени след менопауза и фамилна
анамнеза за сърдечно съдови заболявания.
Немеднкаменгозното лечение включва:
• Диета, ограничаване на солта до 2 (5) грама дневно;
• Нормализиране на теглото;
Намалена консумация на алкохол и спиране на тютюнопушенето;

• 1ювишаване на физическата активност;
162
• Избягване на психоемоционален стрес;
При млади хора с гранични стойности на кръвното налягане се
използваI немедикамен Iозни мерки на лечение. За пациенти с многобройни
рискови фактори лекарите трябва да включат медикаменти още от началото
на лечението и да препоръчат и контролират промените в начина на живот.
МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПИЯ:
ЕТАПИ В МЕДИКАМЕНТОЗНАТА ТЕРАПИЯ НА АРТЕРИАЛНАТА
ХИПЕРТОНИЯ:
• Първи етап. Монотерапия с диуретици, бета блокери, калциеви
антагонисти, АСЕ-инхибитори и АРБ в ниски дози. Ако не се получи ефект дозите
се удвояват. При липса на ефект се добавя ниска доза тиазиден диуретик, като се
редуцира дозата на началното лекарство. Ако не се получи ефект се комбинира
пълната доза на първото лекарство и ниска доза тиазид.
• Вгорн етан. Може да се добави алфа блокер или клонидиноподобно
вещество към калциев антагонист или АСЕ инхибитор, комбиниран с диуретик.
• Трети етан. Прибавят се инотропен вазодилататор или централно
средство. При наличие и на СН се добавя и АСЕ инхибитор.
Цел на лечението:
• Да се снижи АН до норма или приблизително до норма, за да се осигури
добра тъканна перфузия. Да се лекува медикаментозно само кръвно налягане над
160 MMHg и над 95 MMHg. Стойностите 140-160 и 90-95 MMHg са гранични.
• При хора с рискови фактори като: хиперлипидемия, фамилна
обремененост, диабет, хиперурикемия, остро настъпили сърдечно-съдови
инциденти, неадекватни реакции при дозирана физическа активност при гранични
стойности на кръвното налягане се прилага медикаментозно лечение.
Принципи на лечението:
1. Лечението започва с по-ниска доза и средната терапевтична доза се
достига за 2-3 седмици като дозата се повишава през 4-5 дни;
2. Оптимална доза се достига след 4 седмици;
163
3. Ако няма ефект от антихипертензивното лечение дозата се повишава до
максималната терапевтична доза чрез “титриране” (т.е. баланс между размера на
антихипертензивния ефект и нежеланите лекарствени реакции за всеки препарат);
4. Системно и непрекъснато лечение, което е съобразено със стадия,
протичането и придружаващите заболявания;
5. Оптимално дозиране и оптимален дозов режим;
6. При симптоматични хипертонии трябва да се лекува причината;
7. Пациентът трябва да е информиран за всички рискове от лечението.
Причините за ниска ефективност или липса на ефект от АХ терапия са: Лош
комплайанс т.е. болните не участват в лечението; неподходящо подбрано
лекарствено средство или лекарствена комбинация; дозировката не е
индивидуална, а това води до НЛР.
При избиране на най-подходящ АХ продукт трябва да се имат предвид
следните по-важни особености:
1. Възрастта на болния. При болен над 60 години за монотерапия се
предпочитат - диуретици, калциеви антагонисти, а АРБ и а-блокерите при
комбинирана терапия. При болен под 60 години се предпочитат за монотерапия -
Р блокери, АСЕи, при комбинирана терапия - хидралазини. При наличие на
противопоказания могат да се използват Са антагонисти и АСЕ инхибитори.
2. Раса на болния. Чернокожите реагират по-добре на диуретици или Са
антагонисти.
3. Физиологични състояния. При бременност се предпочитат празозин и

метилдопа (допегит).
4. Патологични състояния. При дислипидемии не се прилагат тиазидни

диуретици, които повишават холестерола и триглицеридите. Неселективните Р
блокери също не се използват защото повишават холестерола /изключение прави
пи идол ол, който има вътрешна симпатикомиметична активност и понижава
холестерола/. При повишена активност на ренин-ангиотензиновата система
оп следвало да се използват р блокери, АРБ и АСЕ инхибитори. Ако пациентът
страда от бъбречна недостатъчност от р блокерите да се използват:
164
Propranololum, Oxprenololum, Bisoprolol. Те се метаболизират в черния дроб и
отделят метаболизирани. Селективните Atenolol, Acebutolol се отделят в активна
форма в урината и са противопоказни. Ако това е единствената възможност за
лечение се налага корекция на дозата съобразно с креатининовия клирънс. При
креатининов клирънс под 30 мл/мин. се налага редукция на дозата на пиндолола
и целипролол. При чернодробна недостатъчност могат да се използват атенолол и
целипролол. Пропранолол се резорбира по-добре след хранене, повишава се
бионаличността му и се увеличава антихипертензивят и брадикардичен ефект.
При сърдечна недостатъчност 111-1V степен е намалена бионаличността на
Furosemide (Furanthril) при норма 70%. При застойна сърдечна недостатъчност и
хипертония средство на избор са АСЕ инхибиторите. Чернодробната
недостатъчност налага ограничажане на приема на Са антагонисти, а при по-
тежките й форми не се използват клонидин, допегит и АСЕ инхибитори.
ЛЕКАРСТВЕНИ ГРУПИ - КЛАСИФИКАЦИЯ:
1 . Pi-БЛОКЕРИ.
1.1. Селективни (кардиоселективни) pi-блокери
• Metoprolol (Mecorlong; Betaloc; Lopresor) - tab. 50 mg и 100 mg; amp.
• Acebutolol (Sectral) - tab. 200 mg и 400 mg.
• Atenolol (Atenolol; Tenormin) - tab. 25, 50 и 100 mg.
• Nebivolol (Nebivolol; Nebilet) - tab. 5 mg.
• Bisoprolol (Blokbis Cor; Concor) - tab. 5 mg.
1.2 Неселективни Pi + рг блокерн
• Propranolol (Propranolol; Obsidan; Inderal) - tab. 10, 25, 40 mg.
• Pindolol (Visken; Pindolol) - tab. 5 mg.
• Oxprenolol (Trasicor) —tab. 20 mg и 40 mg.
1.3. Неселективни on + P блокери
• Labetalol - tab. 100 mg.
• Carvedilol (Carvilex, Dilatrend, Carvedil) —tab. 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg.
2. АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ДИУРЕТИЦИ
2.1. Тиазиднн диуретици и фармакологичните им аналози:
165
• Hydrochlorothiazide (Dehydratin- Neo) - tab. 2$ mg.
• Chlortalidone (Saluretin) - tab. 50 mg и 100 mg.
• Clopamide (Brinaldix) - tab. 20 mg.
• Indapamide (Tertensif SR, Indipam SR, Rawel SR ) - tab. 1,5 mg.
2.2. Бримкови диуретици:

• Furosemide (Furanthril) - tab. 40 mg; amp. 1%/ 2 ml.
• Torasemide (Trifas) - tab. 5, 10, 200 mg; amp 0,5%/2 ml.
2.3. Комбинирани диуретици:
• Triampur compositum (Diuretidin) - tab.
3. КАЛЦИЕВИ АНТАГОНИСТИ
3.1. Дихидропиридинови
• Nifedipine (Adalat; Corinfar; Nifedipin) - dr. 10 mg и 20 mg.
• Nitrendipine (Nitrendipin; Unipres) - dr. 10 mg и 20 mg.
• Nimodipine (Nimotop “S”) - tab. 30 mg; amp.
• Lacidipine (Lacipil) - tab. 2 mg и 4 mg.
• Amlodipine (Norvasc; Amlovask) - tab. 2,5 mg; 5 mg и 10 mg.
• Lercandipine (Lecalpin, Areta) - tab. 10 mg.
• Felodipine (Plendil, Auronal, Felicipin SR) - tab. retard 2,5 mg; 5 mg и 10 mg.
• Isradipine (DynaCirc) - caps. 2,5 и 5 mg.
• Nicardipine (Cardene) - flac. 25mg/10ml.
• Clevidipine (Cleviprex) - 50mg/100ml.
3.2. Бензотиазепинови
• Diltiazem (Diltiazem; Dilzem) —tab. 30 mg, 60 mg и 90 mg.

3.3. Фенилалкиламиновн
• \ erapamil hydrochlorid tab.40 и 80 mg; (Isoptin) - dr; film. tab. 40 mg и 80

mg, (Isoptin RR) - retard tab. 240 mg; (Isoptin SR) —retard tab. 120 mg.
• Gallopamil (Procorum) - film. tab. 50 и 100 mg; (Procorum RS) —tab. 100 mg.
4. ACE ИНХИБИТОРИ
4.1. Преки:
166
• Captopril (Capoten) - tab. 25 mg, 50 mg и 100 mg.
• Lisinopril (Diroton) - tab. 2,5 mg; 5 mg; 10 mg и 20 mg.
4.2. Непреки (прекурсори, прнлати):
• Enalapril (Renapril; Enap; Renitec; Vasopren) - tab.2,5 mg; 5 mg; 10 mg; 20 mg.
• Perindopril (Prestarium) - tab. 5 mg и 10 mg.
• Trandolapril (Gopten, Tensotran) - caps. 0,5 mg и 2 mg.
• Fusinopril (Monopril, Fosicard) - tab. 10 mg и 20 mg.
• Benazepril (Lotensin) - tab. 5 mg и 10 mg.
• Cilazapril (Inhibace) - tab. 1 и 2,5 mg.
• Quinapril (Accupro) - tab 20 mg.
• Ramipril (Tritace, Vivace) - tab. 2,5, 5, 10 mg.
5. БЛОКАТОРИ HA AHГИОТЕНЗИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ (APB,
САРТАНИ):
• Losartan (Rasoltan, Lozap, Lorista) - tab. 12,5 mg и 50 mg.
• Valsartan (Valtensin, Diovan) - caps. 80 mg u 160 mg.
• Eprosartan (Teveten) - dr. 200 mg и 400 mg.
• Telmisartan (Micardis, Actelsar) - tab. 40 и 80 mg.
• Candesartan (Atacand, Candesartan) - tab. 4, 8, 16, 32 mg.
6. РЕНИНОВИ ИНХИБИТОРИ:
• Aliskiren (Rasilez) - tab. 150, 300 mg.
7. НЕПРЕКИ АДРЕНОЛПТИЦИ:
7.1. Централни:
• Clonidine (Chlophazolin; Catapressan) - tab. 0,15mg; amp. 0,01 5% / 1ml.
• a-Methyldopa (Dopegyt; Aldomet) - tab. 250 mg и 500 mg.
7.2. Периферни:
• Reserpine (Serposil; Rauwasedin) —tab. 0,1 mg и 0,25 mg.
8. ПОСТСИНАПТИЧНИ АДРЕНОЛ ПТИЦИ (ai блокери):
• Prazosini hydrochloridum (Minipress. Adversuten) —tab. 1, 2, 5 mg.
• Doxazosin (Cardura) - tab. 2, 4 mg.
167
9. АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ВАЗОДИЛАТАТОРИ:
• Dihydralazine (Nepresol) —tab. 25 mg; amp. sicc. 25 mg.
• Diazoxide (Hyperstat) - caps. 50 mg; amp. 300 mg/ 20ml.
• Nitroprusside Natrii (Naniprus) - amp. sicc. 30 mg; amp. 50 mg/ 2ml.
• Minoxidil - tab.5 mg.

10. ИМИДАЗОЛОВИ АНТАГОНИСТИ (Агонисти на Ii-рецепторите)
• Moxonidine (Physiotens, Moxotens) - tab. 0,2 mg и 0,4 mg.
• Rilmenidine (Tenaxum) - tab. 1 mg.
11. КОМБИНИРАНИ ПРОДУКТИ:
11.1. ACE инхибитор c диуретик
• Enap H (съдържа Enalapril и Hydrochlorthiazide).
• Co-renitec (съдържа Enalapril и Hydrochlorthiazide).
• Noliprel forte (perindopril и indapamide).
• Noliprel Bi-forte (perindopril и indapamide).
• Co Linipril (Losartan и Hydrochlorthiazide).
• Quizicor Plus (квинаприл и хидрохлоротиазид).
11.2. ACE инхибитор и калциев антагонист
• Tarka (съдържа Trandolapril и Verapamile)
• Prestarium-CO (perindopril и amlodipine)
11.3. АТ2 блокер и диуретик
• Co-DiovanK, Valtensin (valsartan и hydrochlorothiazide).
• Lodoz" (losartan и hydrochlorothiazide)
11.4. Други
• Brinerdin^ (reserpine, clopamide и dihydroergocristine)

• Blokbis ASA (бизопролол и ацетилсалицилова киселина
• Chlophadon" (clonidine и chlorthalidone)
• Ex forge (amlodipine, valsartan и hydrochlorothiazide).
• Rethizid" (reserpine и hydrochlorothiazide).
• \ iskaldix* (pindolol и clopamide).
168
C iparei ия за начало на лечението и избор на м едикам ент.
Медикаментозната терапия се определя от индивидуалния риск и степента
на АХ. В последните препоръки за лечение важно място заема оценката на
субклиничните органни увреждания. Те служат за оценка на общия
кардиоваскуларен риск, който заедно със стойностите на АН са в основата на
решението за начало на лекарствена терапия. Макар хипотензивните медикаменти
да са сравними по ефект върху АН някои състояния изискват определена група
лекарствени продукти (табл. 5).
Необходимо е да се прецени с един медикамент ли ще започне лечението
или с комбинация. Начало на терапия се започва при стойности на АН над 140/90.
При пациенти с диабет и високо нормално АН е разумно ранно медикаментозно
лечение при наличие на субклинични органни изменения (микроалбуминурия).
При начално лечение може да се приложи монотерапия или комбинация от
два медикамента в ниски дози с последващото им повишаване при необходимост
(фиг. 1). Монотерапията е средство на избор за начално лечение при леко
повишение на АН и при нисък или умерен СС риск. Британската асоциация по
хипертония предлага началото на лечението да се съобрази с възрастта и расата
на пациента. Така нареченият AB/CD подход (фиг. 3)препоръчва при пациенти
под 55 г. от бялата раса да се започне с АСЕ-инхибитори или бета блокери. При
възрастни и пациенти от черната раса се стартира с калциев антагонист или
диуретик. В повечето случаи се предпочита комбинирана терапия от 2
медикамента в ниски дози, особено при висок СС риск.
Фиксираните комбинации от 2 медикамента биха улеснили терапевтичната
схема и благоприятствали комплаянса. При някои болни контрола на АН не се
постига с 2 медикамента и е необходимо приложение на 3 и повече. При пациенти
с неусложнена АХ и възрастни болни, по правило АХ терапия тряова да се
въвежда постепенно. При хора с висок риск прицелните стой н ост на АН тряова
да се постигнат по-бързо, което подкрепя стратегията за първоначална
комбинирана терапия и по-бързото адаптиране на дозите (фиг. 2).
169
Изберете между
Леко повишение на АН Значително повишение на АН

НисъкУумерен СС риск Висок/много висок СС риск
Един медикамент Комбинация от два

в ниска доза медикамента в ниска доза
Ако прицелното АН
не се достигне
Предишният Преминете към друг Предишната Добавете трети

медикамент в медикамент е комбинация медикамент
пълна доза ниска доза в пълна доза в ниска доза
Ако прицелното
АН не се
достигне
Комбинация от Монотерапия Комбинация от

два до три с пълна доза два до три
медикамента в медикамента в
пълна доза пълна доза
Фиг. 1. Стратегия за избор на моно- или комбинирана терапия при АХ.
П ъ рва ст ъ пка
АСЕ инхибитори Са блокер

или АРБ
Тиазиден диуретик р-блокер

В т ора ст ъ пка
АСЕ инхибитори Са блокер
р-блокер
Медикамент с централен механизъм
Фи1 . 2. ( тратегия за избор на комбинирана терапия при АХ.
170
Принципи за изграждане на медикаментозна комбинация
А (В) + С (D)
Фиг. 3. Принципи за комбинирана АХ терапия (AB/CD подход)
При болни с левокамерна дисфункция, застойно сърдечна недостатъчност,

първи тип захарен диабет с нефропатия, предпочитани антихипертензивни
лекарства са АСЕ инхибиторите, АРБ и РА. Калциевите антагонисти трябва да
бъдат използвани, когато бета блокери, диуретици и АСЕ инхибитори са вече
приложени и не се понасят или имат противопоказания, или артериалната
хипертония не е овладяна. В тези случаи се предпочитат амлодипин, верапамил и
дилтиазем.
171
Табл. 5. С ъ ст о я н и я , и зи ск в а щ и о п р е д е л е н а гр у п а м е д и к а м е н т и .
Субллинично оргаммо увреждане
АСЕИ, КА, АРБ

лкх
Безсимптомна атеросклероза КА. АСЕИ
Микроалбуминурия АСЕИ. АРБ
Бъбречна дисфункиия АСЕИ, АРБ
К л и н и ч н и и н ц и д ен ти
Предшестващ инсулт Всеки медикамент, понижаващ АН
Предшестващ сърдечен инфаркт ББ, АСЕИ, АРБ
Стенокардия ББ. КА
Сърдечна нед остатъчност Диуретици, ББ, АСЕИ, АРБ,
антиалдостеронови препарати
Предсърдно мъждене
Реиидивиращо АРБ. АСЕИ
Персистиращо ББ, недихидропиридинови КА
Тахиаритмии ББ
Терминален стадий на АСЕИ, АРБ, бримкови диуретици
ЬН/протеинурия
Периферно съдово заболяване КА
ЛК дисфункция АСЕИ
Състояние
ИСХ (пациенти в напреднала възраст) Диуретици. КА

Метаболитен синдром АСЕИ, АРБ. КА
Захарен диабет АСЕИ, АРБ
Бременност КА, метилдопа, ББ
Чернокожи Диуретици, КА
Глаукома ББ
Кашлица, предизвикана отА СЕИ АРБ
Диуретиците са едни от най-широко използваните класове

антихипертензивни лекарства. Доказано е, че те профилактират тежките
усложнения на артериалната хипертония като мозъчен инсулт, застойна сърдечна
недостатъчност, инфаркт на миокарда. Основна цел на лечението при възрастни е
1рад\праното намаляване на кръвното налягане с 5-7 mmHg, за да се намалят
>сложненията мозъчни до 42%, сърдечни —до 12%. Рискът от усложнения не е
[ ai <■111с порционален на намаляването на кръвното налягане. Това е причина да
I ь| си при ле пението бързо понижаване на кръвното налягане. Критерий за
ефекта на диуретиците е съотношение между интензитет и
р дължителност на ефекта т.е. сумарен диуретичен ефект. Бримковите
172
диуретици (мощни диуретици) отделят 20-50% от натриевите йони. Използват се
за лечение на хипертония при бъбречна недостатъчност в дози от 500 до 2000 мг
дневно. Слабите диуретици не се използват самостоятелно за лечение на
хиперюния, а само в комбинирани препарати с умерени и мощни диуретици.
Слабите диуретици са калий пестящи.
Тиазидните диуретици (салуретици) са с умерена сила на действие (5-10%
от филтрираните натриеви йони). НЛР на тиазидните диуретици са: Стомашно-
чревни смущения, хипокалемия и лесна уморяемост, хипохлоремична алкалоза,
увеличават серумния калций, холестерол, пикочна киселина и глюкоза.
Индапамидът се прилага се 1 път дневно. НЛР са: повишава калция и холестерола
в кръвта, хипергликемия, хиперурикемия, хипокалемия в по-слабо степен от
тиазидни и аналози.
Спиронолактон има бавно и продължително действие. НЛР са: Стомашно-
чревни реакции, гинекомастия, импотентност, аменорея, хирзутизъм. Не се
прилагат при БН поради опасност от хиперкалемия.
Триамтерен инхибира дихидрофолатредуктазата и дава следните НЛР:
Намалява тромбоцити и левкоцити, повишава пикочната киселина и води до
мегалобластна анемия. Не се прилага при чернодробна и бъбречна
недостатъчност.
Бега блокерн — неселективнн и селективни. Те са най-ефективни при
болни с хипертония над 40 години, при повишена ренинова активност, при голяма
пулсова амплитуда, при хипертония с тахикардия в покой. Ако се прилагат с
диуретици могат да намалят смъртността. По-слабо действат при пушачи. Имат
добра резорбция след перорално приложение. Резорбцията на
липоидразтворимите се увеличава след храна. Пропранолол, метопролол трябва
да се прилагат след хранене. Липоидоразтворимите се метаболизират в черния
дроб, а атенолол, който е водноразтворим се отделя непременно с урина!а.
Липоидоразтворимите не се прилагат при чернодробна недостатъчност, а атенол
не се прилага при бъбречна недостатъчност. Бета блокерите не би следвало да
бъдат предписвани при пациенти с дихателни заболявания (астма, ХОББ и др.),
173
или в случай на необходимост се препоръчват селективните бизопролол,
небиволол, целипролол. Най-чести НЛР са: брадикардия, AV блок, сърдечна
не юстатъч-ност; бронхоспазъм: повишаване на периферното съдово
съпротивление; хипогликемия. Липоидоразтворимите бета блокери водят до
кошмарни сънища и импотентност. При рязкото им спиране се развива синдром
на отнемане, който протича със стенокардии кризи. Този факрт налага
прекратяването им да става чрез постепенно намаление на дозата. Не трябва да се
комбинират с Верапамил поради опастност от брадикардия и развитие на СН.
Калциеви антагонисти - Всички продукти от групата взаимодейсват с
едни и същи L-тип потенциал зависими калциеви канали, но на различни места и
с различни последствия. Дихидропиридините имат изразен ефект върху
периферните съдове и слаб ефект върху сърдечния автоматизъм, проводимост и
контрактилитет. Дилтиазем и верапамил повлияват в по-висока степен
проводимостта и контрактилитета, но също се прилагат и при АХ. Различията в
качествата на отделните калциеви антагонисти са представени на таблица 6.
I абл. 6. Различия между отделните класове калциеви антагонисти (по Eisenberg MJ, et
al. Calcium channel blockers: an update. Am J Med 2004; 116:35-43)
Nidefipine Amlodipine Diltiazem Verapamil
Сърдечна честота т т/о 1 _ ! _______
Проводимост през синутариалния
възел
0 0 11 1
Проводимост през
а 1 риовенгрикуларнин възел
0 0 1 1
Миокарден контрактилитет _д /о 1 11
Неврохормонална дейност т Т/о т т
Дила 1 ании на съдовете
тт тт т т
Коронарен поюк
т т т т
*„-намаление; 0=без промяна; Т^величение
Калциевите антагонисти са c добра чревна резорбция от 80 до над 90%;

П чл 1 итратен first pass effect; над 98% нифедипин се свързва с плазмените
белтъци. Верапамил и нифедипин се излъчват с урината, а дилтиазем — 60% с
фекалшпе и 40 0 с урината. При ЧН се изисква редукция на дозите, а при ХБН
само нифедипин ишсква редукция на дозата. Не се прилагат при бременност и
174
лактация. Най-чести НЛР на калциевите антагонисти са: Нифедипин -
рефлекторна тахикардия, стомашно-чревни смущения. Верапамил — запек,
брадикардия, главоболие, световъртеж. Не се комбинира с бета блокери, конто
също водят до брадикардия (риск от развитие на сърдечтта недостатъчност).
Дилтиазем - оток на глезените, повишени стойности на АсАТ, АлАТ и лактат
дехидрогеназа.
АСЕ-инхибитори —Те са група медикаменти, която в най-голяма степен

носи ползи извън хипотензивния си ефект. Ползите при АСЕи е основно свързан
с блокиране ефекта на АГ2, който се явява основен модулатор на съдовото и
органно увреждане при АХ. Блокирайки ангиотензинконвертиращия ензим се
подтиска и разграждането на брадикинина. Макар, че с него се свързва по-големия
процент на кашлицата, ползите от брадикинина, с него могат да се свържат
следните съдовопротективни качества (табл. 7).
Табл. 7. Съдовопротективни качества на брадикинина
Вазодилатация; Инхибмране на
Елиминиране на свободни радикали; Тромбопитна адхезия и агрегания,

левкоцитната активация, митогенезата,
Подтистка освобождаването на растежни фибробластната пролиферация,
фактори. гладкомускулната нролиферания
АСЕи водят до обратно развитие (регресия) на миокардната хипертрофия

след 3-4 месечно лечение. Потискат пролиферацията на съдовата интима и така
потискат атерогенезата. При болни с диабет имат нефропротективен ефект. Те
намаляват повишеното ниво на инсулина при хипертоници. Намаляват честотата
на инсултите и инфарктите при болни с хипертония. Подобряват качеството на
живот и удължават живота на хипертониците. Общи нежелани лекарствени
реакции на групата са: хиперкалемия, суха кашлица при 7% от пациенште,
хипотония, протеинурия, рядко ангионевротичен оток, обриви, промяна в
кръвната картина (левкопения, анемия). Не се прилагат по време на бременност.
Корекция на дозата в зависимост от креатининовия клирънс при БН. Поради риск
175
от хипсркалемия не комбинират с калий пестящи диуретици. АСЕи намаляват
клирънса на лития и увеличават ефектите му. При комбиниране с невролептици
съществува риск от хипотония. Бионаличността им се намалява при едновременно
приложение с Omeprazol.
Ангиотензин рецепторни блокери. Те блокират избирателно ATI
рецепторите, които опосредстват неблагоприятните ефекти на АГ2, тъй като
съществуват пътища за синтез на АГ2 извън класическия ангиотензин
конвертиращ ензим, които не могат да се блокират от АСЕи. Основно различие с
АСЕи е невъзможността да увеличат брадикининовите нива. Най-значим
хемодинамичен ефект е намаленото ПСС. Те са алтернатива на АСЕи в случаите
(10%), в които те не се толерират от пациента. Хипотензивният ефект на АРБ е
сравним с останалите групи. Техният кардиоваскуларен и ренопротективен ефект
е също сравним. Losartan сигнификантно намалява мозъчния инсулт в сравнение
с Atenolol (LIFE). В проучването VALUE/Valsartan групата има по-малко прояви
на СН и новопоявил се диабет. В ONTARGET проучването Telmisartan е сравним
с Ramipri 1 по отношение на големи кардиоваскуларни събития. Освен това той
има допълнителен ефект на PPAR-gamma агонист - подобрява инсулиновата
чувствителност и е показан при пациенти с АХ и диабет. Candesartan забавя
развитието на прехипертонията (14ФН). Голямо предимство на АРБ е ниския
процент на нежелани лекарствени реакции, които са сравними с плацебо.
Съществува риск от увреждане на плода и хиперкалиемия. Няма полза от
комбиниране с АС Еи за намаляване на смъртността, показва голям мета-анализ.
Ренинови инхибитори. Плазмената ренинова активност е свързана с риск
01 ОМ И; Повишаването й е независим предиктор за повишена заболеваемост на
ССС и смъртност. Препаратът Aliskiren (Rasilez) има полуживот 40ч.

Ефек I и внос 1 1 а му е сравнима с АЦЕи. Комбинира се с всички класове
ан I ихипертензивни ЛС и се понася добре.
блокери. Празозин предизивиква регресия на левокамерна

хипертрофия. След перорално приложение има 60% бионаличност. Резорбцията
не се влияе от храна. Може да доведе до ортостатичен колапс затова лечението
176
започва с 0.5 мг вечер преди лягане. Терапията продължава по 0.5 мг на 12 часа и
може да достигне до 20 мг на 4 приема. Прилага се при бременност, БН, ЧН. Към
настоящия момент Doxazosin се използва за лечение на доброкачествена
простатна хиперплазия. Алфа блокерите са метаболитно неутрални и могат да
бъда! включени в разширени схеми за лечение на рефрактерна хипертония.
Непреки адреноли i ици. Клонидинът е силно липофилен. Резорбира се до
75% след перорално приложение. Време на полуживот - 9 часа. Около 50% се
метаоолизира и 50% се екскретира непроменен. Налага се редукцията на дозата
при чернодробни и бъбречни увреждания. НЛР: Ксеростомия, запек, депресия,
импотентност, AV блок, при рязко спиране се развива синдром на отнемане, който
протича с хипертонични кризи. Лечение 2 пъти по 1 таблетка, МДД О.Змг. Не се
прилага при бременност.
Препаратът a methyldopa (Dopegyt) се дозира от 1.5 до 4 грама дневно.
Подобрява бъбречната перфузия и перфузията на матката. Няма тератогенен
ефект. При чернодробна и бъбречна недостатъчност изисква редукция на дозата.
Може да доведе до чернодробни и кръвни увреждания на плода. НЛР на майката
сънливост, намалена работоспособност, чернодробни и кръвни увреждания,
хемолитична анемия, намален брой на левкоцити и еозинофили.
Приложението на Reserpin е изоставено, поради много нежелани реакции и
несигурен терапевтичен ефект.
Имидазолннови агонисти. Monoxidine и Rilmenidine стимулират
имидазолиновите рецептори във вентролатералните ядра на медула облонгата и
намаляват симпатиковия тонус. Тази група се характеризира с по-малко нежелани
реакции в сравнение с другите централно действащи антихипертензивни средства
(сънливост, ксеростомия). Те подобряват инсулиновата чувствителност в най-
голяма степен от другите хипотензивни медикаменти. Те са особено подходящи
при пациенти с метаболитен синдром. По отношение на липидния профил са
метаболитно неутрални. Могат да се прилагат при пациенти с БН, без да се najai а
значителна редукция в дозата. За съжаление тази група медикаменти не фш урира
достатъчно пълноценно в съвременните препоръки за лечение на АХ. В България
177
тяхното приложение се ограничава поради високата им цена, но все пак то
непрекъснато се разширява.
Антихипертензивни вазодилататори. Те са подходящи при лечение на
тежките форми на АХ. Те са ефективни, но наличието на много НЛР ограничава
приложението им (таб 8).

Нови подходи за бъдешо лечение на АХ.
Ваксина - образува се антитела с/у АТ2 (фаза 2 на клинично проучване);
Вазопептидазни инхибитори - инхибират АСЕ и неутралната
ендопептидаза (ензимът, разграждащ брадикинина и предсърдния натриуретичен
пептид). Потенциалният им ефект е голям. Приложението им води до
вазодилатация, повишена натриуреза и атенюиране ефекта на симпатикуса;
Ендотелинови антагонисти - предизвикват освобождаване на N 0
(Bosentan*);
Барорецепторна стимулация в каротидната зона (Американска
кардиологична асоциация);
Катетър базирана симпатикова ренална денервация (Paris 2011) -
Ефективен метод при резистентна хипертония;
Други: Инхибитори на мозъчната РААС, инхибитори на АСЕ тип 2,
инхибитори на разграждане на ендогенните канабиноиди, генна терапия.
I абл. 8. Нежелани лекарствени реакции на директните вазодилататори.
Нитроприсид натриум Диазоксид Хидралазин

Признаци на цианидово 1. Хиперглиемия; 1. Тахикардия;
отравяне: 2. Задръжка на натрий и 2. Кървене от стомашно-
1. Главоболие; вода; чревния тракт;
2. Световъртеж; 3. Хиперурикемия; 3. Световъртеж;
3. Психотични реакции; 4. Стенокарден пристъп. 4. Повдигане;
4. Мускулни крампи; 5. Диария;
5. Рефлекторна 6. Поява на лупус
тахикардия; еритематодес клетки.
6. Повишена плазмена
ренинова активност.
178
Хипертония и бременност. Наблюдава се при около 10% от бременните.
11рееклампсията (новопоявила се хипертония с протеинурия) е водеща причина за
смъртност на родилките и плода. Честотата на преекламсията расте с възрастта на
родилката, броя плодове, употребата на контрацептиви. Среща се по-често при
първо раждане. Съществува генетична предекспозиция за прееклампсия. Детето
родено от майка с прееклампсия има по-голяма вероятност за изява на АХ.
Жени с АХ преди бременността се съветват да продължат предшестващата
терапия, с изключение на медикаментите от групата на: АСЕи, ангиотензин II
антагонисти, директни ренинови инхибитори. По възможност атенолол (в ранните
стадии) е възможно да бъде заменен с друг антихипертензивен медикамент.
Основни медикаменти, използвани при АХ и бременност са представени на
таблица 9. Контраиндицирани са следните групи медикаменти (табл. 10).
Табл. 9. Медикаменти за лечение на АХ при бременност
Централни а-агонисти Метилдопа е средство на първи избор

Лабеталол има сравнима ефективност с Метилдопа.
а- и р- блокери При случаи на тежка хипертония може да се прилага
венозно.
Орален Нифелипин може да се прилага при спешни
Блокери на калциевите
хипертонични ситуации. Потенциален синергизъм с
канали
магнезиев сулфат може да предизвика хипотония.
Табл. 10. Контраиндицирани медикаменти за лечение на АХ при бременност
АСЕи, АРБ, Ренинови Аномалии на плода, включително смърт, абсолютно

инхибитори противопоказани
Диуретици Не се препоръчват при прееклампсия
Вазодилататори Хидралазин не е средство на избор поради риск от
перинатални нежелани реакции
Р-блокери Атенолол с повишено внимание. Да се избягват през
ранната бременност.
179
Терапевтичният подход при лечение на бременни с АХ включва следния
алгоритъм:
Хипертензивна криза: Хипертоничната криза (ХК) представлява рязко

повишаване на стойностите на САН >180 mmHg и/или ДАН >120 mmHg.
Успешното лечение на ХК се базира на бързата, контролирана редукция на АН
без преходно или трайно генериране на хипотензия. Гарантираният успех на този
подход почива на експертни консенсуси, а не на клинични проучвания, поради
значително малкия им брой. Пациентите с ХК изискват мониториране на дозата
на прилаганите интравенозни медикаменти и постепенно снижаване на АН.
( редното АН не трябва да се снижава с повече от 25% в първия час от лечението.
Медикаментозното лечение включва:
Sodium nitroprusside - мощен артериален и венозен вазодилататор.
Прилага се като венозна инфузия в доза 0.25-10 pg/kg/мин. Действието на този
медикамент започва бързо (1-2 мин. след началото на инфузията). Пациентите
Iряова да оъда! внимателно проследени поради повишения риск от цианидна
интоксикация.
Nitroglycerin — предимно венозен, но в по-високи дози и артериален

вазодилататор. Прилага се като венозна инфузия в доза 5-100 pg/мин. (1 -5 mg/час);
180
burosemide —бримков диуретик. Прилага се венозно в начална доза 20-40
mg, като при необходимост дозата може да се повтори след 30 мин. до 1ч.
Максималната доза при парентерално приложение е 600 mg/24 ч.);
С lonidine — централен а2-агонист. Може да се приложи подкожно,
мускулно или бавно венозно (след разреждане с 10 ml физиологичен разтвор).
Лечението започва обикновено с 0.15-0.30 mg (1-2 ампули) подкожно или
мускулно. При необходимост могат да се приложат венозно до 0.75 mg за 24 ч.
\ сгарашМ —недихидропиридинов калциев антагонист. При хипертонична
криза може да се приложи в доза 5mg бавно венозно за около 2 мин., като при
необходимост дозата може да се повтори след 5-10 мин. Verapamil може да се
приложи и като венозна инфузия 5-10 mg/час до 100 mg за 24 ч.
Clevidipine - най-новият прилаган в клиничната практика
антихипертензивен медикамент на спешен избор. Представлява трета генерация
дихидропиридинов калциев антагонист, който инхибира L-тип калциевите
канали, с кратък полуживот от 1-2 минути и бързо начало на действие до 2-4
минути. Клевидипинът редуцира системното съдово съпротивление, като не
повлиявавенозните капацитивни съдове и пълнещите налягания на сърцето.
Сравнен с натриев нитропрусид, е в пъти по-силен артериодилататор.
Enalapril - АСЕ-инхибитор. При хипертонична криза се прилага бавно
венозно за около 5 мин. в доза 1.25 mg, като дозата може да се повтори след 6 ч.
Enalapril може да се приложи и като венозна инфузия 2.5 mg, разредени в 50 ml
физиологичен разтвор за ~20 мин.
M etoprolol —бета-блокер, който може да бъде приложен при хипертонични
кризи бавно венозно в доза 5 mg за ~5 min. Дозата може да се повтори до 3x5 mg

през 5-10 мин. в зависимост от постигнатия ефект. Гози медикамент също може
да се прилага като продължителна инфузия в доза 5-20 mg, разтворени в 50 ml
физиологичен разтвор за ~30 мин.
Labetalol - Неселективен бета-блокер, който се прилага интравенозно.
Притежава и а 1-блокиращ ефект. Постига антихипертен швния си ефект чре*
редукция на периферното съдово съпротивление. Прилага се в болус лош и
181
продължителна венозна инфузия с начален хипотензивен ефект още в първите 2 до
5 мин. Медикамент на първи избор е при ОМИ, аортна дисекация, остра
постоперативна хипертензия, остър исхемичен мозъчен инсулт, прееклампсия и
еклампсия.
Esmolol - Интравенозен кардиоселективен бета-блокер с бързо начало на
действие и кратък полуживот с титрабилен ефект по отношение на АН. Постига
системните си ефекти чрез намаляване на преднатоварването, посредством
блокада на (31 обусловените ефекти на редукция на сърдечната честота и
контрактилитет в начална доза 0,5-1,0 мг/кг за 1 минута и последваща
продължителна венозна инфузия, особено при пациенти е левокамерна
дисфункция.
В случаите, в които е необходимо провеждането на спешно лечение на
хипертонична криза при бременни се използват медикаментите, показана в
таблица 11.
Табл. 11. Медикаменти на първа линия в спешната терапия на тежка хипертония по

време на бременност (Poston L. et al. The Lancet. 2006)
Медикамент Начална доза Максимална доза
Hydralazin 5-10 mg i.v. на всеки 20 минути 30 mg
Labetalol 20-40 mg i.v. на всеки 10-15 минути 220 mg
Nifedipin 10-20 mg р.о. на всеки 30 минути 50 mg
Терапевтичните подходи при лечение на АХ в детската възраст са
идентични, но се налага корекция в дозата на медикаментите. Най-често
използваните лекарства и дозировката им при деца са представени на табл. 12.
I абл. 12. Дозиране на антихипертензивни средства при деца

Лекарствена група Продукт Доза________ Интервал
Amiloride 0.4-0.6 мг/кг дневно q.d.
Chlorthalidone 0.3 мг/кг дневно q.d.
Диуретици Furosemide 0.5-2.0 мг/кг за доза q.d.-b.i.d.
Hydrochlorothiazide 0.5-1 мг/кг дневно q.d.
Spironolactone 1 мг/кг дневно q.d.-b.i.d.
Вета адренер! ичнн Atenolol 0.5-1 мг/кг дневно q.d.-b.i.d.
блокери Metoprolol 0.5-1.0мг/кг дневно q.d. (ER)
Калциеви антагонисти Nifedipine3 0.25-0.5 мг/кг дневно q.d.-b.i.d. (ER)
182
Amlodipine 0.06-0.3 мг/кг дневно q.d.
Felodipine3 2.5 мг дневно q.d.
Инхибитори на Captopril 0.3-0.5 мг/кг за доза b.i.d.-t.i.d.
аш иотензин- Enalapril 0.08-0.6 мг/кг дневно q.d.
конвертираш ензим Fosinopril 0.1 -0.6 мг/кг дневно q.d.
(АСЕ инхибитори) Lisinopril 0.08-0.6 мг/кг дневно q.d.
RamipriP 2.5-6 мг дневно q.d.
Аш иотензнн Candesartan 0.16-0.5 мг/кг дневно q.d.
рецепторни б.юкери Irbesartan3 75-150 мг дневно q.d.
Losartan 0.75-1.44 мг/кг дневно q.d.
Valsartan 2 мг/кг дневно q.d.
q.d. еднократно дневно; b.i.d. двукратно дневно; t.i.d. трикратно дневно; ER c удължено
освобождаване; а - не е описана референтна доза на кг/тм. Никога да не се превишава
препоръчителната доза за възрастни.
Използвана литература
1. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment o f hypertension in patients 80 years of

age or older. N Engl J Med. 2008 May 1;358( 18): 1887-98. doi: 10.1056/NEJMoa0801369.
Epub 2008 Mar 31. PubMed PMID: 18378519.
2. Bertram Katzung, Susan Masters, Anthony Trevor. Basic and Clinical Pharmacology 12th
edition. LANGE Basic Science. New York 2012.
3. Makani H .Bangalore S ,Desouza KA ,Shah A ,Messerli FH. Efficacy and safety of dual
blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ
2013;346:60
4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz C. 2013 ESFI/ESC Guidelines for the management of
arterial hypertension. European Heart Journal. 2013; doi: 10.1093/eurheartj/eht 151
5. Marik PE, Varon J. Hypertensive Crisis Challenges and Management. Chest
2007;131:1949-62.
6. Richard A. Harvey, Michelle A Clark. Richard Finkel et al. Pharmacology (Lippincott's
Illustrated Reviews Series) 5th Edition. Lippincott Williams & Wilkins- Home Page. New
York 2012.
7. Парапунова P, Сардовски Св. Хипертонична криза - поведение. Medinfo; 12,
2012,09:16-20.
8. Гео Нешев, Златка Димитрова и сътр. Еврофарма 2. Медицинско издателство
„АРСО“, София 2012.
9. Ив. Ламбев, Н. Бояджиева и сътр. Фармакология-учебник за студенти по медицина.
Медицинско уздателство Арсо, София. 2010.
10. Н. Бояджиева, Кр. Якимова и сътр. Фармакология и токсикология. Медицинско
издателство Арсо, София, 2014.
11. М. Караиванова и сътр. Фармакология за студенти и специализанти, Софттрейд,
София, 2011.
183
12. Мила Власковска, Нина Гочева и сътр. Фармакотерапия в кардиологията. Арбилис
ООД, София 2012.
13. Нина Гочева. Бременност и сърдечно-съдови заболявания. Арбилис ООД, София
2011.
14. Радослав Радев и сътр. Ръководство по клинична фармакология, РИК „Симел“, Стара
Загора, 2010.
15. Ст. Миленков, Лекарствен справочник. ИК-ВАП, Пловдив, 2008
16. Улрих Щирле, Франц Хартман, Кардиология-клиничен наръчник. Медицина и
физкултура, София 2010.
17. Федя Николов, Артериална Хипертония. ИК-ВАП, Пловдив, 2011.
1. Lurbea Е, Cifkovac Р, Cruickshankd К. et al. Management of high blood pressure in
children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension.
Journal of Hypertension 2009, Vol 27 No 9; 1719-42.
184
Тема 16. К Л И Н И К О -Ф А РМ А К О Л О ГИ Ч Н И ПОДХОДИ ЗА
О П Т И М И ЗИ РА Н Е Л ЕЧ Е Н И Е Т О НА СТА БИ Л Н А
С Т ЕН О К А РД И Я
И. Костадинов
Исхемнчпата болест на сърцето (ИБС, Коронарна болест на сърцето,

КБС) е заболяване, дължащо се на несъответствие между потребностите и
снабдяването на миокарда с кислород, причиняващо различно по степен
увреждане на сърдечната функция.
Коронарната болест на сърцето (КБС) е най-честата причина за смърт в
развитите страни, където всеки 1 от 5 умират от това заболяване. Сърдечно
съдовите заболявания обхващат като пандемия целия свят, като около половината
от смъртните случаи от тези заболявания се дължат на КБС (включително и
миокарден инфаркт).
Стабилната стенокардия (стабилна ангина пекторис) е форма на ИБС,
при която в нормално състояние съществува равновесие между кислородната
нужда и доставка на миокарда, но при увеличение на кислородната консумация
по различни причини (физическо усилие, психо-емоционален стрес, излагане на
студ или след обилно нахранване) този баланс се нарушава и възниква миокардна
исхемия с характерна клинична симптоматика (стенокарден пристъп, ангинозен
пристъп). Ангинозни „еквиваленти", като епигастрален дискомфорт, диспнея,
умора или слабост, са атипични доминиращи симптоми при някои болни, най-
често по-възрастни и жени.
Основна патогенетична причина за стабилната стенокардия е стеснението
на една или повече коронарни артерии от атеросклеротичната плака, което
създава несъответствие между кислородните нужди и доставка на миокарда при
провокиращи стимули и това води до миокардна исхемия.
Стабилната стенокардия е начална изява на КБС при около 50% от болните.
Болестността нараства с възрастта и от 0.1-1% при жени на възрасч 45-54 год. се
185
покачва до 10-15% при възрастта 65-74 год., а при мъжете от 2-5% на 45-54 год.
достига до 10-20% на 65-74 год.
Класификацията на стабилната стенокардия според Нюйоркската

кардиологична асоциация (NYHA) включва четири функционални класа:
Клас I - ангинозна симптоматика само при големи и/или продължителни
физически усилия (без ограничение на физическата активност).
Клас II - ангинозна симптоматика при по-големи от обичайните физически
усилия (леко ограничена физическа активност).
Клас III - ангинозна симптоматика при по-малки от
обичайните/ежедневните физически усилия (значително ограничена физическа
активност).
Клас IV - ангинозна симптоматика при минимални физически усилия и
покой.
Лечението на стабилната стенокардия има две основни цели:

1. Крайна цел (да се подобри прогнозата на заболяването) - да се удължи
живота на пациентите, да се намали смъртността и болестността, риска от
миокарден инфаркт.
2. Междинна цел (сурогати на терапията) - да се намали честотата и

тежестта на ангинозната симтоматика и появите на исхемия (оценено по
промяната във физическия капацитет и съответно функционалния клас на
стабилната стенокардия, месечната нужда от бързодействащ нитрат), което да
подобри качеството на живот.
Класификация на антистенокардните средства

I. Лекарствени средства с хемодинамичен ефект.
1. Бета-блокери.
2. Калциеви антагонисти.
3. Органични нитрати.
186
4. Стимулатори на калиеви канали.
5. Селективни If-инхибитори.
6. Сиднонимини.
II. Метаболотропни средства.
III. Медикаменти, повлияващи прогнозата.
1. Линидопонижаващи медикаменти.
2. Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ-
инхибитори).
3. Тромбоцитни антиагреганти.
Основните медикаменти за лечение на стабилна стенокардия са
хемодинамичните от групата на бета-блокерите, калциевите антагонисти и
нитратите. Останалите групи лекарства с хемодинамичен ефект намират
приложение само при липса на ефект или противопоказания за прилагане на
медикаментите от основните групи. Метаболотропните средства се използват като
допълнение към терапията с хемодинамичните медикаменти.
Ръководните правила на АСС/АНА, както и Европейските препоръки за
поведение при пациенти със стабилна стенокардия от 2008 година разглеждат
фармакологичните средства в две големи групи:
1. Лекарства, които подобряват прогнозата - тяхната употреба води до
редукция на последващ миокарден инфаркт и смърт - антиагреганти, статини,
АСЕ инхибитори/Ангиотензин-рецепторни блокери.
2. Лекарства, намаляващи и премахващи симптоматиката —бета-блокери,
калциеви антагонисти, дългодействащи нитрати, наикорандил, метаболитни
агенти, блокери на If каналите.
Клинико-фармакологични подходи за оптимизиране на лечението е
бета-блокери
Селективни (кардиоселективни) Pi-блокери
Metoprolol (Betaloc; Lopresor) - tab. 50 mg и 100 mg;
Acebutolol (Sectral) - tab. 200 mg и 400 mg.
187
Atenolol (Tenormin; Atenolol) - tab. 25, 50 и 100 mg.
Nebivolol (Nebilet) —tab. 5 mg.
Bisoprolol (Bisogamma, Concor) - tab. 5 mg.
Неселективни Pi + Рг блокери
Propranolol (Obsidan; Inderal) - tab. 10, 20, 40 mg.
Pindolol (Visken; Pindolol) - tab. 5 mg.
tti + p блокери
Carvedilol (Dilatrend, Carvedil) - tab. 6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg.
Бета-блокерите намаляват честотата и тежестта на пристъпите и подобряват

физическия капацитет при болните с хронична стабилна стенокардия. При
стабилна ангина при натоварване бета-блокерите намаляват двойното
произведение (произведението между сърдечната честота и систолното налягане),
забавят времето до поява на исхемия при натоварване и увеличават прага на
исхемията.
Антистенокардните ефекти на бета-блокерите са в резултат на намалена
работа на сърцето и кислородни нужди, което се дължи на намалената сърдечна
честота (отрицателен хронотропен ефект) и миокарден контрактилитет
(отрицателен инотропен ефект). Антихипертензивният им ефект способства за
намаление напрежението на камерните стени, което допълнително намалява
кислородната консумация. По-дългото диастолно време в резултата на забавената
сърдечна честота води до по-добра миокардна перфузия с повишено време на
коронанрния кръвоток. Бета-блокерите по-ефективно от нитратите и калциевите
антагонисти намаляват исхемията и ангинозната симптоматика, както и по-добре
повлияват епизодите от тиха миокардна исхемия.
Ефектът на бета-блокерите при болни със стабилна стенокардия без
предшес i ващ миокарден инфаркт и съпътстваща хипертония е изследван в редица
проучвания. Независимо, че намаляват ангинозната симптоматика и тихата
исхемия бета-блокерите не намаляват честотата на новия инфаркт и смъртността
при болни с хронична стабилна стенокардия без предшестващ миокарден
188
инфаркт. При болни с предшестващ инфаркт подобряват преживяемостта,
намаляват реинфарктиге и контролират исхемията. При вазоспастична ангина
(шп Принцметал) бета-блокерите могат да усилят коронарния спазъм чрез
индиректно активиране на противоположните алфа-адренорецептори (поради
блокиране на бета-рецепторите остават да превалират алфа-адренорецепторите) и
поради това са противопоказани при тази форма на заболяването.
Принципи на дозиране
Дозата на бета-блокерите трябва да бъде съобразена с постигнатата
сърдечна честота, която при покой трябва да се намали до 55 - 60 удара в
минута. 11ри бета-блокерите с вазодилатативни свойства сърдечната честота е по-
висока за еквивалентна доза при която се проявява антистенокардния им ефект.
При болните със стабилна стенокардия при усилие бета-блокерите ограничават
повишаването на сърдечната честота при физическо натоварване, като
идеалният резултат е да не се увеличи повече от 75 % от сърдечната честота, при
която се изявява миокардната исхемия (не повече от 100 удара в минута). При
по-тежка форма на стабилна стенокардия сърдечната честота трябва да бъде
понижена до под 50 удара в минута без това да води до симптоми, свързани с
брадикардия и сърдечни блокове. Трябва да се има впредвид, че поради
отрицателния си хронотропен и инотропен ефект бета-блокерите намаляват
чувствителността на теста с физическо натоварване (велоергометричен тест) при
диагностиката на съмнителни за стенокардия пациенти.
Избор на бета-блокер
Изборът на бета-блокер, режимът и дозата зависят от:
1. Формата на стенокардията;
2. Левокамерната функция и състоянието на хемодинамиката;
3. Фармакокинетичните и фармакодинамични свойства на медикаментите,
4. Прдружаващите заболявания.
Бета—блокерите с вътрешна c iiM iia i икомиме 111*1113 активносг
(пиндолол и ацебутолол) имат частична агонистична активност, поради което
могат да не забавят сърдечната честота и да не намалява! артериалното налягане
189
при покой. Поради това тези бета-блокери имат по-слабо изразени
кардиопротективни ефекти и са по-малко подходящи за контрол на симптомите
при пациенти със стабилна стенокардия.

Въпреки, че селективните бета-блокери губят своята селективност при
по-висока доза, при по-нисък дозов режим те могат да имат предимства при
пациенти, при които неселективната бета-блокада е нежелателна (например болни
с ХОББ, бронхиална астма и захарен диабет).
При тиреотоксикоза се предпочитат бета-блокери без вътрешна
симатикомиметична активност, като средство на избор е пропрапнолол (блокира
конверсията на Т4 в ТЗ). При болни със съпътстваща систолна сърдечна
недостатъчност се препоръчва използването на p i-селективните бизопролол и
метопролол или на бета-блокери с допълнителен вазодилатиращ ефект
(карведилол и небиволол) в постепенно покачващи се дози.
При болни с чернодробна недостатъчност се препоръчват хидрофилните
бета-блокери (атенолол), поради слабия им чернодробен метаболизъм и предимно
бъбречна екскреция, както и такива с двоен път на елиминиране (бизопролол).
11ри болни с бъбречна недостатъчност се предпочитат липофилните бета-
блокери, поради предимно хепато-билиарния път на екскреция.
Показания за лечение с бета блокери
1. При болни със стабилна стенокардия при усилие бета-блокерите са
средство на избор с изключение на пациентите, при които има противопоказания
за употребата им. По принцип всички бета блокери са потенциално ефективни.
Причини за неефективност на терапията могат да бъдат: наличие на тежка
обструктивна коронарна болест, нарастване на левокамерните обеми поради
nei ашвния инотропен ефект или индуциране на коронарен спазъм.
2. При смесена генеза на стенокардията (при усилие и покой)
нарастването на сърдечната честота е влошаващ фактор дори когато се проявява
при пок°й- Предпочитат се бета-блокери без вътрешна симатикомиметична
активност.
3. При болни с 1 иха исхемия бета-блокерите са с доказана полза.
190
4. При поява на т. нар. стенокардии при студ бета-блокерите нямат
предимство пред калциевите антагонисити.
Противопоказания за лечение с бета-блокери
1. Абсолютни контраиндикации -тежкостепенна брадикардия, A-V блок,
разгърната левокамерна сърдечна недостатъчност, изявена периферна съдова
болест и стабилна стенокардия в покой, стенокардия на Принцметал.
2. Относителни контраиндикации - бронхиялна астма, ХОББ, изразен
депресивен епизод, захарен диабет.
Комбиниране на бета-блокери с други антистенокардни средства
1. Бета-блокерите могат да се комбинират с дихидрониридинови
калциеви антагонисти. Двата типа медикаменти имат различни ефекти върху
хемодинамиката, поради което теоретично се допуска възможна терапевтична
комбинация. Дихидропиридиновите калциеви антагонисти не инхибират
синусовия и A-V възел. В комбинираната терапия медикаменти на избор са
ретардираните или от нови поколения дихидропиридинови калциеви антагонисти.
2. Бета-блокерите не се комбинират с недихидрониридинови калциеви
антагонисти поради риск от възникване на тежкостепенна брадикардия. A-V
блок или изява на кардиодепресивен ефект (двете лекарствени групи имат еднакви
негативни тропни ефекти върху сърцето).
3. Бета-блокерите могат да се комбинират с нитропренарати, като тази
комбинация е с доказан благоприятен адитивен ефект при лечението на
стабилната стенокардия.
Нежелани лекарствени реакции
1. Кардиодепресивен ефект (отрицателен инотропен ефект) по-слаоо
изразен при бета-блокери с допълнителни вазодилатативни свойства (карведилол,
небиволол).
2. Брадикардия (отрицателен хронотропен ефект) — пулсовата честота
трябва да бъде между 50 и 60 удара в минута при покой и до 100 при натоварване.
3. A-V блок - поради отрицателния дромотропен ефект.
191
4. Бронхоспазъм, хипогликемия и периферни съдови спазми - при
неселективните и високи дози селективни оета-олокери, поради блокиране на Р2
рецепторите.
^ Хи перли п идем ия —по-слабо изразена при оета-олокеритс с вътрешна
симпатикомиметична активност.
6. Кошмарни сънища, депресивна симптоматика - при липофилните
бета-блокери поради преминаване на хемато-енцефалната бариера.
7. Импотентност.
8. Синдром на отнемане - лечението с бета-блокери трябва да се спира
постепенно.
Фармакодинамичните свойства (селективност и вътрешна
симпатикомиметична активност) и дозировката на някои от най-често
използваните бета-блокери са представени в табл. 1.
Табл. 1 . Фармакодинамични свойства и дневни дози на бета-блокерите (Б. Георгиев, Н.
Гочева; 2012).
Лекарство Селективност ISA Дозировка
Пропранолол няма няма 20-80 мг 2 пъти дневно
Пиндолол няма да 2,5-7,5 мг 3 пъти дневно
Атенолол Pi няма 50-200 мг дневно
Ацебутолол Pi да 200-600 мг 2 пъти дневно
Метопролол Pi няма 50-200 мг 2 пъти дневно
Бизопролол Pi няма 10 мг дневно
Бетаксолол Pi няма 10-20 мг дневно
Клинико-фармакологични подходи за оптимизиране на лечението с
калциеви антагонисти
Дихидропиридинови калциеви антагонисти (ДХП)
I поколение —краткодействащи (трикратен дневен прием) —Nifedipine 10

mg; Nicardipine
192
II поколение —средна продължителност на действие (двукратен прием) —
Felodipine (2,5mg, 5 mg; 10 mg), Isradipine (2,5 mg; 5 mg). Nicardipine SR,
Nisoldipine, Nitrendipine 10 mg; 20 mg). Ретардни форми на първо поколение.
III поколение — с продължително действие (еднократно) — Amlodipine
(2,5mg; 5 mg; 10 mg), Lacidipine 2mg; 4 mg), Lercanidipine (10 mg).
Недихидропиридинови калциеви антагонисти (неДХГ!)
1. Бензотиазепинови
Diltiazem (Diltiazem; Dilzem) - tab. 30 mg, 60 mg и 90 mg.
2. Фенилалкиламинови
Verapamil hydrochlorid tab.40 и 80 mg; (Isoptin) - ; film. tab. 40 mg и 80 mg;
(Isoptin RR) - retard tab. 240 mg; (Isoptin SR) - retard tab. 120 mg.
Gallopamil [Procorum) - film. tab. 50 и 100 mg; (Procorum RS) - tab. 100 mg.
Калциевите антагонисти селективно намаляват навлизането на калциеви

йони в клетката през волтажно-зависимите калциеви канали. Използваните в
кардиологията калциеви антагонисти блокират бавните L-тип волтаж-зависими
калциеви канали. Разделят се на 2 групи - дихидропиридинови (ДХП) и
недихидропиридинови (неДХП) калциеви антагонисти. Към неДХП спадат
фенилалкиламините и бензотиазепините.
ДХП калциеви антагонисти притежават свойството съдова селективност
имат по-изразен ефект върху съдовите гладки мускули, отколкото върху
миокарда, което е в основата на антистенокардния им ефект — периферна
вазодилатация и подобрена кислородна доставка. Отношението вазодилатация :
негативен иноторпен ефект за отделните калциеви анатагонисти е: нифедипин 10
: 1; амлодипин 10 ; 1; по-новите ДХП са с още по-изразена съдова селективност
над 100 ; 1 за фелодипин, израдипин, никардипин и низолдипин.
Антистенокардният ефект на ДХП калциеви антагонисти се дължи на
артериоларната вазодилатация. с което се подобрява кислородната доставка за
193
миокарда, а също така се намалява следнатоварването на левокамерния миокард,
с което се редуцират и миокардните кислородни нужди.

Ефектът на неДХП калциеви антагонисти е еквипотентен - въздействат,
както върху съдовите гладки мускули, така и върху миокарда. Предизвиканата от
тях вазодилатация е по-слабо изразена, а на ниво миокард притежават
отрицателен инотропен, хронотропен и дромотропен ефект. В съответствие с това
намаляват миокардния контрактилитет, възбудимостта на синусовия възел и
проводимостта през A-V възела. Отношението вазодилатация : негативен
иноторпен ефект за верапамила и дилтиазема е 1 : 1. Антистенокардният ефект
на неДХП калциеви антагонисти се дължи на понижения миокарден
контрактилитет и сърдечна честота и отчасти на периферната вазодилатация. По
хемодинамичните си ефекти неДХП приличат на бета-блокерите. Като
допълнение се наблюдава и коронародилатация, с което благоприятно се повлиява
дисбаланса между кислородната доставка и нужда.
Калциевите антагонисти имат и доказан антиатерогенен ефект. Такива
данни са установени за тези с дълъг плазмен полуживот (амлодипин) и
липофилните с дълъг рецепторен полуживот (лацидипин и лерканидипин).
Ефективността на калциевите антагонисти при терапията на стабилната
стенокардия се свежда до:
1. Намалена честота на ангинозната симптоматика;

2. Редуцирани нитроглицеринови нужди;
3. \ величен праг за поява на стенокарден пристъп при физическо усилие;

4. V величено време за поява на исхемични ЕКГ промени при тест с
натоварване и холтер-ЕКГ мониториране.
1еш ефекти са доказани в плацебо-контролирани проучвания за повечето

представители на двете основни групи калциеви антагонисти. Въпреки, че са
ефективни антистенокардни медикаменти към настоящия момент липсват
доказателства, че калциевите антагонисти могат да модифицират естествената
прогресия и прогноза при пациенти с ангинозна симптоматика.
194
Показания за лечение и избор на калциев антагонист
Резултатите от рандоминизирани клинични проучвания поставят
калциевите антагонисти непосредствено след бета-блокерите в избора на
лекарствено средство при пациенти със стабилна стенокардия. Бета-блокерите
превъзхождат калциевите антагонисти при пациенти с:
1. Преживян миокарден инфаркт. При пациенти с преживян миокарден
инфаркт първа линия на терапия са бета-блокерите.При контраиндикация за
приложението им или неефективност се препоръчват неДХП (при отсъствие на
застойна сърдечна недостатъчност, левокамерна дисфункция или A-V блок). В
този случай калциевите антагонисти не променят смъртността в дългосрочен
план.
2. Пациенти със застойна сърдечна недостатъчност.
Обратно калциевите антагонисти са средство на избор при стенокардии
на Принцметал (вазоспастнчна ангина), където тези медикаменти са с доказан
ефект по отношение премахване на симптомите и превенция на последващи
пристъпи. Необходимите дневни дози при монотерапия в този случай са по-
високи от обичайно използваните при пациенти със стабилна стенокардия - 480
мг за верапамил, 260 мг за дилтиазем и 120 мг за дългодействащ нифедипин.
Извън посочените индикации до момента няма проучвания за категорично
преимущество на някоя от двете фармакологични групи - бета-блокери или
калциеви антагонисти. Heidenreich и съавт. при мета-анализ, които сравнява
антиисхемичните ефекти на основните класове антистенокардни средства
установяват, че бета-блокерите имат преимущество по отношение редукцията на
ангинозните кризи, а калциевите антагонисти по отношение удължаване на
времето до поява на симптоматика. Въз основа на резултатите от този мета-анализ
ръководните правила сочат бета-блокерите като първа линия на iсрания на
стабилната стенокардия поради по-добрата толерантност при iяхната употреба и
по-ниската честота на наблюдаваните нежелани реакции. По-висока честота на
НЛР обаче се наблюдава при употреба на ДХП от първа генерация.
195
Основните проблеми, свързани с употреба на първа генерация калциеви
антагонисти са:
1 Бързо начало и кратка продължителност на действие, водещо до
неврохормонално активиране с повишаване на симпатикусовия тонус. Това води
до рефлекторна тахикардия с влошаване проявите на стенокардията и повишен
риск от смърт;
2. Ефект на открадване от исхемичния към неисхемичния миокард чрез
колатерали - калциевите антагонисти действат повече на артериолите и по-малко
на големите епикардни коронарни съдове.

Посочените факти ограничават употребата на първо поколение ДХП.
Използват се лекарствени форми с удължено освобождаване на активната
субстанция (второ поколение ДХП) или лекарствени средства с дълъг плазмен и
рецепторен полуживот (трето поколение ДХП). Анализирането на данните при
сравнение на бета-блокери с дългодействащи калциеви антагонисти не
демонстрира по-добра ефективност и безопасност при употребата на бета-
блокери.
При болни със съпътстваща систолна сърдечна недостатъчност се

предпочитат ДХП калциеви антагонисти. НеДХП са противопоказни поради
отрицателния си инотропен ефект.
При болни с чернодробна недостатъчност калциевите антагонисти не се

прилагат поради предимно хепато-билиарния си клирънс. При необходимост се
прилагат с редукция на дозата.
При болни с бъбречна недостатъчност се препоръчват неДХП. ДХП са

неподходящи поради високия си процент на свързване с плазмените протеини и
наблюдаваната при БН хипопротеинемия.
. 1екарсгвенн взаимодействия
1. При сравняване ефекта на комбинацията бета-блокер/ДХП калциев

anaiaioHiici спрямо монотерапията с всеки от посочените агенти се установява
по-благоприятен ефект на комбинацията, както по отношение времето до поява
196
на ангинозна симптоматика, така и времето до поява на 1 мм депресия на ST
сегмента при геста с натоварване. Тези данни намират приложение и в
ръководните правила за лечение на стенокардия, където се препоръчва добавка на
ДХП, ако ефектът на монотерапията с бета-блокер е недостатъчен, като тази
комбинация е с високо ниво на доказателственост (клас IB).
2. НеДХП калциеви антагонисти не се комбинират с бета-блокери
поради сходните им хемодинамични ефекти (отрицателен ино-, хроно- и
дромотропен ефект върху сърцето).
3. НеДХП калциеви антагонисти мотат да се комбинират с нитрати.
4. При едновременно лечение с ДХП и нитрати се увеличава риска от
хипотония, тахикардия и флъш-синдром поради сходните им хемодинамични
ефекти.
Противопоказания за употреба на калциеви антагонисти
1. Тежка застойна сърдечна недостатъчност поради негативния инотропен
ефект. При лека до умерена ЗСН неДХП са противопоказани, но ДХП като
амлодипин и фелодипин могат да бъдат използвани.
2. Синдром на болния синусов възел, AV блок втора или трета степен са
противопоказани неДХП. ДХП могат да бъдат използвани.
1. ДХП калциеви антагонисти - хипотония, рефлекторна тахикардия
(предимно при първо поколение), световъртеж, главоболие, зачервяване на лицето
(във връзка с вазодилатативния им ефект), оток на глезените, хеморагична
хиперплазия на венците.
2. НеДХП калциеви антагонисти - кардиодепресивен ефект до сърдечна
недостатъчност (поради негативния инотропен ефект), брадикардия (негативен
хронотропен ефект), AV блок (негативен дромотропен ефект), запек (при
верапамил), повишаване на трансаминазите (дилтиазем).
Табл. 2. Продължителност на ефекта, дозиране и НЛР на калциевите антагонисти,
използвани при лечение на стабилна стенокардия. (А. Постаджиян, 2012).
197
Лекарство Продължителност Обичайна доза НЛР
на действие
Дихидропиридини
Нифедипин, SR дълго 30- 180 мг дневно Хипотония, отоци,
замайване,зачервяване,
гадене,запек
Амлодипин дълго 5-20 мг дневно Главоболие, отоци
Фелодипин, SR дълго 5-10 мг дневно Главоболие, отоци
Израдипин, SR средно 2,5-10 мг два Главоболие, умора
пъти дневно
Никардипин кратко 20-40 мг три пъти Главоболие, отоци,
дневно замайване, зачервяване
Недихидропиридини
Дилтиазем кратко 30-80 мг 4 пъти Хипотония, отоци,
дневно замайване,зачервяване,
брадикардия
Дилтиазем, SR дълго 120-320 мг Хипотония, отоци,
дневно замайване, зачервяване,
брадикардия
Верапамил кратко 80-160 мг три Хипотония, негативен
пъти дневно инотропен ефект, СН,
брадикардия, отоци
Верапамил, SR дълго 120-480 мг Хипотония, негативен
дневно инотропен ефект, СН,
брадикардия, отоци
R шнмко-фармакологични подходи за оптимизиране на лечението с

нитрати
/. G ly c e r y l tr in itr a te
Nitioglycerin - lingueta 0,15 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg и 0,6 mg;
Nitrogard - tab. buccalis 1 mg, 2 mg и 3 mg;
Perlinganit - fl. 50 mg/ 50 ml;
Deponit, Minitran, Nitro-dur, Transderm-Nitro —трансдермални пластири със

скорост на освобождаване 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,6 или 0,8 mg/ h.
198
Nitrol - ung.
Nitrolingual spray.
2. I s o s o r b id e m o n o n itr a te
Monodilate - tab. 20 mg и 40 mg.
Olicard 40 retard - caps. 40mg.
Olicadr 60 retard - caps. 60mg.
3. I s o s o r b id e d in itr a te
Isodinit - tab. 5mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg и 40 mg; swim. tab. 5 mg и 10 mg;

lingueta 2,5 mg; 5 mg и 10 mg.
Isodinit retard - tab. 40 mg.
Iso Mack spray - aerosol 20 ml.
4. P e n ta e r ith r ity l te tr a n itr a te
Nitrolong - tab. 1Omg.
Pentalong - tab. 50mg.
Органичните нитрати освобождават NO, предизвикващ вазодилатация.

Разширяват предимно венозните съдове и намаляват преднатоварването на
сърцето. По-слабо дилатират артериалните съдове и намаляват
следнатоварването. Крайният ефект е намалена кислородна консумация на
миокарда. Допълнителен ефект е дилатацията на коронарните колатерали и
подобряването на коронарния кръвоток.
Липсват доказателства за ефекта на нитратите върху редукцията на
смъртността при пациенти със стенокардии. Гези данни оформят становището
за липса на преимущество на дългодействащите нитрати пред бета-
блокериге и калциевите антагонисти при формиране на антистенокардна
терапия. Ръководните правила препоръчват замяна на калциев антагонист с
нитрат само в случай, че двойната терапия е неуспешна, но нивото на
доказателственост в този случай е по-ниско (Па С).
Основен клинико-фармакологичен проблем при лечението с нитрати е
развитието на толерантност към ефектите им. 1 я се дължи на изчерпване на
199
сулфхидрилните групи и е обратима. Рискът от толерантност може да се намали
чрез оптимизиране на дозовия режим, така че да се осигури 12 часов безнитратен
интервал. Това се постига чрез интермитентно прилагане на нитрати,
дефинирано като веднъж дневно капсули или таблетки със забавено
освобождаване или интермитентно прилагане на нитроглицерин пластири.
Продължителното прилагане на нитрати се дефинира, като неколкократен
дневен перорален прием или пластири ежедневно. Продължителното прилагане
на нитрати редуцира в по-голяма степен честотата на пристъпите от
интермитентното. Недостатък на дозовите режими с 12 часов безнитратен
интервал е, че в някои случаи не се осигурява 24 часов терапевтичен ефект, а освен
това е възможно да настъпи rebound феномен.
Wei J и съавт. при мета-анализ обхванал 51 рандоминизирани клинични
проучвания установяват, че продължителното и интермитентно приложение на
нитратите при стабилна стенокардия намалява честотата на ангинозните пристъпи
и повлиява положително физическия капацитет (времето до поява на стенокарден
пристъп и 1 мм депресия на ST сегмента при теста с физическо натоварване).
Интермитентното прилагане на нитрати оказва по-силно положително
въздействие върху параметрите на теста с физическо натоварване в сравнение с
продължителните режими. Вероятно този ефект се ограничава до първите часове
след приема на медикамента, тъй като към 12-я час след приложение на нитро-
препарата посочената разлика изчезва, а 24 часа след последния прием на
интермитентно прилаган нитрат се наблюдава дори отрицателен ефект върху
параметрите на физическото натоварване. При продължително прилагане на
нитрати по-високите дози са по-малко ефективни от по-ниските, докато при
ин 1 ерми тентно прилагане се наблюдава обратното — по-високите дози са по-
ефективни. Тази зависимост може да се обясни с развитието на толеранс
(преди тикан oi по-високите дози при продължително използване).
11н Iерми I ситното приложение избягва донякъде развитието на толеранс, но там
се наблюдава пълно изчерпване и дори обръщане на ефекта към края на дозовия

интервал.
200
1. От хемодинамична гледна точка комбинацията бета-блокер и iinipar е
логична, тъй като и двата класа медикаменти намаляват миокардните кислородни
нужди и повишават субендокардния кръвоток по различни механизми. Бета-
блокерите противодействат на рефлекторната тахикардия от нитрат-
индуцираната хипотония, докато нитратите модифицират повишението на
теледиастолното налягане на лявата камера и левокамерното преднатоварване,
свързано с негативния инотропен ефект на бета-блокерите. Добавянето на
дългодействащ нитрат към бета-блокер води до статистически достоверно по-
малка нужда от сублингвален нитроглицерин.
2. Базирайки се на сходството в хемодинамичните ефекти на неДХП
калциеви антагонисти с бета-блокерите може да се очаква синергистичен ефект
на комбинацията неДХП с нитрат. Добавянето на дългодействащ нитрат към
неДХП калциев антагонист статистически недостоверно намалява честотата на
стенокардиите пристъпи. Единствено изключение от това правило са пациентите
със стенокардия на Принцметал където добавянето на дългодействащ нитрат към
високи дози калциеви антагонисти има благоприятен ефект по отношение
превенцията на последващи ангинозни епизоди.
3. Комбинацията ДХП с нитрат е противопоказана поради
вазодилатативния ефект на двете групи медикаменти.
Избор на лекарствена форма, съдържаща органичен нитрат
При лечение с органични нитрати е много важно да се познават отделните
лекарствени форми, тъй като те не са биоеквивалентни. Формите с бързо и кратко
действие (лингвети и спрейове) се прилагат за лечение на остър стенокарден
пристъп. Интравенозните форми се прилагат при лечение на остър коронарен
синдром (ОКС). Формите с бавен и продължителен ефект са подходящи за
междупристъпно лечение. Иновативна лекарствена форма представляват
транедермалните терапевтични системи. Използването на нитроглицерин под
формата на такава система е подходящо при тежка стенокардия с оплаквания
нощем или в покой.
201
1 Хипотония - не се прилагат при систолно артериално налягане под 110
mm Hg.
2. Рефлекторна тахикардия - увеличава кислородните нужди и намалява
антистенокардния им ефект.
3. Нитратно главоболие - намалява комплайънса на пациента.
Обикновено главоболието намалява в хода на лечението. При нужда могат да се
прилагат аналгетици-антипиретици.
4. Зачервяване на лицето (флъш-синдром).
5. Повишено вътреочно налягане - в този случай се използват
сиднонимини, които имат сходни хемодинамични ефекти, но са лишени от тази
нежелана реакция.
6. Толерантност.
Габл. 3. Лекарствени форми на нитратите (А. Постаджиян, 2012).

Лекарство Начин на Обичайна Начало на Продължителност
приложение дневна доза действие на действие
(минути)
Нитроглицерин Сублингвално 0,3-0,6 до 1,5 мг 2-5 10-30 минути
при нужда (до 3
таблетки)
Спрей 0,4 мг, 1-2 2-5 10-30 минути
впръсквания при
нужда, до 3 дози
през 5 минути
Унгвент 2% 7,5-40 мг (15x15 20-60 3-8 часа
см)
Трансдермален 0,2-0,8 мг/час на >60 8-12 часа
пластир 24 часа (сваля се
през нощта за 12
часа)
Интравенозно 5-200 мкг/мин 1-2 По време на
(при ОКС), инфузията
титрира се до
изчезване на
симтомите или
поява на
главоболие и
хипотония
Изосорбид Перорално 5-80 мг, 2-3 пъти 30-60 4-6 часа
динитрат дневно
202
Лекарство Начин на Обичайна Начало на Продължи гелност
приложенне дневна доза действие на действие
(минути)
Изосорбид 11ерорално 20 мг два пъти 30-60 6-8 часа
мононитрат дневно през 7-8
часа
Изосорбид Перорално 20-240 мг 30-60 12-18 часа
мононитрат SR дневно,
еднократно
Селективни If-инхибитори
Ivabradine (Corlentor) - tab. 5 mg.
Иваорадин селективно и специфично инхибира If каналите в синусовия

възел. If каналите контролират спонтанната диастолна деполяризация, предимно
в синусовия възел и регулират сърдечната честота. Сърдечните ефекти на
ивабрадин са специфични за синусовия възел без ефект върху интраатркалното,
интравентрикуларното и атрио-вентрикуларното проводио време,
миокарднин контрактилнтет и камерната реполяризация.
Ивабрадин може да взаимодейства частично и с Ih електрическия поток в
ретината, който е много сходен с If потока в сърцето. При провокиращи
обстоятелства частичната инхибиция на Ih потока засилва светлинните феномени,
които понякога могат да бъдат усетени от пациентите. Светлинните феномени
(фосфени) се описват като преходно усилване на яркостта в ограничена зона на
зрителното поле.
Главното фармакодинамично действие на ивабрадин е специфично,
доза-зависимо понижение на сърдечната честота. I ова води до намаляване
на миокардната кислородна консумация. Клинични проучвания сочат
благоприятен антистенокарден ефект при болни с ИБС както спрямо изходните
показатели (ефект върху пробата с физическо натоварване в рамките на 3 до 4
седмици след началото на лечението), така и в сравнение с други антистенокардни
средства. Ивабрадин в доза 5 mg, 2 пъти дневно, намалява времето до поява на
ангина и удължава времетраенето на физическото натоварване в сравнение е
плацебо. В доза 5 и 7.5 mg двукратно този препарат е юлкова ефективен по
отношение на ангинозните прояви при оолни с хронична ИБС, колкото и атенолол
203
50 и 100 mg дневно. Комбинацията от If инхибитор и бета-блокер носят
допълнителни ползи (намаление на риска от фатален и нефатален МИ) и е
безопасна при болни със стабилна стенокардия (в случай, че сърдечната честота е
над 70 удара в минута). Има доказателства, че ивабрадин подобрява прогнозата
при болни със стабилна стенокардия и левокамерна дисфункция и при болни със
СИ, независимо от етиологията.

Дозиране
Обичайната начална доза е 5 мг два пъти дневно. В зависимост от
терапевтичния отговор след 3 до 4 седмици дозата може да бъде увеличена на 7,5
мг два пъти дневно. Ако по време на лечението сърдечната честота се понижи под
50 удара в минута и се появят симптоми на брадикардия, като световъртеж,
уморяемост или хипотония дозата трябва да бъде постепенно намалена до 2,5 мг
два пъти дневно. Лечението трябва да се прекрати, ако сърдечната честота остане
трайно под 50 удара в минута. Не е необходима корекция на дозата при БН и КК
над 15 мл/мин. При болни с тежка ЧН ивабрадин е противопоказан. При пациенти
над 75 години се използва по-ниска начална доза (2,5 мг два пъти дневно).
Противопоказания
Синдром на болния синусов възел, синоатриален блок, A-V блок трета
степен, брадикардия, сърдечна недостатъчност III-IV клас, остър коронарен
синдром, тежка хипотония, тежка ЧН. Ивабрадин не удължава QT интервала, но
е противопоказано комбинирането му с лекарства, които го удължават).
НЛР - фосфени, замъглено виждане, брадикардия, A-V блок първа степен,
камерни екстрасистоли, главоболие, световъртеж.
Стимулатори на калиевите канали.
Nicorandil tab. 10 mg
()сновният медикамент в тази група е никорандил. Представлява дериват на

никотинамида с двоен механизъм на действие. Увеличава пропускливостта за
калиеви йони чрез отваряне на АТФ-чувствителните калиеви канали, водещо до
активиране на гуанилатциклазата. Релаксира гладкомускулните клетки подобно
на нитратите, като наблюдаваната вазодилатация намалява преднатоварването.
204
Повлиява и следнатоварванею на сърцето. Стимулира експресията на
ендотелната NO син 1 а за. Той има двуяко действие върху миоцитите като
активатор на калиевите канали и с нитратоподобрен ефект.
Обичайната доза е 20 mg двукратно дневно. Ефектът му продължава 12 часа
Има съобщения за развитие на толерантност при хронично дозиране, но не се
наблюдава кръстосан толеранс с нитратите. Според някои съобщения никорандил
има кардиопротективен ефект. В проучването IONA добавянето на този
медикамент към стандартната терапия при болни със стабилна стенокардия
намалява сигнификантно хоспитализациите по повод ангинозна симтоматика,
миокарден инфаркт и коронарна смърт. Рискът от сърдечна смърт и нефатален
МИ обаче не се променят значимо, затова някои автори оспорват действието на
никорандила. Настоящите ръководни правила на ESC определят никорандил клас
I ниво на доказателственост С като монотерагшя и клас Па ниво на
доказателственост С на комбинацията бета-блокер + никорандил при пациенти с
неефективност на комбинацията бета-блокер + калциев антагонист.
Метаболотропнн средства.
Това са друг клас лекарствени средства, включващи триметазидин и
ранолазин. Те нямат хемодинамични ефекти, както предходните класове
препарати и могат да се изпол зват самостоятелно или в комбинация при пациенти
с компрометирана хемодинамика. В допълнение ранолазин блокира и късния
натриев поток, което намалява калциевото претоварване на миокарда с всички
благоприятни ефекти от това. Двата медикамента имат доказан антиаш инозен
ефект и се предписват като алтернатива или в допълнение на основните
антиангинозни средства. Все още този клас медикаменти е с ПЬВ клас индикации
за фармакологично лечение на КБС.
Ранолазин (tab. 375 nig; 500 mg^ 750 mg) има известни ангистснокардни
ефекти чрез инхибиране на късния ток на натрия в сърдечните клетки, което
намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и следователно понижава
вътреклетъчното свръхнатоварване с калций. Чрез своето действие за намаляване
205
на късния ток на натрия ранолазин редуцира тези вътреклетъчни йонни
дисбаланси по време на исхемия. Тази редукция на клетъчното свръхнатоварване
с калций подобрява миокардната релаксация и по този намалява левокамерната
диастолна ригидност, като съхранява миокардния кислороден баланс и перфузия.
Клинични доказателства за инхибиране на късния ток на натрия от ранолазин се
установяват по значителното скъсяване на QT интервала и подооряване на
диастолната релаксация. Тези ефекти не зависят от промени на сърдечната
честота, кръвното налягане или вазодилатацията.
Хемодинамични ефекти: минимално намаляване на средната стойност на
сърдечната честота и на средната стойност на систолното кръвно налягане.
Електрокардиографски ефекти: свързано с дозата и плазмената
концентрация увеличаване на QT интервала (около 6 msec при 1 000 mg два пъти
дневно), редукция на амплитудата на Т вълната и в някои случаи назъбени Т
вълни. Смята се, че тези ефекти на ранолазин върху електрокардиограма се
получават в резултат на потискане на бързия изправящ ток на калия, което
удължава камерния акционен потенциал и от инхибиране на късния ток на натрия,
което скъсява камерния акционен потенциал. Не са наблюдавани проаритмични
ефекти
Няколко клинични проучвания установяват ефикасността на моно- или

съставна част на комбинирана терапия на пациенти със стабилна стенокардия.
При изследване ефективността на три дозировки ранолазин при пациенти със
стабилна стенокардия, отговарящи на лечението с нитрати, бета-блокери и
калциеви антагонисти е установено, че ранолазин в доза 1000 мг два пъти дневно
води до удължаване времето до поява на стенокардна симптоматика и до 1 мм ST
депресия при работната проба. Утвърдена е ефективност на медикамента при
пациенти със стабилна стенокардия, независимо от употребата на атенолол,
дилтиазем или амлодипин. Установен е благоприятен ефект от добавянето на
ранолазин към нитрати или амлодипин при пациенти, получаващи максимални
.ини на посочените лекарства. Липсват доказателства за намаляване честотата на
миокардния инфаркт и редукция на сърдечно-съдовата смъртност.
206
Ранолашн с показан при възрастни като допълнителна терапия за
симптоматично лечение на пациенти със стабилна стенокардия, при които
заболяването е неадекватно контролирано или е налице непоносимост към
ангистенокардните средства от първа линия (като бета-блокерите и/илн
калциевите антагонисти).
Препоръчваната начална доза ранолазин е 375 mg два пъти дневно. След 2—
4 седмици дозата трябва да се увеличи до 500 mg два пъти дневно, като според
повлияването на пациента може допълнително да се увеличи до препоръчвана
максимална доза от 750 mg два пъти дневно.
НЛР - световъртеж, главоболие запек, повръщане, гадене.
Триметазидин (tab. 20 nig; 35 nig) спада към групата на специфичните
модулатори на сърдечния метаболизъм. Той инхибира дълговерижната 3-
кетоацил-КоА-тиолаза. По този начин инхибира бета оксидацията на мастните
киселини, засилва гликолизата и окислението на глюкозата, което увеличава
продукцията на АТФ. Превключването на сърдечния метаболизъм от окисление
на мастни киселини към окисление на глюкоза определя антиисхемичните ефекти
на триметазидина. Има и мембрано-протективен ефект. Лекарството няма
хемодинамични ефекти и може да се комбинира с класическите антистенокардни
хемодинамични средства — бета-блокери, калциеви антагонисти и нитрати.
Съобразно ръководните правила за лечение на стабилна стенокардия мястото му
е само като допълнение към терапията. В последните години има доказателства,
че триметазидин подобрява левокамерната помпена функция Употребата му се
ограничава във връзка със съобщения за индуциране на медикаментозен
паркинсонизъм.
HMG-СоА-редуктазни инхибитори (статини)

Статините намаляват ефективно холестерола и най-вече LDL-холестерола.
Противовъзпалителният и антитромботичният им ефект (реализирани извън
механизмите на инхибирането синтезата на холестерол) също допринасят *а
редукцията на сърдечно-съдовия риск. В дългосрочен план намаление на кми
207
риск при болни със стабилна стенокардия се наблюдава независимо от изходните
нива на холестерола, дори и в „нормални” граници. Терапията трябва да се стреми
към статинови дози, които са доказали, че намаляват смъртността/болестността в
клиничните проучвания - симвастатин 40 mg, правастатин 40 mg, аторвастатин
10-20 mg и розувастатин 10-20 mg. Има доказателства за това, че високи дози
статини имат надвишаващи ползи, отколкото стандартните дози. При липса на
ефект дозите могат да се титрират до постигане на целите или достигане на
максимално препоръчвани дози. Съвременните препоръки за поведение при
дислипидемии препоръчват следните прицелни нива като цели на лечението със
статини, независимо от изходните нива: намаление на LDL-холестерола до <1.8
mmol/1 при болни с много висок риск (наличие на ССЗ, каквито са всички болни
със стабилна стенокардия, или риск от ССЗ>10%) или <2.56 mmol/1 при болни с
висок СС риск (между 5 и 10%), или снижение с >50% от изходните нива на LDL,
ако горните нива не могат да се постигнат дори и с максимални дози на
медикаментите. Допълнителни терапевтични цели са: HDL-холестерол > 1,0
mmol/1 при мъже и HDL-холестерол > 1,3 mmol/1 при жени, триглицериди < 1,7
mmol/1 .Останалите липидопонижаващи лекарства показват противоречиви
резултати и на този етап не се препоръчват за рутинно използване при болни с
КБС (клас НЬ индикации, предимно като допълнение към статините).
НЛР - гастроинтестинални симптоми - гадене, повръщане, безапетитие,
метеоризъм, флатуленция, запек/диария; чернодробна дисфункция, миопатия.
Нужен е регулярен контрол на чернодробната функция (у-глутамил-трансфераза,
АлА Г, АсАТ) и креатинкиназата. При повишение на трансаминазите над 3 пъти
или на креатинкиназата над 5-10 пъти лечението се спира. Ако повишеното ниво
на креатинкиназата е свързано с миопатия терапията трябва да се преустанови
дори при умерено повишени стойности на ензима.
АСЕ-инхибиторн
I ош клас медикаменти се използват като антихипертензивни средства и за
лечение на болни със сърдечна недостатъчност. Има няколко проучвания за
208
вторична профилактика при болни с КБС и за намаляване на сърдсчно-съдовия
риск. Резултатите показват, че приложението на тъканноспецифични АСЕ-
инхибитори намалява общия сърдечно-съдов риск в рамките на около 20%, но
ползата от приложението им зависи какви крайни цели се разглеждат и каква е
придружаващата медикаментозна терапия. Блокирането на ренин-ангиотензин-
алдосгероновата система води до ползи при болните с КБС, но доколко това е
извън снижението на артериалното налягане предстои да се уточни в бъдеще.
Засега приложението на АС Е инхибитори/АРБ се препоръчва рутинно при болни
с хронична КБС и придружаващи състояния, като АХ, СН, левокамерна
дисфункция (ЛКФИ под 40 %) и захарен диабет (клас IA). При останалите болни
със стабилна стенокардия и КБС индикациите за приложение на АСЕ-инхибитори
са с клас НаВ.
Антиагреганти
Използването на антиагреганти при болни с КБС е всеобщо прието поради
благоприятното съотношение полза/рискове. Оптималната доза на най-често
употребявания антиагрегант (ацетилсалицилова киселина) е 75-100 mg/дневно,
тъй като под или над тази доза редукцията на релативния риск може да се снижи.
НЛР от приложението на ацетилсалицилова киселина, като гастроинтестинални
прояви, включително кървене от гастроинтестиналния тракт е свързано с
приложение на по-високи дози. Рискът от интракраниалната хеморагия също
нараства с 30% при прием на антиагреганти, но абсолютният риск от това тежко
усложнение е много нисък —под 1 на 1 000 годишно и не зависи от дозата. При
непоносимост към ацетилсалицилова киселина могат да се прилагат и други
антитромботични медикаменти, като тиенопиридините (табл. 4). Клиничното
проучване CAPRIE показват, че клопидогрел е еднакво добър (колкою аспирин)
за превенция на СС инциденти при болни с КБС и по-ефекгивен при болни с
периферно-съдова болест. Добавянето на клопидогрел към аспирин не допринася
повече за намаляване на риска от ССЗ, отколкото само аспирин при болни с
хронична КБС, за разлика от случаите на остър коронарен синдром. Новите
209
антитромботични медикаменти като прасугрел и тикагрелор имат по-голяма
антиагрегантна мощ от клопидогрел, но все още няма доказателства за ползата от
приложението им при болни със стабилна стенокардия и хронична КБС.
Съвременните препоръки признават основната роля на антиагрегантите за
подобряване на прогнозата при болни с хронична КБС, преди всичко на аспирин
(клас IA) и като алтернатива на клопидогрела (клас ПаВ). Не се препоръчва
употребата на дипиридамол и орални антикоагуланти.
Табл. 4. Класификация на антиагрегантите по механизъм на действие (А. Динкова и
съавт. 2013)
сох Обратими Необратими Простатла Инхибитори Антагонисти
и11\и битори инхибито инхибитори ндинови на HaGP-
ри на на P2Y12 аналози фосфодиестер Ilb/IIIa
P2Y12 (тиенопириди азата
ни)
Ацетилсалиц Тикагрело Клопидогрел Алпростади Дипиридамол Абциксимаб
илова Р л
киселина
Индобуфен Кангрелор Тиклопидин Илпрост Ептифибатид
трометамол
Елиногрел Празугрел Тирофибран
1. Heidenreich PA, McDonald КМ, Hastie Т, Fadel В, Hagan V, Lee ВК, Hlatky МА. Meta
analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable
angina. JAMA. 1999 May 26;281(20): 1927-36.
2. Wei J, Wu T, Yang Q, Chen M, Ni J, Huang D Nitrates for stable angina: a systematic review
and meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol. 2011 Jan 7; 146( 1):4-12.
3. Dinkova A, Kirova DG, Delev D. Management of patients on anticoagulant therapy
undergoing dental surgical procedures. Review Article J of IMAB. 2013; 19(4):321-326.
4. Dinkova A, Kirova DG, Delev D. Dental management and bleeding complications of
patients on long-tenn oral antiplatelet therapy. Review of existing studies and guidelines. J
of IMAB. 2013; 19(2):298-304.
5. Мила Власковска, Нина Гочева и сътр. Фармакотерапия в кардиологията. Арбилис
ООД, София 2012.
6. Радослав Радев и сътр. Ръководство по клинична фармакология, РИК „Симел“, Стара
Загора, 2010.
7. Ив. Ламбев, Н. Бояджиева и сътр. Фармакология-учебник за студенти по медицина.
Медицинско издателство Арсо, София, 2010.
210
Тема 17. ПОДХОДИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА СЪРДЕЧНА
НЕДОСТАТЪЧНОСТ
И. Костадинова, А. Рангелов
Основните адаптации на организма са три:

a/ към кръвозагуба;
б/ към болка;
в/ към умора при физическо усилие.
Болните най-трудно понасят задуха при физическо усилие и/или в покой,
който е типичен за сърдечна недостатъчност (СН) и определя нейния
функционален клас.
Сърдечната недостатъчност (СН) това е абнормност на сърдечната функция.
В резултат на това изпомпваната от сърцето кръв не отговаря на метаболитните
нужди на тъканите или ако временно отговаря това е за сметка на повишеното
налягане на пълненето на сърцето.
Значимост на проблема:
Според Фрамингамското проучване за всяка декада от живота новите
случаи със СН се удвояват, а след 65 години 10 души на 1000 т.е. с удължаването
на живота нарастват и случаите на СН.
Това се дължи на:
а/ апоптоза на клетката;
б/ медицински причини /хипертония и ИБС/. В 67% от случаите ИБС е
причина за СН през 1980 година. Според това проучване 6 години от поставяне на
диагноза СН се установява смърт при 82% при мъжете и 67% при жените. 50% от
болни с IV стадий умират през първата година, а от останалите 50% живеят 5
години.
СН е най-голям проблем в кардиологията поради:
1. Голям дял на СН в общата смъртност.
2. Най-голям дял в сърдечно-съдовата смъртност.
211
3. Непрекъснато прогресиране на СН, не може да се спре, само може да се
забави.
4. Значително ограничаване на качеството на живот.
СН създава тежки икономически, психологически и социални проблеми:
А/ Чести хоспитализации - 4 - 5 пъти годишно;
Б/ Скъпо лечение - медикаментозно, механично, хирургическо. Честите
хоспитализации (4-5 годишно при трета и четвърта степен правят лечението на СН
много скъпо).
Класове на СН по NYHA:
• I клас: Без симптоми при продължителни физически усилия. СН се
установява при физикални изследвания /1-2 км ходене с бърза или умерена крачка
и изкачване на два етажа/;
• II клас: Задух, умора при умерено усилие /повече от 500 метра или 1
етаж/;
• III клас: Задух, умора при малко усилие /100-300 метра и необходимост
от почивка на половин етаж/;
• IV клас: Задух, умора при покой.
Габл. 1. Промени в хемодинамиката при СН

Клиника Хемодинамика Хемодинамика
Сърдечен минутен обем Сърдечен минутен обем
(HMV) (HMV)
1-ви клас Липса на оплаквания, Нормален В покой - нормално,
нормална физическа при повишено
активност натоварване - повишено
II клас Оплаквания при по- Нормален Повишено още при покой
голямо физическо натоварване
III клас Оплаквания още при по- При натоварване е Повишено още при покой
леко физическо натоварване понижен
1\ клас Оплаквания при покой Понижен при покой Повишено още при покой
Основен биомаркер за диагнозата на остра декомпенсирана СН и за

оценката на прогнозата на пациенти е хронична СН е натриуретичен пептид.
212
Повишаването на М-юрмннален нро-В-тип натриуретнчен пептид и
стойностите на сърдечния тропонин корелира с висока вътреболнична смъртност
при пациенти с остра декомпенсирана С Н. Този тест може да се използва за ДД на
диспнея от сърдечен и белодробен произход.
Цел на лечението
1. Отлагане на смъртта.
2. Подобряване качеството на живот. Това се постига чрез забавяне
прогресивното развитие на заболяването.
3. Увеличава се преживяемостта и се намалява броя на хоспитализациите за
година, намаляване на болничния престой.
С медикаментозното лечение се постига отбременяване на сърцето.
Съществува т.н. правило на половинките при СН, при което:
>50% от болните, лекувани за СН нямат такава.
>50% от останалите имат левокамерна систолна дисфункция.
50% от тях, получават адекватно лечение.
Лечение на сърдечна недостатъчност

I. Етиологично, например:
• Лечение на артериалната/пулмоналната хипертония;
• Лечение на ИБС;
• Лечение на миокардита, миокардиопатията;
• Лечение на ритъмните нарушения;
• Оперативно лечение на сърдечните пороци, на констрикдивння
перикардит и други.
II. Симптоматично (компенсаторно):
Общи мерки:
• Физически и психически покои, евентуално седиране,
• Нормализиране на теглото, лека диета, малки порции ядене, въздържане от
хранене късно вечер; диета, богата на калий и бедна на сол (max. 6 g NaC I d), контрол
и евентуална корекция на електролитното равновесие (особ. на К и Mg ).
213
• Регулиране на дефекацията;
• Профилактика на тромбозите;
• Евентуално даване на кислород с назален катетър;
• Отстраняване на медикаментите с отрицателен инотропен ефект (напр.
бета-блокери).
Медикаментозно лечение: Индикации: От II клас no NYHA нататък.

Усилване мощта на контракцията посредством позитивни инотропни
препарати, които повишават вътреклетъчната концентрация на калция:
1. Digitalis
2. Бета-рецептор ни агонисти (бета-миметици), например: Dopamin, Dobutamin,
Xamoterol и други. Индикации: само при остра сърдечна недостатъчност.
3. Възстановяване на ритъма, нормализиране на честотата
• Digitalis;
• Антиаритмични средства;
• Пейсмейкър;
• Инхибитори на фосфодиестеразата, например: Amrinon (Inamrinone,
Inocor). Индикации: само при тежка остра сърдечна недостатъчност, която не може
да бъде повлияна от друго консервативно лечение.
Начин на живот, диета. На табл. 2 са посочени диета, двигателна
активност при СИ.
Табл. 2. Начин на живот, диета при СН
Класове СН Двигателен Секс Консумация на

режим Сол
Първи клас Без ограничения 2-3 пъти седмично 6-10 грама сол дневно
Втори клас До 1-2 км ходене 1-2 пъти седмично 4-6 грама сол
Трети клас До 500 метра 1 път седмично 2-3 грама сол
Четвърти клас Покой, не 1 грам сол
самообслужване
214
Препоръчителен алгоритъм при лечение на хронична СН
Първи клас: Лечение с АСЕ инхибитори.
Втори клас: Лечение с АС Е инхибитори, малки дози тиазиден диуретнк.
Комбинирането на АС Е инхибитори и бета блокери осигурява клинично
значимо понижение на заболеваемостта и смъртността при пациенти е хронична СН.
Мри фибрилацио атриорум се прилагат и дигиталисови препарати.
Трети клас: Лечение с АСЕ инхибитори, диуретици, дигиталисови
препарати /В- блокери/.
Четвърти клас: Към медикаментозното лечение за трети клас се прибавят
фосфодиестеразни инхибитори/инодилататори, които намаляват пред и след
натоварването на сърцето.
Критерии за ефективност от лечението:

1. Промяна в сърдечната честота: При Фибрилацио атриорум при
физически натоварвания сърдечната честота да бъде 100 удара в минута.
2. Намаляване големината на сърцето.
3. Намаляване на чернодробния застой.
4. Изчезва цианозата и диепнеята.
5. Увеличаване на диурезата
Избор на медикамент:
• При II клас на сърдечна недостатъчност се провежда монотерапия с АСЕ
инхибитор.
• От III клас нататък се предпочита комбинирана терапия, при коя го АС Е-
инхибиторите са базисно средство: АС Е-инхибиторите са показани при
едновременно наличие на хипертония (повишаване на следнаюварванею) или на
левокамерна сърдечна недостатъчност след инфаркт. АС Е-инхибигорте
подобряват прогнозата на сърдечната недостатъчнос! и гази на пациенти l
признаци на левокамерна сърдечна недостатъчност след прекаран инфаркт.

• Диуретиците са показани при наличие на обемно обременяване и отоци,
при опасения от прилагането на Digitalis (например ритъмни нарушения.
215
коронарна недостатъчност и предимно при диастолни нарушения на сърдечната
функция).
• Digitalis е показан при тахиаритмии с предсърдно мъждене, склонност
към тахикардии, контрактилна слабост с понижаване фракцията на изтласкване.
Лечение на остра сърдечна недостатъчност
Камерна сърдечна слабост с белодробен застой/оток:
1. Отстраняване на причината, например понижаване на кръвното налягане
при хипертонична криза, овладяване на ритъмните нарушения.
2. Понижаване на преднатоварването: Nitroglycerin + диуретик с бързо
действие (Furosemid).
3. Лекарство с положително инотропно действие: Dopamin и/или
Dobutamin.
4. Други: заемане на седнало положение, седиране (Morphin), даване на
кислород, обдишване под повишено налягане.
АСЕ инхибитори
1. Намаляват смъртността от 35 на 25%. При комбиниране с бета
блокер на 15%. При комбиниране на АСЕ инхибитори със сартани с 64% се
намалява внезапната смърт (Проучване Valiant). Те намаляват следнатоварването
и са по-подходящи за лечение на втори и трети клас сърдечна недостатъчност от
нитрати и хидралазина.
АСЕ инхибитори:
• Enalaprili maleas (Enpril) tab. 10 mg
• Fosinopril (Monopril) tab. 5 mg
• Trandolapril (Gopten) tab. 2 mg
• Perindopril (Prestarium) tab. 4 mg
• Lisinopril Listril) tab.5 mg
2. Блокери на ангиотензин II
• Losartani Calcium (Cazaar) tab. 50 mg
• Valsartan (Diovan) -tab. 40, 80, 160 mg
216
Табл. 3 . Д о з и р а н е на А С Е и н х и б и г о р и
Медикамент Начална доза Таргентна дневна доза в mg

в mg
Captopril 6,25 150-200
Enalapril 2,5 25-50
Kamipril 1,25 5,0
Lisinopril 2,5 20,0
АСЕ инхибиторите са две групи съединения:

• Първа група - каптоприл, лизиноприл.
• Втора група, при които една неактивна транспортна молекула Pro-drug се
метаболизира до активно съединение - еналаприл, рамиприл.
Общи нежелани лекарствени реакции:
1. Хиперкалемия
2. Суха кашлица при 20% от пациентите.
3. Хипотония
4. Протеинурия.
5. Рядко ангионевротичен оток, обриви
6. Промяна в кръвната картина - левкопения, анемия.
7. Не се прилагат по време на бременност. Корекция на дозата в зависимос i
от креатининовия клирънс при БН.
Характеристика на Еналаприл:
При СН лечението започва с 2,5 мг и постепенно дозата се увеличава.
ФК: Бърза резорбция, 60% резорбция и резорбцията не се влияе от храната.
Пикови концентрации се получават до първия час.
Свързва се е белтъците. Излъчва се е урината и изисква редукция на дозата
при бъбречна недостатъчност.
Perindopril tab. 4 mg Поносим при рискови пациенти. При С Н се провежда
лечение е 2 мг дневно. При контролирано приложение дозата може да се \всди
до 4 мг. Противопоказан при бременни, деца. кърмачки.
217
Fosinopril tab. 10, 20 mg. При CH от 10 до 40 mg еднократно. ФК: 40%
резорбция. Метаболизира се фосиноприлат. Има малък обем на разпределение.
Отделя се през бъбреци и черен дроб. Противопоказан при бременни.
Табл. 4.
Лекарство Лекарствена Средна дневна Брой приеми
форма дозировка в мг дневно
Captopril Tab. 25mg 25-150 2-3
Enalapril maleas Tab. 5, 10 mg 5-40 1-2
(enpril)
Lisinopril 5 mg 5-40 1
Trandolapril 2mg 1-4 1
(Gopten)
Сартани
Лозартан
ФК: Орална бионаличност 33%. Превръща се в 10 до 40 пъти по-активен
метаболит. Еднократно приемане на препарата. НЛР: Главоболие, стомашно-
чревен дискомфорт, хипотония, хиперкалиемия.
Лозартан - табл. 50 мг. Храната не влияе на резорбцията. Метаболизира се
в черния дроб до активен метаболит с по-дълъг период на полуелиминиране. Има
1 3 бъбречна и 2/3 жлъчно чернодробна екскреция. Спиранолактон и К препарати
увеличават риска от комбинация с лозартан. Няма полза от комбинирането на
АС Е инхибитори и ангиотензин рецепторен блокер според мета анализ. Двойната
блокада повишава риска от хиперкалемия с 55%, хипотония - с 66% и БН - с 41%.
Не се намалява общата смъртност или смъртността от ССЗ, въпреки намалената
честота от хоспитализация.
Диуретици
Принцип на действие на диуретиците: повишават отделянето на NaCI
( салуретици ) и вода от бъбреците. Ограничаването на NaCI в диетата
представлява основа на лечението.
218
Действие на диуретиците при сърдечна недостатъчност:
1. Понижават предимно преднатоварването и водят до обратно развитие на
белодробния застой и на отоците
2. Понижават периферното съпротивление и по този начин
следнатоварването
Диуретнци:
a/ Тиазидни:
Hydrochlorothiazidum (Dehydratin Neo) tab.25 mg
тиазидни аналози
Chlortalidon (Saluretin) таб. 100 mg
б/ Мощни Furosemidum (Furanthril) tab. 40 mg,
в/ Други
Indapamidum (Tertensif) tab. 2,5 mg, 1.5 mg
г/ Комбинирани препарати
Triampur compositum tab.
Amilorid comp. По Vi до 1 таблетка дневно.
Тиазидни диуретици /салуретици/
С умерена сила на действие /5-10% от филтрираните натриеви йони/.
НЛР на тиазидни диуретици
1. Стомашно-чревни смущения.
2. Хипокалемия и лесна уморяемост.
3. Хипохлоремична алкалоза.
4. Увеличават калция в кръвта.
5. Увеличават холестерол, пикочна киселина, гликоза.
Индапамидум
Прилага се 1 път дневно.
1. Повишава калция и холестерола в кръвiа.
2. Хипергликемия.
3. Хиперурикемия.
219
Хипокалемия в по-слабо степен от тиазидни и аналози.
Бримкови (мощни) диу ретини
НЛР на бримкови диуретици:
1. Хипокалемия
2. Метаболитна алкалоза.
3. Повишаване на пикочната киселина и гликозата в кръвта.
4. Използват се за лечение на хипертония при бъбречна недостатъчност в
дози от 500 до 2000 мг дневно.

Спиронолактон има бавно и продължително действие.
НЛР на спиронолактон: Стомашно-чревни реакции, гинекомастия,
импотентност, аменорея, хирзутизъм. Не се използват при БН поради опасност от
хиперкалемия.
Триамтерен -калий пестящ диуретик.
НЛР на триамтерен:
• Намалява тромбоцити и левкоцити.
• Повишава пикочната киселина и води до мегалобластна анемия.
• Не при ЧН недостатъчност и при БН.
Табл. 5. Дозиране на диуретици
Препарат Дневна доза Лекарствена форма

mg
Furosemide 20-40 mg Tab.40 mg,
(Furanthril) amp. 1% 25 ml,
1% 2 ml
Hydrochlorothia-zidum 25-50 mg Tab. 25 mg
(Dehydratin Neo)
Chlortalidon 25-50 mg Tab.50, 100 mg
(Saluretin)
Indapamidum 2.5 mg Tab.2,5mg, l,5mg
(Tertensif)
Отрицателни страни при приложение на диуретици

1. Активират продукцията на катехоламини.
220
2. Променят електролитния баланс.
3. Активират РААС системата, влошават бъбречната функция.
4. Тиазидните диуретици увеличават холестерола.
5. Повишават нуждата от инсулин, както и пикочната киселина, креатиннн,
водят до метаболитна алкалоза.
Особености при приложението па ди\ ретините при лечение на СМ

1. Най-добрата редукция на задуха, отоците и увеличеното тегло,
причинено от СН се постига с мощните диуретици.
2. Ефективна комбинация е мощен и тиазиден диуретик. При пациенти с
клинично проявена СН се препоръчват мощни диуретици. Фуроземид 25-80 мг,
към него се прибавят хлорталидон, хидрохлоротиазид 12,5-25 мг.
3. Да се избягва едновременното приложение на АСЕ инхибитори и К
съхраняващи диуретици поради опасност от развитие на хиперкалемия.
4. При първи и втори функционален клас не се налага приложение на
диуретици или се дават малки дози тиазиден препарат.
5. При трети и четвърти клас застоят е типичен и основно се прилага
дигиталис и диуретик /фуроземид/.
6. При тежък застои се прилага комбинация от бримков и тиазиден диуретик.
7. При трета и четвърта степен е намалена бионаличността на фуроземид
/норма 70%/. По бавно в този случай се достигат максимални плазмени
концентрации.
8. При ХБН и СН средство на избор са само бримковите диуретици.
Увеличената доза на фуроземид силно корелира с прогнозата.
Критерий при лечението с диуретици:

1. Загуба на телесна маса. При оточен синдром тази загуба гряова да бъде
500-1000 гр. за 24 часа. Принцип на подържащата терапия е следващата доза да се
въвежда след ново увеличение на телесната маса с 1000-2000грама.
2. Поради дългото време на полуелиминиране тиазидните диуретици
трябва да се вземат сутрин, за да се избегне никтурията. Предпочита се
221
интермитиращо въвеждане на препаратите. Това свежда до минимум риска от
появата на нежелани реакции.

1. Поради риск от хиперкалемия да не комбинират е калий пестящи
диуретици.
2. Намаляват клирънса на лития и увеличават ефектите му
3. При комбиниране с невролептици има риск от хипотония.
Бета блокери и лечение на хронична сърдечна недостатъчност

Carvedilol, Bisoprolol, Metoprolol succinate ER, Nebivolol са одобрени от
дружество на кардиолозите да се прилагат за лечение на хронична СН. Carvedilol,
Bisoprolol, Metoprolol succinate ER са доказали своята ефективност при пациенти
със СН и систолна дисфункция в РКП. Смъртността намалява с 35%.
Бета блокер трябва да се прилага при хронична СН с относително запазена
систолна функция при ЛКФИ <=40%.
Фармакокинетични особености на бета блокерите
Атенолол е водноразтворим, излъчва се непроменен с уринатата, не минава
ХЕБ. Липофилните бета блокери имат бърза и пълна резорбция. При бета
блокерите има много индивидуални различия в плазмените концентрации.
Проникват в ЦНС и водят до кошмарни сънища. Пропранолол и метопролол
трябва да се дават след ядене, защото това води до по-добра ипълна резорбция.
Бизопролол има средна липофилност, е 1/2 от бизопролол се метаболизира. При
бизопролол има 90% резорбция, зо% свързване с плазмените белтъци. Бизопролол
тряова да се приема на гладно, без да се дъвчат таблетките.
Nebivolol (SENIO RS) постига значимо намаляване на смъртността и
сърдечно-съдовите хоспитализации при пациенти на и над 70 години независимо
от фракцията на изтласкване и пола. Nebivolol има бета! блокираща активност и
съдоразширяващ ефект, който се свързва е освобождаването на азотен окис. ФК:
Бърза стомашно-чревна резорбция, която не се влияе от храната. Съществуват
бьрш и оавни хидроксилатори. Плазмен полуживот - 10 часа. Прилага се по 5 мг
222
за 24 часа. Трябва да се прилага по едно и също време сутрин. Терапевтичният
ефект настъпва след 7-14 дни обикновено.
НЛР на бета блокерите: Брадикардия, сърдечна недостатъчност, А\блок,

бронхоспазъм, хиполикемия, липоидоразтворимите водят до кошмарни сънища,
повишена съдова резистентност, импотентност, при рязко спиране се развива
синдром на отнемане, който протича със стенокардии кризи, дразнене на стомаха,
гадене, диария, нарушение на съня, депресии, световъртеж, кожни алергични
реакции, нарушение на липидния профил.
Labctalol - Неселективен алфа блокер и селективен бета! блокер. Няма
седативна активност. Понижението на кръвното налягане се дължи на
вазодилатация и намалено съдово съпротивление. Може да се прилага при БН.
НЛР: ортостатичен колапс, стомашно-чревни смущения, импотентност,
обриви, отпадналост, засилване на бронхоспазъма, ярки сънища.
Дигигалисови препарати - Digoxin, Digitoxin, Methyldigoxin (Lanitop)

В резултат на лечението с дигиталисови гликозиди:
1. Намалява се продукцията на ренин и алдостерон и се ограничават
катехоламините в кръвта.
2. Препаратите подобряват клинично сърдечната недостатъчност, но не
влияят върху смъртността, при ектопии смъртността може да се увеличи.
3. Поради клиничното подобрение лечението със сърдечни гликозиди
намалява необходимостта от хоспитализации.
Дигиталисовите гликозиди са подходящи при белодробен застой с
тахиаритмии и фракция на изтласкването под 40%.
Особености при прилагането на сърдечни гликозиди
1. При хипопротеинемия се използва дигоксин, който се свърша в по-малка
степен с плазмените протеини.

2. При употреба на широкоспектърни антибиотици се повишава
ентералната резорбция на дигитоксина и се повишава токсичността м\.
3. Дозират се на кг тегло.
223
4. Старите хора са по-чувствителни към дигиталисовите препарати и това
налага редукция на дозата с 30%.

5. Препаратите на дигитоксина са биоеквивалентни, а на дигоксина
бионаличността варира в широки граници.
6. Non responders - при тях 30-40% от дигоксина се разгражда от чревни
бактерии преди резорбция.
7. При възрастни хора се прави бавна дигитализация с поддържащи дози.
Лекарствени взаимодействия:
Намаление на ефекта на сърдечните гликозиди:
• От антиацидни средства;
• От ензимни индуктори като фенобарбитал, фенитоин, рифампицин;
Увеличение ефекта на сърдечните гликозиди:

• От верапил, дилтиазем, които намаляват излъчването на дигоксин;
• От М-холинолитици, които могат да засилят резорбцията на по-трудно
резорбиращия се дигоксин;
• От хипокалемия, предизвикана от предозиране на кортикостероиди,

калий губещи диуретици, лечение на диабетната кома с глюкоза и инсулин. При
хипокалемията се засилва аритмогенната роля на сърдечните гликозиди.
Комбинация от Hydralazine и Isosorbide dinitrate може да се използва за
лечение на СН при персиращи симптоми въпреки лечението с обичайните
лекарствени групи.
При болни със СН и стенокардия могат да се използват нитрати.
Л итература
1. Атанасова И. Сърдечна недостатъчност в „ Клинична фармакология“, Д. Терзииванов,

И. Атанасова, София, 2013, Университетско издателство „ Св. Климент
Охридски“,306-319.
2. Сhronic heart failure: Management of chronic failure in adult in pulmonary and secondary
care - NICE guidelines (CGI08), august 2010.
3. Dimitru loana Heart Failure Treatment& Management emedicine.medscape.com, update
09.06.2014
224
Тема 18. КЛИНИКО-ФЛРМАКОЛОГИЧНИ ПОДХОДИ ЗА ИЗБОР
НА АНТИБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА ПРИ ЛЕЧЕНИЕ
НА ИНФЕКЦИОЗНО-ВЪЗПАЛИТЕЛЕН СИНДРОМ
Л. Пейчев
Въведен не
Инфекциозно-възпалителен синдром е болестно състояние предизвикано от

проникване в организма на микроорганизми, предизвикващи възпалителна
реакция и активиране имунната система на макроорганизма. Клиничните му
прояви са различни в зависимост от засегнатите органи и причиняващите го
организми (бактерии, вируси, гъбички и други). Съвременната медицина
разполага с антимикробни средства, които унищожават причинителите или
потискат техния растеж и размножаване, без да застрашават живота на
макроорганизма. Провеждането на адекватна антимикробна терапия на
инфекциозно-възпалителния синдром има за крайна цел е радикация на
причинителя. Неправилното й използване води до неуспех на лечението, по-
висока честота на нежелани лекарствени реакции (НЛР) и селекция на
резистентни щамове.
Концепцията на СЗО за лекарство на първи избор при стандартна клинична
ситуация (Personal drug, или накратко P-drug) за лечение на инфекциозно-
възпалителен синдром, се базира на медицина на доказателствата (ev idence based
medicine) относно съществуващите епидемиологични данни за ефективност и
безопасност на антибактериалните средства. В съответствие с гази концепция,
преди да се започне антибактериална терапия лекарят трябва да има o iговор на
следните въпроси: Има ли бактериална инфекция? Какъв е рискът та болния? Къде
и как да се лекува? Колко дълго да бъде лечението? Каква герагшя да се провежда
- моно- или комбинирана? От кого да се проследява състоянието на болния?
Съгласно принципите за Добра клинична практика (CjC 1 ) изборът на f -drug
при инфекциозно-възпалителен синдром зависи от терапевтичната цел, наличието
225
на ефективни групи антибиотици и подбора на конкретен медикамент. Този избор
се осъществява след критична оценка на неговата ефикасност, безопасност
(сигурност), удобство за употреба и цена.
Основни принципи на антибактериалната терапия
Рационалната и безопасна антибактериална (АБ) терапия се базира на
следните основни принципи:
• Прилагането на АБ средства трябва да става при ясни показания и реална
терапевтична необходимост. Избягва се назначаването им при неусложнени
вирусни инфекции, както и при температурно състояние без данни за бактериална
инфекция. При неспазване на този принцип лечението е неуспешно, честота на
нежелани лекарствени реакции (НЛР) нараства, създават се резистентни
бактериални щамове.
• АБ терапия се започва в ранните фази на инфекциозния процес.
Подбират се АБ средства активни към предполагаемите или доказани
причинители на болестта.
• Адекватно дозиране на АБ средства означава поддържане на

концентрации надвишаващи минималната инхибираща концентрация (MIC 90) за
съответния причинител. Това се постига като резултат от тесен контакт с
микробиолог и клиничен фармаколог.
• Обичайната продължителност на АБ терапия при разпознат причинител

или "банална инфекция” е 5 до 10 дни. Тя зависи от естеството на заболяването и
тежестта на клиничната му изява. По-кратко лечение от 5 дни се допуска само при
неусложнен остър цистит у жени за 1 или 3 дни. Продължително лечение в
продължение на месеци се провежда само по изключение, напр. остеит, простатит,
ендокардит, сепсис и други. Лечението с бактерицидни АБ е по-кратко, от колкото
лечение с бактериостатични.
• Избягва се неоснователната замяна на едно АБ средство с друго преди да

са изтекли 48-72 часа от началото на лечението.
• Комбинирано прилагане на две или по-вече АБ средства се прилага след

изчерпване въш ож ностите на монотерапията и при т. нар. проблемни инфекции
226
туберкулоза, сепсис, перитонит, менингит, смесени инфекции, при имунен
дефицит, при упорити инфекции or Klebsiella, Pseudomonas, Enterococcus и други.
• Приложението на АБ за профилактични цели се извършва само при
специални показания, утвърдени от клиничната практика, които ще бъдат
споменати по-долу.
Герапевтичен алгоритъм за рационален избор на АБ средства

След като е поставена диагнозата и е дефинирана терапевтичната цел,
алгоритъмът за рационален избор на медикамент изисква да се установи дали
“предпочетеното лекарство" е подходящо при конкретния пациент. При наличие
на противопоказания (съпътстващо физиологично състояние, съпътстващо
заболяване или терапия) се прибягва до алтернативен препарат. След това
пациента се информира за предписания медикамент, дават се инструкции за начин
на приложение и продължителност на лечение, отправят се предупреждения за
НЛР и лекарствени взаимодействия.
Информацията за лечебния процес, достигнала до пациента трябва да му
даде яснота за целта на лечението, какво представлява “предпочетеното
лекарство”, как точно да го приема; какво е неговото действие и странични
ефекти, кога да очаква настъпването на терапевтичния ефект, кога да се яви на
контролен преглед и колко време ще продължи лечението.
Предоставяната информация и инструкции на пациента са от изключително
значение за терапевтичния успех. Те допринасят за участието на пациента в
лечебния процес, т.нар. patient compliance.
Стандартни клинични ситуации за провеждане на терапия с \Ь средсгва

В ежедневната лекарска практика има три стандартни клинични ситуации,
при които се налага провеждане на терапия с АБ средства, а именно. 1.)
Профилактика с АБ средства срещу инфекции; 2.) Емпирична терапия с АБ
средства при невъзможност за верифициране на причинителя, 3.) Терапия на
инфекции с доказан причинител.
227
Профилактика с АБ средства срещу инфекции
Профилактика с АБ средства срещу инфекции се прилага в следните случаи:
а) предпазване от бактериална инфекция в хода на вирусно заболяване при
рискови пациенти (имунокомпрометирани болни, диабетици, недоносени деца и
кърмачета, стари хора и други);

б) профилактика на постоперативна бактериална инфекция. Например при
стомашно-чревни операци (чревна резекция, апендиктомия), в
кардиоваскуларната хирургия и в неврохирургията. В тези случаи
профилактиката продължава не повече от 48 часа. При интрамускулно прилагане
на АБ първото приложение е по време на подготовката за операция, а при венозно
въвеждане на АБС - по време на увода в наркоза.
в) при контактни на менингококов менингит.
г) при пациенти с изразена неутропения, респ. имунен дефицит.
д) при ухапване от животни.
е) остър ставен ревматизъм и др.
Емпирична терапия (“лечение на сляпо”) с АБ средства

Емпирична терапия с АБ средства при подозиран бактериален причинител
на инфекциозно-възпалителен синдром. Провеждането на емпирична терапия се
осъществява при 70% от пациентите в амбулаторната практика, които имат
инфекциозно-възпалителен синдром и при 50% от случаите на болнично лечение.
Лечението трябва да започне възможно най-рано с високи дози на АБ
средство. Предпочита се лечение с широкоспектърни бактерицидни АБ и по
изключение с бактериостатични. Оценка на ефекта от лечението при кърмачета,
малки деца, стари хора и имунокомпрометирани лица се прави до 24 часа от
началото на терапията, а при възрастни до 3-я ден. В същите срокове може да се
предприеме корекция на „предпочитания антибиотик“.
При терапия на инфекции с доказан причинител, както и при емпирична
Iсрания с АБ средства за постигане на терапевтичната цел, а именно ерадикация
на причинителя от мястото на инфекциозния процес, лечението трябва да се
228
башра на следните четири показателя: А.) Ефективност; Б.) Безопасност; В.)
Удобство; Г.) Цена.
А. Ефективност на АБ средства
Ефективността на различни фармакотерапевтични алтернативи е най-
важният и основен показател за избор на P-drug. При отсъствие на ефективност
останалите показатели гуоя 1 своето значение. За определяне на ефективността на
АБ средства се използват следните критерии: антимикробен спектър, тип на
действие, фармакокинетични свойства, режим на дозиране и продължителност на
лечението.
Значение на критерия антимикробен спектър
Микроорганизмът трябва да бъде чувствителен на действието на препарата,
т.е. трябва да има ниски стойности на минималните инхибиращи концентрации
(MIC90) спрямо вероятния или установен причинител. Определянето на
чувствителността на микроорганизмите към АБ средство е основният, но не и
единствен критерий, който трябва да се вземе предвид при избора на даден
препарат. Този показател се определя "in vitro" - т.е. в лабораторни условия, и не
може директно да бъде пренесен към конкретния болен. По принцип изборът се
спира на този препарат, който е с най-ниски (MIC90), в сравнение с алтернативните
препарати. Лабораторен резултат от направена антибиограма - "чувствителен",
отбелязан с „S”, не означава автоматично, че конкретният препарат ще бъде и
клинично ефективен. Той показва само, че при подходящи фармакокинетични
свойства на препарата в зависимост от локализацията на болестния процес и при
адекватен дозов режим има достатъчно голяма вероятност от благоприятен
клиничен ефект. При резултат "интермедиерна чувствителност отбелязана с „I ,
наличие на подходящи фармакокинетични свойства на препарата и адекваiсн
дозов режим е налице също голяма вероятност от клинична ефективност.
Затрудненията при избора на АБ средство в амбулаторна 1а практика идваг
от невъзможността на всеки пациент да бъде направена антибиограма. В тези
случаи лекарят използва емпирично АБ средства каго се ръководи от клиничния
229
си опит и правилото „горе-долу”. Последното е основано на емпиричния опит, че
инфекциите нагоре от кръста на човека т.е. локализирани в горните дихателни
пътища и белите дробове в повечето случаи са предизвикани от Грам позитивна
флора, а инфекциите от кръста надолу, позиционирани в пикочо-половата система
и храносмилателния тракт в повечето случаи са инициирани от Грам отрицателна
флора (табл. 1).
Табл. 1. Ориентировъчен спектър на действие на АБС при емпирична терапия на

инфекциозно-възпалителен синдром.
АБ средства, ефективни предимно АБ средства, ефективни предимно срещу
срещу Gr (+) микроорганизми Gr (-) микроорганизми
Тясноспектърни (класически) Широкоспектърни и протектирани
пеницилини пеницилини
Цефалоспорини I-во поколение Монобактами, карбапенеми и карбацефеми
Теграциклини Цефалоспорини И-ро, III-то и IV-to
поколение
Макролиди Аминогликозиди
Линкозамиди Хинолони
Сулфонамиди Амфениколи
Вероятността от неточен избор при емпирична терапия е висока,

приблизително 20-30%, за това се налага ежедневно проследяване състоянието на
болния, а корекцията на назначената терапия да се извърши не по-рано от 48-72 час.
Значение на критерия тип на действие на АБ средство
Касае се за избор между АБ средство с бактерициден или с бактериостатичен
тип на действие. По правило лечението с бактерицидни АБС е по-кратко, от
лечението с бактериостатични АБС. От друга страна се има предвид, че при
имунокомпрометирани пациенти трябва да се прилагат само бактерицидни
средс I ва, тъй като бактериостатикът само спира растежа на микроорганизмите, но
нс може да доведе до ерадикацията им. При непроблемни болни със запазени
защ ити сили шпът на действие на антибактериалното средство няма решаващо
значение за юрапевтичния резултат. С оглед механизмите на действие и
произтичащите от гях възможности за комбиниране, АБС се делят на: две групи
- бактерицидни и бактериостатични (табл. 2.).
230
Табл. 2. А нтибактериални средства сп о р ед типа на тяхното действие
Тип на БАКТЕРИЦИДНО БАКТЕРИОСТАТИЧНО
действие на I-ва група И-ра група 1П-та група
АБС
Механизъм Блокират синтеза на Блокират синтеза Блокират протеиновия
на действие ДНК/РНК на на бактериалната синтез на микроорганизма
размножаващи се и стена на
неразмножаващи се размножаващи се
микроорганизми микроорганизми
Лекарствени Аминогликозиди Пеницилини Тетрациклини
груп и Флуорохинолони Цефалоспорини Макролиди
Полимиксинли Монобактами Хлорамфеникол
Ко-три моксаозол Карбапенеми Линкозамиди
Карбацефеми Метронидазол
Ванкомицин
Комбинирането между представители на I-ва и 11-ра групи води до

адитивен ефект или потенциране. Комбинирането между представители на I-ва и
II 1-та групи също води до адитивен ефект. Комбинирането между представители
на П-ра и III-та групи води до намаляване на антибактериалния ефект е
изключение на комбинациите между бета-лактами и сулфонамиди и
метронидазол. Комбинирането на препарати от I-ва група помежду им е
нерационално. Комбинирането на препарати от П-ра група помежду им води до
разширяване на антибактериалния спектър. Комбинирането на препарати от III-
та група помежду им се последва от адитивен ефект, с изключение на АБС
действащи на 50S- субединицата (макролиди, хлорамфеникол, линкозамиди) при
които има антагонизиране на ефекта и комбинацията е нерационална .
Значение на фармакокинетичните свойства на АБ средство
АБ средство, което не може да създаде в мястото на възпалителния процес
достатъчно висока концентрация над MIC90 за съответния причинител, отпада 01
възможността за P-drug при конкретния болен, независимо от доказаната in \itio
ефективност. Фармакокинетичните свойства на дадено лекарство се определят от
неговата абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция. При АБ средства
за перорално приложение трябва да се предпочитат тези с висока степен па
ентерална резорбция. По този начин се увеличава вероятността от достигане на
ефективни концентрации в мястото на действие, а от др\га страна, се намалява
231
вероятността от развитие на дисбактериоза и бактериална резистентност. При
наличие на два относително еднакво ефективни препарата (напр. ампицилин с
ентерална абсорбция 90% и амоксицилин с ентерална абсорбция 50%) трябва
задължително да се предпочете амоксицилинът, който се отличава със значително
по-висока степен на ентерална абсорбция. По тази причина пероралното
приложение на ампицилин се приема за неоправдан избор на лечение.
На практика е невъзможно концентрациите на АБ средства да бъдат
определени точно във всички части на човешкото тяло, за това се използва
фармакокинетичния показател "обем на разпределение". Той дава
ориентировъчна представа до каква степен конкретен медикамент се "разпределя"
извън кръвната плазма. Колкото е по-голям обемът на разпределение, толкова е
по-голяма вероятността от достигане на ефективни концентрации в органите и
тъканите. Антибактериални средства с голям обем на разпределение са например
флуорохинолоните, азитромицинът, хлорамфениколът и други, а такива с малък
обем на разпределение са аминогликозидите, аминопеницилините и др.
Метаболизмът на конкретния препарат има относително по-малко
значение и то в случаите, когато е налице възможност за индуциране или
инхибиране на метаболизма на препарата от други едновременно приложени
лекарства, или е налице промяна на техния метаболизъм, причинена от самото
антибактериално средство. В едни случаи това може да доведе до усилване на
техните действия, а в други - до тяхната неефективност. Много антибактериални
средства се излъчват в голям процент непроменени с урината, където
концентрациите им обикновено значително надвишават плазмените (ко-
тримоксазол. флуорохинолони и др.), поради което при наличие на чувствителни
патогени те са особено подходящи за лечение на уроинфекции.
Значение на критерия режим на дозиране на АБ средства
Дозовият режим трябва да бъде подбран така, че да осигурява достатъчно
високи и достатъчно продължителни по време ефективни концентрации на
ан I ибактериалното средство в мястото на действие. В съответствие с това се
различават две основни групи АБ средства:
232
а/ флуорохинолони и аминоглнкозиди, при конто оптималната им клинична
ефикасност е свързана с постигане на високи начални концентрации в мястото на
инфекциозния процес, значително (над 10 пъти) надвишаващи М1С<ю за
съответния причинител т.е. (Смах > MIC90 >10х). Това позволява еднократното
венозно приложение на аминогликозидите за 24 часа. По този начин се постигат
повишена ефективност, скъсен болничен престой и двукратно намаляване
процента на нежеланите лекарствени реакции. Приложението на
аминогликозидите през интервали на дозиране от 12 или 8 часа (особено
мускулно) е крайно нерационално, защото обуславя постоянно високи плазмени
нива на медикаментите в кръвта и трикратно по-висок риск от ото- и
нефротоксичност.
б/ бета-лактамни АБС, макролиди, ко-тоимоксазол и други, при които
оптималната им клинична ефикасност е свързана с постигане на постоянни кон
центрации в мястото на инфекциозния процес, надвишаващи MICw за съответния
причинител през поне 50% от дозовия интервал, т.е. (Т> М1С9о>50%). При тях
стремежът трябва да е поддържане на концентрации с малко надвишаващи MIG>o
през по-голямата част от дозовия интервал посредством приложение на по-ниски
дози през по-кратък до зов интервал.
Значение на критерия продължителност на лечението
Ерадикацията на инфекциозния причинител е възможна само ако лечението
продължи достатъчно дълго, така че да непредизвика сериозни НЛР на
макроорганизма. Продължителността на лечението може да варира в значителни
граници в зависимост от локализацията на инфекциозния процес, както и 01
конкретните особености на пациента. Например при една неусложнена
уроинфекция (остър цистит) при жени е достатъчен един до три дневен курс на
лечение с АБ средства. Пневмониите, придобити в обществою, и стрегпококовше
ангини се нуждаят средно от 10-дневен курс на лечение, докато хроничните
простатити се нуждаят средно от 6 до 8-седмично антибактериално лечение. По-
продължително лечение се провежда само по изключение, напр. при остеит.
233
ендокардит и др. По правило лечението е бактерицидни АБС е по-кратко, от
лечението с бактериостатични АБС (табл. 2).
При всички случаи обаче е валидно правилото, че минималният курс на
лечение с АБС трябва да продължи поне 48 часа след клиничното изчезване на
симптомите или нормализиране на повишената телесна температура. При
установяване на неправилно започнато лечение е АБС (например при вирусни
инфекции), то трябва незабавно да бъде прекратено.
Б. Безопасност (сигурност)
Показателят безопасност е пряко свързан не само с НЛР, но и е влиянието на
съпътстващи заболявания, бременност, лактация, детска или старческа възраст върху
фармакокинетиката и фармакодинамиката на предпочитания медикамент.
• значение на НЛР за избора на P-drug (табл.З)
Често в ежедневната практика лекарят трябва да вземе решение кой
медикамент да избере при наличие на два еднакво ефективни препарата. Изборът е
на страната на медикамента с по-малко НЛР. Основавайки се на данните от медицина
на доказателствата определено предимство имат препарати, които са по-дълго време
на фармацевтичния пазар и чийто профил на безопасност е по-добре проучен.
Няколко примера ще илюстрират горните концепции. Доказано е, че при
приложение на аминогликозиди повече от 7 дни вероятността от необратима ото-
и нефротоксичност средно 14% от лекуваните. По тази причина те не са
подходящи като начално лечение на неусложнени инфекции, а би следвало да се
прилагат само при наличие на доказана чувствителност към установен причинител,
и го при липса на алтернативна възможност. Също така високорисков медикамент
е хлорамфеникол, който по препоръки на СЗО има само три показания за
приложение: менингит причинен от хемофилус, коремен тиф и тежки,
неповлияващи се от стандартното лечение анаеробни инфекции. По тази причина
хл ора мфе ни колът се отнася към групата на "резервните антибиотици".
Прилагането му при леки инфекции на горните дихателни пътища и уроинфекции
е неоправдано.
234
При орално приложение на АБ средства се уврежда сапрофитната
микрофлора на човек в устната кухина и чревния лумен. Вследствие на
настъпилата дисбактериоза могат да се развият диария, орална или вагинална
кандидоза, които изискват съответна терапия. Алергичните реакции са
характерни за всички АБ средства, но най-често се наблюдават в низходящ ред
при пеницилини, макролиди, сулфонамиди и цефалоспорини. При класическите
тясноспектърни пеницилини вероятността от анафилактичен шок е много голяма
особено при свръхчувствителни лица. Тук важно значение има добре снетата
анамнеза за медикаментозна, хранителна алергия и резултата от скарификационна
проба за чувствителност преди парентерално приложение! Възможни са промени
в чернодробните функции. Хепатотоксичност може да се наблюдава при
прилагането на тетрациклини, рифампицин, линкозамиди и хлорамфеникол.
Нефротоксичност е характерна за са аминогликозиди и някои пеницилини.
Миелотоксичност може да се наблюдава при терапия с хлорамфеникол,
сулфоамиди и линкозамиди. Тетрациклините избирателно се отлагат в кости и
зъби и могат да нарушат растежа и структурата им. По тази причина не се
прилагат в детска възраст до 7 години. Хинолоните увреждат хрущялната тъкан
при подрастващи, затова не се препоръчва прилагането им до 18 годишно възраст.
Повече от АБ средства крият риск за плода, ако се прилагат по време на
бременност поради тератогенен ефект. Без риск за плода са пеницилини, а
макролидите са безопасни само през втората половина на бременността.
Табл.З. НЛР предизвикани от някои групи АБ средства

Нежелана лекарствена реакция Фармакологичнаipyua
Алергия и анафилактичен шок Пеницилини, макролиди, сулфонамиди.
цефалоспорини
Хепатотоксичност Тетрациклини. рифампицин, линкозамиди и
хлорамфеникол
Нефротоксичност Аминогликозиди, гликопептиди,
аминопеницилини, цефалоспорини 1-во
поколение
Ототоксичност Аминогликозиди, гликопептиди
Дисбактериоза Всички АБ средства при орално приложение
235
Тератогенност Всички АБ групи лекарства, с изключение на
бета-лактамни АБ и макролидите, но само през
П-ра половина на бременността
Увреждане на ставния хрущял Хинолони
Увреждане на емайла на зъбите и Тетрациклини
тяхното жълто оцветяване
Рубинено-червен цвят на урината Рифампицин
Значение на съпътстващите заболявания за избора на P-druiz
Придружаващите заболявания могат да доведат до промени в резорбцията,
метаболизма и екскрецията на АБ средства като повлияват в значителна степен
неговата ефективност. Наличието на заболяване на стомашно-чревния тракт може
да доведе до нарушена в резорбцията на перорално прилаганите препарати, а
нарушенията в отделителната система могат да доведат до затрудненото им
елиминиране от организма.
Значение на съпътстващата терапия за избора на P-drun
Клинично значими лекарствени взаимодействия са възможни на всички
фармакокинетични нива - резорбция, свързване с плазмени протеини,
метаболизъм и екскреция. В резултат е възможно значително усилване на
действието и риск от интоксикация, или обратно - неефективност. Класически
пример в това отношение е потискането на ентералната резорбция на
тетрациклини от едновременно приемане на храни или лекарства съдържащи
калциеви, железни или магнезиеви йони; потискане на метаболизма на алкохола
и развитие на антабусреакция от едновременно приложение на метронидазол,
цефамандол, цефоперазон и други; потискане метаболизма на теофилин от
макролиди или флуорохинолони е опасност от интоксикация; намаляване на
контрацептивната ефективност от някои широкоспектърни АБС и др. Всички тези
примери показват, че рационалния избор на на P-drug задължително трябва да се
съобрази е влиянието на провежданата съпътстваща терапия.
В. Удачност (удобство за употреба на медикамента)

Този показател е пряко свързан е т.нар. "Patient compliance" - т.е. доколко
пациентът активно участва в процеса на лечение. Той включва лекарствената
форма, режимът на дозиране, възможността за приложение на препарата при деца,
236
старци и бременни жени. Установено е, че удобната схема на приложение
I (еднократно дневно) значително повишава броя на пациентите, които редовно си
вземаI лекарсгвото, сравнено с дву- или трикратен прием. Това от своя страна
води до повишаване ефективността от лечението. Предимство в това отношение
имат препаратите с продължително време на полуелиминиране (ti 2) или
препаратите с модифицирано освобождаване, позволяващи еднократен прием в
денонощието.
Г. Цена
Цената на препарата по разбираеми причини представлява съществен
критерий при избора на дадено лекарство, но показателят „Цена“ не означава
цената на една таблетка или на една опаковка от лекарството, а е свързана с цената
на целия лечебен курс. В цената на лекарствената терапия се включва и цената на
лечението на предизвиканите от самото лекарство нежелани реакции. По тази
причина терапията с иначе "евтините" аминогликозиди се оказва изключително
скъпа, като се включи цената на лечението на ото- и нефротоксичността им.
Същото е валидно и за хлорамфеникола. При възможността да се избира между
две относително еднакво ефективни и безопасни терапии, трябва да се предпочете
тази, чиято цена е по-малка. В хода на тази логика е оправдана концепцията за
изписване само на генерични препарати, които са не по-малко ефективни 01
оригиналните, но са значително по-евтини.
237
Тема 19. К Л И Н И К О -Ф А Р М А К О Л О Г И Ч Н И П О Д Х О Д И ЗА
Л Е Ч Е Н И Е НА Б О Л К А Т А
Д. Д им итрова
Определение. “Субективно сензорно усещане и емоционално изживяване,

свързано с наличието на съзнание, което да определи стимула като неприятен".
„Болката е основен феномен в информацията на живота, при който нервната

система играе медиаторна роля. Този феномен може да породи функционални
„софтуерни“ смущения дори вътре в нервната система при интактен неврологичен
„хардуер“. Д-р Богдан Руйчев (анестезиолог-реаниматор, създател на първата в
България Клиника за лечение на болката).
Болката има три компонента: сетивен, емоционален и познавателен

(съзнателен).
В зависимост от естеството на болката говорим за малигнена и немалигнена
болка. Според продължителността тя може да бъде остра, хронична и пристъпна.
Острата и хронична болка се различават по причини за поява, медиатори и ефект
върху индивида. Според интензитета - слаба, средна по сила и силна болка.
В медицинската литература се говори още за:

1. Ноцицептивна болка - в резултат на стимулация на болковите рецептори.
I я може да бъде соматична (напр. при изгаряне на кожата, изкълчен глезен или
попадане на чуждо тяло в окото) и висцерална (напр. инфаркт на миокарда,
бъбречна колика или чревна непроходимост).
2. Невропатична болка - хронична, немалигнена болка, причинена от
икюлявания на централната и периферната нервна система (напр. невралгия след
херпес, диабетна полиневропатия, полиневропатия при СПИН или в резултат на
238
лечение с някои противотуморни химиотерапевтици. тригеминална невралгия,
болка след инсулт).
3. Болки, при която доминират психологични фактори.
О страта полка най-често се дължи на външна причина травма, фрактура,

контузия и по-рядко на вътрешна причина - съдово запушване (инфаркт), руптура
на кръвоносен съд или орган, бъбречна или жлъчна колика. Тя е сигнал за
внезапна опасност с крайна цел —съхранение на индивида. Целта е да се премахне
стреса и да се приведе организма в адаптация, което може да стане с хипноза
(контролно отнемане на съзнанието), регионален блок (спинален, епидурален) или
чрез опиоидни и седативни медикаменти. Сетивното дразнене се премахва чрез
местна анестезия. Емоционалната окраска изисква седация - успокояващи
медикаменти и антидепресанти. Общата анестезия и хипнозата отнемат
възможността на съзнанието да дава отрицателна оценка на болката.
Острата болка се предава по бързопровеждащите А-делта влакна. Острата
немалигнена болка изисква парентерално прилагане на аналгетици. За премахване
на болката при нефролитиазна или холелитиазна колика се прилагат комбинация от
спазмолитици или спазмолитици с неопиодния аналгетик Metamizol. Ако
обезболяващия ефект е незадоволителен се добавя опиоидния аналгетик Pethidine
(Lydol), който е единственият опиоиден аналгетик със спазмолитичен ефект. При
инфаркт на миокарда се препоръчва употребата на опиодни аналгетици (Morphini
hydrochloridum, Fentanyl, Pethidine). Понякога острата болка може да не се лекува с
аналгетици, напр. при стенокарден пристъп се прилага глицерил тринитрат, който
причинява вазодилатация и по този начин отстранява болката. Обикновено
причината за острата болка се установява по-лесно от тази за хроничната. 11ровежда
се патогенетично, етиологично и симптоматично лечение.
П ристъпна болка (главоболие, зъбобол) е разновидност на острата, която
се лекува най-често с перорални неопиоидни аналгетици.
Х роничната болка е по-интересна от медицинска научна гледна точка,
защото се повлиява с фармакологични средства само в 30 о. Много често се
239
говори и за медицински необясним синдром на хронична болка, когато няма
телесна и органична причина за появата и персистирането й - тогава говорим за
чисто психично смущение. Типичен пример за психосоматика е фибромиалгията.
В 33% случаите с хронична болка се обезболяват с плацебо. 60% от тези пациенти
съобщават за НЛР към плацебо. Хроничната болка е различна от острата по
етиология, патогенеза и лечение. Първичните механизми, които са я предизвикали
са трудни за прецизно анализиране. Хроничната болка води до стрес, нарушава
изпълнението на ежедневни дейности, социалната активност и съня на пациента.
Добрият контрол на болката зависи от много фактори - обща култура на пациента,
диагностичен анализ, техническа клинична експертиза, оценка на това какви са
реалистичните прогнози, наличието на време, търпение и разбиране към пациента.
Ранното овладяване на хроничната болка е от съществено значение - преди
пациента да се отчая, да загуби доверие и развие поведенчески изменения, преди да
се затвърдят и задълбочат механизмите на хроничната болка.
Най-чести причини за хронична болка са дископатии и дискови хернии,
ревматоиден артрит, артрити, артрози, плексити, радикулити и др. Тя се предава
по бавнопроводящите влакна тип С. Хроничната болка е с по-малка сила и по-
голяма продължителност от тази на острата. Изисква прилагането на нестероидни
противовъзпалителни средства. Тъй като води до депресивни състояния към
терапията може да се добавят на по-късен етап и антидепресанти.
Малигнената болка е комбинация от хронична с компоненти на остра
болка.
ХАРАКТЕРИСТИКА НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ СРЕДСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ

НА БОЛКАТА
I. Опиодни аналгетици.
1. Опиоидни аналгетици за лечение на лека болка
Dextropropoxiphene и Codeine често се използват в комбинация с неопиодни
аналетици за лечение на умерена по сила болка усилвайки аналгезията по
различни механизми. Те също имат слабо еуфорично действие, което като цяло
240
засилва аналгетичния ефект. Тези опиоидни аналгетици не би трябвало да се
изписват *а дълги периоди от време при обикновени причини, защото съществува
слаба възможност за пристрастяване и също причиняват констипация.
2. Опиоидни аналгетици за лечение на умерена болка
Codeine, Dihydrocodeine и Dextropropoxyphene могат да бъдат полезни при
пациенти с умерена до силна висцерална болка. Във високи дози кодеина и
дихидрокодеина причиняват констипация, седация, обърканост. Понякога може
да се приложат орален морфин или сублингвален бупренорфин, но трябва да се
има впредвид опасността от възникване на зависимост.
Tramadol е опиоиден аналгетик прилаган за лечение на умерена до силна
болка. Той има слаб потенциал за предизвикване на зависимост. Има го в капсули
за орално и ампули за инжекционно приложение. Toil е ефективен в терапията на
постоперативна болка и хронична малигнена болка, въпреки че не е толкова
ефективен колкото морфина, но по-слабо от него води до респираторна депресия
и констипация.
3. Опиоидни аналгетици за лечение на силна болка
Силните опиодни аналгетици са показани за облекчаване на висцерална
болка, постоперативна болка, тежка травматична болка и болката при малигнени
заболявания в напреднал стадий. Освен това morphine и diamorphine намаляват
страховите изживявания и улесняват заспиването. Поради това, че причиняват
също периферна вазодилатация, те са средство на избор при лечение на болката
при остър миокарден инфаркт.
Въпреки качествените разлики между опиоидните аналгетици, ie всички
имат подобни нежелани реакции - респираторна депресия, супресия на кашличния
рефлекс, гадене и повръщане, запек, толеранс и зависимост.
Независимо от по-слабият му ефект и по-кратка га продължителност на
действие Pethidine (Lydol) той е предпочитан пред морфина за лечение на жлъчна
или бъбречна колика, поради неговият слаб миорелаксиращ ефект. Най-
дълготрайна аналгезия се постига чрез епидуралнат анестезия.
Внимателно трябва да назначаване на опиодни аналгетици в следните случаи.
241
- пациенти с увредена чернодробна функция;
- пациенти е повишено вътречерепно налягане (нивата на съзнание,
диаметъра и реактивността на палилата в тези случаи показват причината и
прогнозата);
- пациенти с намалена респираторна функция;
- пациенти е хипотония;
- пациенти е увредена бъбречна функция; това е важно за опиодните
аналгетици е фармакологично активни метаболити, които се излъчват чрез
бъбреците, вкл. Pethidine (токсичен метаболит norpethidine) и morphine (активен
метаболит morphine-6-glucuronide).
При бременност Dihydrocodeine, Fentanyl, Methadone и Pethidine имат
Рисков Фактор за Бременността (РФБ) В, а при продължително прилагане
Morphine, Codeine и Tramadol РФБ С.
Относно пътя на въвеждане може да се обобщи следното;
Подкожно - не се препоръчва заради вариабилната абсорбция.
Интрамускулно - обикновено най-предпочитан път на въвеждане.
Интравенозно - средство на избор за въвеждане на лекарства при много
силна болка или при остра левостранна сърдечна недостатъчност с белодробен
оток и при остра травма, заради бързото начало на действие и избягване на лошата
абсорбция от шок-индуцираната вазоконстрикция.
Интратекално или екстрадурално — за постоперативна болка като болус
или за продължително приложение, често в комбинация с местни анестетици.
За краткотрайно лечение на болка често прилагани в клиничната практика
са морфин и диаморфин. За лечение на силна хронична болка се препоръчва
употребата на орални форми. Когато пациентите с хронична болка не могат да
оьда! на орална терапия се назначават подкожни инфузии с diamorphine, защото
юй е добре разтворим и могат да бъдат давани големи дози в относително малки
обеми в сравнение с морфина. Diamorphine венозно се прилага за лечение на силна
постоперативна оолка. Дозите на diamorphine независимо от пътя на въвеждане са
приблизително наполовина на тези на морфина.
242
Morphine се прилага интрамускулно обикновено в доза 10 mg. Ефектът му
настъпва след 15-30 минути, максимален ефект след 1-1,5 часа, продължителност
на действие —3-6 часа. Когато се дава като орални форми, независимо дали са
таблетки със забавено освобождаване, са необходими по-големи дози в сравнение
с парентералния път на въвеждане, заради изразения first-pass effect при
метаболизма му. Дозите трябва да бъдат титрирани спрямо нуждите на
конкретния пациент. Относно употребата на форми със забавено освобождаване -
имат забавено начало на действие и трудности в титрирането на дозите за
съответния пациент.
Pethidine е лош избор за дълготрайна аналгезия, заради променливата
бионаличност след орално приложение, краткотрайна продължителност на
действие и наличието на токсичен метаболит norpethidine.
Methadone може да бъде използван за дълготрайна терапия като
алтернатива на морфина и диаморфина при лечение на малигнена болка. Той има
подобни нежелани ефекти на морфина и диаморфина, но много пациенти считат,
че той не е по-малко ефективен от тях, но нежеланите реакции са по-леко
изразени.
Buprenorphine е селективен частичен агонист на опиоидните р-рецептори.
Поради това, че е частичен агонист той има нисък потенциал за зависимост.
Продължителността му на действие е 6-8 часа, пътища на въвеждане
интавенозно, интрамускулно и сублингвално. Показан за лечение на остра и
хронична болка висцерална болка, умерена или тежка по сила. Опиодния!
антагонист Naloxone не е много ефективен като антагонист на buprenorphine,
защото последния се дисоциира много бавно от опиоидните рецептори.
СЗО предлага трнстъпален подход за лечение на малигнена болка.
Целта на стъпаловидното лечение е да се забави процеса на развитие на
лекарствена толерантност и лекарствена зависимост.
Първа стъпка - неопиоидни аналгетици (Paracetamol, Metamizol) или
НПВС (Ibuprofen). Прилагат се в началото на терапията, когато болката е
243
определена като слаба (по болкова скала 1-3/10). Ако болката не изчезне в
следващите 1-2 дни се преминава към следващата стъпка.
Втора стъпка - към неопиоидния аналгетик се прибавя по-слаб (Codein)
или по-силен (Oxycodone) опиоиден аналгетик. Най-честите комбинации са
Paracetamol + Codein или Paracetamol + Oxycodone. Болката се определя като
средна по сила 4-6/10 съгласно болковата скала. При липса на ефект от
комбинацията или изчерпване на ефекта след определено време се обсъжда
възможността за преминаване към силен опиоиден аналгетик.
Трета стъпка - използване на силни опиоидни аналгетици (Morphine,
Hydromorphone). Постепенно трябва да се увеличават дозите и броя приеми. Да се
следи за появата на НЛР. Към трета стъпка се преминава при силна болка 7-10/10
по болковата скала.
Лечение на малигнена болка при болни в терминални стадии

Принципи:
1. Повлияване на болката бързо и ефективно чрез приложение на адекватни
дози аналгетици в достатъчно чести интервали и предвиждаме дозирането на
продължителната терапия въз основа на дозите, които са били ефективни при
контролиране на острата болка.
2. Внимателно титриране на аналгетичната терапия според
индивидуалните нужди.
3. Не се съобразяваме с факта, че пациента може да развие зависимост и
толерантност.
Лечението на болката може да започне с прилагане на неопиодни

аналгетици и ако болката започне да се обостря ще са необходими орални опиодни
аналгетици, най-предпочитан е морфинът, макар да е добър и синтетичния
метадон. Който и аналгетик да бъде избран, дозата, с която трябва да се започне
терапията трябва да бъде по-ниска (например 10 mg morphine през 4 часа)
повишавайки дозата на всеки 24 часа докато достигнем дозата, при която болката
е кон гролирана. Ако болката е много силна, дозите могат да бъдат повишавани
244
по-често. За морфина стъпките са 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120 и 150 mg. Веднага щом
болката оъдс контролирана ефективната доза би трябвало да се повтори в
обичайните лозови интервали или малко по-често, защото не трябва да се
позволява болката да се появи отново. Когато са установени дневните нужди от
опиоиден аналгетик може да се премине на двукратен дневен прием на
лекарствени форми с контролирано освобождаване.
Например, ако се достигне до тотална дневна доза 120 mg морфин
(обикновени таблетки) разделена на интервали от 4 часа (6 приема по 20 mg) и
има добър контрол на болката, тази доза се дава 3 дни и след това се преминава
на таблетки морфин с удължено действие в доза 60 мг на 12 часа (2 приема). На
болния се изписват и стандартни таблетки, които може да взема понякога, когато
е необходимо. Разтвори за орално приложение и суспензии се приемат от
пациенти, които срещат трудности с преглъщането на таблетки или повръщат.
Във формите за ентерално приложение морфинът е под формата на
морфинов сулфат, а във формите за инжекционно приложение под формата на
морфинов хидрохлорид.
Morphini sulphas: - таблетки от 10 mg и 20 mg.
— таблетки с контролирано освобождаване - 5, 10, 15, 30, 60, 100 и 200 mg
— сашети, от които се приготвя суспензия - 20, 30, 60, 100 и 200 mg
— свещички от 15 mg и 30 mg
— разтвор за орално приложение - 10 mg/5 ml, 30 mg/5ml, 100mg/5ml
Morphini hydrochloridum: ампули 10 mg/1 ml, 20 mg/lml
Според механизма на действие можем да разделим опиоидниге аналгезици
на силни агонисти, умерени агонисти, агонисти-антагонисти и антагонист на
опиоидните рецептори.
СИЛНИ АГОНИСТИ НА ОПИОИДНИТЕ РЕЦЕТОРИ - Morphin,
Meperidine, Methadone, Fentanyl, Sufentanyl

Morphine и Codeine са природни продукти, получени от нерафиниран
опиум. Кодеина е в по-ниска концентрация и е по-слаб аналгетик. Tem лекарства
показват висок афинитет към р-рецепторите, вариращ афинитет към б и к
245
рецепторите и нисък афинитет към а рецепторите. Основният ефект на опиоидите
е свързан с възбуждение на опиоидните рецептори в ЦНС и гастроинтестиналния
тракт. Те водят до хиперполяризация на нервните клетки, инхибиция на нервното
възбуждение и потискат освобождаване на невротрансмитери от пресинаптичните
нервни окончания.
Morphine също е агонист на р-рецепторите в ламина I и II на желатинозната
субстанция в гръбначния мозък и намалява освобождаването на субстанция Р,
която модулира болковата перцепция на ниво гръбначен мозък. Морфина потиска
и освобождаването на много невротрасмитери от нервните терминали отговорни
за пренасяне на болкови стимули. Морфина предизвиква еуфория - силно чувство
на задоволство и благосъстояние. Еуфорията вероятно е причинена от стимулация
на вентралния тегментум. Миоза (точковидна зеница) - дължи се на стимулация
на р и k рецептори, на възбуждане на ядрото на Edinger-Westphal в окуломоторния
нерв, което причинява усилване на парасимпатиковата стимулация на окото. Към
този ефект толеранса е съвсем малък и всички пристрастени към морфина имат
точковидни зеници. Това е важен диагностичен белег, защото при друга причина
за кома или респираторна депресия зениците са разширени.
Морфина има и седиращ ефект и може да се прилага като допълнителна
терапия към бензодиазепините особено при пациенти, при които болката
персистира и пречи на съня.
Морфина потиска кашличния рефлекс, но поради опастност от
пристрастяване не се използва като противокашлично средство. По-добър
противокашличен ефект и по-широка употреба имат Codeine и Dextromethorphan.
Оралната абсорбция на морфина е по-слаба от тази на кодеина. Затова
парентералното му приложение е с по-добър резултат. Прониква бързо във всички
гъкани на тялото, включително и тези на фетуса и затова не бива да се използва
va аналгезия по време на раждане. Децата родени от пристрастени майки показват
физическа зависимост към опиати и синдром на отнемане, ако не се приемат
опиати. За разлика от повечето опиоиди той има слаба липоразтворимост и
преминава кръвно-мозъчната бариера в малък процент. Мастно-разтворимите
246
опиоиди каквито са фентанил и хероин бързо проникват в мозъка и причиняват
силно чувство на еуфория.
Той се метаболизира в черния дроб чрез глюкоруниране. Носител на

силното му аналгетично действие е неговия активен метаболит morphine-6-
glucoronide. Образуват се и други метаболити - конюгати на 3-та позиция, но те
са метаболитно неактивни. Излъчват се основно чрез урината и в малки
количесчва чрез жлъчката. Продължителността на действие на морфина в
индивиди, които преди това не са го приемали е от 4 до 6 часа.
НЛР на морфина: Респираторна депресия - дължи се на предизвиканата от
морфина намалена чувствителност на невроните в дихателния център към
въглероден двуокис. Тя може да се наблюдава и при употреба на обичайни дози
морфин. Респираторната депресия е най-честата причина за смърт при свръхдоза
на опиати. Д а не се прилага при пациенти е емфизем или кор пулмонале, както и
при други състояния е нарушена дихателна функция.
Повръщане - морфина директно стимулира хеморецепторите в тригер
зоната на ареа пострема.
Констипация - дължи се на намален чревен мотилитет с повишен тонус на
червата, повишен тонус и на аналния сфинктер. Този ефект може да се превърне
в желан в редките случаи, когато се използва за лекуване на диария и дезинтерия.
Повишено налягане в билиарния тракт и спазъм на сфинктер Odi.
Хипотензия и брадикардия —само при прилагане на големи дози морфин.
Поради респираторната депресия и натрупването на въглероден двуокис
може да се дилатират мозъчните кръвоносни съдове с последващо увеличено
образуване на гръбначно-мозъчно течност и повишено вътречерепно наля!ане.
Уртикария, потене и вазодилатация — дължат се на освооождаване на
хистамин от мастните клетки. Не би трябвало морфин да се изписва на астматицн,
защото може предизвика бронхоспазъм.
Ретенция на урина —дължи се не само на спасi ичен ефскi върху сфинкiера
на пикочния мехур, но и на повишено ниво на антиднуретичния хормон. Не се
прилага при пациенти с простатна хипертрофия.
247
Толеранс и физическа зависимост - при многократно приложение на
морфина се развива толеранс към респираторната депресия, аналгетичния,
еуфоричния и седативен ефекти на морфина. Обикновено толеранс не се развива
към мнозата и констипацията.
M eperidine - синтетичен опиод с различна структура от тази на морфина.
Използва се за лечение на силна остра болка. Свързва се с опиодните рецептори и
в частност с k-рецепторите. За разлика от морфина има добра перорална
резорбция, но по-често се прилага интрамускулно. Метаболизира се в черния дроб
чрез деметилиране и се излъчва чрез урината. Поради сравнително картката
продължителност на действие и метаболизъм, при който се образуват неактивни
метаболити, меперидина е предпочитан за аналгезия по време на раждане.
НЛР: големите дози причиняват тремор, фасцикулации и рядко конвулсии.
За разлика от повечето опиоиди в големи дози се наблюдава мидриаза, която се
дължи на атропиноподобното му действие. Приложен венозно (най-често
постоперативно) води до периферна вазодилатация с последваща хипотония и
рефлекторна тахикардия. Тази нежелана лекарствена реакция не се наблюдава при
перорално приложение на меперидин. Дилатацията на мозъчните кръвоносни
съдове може да повиши количеството на гръбначномозъчната течност и
вътречерепното налягане. Подобно на морфина в големи дози може да причини
респираторна депресия, а при хронична употреба - констипация.
M ethadone - синтетичен, орално ефективен опиоид почти еднакъв по сила
с морфина, но причиняващ по-слаба еуфория и имащ по-голяма продължителност
на действие. Възбужда главно р рецепторите. При орално приложение има много
по-бърза и по-добра абсорбция в стомашно-чревния тракт от морфина. Добро
тъканно натрупване и по-висока степен на свързване с плазмените протеини, от
които бавно се освобождава. Биотрансформира се в черния дроб до неактивни
метаболити, които се екскретират чрез урината.
Подобно на морфина повишава билиарното налягане и причинява
констипация. Може да се наблюдават миоза и респираторна депресия. Метадона
може да предизвика зависимост като тази на морфина.
248
В терапевтичната практика ее използва за лечение на абстинентен синдром
при пристрастени към хероин и морфин, защото този синдром при мстадона се
развива mhoio по-умерено и по-бавно (дни до седмици) в сравнение с опиатите.
Oxycodone - аналгетик близък до морфина, активира в много по-голяма
степен k рецепторите в сравнение с р рецепторите. Има по-висока бионаличност в
сравнеие с морфина и е 2 пъти по-мощен от него при орално приложение.
Максималният му ефект след перорално приложение настъпва след 60 минути.
Един от активните му метаболити е 10 пъти по-силен аналгетик от морфина.
Оксикодон се предпочита пред морфин при пациенти, при които морфина
предизвиква халюцинации, силна седация, миоклонус. Предлага се в табл. 10 mg,
20 mg, 30 mg.
Fentanvl - amp. 0,005% 2 ml. Химически близък до меперидина, 80-100
пъти по-силно аналгетично действие от морфина. Има бързо начало и кратка
продължителност на действие (15-30-45) минути. Фентанил се предпочита при
хора, при които освобождаването на хистамин би влошило състоянието им: е
астма, атеросклеротични или други сърдечно-съдови заболявания, за които бързо
настъпваща хипотония е опасна и при пациенти, които се нуждаят от
краткотрайна аналгезия. Трансдермалните форми (Durogesic TTS 5 mg) дават
възможност за значително удължаване на ефекта му.
Sufentanyl. който пък има химическо сходство с фенталина е още по-силен
аналгетик от него — 1000 пъти по-силен от морфина. Той няма активни
метаболити. Може да се прилага при болни е бъбречна недостатъчност като увод
в анестезията и за активно лечение.
Fentanyl и Sufentanyl се прилагат епидурално постоперативно или за
обезболяване на раждането, често в комбинация с местен анестетик, което
позволява редукция на дозата и на двата медикамент с цел намаляване на
възможността за възникване на НЛР.
Tramadol - caps. 50 mg, amp. 5% 2 ml е синтетичен аналог на кодеина със
смесен механизъм на действие (опиоиден и неопиоиден). Представлява метаболит
на антидепресанта Trazodone. Част от аналгетичното му действие се дължи на
249
инхибиция на обратното поемане на норепинефрин и серотонин. В лечението на
слаба до умерена по сила болка той е еквивалентен в аналгетично отношение на
морфина и меперидина, но в терапията на силна или хронична болка трамадола е
по-малко ефективен от тях. Неговият афинитет към р рецептора е много по-слаб
от този на морфина. Приложен орално ефектът му настъпва след час, с пик между
2-3 час и продължителност на ефекта около 6 часа. Има слаб потенциал за
привикване, може да се прилага перорално, интрамускулно и интравенозно. Най-
често се използва за лечение на постоперативна болка и при слаба до средна по
сила хронична болка. Максимално препоръчваната денонощна доза е 400 mg.
Табл. 1. Време за настъпване на пиков ефект и продължителност на действие на

опиоидни аналгетици.
Опиоидни Време за настъпване Продължителност Продължителност
аналгетици на пиков ефект при на действие при на действие при
интравенозно интравенозно мускулно
приложение приложение приложение
Morphine 20 минути 4 часа 4-6 часа
Meperidine 15 минути 2 часа 2-4 часа
Fentanyl 5 минути 15-30 минути 30-45 минути
УМЕРЕНИ АГОНИСТИ НА ОПИОИДНИТЕ РЕЦЕПТОРИ - Codein,

Propoxyphene
Codein - по-слаб аналгетик от морфина, с много добра орална резорбция.
Дозите от 10 mg и 20 mg, оказващи добър противокашличен ефект, нямат
аналгетично действие. В сравнение с морфина има нисък потенциал за
пристрастяване и рядко води до зависимост. Кодеина често е използван в
аналгетични комбинации с аспирин или парацетамол.
Propoxiphene - дериват на метадона, 2 пъти по-слаб аналгетик от кодеина.
Ei засилване на аналгетичното му действие се комбинира със същите
медикаменти, с които и кодеина. НЛР - в терапевтични дози - гадене, повръщане,
коне шпация. В токсични дози - респираторна депресия, гърчове, халюцинации.
Комбинирането на кодеин и пропоксифен с алкохол и седативни лекарствени
250
средства води до силно изразени потискащи ефекти върху ЦНС и смърт от
респираторна депресия и кардиотоксичност. Респираторната депресия и
седацията могат да бъдат антагонизирани от налоксон, но не и
кардиотоксичността.
СМЕСЕНИ АГОНИСТИ-АНТАГОНИСТИ НА ОПИОИДНИТЕ

РЕЦЕПТОРИ - Pentazocine, B uprenorphine
Лекарства, които стимулират един рецептор, но могат да блокират друг са
означени с термина смесени агонисти-антагонисти. Ефекта на тези лекарства
зависи от това дали пациентът е вземал опиоиди. При хората, които понастоящем
не приемат опиоиди смесените агонисти-антагонисти показват агонистична
активност и могат да се приемат за облекчаване на болката. При пациенти с
опиатна зивисимост лекарствата с агонист-антагонистична активност показват
първично блокиращи ефекти, предизвикващи абстинентен синдром. Повечето
лекарства от тази група водят до дисфория, обусловена от активация на о
рецепторите и много по-рядко до еуфория.
Pentazocine - агонист на k рецепторите, слаб антагонист на р и 6. Може да
се свърже и със а рецепторите и да има дисфорични ефекти. Аналгетичният му
ефект е сравнително слаб, обусловен от активация на рецепторите в гръбначния
мозък. Затова е подходящ за лечение на умерена болка. Може да се прилага орално
и парентерално. Пентазоцина не би трябвало да се комбинира с морфин, защото
блокирайки р рецепторите ще антагонизира аналгетичното действие на морфина.
Орална доза от 50 mg пентазоцин е аналгетично еквивалентна гга 60 mg орално
приложен кодеин. НЛР —високите дози (над 50-100 mg парентерално) пентазоцин
може да причинят респираторна депресия и намалена активност на стомашно-
чревния тракт. При многократна употреба се развива толеранс и зависимост.
B uprenorphine —въпреки че е класифициран като частичен агонист на р
рецепторите, върху пациенти, които не са приемали опиати, той действа като
морфина. Бупренорфина е силно липофилен, с добра резорбция, 25-50 пъти по-
силен аналгетик от морфина. При интрамускулно приложение 0.4 mg бупренорфин
251
са аналгетично еквивалентни на 10 mg морфин. Но приложен заедно с него
бупренорфина може да антагонизира действието на морфина. Прилага се най-често
парентерално и има голяма продължителност на действие, заради силното
свързване и бавната дисоциация с рецептора. Може да се приложи и сублингвално
в доза 0.4-0.8 mg за лечение на пациенти със силна постоперативна болка. НЛР -
респираторна депресия, хипотония, гадене, повръщане, седация и замайване.
И. Неопиоидни (антипиретични) аналгетици.

Те са главно индицирани за лечение на обикновено главоболие, соматична
болка от мускулно-скелетните тъкани и други леки до умерени невисцерални
типове болка. За лечение на леки и преходни мускулно-скелетни болки и за
обикновено главоболие средство на избор са Paracetamol и Metamizol (Analgin).
Paracetam ol (Acetamonophen, Efferalgan, Defalgan) - tab. 500 mg.
Парацетамолът е активен метаболит на фенацетина. Той е средство на избор при
провеждане на аналгетична и температуропонижаваща терапия при деца,
бременни и хора в напреднала възраст. В клиничната практика парацетамолът се
е наложил и като медикамент за начална терапия при заболявания свързани с
болки в гърба и остеоартрит. За механизмът му на действие е известно, че
инхибира синтеза на простагландини в ЦНС и блокира болковите импулси в
периферията. Има предположения, че действието му е свързано и с откритата през
2002 година СОХЗ. Има добра орална резорбция и ефектът му настъпва бързо след
перорално приемане с пикова концентрация след 30 минути. Максимално
препоръчваната доза за болни с нормална бъбречна и чернодробна функция е 4000
mg. Метаболизира се в черния дроб, но един от междинните му метаболити е с
чернодробна токсичност. Тежки нарушения в чернодробната функция настъпват
още в първите 24-48 часа след употреба на много големи дози парацетамол и може
да са причина за летален изход. В такива случаи се препоръчва стомашна
промивка и Acethylcysteine интравенозно. Тези мерки са животоспасяващи, ако са
проведени в първите 6-8 часа.
Парацетамолът е алтернатива на аспирина. Той може да бъде използван
вместо аспирин в лечението на болка при: пациенти с повишена тенденция към
252
стомашно възпаление, при пациенти, които са алергични към аспирин; за
краткотрайно лечение на пациенти вземащи варфарин поради повишен риск от
кървене и при деца под 12 годишна възраст (според някои автори под 6 годишна
въ зрас I и с вирусна инфекция), при които аспирин е противопоказан поради малък
риск oi синдром на Рей (остра енцефалопатия с дегенеративни промени в някои
opi ани). Важно е да се отбележи, че парацетамолът няма противовъзпалително
действие и не може да бъде алтернатива на аспирина в случаите, когато се изисква
противовъзпалително действие.
Metamizol (Analgin, Hexalgin) - tab. 500 mg, amp. 50 % 2 ml, fl. 50% 10 ml
Има доза-зависим аналгетичен, антипиретичен и слаб спазмолитичен ефект.
Образува 3 фармакологично активни метаболита. Изписва се в доза 500 mg до 1000
mg от 1-3 пъти дневно перорално или интрамускулно. Храната не променя
бионаличността му. При мускулно инжектиране е възможно да има местна
алергична реакция или абсцеси. Венозното инжектиране в амбулаторни условия не
се препоръчва поради висок риск от развитие на алергичен шок. Тъй като е
миелотоксичен (агранулоцитоза, левкопения, тромбоцитопения) трябва да се
избягва употребата му с други медикаменти, които имат миелотоксично действие
като напр. цитостатици и тиреостатици. Високите дози метамизол увреждат черния
дроб и бъбреците. При продължително лечение - медикаменктозен хепатит.
По време на бременност употребата на метамизол трябва да се ограничава
само при наличие на алергия или неутропения. Излъчва се чрез кърмата, но не
крие рискове за кърмачето.
При хронична бъбречна или чернодробна недостатъчност може да се
прилага без корекция в дозовия режим.
III. Нестероидни противовъпалнтелнн средства (НПВС).

Те са хетерогенна група съединения с противовъзпалително, аналгетично и
антипиретично действие. Като циклооксигеназнн инхибитори те намаляват
продукцията на простагландини и тромбоксани, които са компоненти на
възпалението и имунния отговор, обусловени от циклооксигеназа ~ (СОХ ~).
253
НПВС индиректно намаляват отоците, което се дължи на намалена продукция на
вазодилататорните простагландини PGE2 и PGI2. Тези два простагландина
стимулират нервните окончания, увеличавайки тяхната чувствителност към
алгогенните ефекти на брадикинина, серотонина и хистамина. С това може да
обясним приложението на НПВС за лечение на болка при обикновено главоболие
и мигрена, както и при болки свързани с възпаление и отоци. Важно е да се
отбележи, че НПВС не намаляват натрупването на лимфоцити, левкоцити и
цитокини във възпалителните участъци и не повлияват тъканните лезии в
случаите на хронично възпаление.
Клинично приложение на НПВС:
За лечение на остра болка - зъбна, постоперативна, посттравматична,
обикновено и мигренозно главоболие, бъбречна колика, менструални болки и др.
За лечение на хронична болка - хронични дегенеративни ревматични
заболявания и други артропатии, неопластична болка, особено ефикасни при
болезнени костни метастази.
Дозите на НПВС, използвани за лечение на немалигнена болка са много по-
ниски от тези за лечение на възпаление. Например Ibuprofen в широката
медицинска практика се прилага като аналгетик в денонощна доза 1200 mg, а като
противовъзпалително средство - 2400 mg, разделена на 2-4 приема. Еднократната
доза може да бъде дори 200 mg. Ибупрофен по-слабо дразни стомашно-чревния
тракт, затова е добре поносим и при хора в старческа възраст. Освен
противовъзпалителен има силно изразен противоболков ефект при мускулни и
ставни болки, болка по време на мензис, зъбобол и главоболие.
Acidum acetylsalicylivum (Acetysal, Aspirin) има изразено
противовъзпалително действие. Обикновено се назначава в доза 500 mg 3-4 пъти
дневно. За лечение на ревматоидни заболявания дневната доза може да достигне
3.6 g. Проблемът при употребата на аспирин е, че дразни стомашно-чревния тракт
и в най-леките случаи може да причини стомашно възпаление и диспепсия, а в по-
теж ките-пепгична язва, гастроинтестинално кървене и перфорация. Диспепсията
може да оъде намалена, ако се взема по време на хранене или се употребяват
254
разтворими форми. Тези форми са особено полезни при лечението на остра болка,
защото се абсорбират относително по-бързо. За леченение на хронична болка са
по-подходящи други форми на аспирина (микрокапсулирани и ентеросолвентни)
или нсацсгилирани салицилати, които по-рядко дразнят стомашно-чревния тракт
и причиняват по-слаба тромбоцитна инхибиция. Понякога салицилатите могат да
причинят и псевдоалергична реакция, изразяваща се в астма. Тъй като реакции на
свръхчувствителност се наблюдават в 25% от хората те трябва да се прилагат
много внимателно при болни с астма, назални полипи и хронична уртикария.
Diclofenac (Voltaren, Feloran) има по-силен противовъзпалителен,
аналгетичен и антипиретичен ефект от индометацин и напроксен. Предлага се в
табл. от 25 mg, 50 mg, 100 mg и в амп. 75 mg 3 ml.Прониква в синовиалната течност
и е подходящ за дълготрайна симптоматична терапия на ревматични заболявания.
Има го и във форми за локално приложение при възпалителни или травматични
увреждания на мускули и сухожилия -тендинити, бурсити, миозити. Подходящ е
за краткотрайна терапия също на постоперативна болка и дисменорея. Най-често
се прилага в дневна доза 100 mg, която може да се приложи и еднократно при
използване на форма с удължено освобождаване. При предозиране се наблюдава
ретростернална болка, артериална хипертония, шум в ушите, тремор,
дезориентация за място и време, гърчове, левкопения и хемолитична анемия.
Ketoprofen - (Ketonal - caps. 50mg, amp. 100 mg 2 ml, Ketum gel 2,5% 40g;
Profenid — sup. lOOmg, Profenid LP — tab. 200mg, Protenid — Лае. sicc. lOOmg +
разтворител). Дневна доза 100-200 mg в един или два приема по време на хранене.
Максимална дневна доза 300mg, в 3 приема. Доброто съчетание на
противовъзпалителен с аналгетичен ефект го прави подходящ за паренгерална
терапия на остра болка при дископатии, плексити. коксартроза, постоперативна
болка и хронична болка при травматични или дегенеративно-възпалителни
заболявания на опорно двигателния апарат.
Naproxen - tab. 250 mg. Силно изразеният му противовъзпалителен ефект
го прави подходящ за лечение на ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ
спондилит. Показан е и за лечение на болки при първична дисменорея, тендинит
255
и бурсит. Прилага се по 1 таблетка 2-3 пъти дневно. Включен е в комбиниран
препарат с езомепразол под търговското наименование Vimovo (Naproxen 500 mg
+ Esomeprasol 20 mg).
Niniesulid (Aulin) - tab. и sach. 100 mg. Лечението се провежда c най-
малката ефективна доза за възможно най-кратко време, за да се намалят
нежеланите лекарствени ефекти. Обичайно се назначава по 1 таблетка два пъти
дневно след хранене. В редки случаи и за кратко време (1-3 дни) може да се
приемат 2 пъти по 200 mg дневно. Прилага се само за лечение на остра болка и
първична дисменорея за период не по-дълъг от 7 дни поради опасност от
чернодробно увреждане. Противопоказан при хора с чернодробни заболявания,
бременност и деца до 12 годишна възраст. Да не се комбинира с други НПВС и
аналгетици.
Meloxicam (Movalis) - tab. 7.5 mg и 15 mg. Дневна доза 15 mg. Поради
високата селективност по отношение на СОХ-2 той слабо дразни стомаха и червата.
Celecoxib (Celebrex) - tab. 100 mg, 200 mg. Коксибите са високо селективни
по отношение на СОХ-2 и нямат нежелани гастро-интестинални ефекти. Те имат
кардио-васкуларна токсичност и могат да причинят миокарден инфаркт или
мозъчен инсулт. Поради двукратно повишен риск от тромбоемболизъм Rofecoxib
е изтеглен от пазара. Коксибите повишават задръжката на натрий и вода в
организма. По тази причина не са подходящи за болни, които имат съпътствувагци
сърдечно-съдови заболявания и не трябва да се изписват като продължителна
терапия. Като намаляват синтеза на PGI2 и PGE2a потискат фертилитета. При
употреба на Valdecoxib е наблюдавана тежка епидермална некролиза. По тази
причина употребата на тази група НГ1ВС трябва строго да се прецизира.
НПВС се различават в степента на тяхното аналгетично и
npoi ивовъзпалително действие. Силно противовъзпалително действие имат
Indomethacin, Naproxen и Piroxicam. Умерено противовъзпалително действие —
Ibuprofen, Ketoprofen.
256
Комбинирани препарати, съдържащи неопиоиден аналеетик и слаб
опиоиден аналгетик:
Без рецепта - Paracofdal и Solpadein
Paracofdal (Analgin 300 mg. Paracetamol 200 mg, Codein 20 mg, Coffein 30 mg)
Solpadein (Paracetamol 500 mg, Codein 8 mg, Coffein 30 mg)
Ha обикновена рецептурна бланка - Paratramol и Doreta
Paratramol (Polpharma) - (Tramadol 37,5mg + Paracetamol 325mg)
опаковка Ютабл.
Doreta (KRKA) - (Tramadol 37,5mg + Paracetamol 325mg) - опаковка 30
табл.
Ha зелена рецептурна бланка - Sedalgin-Neo
Sedalgin-Neo - (Paracetamol 300mg, Analgin 150mg, Codein lOmg, Coffein
50mg, Phenobarbital 15 mg)
Нежелани лекарствени реакции (НЛР) на неониоилни аналгетици и

НПВС
Гастро-интестинален тракт - абдоминална болка, гадене, анорексия,
диария, стомашни ерозии или язви, хеморагии, перфорация, обструкция. Срещат
се при неселективните НПВС и се дължат на инхибиция на СОХ-1 и последваща
намалена продукция на PGI2, който е мукопротектор. Гастро-интестиналните
НЛР са с висока честота при употреба на Indometacin, Piroxicam, Diclotenac,
Acetysal. От стомашни кръвоизливи вследствие употреба на НПВС умират 6 на
100 000 души.
Кожни — зачервявания, уртикария, фоточувствителност, васкулити.
Наблюдавани са най-вече при употреба на Mefenamic acid и Sulindac. Тежки
кожни реакции с опасност за живота — Erythema multiforme, Lyell Syndrome
(токсична епидермална некролиза, която може да обхване над 30 % оз телесната
повърхност).
Хематологични — най-тежки са агранулоцитоцата и костно-мозъчшиа
аплазия. Най-висок риск за развитието им е наблюдавано при употреба на
257
Phenilbutasone и Metamizol. НПВС намаляват синтезата на PGH2 и Тх2, намаляват
тромбоцитната агрегация и оттам повишена склонност към кървене и образуване
на кръвонасядания. Типичен пример е Acetysal.
Бъбречни - задръжка на натрий и вода, отоци, влошаване на бъбречната
функция, хиперкалиемия, намалена ефективност на антихипертензивни средства
и диуретици, намалена екскреция на урати. Некроза на палилите - при употреба
на високи Paracetamol (> 7.5 g/24h). Аналгезийна нефропатия - при дългогодишна
редовна употреба на Metamizol.
Чернодробни - хепатотоксичност се установява при употребата на много
високи дози неопиоидни аналгетици като рискът нараства при болни е хепатит
или други чернодробни заблявания и при хроничен алкохолизъм. Чернодробна
некроза е наблюдавана при употреба на Paracetamol в дози над 10 g/24h.
Methamizol, Nimesulid - медикаментозен хепатит.
При пациенти с чернодробни или бъбречни увреждания максималните дози
на неопиодните аналгетици трябва да се редуцират е 50% до 75%.
Кардиоваскуларни - затваряне на дуктус артериозус, миокарден инфаркт,
инсулт, тромбоза. Характерни са за селективните СОХ-2 инхибитори.
ЦНС - главоболие, световъртеж, виене на свят, обърканост.
Матка - удължаване на бременността, потискане на родовата дейност.
С връхчувствителност - вазомоторен ринит, ангеоневротичен оток, астма,
уртикария, флаш ефекти, хипотония, шок.
Дозиране на аналгетици
Когато лекуваме болката от основно значение е даването на ефективни дози

аналгетици. Идеалното лечение означава продължителен контрол на болката. При
острата болка ние нямаме време да титрираме дозата на аналгетика за съответния
пациент, а даваме стандартна доза, приготвяйки се да дадем следващите дози
достатъчно бързо, така че болката да бъде под контрол. Различните аналгетици в
единични дози имат различна ефикасност. При хронична болка това означава
258
индивидуален подход при избора на аналгетик след продължително наблюдаване
на цялостната симптоматика при конкретния болен.
Габл. 2. Медикаменти с аналгетично действие и брой приеми

Медикаменти Брой приеми
Paracetamol lg 4
Ibuprofen 600 mg 4
Paracetamol 325 mg + Codeine 60 mg 6
Paracetamol lg + Codeine 60 mg 2
Paracetamol 600mg/650mg + Codeine 60 mg 3
Paracetamol 325 mg + Oxycodone 5 mg 6
Aspirin 650 mg + Codeine 60 mg 3
Diclofenac 50 mg 2
Ibuprofen 400 mg 2-3
Tramadol 50mg 2-3
Morphin 10 mg 2-6
Hydromorphon 4 mg 4-6
Pethidin 100 mg 2-3
Oxycodon 10 mg, 20 mg 2
IV. Адювантни (неаналгетичнн) лекарствени средства за лечение н

хронична болка.
Лечение на невропатична болка
Трицикличните антидепресанти и Carbamazepine могат да бъдат
използвани в терапията на невропатична болка - например трициклични
антидепресанти при невралгия след херпес, а антиконвулсанти - при невралгия на
нервус тригеминус и диабетна невропатия. Трицикличните антидепресанти често
са използвани едновременно с опиоидни аналгетици за лечение на силна хронична
болка. Ефективните дози на антидепресантите обикновено са по-ниски от тези
използвани за лечение на депресия. Дозата на Am itriptyline е 10 mg при хора над
65 годишна възраст и 25 mg при по-младите пациенти. Ако е необходимо тя може
да бъде повишена до 50 mg дневно или дори да навлезе в типичния та
антидепресантите диапазон от 100 до 150 mg дневно.
Carbamazepine често повлиява болката при невралгия на тригеминус в
стандартни дози от 100 до 200 mg дневно, като може в единични случаи да
259
лостигне чрез постепенно покачване до 1600 rng дневно. За лечение на
невропзтичнз болкз може дз се приложзт още Phenytoin, Clonazepam, V3lpro3te.
Нзпоследък в клиничнзтз прзктикз кзто средствз нз първз линия се
препоръчвзт Gabapentin и Pregabalin, Lidocain TTS и трицикличните
антидепресанти. Новите антидепресанти - SSRI (инхибитори на обратното
поемане на серотонина) имат по-добър профил на безопастност, но по-слабо
повлияват невропатичната болка. Инхибиторите на обратното поемане на
норадреналина (SNRI) Duloxetin и Venafaxin се използват за лечение на
болезнена диабетна невропатия.
Ако болката е свързана със силни страхови изживявания се препоръчва
краткотрайна терапия с бензодиазепини. При придружаващо болката безсъние
може да се използват също бензодиазепини или трициклични антидепресанти.
Антиеметици и лаксатнви - необходими са за отстраняване на
нежеланите лекарствени реакции на опиоидните аналгетици. Най-често гадене и
повръщане се наблюдава при пациенти на краткотрайна терапия с опиодни
аналгетици като напр. при лечение на миокарден инфаркт. При дълготрайна
употреба на перорални опиоидни аналгетици за лечение на карциномна болка
много малък брой пациенти в началото на терапията се нуждаят от антиеметици,
но в терминалните стадии почти половината имат нужда от тях. Използват се
methoclopramide, cyclizine или prochlorperazine. Лаксативите са необходими за
отстраняване на констипацията, съпътствуваща дълготрайната употреба на
опиоидни аналгетици. Препоръчват се тези с по-меко действие — lactulose или
bisacodyl.
Костната болка може да бъде облекчена с радиотерапия или нестероидни

противовъзпалителни средства.
1. Атанасов Ат. Болка и нейното лечение. Медицинско издателство “ЕТ Васил Петров”
ВАП, Пловдив, 2007.
260
2. Влахов В. Клинична фармакология. Учебник и ръководство за практически
упражнения за студенти по медицина. Медицина и физкултура, София, 1993, стр. 131-
146.
3. Радев Стефан, 2010. Клинико-фармакологични подходи за оптимизиране на
противоболковото лечение с опиоидни и неопиоидни анапгетици и нестероидни
противовъзпалителни средства. В: Ръководство по клинична фармакология. Ред. Р.
Радев. Секция по фармакология и клинична фармакология към Тракийски
Университет - Стара Загора, Университетско издателство “Св. Климент Охридски",
2010, стр. 75-82.
4. Терзииванов Д., Атанасова И., 2013. Болка. В: Клинична фармакология.
Университетско издателство “Св. Климент Охридски", София, стр. 332-343.
5. Boyadjieva N. Nonsteroidal antiinflamatory drugs. Analgetic-antipiretics. Pain and opioid
analgetics. In: Basic & Clinical Pharmacology with Toxicology. APCO, Sofia, 2012, 135-
148.
6. Getova-Spassova D. Pain and some neurological disorders. In: Short Course of Clinical
Pharmacology for Medical Students English Courses, 1st Edition, Lax Book, Plovdiv, 2014,
p. 115-122.
7. Goodman & Gilman’s. Opioids, Analgesia, and Pain Management by Yaksh LT and
Wallace MS. In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Me Graw Hill
Medical books, New York, 2011, p. 481-525.
8. Grahame-Smith DG, Aronson JK. The relief of pain. In: Oxford Textbook of Clinical
Pharmacology and Drug Therapy, Oxford University Press, 2002, p. 389-396.
9. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC, Fisher BD. Opioid Analgesics and Antagonists. In:
Lippincotf s Illustrated Reviews: Pharmacology, Lippicott-Kaven Publishers, Philadelphia,
New York, 1997, p. 133-142.
10. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK . Anti-inflammatory and immunosuppressant
drugs. In: Pharmacology, 5th edition, Churchill Livingston Elsevier Science, Cartrif,
Scotland, UK Bath Press, 2003, p. 244-254.
261
Т е м а 20. П О Д Х О Д И ЗА О П Т И М И З И Р А Н Е Т Е Р А П И Я Т А Н А
БРОНХИАЛНАТА АСТМ А
Д. Гетова
Характерно за бронхиалната астма е, че тя протича е хронично възпаление

и хиперреактивност на бронхите към различни дразнители (нокси) и други
фактори. При провокиране или контакт с дразнителя се наблюдава пристъпна
бронхоконстрикция, характеризираща се с намален лумен на бронхите и
затруднено дишане. Тази симптоматика може да варира от лека степен на
бронхиална констрикция до много тежко състояние, което да е
животозастрашаващо. Тежестта на бронхиалната астма според СЗО се оценява
според нарушената бронхиална функция и изразеност на симптомите (табл. .
Табл. 1. Видове бронхиална астма според тежестта на пристъпите преди терапията.

Вид астма Характеристика
Интермитентна Дневни симптоми по-малко от 1 път седмично;
нощни симптоми по-малко от 2 пъти месечно;
ФЕО/ВЕД по-малко от 20%.
Лека персистираща Дневни симптоми повече от 1 път седмично, но по-
малко от 1 път дневно; повлиява се нормалната
активност и съня; нощни симптоми повече от 2 пъти
месечно; ФЕО/ВЕД 20-30%.
Средно тежка Ежедневни симптоми; силно повлияване на
персистираща нормалната активност и съня; нощни симптоми
повече от 1 път седмично; ФЕО/ВЕД равно или
повече от 30%.
Тежка персистираща Ежедневни симптоми; чести обостряния; чести
нощни симптоми с намалена физическа активност;
нощни симптоми повече от 1 път седмично;
ФЕО/ВЕД повече от 30%.
Медикаментозната терапия цели да въздействува върху основните промени

в бронхите —спазъм, оток на лигавицата и хиперсекрецията. Основната цел на
Iсрания Iа е постигането и поддържането на контрол върху симптомите и
развитието на болестта. Постигането на контрол върху пристъпите дава
възможност ja предотвратяване на усложненията и избягване или забавяне на
262
формирането на необратими структурни промени в белите дробове. Стремежът е
тази цел да се постигне с малък на брой лекарства приложени във възможно най-
ниски дози.
Въз основа на клинични проучвания са създадени препоръки от Глобалната

стратегия за лечение и превенция на бронхиалната астма (GINA), които
периодично се актуализират. В основата на тези препоръки е стъпаловидният
подход в лечението на бронхиалната астма, който се основава на тежестта на
астмата и нивото на постигнатия контрол след прилагането на избраната
терапевтична стратегия. Тази стратегия отразява разбирането, че тежестта на
астмата не зависи само от протичането на заболяването, но и от индивидуалния
отговор на пациента към лечението, който е променлив в хода на терапията.
Прилагането на този подход дава възможност на лекарите след оценка на
постигнатия контрол да намалят или да увеличат броя използувани медикаменти
и така да преминат на по-долно или по-горно стъпало в терапията. При
новооткрита бронхиална астма лечението започва със стъпка 1, 2 или 3 и
преоценка се прави след месец, след което се продължава взависимост от нивото
на постигнат контрол. Терапията е продължителна, комплексна и изисква
постоянен контрол от лекаря и отговорно поведение от пациента.
Табл. 2. Нива на контрол на бронхиалната астма след лечение по GINA.

Прояви Напълно Частично Неконтролирана
контролирана контролирана
Всекидневни Липсват или са по- Повече от 2 пъти
прояви малко от 2 пъти седмично
седмично
Ограничение на Липсват Слабо изразени Повече от 3
активността признака на
Нощни прояви Липсват Повече от 2 пъти частично
(събуждане) седмично контролираната
Нужда от спешна Липсва Повече от 2 пъти седмично.
терапия седмично
Белодробна Нормална Намалена 80%
функция
Екзацербация Липсва Повече от 1 път Един път
годишно седмично
263
Лекарствата, използувани за терапия на бронхиалната астма се
обединяват в 2 основни групи - контролиращи и освобождаващи.
1, Контролиращи (Controllers) - имат основно противовъзпалителен и
антибронхоконстрикторен ефекти. Прилагат се продължително време всеки ден с
цел постигане контрол над пристъпите. Такива са:
• Глюкокортикостероиди - инхалаторно приложени (ИКС) или системно
(СКС)
• Стабилизатори на мастоцитните мембрани
• Левкотриенови антагонисти
• Дълго действуващи бета2-адреномиметици - главно инхалаторно (ДДБ2М)
• Фосфодиестеразни инхибитори с продължително действие (ФИДД)

2. Лекарства, освобождаващи от пристъпите, прилагани при нужда
(Relievers)
• Краткодействуващи бета2-адреномиметици - главно инхалаторно
(КДБ2М)
• Антихолинергични лекарства - инхалаторно (ИАХ)

• Системно приложени кортикостероиди (СКС)
• Фосфодиестеразни инхибитори с кратко действие (ФИКД)
С тъпаловиден подход при л еч ен и ето на б р о н х и а л н а астм а (по G IN A )
• С тъпка 1. За овладяване на редките симптоматични пристъпи се

препоръчва прием на краткодействуващи бета2-адреномиметици (КДБ2М). Като
алтернативи могат да се използуват инхалаторно антихолинергични лекарства
(ИАХ), като се вземе предвид по-бавното им начало на действие и по-високия
риск от възникване на нежелани лекарствени реакции (НЛР). Може да се приложи
и фосфодиестеразен инхибитор с кратко действие (ФИКД). При тази стъпка
прилагането на контролиращи лекарства не е необходимо.
• С тъпка 2. При тази стъпка към КДБ2М се добавят контролиращи

лекарства. На първи избор независимо от възрастта на пациента се препоръчват
ниски дози ИКС. Пациенти, които нямат добро повлияване от ИКС или имат
264
противопоказания за прилаганею им, могат да бъдат лекувани е левкотриенови
антагонисти. Други възможности са средствата на втори избор като ФИДД (имат
слаба противовъзпалителна активност и изискват мониториране) и мастоцитните
протектори (ниско ефективни).
• С гъика 3. Към КДБ:М се добавят 1-2 контролиращи лекарства.

11репоръчигелна комбинация е тази от ниски дози ИКС и ДДБ:М (обикновено
това са фиксирани индустриално приготвени комбинации, но се допуска и
свободно комбиниране). Тези готови комбинации съчетават адитивния ефект от
ниско дозиран ИКС и ДДБ:М. При непостигане на задоволителен контрол върху
пристъпите след 3-4 месечно лечение се преминава към повишаване на дозата.
При деца до 5 и над 5 години се препоръчва при нужда повишаване на дозите на
ИКС до достигане на средни, дори високи стойности. Алтернативни възможности
са прилагането на ниски дози НКС с левкотриенови антагонисти или ниски дози
ФНДД (не са проучени при малки деца).
• Стъпка 4. При пристъп се използува КДБ:М. Като контролиращи
лекарства се препоръчват комбинации от средни до високи дози ИКС с ДДБ:М.
Като алтернатива може да се приложи комбинация от средни до високи дози ИКС
с левкотриенов антагонист или тройна комбинация включваща средни до високи
дози ИКС с ниски дози ФИДД с ДДБ:М.
• С тъпка 5. При пристъп се използува КДБ:М. Като контролиращи
лекарства се препоръчва към лекарствените препарати от стъпка 4 да се добави
перорално КС. Макар и доста ефикасен, този подход трябва да се прилага при
оценка на риска от нежелани лекарствени реакции. Затова се прилага обикновено
при пациенти с неконтролирана астма, ограничена двигателна активност и чести
обостряния на астмата. За подобряване контрола се препоръчва добавка!а на
моноклонални антитела Ig-E при пациенти, при които ИКС и пероралнше КС във
високи дози не са достатъчно ефективни.
М анипулации
Лечението на бронхиалната астма изисква инхалаторно прилагане на
повечето лекарства. Този път на прилагане допринася за постигане на максимално
полза/риск съотношение.
265
От голямо значение за ефективността на терапията е техниката на
инхалиране. Важен е изборът на инхалаторна система и обучението на болния.
Известни са няколко инхалаторни форми:
1. Дозирани аерозоли - представляват инхалатори под налягане, които се
удобни, лесно преносими и имат бързо начало на действие. Недостатък е трудния
контрол върху дозите, недоброто синхронизиране на впръскването с дълбокото
вдишване от пациента и дразнещото действие на фреоните. При някои болни е
удачно да се добави удължител, който е цилиндричен или камерен.
2. Инхалатори е прахови частици (DPI) - при тях не е необходимо да се
синхронизира вдишването е впръскването, те са по-точно дозирани, по-
еколотични, но и по-скъпи. Праховите частици включени в тях също дразнят
гърлото на болния и не винаги достигат до малките бронхиоли.
3. Небулизатори са форми, при които лекарството се разрежда с
дестилирана вода или физиологичен разтвор и се вдишва под налягане като
въздушна или кислородна струя. Предимство на небулизаторите е възможността
да се въвеждат няколко лекарства във високи дози при минимално участие на
болния.
4. Инхалатори тип „фина мъгла” (pMDI) са мултидозови устройства,
съдържащи дози за около 1 месец, които са под формата на воден разтвор. Те се
задействуват с вградени пружини без носители, изискват синхрон на
впръскването с вдишването, но са по-лесни за прилагане от дозираните аерозоли.
Характеристика на основните групи лекарства за лечение на

бронхиална астма
1. Кортикостероидн
С поред от Глобалната стратегия за лечение и превенция на бронхиалната
астма (GINA), инхалаторните кортикостероидн (НКС) се най-ефективните
противовъзпалителни лекарства за лечение на персистираща астма.
Терапевтичната полза е потискане на алергичните реакции, намаляване на
хроничното възпаление, намаляване честотата и тежестта на пристъпите, забавяне
266
ремоделирането на бронхите, прогресията на заболяването и подобряване
качеството на живот на болните. В много клинични проучвания е доказана ползата
от приемането на ИКС, но те не могат напълно за излекуват пациента и
обикновено след тяхното спиране състоянието му се влошава.
Необходимо е ИКС да се прилагат ежедневно за контрол на възпалителните
прояви дори да липсва симптоматика. Поддържащата доза на ИКС трябва да бъде
възможно най-ниската. Ако терапевтичният отговор е недостатъчен, може да се
добави друг контролиращ препарат като ДДБ:М или левкотриенов антагонист.
Ако се постигне добър контрол в продължение на 3 месеца може да се премине на
по-ниско стъпало (да се намали дозата на ИКС). Спирането му трябва да става
постепенно.
Отделните лекарства в групата на кортикостероидите се различават по сила
на ефекта и ефикасност, взависимост от вида на инхалаторното устройство. При
възрастни пациенти най-голяма полза се постига с прилагането на ниски дневни
дози еквивалентни на 400 мкг Budesonide (Табл. 3).
Табл. 3. Еквивалентни дози (в мкг) на ИКС за възрастни

Медикамент Ниска доза Средна доза Висока доза
Beclomethasone 200 - 500 500- 1000 1000-2000
Budesonide 200 - 400 400 - 800 800- 1600
Ciclesonide 880-160 160-320 320- 1280
Flunisolide 5 00- 1000 1000-2000 Над 2000
Fluticasone 100-250 250 - 500 500- 1000
Momethasone 200 - 400 400 - 800 800- 1200
Triamcinolone 4 0 0 - 1000 1000-2000 Над 2000
Оптимално съотношение полза/риск при болния се постига с прилагането

на ИКС. В хода на лечението могат да възникнат локални НЛР като дрезгав глас,
орофарингеална кандидоза и кашлица. Използуването на обемни камерни
удължители при прилагането на дозирани аерозоли намалява риска ш НЛ1 .
Изплакването на устата след инхалация намалява риска ог кандидсна.
Използуването на предлекарства, като belconiethasone или ciclesonide, които в
белия дроб да се активират, също намалява риска от НЛР. Слабата резорбция на
267
ИКС не позволява наличие на достатъчна бионаличност в кръвта, но все пак при
прилагане на високи дози може да се наблюдават и системни НРЛ като адренална
супресия, остеопороза, катаракта и глаукома. Няма достатъчно данни от
проведените клинични проучвания, че ИКС може да повишат риска от развитие
на белодробни инфекции и поради това те не са противопоказани при пациенти с
активна туберкулоза. Най-малък риск от развитие на системни НЛР при ИКС има
при употребата на budesonide, ciclisonide, fluticasone.
Инхалаторни КС
Beclomethasone (Becotide*)
Budesonide (Pulmicort*)
Fluticasone (Flixotide*)
Ciclesonide (Alvesco*)
Кортикостероидите могат да се приложат перорално или венозно (при
купиране на тежък пристъп). Това прилагане обаче, ако е продължително, крие
риск от системни НЛР като остеопороза, стомашна или дуоденална язва,
повишаване на кръвното налягане, повишаване на кръвната захар, катаракта,
кожни увреждания, мускулна слабост, адренална супресия и др. Има опасност от
влошаване на хипертоничната болест, язвена болест, туберкулоза и др.
Системни КС
Prednisone (Deltasone*)
Prednisolone (Decortin H*)
Methylprednisolone (Urbason*)
Bethametasone (Celeston*)
Dexamethasone (PrednisolonF*)
Triamcinolone (Polcortolon*)
2. Бета-адреномиметици
Бронходила 1 аторният и бронхопротективен ефект на тази група

медикаменти се проявява посредством стимулиране на бетаг-рецепторите, което
води до активиране на аденилатциклазата и увеличаване количеството на цАМФ.
268
Крайният резултат е релаксация на бронхите, засилване на мукоцилиарната
функция, потискане на съдовия пермеабилитет и потискане освобождаването на
медиаториге на възпалението (хистамин, левкотриени, простагландини и др.).
• R'paI кодейсI вуващм бетаг-адреномиметици (К Д Ь :М ) — прилагат се
главно инхалаторно за овладяване на острия астматичен пристъп. 11рилагат се при
всички форми на персистирагца бронхиална астма. Те са животоспасяващи
медикаменти. Могат да се прилагат и профилактично преди голямо физическо
усилие или излагане на студови въздействия. Ефектът им настъпва още в първите
5 минути и продължава около 4-6 часа. Прилагането им в еквивалентни дози дава
сравними ефекти.Честата им употреба или повишаване на дозите е признак за лош
контрол върху астмата. В такива случаи терапевтичният план се коригира.
• Salbutamol (Ventolin*)
• Terbutalin (Bricanyl*)
• Fenoterol (Berotec*)
• Pirbuterol (Maxair*)
• Reproterol (Aarane*)
• Levalbuterol (Xopenex*)
• Дългодействуваши бетаг-адреномиметици (ДДВ 2М) - прилагат се
инхалаторно като контролиращи медикаменти при среднотежка и тежка
бронхиална астма. Те не заместват нуждите от основна терапия и към гях
обикновено се добавят ИКС. Основните лекарства в тази група имат някои
различия — formoterol е с бързо начало 1-2 минути и максимален ефект се
наблюдава след 1-2 часа, докато при salmeterol началото е до 30 минути и
максимален ефект се отчита след 3-4 часа. Новият медикамент в групата
indacaterol е ново поколение „once daily с 24 часов ефект и по-юляма
безопасност.
• Salmeterol (Serevent*)
• Formoterol (Foradil*)
• Indacaterol (Onbrez*)
269
Най-честите локални НЛР при прилагането на бета-адреномиметици са
чразнене и сухота в устата и гърлото. При продължително прилагане във високи
дози е възможна появата и на системни НЛР като тахикардия, палпитации,
промяна в ЕКГ, главоболие, световъртеж, гадене, повръщане, диария,
напрегнатост, безспокойство, паника, тремор, уртикария, кожни обриви,
мускулни крампи, хипокалиемия. Опасни лекарствени взаимодействия могат да
възникнат при едновременното приемане с тях на системни кортикостероиди,
ксантини, диуретици). Твърде продължителната терапия с ДДБ:М води до
толерант и загуба на антибронхоконстрикторния ефект. Клинични наблюдения
сочат, че е възможно влошаване на симптомите на астмата при развит толеранс и
поява на животозастрашаващи тежки астматични пристъпи. Проучването SMART
сочи, че при афроамериканци има повишен риск от тези прояви.
При наличие на придружаващи заболявания като диабет, хипертиреоза,
сърдечно-съдови заболявания (хипертония), епилепсия или лечение с
трициклични антидепресанти и МАО инхибитори бета-адреномиметиците трябва
да се прилагат особено внимателно. При пациенти с чернодробна или бъбречна
недостатъчност също.
Неселективните бета-адреномиметици имат вече историческо значение.
Единствено адреналин се прилага венозно при анафилактичен шок, тежък
пристъп от бронхиална астма или оток на ларинкса.
3. К омбинирани препарати
11рилагат се тогава, когато монотерапията с ниски дози НКС е недостатъчна

ш постигане на контрол, най-често при стъпка 3. Предимство е факта, че се
използува един инхалатор, приготвен индустриално и включените в него
медикаменти достигат до едни и същи места в бронхите и въздействуват
едновременно. Друго предимството е факта, че ИКС спомага за избягване
тахифилаксията, която се наблюдава след прилагане на ДДБ2М. НЛР не се
увеличават и са тези, отбелязани при отделните съставки.
270
Габл. 4. Индустриално приготвени комбинирани препарати за лечение на астма
Препарат Съдържание Форма Доза в Брой Показания
МГ дневни
дози
Foster Beclomehasone/Formoterol pMDI 100/6 2 x 1-2 Поддържащо
Seretide Fluticasone/Salmeterol DPI 100/50 2 x 1 Поддържащо
250/50
500/50
Seretide Fluticasone/Salmeterol pMDI 50/25 2x2 Поддържащо
125/25
250/25
Symbicort Budesonide/Formoterol DPI 80/4.5 2 x 1-2 Поддържащо
160/4.5 и при нужда
320/9
Symbicort Budesonide/Formoterol pMDI 80/4.5 2x2 Поддържащо
160/4.5
4. А нтихолинергични лекарства
В белите дробове са установени различни типове М-холинорецептори. От

тях най-голямо значение за контрола на бронхиалната констрикция имат Мз-
рецепторите, които контролират и мукусната секреция. М:-холинорецепторите
имат авторегулаторна роля и намаляват освобождаването на ацетилхолин. Mi-
холинорецепторите се намират в парасимпатиковите ганглии и усилват
холинергичното предаване на нервните импулси. Блокирането на М|- и Мз-
рецепторите води до бронходилатация. Инхалаторното прилагане на
холинергични блокери води до по-бавна и по-слаба бронходилатация, в сравнение
е тази, предизвикана от бета-адреномиметиците. Значително предимство на тази
група лекарства е факта, че те са равноефективни при атопична и неатопична
астма, докато бета-ми мети ците са ефективни само при атопична астма. Друго
предимство на антихолинергичните медикаменти е и това, че с възрастта ороя и
афинитета на бета-рецепторите намалява и повлияването на холинер! ичнага
медиация е съществен подход при лечение на астма при пациенти в старческа
възраст. Когато се комбинират с бета-миметици се наблюдава адшивен ефект.
Първият холинергичен антагонист е ipratropium. Значителни предимства показва
вторият по-късно въведен в практиката холинергичен антагонист thiotropium 6-
271
10 пъти по-силен афинитет към М-холинорецепторите, по-бавно настъпващ, но
по-продължителен ефект - 24 часа, което го прави удобен за еднократно дневно
прилагане. Този нов медикамент по-слабо се метаболизира и се излъчва почти
непроменен през бъбреците. При хора с бъбречна недостатъчност изисква
корекция на дозата. Холинергичните блокери имат добър профил на безопасност.
Холинергичните антагонисти имат белодробна органна селективност и при
тях рядко се наблюдават системни НЛР (сухота в устата, тахикардия, нарушения
в зрението, затруднено уриниране, обстипация, повишена възбудимост).
Прилагането им при болни с глаукома, доброкачествена хиперплазия на
простатата, сърдечно-съдови заболявания и епилепсия трябва да бъде с особено
внимание.
Ipratropii (Atrovent*)
Oxitropii (Oxivent*)
Thiotropii (Spiriva*)
5. Фосфодиестеразни инхибитори
Тази група лекарства се прилагат като допълнителни медикаменти за
основна терапия при средно тежка и тежка бронхиална астма, когато прилагането
на средни или високи дози НКС не дава очакваните ефекти. Те слабо релаксират
бронхиалната гладка мускулатура, стимулират мукоцилиарната функция и имат
противовъзпалителен и имуномодулиращ ефект. Особено добър ефект те имат
върху профилактиката на нощните пристъпи. Те стимулират ЦНС и миокарда,
отслабват периферната съдова резистентност и увеличават диурезата. Като НЛР
се наблюдава увеличаване на стомашната секреция и потискане на маточните
контракции.
• Първо поколение Фосфодиестеразни инхибитори

Тези фосфодиестеразни инхибитори са ксантинови производни и се
отличават с някои особености във фармакокинетиката си. Например резорбцията
им е бърза сутрин, а значително забавена при приемане вечер. Това налага
прилагането на лекарствени форми с контролирано освобождаване, които приети
272
вечер осигуряват високи концентрации сутрин, когато обикновено се наблюдават
първите пристъпи. Теофилинът имат малка терапевтична ширина и се препоръчва
да се мониторират плазмените му концентрации. Терапевтичната
концентрационна област е между 55 и 110 микромол/литър. Метаболизмът също
се повлиява, най-вече при едновременно прилагане на теофилин с лекарства
ензимни индуктори или при пациенти пушачи. В тези случаи за постигане на
терапевтичен ефект е наложително удвояване на обичайната дозировка. В други
случаи — недоносени деца, възрастни хора над 50г, застойна сърдечна
недостатъчност, цироза и др., дозите трябва да се редуцират. Лекарства, ензимни
инхибитори (циметидин, еритромицин, ципрофлоксацин, фуроземид и др.)
намаляват клирънса на теофилина.
Като НЛР може да се наблюдават стомашно-чревен дискомфорт,
главоболие, напрегнатост, безспокойство, тремор. По-рядка е появата на
хипокалиемия и хипергликемия. При предозиране с теофилин може да се
наблюдават хиперрефлексия, гърчове, тахикардия, аритмия.
Обичайно се прилагат перорално, но при тежки пристъпи е възможно и
венозно прилагане.
Aminophyllin (Novphyllin*)
Theophyllin (Theotard*)
• Второ поколение фосфодиестеразни инхибитори

Тези нови медикаменти са селективни инхибитори на ФД1.4 и потискат
освобождаването на цитокини и други медиатори на възпалението. Прилагат се
най-често като допълнителна терапия при тежка бронхиална астма.
Cilomilast (Ariflo*)
Roflumilast (Daxas*)
6. М астоцитни протектори
Оказват протективен ефект върху мастоцигната меморана и имат докашна
ефективност при лека персистираща астма и бронхоспазъм прели шикан oi
273
физически усилия. Имат слаб противовъзпалителен и антиалергичен ефект и са
по-слабо ефективни от НКС.

Disodium chromoglycate (Cromolyn sodium*)
Nedocromil sodium (Tilade*)
Ketotifen (Zaditen*)
7. Л евк отр иен ов и антагонисти

Делят се на 2 групи - инхибитори на левкотриеновата синтеза (Zileuton) и
левкотриенови рецепторни антагонисти.
• Инхибитори на левкотриеновата синтеза
Към инхибиторите на левкотриеновата синтеза се отнася новия медикамент
Zileuton, който е 5-липооксигеназен инхибитор с мощно селективно блокиращо
действие върху този ензим. Образуването на левкотриени зависи от
липооксигенацията на арахидоновата киселина под въздействие на ензима 5-
липооксигеназа. Прилага се перорално неколкократно дневно.
Zileuton (Zyflo*)
• Левкотриенови рецепторни антагонисти

Познати са няколко вида левкотриени, образуващи се в белия дроб - LC4,
LD4 и LE4, които са мощни бронхоконстриктори. Лекарствата от тази група носят
името лукасти и се свързват с рецептора за тези левкотриени cys-LTl в белите
дробове. Пречат на ендогенните левкотриени да се заловят за рецепторите и
проявяват бронходилатиращ ефект. Потискат пристъпите, предизвикани от
алергична реакция, студово въздействие, физическо натоварване или след прием
на аспирин. Препоръчва се тяхното включване като начална контролираща
терапия при лека персистираща терапия при болни, които се нуждаят от
алтернатива на ИКС и мастоцитните протектори. Трябва да се има предвид техния
по-слаб ефект в сравнение с ИКС. Също така широко се прилагат при стъпки 3 и
4 като допълнителна терапия към ИКС или към двойна комбинация ИКС/ДДБзМ
при лош контрол върху астмата. В тези случаи се намалява дозата на ИКС и се
274
постига по-добър контрол върху астмата. Могат да се прилагат и при пациенти с
алергичен ринит и астма.
Описани са някои НЛР при прилагане на левкотриеновите антагонисти като

главоболие, стомашно-чревни оплаквания като дискомфорт, диспепсия,
неприятен вкус в устата. Инхибиторът на левкотриеновата синтеза Zileuton при
дълготрайно прилагане може да предизвика чернодробни увреждания.
M ontelucast (Singulair*)
Zafirlucast (Accolate*)
8. М оноклонални антитела
Прилагането на моноклонални антитела е нов подход в лечението на

бронхиалната астма при пациенти с трудно контролирана астма. Медикаментът е
моноклонално рекомбинантно антитяло - анти-IgE. Това антитяло се свързва с IgE
и предотвратява свързването на имуноглобулина за високоафинитетни рецептори
по повърхността на базофилите. Прилага се като допълнително средство при
пациенти на стъпка 4 и доказана атопична астма, с ниво на тоталния IgE над 70
IU/ml. Прилага се подкожно в продължение на 2-4 седмици. Дозировката е според
теглото на пациента и нивото на IgE, което трябва да се движи между 75 и 375
IU/ml.
Omalizuniab (Xolair*)
С пеш ни състояния - поведение при астматичен пристъп

Наблюдават се следните видове астматични пристъпи според тежестта им
—леки, среднотежки и тежки. Особено опасен и застрашаваш живота на болния е
астматичният статус, който е разновидност на тежкия пристъп, при който има
тежка хиповентилация, нарушения в кръвните газове (хипоксия, хиперкапния и
ацидоза), тежки нарушения в хемодинамиката.
Поведение при лек пристъп - инхалират се КДБ:М и при слаб или
липсващ ефект инхалацията се повтаря през 20 минути до края на първия час. При
постигане на ефект терапията продължава 1-2 денонощия.
275
Поведение при среднотежък пристъп - започва се с инхалаторното
прилагане на КДБ:М. При недостатъчно повлияване на втория час се добавя
перорално КС. Може да се добави и инхалаторен холинертичен антагонист.
Приемът на КДБ 2М продължава няколко дни.
Поведение при тежък пристъп и астматичен статус - започва се като при
пристъп с инхалаторно прилагане на КДБ:М във високи дози и под формата на
небулизатор. КДБ 2М могат да се редуват с инхалаторен холинергичен антагонист.
При недостатъчен ефект се прилагат парентерално КС и кислород. Може да се
приложи и теофилинов препарат. При лечението на астматичният статус е много
важно наблюдението на болния и преоценка на състоянието му на всеки 30
минути. При неповлияване се обсъжда изкуствена механична вентилация.
Подход при лечение на астма и бременност

Рискът от неблагоприятно протичане на бременността - прееклампсия,
еклампсия, ниско тегло на плода, преждевременно раждане или смърт на плода,
са възможни при лош контрол над астмата. Тези увреждания се дължат на
хипоксията и другите патофизиологични нарушения при астмата или на НЛР
предизвикани от терапията. За контрол на астмата при бременни е най-подходящо
да се използуват НКС. Като допълнително средство при недостатъчен контрол
може да се приемат ДДБ 2М. Сравнително безопасни са теофилинът и
левкотриеновите антагонисти. За профилактика на пристъпите може да се
приемат мастоцитни протектори, особено при профилактиката на пристъпи,
предизвикани от студово въздействие или физически усилия, алергени и др. За
овладяване на острите пристъпи на бременни се препоръчват КДБ 2М или
холинергични антагонисти.
Цитирана литература
1. Добрев П. Възпалителни заболявания на белите дробове. Изд. Мед и физк,

София, 2009, 428с.
2. Кръстев 3. (Ред.). Вътрешни болести, Изд. МУ-София, 2005, 6 9 1с.
276
3. Милева Ж. Бронхиална астма. В: Клиника на вътрешните болести. Ред. К.
Кънев, том 3, Изд. Знание, 1995, 70-74.
4. Солаков П. Бронхиална астма. В: Пропедевтика на вътрешните болести. Ред. П.
Солаков, Ст. Кузманова. Мед. Изд. Райков, 2000, 96-98.
5. Abisheganaden JA, Bousley Н.А. Asthma. In: Garruthers SG, Hoffman BB, Melton
KL, Nierenberg DW. (Eds.). Melmon and Morrelli’s Clinical Pharmacology. (4th
Ed.), McGraw-Hill, 2000, 260-276.
6. Abisheganaden JA, Bousley H.A, Rennard SI. Obstructive lung diseases: Treatment.
In: Garruthers SG, Hoffman BB, Melton KL, Nierenberg DW. (Eds.). Melmon and
Morrelli's Clinical Pharmacology. (4th Ed.). McGraw-Hill, 2000, 238-259.
7. Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW. Goodman & Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics. (9th Ed.), McGraw-Hill, 2007, 1905p.
8. Global Strategy for Asthma Management (GINA) - 2009. www.gynasthma.com
9. Serafin WE. Drugs used in the treatment of asthma. In: Hardman JG, Limbird LE,
Molinoff PB, Ruddon RW. (Eds). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis
of Therapeutics. (1 1th Ed.), McGraw-Hill, 2007, 650-682.
277
Тема 21. КЛИНИКОФАРМАКОЛОГИЧНИ ПОДХОДИ ЗА
ОПТИМИЗИРАНЕ Ф АРМ АКОТЕРАПИ ЯТА НА
ЯЗВЕНАТА БОЛЕСТ
Д. Убенова
Язвената болест е хронично рецидивиращо заболяване, при което е

нарушено равновесието между:
А) Агресивнит е фактори (солна киселина, пепсин, жлъчна киселина,
ПАФ - фактор, активиращ тробмоцитите, тромбоксан Аг, ендотелин - ендогенен
олигопептид, левкотриени). Към агресивните фактори се отнасят още: лекарства
(НСПВС, КС, Reserpin), стрес, вредни навици (алкохол, тютюнопушене)
инфекция е Helicobacter pylori.
Ц ит опрот ект ивни фактори (мукус, простагландини от група Е1 и PG h,
ендотел-релаксиращ фактор).
Стомашната язва днес се свързва най-често е употребата на лекарства -
НСПВС, КС, а дуоденалната - на инфекция е Helicobacter pylori - Gr(-) бактерии,
паразитиращ в мукозния слой на стомашната лигавица. Helicobacter pylori
продуцира уреаза, каталаза, оксидаза, ДНК-аза, алкална фосфатаза,
липополизахариди и цитотоксини, които водят до възпалителна реакция.
За развитието и локализацията на язвената болест значение има и генетичен
фактор, като лица е кръвна група О (т.нарДнесекретори" - липсват кръвногрупови
фактори А, В и Н в слюнката и стомашния сок), по-често (30-50%) заболяват от
дуоденална язва, а хора е кръвна група А, от стомашна язва.
Днес диагнозата на язвената болест се основава на два вида методи:
I —И нвазивни: след гастроскопия и биопсия —високо чувствителни са при
пациенти, които не са лекувани предварително.
- бърз уреазен тест;
- хистологично изследване;
- микробиологическо изследване.
278
II. Н еинваш вни
- серологично - показва хронична инфекция;

- антигенен тест в изпражненията - високо чувствителен и специфичен за
диагностиката на Helicobacter pylori инфекция. Може да се използва и за преценка
на ефекта от ерадикацията;
- уреен дихателен тест - най-добрия, най-чувствителния, но и най-скъпия
тест за диагностика на инфекцията с Helicobacter pylori преди и след лечение.
Комплексната терапия на язвената болест цели:
1. Потискане образуването на пептични (НС1, пепсин) и други агресивни
компоненти на стомашния сок.
2. Засилване на протективните фактори на стомашната и дуоденална
лигавица.
3. Намаляване и разреждане на рецидивите.
4. Профилактика (есен и пролет) и лечение на усложненията.
5. Подобряване качеството на живот.
Н а ч и н и за п о с т и г а н е н а т е р а п е в т и ч н и т е ц ел и
1. Трайно понижаване на агресивните фактори.

2. Ерадикация на Helicobacter pylori инфекцията.
3. Спиране приемането на медикаменти с дразнещо действие на
стомашната и дуоденалната лигавица - НСПВС, КС.
4. Повишаване на цитопротекцията.
5. Избор на P-drug за конкретен болен.
Лечението на язвената болест включва антисекреторни и противомикробни
средства. При дуоденална и препилорна стомашна язва се предпочитат
инхибитори на агресивните фактори, а при локализация на язвата в проксималния
сегмент на стомаха —стимулиращи мукозопротективните фактори.
ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЯЗВЕНА БОЛЕС I

279
I. А н т и а ц и д и
1. Нерезорбируеми алкални соли (оксиди): Aluminium hydroxide,
Magnesium hydroxyde.
2. Резорбируеми алкални соли (карбонати): Calcium carbonate, Sodium
bicarbonate (Natrii hydrogencarbonat), Magnesium carbonate.
3. Комбинирани антиациди - Herbazol, Hydrotalcite (Talcid), Magaldrate
(Maalox), Stop-acid.
II. Антисекреторни лекарства
1. ЬЬ-блокери (тидини): Cimetidine, Famotidine, Nizatidine, Ranitidine,
Roxatidine.
2. Инхибитори на протонната помпа (празоли): Omeprazole, Esomeprazole,
Lanzoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole.
3. Селективни М 1ХОЛинолитици - Pirenzepine.
III. Г а с т р о д у о д е н а л н и м у к о з о п р о т е к т о р и
1. Простагландинови аналози: Misoprostol (PgEi )
2. Лекарства, стимулиращи локалната продукция на PgE: Colloidal bismuth
subcitrat (De-Nol), Sucralfate.
3. Други препарати: S-Methyl methionin (Vitamin U), спазмолитици (c или
без аналгетици).
IV. П р о б и о т и ц и за л е ч е н и е н а я з в е н а т н а б о л е с т - Lactoflor, Bio Gaia,
Zinex, Enterosan, Gastropharm
V. А н т и х е л и к о б а к т е р н и л е к а р с т в а
1. Аминопеницилини: Amoxicillin.
2. Макролиди: Clarithromycin (при резистентност - Azithromycin или
Roxithromycin).
3. Тетрациклини: Tetracycline.
4. Нитроимидазоли: Metronidazole (при резистентност - Tinidazole).
5. Флуорохинолони: Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin.
6 . Колоидален бисмут: Colloidal bismuth subcitrate (De-Nol).
7. Комбинирани препарати: Helicocin (Amoxicillin + Metronidazole).
280
Фиг. 1. Механизми за инхибиране на секрецията на солна киселина в стомаха.
(Фармакология учебник. 10-то изд, Откровение, Kharkevich DA 2010). Elektrokhimpribor
- ентерохромафинови клетки (паракринни клетки), Г - рецептор взаимодейства с гастрин
(холецистокининови рецептори ССК-В). Блокатор на тези рецептори е proglumide; ПГ' -
простагландинови рецептори, Нз - хистаминови рецептори, м - м-холинергичнн
рецептори, N - N-холинергични рецептори, ACh - ацетилхолин; G-клетки - съдържат
гастрин. Плюс - стимулиращ ефект, минус - блокиране.
АНТИАЦИДНИ ЛЕКАРСТВА
Антиацидните лекарства се прилагат още от 19 Юг, когато е широко
възприето твърдението, че “без киселини няма язва".
Антиацидните средства съдържат алкални соли и представляват слаби бази.
Те предизвикват химична неутрализация на водородните йони на стомашния сок,
чиято продукция се катализира от карбоанхидразата.
Антиацидният ефект може да е:
281
1 К и сел и н н он еутр ал и зи р ащ , когато 1 м ол ан ти ац и д н еутр ал и зи р а 1 м ол.
HCI.
2. Киселиннопоглъщащ - 1 мол от антиацидния препарат неутрализира
повече от 1 мол. HCI. Антиацидните средства неутрализират само вече отделената
солна киселина. Оптималната киселинно неутрализираща активност на
антиацидите е около 200 мекв за денонощие, при което 75% от язвите
епитилизират за 4 седмици. Продължителността на антиацидното действие зависи
от това, колко време препарата остава в стомаха. При приемането им на гладно,
те бързо се евакуират от стомаха и продължителността на действието им е 20-40
мин. След хранене евакуацията им се забавя и тяхното киселиннонеутрализиращо
действие е около 3 часа.
Задължително трябва да се приемат и преди сън, за да се потисне нощната
секреция на солна киселина в периодите на обостряне на язвената болест. За
ефективността на антиацидните средства много по-важна е честотата на
приемане, отколкото дозата.
Антиацидите имат по-силно изразен ефект при дуоденална язва. Днес те не
се използват като средства за монотерапия на язвената болест, а главно като
симптоматична терапия - при еднократен прием те купират болката и
диспептичните нарушения значително по-бързо, отколкото антисекреторните
препарати (Н 2 блокери и PPI).
Антиацидните са незаменими средства при развитие синдрома на отнемане
към Н2-блокерите. Язва рядко се развива на фона на ахлорхидрия, затова
приемането на антиацидни средства е оправдано.
Нерезорбиращите антиациди се предпочитат поради по-малкото си НЛР.
Магнезиевият хидроокис е най-бързо действащия антиацид и има лаксативно
действие. Алуминиевият хидроокис е неразтворим във вода и затова ефектът му
настъпва бавно, но е по-продължителен, има запичащо действие. По този начин
комбинацията между Mg u А1 хидроокис е оптимална за постигане на бърз
(няколко минути) и достатъчно продължителен ефект (2 - 3 часа).
282
НЛР - нежеланите реакции се свързват главно с изменение на pH и КАС.
Изменение на киселинно-алкалното равновесие (КАС) обикновено се наблюдава
при приемане на резорбируеми антиацидни средства.
- алкалоза, повишена литогенеза в отделителната система, задръжка на
течности, отоци, повишено RR (влошаване на сърдечната недостатъчност при
възрастни пациенти), задръжка на течности (2,о Na хидрокарбонат = 1,5 NaCl);
метеоризъм, Rebaundacid ефект (вторично повишаване на киселиността),
хииокалемия, мускулна слабост.
- Минерализацията на костите се променя.
При продължително прилагане на високи дози резорбируеми антиацидни
средства (Na и Са карбонат) и консумиране на храни, богати на калций (мляко,
млечни продукти) се развива млечно-алкален синдром (изразява се с
хиперкалциемия, отлагане на калций в конюнктивите, бъбречна недостатъчност и
метаболитна алкалоза).
Клинично синдромът протича с: адинамия, главоболие, безапетнтие,
повръщане, абдоминални болки, полидипсия. полиурия.
- Алуминий съдържащите препарати могат да доведат до запек, анорексия,
парестезии, хипофосфатемия, хиперкалциурия и остеомалация, а при хора с
изразена бъбречна недостатъчност до енцефалопатия (кумулация на алуминия).
ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Антиацидните средства намаляват резорбцията на много препарати в
стомашно-чревния тракт и по този начин намаляват тяхната биодостъпност.
Лекарствени препарати, резорбцията на които нима.1яви при
едновременно приемане с антиациди:
- П ротивомикробни: тетрациклини
хинолони
изо н иаз ид
кетоконазол
метронидазол
283
- Карднотропни:хинидин
дигоксин
- Препарати от различни групи: НСПВС
теофилин
фенитоин
бензодиазепини
железни препарати
орални антикоагуланти
За да се избегне нежеланото взаимодействие антиацидните препарати трябва
да се назначават 3 часа преди или 3 часа след приемане на други препарати.
АНТИСЕКРЕТОРНИ СРЕДСТВА
БЛОКЕРИ НА Hz-РЕЦЕПТОРИТЕ
Н2-БЛОКЕРИ
1-во п о к о л е н и е (и м и д а з о л о в п р ъ с т е н )
Cimetidine: Cimesan 200, Cimesan 400, Cimesan 800, Cimetidin

П -р о п о к о л е н и е (ф у р а н о в п р ъ с т е н )
Ranitidine: Histac, Raniberl, Ranitidin - Sopharma film - tab. 150, 300 mg,
Zantac - tab. efferv. 150, 300 mg, sol. Inj. 50 mg/2 ml
I l l - m o п о к о л ен и е (т и а зо л о в п р ъ с т е н )
Famotidine: Famotidin, Famosan, Famultran film - tab. 20, 40 mg;

Quamatel - tab. 20 mg, powd inj. 20 mg; Ulceran
Nizatidine: Axid
Roxatidine
Главният ефект на Fh-блокерите е антисекреторен, за сметка на

конкурентното блокиране на Нг-рецепторите в лигавицата на стомаха.
Те намаляват нощната и общата денонощна секреция на солна киселина.
Също така потискат базалната секреция и стимулират образуването на пепсин,
увеличават продукцията на стомашен мукус и бикарбонати, усилват синтеза на
npociai ландини и подобряват микроциркулацията в стомашната лигавица.
284
Блокират ЬЬ-рецепторите в Т-супресорните клетки и стимулират клетъчно
медиирания имунитет.
Някои Ш-блокери (ранитидин, фамотидин) увеличават образуването на

PGE 2 в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника, които опосредства техния
цитопротективен и непряк регенериращ ефект.
Н2-блокерите от трите поколения имат пряк антиоксидантен ефект, за

сметка на потискане образуването на хипохлориста киселина и хидроксилен
радикал и увеличават активността на супероксиддисмутазата (важен
антиоксидантен фермент)
Н2-блокерите са подходящи за поддържаща терапия, като в някои случаи са

по-предпочитани от PPI, защото Н2-блокерите не предизвикват изразена
хипергастренемия.
При вътрешно приемане Н2-блокерите добре се резорбират и не зависят от
приемането на храна, слабо се свързват с плазмените протеини (15-20%) само
Nizatidine - 35%. Бързо достигат максимални плазмени концентрации от 0,5 до 3
часа.
Табл. .Сравнителна характеристика на Н:-блокерите

1
Препарати /
0/0 о/
/о I max Ь 11родължителност
Нощна секреция Обща секреция на ефекта (h)
Cimetidine 50-65 50 0,5 4-5
Ranitidine 80-95 70 2-3 8-9
Famotidine 80-95 70 1-3 10-12
Nizatidine 80-95 70 0,5-3 10-12
Roxatidine 80-95 70 10-12
Слабо се метаболизират и се излъчват с урината главно непроменени (50-

90%), което изисква корекция на дозата при нарушения на бъбречната функция.
Циметидина инхибира CV Р 450 и по този начин може да промени
метаболизма на други лекарства.

Времето на полуелиминирането им е между 2-3 часа.
285
Един от най-добрите ЬЬ-блокери е Famotidin, защото има редица
предимства пред другите препарати от тази група:
- най-висока активност;
- достатъчно продължително действие;
- минимални НЛР и най-голяма безопасност при продължително прилагане;
- не взаимодейства с цитохром Р - 450;
- има перорални и парентални форми за приложение;
- относително ниска цена.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Нз-блокерите са лекарства с малко нежелани реакции, изключение прави
циметидина. При високи дози и продължително лечение той води до:
- антиандрогенно действие(гинекомастия, галакторея, аменорея, намалено
либидо, импотенция, намален брой на сперматозоидите), освобождаване на
пролактин и изместване на тестостерона от свързването му с плазмените протеини;
- чернодробни - повишава трансаминазите и алкалната фосфатаза (като
чернодробна реакция на свръхчувствителност), влошава чернодробния кръвоток,
остър хепатит (рядко);
- ГИТ - диария, запек - дозозависими;
- Неврологични - главоболие, сънливост, психическа обърканост, апатия,
намалена концентрация на вниманието, лесна уморяемост, депресия,
халюцинации, треска (влияние на терморегулаторния център в хипоталамуса);
- кардиологични - брадикардия, A-V блок, аритмия, хипотония
- нефрологични - повишено ниво на креатинина, поради намаляване на
тубулния му клирънс. Рядко автоимунен интерстициален нефрит;
- хематологични - левкопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения,
апластична анемия,панцитопения.
Лечението с циметидин не трябва да се спира внезапно, защото е възможно
ла се развие синдром на отнемане - вторична хиперсекреция. Възможно е да се
286
развие и синдром на 6 я 1 сгвото /изисква увеличаване на дозата или смяна с друг
антисекреторен препарат/.
Нг-блокерите от следващите гюколеггия са с много по-добра поносимост.

леки и рядко появяващи се НЛР, като те са обикновено дозозависими и обратими.
Те не оказват антиандрогенно и хепатотоксично действие, ие проникват през
хематоенцефалната бариера и не предизвикват нервно - психически нарушения.
При тях могат само да се наблюдават диспептични нарушения (запек, диария,
метеоризъм) и рядко главоболие, замаяност, умора, нарушение в зрението.
При продължително лечение (повече от 8 седмици) и във високи дози е
възможно да се развие хипергастринемия, с хиперплазия на ентерохромафинннте
клетки в стомаха.
Има група пациенти /Ю-25%/, които са резистентни към Нг-блокерите.
1. На ниво резорбция
- Понижават резорбцията на кетоконазол, железни препарати, аминазин,
антипирин и затова те трябва да се назначават 1 - 2 часа преди приема па Нг-
блокери.
- Антиацидните препарати/алуминии съдържащи/ и сукралфат намаляват
до 30% резорбцията на Нг-блокерите и за това те се назначават 2 часа след Нг-
блокерите.
2. На ниво метаболизъм
Циметидинът е мощен инхибитор CAP 450 и по този начин забавя
метаболизма и повишава плазмените концентрации на теофилин, бензодиазенини
(диазепам), пропранолол, фенобарбитал, фенитоин, индиректни антикоагуланти.
Ранитидинът много слабо потиска САН 450 и няма практическо значение, а
другите Нг-блокери —Famotidine, Roxatidine, Nizatidine не потискаi С V 1 450 и hl
променят метаболизма на другите лекарства.

3. На ниво екскреция
287
Cimetidine и Ranitidine намалява c 1/3 бъбречната екскреция на Chinidine,
Procainamide u N-acetyl procainamide.
Патологични и физиологични състояния:
- През бъбреците Н:-блокерите се екскретират непроменени (70%).
- При тежка чернодробна недостатъчност - дозата на Нг-блокерите се
коригира.
- Бременност и лактация - всички Нз-блокери преминават диаплацентарно
и се секретират в майчиното мляко, затова при бременност и кърмене трябва да се
отчита полза/риск.
Повечето Нг-блокери са с рисков фактор за бременността (В) - Cimetidine,
Famotidine, Ranitidine, a Nizatidine (C).
ИНХИБИТОРИ HA ПРОТОННАТА ПОМПА (PPI)
Класиф ика ц ия
Omeprazole: Sopral - caps.20mg; Ulsoprol - caps.20mg, powd.inf. 40 mg;
Helicid - caps. 10, 20 mg, powd.inf. 40 mg; Omeprazid - caps.20mg;
Omeprazol “Genericon" - caps. 10, 20, 40 mg; Omeprazol AL 20 - caps. 20 mg;
Omeprol - caps. 20mg;
Esomeprazole: Nexium - tabl.20, 40mg, powd.inf. 40 mg;Emanera - amp.20 и
40mg;
Lansoprazole: Lanzul - caps.30 mg; Lanzoprol -caps. 15, 30 mg; Rapilazole -

caps. 15, 30 mg;
Pantoprazole: Controloc - tab.40mg; Pulcet - tab.40mg;

Rabeprazole: Pariet - tab.20 mg
Инхибиторите на протонната помпа днес са основната група антиулкусни
лекарствени средства. На първо място са по антисекреторна активност и
значително превъзхождат другите антиулкусните средства. На второ място
създават благоприятна среда за антихеликобактерното действие на
антибактериалните средства.
288
Фиг. 2. Механизъм на действие на инхибиторите на протонната помпа (омепразол) в
стомашните париетални клетки. (Фармакология учебник. 10-то изд, Откровение,
Kharkevich DA 2010).
РР1 не притежават биологическа активност, те са предлекарства. По

химичен състав са слаби основи, натрупват се в секреторните канали на
париенталните клетки, където под влияние на солната киселина се превръщат в
сулфен -амидни производни. Образуват ковалентни дисулфидни връзки с цистеин
Н+/К+ - АТ таза и по този начин я инхибират.
PPI не оказват пряко влияние на образуването на пепсин и стомашен мукус,
но повишават нивото на гастрина в кръвта (по “обратна връзка ’).
Инхибиторите на протонната помпа блокират необратимо последната фаза
на образуване на солна киселина чрез инхибиране на ензима Н К - АГ фаза на
протонната помпа. Поради това, че действат само на активно секретиращи ie
протонни помпи трябва да се назначават сутрин половин час преди хранене, за да
се активират протонните помпи.
289
Антисекреторният им ефект се развива след 1 час и достига максимума си
след 2 часа, поради това те не са подходящи за бързо копиране на болката и
киселините, с изключение на Рабепразола, чието инхибиращо действие се
проявява 5 минути след приемане.
Продължителността на антисекреторния ефект се определя от скоростта на
възстановяване на протонните помпи-например половината от тях се обновяват за
30 - 48 часа.При лечение е PPI ефекта им се увеличава за 4 дни и се оптимизира
към 5-я денд.е. развива се феномена на функционална кумулация( натрупва се
ефекта на препарата).
След спиране на приемането на препаратите възстановяването на Н+/К+ -
АТ таза става също за 4-5 дни, което намалява възможността за развитие на
синдрома на отнемане. Максимална антисекреторна активност се отчита тогава,
когато ги няма вече в плазмата.
PPI са нестабилни в киселата среда на стомаха (есомепразола е стабилен) и
за да не се превърнат предварително в сулфенамиди се отпускат в
ентеросолвентни таблетки. Храната забавя и намалява резорбцията, но не оказва
значим ефект върху ефективността.
Биодостъпността на Omeprazole u Rabeprazole е най-малка (40-50%),
сравнена с другите препарати (80-90%).
С вързват се в голям процент (70-90%) е плазмените протеини, е изключение
на Lansoprazole.
Метаболизират се бързо в черният дроб от цитохром Р450 (CYP450
изоензими CYP2C19 - отговорен за образуването на хидрокси — и дезметил-
метаболиги и изоензим CYP3A4 - образуването на сулфон, основен метаболит в
плазмата).При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, метаболизмът е
забавен, което води до увеличаване на AUC два пъти и при такива пациенти дозата
се намалява два пъти.
Метаболизмът на PPI не се променя значимо при лица в напреднала възраст.
290
При приблизително 3% от населението (азиатци и кавказци) липсва
функциониращ CYP2C19 ензим и те са т. нар.” слаби метаболизатори”, а
останалите с функциониращ ензим са “екстензивни метаболизатори”.
Поради нефункциониращия ензим се увеличава 1\п (време на
полуелиминиране), намалява клирънса и 5-10 пъти се увеличава AUC (площ под
кривата “концентрация-време”).
Най-силно изразен е този ефект при Omeprazole и най-слабо при
Rabeprazole. PPI се екскретират като метаболити през бъбреците с урината
(Omeprazole, Esomeprazole, Pantomeprazole) и с фекалиите (Lansoprazole).
По бързина на настъпване на ефекта РР1 могат да се подредят както следва:
rabeprazole > omeprazole = esomeprazole > lansoprazole > pantoprazole.
Esomeprazole в сравнение c другите инхибитори на протонната помпа,
осигурява по-добър контрол на стомашната киселинна секреция.
Клирънсът на esomeprazole е три пъти по нисък. First-pass
метаболизирането е по-малко, тоталния метаболитен клирънс е по-малък, което
води до по-високи плазмени нива.Esomeprazole е с най-добра ефективност при
възрастни пациенти /над 60 год./, получаващи НСПВС,включително и селективни
СОХ: инхибитори, PPI имат собствена антихелекобактерна активност.
В днешно време се разработват нови блокатори на Н+/К+ АТФ зата, така
наречените антагонисти на киселинния пренос (acid pump antagonist), които за
разлика от PPI, блокират механизма на транспортиране йоните на калия от Н+ К^-
АТфосфатазата.
Профила на безопасност на РР1 при кратко (до 3 мес.) лечение е много висок.
Нежелани реакции се развиват при продължително лечение във високи дош
и непоносимост към РР1.

- Чести НЛР са: главоболие, гадене, повръщане, абдоминална болка,
констипация, диария, флатуленция.
291
- Нечести НЛР са: световъртеж, парестезии, сомнолентност, ксеростомия,
сърбеж, обрив, дерматит, инсомния, замъглено зрение, фрактури (бедро, китка,
гръбначен стълб), повишени чернодробни ензими.
- Редки НЛР са: бронхоспазъм, депресия, ажитация, обърканост, артралгия,
миалгия, стоматит, гастроинтестинална кандидоза, хипонатриемия,
хипомагнезиемия, хепатит, алопеция, фоточувствителност, левко- и
тромбоцитопения.
При изследвания за канцерогенност на плъхове са показали хиперплазия на
стомашните ECL-клетки и карциноиди (израз на продължителна
хипергастринемия, вследствие намалена продукция на солна киселина).
1. На ниво резорбция
Потискането на стомашната киселинност по време на лечение с PPI може
да намали или увеличи резорбцията на лекарства, чиято резорбция зависи от
стомашното pH.
PPI намаляват резорбцията на:
- Ketoconazole, Intraconazole, Ерлотиниб, вит. В 12
PPI увеличават резорбцията на:
- Digoxin, Methotrexat
2. На ниво м ет аболизъм
PPI блокират CYP2C19 (изоензим на CYP 450) и увеличават плазмените
концентрации и забавят елиминирането на лекарства, метаболизиращи се от този
изоензим -диазепам , циталопрам, имипрамин, комипрамин, фенитоин, теофилин,
варфарин. За да се намали риска от поява на НЛР трябва да се намали дозата на
тези лекарства.
PPI намаляват плазмените концентрации на:

- Клозапин - индуцират метаболизма му чрез CYP450 1А2. Пушачите
също ин зуцират този ензим и при тях също се намалява плазмената концентрация;
292
Клопидогрел намалява ооразуването на активния му метаболит под
действие на CYP2C19;
Атазанавир и Нелфинавир —при едновременно прилагане с омепразол

Плазмените концентрации на PPI се намаляват от рифампицин и жълт
кантарион (Hypericum perfuratum).
ПАТОЛОГИЧНИ И ФИЗИОЛОГИЧНИ с ъ с т о я н и я
Ч ернодробна недост ат ъчност : всички PPI имат чернодробен
метаболизъм и при чернодробна недостатъчност AUC (площ под кривата
“концентрация-време") се увеличава 7 до 9 пъти, а ti/г се удължава до 4-8 часа, за
това дневната доза при такива пациенти трябва да бъде намалена двукратно.
- Б ъ б р е ч н а н е д о с т а т ъ ч н о с т , всички PPI се излъчват през бъбреците (80-
90%, изключение прави Lanzoprazol 33% и 67% с жлъчката) метаболизирани и
затова при пациенти с БН не се налага коригиране на дозата и дозовия режим. 11ри
стари хора дозата и дозовия режим също не се коригират.
- Б рем енност н лакт ация: няма достатъчно клинични данни за
безопасното приложение на PPI при бременност. С оглед на това при прилагането
им трябва да се отчита полза/риск от тях. Всички PPI преминават през
плацентарната бариера.
PPI - р и с к о в и ф а к т о р а за б р е м е н н о с т т а : Esomeprazole, Pantoprazole,
Rabeprazole (РФ - В), Omeprazole, (РФ - С).
Не е известно дали РР1 се екскретират в майчината кърма и за това не трябва
да се прилагат по време на кърмене.
АНТАГОНИСТИ НА М-ХОЛИНОРГЦЕП ГОРИТЕ-
(селекгн вн и М-хол и пол ш и ци)
Холинолитиците като противоязвени средства днес се използват все по-
рядко, защото потискат стомашната секреция само в такива дози, кои го
предизвикват нежелани реакции.
Холинолитиците понижават продукцията на солна киселина, потискат
освобождаването на гастрин, намаляват образуването на пепсин, удължават
293
ефекта на антиацидните средства, усилват буферните свойства на храната,
намаляват двигателната активност на стомаха и тънките черва.
- Pirenzepine е трицикличен гастроселективен Mi- холинолитик със слаба
липидоразтворимост и не преминава хематоенцефалната бариера и няма
централни ефекти. Инхибира гастрина, намалява базалната киселинност и
пентагастрин - стимулираната. Въпреки структурното си сходство с
трицикличните антидепресанти, той не предизвиква нежелани реакции от страна
на ЦНС, защото е хидрофилен и не преминава хематоенцефалната бариера.
- НЛР - ксеростомия, повишаване на апетита, неясно виждане,фотофобия
тахикардия, атонична обстипация, възбуда, микционни смущения.
ПРОТЕКТОРИ НА ГАСТРОДУОДЕНАЛНАТА ЛИГАВИЦА

Това са лекарствени препарати, които повишават защитните свойства на
лигавицата на стомаха и устойчивостта й към действието на различни
улцерогенни фактори (НСПВС, КС и др).
- Misoprostol - синтетичен аналог на PGEi. Има цитопротективен и
антисекреторен ефект, дължащ се на засилване секрецията на мукус и
стимулиране секрецията на бикарбонати в стомашната лигавица. Инхибира
базалната и стимулираната секреция на солна киселина. Подобрява локалния
кръвоток и намалява пропускливостта на съдовете в стомашната лигавица. Бързо
се резорбира в стомашно-чревния тракт, като резорбцията му се забавя от мазна
храна. Максимална концентрация в кръвта достига след 15 минути.
НЛР - диария и болки в корема, по-рядко главоболие, запек, флатуленция,
гадене, повръщане. Повишава тонуса на миометрията и е противопоказен при
бременност /РФБ X/.
- Sucralfate - базична алуминиева хидроксилна сол на захарозата, която не

се резорбира. В киселото pH на стомаха освобождава алуминиев йон, а останалата
час! от молекулата е отрицателно заредена и полимеризира в бяла вискозна
пастоподобна субстанция. Образуваният мукозопротективен слой е с
продължителност 6 часа.
294
Стимулира освобождаването на PGE 2, които увеличава продукцията на
мукус, подобрява кръвооросяването на лигавицата и ускорява регенерацията на
епителните клетки.
Има бактерицидно действие срещу Н.pylori. Намалява резорбцията на

фосфати в червата.
Приема се преди хранене, защото е ефективен при ниско pH.
Сукралфатът не се резорбира и може да се прилага при бременност.
Назначава cel час преди хранене и 1 таблетка преди сън.Курса на лечение е 4-6
седмици, максимум до 12 седмици.
НЛР - запек, диария (рядко), гадене, повръщане, флатуленцпя, обриви,
главоболие,световъртеж.
Сукралфатът намалява резорбцията на: тетрациклини, флуорохинолони,
Нз-блокери, дигоксин, теотард, фенитоин, орални контрацептиви.
За да се избегне намаляване на резорбцията на тези лекарства те се прилагат
1-2 часа преди сукралфата.
ПРЕПАРАТИ НА БИСМУТА
Бисмутовите препарати се свързват селективно с протеините на дъното на
язвения дефект, без да се резорбират и образуват защитен филм.
Улцеропротекцията продължава няколко часа. Стимулират секрецията на PGE: и
бикарбонати. Имат изразено антихеликобактериално действие.
НЛР —стомашно-чревен дискомфорт (гадене, повръщане, диария, шпек,
болки), метален вкус в устата, черно оцветяване на устната лигавица, венците,
езика и изпражненията, главоболие, свръхчувствителност.
При продължително прилагане във високи дози е възможно да се развие
токсична енцефалопатия.
Лекарствени взаимодействия: намаляват резороциящ на тстрациклинитс,
но действието им не се проявява, ако се приемат едновременно с мляко. За да се
избегне този ефект бисмута и тетрациклините се приемат през 3 часа.
295
PPI усилват резорбцията на бисмута, а антиацидните средства - намаляват.
Бисмутовите препарати са противопоказани при бременност, лактация,
ХБН, малки деца и кърмачета/в тънките им черва основния бисмутов нитрат се
превръща в разтворими нитрити и те водят до метхемоглобинемия/.
ПРОБИОТИЦИ
Lactoflor, BioGaia, Linex, Enterosan, Gastropharm
При лечението на HP в последно време се прилагат пробиотиците.
Пробиотиците са живи микроорганизми. Към тях се отнасят много щамове
анаероби като бифидобактерии и лактобацилща също така и не характерни за
човека /напр. Saccharomyces boulardii-Enterol/.
Пробиотиците:
1. Стимулират фагоцитарната активност на неутрофилите.
2. При продължителното им приемане се образуват предимно ТЬз цитокини,
като напр. TGF-bi, по този начин се развива имунологична толерантност.
3. Намаляват синтеза на JgE и увеличават синтеза на SJgA.
4. Понижават продукцията на възпалителните цитокини/LL-l и TNEa/.
Имуномодулиращото действие на пробиотиците разширява възможностите
и ефективността на антихелекобактериалната терапия.
Пробиотиците с доказано действие се назначават в стандартните
ерадикационни схеми и лечението с тях, трябва да е по-продължително от
антибиотичния курс-до 10-14 дни след стандартните схеми.
Ерадикация на инфекцията с Helicobacter pylori (HP)

Исторически първата схема за ерадикация HP е била схемата, приемана от
Бари Маршал за самолечение на гастрит, който той си е предизвикал
преднамерено като е изпил чиста култура с Helicobacter pylori. Тази схема се е
състояла от препарат на бисмута и метронидазол.
296
Приемлива схема за ерадикацията на HP се счита лечебен режим, който
осигурява не по-малко от 80% ефективно лечение. За идеална ерадикационна
терапия може да ее счита терапията, която отговаря на следните изисквания:
- постоянно високо ниво на ерадикацията на HP;
- прост режим на приемане (удобство);
- ниска честота на нежелани реакции;
- икономичност;
- минимално влияние на резистентни щамове на ерадикацията;
- ефективно въздействие на язвения процес.
Цел иа ерадикацията е:
- увеличаване на излекуваните пациенти;
- намаляване честотата на рецидивите;
- намаляване на усложненията;
- намаляване цената на лечението.
За постигане на тези цели днес се използват тройни или четворни
комбинации. Те се разделят на лекарства от първа линия - за начално лечение, от
втора и трета (спасителна) линия.
Продължителността на лечение е лекарства от първа линия според
международния консенсус е 7 дни, защото при 14 дневното лечение
ефективността се увеличава само е 12%, но се увеличава риска от НЛР.
П ърва ли н и я т ерап евт и чен реж и м
РР1 (или Н:РВ) в ст. д. 2 X дн. + Clarithromycin 2 х 500 mg (при рецидив се

заменя е Azithromycin) + Amoxicillin 2 х 1,о;
PPI (или Hz РВ) в ст. д. 2 х дн + Clarithromycin 2 х 500 mg + Metronidazol 2
х 500 mg (при пациенти алергични към пеницилин);

PPI (или Н2 РВ) в ст. д. 2 х дн + Amoxicillin 2 х 1,о + Metronidazol 2 х 500
mg (е алкохол — антабус реакция, тахикардия, главоболие, гадене, повръщане,
сълзотечение, зачервяване);
297
PPI (или Hz PB) в ст.д. 2 X дн + Clarithromycin 2 х 500 mg + Tinidasole
2x500mg (при резистентност към Metronidazol)
- стандартни дози на PPI - Omeprazole 20 mg /дн., Esomeprazole,
Lanzoprazole 30 mg/дн., Pantoprazole 20 mg/дн., Rabeprazole 20 mg/дн.
Подържащи дози на PPI - 20 mg сутрин на гладно.
При пациенти с атрофия на стомашната лигавица и ахлорхидрия не трябва
да се назначават антисекретолитици (PPI и Н 2-блокери).Ако при възрастни
пациенти е невъзможно да се проведе пълноценна ерадикационна терапия, то при
тях се назначават редуцирани схеми /PPI, Amoxicillin и De-nol/.
В случаите, когато е налице алергия към повечето антибиотици, използвани
за ерадикация на HP се назначават курсове на лечение с продължителност 14 дни
без антибиотици /РР1+30% воден разтвор на прополис/.
В т ора и т рет а ли н и я т ерап евт и чн и реж и м и
PPI в ст.д. 2 х дн + Bismuth subcitrate (De-Nol) 4 х 20mg + Metronidazol 2 x

500 mg + Tetracyclin 4 x 500mg за 7 дни
PPI в ст.д. 2 x дн + Levofloxacin 500 mg /дн + Amoxicillin 2 x l,o за 10 дни
PPI в ст.д. 2 x дн + Amoxicillin 2 x 1,o + Rifabutin 2 x 150mg за 14 дни
PPI в ст.д. 2 x дн + Amoxicillin 2 x 1,o + Furazolidon 2 x 1OOmgVtH - 14 дни
Ефективността от лечението трябва да се изследва 4 седмици след
приключване на лечебния курс с някои от активните тестове. Серологичните
изследвания на кръв не са показателни, защото дори и при успешно лечение могат
да се открият антитела месеци след лечението. Ерадикацията на HP е най-успешна
при интрагастрално РН>5,0/създават се неблагоприятни условия за бактерия и
добри за действието на антибиотиците/.
Пай-чести причини за неуспех на антихеликобактерното лечение са:
- noncompliance - не добро участие на пациентите;
- резистентност към АБ;
- вредни навици —алкохол, тютюнопушене;
- тежки диети;
298
- генотипа на HP и макроорганичма CagA негативните щамове на HP са с
по-висок риск за неуспех на 1 ерапията, в сравнение с С agA позитивните
^ 2С 19 повлиява клирънса на PPI и антисекреторият им ефект,
особено при “бързите метаболизатори”.
П о д д ъ р ж а щ а т ер а п и я при язвен а долееш се провежда при:

- чести рецидиви (повече от три пъти годишно);
- усложнения при язвена болест (кръвоизливи или перфорация);
- ерозивен рефлукс гастрит, рефлукс езофагит - съпътстваща язвена
болест;
- възрастни пациенти;
- лечение с НСПВС, КС и други лекарства, увреждащи стомашната
лигавица;
- груби ръбцови изменения в стомаха и дуоденума;
- дългогодишни пушачи;
- заболявания, водещи до язвен дефект (чернодробна цироза), ХОББ, ХБН,
ревматоиден артрит.
Е радикапия на HP при деца

Разрешени за употреба PPI при деца са Omeprazole u Esomeprazole (Nexium)
- от 28.09.2009 г. Схемите на лечение са същите като при възрастните пациенти,
като дозирането е на кг/т и при тях се отчита невъзможността за употреба на някои
препарати - тетрациклини (уврежда зъбния емайл, костите), хинолони (увреждат
изграждането на ставните хрущяли).
Деца на възраст между 1-11 години - след многократен прием на 10 mg
Esomeprazole AUC е сходна с тази при доза 20 mg при подрастващи и възрастни.
След многократно приложение на 20 mg Esomeprazole AL C е по-висока при 6 ло
11 годишните в сравнение със същата доза при подрастващи и възрастни.
299
Деца на възраст между 12-18 години - след многократен прием на 20 mg и
40 mg Esomeprazole стойностите им са съизмерими със стойностите при възрастни
пациенти.
Табл. 2. Терапевтични режими, прилагани при деца за ерадикация на Н.руюгу

Amoxicillin 50mg/Kg дневно в 2 дози (max. 2 x 1g/ден) !
Clarithromycin 15mg/kg дневно в 2 дози (max. 2 x 500 mg/ден) !
Omeprazole 1 mg/kg дневно в 2 дози (max. 2 x 20 mg/ден)!
Amoxicillin 50mg/Kg дневно в 2 дози (max.2 x lg/ден) !
Metronidazole 20mg/kg дневно (max. 2 x 500mg/ ден) !
Clarithromycin 50mg/Kg дневно в 2 дози (max.2 x lg/ден) !
Metronidazole 20mg/kg дневно (max. 2 x 500mg/ ден) !
Бременност и лактация
При бременност най-често се наблюдава ремисия на язвената болест, а при
изостряне се прилагат нерезорбируеми антиацидни средства и диета.
Изводи за клиничната практика

1. Язвената болест е хронично рецидивирагцо заболяване, с нарушено
равновесие между агресивните и цитопротективните фактори.
2. Най-честа причина за развитието на язвена болест е инфекция с HP,
особено при дуоденалната язва.
3. При пациенти с доказана HP инфекция се провежда ерадикационна
терапия.
4. Ерадикационните режими от първа линия обикновено са тройни, рядко

четворни комбинации.
5. Продължителността на ерадикацията е 7 дни при първа линия режими и

различна при втора и трета линия режими (7, 10, 14 д н и ).
6. Ефективността от лечението трябва да се изследва четири седмици след
приключване на лечебния курс.
зоо
7. Поддържаща терапия се провежда при: чести рецидиви, усложнения,
лечение с НПВС, КС и др.
8. Най-чести причини за неуспех на антихеликобактерното лечение
noncompliance, резистентност към АБ, вредни навици.
301
Тема 22. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧНИ ПОДХОДИ ЗА
ОПТИМИЗИРАНЕ ЛЕЧЕНИЕТО НА БОЛНИ С ДИАБЕТ
ТИП-2
Л. Пейчев
Диабетът е едно от най-разпространените заболявания през последното

десетилетие, което засяга всички възрасти, еднакво за двата пола. С напредване
на възрастта заболяването зачестява и достига 6-10% от лицата на възраст над 40
години. При 25% от заболелите лица се установява фамилна обремененост
наследствено предаване на неизвестен генетичен дефект.
Диабетът е комплексно разстройство на обмяната на веществата в
организма. Той е последица от недостатъчната секреция или намалена активност
на инсулин, в резултат, на която настъпва хипергликемия. Клинично заболяването
се проявява като диабет тип I (инсулинозависим, детски, ювенилен) и диабет тип
II (неинсулинозависим, старчески, сенилен). Н атабл. 1 са представени основните
разлики между двата типа диабет.
Табл. 1. Сравнителна характеристика на диабет тип I и тип II
Критерии за сравнение Тип I инсулинозависим Тин II неинсулинозависим
Възраст на изява 15-24 години Над 40 години
Начало Остро изява на големите Неспецифично начало с чести
синдроми на полифагия, инфекции - фурункулози,
полидипсия и полиурия. микози, пруритус и др.
Телесна маса Поднормена или Наднормена или нормална.
нормална.
Патогенеза Незначителна Хиперинсулинизъм или
(липсваща) инсулинова намаленаинсулинова
продукция, поради продукция, поради емерено
намалени (липсващи) намалени бета клетки в
под 10% бета клетки в панкреаса.
панкреаса.
Плазмен инсулин. Нисък до липсващ. Нормален до висок.
С-пептид Инсулинов дефицит. Относителен инсулинов
дефицит или инсулинова
резистентност.
Лечение с инсулин Наложително. Само при изчерпване на
инсулиновите резерви.
Повлияване от орални Без отговор. Добър отговор.
антидиабетични средства
302
Цел на лечението нри диабет
Възможността за пълно излекуване на захарната болест принадлежи на

оъдещсто. На настоящият етап наи-отп имистичната формула е "nop.Mu.icn м и now
въпреки д и а б е т а Болният от диабет човек е изправен пред редица ограничения
и изисквания, преустройка на живота тт сериозни психологически проблеми
особено в младежка възраст. Лечението е комплексно, то включва три важни
елемента: промяна в начина на живот (създаване на постоянен двигателен
стереотип), диетично хранене, съобразено с метаболитните нарушения и
медикаментозно лечение. Крайна цел на лечението е намаляване на смъртността
от неговите усложнения - диабетна кетоацидоза, хиперосмоларна некетогенна
кома, хипергликемична кома, диабетна нефро- тт невропатия. микро- и
макроангиопатия и пр.
Клинико-фармакологични подходи за избор на лечение при болни с

диабет тип 2
През 2009 година Американската диабетна асоциация (ADA) тт
Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) публикуваха ревизиран
вариант на консенсусния си терапевтичен алгоритъм за лечение на
хипергликемията при диабет тип 2. Водещ момент в препоръките за контрол тта
диабета е поддърж ане ниво на гликирания хемоглобин (H bA lc) под .0%.
Предимствата и недостатъците на всеки клас глюкозо-понижаватци сред
ства, качествата им да понижават кръвната глюкоза, възможностите та
синергизъм между терапттттте, нежеланите лекарствени реакции, цената на
различните интервенции, ползите и рисковете при пациенти с различни
придружаващи заболявания са представени на таблица 2.
303
Т а б л . 2. К о н с е н с у с е н т е р а п е в т и ч е н а л г о р и т ъ м при п а ц и е н т и с д и а б е т т и п 2 ( A D A /
EASD, 2009).
ИНТЕРВЕНЦИЯ ПОНИЖАВАНЕ ПРЕДИМСТВА НЕДОСТАТЪЦИ
HA HbAcI КАТО
МОНОТЕРАПИЯ
(в %)
Първа линия: добре оценено съотношение полза/риск.
Стъпка У: начална терапия.
©
©
сч
Промяна в стила
на живот: 1
повишена
физическа
активност и
понижаване на
теглото.
Бш ваниди 1.0-2.0 Неутрален ефект ГИ странични
Metformin върху теглото. действия,
противопоказан
при БН
Стъпка 2: допълнителна терапия.
Сулфанилуреен 1.0-2.0 Бърза ефективност. Наддаване на
препарат тегло,
Gliclazide, хипогликемия.
Glimepiride,
Glipizide,
Gliquidone,
Glibenclamide
1>а гален инсулин 1.5 - 3.5 Няма ограничение Инжектиране,
NPH, Detemir, на дозата, бърза самоконтрол на
Glargine ефективност, кръвната захар,
подобрява наддаване на тегло,
липидния профил. хипогликемия,
инсулиновите
аналози имат по-
висока цена.
Стъпка 3:
Интензивен 1.5 - 3.5 Бърза ефективност. Измерване на
инсулин HbAcI на всеки 3
BIAsp 30/70 месеца до
постигане на ниво
под 7 %, след това
проверка на всеки 6
304
месеца. Промени в
терапията при
HbAcl =/>7%
В гора линия: по-малко оценени терапии при клинични проучвания.
Тиазолоднндиони
1
р
Подобрява Задръжка на
Pioglitazone липидния профил, течности, застойна
намалява риска от СН, наддаване на
МИ (Pioglitazone). тегло, костни
фрактури, по-
висока цена,
повишен риск за
МИ (Rosiglitazone)
GLP-1 0 .5 - 1.0 Намаляване на Инжекционно (2
рецепторен тегло, пъти дневно), ГИ
агонист благоприятни странични
Exenatide сърдечно-съдови действия,
ефекти. дългосрочният му
профил па
безопасност не е
установен, по-
Други терапии
©
©
ос
Алфа- Неутрален за ГИ странични

1
глюкозидазен теглото, Acarbose действия,

инхнби тор намалява риска за трикратно дозиране
Acarbose МИ през деня.
*
Бърза ефективност. Наддаване на

©
Глиниди
1
Repaglinide, тегло, трикратно

Nateglinide дневно дозиране,
хипогликемия, по-
Намаляване на Инжектирене 3
©
©
Аналози на
1
амилина тегло. пъти дневно, чисти

Pramlinitide ГИ странични
действия,
дългосрочният му
профил на
за Дългосрочният му
Lh
Неутрален
00
1
DPP-4 инхибигор
р
р
Sitagliptin, теглото профил на

Vildagliptin
305
висока цена,
повишен риск за
остър панкреатит
(Sitagliptin).
З а б ел еж к а ГИ - гастроинтестинални; БН - бъбречна недостатъчност; МИ - миокарден
инфаркт; СИ - сърдечна недостатъчност; GLP-1 - глюкагоноподобен пептид 1; DPP-4
дипептидил-пептидаза-4; * - Repaglinide е по-ефективен за намаляване на HbAcl от Nateglinide.
Според препоръките на европейските и американски експерти от 2009
година терапевтичната стратегия при лечение на диабет тип 2 има две основни
линии. Първата линия включва добре оценени терапии в мултицентрови
плацебоконтролирани клинични проучвания по отношение на полза/риск (вж.
табл.2), а терапиите от втората линия са по-малко оценени в това отношение.
Освен тези две терапевтични линии в консенсуса се посочват и други
възможности за лечение със новосъздадени лекарствени групи, за които няма
достатъчен клиничен опит.
Интервенции от първа линия
Терапиите от първа линия включват три последователни стъпки. Водещ
момент в стъпка 1 е промяната в стила на живот - диета и повишена физическа
активност). Едновременно с това се започва лечение с Metformin. При постигане
на ефективен контрол на кръвната глюкоза се премахват симптомите на
хипергликемия и намалява риска за развитие на диабетни съдови усложнения.
Загубата на тегло има благоприятно влияние върху гликемичния контрол и
снижава на риска от сърдечносъдови инциденти. При всеки контролен преглед на
пациентите е диабет тип 2 трябва да се провежда обучение за промяна в стила на
живот.
Клиничният опит показва, че малък дял от новодиагностицираните

пациенти успяват да постигнат контрол на заболяването само е промяна в стила
на живот, за това експертите от ADA/EASD препоръчват терапията с Metformin
да започне веднага при поставяне на диагнозата. Metformin обичайно намалява
HbAlc е около 1.5%. Той е медикамент на първи избор за лечение на диабет тип
2 поради добрата си ефективност да понижава кръвната глюкоза, ниската честота
на хипогликемия, неутралния ефект върху теглото, ниската цена на генеричните
препарати, доказаните сърдечносъдови ползи и доброто му познаване от лекарите.
306
Поради прогресивната природа на диабет тип 2, интервенцията за промяна
в начина на живот и монотерапията е Metformin не са в състояние дългосрочно да
поддържат препоръчваната степен на гликемичен контрол. При повишаване на
HbAlc над 7.0% трябва ла се добави второ глюкозо-понижаващо средство. Няма
универсален клас орални антидиабетични средства, който да се използва за
допълнителна терапия и да бъде подходящ за абсолютно всички пациенти.
При стъпка 2 се избира медикамент, който да се прилага в комбинация с
Metformin. Индивидуалните нужди и придружаващите заболявалия на отделния
пациент са водещи при този избор. Препоръчват се СУП (Gliclazide, Glipizide,
Glimepiride) или базален инсулин.
Сулфанилурейни препарати (СУП, инсулинови секретагози). Това е
другият клас глюкозо-понижаващи средства, които се препоръчват за терапия от
първи ред, когато промяната в стила на живот и Metformin не могат да поддържат
прицелното ниво на HbAlc при стъпка 2. Те понижават кръвната глюкоза, тъй
като увеличават секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса. Подобно
на Metformin, СУГ1 могат да понижават нивата на HbAlc с 1.5%. Хипогликемията
е по-честа при използването на Glibenclamide, отколкото на Glimepiride, Glipizide
и Gliclazide (най-нисък риск). Поради това ADA/EASD не препоръчват
използването на Glibenclamide. Поради относително най-ниския риск за
хипогликемия, Gliclazide се смята за най-подходящия СУП при пациенти с
намалена бъбречна функция.
Пациенти, които не са подходящи за лечение със СУП или инсулин, поради
повишен риск от хипогликемия. могат алтернативно да използват средс 1 ва oi
втори ред като Exenatide —агонист на G LP-1 рецептора (глюкагоноподооен пей i ид
1) или Pioglitazone, но не и Rosiglitazone. Използването на Exenatide носи и
допълнителната полза, защото води до понижаване на теглото.
Тиазолидиндионовият препарат Rosiglitazon бе изтеглен като средство oi в тр н
ред поради свързания с него риск от застойна сърдечна недостатъчност и костни
фрактури.
307
Инсулин. При пациенти с нива на НЬА1с над 8.5% или симптоми, дължащи
се на хипергликемия, се препоръчва лечение е инсулин. Обикновено се започва е
базален инсулин (NPH, Detemir или Glargine), като терапията е Metformin се
запазва.
Използването на базален инсулин е най-старата и най-ефективна терапия за
контрол на хипергликемията. Негово предимство е подобряване на липидния
профил — повишаване нивата на HDL и понижаване на триглицеридите.
Недостатък на лечението с инсулин е наддаването на тегло — 2-4 kg за всяко
понижаване на H bA lc с 1%. От друга страна използването му повишава риска от
хипогликемия, включително и при пациентите е диабет тип 2 - 30% преживяват
един или повече хипогликемични епизода. Дългодействащите инсулинови
аналози показват по-малка честота на хипогликемия, включително през нощта, в
сравнение е NPH-инсулините поради безпиковия си профил на действие.
Понякога въпреки правилно подбрания базален инсулин при пациентите с
диабет тип 2 не се постига таргетното ниво на H bA lc под 7.0%. В тези случаи се
налага преминаване към стъпка 3 - интензифициране на инсулиновото
лечение. Според указанията на ADA/EASD интензифицирането на инсулиновото
лечение представлява преминаване от дългодействащ инсулинов аналог на
двукомпонентен инсулинов аналог, прилаган два пъти дневно или преминаване
от двукомпонентен инсулинов аналог, прилаган веднъж дневно на
двукомпонентен инсулинов а н а л о г -д в а или три пъти дневно.
Комбинираните инсулинови аналози, като Aspart 30/70 (BIAsp 30), са
ефективни средства за интензифициране на инсулиновата терапия, защото могат
да бъдат прилагани до три пъти дневно. Предимство на двукомпонентните
инсулинови аналози е, че съдържат едновременно прандиална и базална
компонента. Прандиалната компонента осигурява контрол върху
посгпрандиалната хипергликемия, което подобрява цялостния гликемичен
контрол - по-лесно постигане на прицелно ниво на HbAlc под 7.0%.
Двукомпонентният инсулин Aspart 30/70, съдържащ 30% прандиален
инсулин Aspart и 70% базален протаминиран Aspart, е най-често използваният
308
предварително смесен инсулинов аналог. Гой се прилага при пациенти с диабет
тип 2, при които базалния инсулин (човешки или аналогов) е изчерпал своите
възможности да поддържа оптимален гликсмичен контрол.
Интервенции от втора линия
ре цс н Iорн и ai опис in. I люкагоно-подобният пептид-1 е естествен
интестинален хормон (инкретин), който има много кратък полуживот поради
бързото си разграждане от ензима DPP-4 (дипептидил-пептидаза-4). Ендогенният
GLP-1 стимулира секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса, потиска
секрецията на глюкагон от алфа-клетките, забавя изпразването на стомаха и
понижава апетита.
Exenatide е първият и единствен до момента GLP-1 рецепторен агонист
(инкретинов миметик), който намалява нивото на HbAlc и постига загуба на тегло
средно с 1-4 kg. Той понижава изразено постпрандиалната кръвна глюкоза
ефект, който се смята за особено благоприятен при пациенти с диабет тип 2.
Прилаган като монотерапия, Exenatide не причинява хипогликемия, за разлика от
СУП и инсулин, или не воли до наддаване на тегло, за разлика ог СУН, инсулин
и тиазолидиндионите. Exenatide е добра алтернатива на СУП или инсулин за
пациенти с диабет тип 2 и нива на HbAlc близки до нормалните (под 8%), както
и болни, при които хипогликемията може да бъде особено опасна (работа,
свързана с физическо натоварване, често шофиране). Exenatide е подходящ и при
пациенти със затлъстяване.
Приложението на Exenatide се свързва с благоприятни ефекти върху артери
алното налягане, холестерола, ендотелната функция и левокамерната фракция на
изтласкване. В клинични проучвания се установява, че при пациенти лекувани с
него има по-ниска честота на инсулт, миокардна исхемия, внезапна сърдечна
смърт, миокарден инфаркт, реваскуларизация, аритмии и застойна сърдечна
недостатъчност в сравнение с други глюкозо-понижаващи средсгва.
Тиазолидиндиони. Pioglitazone оказва по-благоприя i но влияние oi
Rosiglitazone върху липидния профил - намалява значимо нива i а на
триглицеридите, докато Rosiglitazone ги повишава. Освен това 1 ioglita/опе води
309
до значимо по-голямо повишаване на HDL и до по-малко повишаване на LDL.
Pioglitazone се свързва с намалена честота на нефатален миокарден инфаркт и
инсулт в сравнение с плацебо. Това определя мястото на този медикамент като
добра алтернатива на СУП или инсулин.
Поради опасения, че Rosiglitazone може да повиши риска за миокарден
инфаркт, ADA/EASD не препоръчват той да се използва като терапия от първи
или втори ред.
Предимство на лечението с тиазолидиндиони е липсата на риск за
хипогликемия. Недостатък е задръжката на течности, която може да доведе до
наддаване на тегло (средно 3-4 kg през първите шест месеца от терапията), отоци
и повишен риск за застойна сърдечна недостатъчност, въпреки това тяхното
приложение не увеличава смъртността от сърдечна недостатъчност.
Класификация на лекарствените средства за лечение на диабет

I. Инсулинови препарати
1. Инсулинови препарати с бързо начало и краткотрайно действие
Actrapid НМ fl. 400 UI/10 ml;
Actrapid МС fl. 400 UI/10 ml;
Actrapid HM Penfill fl. 100 UI/1 ml - 1, 5 и 3 ml;
Humulin R fl. 400 UI/10 ml;
Insuman Rapid fl. 400 UI/10 ml;
Insuman Rapid for OptiPen fl. 100 UI/1 ml - 1, 5 и 3 ml;
Insulrap GPP fl. 400 UI/10 ml;
Insulrap SPP fl. 400 UI/10 ml.
2. Инсулинови препарати c ннтермедиерен ефект
Actraphane HM fl. 400 UI/10 ml;
Humulin L fl. 400 UI/10 ml;
Insulatard HM Novolet fl. 400 UI/10 ml;
Insulatard HM Penfill fl. 100 UI/1 ml - 1,5 и 3 ml;
Insulin Lente GPP fl. 400 UI/10 ml;
310
Insulin Lente МС fl. 400 UI/10 ml;
Insulin Lente SPP fl. 400 UI/10 ml;
Insulin Mono HM fl. 400 UI/10 ml;
Insulin Semilente MC fl. 400 UI/10 ml;
Insulin Monolente S fl. 400 UI/10 ml.
3. Инсулинови препарати c продължителен ефект
Humulin U fl. 400 UI/10 ml;
Insulin Ultralente MC fl. 400 UI/10 ml;
Insulin Ultrtard HM fl. 400 UI/10 ml.
4. Инсулинови препарати съдържащи комбинация от бързодействащ
и интермедиерен инсулин
Humulin Mi; Мг;Мз; М4; М 5 - fl. 400 UI/10 ml;
Mixtard 10; 20; 30; 40; 50 HM Penfill - fl. 300UI/3ml;
Mixtard 10; 20; 30; 40; 50 HM Novolet - fl. 400UI/10 ml.
5. Инсулинови аналози
Insulin Lispro (Humalog);
Insulin Glargine (Lantus);
Insulin Detemir (Levemir).
BIAsp 30/70
11. Орални антидиабетни средства
1. Сулфанилуренни препарати
Gliclazide (Diaprel - tab. 80 mg; Diaprel MR - tab. 30 mg);
Glimepiride (Amaryl) - tab. 1 mg, 2 mg и 3 mg;
Glipizide (Antidiab, Glucotrol XL. Minidiab) - tab. 5 mg и 10 mg;
Gliquidone (Glutenorm) - tab. 30 mg.
Glibenclamide (Betanase, Maninil) - tab. 5 mg, 3,5 mg;
2. bin вани 111
Metformin (Siofor, Metfogamma, Metfodiab) - tab. 500 mg; 850 mg и 1000 mg.
3. Глнжозидазни инхибитори
Acarbose (Gluko Bay) - tab. 50 mg и 100 mg.
311
4. Тиазолидиндиони
Pioglitazone
Rosiglitazone (Avandia) - tab. 4 mg.
5. Инсулинови секретагози
Repaglinide (NovoNorm) - tab. 0,5 mg;l mg и 2 mg.
6. GLP-1 рецепторни агонисти (Инкретинови миметици)
Exenatide
7. Инхибитори на дипептидил пептидаза 4 (DPP 4)
Sitagliptin
Vildagliptin
8. Аналози на амилина
Pramlintide
9. Глиниди
Repaglinide,
Nateglinide
10. Комбинирани препарати
Avandamet (Metformin + Rosiglitazone 500/ 1,33 mg и 500/ 2,65 mg);
Glucovance (Metformin + Glibenclamide 2,5/ 500 mg и 5/ 500 mg).
Използвана литература
1. Лечение на диабет тип 2 при възрастни. MD 2010, бр.2/март.

2. Nathan D, Buse J, Davidson M et al. Medical management o f hyperglycemia in type 2
diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment o f therapy: a consensus
statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study
of Diabetes. Diabetes Care 2009;32( 1): 193-203.
3. http://eare.diabetasjoumals.org
312

Учебник Пловдив PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Учебник Пловдив PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

МЕДИЦИНСКИ

под редакцията на проф.,

Д-р Иванка Костадинова, дм

Под редакцията па проф. д-р И. Костадинова, дм

Под редакцията на: Проф. д-р И ванка К остадинова, дм

Издател: “Л етера“, П ловдив 2015 г.

Внимание! Всички права са запазени. Не може да бъде продуцирано (по

Клиничната ф армакология е интегрална клинична наука, която има

Н астоящ ето учебно помагало е предназначено за студенти по

Д-р Д. Делев, дм, мзм

ТЕМА 1. ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ НА КЛИНИЧНАТА

катедри по фармакология и клинична фармакология.

Предмет на клиничната фармакология

• Биологично активни вещества за първи път върху хора.

• Фармакокинетичните особености на лекарствата и тяхното клинично

• Фармакодинамика, лекарствена безопасност, лекарствени

Фиг. 1. Първичен модел на ключовите елементи за основани на доказателства

Clinical state and circumstances

Фиг. 2. Клинична експертиза. Ключови елементи при вземането на клинични решения -

Преценка на резултатите от терапията се осъществява като се разглеждат

Не съществува по-скъпо струващо лечение от неефективното.

Individual Clinical Best External

Patients Values &

• Индивидуален клиничен опит;

На табл. 1 са посочени критериите за информативност на данните за

Табл. 1. Критерии за информативност на данните за ефективност на лекарствените

Case Control Studies

II. Вторични критерии (Secondary). Те отразяват показатели пряко

Табл. 2. Видове критерии и сурогати при ХСН и хипертонична болест.

Установено е, че АС инхибиторите намаляват смъртността и болничния

Медицината на доказателствата е необходимост, защото води до

Медицината, основана на доказателства дава възможност: Да се

Подходи на практикуване на терапия, която се основава на

проява при представяне на фирмени препарати.

По-ценни са онези справочници, които включват оценка и цена, но това

I he Pharmacological Basis of Therapeutics by Goodman and Gilman Clinical

1. Ahmadi SF1, Baradaran HR, Ahmadi E. Effectiveness of teaching evidence-based

1. Основни концепции. Лекарствата са разрешени за употреба химични

Традиционен процес на откриване на нови лекарства

,5-1 г. 0,5-1 г. 0,5-1г. 2-3 г. 1-2 г. 4-6 г.

Репрофилиране на лекарство (0,5-1 г.) 0,5-1 г.

Фиг. 1. Откриване на нови лекарства.

1ой се извършва в над 80% от научноизследователските отдели на

1.3.2. Методи на проучването. „Открито“ е проучване, когато болният и

Габл. 1. Плацебо ефект при някои заболявания.

1. H. Бояджиева, Кр. Якимова. Фармакология и токсикология. 2014. София, Арсо: 27-30.

Клинична фармакокинетика е дял от клиничната фармакология, който с

Комнартиментни модели във фармакокинетиката

Клинична значимост на фармакокинетичните показатели на

Lag time (tiag)

Показателят бионаличност дава ооща информация за процеса на абсорбция

където km е скоростна константа на елиминиране чрез метаболизъм

Привиден обем на разпределение (Vd)

където „D е дозаIа на лекарството, въведена венозно в компартимента.

където Kt е скоростна константа на елиминиране в даден момент ,,t”

Лекарствата кумулират при дозов интервал по-малък от 1.5 пъти времето

Най-информативен метод за определяне на AUCo-& е “Метода на

- поддържащата доза (DM)

Свързване на лекарствата с плазмените протеини (СПГ1)

Клирънс на лекарствата (CL)

Тоталният клирънс дава възможност да се определи поддържащата доза

С Ltot С Lhep С Lren

Бъбречният клирънс, от своя страна, може да бъде изчислен с помощта на