МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТСОФИЯ

ЦЕНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА БИБЛИОТЕКА

ENDOCRINE DISEASES
Редакционна колегия
Проф. д-р М. Боянов, дмн, гл. редактор
Проф. д-р Цв. Танкова, дмн, Доц. д-р И. Цинликов, дм
Доц. д-р К. Тодорова, дм

Оригинални статии, литературни обзори и реферати

на чуждестранни научни медицински публикации в областта на:
ЕНДОКРИНОЛОГИЯ И БОЛЕСТИ НА ОБМЯНАТА

Списанието се обработва в БД
БЪЛГАРСКА МЕДИЦИНСКА ЛИТЕРАТУРА

Ендокр. забол.
Endokr. zabol.

Год. XLV 2016 Брой 1

 СЪДЪРЖАНИЕ

ОБЗОРИ
М. Сидерова, К. Христозов и М. Бояджиева.Тиреоид-асоциирана
офталмопатия – диагностични и терапевтични
предизвикателства .................................................................................. 3
Р. Михайлов, Д. Стоева и Б. Пенчева. Плазмени нива на инсулин
и глюкоза при инсулинова резистентност ............................................ 25

РЕФЕРАТИ
Влияние на нощната светлина върху биологичния часовник
и метаболизма ....................................................................................... 35

ЕНДОКРИННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ 1/2016

ISSN 0324-1475 УДК 616.4

Уредник д-р М. Ванкова

Стилова редакция и корекция И. Митева и В. Цъклева
Страниране Й. Везирова

Централна медицинска библиотека

1431 София, ул. “Св. Г. Софийски” № 1
 02 952 05 16, e-mail: miravankova@abv.bg
Реклама В. Герчева 0888 282 422; e-mail: vania_gercheva@abv.bg
 ОБЗОРИ
REVIEWS

ТИРЕОИД-АСОЦИИРАНА ОФТАЛМОПАТИЯ –
ДИАГНОСТИЧНИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВА
1 1 1
М. Сидерова , К. Христозов и М. Бояджиева
1
Клиника по ендокринология,
Университетска болница „Св. Марина” – Варна

Резюме. Тиреоид-асоциираната офталмопатия (ТАО) е най-честата и

инвалидизираща екстратиреоидна проява на базедовата болест. Може да
присъства и при пациенти без настоящ или предходен хипертиреоидизъм,
както и при пациенти, които са хипотиреоидни поради хроничен автоимунен
тиреоидит на Хашимото. ТАО често е лека и самолимитираща се, но в 3-5%
от случаите представлява заплашващо зрението състояние. Началото и
прогресията на ТАО се повлияват от рискови фактори, които могат да бъдат
контролирани, като тютюнопушенето, тиреоидната дисфункция и избора на
лечение за хипертиреоидизма. През последните години се постигна значи-
телен прогрес в разгадаването на патогенезата на това заболяване, но то
остава терапевтично предизвикателство. Оптималното лечение на ТАО
изисква мултидисциплинарен подход, насочен към тиреоидната дисфункция
и към орбитопатията. Обзорът разглежда и детайлната клинична оценка на
пациентите с ТАО, определянето на активността и тежестта на заболяване-
то, които сa основополагащи при избора на подходящата терапевтична
стратегия.
Ключови думи: тиреоидна офталмопатия, базедова болест, активност,
тежест, глюкокортикоиди, орбитална лъчетерапия

THYROID-ASSOCIATED OPHTHALMOPATHY– DIAGNOSTIC

AND THERAPEUTIC CHALLENGES
1 1 1
M. Siderova , K. Hristozov , M. Boyadzhieva
1
Clinic of Endocrinology, University Hospital „Sv. Marina” – Varna

Summary. Thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) is the most

frequent and invalidating extrathyroidal expression of Graves’ disease. It may
also occur in patients without current or prior hyperthyroidism or in patients
who are hypothyroid due to chronic autoimmune thyroiditis of Hashimoto. TAO

Ендокринни заболявания, 45, № 1, 2016 3

is often mild and self-limiting, but in 3-5% of cases it represents a sight
threatening condition. The onset and progression of TAO are influenced by
risk factors that are potentially controllable such as cigarette smoking, thyroid
dysfunction, and choice of treatment options for hyperthyroidism. Significant
progress has been recently achieved in the understanding of its pathogenesis,
while the disease remains a therapeutic challenge. Optimal management of
TAO requires a multidisciplinary approach addressing the thyroid dysfunction
and the orbitopathy. This review discusses also the detailed clinical
assessment of patients with TAO, grading activity and severity of the disease,
that are fundamental in choosing the appropriate treatment strategy.
Key words: thyroid ophthalmopathy, Graves’ disease, activity, severity,
glucoocrticoids, orbital radiotherapy

Въведение
Тиреоид-асоциираната офталмопатия (TAO), известна още
като орбитопатия на Грейвс, e автоимунен феномен и е най-
честата и важна екстратиреоидна проява на базедовата болест.
Въпреки че най-често се свързва с хипертиреоидизма, ТАО може
да присъства и при пациенти с еутиреоидизъм (т.нар. еутиреоидна
или екзофталмична форма на базедова болест), както и при хипоти-
реоидизъм, дължащ се на хроничен автоимунен тиреоидит на Ха-
шимото [8]. Именно заради сложните взаимоотношения между щи-
товидната жлеза и орбиталните тъкани ТАО е сериозно клинично и
терапевтично предизвикателство за ендокринолози, офталмолози и
други специалисти.

Етиология и честота
По епидемиологични данни пациентите с клинично изразена
ТАО са със следното разпределение според подлежащото им
тиреоидно заболяване: 90% имат базедова болест, 5-8% са с
тиреоидит на Хашимото, 2-5% са т.нар. еутиреоидни форми с
нормални тиреоидни параметри [27, 51]. Разглеждайки най-
честата връзка между базедовата болест и ТАО, то 20-30% от
всички болни с базедова болест са с прояви на ТАО, но само при
3-5% тя е тежка [5, 51]. Освен офталмопатия при пациентите с
базедова болест трябва да се търсят и другите екстратиреоидни
прояви на автоимунното заболяване като претибиален микседем
и тиреоидна акропахия.

4
 Патогенеза
По своята същност ТАО е възпалително заболяване на ор-
биталните тъкани, в основата на което стоят увеличената орби-
тална мастна тъкан и повишеният обем на очедвигателните мус-
кули. Орбиталните фибробласти в тези тъкани се явяват таргет-
ните клетки на автоимунната атака при ТАО [26]. Те могат да се
диференцират както до фиброцити, така и да поемат пътя на
адипогенезата и да се превърнат в адипоцити. По повърхността
на фибробластите на околоочните мускули се експресират някол-
ко ключови рецептора: тиреотропинови рецептори (TSH-R), ре-
цептори за инсулиноподобния фактор-1 (IGF-1-R) и цитокинови
рецептори (фиг. 1).

IgG
Генетична предиспозиция Активация на
Тютюнопушене T- и В-лимфоцити

Цитокини
Адхезионни молeкули
TSH-R TNFα-R
IGF1-R IFNγ-R
Активация на IL-1,6,8R
орбитални фибробласти PGE2

PPAR‐γ
Пре-адипоцити → Адипоцити ↑ГАГ Фиброза

↑Обем на мастна тъкан Мускулна

↑ Размер на мускулите рестрикция

Проптоза Оток Диплопия

Фиг. 1. Патогенеза на ТАО

По пътя на диференциацията си в адипоцити фибробластите

засилват експресията на TSH-R, а тя се счита за основен и спе-
цифичен фактор в патогенезата на ТАО [46]. Циркулиращите ти-
реотропин-рецепторни антитела (TRΑb) са свързващото звено
между хормоналната свръхпродукция от щитовидната жлеза и
повишения обем на орбиталните тъкани [17, 26]. Взаимодействи-

5
ето между IGF-1 и IGF-1-R върху орбиталните фибробласти най-
вероятно е неспецифично, тъй като се наблюдава и при други
автоимунни заболявания. Вероятно близкото разположение на
TSH-R и IGF-1-R има функционално адитивно последствие в отк-
лючването на ТАО [45]. Повишена експресия на IGF-1-R има и по
повърхността на В- и Т-лимфоцитите, като тя води до повишена-
та им пролиферация и продукция на имуноглобулини и антитела
[45]. Друг патогенетичен момент е повишеният локален оксидати-
вен стрес при ТАО и повишената експресия за множество цитоки-
ни, медииращи възпалителния процес (TNF-α, IFN-γ, IL-1,6,8,
PGE2) [1, 26].
Биологичните ефекти на автоимунната реакция и възпале-
ние в орбиталните меки тъкани се изразяват в промени, които
засягат двете основни структури – ретроорбиталната мастна тъ-
кан и очедвигателните мускули [1]. Наблюдават се фибробластна
пролиферация, свръхпродукция на глюкозаминогликани (ГАГ),
оток и увеличение на обема на ретроорбиталната мастна тъкан,
венозна стаза и конгестия на периорбиталните тъкани [1]. Тъй
като орбитата е ограничена от костни стени дорзално, латерално
и медиално, повишеният обем на тъканите причинява проптоза и
протрузия на булба [26]. Промените в очедвигателните мускули
се изразяват в дегенеративни промени, увеличение на перимизи-
алната съединителна тъкан, загуба на стриация и последваща
миофиброза [1]. Най-често се засягат мускулите в долномедиал-
ната част на орбитата.
За развитието на ТАО са идентифицирани ендогенни и екзо-
генни рискови фактори. Същите определят и прогнозата на ТАО, и
потенциалния риск от влошаване на офталмопатията.
 Генетични фактори
 Пол – мъжете страдат от по-тежки форми на ТАО
 Напреднала възраст
 Тютюнопушене – пушачите страдат от по-тежки форми
на ТАО в сравнение с непушачите, като е доказана дозозависима
корелация между броя цигари дневно и вероятността за развитие
на ТАО [7]. Пушенето забавя и влошава изхода от лечението на
ТАО [43]. Тъй като прекъсването на тютюнопушенето се свързва
с по-добър изход на ТАО, са необходими всички усилия за преус-
тановяването му. Ако съветите не са достатъчни, трябва да се
опитат други методи като никотин-заместителна терапия [50].

6
  Стресови преживявания [52]
 Високи титри на TRAb – ТАО е едно от абсолютните по-
казания за изследване на тиреотропин-рецепторните антитела.
Те са незаменими при т.нар. еутиреоидни форми, без отклонение
в щитовидната функция. TRAb имат и прогностична стойност за
очаквана имунологична ремисия [17].
 Лошо контролирана тиреоидна дисфункция – цели се
своевременно възстановяване и задържане на еутиреоидно със-
тояние при всички пациенти с ТАО. Тъй като пациентите са най-
често хипертиреоидни, това се постига основно с тиреостатици, а
при недостигане на еутиреоидизъм до 18 месеца от началото на
тиреостатичното лечение е показана тиреоидектомия [13]. В на-
чалните фази на лечението тиреоидният статус се мониторира на
всеки 4-6 седмици. Някои автори отдават предпочитание на тера-
певтичния подход „Block-and-Replace”, при който висока доза ти-
реостатик се комбинира с левотироксин [18]. По този начин се
използва максимално имуносупресивният ефект на тиреостатика,
без да се достигне хипотиреоидизъм, за който е доказано, че
влошава офталмопатията. Вероятно причина за последното е
свързването на ендогенния TSH с TSH-рецепторите на орбитал-
ните фибробласти. Затова цел на лечението на тиреоидната
дисфункция при ТАО е долнограничен TSH.
 Вид лечение за хипертиреоидизма – установено е, че
след радиойод лечение (РЙЛ) около 15% от пациентите развиват
новопоявила се ТАО или са с прогресия на съществуваща ТАО,
особено ако тя е била активна [3]. Този риск се минимизира чрез
краткосрочен курс до 3 месеца на перорални кортикостероиди
след РЙЛ (преднизон 0,3-0,5 mg/kg/ден, започнати 1-3 дни след
РЙЛ, с постепенно намаляване на дозата до края на третия ме-
сец) и чрез предотвратяването на постпроцедурния хипотиреоиди-
зъм. Рискът за влошаване на неактивна ТАО след РЙЛ е пренебре-
жимо нисък и не налага КС чадър, стига да не се допуска след това
хипотиреоидизъм, както и да са минимизирани други рискови фак-
тори за прогресия на ТАО – тютюнопушене, високи титри на ТRAb
(>7,5 IU/l) [5, 17].

7
 Клинична картина
Клинично ТАО се проявява с различни субективни оплаква-
ния (symptoms) и обективни признаци (signs). Най-честото оплак-
ване е промяната във външния вид, която при над 70% от паци-
ентите се дължи на ретракцията на горния клепач, със или без
проптоза [9]. В ежедневната практика оценката на ретракцията на
клепача се извършва чрез измерване на палпебралната апертура
със специална линийка (фиг. 2), докато проптозата се оценява
чрез екзофталмометрия. Често пациентите с изразен хипертире-
оидизъм имат ретракция на клепача поради повишения симпати-
кусов тонус, затова само този белег не е достатъчен за поставяне
на диагнозата ТАО. Характерни за ТАО са симптомите, свързани
с повърхностно дразнене – чувство за пясък или за чуждо тяло,
фотофобия, обилно сълзене [52]. Двойното виждане рядко е на-
чален симптом, но когато се развие, обичайно започва при съ-
буждане от сън или при опит за втренчване [9, 52]. Орбиталната
болка – спонтанна или при втренчване, се дължи на изразена
орбитална конгестия [24]. Около 5% от пациентите споделят оп-
лаквания като замъглено зрение или промяна в цветното зрение,
което е алармиращ симптом.
Най-честият обективен признак е ретракцията на горния кле-
пач, която се среща при 90-98% от пациентите [9]. Типична е по-
изразената ретракция в латералната половина на горния клепач
(фиг. 2). Освен по-широката очна цепка с видима склера над и
под ириса (симптом на Далримпъл), при поглед надолу горният
клепач изостава спрямо движението на булба (симптом на Гре-
фе). Обективизират се възпалителни промени, главно оток и за-
червяване на меките тъкани – клепачи, конюнктиви, карункула.
При тежко изразена проптоза може да наблюдава невъзможност
за затваряне на очната цепка – лагофталм, който е рисков фактор
за възникване на корнеални улцерации [15]. Засягането на очед-
вигателните мускули се проявява клинично като двойно виждане
и ограничение в подвижността на очната ябълка при обективното
изследване [9].

8
 По‐изразена 
ретракция 
латерално

Горен клепач  + 1 mm
Долен клепач + 1 mm
Очна цепка  = 12 mm

Фиг. 2. Измерване на палпебралната апертура и ретракцията на клепача. Среда-

та на линията се поставя на нивото на зеничния център. В посочения пример
ретракцията на горния и долния клепач са отчетени като +1 mm, като това е разс-
тоянието между края на роговицата и клепачния ръб. В норма горният клепач е в
позиция -2 mm, т.е. покрива 2 mm от роговицата (адаптирано по Wiersinga, Kahaly
[52])

В еволюцията си ТАО преминава две основни фази, форми-

ращи „кривата на Рандъл”, описана още през 1945 г. [44]. Първа-
та фаза се характеризира с белези на възпаление, или „активност
на заболяването”, и продължава от 6 до 18 месеца, рядко до 24
месеца (фиг. 3). Тази активна фаза има три етапа – етап на вло-
шаване на субективните оплаквания и обективни признаци, най-
вече белезите на възпаление, последвани от плато със стацио-
ниране на проявите, и трети етап, на постепенно подобрение.
Следва фазата на „неактивна ТАО”, като при леките случаи в нея
не се установяват трайни нарушения в изгледа и функцията на
зрителния апарат, докато при тежките има остатъчни явления
поради настъпилата фиброза на мускулите [34, 44]. Тежестта на
ТАО (severity) се отнася до степента на функционален или козме-
тичен дефицит във всяка от фазите на заболяването [21, 49].
Определянето на фазата, в която се намира заболяването, е
много важно за адекватното лечение, напр. т. А и т. В на фигура 3
показват еднаква тежест, но в т. А пациентът все още е с активна
ТАО и е показан за имуносупресивна терапия, докато т. В пред-
полага липса на активност и показания за коригираща операция

9
[37]. При снемането на анамнезата е важно да се пита за дав-
ността на ТАО, като давност до 1.5 год. предполага активно забо-
ляване.

Активна фаза Неактивна фаза
Субективни 
оплаквания 
и обективни 
признаци
Тежка
т. А  т. B
Умерена

Лека 

Давност в години

Фиг. 3. Еволюция на ТАО – крива на Рандъл

ТАО често е лека и самолимитираща се, само в 3-5% от слу-

чаите се стига до заплаха за зрението [8]. Неточната диагноза
поради нуждата от мултидисциплинарен поглед и субоптимално-
то лечение са широко разпространени. Много от пациентите с
ТАО късно или дори никога не достигат до специализиран цен-
тър. Европейската група по изучаване на ТАО (Еuropean Groupon
Graves’ Orbitopathy – EUGOGO) предлага следния клиничен под-
ход [5]:
1. Бърз начин за оценка на пациенти от ОПЛ, ендокрино-
лог и офталмолог без опит в лечението на ТАО:
 При пациенти с анамнеза за базедова болест, които нямат
симптоми и оплаквания от очите, не се налага офталмологичен
преглед и не е необходимо да се насочват към специализирани
клиники;
 Пациенти с нетипични прояви (едностранна ТАО или еу-
тиреоидна ТАО) се насочват към специализирани клиники, неза-
висимо че симптомите им могат да бъдат слабо проявени.

10
 2. Спешно насочване към специализирани клиники, при
наличие на едно от следните:
 Необяснимо влошаване на зрението
 Данни за промяна в интензитета и качеството на цветното
зрение
 Сублуксации на булба
 Видимо засягане на корнеята
 Корнея, която не се покрива при затворени клепачи.
3. Неспешно насочване при едно от следните:
 Фотофобия, влошаваща се през последните 1-2 мес.
 Чувство за пясък, което не се подобрява след 1 седмица
приложение на изкуствени сълзи;
 Болка във или зад очната ябълка, особено ако се засилва
през последните 1-2 месеца;
 Прогресивна промяна във вида на очите и/или клепачите
през последните 1-2 месеца;
 Двойно виждане;
 Изразена ретракция на клепача;
 Абнормен оток и зачервяване на клепача или конюнктива-
та;
 Ограничение на движението на очната ябълка или мани-
фестен страбизъм;
 Наклоняване и въртене на главата за избягване на двой-
ния образ.
Какъв протокол трябва да се следва при детайлната
оценка на пациенти с ТАО в специализирани центрове?
 Преценка на активност – чрез клинична скала за актив-
ност
 Оценка на тежест на ТАО – според класификацията
NOSPECS
 Класифициране на ТАО като:
Лека
 Умерена към тежка
Заплашваща зрението
 Оценка на тиреоидната функция – TSH, FT3, FT4
 Изследване на тиреоидни антитела – TRAb, TPO-Ab
 Ултразвуково изследване на щитовидна жлеза и орбити

11
  Компютърна томография или магнитен резонанс на ор-
бити.
Оценката на активността на ТАО се извършва чрез кли-
ничната скала за активност – CAS (Clinical Аctivity Score). Всеки
белег от скалата е равностоен на 1 точка. Различават се съкра-
тена 7-точкова скала за начална оценка и пълна, 10-точкова, коя-
то включва някои белези на прогресия и се използва при просле-
дяващите визити [5, 36, 37].
Клинична скала за активност (CAS)
 Спонтанна ретроорбитална болка 1 т.
 Болка при опит за втренчване,
поглед надолу или нагоре 1 т.
 Зачервяване на клепачите 1 т.
 Зачервяване на конюнктивата (инекция) 1 т.
 Оток на клепачите 1 т.
 Оток на конюнктивата (хемоза) 1 т.
 Възпаление на карункулата и/или пликата 1 т.
Белези за прогресия:
 Увеличаване на проптозата > 2 mm за 3 мес. 1 т.
 Намаление на подвижността > 8° за 3 мес. 1 т.
 Намаление на зрителната острота
през последните 3 мес. 1 т.
Активност на заболяването се приема при CAS ≥ 3/7 т. (сък-
ратена скала) и/или при CAS ≥ 4/10 т. (пълна скала). Активността
на TAO, както и давност, по-малка от 18 месеца, подсказват до-
бър отговор на противовъзпалителното и имуносупресивното
лечение [37].
Класификация на тежестта на ТАО
 Застрашаваща зрението ТАО: ДОН (дистиреоидна оп-
тична невропатия, най-често поради компресия на зрителния
нерв) и/или пробив на корнеята. Налага се своевременна хирур-
гична намеса [5].

12
 Оценката на тежестта на ТАО се извършва по класификаци-
ята NOSPECS [15, 49]:
Клас 0 No signs, Липсват субективни оплаквания и обек-
no symptoms тивни промени
Клас 1 Има субективни промени (дразнене,
Only signs
чувство за чуждо тяло, сълзене, свет-
лобоязън, болка)
Клас 2 Soft tissue involvement Промени в периорбиталните меки
тъкани (едем, конюнктивна инекция,
хемоза):
а) минимални;
б) умерени;
в) изразени (“водни мехури”)
Клас 3 Proptosis Проптоза с 3 mm или повече над норма-
та (20 mm за кавказката раса):
а) 3 до 4 mm над нормата (23-24 mm);
б) 5 до 7 mm над нормата ( 25-27 mm);
в) 8 mm и повече над нормата
(>28 mm)
Клас 4 External muscle Засягане на очедвигателните мускули
involvement (със или без диплопия):
а) леко ограничение в движенията на
булба в една посока;
б) изразено ограничение в една или
повече посоки;
в) фиксация на булба
Клас 5 Cornea involvement Засягане на корнеята:
а) точковидни дефекти;
б) улцерации;
в) помътняване, некроза, перфорации
Клас 6 Sight loss Засягане на зрителния нерв с наруше-
ния в зрението:
а) застойна или бледа папила, дефекти
в периметрите, визус 1.0-0.3 D;
б) същото + визус 0.3-0.1 D;
в) пълна загуба на зрението (< 0.1 D).

13
 Умерена към тежка ТАО: пациенти без заплаха за зрението,
при които влиянието на ТАО върху ежедневието им оправдава
риска от имуносупресия (при активна ТАО) или оперативно лече-
ние (при неактивна ТАО). В тези случаи са налице едно или пове-
че от следните [5]:
 отговор на локалното лечение с лубриканти
 ретракция на клепача ≥ 2 mm
 умерено до тежко засягане на меките тъкани
 екзофталм с ≥ 3 mm над нормата за съответната раса
 непостоянна или постоянна диплопия.
 Лека ТАО: пациенти, чиято ТАО има слабо отражение
върху ежедневието им, което не оправдава имуносупресия или
хирургично лечение [5]. В тези случаи са налице едно или повече
от следните:
 ретракция на клепача < 2 mm
 слабо ангажиране на меките тъкани
 екзофталм < 3 mm над нормата за съответната раса
 преходна или липсваща диплопия.

Диагноза и диференциална диагноза

Диагнозата на ТАО изисква пълен офталмологичен преглед
с оценка на визус и очни дъна, екзофталмометрия, вътреочно
налягане, подвижност на очните булбуси и наличие на диплопия.
Важно е да се изяснят тиреоидният статус, както и титрите на
TRAb. При еутиреоидните форми освен изследването на антите-
ла (ТRAb и TPO антитела), съществено е търсенето на ехографс-
ки критерии за автоимунна тиреоидна болест [39]. От образните
методи предимство имат компютърната томография и магнитният
резонанс, които отчитат дебелината на очните мускули (при ТАО
е характерно задебеляване само на коремчетата им), наличието
на увеличена ретроорбитална мастна тъкан, както и изключване
на туморни процеси, особено при едностранните форми [11]. Ехо-
графията на орбити визуализира добре булба и предните 2/3 от
орбиталното пространство, може да се използва за ориенти-
ровъчно измерване дебелината на мускулите, но не позволява
оглед на орбиталния апекс, където най-често възниква компресия
на зрителния нерв [19]. В клиничната практика рядко се налага
сцинтиграфия със 111In-octrеotide, основно за идентификация на

14
пациенти с активна ТАО, с недостатъчен отговор от имуносупре-
сията и евентуални кандидати за лечение със сома-
тостатинови аналози [22].
В диференциалната диагноза на ТАО влизат различни тумо-
ри в орбитата и ретроорбиталните тъкани – менингеом, неходж-
кинов лимфом, остеом [29]. Миозитът на очедвигателните муску-
ли е идиопатично, неинфекциозно възпаление, което има по-
бързо начало в сравнение с ТАО, по-често се изявява с птоза на
горния клепач, а компютър-томографски – със задебеляване по
цялата дължина на мускулите, включително и на сухожилията
[52]. Диференциална диагноза се прави и с отоци при алергии,
хипотиреоидизъм, нефрозен синдром, с конюнктивит и халацион,
с първична глаукома. Офталмоплегичната форма на ТАО следва
да се разграничава от промени при миастения и мултиплена
склероза [15, 52].

Лечение
I. Общи мерки за облекчаване на симптомите
Симптоматичното лечение често се пренебрегва, но то е
ефективно като допълваща терапия дори при тежките форми на
ТАО [5]. Изкуствените сълзи и гелове, приложени от 4 до 6 пъти
дневно, облекчават симптомите на повърхностно дразнене като
чувството за сухота, пясък и фотофобията [16]. Препоръчва се
носенето на тъмни очила. Използването на лубриканти преди сън
е подходящо, ако споменатите симптоми са най-изразени при
събуждане. При наличие на лагофталм е задължителен нощният
компрес на окото с лубрикант, за да се предотврати роговична
улцерация поради непълното затваряне на очната цепка [16].
Алтернативен подход при тежка ретракция е приложението на
ботулинов токсин в леваторния мускул транскутанно или транско-
нюнктивално както в активната, така и в неактивната фаза на
ТАО. Ефектът продължава до 12 седмици и обичайно се прилага
в специализирани центрове до настъпване на подходящ за опе-
ративна интервенция момент [48]. Към локалните терапевтични
мерки спадат и кратките курсове с кортикостероиден или несте-
роиден противовъзпалителен колир, които намаляват инфлама-
торните промени, особено в съчетание с добра лубрикация. Пре-
поръчително е да се използват колири без консерванти като бен-

15
залкониум хлорид с оглед избягване на алергични реакции и хро-
нично възпаление на конюнктивата [10]. Очните капки, съдържа-
щи бета-блокер, са удачни за понижаване на повишеното вътре-
очно налягане, както и за контрол на ретракцията на клепача [52].
При диплопия в активния стадий на ТАО са показани специални
призми. Към общите мерки спадат и спане на висока възглавни-
ца, минимизиране приема на сол, използване на диуретици за
намаляване на периорбиталния оток [52].
II. Лечение на лека офталмопатия
По данни на Perros и съавт. леката офталмопатия има спон-
танна благоприятна еволюция в до 64% от случаите и рядко на-
лага други мерки освен контрол на тиреоидната функция и моди-
фицируемите рискови фактори, симптоматични средства като
изкуствени сълзи, лубриканти, фонофореза с кортизонов препа-
рат [40]. При 15-16% от пациентите с лека офталмопатия се наб-
людава прогресия до умерена към тежка ТАО [42]. Най-добра
предсказваща стойност за евентуална прогресия има честото
проследяване на пациента с отчитане на активност и тежест на
ТАО при всяка визита [37]. Поради самолимитиращия ход на ТАО
не се препоръчва лечение със системни кортикостероиди или
орбитална лъчетерапия, тъй като рисковете надвишават ползите
[5]. Общоприета е стратегията „wait-and-see” в комбинация с ло-
кални средства и общи мерки [5]. През последните години все
повече се търси мястото на антиоксидантните средства. Голямо
мултицентрово проучване на EUGOGO рандомизира пациенти с
лека форма на ТАО в три групи – приемащи 200 μg селен дневно;
приемащи 1200 mg пентоксифилин и плацебо за 6 месеца и пос-
ледващо 6-месечно проследяване след спиране на лечението
[31]. Приложението на селен води до сигнификантно подобрение
в CAS, външния изглед и качеството на живот на пациентите
спрямо приемалите плацебо както на 6-ия, така и на 12-ия месец
от проучването. Не се наблюдават значими разлики в групите,
приемали пентоксифилин и плацебо [31]. На базата на тези ре-
зултати селенът намира приложение за превенция на прогресия-
та при леките форми на ТАО с множество предполагаеми меха-
низми на действие: инхибира HLA-DR експресията на тиреоцити-
те, редуцира TRAb и TPO антителата, неутрализира свободните
радикали и понижава проинфламаторните цитокини [31].

16
 III. Лечение на умерена към тежка ТАО
При активна умерена към тежка ТАО (CAS ≥ 3/7 т.) се прила-
гат две основни терапевтични средства: имуносупресори и орби-
тална лъчетерапия. Неактивната ТАО е показана за възстановя-
ваща хирургия [4].
Имуносупресията се извършва основно с глюкокортикоиди
(ГК), които могат да бъдат приложени перорално, венозно и рядко
локално (ретробулбарно или субконюнктивно). Пероралните глю-
кокортикоиди се назначават в стартова доза 80-100 mg преднизон
или еквивалент, т.е. 1 mg/kg/дн, с последващо намаление с 5-10
mg/дн. на седмица. Задоволителен отговор се наблюдава в 33-
63%, особено по отношение на мекотъканните прояви [30]. Проя-
вите на ТАО често се обострят при намалението или спирането
на ГК. Продължителното им приложение повишава риска от осте-
опороза, който може да се намали с назначаването на бифосфо-
нати или други антирезорбтивни медикаменти. Ретробулбарното
и субконюнктивното приложение на ГК са по-малко ефективни от
пероралното. Интравенозните ГК са по-ефективни от перорални-
те, с добър терапевтичен отговор при 80% от пациентите, но лип-
сват ясни данни за предимствата на различните схеми на прило-
жение [5, 23]. Въпреки че се понасят по-добре от пероралните, в
редки случаи (0,8% от пациентите) могат да доведат до остро
чернодробно увреждане и животозастрашаваща чернодробна
недостатъчност при висока кумулативна доза [28]. Смята се, че
венозните ГКС са безопасни в кумулативна доза до 8 g метилп-
реднизолон за един курс лечение [5, 28].
Съществуват различни схеми за венозно приложение, като
най-често се използва ежеседмичната апликация в продължение
на 12 седмици, като първите 4 или 6 седмици се прилага по-
висока доза, а последващите 6 или 8 седмици дозата се реду-
цира наполовина [4, 23, 30]. При тежка и активна ТАО може да се
започне с 1000 mg метилпреднизолон (14 mg/кg) седмично за 4
седмици, след което от 5-та до 12-та седмица се прилагат по 500
mg (7 mg/kg) седмично. Този курс достига допустимата кумула-
тивна доза (8 грама). Болшинството от пациентите с умерена до
тежка ТАО се повлияват от 4-седмично приложение на 500 mg
седм. (7 mg/kg), последвано от 8 седмици по 250 mg (3,5 mg/kg).
Всеки специализиран център има собствени модификации на
схемите за интравенозно приложение.

17
 Независимо от начина на приложение, системните ГК имат
нежелани ефекти, изразяващи се в повишаване на теглото, арте-
риална хипертония, стомашни оплаквания с екзацербация на
язвена болест, въглехидратни нарушения, инфекции, особено
уроинфекции, хипокалиемия, остеопороза [32]. Те могат да се
минимизират съответно чрез алтерниращ режим на приложение,
ограничение на солта и оптимизиране на антихипертензивната
терапия, инхибитори на протонната помпа, пробиотици, глюкозо-
понижаващи медикаменти, включване на калий, както и бифос-
фонати и витамин D [32].
Орбиталната лъчетерапия е другият вид противовъзпали-
телно лечение, подходящо при активна ТАО. Добър терапевтичен
отговор се наблюдава в около 60% от случаите [42]. Най-често се
прилага кумулативна доза от 20 Gy на орбита, фракционирана в
10 дози в рамките на 2 седмици [20]. Алтернативен режим е 1 Gy
на седмица за по-дълъг 20-седмичен период. Орбиталната лъче-
терапия е сравнително добре поносима, но може да причини пре-
ходна екзацербация на очните симптоми, което е предотвратимо
със съпътстващо приложение на ГК. Смята се, че комбинацията
на ГК (per os или локални) с орбитална лъчетерапия е по-
ефективна от монотерапията по отношение повлияването на
диплопията и мускулния мотилитет [4, 42]. Няма проучвания за
сравнение на ефекта между комбинацията от венозни ГК и лъче-
терапия срещу монотерапията с венозни ГК [5]. По отношение на
дългосрочната безопасност на лъчетерапията данните са окура-
жаващи, макар и да съществува теоретичен риск за карциногене-
за при млади пациенти < 35 години, както и от по-ранна поява на
катаракта [6, 42]. Абсолютни противопоказания за орбитална лъ-
четерапия са тежка хипертония, придружена с ретинопатия, и
диабетната ретинопатия [6]. Диабетът, дори при липса на рети-
нопатия, е рисков фактор за поява на ретинни промени след лъ-
четерапията, което се приема като относително про-
тивопоказание [6].
Други средства
В случаи на глюкокортикоид-резистентна ТАО и при пациен-
ти с противопоказания за ГК и лъчетерапия може да се опита
приложението на други имуномодулатори – циклоспорин, азати-
оприн, венозни имуноглобулини, плазмафереза и др. Циклоспо-
ринът действа върху хуморалния и клетъчно-медиирания имуни-

18
тет в ранните стадии на активация на лимфоцитите. Има данни,
че комбинацията на циклоспорин с орални глюкокортикоиди пре-
възхожда монотерапията [24]. Използва се в доза 3 mg/kg дн. за
дълъг период – до 1 година, но има редица странични ефекти,
като повишаване на артериалното налягане, нефро- и чернод-
робна токсичност. Азатиопринът също има тесен терапевтичен
прозорец и липсват категорични данни за неговия ефект при ТАО
[41]. Сред по-новите терапевтични възможности се отличава ри-
туксимаб – моноклонално антитяло, специфично срещу човешкия
CD 20 антиген, експресиран на повърхността на пре-В и зрелите
В-лимфоцити. Индуцирайки апоптозата на тези клетки, той води
до понижение на антителната продукция с последващо подобре-
ние на тиреоидната функция и офталмопатията [35]. Страничните
ефекти на ритуксимаб се изразяват в грипоподобни симптоми, по-
рядко – хипотензия, бронхоспазъм, сърбеж, обриви, ставни бол-
ки. Подходящи за премедикация са парацетамол, антихистамини,
глюкокортикоиди. Тъй като досегашните студии са малки и пове-
чето неконтролирани, до утвърждаването на тази терапия се
изчакват резултатите от 3 настоящи проучвания (ритуксимаб
срещу ГК; ритуксимаб срещу плацебо; ритуксимаб + метотрексат
срещу орални ГК + метотрексат). Потискането на цитокиновата
продукция също може да се използва като лечение на ТАО.
Етанерсепт е инхибитор на тумор-некрозис фактор-алфа и по
първоначални данни има благоприятен ефект при ТАО [38]. Со-
матостатиновите аналози – октреотид, ланреотид, пасиреотид,
също намират приложение при предварително потвърждение на
екпресията на орбитални соматостатинови рецептори чрез сцин-
тиграфия [14]. Терапията на бъдещето се очертава в разработва-
нето на моноклонални антитела и малки молекули лиганди, бло-
киращи ТSH-рецепторите, както и IGF-1 рецепторите, и пов-
лияващи строго патогенетично ТАО [47].
Хирургично лечение при неактивна умерена към тежка ТАО
В много от случаите въпреки лечението ТАО оставя трайни
последствия с неблагоприятен козметичен и функционален
ефект. Възстановителната хирургия постига най-добри резултати
при неактивна ТАО (от поне 6 месеца) и стабилна тиреоидна
функция. Хирургичните интервенции включват орбитална де-
компресия (обичайно показана при много изразен екзофталм),
операции на очните мускули и блефаропластика за корекция на

19
диплопията и подобрение на функцията и изгледа на клепача.
При нужда от повече от една процедура се следва посочената
последователност [5].
IV. Лечение на ТАО, заплашваща зрението
Обикновено се касае за ДОН (дистиреоидна оптична невро-
патия) – една от най-тежките изяви на ТАО, с честота 4-8%, изис-
кваща незабавно лечение [33]. От съществено значение са раз-
познаването на това състояние, коректната диагноза и диферен-
циалната диагноза с възможни коморбидни състояния като глау-
кома, кератопатия, катаракта, амблиопия. В голямо проучване на
EUGOGO се открива, че в 33% от случаите на ДОН не се устано-
вява проптоза, надвишаваща 21 mm [33]. Възможни са два меха-
низъма на увреда на оптичния нерв: 1) Компресия на нерва от за-
дебелените мускули в орбиталния апекс (т.нар. apicalcrowding),
некомпенсирано с проптоза, и 2) Екстремен екзофталм с разтяга-
не на нерва [12, 52]. Смята се, че съпътстващият захарен диабет
тип 1 е рисков фактор за развитие на ДОН, вероятно поради
придружаващата васкулопатия и по-изразена податливост към
увреждане на оптичния нерв от механичните фактори при ТАО
[2]. Най-честите клинични изяви на ДОН са понижаване в зрител-
ната острота (75%), нарушения в цветното зрение, установени
чрез тестовете на Ишихара (70%), оток или атрофия на макулата
при фундоскопия (45%), а образната диагностика в 88% от случа-
ите визуализира “apicalcrowding” с компресия на нерва [33]. Глю-
кокортикоидите и хирургичната декомпресия на орбитата са
единствените ефективни методи на лечение при пациенти с ДОН.
Високи дози ГК, приложени венозно като пулс, се предпочитат
като първа стъпка. Ако отговорът е липсващ или незадоволите-
лен след 1-2 седмици, или при сериозни странични ефекти на ГК,
се прибягва до своевременна орбитална декомпресия [5]. Пос-
ледната може да стане наложителна и при пациенти с ДОН или
разкъсване на корнеята, които не толерират ГК. Орбитална де-
компресия се извършва само в специализирани клиники със съ-
ответния опит. Не се препоръчва орбитална лъчетерапия, освен
като допълнение към споменатите.
Други състояния на тежка ТАО, заплашваща зрението, са
корнеалните перфорации, рискът за които е значителен при изра-
зен лагофталм, сублуксациите на булба и тежките форми на фик-
сация на булба при наличие на лагофталм. Лечението на заст-

20
рашаващо зрението разкъсване на корнеята се извършва по
спешност, започвайки с антиобиотичен мехлем [52]. При тежки
разкъсвания на корнеята със заплаха за зрението, когато корне-
ята не може да бъде предпазена поради незатварящата се очна
цепка, са показани лубриканти на всеки час. Овлажняваща
превръзка, временно затваряне на окото чрез блефарорафия,
тарзорафия или ботулинов токсин могат да помогнат до заздра-
вяване на корнеята. При недостатъчен ефект от описаните мерки
се прилагат системни КС и орбитална декомпресия. Веднъж ов-
ладяна, лезията на корнеята налага лечение за затваряне на
клепача и предотвратяване на други епизоди на корнеално зася-
гане [5]. Лечението на ТАО е представено на фиг. 4.
В заключение, ТАО остава интердисциплинарен проблем,
често с късно поставена диагноза и непълен отговор от налич-
ните към момента лечебни възможности, с трайно влошено ка-
чество на живот.
Изисква се своевременно насочване на пациентите към спе-
циализиран център. При умерена към тежка и заплашваща зре-
нието ТАО първа линия на лечение днес е интравенозното при-
ложение на глюкокортикоиди.

Всички пациенти с ТАО:
• ‐ Възстановяване на еутиреоидизъм
‐ Прекъсване на тютюнопушенето
• ‐ Общи мерки
• ‐ Насочване към специализирани центрове

Лека ТАО Умерена към тежка  ТАО Заплашваща 

зрението (ДОН))

локални  прогресия i.v. ГК

мерки
активна неактивна
“wait and see” лош отговор 
(2седмици)

спешна 
стабилна и  i.v. ГК декомпресия
неактивна
(± лъчетерапия)
все още  стабилна и 
активна неактивна

възстановяваща  стабилна и  възстанов.   i.v. ГК възстанов. 

хирургия (при нужда) неактивна хирургия  хирургия 
(± лъчетерапия)

Фиг. 4. Лечение на ТАО

21
 Библиография
1. Л о з а н о в, Б. Ендокринология. София. Тилиа, 2000, 332-341.
2. М е к о в а, Р., М. Боянов. Тиреоид-асоциирана офталмопатия. Нови аспекти в
патогенезата, клиничната оценка и лечението. Наука Ендокринология, 5, 2012,
193-200.
3. A c h a r y a, S. H., А. Avenell, С. Philipetal. Radioiodinetherapy (RAI) for Graves’
disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endo-
crinol (Oxf) 69, 2008, 943-950.
4. B a r t a l e n a, L. Graves’orbitopathy: imperfect treatments for a rare disease. Eur
Thyroid J 2, 2013, 259-269.
5. B a r t a l e n a , L., L. Baldeschi, A. Dickinson et al. Consensus statement of the
European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J
Endocrinol,158, 2008, 273-285.
6. B a r t a l e n a , L., C. Marcocci, M. L. Tanda et al. Orbital radiotherapy for Graves’
ophthalmopathy. Thyroid 12, 2002, 245–250.
7. B a r t a l e n a , L., E. Martino, C. Marcoccietal. More on smoking habitsand Graves’
ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 12, 1989, 733-737.
8. B a r t a l e n a , L., A. Pinchera, C. Marcocci. Management of Graves’ ophthalmopa-
thy: reality and perspetives. Endocrine Reviews 21, 2000, 168–199.
9. B a r t l e y , G. B., V. Fatourechi, E. F. Kadrmasetal. Clinical features of Grave’s
ophthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol, 121, 1996, 284-290.
10. B a u d o u i n, C. Detrimental effect of preservatives in eye drops: implications for
the treatment of glaucoma. Acta Ophthalmol, 86, 2008, 716-726.
11. B i j l s m a , W. R., M. P. Mourits. Radiologic measurement of extraocular muscle
volumes in patients with Graves’ orbitopathy: a review and guideline. Orbit 25,
2006, 83-91.
12. C h a n , L. L., H. E. Tan, S. Fook-Chong et al. Graves’ ophthalmopathy: the bony
orbit in optic neuropathy, its apical angular capacity, and impact on prediction of
risk. Am J. Neuroradiol, 30, 2009, 587-602.
13. C h i o v a t o , L., F. Latrofa, L. E. Braverman. Disappearance of humoral thyroid
autoimmunity after complete removal of thyroid antigens. Ann Intern Med 139,
2003, 346-351.
14. C o z m a , I., L. Zhang, J. Uddin et al. Modulation of expression of somatostatin
receptor subtypes in Graves’ orbitopathy orbits: relevance to novel analogs. Am J
Physiol Endocrinol Metab, 293, 2007, 1630-1635.
15. D i c k i n s o n , A. J., P. Perros. Controversies in the clinical evaluation of active
thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photo-
graphs for objective assessment. Clin Endocrinol, 55, 2001, 283-303.
16. E c k s t e i n , A. K., A. Finkenrath, A. Heiligenhaus et al. Dry eye syndrome in thyroid-
associated ophthalmopathy: lacrimal expression of TSH receptor suggests involvement
of TSHR-specific autoantibodies. Acta Ophthalmol Scand, 82, 2004, 291-297.
17. E c k s t e i n , A. K., M. Plicht, H. Lax et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are
independent risk factors for Graves’ophthalmopathy and help to predict severity and
outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab, 91, 2006, 3464-3470.

22
18. E l b e r s , L., М. Mourits, W. Wiersinga. Outcome of very long-term treatment with
antithyroid drugs in Graves' hyperthyroidism associated with Graves' orbitopathy.
Thyroid, 21, 2011, 279-83.
19. F l e d e l i u s , H. C., T. Zimmermann-Belsing, U. Feldt-Rasmussen. Ultrasonically
measured horizontal eye muscle thickness in thyroid associated orbitopathy: cross-
sectional and longitudinal aspects in a Danish series. Acta Opthalmol Scand, 81,
2003, 143-150.
60
20. G a b r o v s k i, R., K. Hristozov, M. Siderova, M. Martinova, A. Klissarova. Co orbital
radiotherapy in Graves’ ophthalmopathy. Scripta Scientifica Medica, 45, 2013, 4,41-45.
21. G a r r i t y, J. A., C. B. Terwee, S. E. Feldon et al. Assessment of disease severity;
in Prummel MF (ed): Recent Developments in Graves’ Ophthalmopathy. London,
Kluwer Academic Publishers, 2000, 39-57.
22. G e r d i n g, M. N., F.M. van der Zant, E. A. van Royen et al. Octreotide-
scintigraphy is a disease-activity parameter in Graves’ ophthalmopathy. Clin Endo-
crinol, 50, 1999, 373-379.
23. K a h a l y, G. J., S. Pitz, G. Hommel et al. Randomized, single-blindtrial of in trave-
nous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J.Clin Endocrinol.
Metab, 90, 2005, 5234-5240.
24. K a h a l y, G., J. Schrezenmeir, U. Krauseet al. Ciclosporin and prednisonevs.
prednisone intreatment of Graves’ ophthalmopathy: acontrolled, randomized and
prospective study. Eur J. Clin Inves, 16, 1986, 415-422.
25. K h a n, J. A., J. F. Doane, M. M. Whitacre. Does decompression diminish the discomfort
of severe dysthyroid orbitopathy? Ophthalm Plast Reconstr Surg, 11, 1995, 109-112.
26. K h o o , T. K., R. S. Bahn. Pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy: the role of
autoantibodies. Thyroid, 17, 2007, 1013-1018.
27. K h o o , D. H., P. H. Eng, S. C. Ho et al. Graves' ophthalmopathy in the absence of
elevated free thyroxine and triiodothyronine levels: prevalence, natural history, and
thyrotropin receptor antibody levels. Thyroid, 19, 2000, 1093-1100.
28. L e M o l i, R., L. Baldeschi, P. Saeed et al. Determinants of liver damage associ-
ated with intravenous methylprednisolone pulse therapy in Graves’ ophthalmopathy.
Thyroid, 17, 2007, 357-362.
29. L e o, M., A. Pinchera, C. Marcocci. Orbital lymphoma masquerading as thyroid-
associated orbitopathy. J. Endocrinol Metab, 94, 2009, 3155-3156.
30. M a r c o c c i, C., L. Bartalena, M. L. Tandaetal. A. Comparison of the effectiveness and
tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in
the management of severe Graves’ ophthalmopathy: results of a prospective, single-
blind, randomized study. J Clin. Endocrinol Metab, 86, 2001, 3562-3567.
31. M a r c o c c i, C., G. J. Kahaly, G. E. Krassas et al. Selenium and the course of mild
Graves’ orbitopathy. N Engl J Med, 364, 2011, 1920-1931.
32. M a r c o c c i , C., T. Watt, M. A. Altea et al. (EUGOGO). Fatal and non-fatal ad-
verse events of glucocorticoid therapy for Graves’ orbitopathy: a questionnaire sur-
vey among members of the European Thyroid Association. Eur J Endocrinol, 166,
2012, 247-253.
33. M c K e a g , D., J. H. Lazarus, L. Baldeschi et al. Clinicalfeatures of dysthyroid optic
neuropathy: a European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) Survey. Br J.
Ophthalmol, 91, 2007, 455-58.

23
34. M e n c o n i , F., M. A. Profilo, M. Leoet al. Spontaneous improvement of untreated
mild Graves’ ophthalmopathy: Rundle’s curve revisited. Thyroid, 24, 2014, 60-66.
35. M i n a k a r a n , N., D. G. Ezra. Rituximab for thyroid-associated ophthalmopathy.
Cochrane Database Syst Rev, 5, 2013, CD009226.
36. M o u r i t s , M. P., L. Koornneef, W. M. Wiersinga et al. Clinical criteria for the
assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J
Ophthalmol, 73, 1987, 693-644.
37. M o u r i t s , M. P., M. F. Prummel, W. M. Wiersinga et al. Clinical activity score as
a guide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin Endo-
crinol, 47, 1997, 9-14.
38. P a r i d a e n s , D, W. A. van den Bosch, T. L. van der Loos et al. The effect of
etanercept on Graves’ ophthalmopathy: a pilot study. Eye 19, 2005, 1286-1289.
39. P a u n k o v i c , J., N. Paunkovic. Does autoantibody-negative Graves‘ disease exist?
A second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res, 38, 2006, 53-56.
40. P e r r o s , P., A. L. Crombie, P. Kendall-Taylor. Natural history of thyroid associat-
ed ophthalmopathy. Clin Endocrinol, 42, 1995, 45-50.
41. P e r r o s , P., D. R. Weightman, A. L. Crombie et al. Azathioprine in the treatment
of thyroid-associated ophthalmopathy.Acta Endocrinologica, 122, 1990, 8-12.
42. P r u m m e l , M. F., C. B. Terwee, M. N. Gerding et al. A randomized controlled
trial of orbital radiotherapy versus sham irradiation in patients with mild Graves’ oph-
thalmopathy. J. Clin Endocrinol Metab, 89, 2004, 15-20.
43. P r u m m e l, M. F., W. M. Wiersinga. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA,
263, 1993, 479-482.
44. R u n d l e , F. F., C. W. Wilson. Development and course of exophthalmos and
ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidec-
tomy. Clin Sci, 5, 1945, 177-194.
45. S m i t h, T. J., N. Hoa. Immunoglobulins from patients with Graves’ disease induce
hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like
growth factor-I receptor. J Clin Endocrinol Metab., 89, 2004, 5076–5080.
46. K e y, K., A. Janezic, G. Jones et al. Adipose thyrotrophin receptor expression is
elevated in Graves’ and thyroid eye diseases ex vivo and indicates adipogenesis in
progress in vivo. J Mol Endocrinol., 30, 2003, 369-380.
47. Turcu, A. F., S. Kumar, S. Neumann et al. A small molecule antagonist inhibits thyro-
tropinreceptor antibody-induced orbital fibroblasts functions involved in the pathogenesis
of Graves ophthalmopathy. J. Clin Endocrinol Metab, 98, 2013, 2153-2159.
48. U d d i n , J. M., P. D. Davies. Treatment of upper eyelid retraction associated with
thyroid eye disease with subconjunctival botulinum toxin injection. Ophthalmology,
109, 2002, 1183-1187.
49. W e r n e r , S. C. Modification of the classification of the eye changes of Graves’
disease. Am J. Ophthalmol, 83, 1977, 725-727.
50. W i e r s i n g a, W.M. Smoking and thyroid. ClinEndocrinol (Oxf), 79, 2013, 145-151.
51. W i e r s i n g a, W. M., L. Bartalena. Epidemiology and prevention of Graves’ oph-
thalmopathy. Thyroid 12, 2002, 855-860.
52. W i e r s i n g a, W. M, G. J. Kahaly. Graves’ orbitopathy. A multidisciplinary ap-
proach – questions and answers. Karger 2010; 1-25.

24
 ПЛАЗМЕНИ НИВА НА ИНСУЛИН И ГЛЮКОЗА ПРИ ИНСУЛИНОВА
РЕЗИСТЕНТНОСТ
Р. Михайлов, Д. Стоева и Б. Пенчева
СМДЛ „РАМУС”

Резюме. Инсулиновата резистентност (IR) се среща все по-често, осо-

бено в икономически развитите страни. Тя е важен патогенетичен меха-
низъм в развитието на захарен диабет тип 2 и често се наблюдава години
преди появата му, в контекста на метаболитния синдром. За доказване на
инсулинова резистентност е необходимо определяне на концентрацията на
плазмената глюкоза и инсулин на гладно, орален глюкозен толеранс, както и
изчисление на различни индекси като HOMA-IR, HOMA 1, QUICKI и др. Не-
разделна част от точната диагностика на инсулиновата резистентност е
познаването на референтните стойности на инсулин, глюкоза и HbA1c.
Ключови думи: инсулин, глюкоза, инсулинова резистентност, захарен
диабет тип 2, HOMA, орален глюкозен толеранс

PLASMA LEVELS OF INSULIN AND GLUCOSE IN CASES

OF INSULIN RESISTANCE
R. Mihailov, D. Stoeva and B. Pencheva
Medical Laboratory Ramus

Summary. The insulin resistance (IR) is increased in the developed

world. IR represents an important pathogenetic mechanism in the deve-
lopment of type 2 diabetes mellitus and it is often observed years before its
occurrence in the context of the metabolic syndrome. The diagnostics of the
insulin resistance is carried out by determining the concentration of plasma
glucose and insulin in fasting conditions and with oral glucose tolerance test
(OGTT), hyperinsulinemic-euglycemic clamp, as well as by calculation of vari-
ous indices such as HOMA-IR, HOMA 1, QUICKI, etc. An integral part of the
diagnostics of insulin resistance, which is considered as pre-diabetes, is the
knowledge of the reference values of insulin, glucose and HbA1c.
Key words: insulin, glucose, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, HOMA,
oral glucose tolerance test

Инсулиновата резистентност (ИР) е известна още като ин-

сулинов резистентен синдром (ИРС, IRS) или синдром X. ИР е
основна черта на метаболитния синдром, без да са синоними
съгласно повечето данни. ИР увеличава риска от преддиабет и
диабет тип 2, коронарна болест на сърцето и други. ИР е патоло-

Ендокринни заболявания, 45, № 1, 2016 25

гично състояние, свързано с важни кардиометаболитни рискови
фактори, включително възраст, затлъстяване, артериална хипер-
тония, хиперинсулинемия, дислипидемия, нарушен глюкозен то-
леранс и други [1, 2, 19, 25]. Една от функциите на инсулина е да
регулира доставката на глюкоза в клетките чрез инсулиновите
рецептори, за да се осигури енергия на клетките – особено на
мозъчните и мускулните. При ИР тялото произвежда инсулин, но
клетките в организма са резистентни към него и не го използват
ефективно. Това води до повишен синтез на инсулин с хиперин-
сулинемия, което се смята за компенсаторен отговор поради на-
малена чувствителност към него. При ИР глюкозата се натрупва в
кръвта, вместо да се абсорбира от клетките, което води до пред-
диабет и диабет тип 2 [4, 13, 17]. Черният дроб помага за регули-
ране на нивото на хипергликемията чрез намаляване на отделя-
нето на глюкоза от гликоген. Това нормално намаляване на про-
изводството на глюкоза в черния дроб не може да се появи при
хора с ИР. Предварителен диагностичен критерий за ИР са висо-
ките нива на плазмен инсулин по отношение на нивата на глюко-
зата. На по-късен етап бета-клетките не секретират достатъчно
инсулин, което води до диабет тип 2 [2, 18, 22]. Бързата глобали-
зация, урбанизацията и индустриализацията водят до епидемия
от затлъстяване, липсата на физическа активност, диетичен дис-
баланс и заедно с латентни, предразполагащи генетични фактори
– до появата на ИР. В световен мащаб оценките за разпростра-
нението на ИР при възрастното население варират доста: от 8%
в Индия до 24,2% в САЩ при мъжете и от 7% във Франция до
46,5% в Индия при жените. В Европа и някои азиатски страни ИР
е по-висока при мъжете, отколкото при жените [2, 4]. В седем
страни в Европа ИР варира между 7% и 36% за мъжете от 40 до
55 години и за жени на същата възраст между 5% и 22%. У нас
липсват подробни данни за честотата на ИР. Инсулиновата ре-
зистентност е силно променлива – някои хора са шест пъти по-
чувствителни към инсулин, отколкото други. Повечето хора с ИР
не знаят, че имат това състояние в продължение на много години,
докато постепенно развиват диабет 2. Причините за инсулинова
резистентност продължават да се уточняват, но учените смятат,
че основни са генетичните мутации, наднорменото тегло и липса-
та на физическа активност [4, 6, 14, 18]. ИР е важен патогенети-
чен механизъм при развитието на захарен диабет тип 2 и често
се наблюдава години преди проявата на диабета в контекста на
метаболитния синдром и всички последващи от него усложнения.

26
Оценяването на инсулиновата резистентност е подходящо при:
пациенти с хипертония, наднормено тегло с абдоминално затлъс-
тяване, хипергликемия на гладно при уточняване на риска от раз-
витие на захарен диабет тип 2, дислипидемия, включваща увели-
чени триглицериди и намален HDL холестерол, пациентки със
съмнение за поликистозен овариален синдром, нарушен менст-
руален цикъл и стерилитет. Понижената чувствителност на тъка-
ните към инсулин е относително често срещано явление в наши
дни. Развитието му до голяма степен се обяснява с наследствени
фактори, тъй като децата на родители, страдащи от захарен диа-
бет тип 2, са с висока инсулинова резистентност. При хора са
идентифицирани над 60 гена, свързани с ИР и диабет тип 2. Въп-
реки това, тези гени обясняват само една малка част от наследс-
твеността, средно около 22% [2, 6, 20, 21]. Предишни изследва-
ния на инсулинова резистентност са насочени почти изключител-
но към протеини и клетъчни функции на или близо до повърх-
ността на клетките, където се свързва инсулин. Най-нови епиде-
миологични и молекулярни данни показват, че събитията, довели
до инсулинова резистентност, се развиват изцяло в ядрото на
клетката чрез регулиране на експресията на основните целеви
гени. Непрекъснато увеличаващата се честота на ИР обаче е
свързана в най-голяма степен с неконтролируемия ръст на зат-
лъстяването в световен мащаб [4, 24]. Почти 50% от българите са
със затлъстяване, като между 40 и 49 години този процент е 57%
и над 50 години е 65%. Броят на диабетиците у нас е над 420 000,
а тези с ИР вероятно са над 100 000. При 1 болен от родителите,
вероятността да се наследи диабет тип 1 е 10%, а тип 2 – 80%.
При наследствената предразположеност някои рискови фактори
могат да изиграят роля на пусков механизъм. Рисковите фактори
са много: наднормено тегло, рак на панкреаса, панкреатит, силни
нервни стресове, вирусни инфекции, рубеола, вариола, хепатити
и други. Диабет от тип 2 се развива бавно и при правилен режим
на живот и лечение може да се постигне дълъг активен живот.
Преддиабет е състояние, при което глюкозата в кръвта и HbA1с
нивото са по-високи от нормалното, но не са достатъчно високи
за диагностициране на диабет [2, 4, 24, 25]. Преддиабет обикно-
вено се появява при хора, които вече имат инсулинова резистен-
тност. При преддиабет бета-клетките вече не могат да произвеж-
дат достатъчно инсулин, за да се преодолее ИР, което води до
нива на глюкозата над референтните граници. Инсулиновата ре-
зистентност невинаги причинява диабет тип 2, но е основен рис-

27
ков фактор. Инсулинът понижава нивата на кръвната глюкоза и
чрез намаляване на производството на глюкоза в черния дроб.
При нарушено разпознаване на инсулина от клетъчните рецепто-
ри се достига до задържане на по-високи концентрации на глюко-
за в кръвта, до увеличен синтез на инсулин поради повишена
необходимост за метаболизиране на глюкозата и ИР. Характерни
симптоми при инсулинова резистеност са: повишени нива на ин-
сулин в кръвта; повишена глюкоза; задържане на течности; хи-
пертония; лесна психическа и физическа уморяемост; депресия;
сънливост; увеличаване на телесно тегло и други [3,10, 20].

Диагностика на инсулиновата резистентност

Съществуват различни методи за диагностициране на ИР и
преддиабет. Оценяването на инсулиновата резистентност е подхо-
дящо при: пациенти с хипертония, наднормено тегло и абдоминално
затлъстяване, хипергликемия на гладно при уточняване на риска от
развитие на захарен диабет тип 2, дислипидемия, включваща уве-
личени триглицериди и намален HDL холестерол, пациентки със
съмнение за поликистозен овариален синдром, нарушен ментструа-
лен цикъл и стерилитет. През последните 20 г. се предлагат различ-
ни методи за оценка на ИР. Ето някои от тях [3, 5, 8, 12,14, 21]:
1. На гладно – това са тестове, при които концентрацията на
глюкозата и инсулина се определят след 8-12-часово гладуване:
а) Хомеостатичен модел за оценка на инсулинова резис-
тентност (HOMA-IR, Homeostatic model assessment for insulin
resistance) и бета-клетъчната функция [5]. Първото описание на
HOMA-IR е направено през 1985 г. от Matthews et al. [17]. Това е
прост индекс за определяне чувствителността на тялото към ин-
сулин, базиран на стойностите на глюкозата и на инсулина на
гладно. Индексът се изчислява по следната формула: HOMA =
(Глюкоза х Инсулин)/22.5, където глюкозата и инсулинът са на
гладно в кръвната плазма, а 22.5 е постоянна величина. HOMA-IR
варира в широки граници. Стойности на индекса около 2-2.5
показват висока инсулинова чувствителност и добър гликеми-
чен контрол. Освен НОМА-IR се предлагат модифицираните
НОМА1-IR (норма 63 – 2.68), НОМА2 (норма 0.40 – 1.80).
б) Количествен инсулинов индекс за проверка на чувст-
вителността (QUICKI, quantitative insulin sensitivity check index) [9,
21]. Той се различава от НОМА-IR по това, че се използва лога-

28
ритмична трансформация на измерените стойности на глюкозата
и инсулина. QUICKI е получен чрез изчисляване на обратната
стойност на сумата от логаритмично изразяване на стойностите
на гладно на инсулин и глюкоза: QUICKI = 1/[log(I0) + log(G0)],
където I0 е инсулин на гладно (microunits per milliliter) и G0 е глюкоза
на гладно (milligrams per deciliter) [9, 10]. Измерва се инсулиновата
чувствителност, която е обратна на инсулинова резистент-
ност. Стойност, по-малка от 0,339, показва резистентност към
инсулин. И двете са математическо уравнение, описващо регулира-
не на нивото на глюкозата по типа на обратната връзка. Това са най-
широко използваните прости индекси за оценка на инсулиновата
резистентност в клиничните изследвания и практика.
В) Имунореактивен инсулин (ИРИ) [2] – при този тест се из-
мерва ниво на ИРИ на гладно. Тестът е лесен, бърз и най-удобен
за клинично използване. Концентрация на плазмен инсулин, по-
висока от обичайната за поддържане на еугликемични стойности,
показва инсулинова резистентност.
2. Обременяване с глюкоза. Това е най-разпространеният
метод за определяне на глюкозна толерантност, инсулинова чув-
ствителност и за диагностициране на захарен диабет тип 2. Об-
ременяването е познато като:
а) ОГТТ (орален глюкозотолерантен тест) [15, 16, 21, 23]. Из-
следването се провежда рано сутрин, след 8-12-часово гладуване
и 72 h без прием на алкохол и лекарства (орални контрацептивни
средства, антихипертонични средства (тиазидни диуретаци, алфа-
метилдопа), слабителни средства, транквилизатори, барбитурати,
салицилати, фенилбутазон, кортикостероиди). След първоначално
измерване на глюкозата на гладно, пациентът изпива 75 g глюкоза,
разтворена във вода, и глюкозата се проследява на 30, 60 и 120 min
или на 0, 30, 60, 90 и 120 min. Заедно с глюкозата може се определя
и концентрацията на инсулина през същите интервали [1, 3].
б) Хиперинсулинемичен еугликемичен кламп – това е най-
точният метод, т.нар. златен стандарт за определяне на инсулино-
вата чувствителност в момента. Венозно се влива екзогенен инсу-
лин (10-120 MU на m2 на минута) и се измерва глюкозата (на всеки 5,
10 min) за време, необходимо за компенсиране на повишено ниво на
инсулин, без да причинява хипогликемия. За да се поддържа еугли-
кемия (глюкоза от 5 до 5.5 mmol/l), венозно се вкарва 20% разтвор
на глюкоза. Ако се изисква вливане на повече глюкоза, пациентът е
инсулин-чувствителен, а по-малката необходимост от глюкоза по-

29
казва, че тялото е устойчиво на действието на инсулина. Процеду-
рата отнема около два часа или повече [2, 9, 10, 13]. Скоростта на
инфузия на глюкоза се определя чрез проверка на нивата на глюко-
зата на всеки пет до десет минути. Количеството глюкоза, използва-
но за компенсиране на понижените кръвнозахарни нива, определя
тъканната чувствителност към инсулин. Най-често представяните
референтни стойности са: глюкоза на гладно 3,67 mmol/l, инсулин на
гладно 27.8 pM и максимум инсулин 482 рМ.
За отбелязване е разнообразието от методи за оценяване на
инсулиновата чувствителност/резистентност. Те варират от ком-
плексни, отнемащи време, трудоемки, инвазивни процедури до
прости тестове, включващи една кръвна проба. Сега е много важ-
но да се разработят и използват валидни, надеждни и рентабил-
ни методи за оценка на инсулиновата чувствителност/резистент-
ност [2, 10, 12, 17].
Напоследък се предлагат и други маркери за инсулиновата
резистентност и се изчисляват различни индекси. За целта се
включват наднормено тегло, BMI, концентрация на триглицериди
(TG), съотношение TG:HDL-C, TG:LDL-C и други.

Диагностика на преддиабет
Биомаркерите за диагноза на преддиабет са: [2,3,24]:
а) концентрация на гликиран хемоглобин (HbA1c). Тази кон-
центрация е над горната референтна граница и под тази на диа-
бет (5,6% или 5,7% до 6.5%);
б) концентрация на плазмената глюкоза на гладно (FPG).
Нивото на плазмената глюкоза на гладно след 8-12-часово гладу-
ване е над горната референтна граница и под приетата за диабет
(5,6 или 6,1 до 6,9 mmol/l);
в) нарушен глюкозен толеранс (IGT). Отчита се кон-
центрацията на глюкозата на 120 min при ОГТТ, след прием на 75
g глюкоза. Концентрацията на глюкозата отново е над горната
референтна граница и под тази за диабет (7,8 до 11 mmol/l).
Референтни стойности на глюкозата и инсулина
Референтните стойности за глюкоза и инсулин на гладно и
след ОГТТ се различават леко в зависимост от използваните
методи и приетите cut off стойности. Ето някои от по-често цити-
раните стойности [1, 3, 10, 11, 21, 22]:

30
ПАРАМЕТЪР РЕФЕРЕНТНИ ПРЕДДИАБЕТ ДИАБЕТ ЛИТ.
ГРАНИЦИ ДАННИ
Глюкоза mmol/l < 5.55 5.6 – 7.0 > 7.1 по 1,
2,14
Инсулин mU/l < 10
Индекс НОМА 2,00 – 2,50 2,51 – 5,00 > 5,10

Индекс НОМА1 0,63 – 2,68

Индекс НОМА2 0,40 – 1,80

ОГТТ референтни стойности

ПАРАМЕТЪР РЕФЕРЕНТНИ РЕФЕРЕНТНИ РЕФЕРЕНТНИ

ГРАНИЦИ ГРАНИЦИ ГРАНИЦИ
[по 10,14,20] [по 2, 15] [по 13, 21]
Глюкоза mmol/l 0  4,2-6,6 3,7-6,1 3.2-5.4
Глюкоза mmol/l 60 < 7,80 < 7,90 4.4-9.8
Глюкоза mmol /l 120’ < 7,80 < 7,80 3.4-7.2
Инсулин pmol/l 0’ < 174
Инсулин pmol/l 60’ 125-1917
Инсулин pmol/l 120’ 111-1153
Инсулин mU/ 0’ < 25
Инсулин mU/l 60’ 18-276
Инсулин mU/l 120’ 16-166
Индекс НОМА 0’ 2,00-2,50
Индекс НОМА 60’ 2,51-5,00
Индекс НОМА 120’ > 5,01

Референтни стойности съгласно СЗО [по 20]

Норма
плазмена глюкоза на гладно < 6.1 mmol/l
плазмена глюкоза на 120 min след ОГТТ < 7.8 mmol/l
HbA1c < 5.6%
Преддиабет
плазмена глюкоза на гладно 6.2 – < 7.0 mmol/l
плазмена глюкоза на 120 min след ОГТТ 7.8 – <11.0 mmol/l
HbA1c 5.7-6.4%

31
 Диабет > 7.1 mmol/l
плазмена глюкоза на 120 min след ОГТТ > 11.1 mmol/l
HbA1c > 6.5%
Референтни стойности съгласно Американската асоциа-
ция за диабет от 2015 г. [по 2]
Норма
плазмена глюкоза на гладно < 5.55 mmol/l
плазмена глюкоза на 120 min след ОГТТ < 7.7 mmol/l
HbA1c < 5.7%
Преддиабет
плазмена глюкоза на гладно 5.6 – 6.9 mmol/l
плазмена глюкоза на 120 min след ОГТТ 7.8 – 11.0 mmol/l
HbA1c 5.7-6.4%
Диабет
плазмена глюкоза на гладно > 7.0 mmol/l
плазмена глюкоза на 120 min след ОГТТ > 11.1 mmol/l
HbA1c > 6.5%

Референтни граници на инсулина [по 7]

на гладно 25 mIU/L < 174 pmol/L
30 min след ОГТТГ 0-230 mIU/L 208-1597 pmol/L
1 h след ОГТТ 18-276 mIU/L 125-1917 pmol/L
2 h след ОГТТ 16-166 mIU/L 111-1153 pmol/L
≥ 3 h след ОГТТ < 25 mIU/L < 174 pmol/L

Референтни граници за диабет, нарушен глюкозен толе-

ранс и нарушена плазмена глюкоза [по 24]
Диабет
плазмена глюкоза на гладно ≥ 7.0 mmol/l или
на 2-рия час след ОГТТ ≥ 11.1 mmol/l
Нарушен глюкозен толеранс( НГТ, IGT)
плазмена глюкоза на гладно < 7.0 mmol/l
на 2-рия час след ОГТТ ≥ 7.8 I < 11.1mmol/l
Нарушена плазмена глюкоза (НПГ, IPG)
плазмена глюкоза на гладно 6.1 до 6.9 mmol/l
на 2-рия час след ОГТТ < 7.8 mmol/l

В заключение, инсулиновата резистентност/чувствителност

се увеличава непрекъснато поради затлъстяване, липса на физи-

32
ческа активност, диетичен дисбаланс и наследствено предразпо-
ложение. Определянето на глюкозата, гликирания хемоглобин и
инсулина в кръвната плазма на гладно и след обременяване с
глюкоза са важни биомаркери за установяване на клинично асим-
птомната инсулинова резистентност, за да се забави или предо-
тврати развитието на преддиабет и диабет тип 2.

Библиография
1. A e k p l a k o rn, W, Tantayotai V, Numsangkul S. Detecting Prediabetes and Dia-
betes: Agreement between Fasting Plasma Glucose and Oral Glucose Tolerance
Test in Adults. J Diabetes Res, 2015, 396-403.
2. A m e r i c a n Diabetes Association. Standards of care in diabetes. Diabetes Care
34, 2011, (Suppl 1):S11, and Diagnosing Diabetes and Learning About Prediabetes,
ADA, Jun 9, 2015.
3. A v i g n o n, A, Boegner C, Mariano-Goulart D. et al. Monnier L Assessment of
insulin sensitivity from plasma insulin and glucose in the fasting or post oral glu-
cose-load state. Int J Obes Relat Metab Disord. 23, 1999, N 3,512-517.
4. B a l k a u, B, Charle AM, Drivsholm T. European Group for the Study of Insulin
Resistance (EGIR). Diabetes & Metabolism, 28, 2002, N 5, 364-376.
5. B e l f i o r e , F, Iannello S, Volpicelli G. Insulin sensitivity indices calculated from
basal and OGTT-induced insulin, glucose, and FFA levels. Mol Genet Metab. 63,
1998, N 1,134–141.
6. B o d e n G. Pathogenesis of type 2 diabetes. Insulin resistance. Endocrinol Metab
Clin North Am, 30, 2001, N 6, 801-815.
7. B u p p a j a r n t h a m , S, Staros B. Insulin – Reference Range IN: Kronenberg
HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 12th
ed. Philadelphia: Elsevier (eds.) Saunders; 2011, p. 311.
8. C e d e r h o l m J, Wibell L. Insulin release and peripheral sensitivity at the oral
glucose tolerance test. Diabetes Res Clin Pract. 10,1990, N 1,167-75.
9. C h e n H, Sullivan S and Michael J. Assessing the Predictive Accuracy of QUICKI
as a Surrogate Index for Insulin Sensitivity Using a Calibration Model. Diabetes, 54,
2005, N 7, 1914-1925.
10. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: A method for quantifying
insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 237, 1979, E214-223.
11. Gutt M, Davis CL, Spitzer SB, et al. Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120):
Comparison with other measures. Diabetes Res Clin Pract,47, 2000, N 1, 177-184.
12. K i m JK. Hyperinsulinemic-euglycemic clamp to assess insulin sensitivity in vivo.
Methods Mol Biol. 560, 2009, N 1, 221-238.
13. L i a n g J, Fu J. TriGlycerides and high-density lipoprotein cholesterol ratio com-
pared with homeostasis model assessment insulin resistance indexes in screening
for metabolic syndrome in the chinese obese children: a cross section study. BMC
Pediatr. 15, 2015, N 1, 138-143.

33
14. G u t c h М, С Kumar, СМ Razi et al. Assessment of insulin sensitivity/resistance.
Indian J Endocrinol Metab. 19, 2015, N 1, 160-164.
15. M a r i A, G Pacini, E Murphy et al. A model-based method for assessing insulin sensi-
tivity from the oral glucose tolerance test. Diabetes Care. 24, 2001, N 4, 539-548.
16. M a t s u d a M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose
tolerance testing: Comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care.
22, 1999, № 7, 1462-1470.
17. M a t t h e w s DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment:
insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin
concentrations in man. Diabetologia. 28, 1985, N 7, 12-419.
18. M c A u l e y KA, Williams SM, Mann JI et al. Diagnosing insulin resistance in the
general population. Diabetes Care. 24, 2001, N 3, 460-464.
19. M e i g s J. Metabolic Syndrome(Insulin Resistance or Syndromе X). UpToDate,
Mar 16, 2015.
20. M e r g e n t h a l e r P, Lindauer U, Dienel G. Sugar for the brain: the role of glu-
cose in physiological and pathological brain function. Trends Neurosci, 36, 2013, N
10, 587-597.
21. M u n i y a p p a , R, Lee, S, Chen, H, Quon, MJ. Current approaches for assessing
insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate
usage. Am J Physiol Endocrinol Metab, 294, 2008, N 1, E15–E26.
22. S о l i m a n A, DeSanctis V, Yassen M, et al. Continuous glucose monitoring sys-
tem and new era of early diagnosis of diabetes in high risk groups. Indian J Endo-
crinol Metab. 18, 2014, N 3, 274-282.
23. W a i t h a k a SK, Njagi E, Ngeranwa J et al. Quantitative Reference Ranges for
Fasting Profiles and Oral Glucose Tolerance Test for Healthy Adults. Int J Health
Res 3, 2011, N 1, 215-221.
24. W H O Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglyce-
mia: report of a WHO/IDF consultation. Geneva: WHO; 2006.
25. W i l c o x, G. Insulin and Insulin Resistance. Clin Biochem Rev. 26, 2005, N 1, 19-39.

34
 РЕФЕРАТИ

ВЛИЯНИЕ НА НОЩНАТА СВЕТЛИНА ВЪРХУ БИОЛОГИЧНИЯ

ЧАСОВНИК И МЕТАБОЛИЗМА
F o n k e n, K. L. et R. J. Nelson. The Effects of Light at Night on Circadian Clocks
and Metabolism. Endocrine Reviews, 35, 2014, № 4, 648-670.

Двадесети век е векът, през който честотата на затлъстяването

и на метаболитните нарушения започва да нараства с все по-бързи
темпове. През 2000 г. за първи път в историята на човешката ево-
люция броят на хората с наднормено тегло надвишава броя на хо-
рата с поднормено тегло. Кривата на затлъстяването е експоненци-
ална. Значителен ръст се отчита при категориите с много висок ин-
декс на телесна маса (ИТМ), над 50 кг/кв.м (за сравнение затлъстя-
ването се дефинира като ИТМ > 30 кг/кв.м). От 2000 до 2005 г. хора-
та с такъв ИТМ в САЩ са се увеличили със 75%.
В исторически план много открития съпътстват изминалия два-
десети век. Едно от тях е главоломното разпространение на елект-
рическата светлина. Тя осветява работното място през деня и през
нощта. Това се използва за въвеждане на нощния труд и дава тла-
сък на индустрията. Но какъв е ефектът на изкуствената светлина
върху човека? Епидемиологичните проучвания сочат, че работещи-
те нощни смени са изложени на по-висок риск от развитие на рак,
нарушения на съня, разстройства на настроението, метаболитни и
когнитивни нарушения. В глобален план, излагането на светлина
през нощта, или още наричано „светлинно замърсяване”, и затлъс-
тяването се разпространяват с еднаква скорост по земното кълбо.
Циркадните ритми представляват осцилации, произхождащи
от структури в организма, които отговарят на следните характе-
ристики: 1) периодът на ритъма е около 24 часа, ако липсват на-
меси от околната среда; 2) ритмите се поддържат, независимо от
променящите се условия на средата, например промени в окол-
ната температура; 3) определени фактори могат постепенно да
променят ритмите, но само в тесен диапазон.
Пример за циркаден ритъм е цикълът на сън и бодърстване
при бозайниците. Хората са дневни бозайници и сънят при тях
настъпва през нощта, докато домашните мишки например са
нощни бозайници и спят предимно през деня. Защо е важно то-

35
ва? Ритмите на съня и на активността съвпадат с ритмите на ен-
догенната хормонална продукция. Например при човека секреци-
ята на кортизол се повишава до най-високото си ниво точно пре-
ди събуждане рано сутрин, след което започва плавно да спада
през деня, достигайки най-ниското си ниво около настъпването на
съня. Общо взето, циркадните ритми повлияват много физиоло-
гични функции. Тяхната роля се разбира най-ясно, като се дадат
примери с патологични състояния, които частично или изцяло се
дължат на нарушения в циркадните ритми. За такива състояния
се смятат отслабването на паметта, някои разстройства на наст-
роението, както и повишеният сърдечно-съдов риск.

От коя анатомична структура произхождат циркадните

ритми?
Супрахиазмалното ядро (СХЯ) на хипоталамуса е главният би-
ологичен часовник при бозайниците, нещо като камбанарията на
организма, която стои на върха на йерархията сред множество мал-
ки самоподдържащи се часовникови механизми. СХЯ се намира в
предния хипоталамус, точно над оптичната хиазма. При човека в
него се намират около 50 000 плътно подредени малки неврона. За
сравнение при мишките те са от 8000 до 20 000. На молекулярно
ниво биологичните ритми се задействат от протеини, които сами
регулират своя синтез. Главните гени, отговорни за циркадните рит-
ми, са CLOCK и BMAL1. CLOCK кодира CLOCK протеин – транск-
рипционен фактор, който осигурява периодичността на циркадните
ритми. Той се свързва с BMAL1 – също транскрипционен фактор, с
който формира хетеродимери. Така се активира синтезът на проте-
ини от семейство „период” Per1, Per2 и Per3 (кодирани от гени, но-
сещи същите имена) и семейство „криптохром” – Сry1 и Cry2. В хода
на деня тези протеини се натрупват в цитоплазмата на клетките. Те
потискат собствения си синтез, като формират комплекси, които се
връщат обратно в клетъчното ядро, където сигнализират на гените
CLOCK и BMAL1 да преустановят работа. Целият цикъл отнема
приблизително 24 часа. Този цикъл се смята за главен регулатор на
циркадния ритъм. Има и други. Например хетеродимерът
CLOCK:BMAL1 активира също и транскрипцията на свързаните с
ретиноевата киселина ядрени рецептори сираци Rev-erbα и Rora.
Други, по-второстепенни компоненти на часовника са тези, които
отговарят за неговата прецизност.
В заключение, ядрените часовникови компоненти се дефини-
рат като гени, кодиращи протеини, есенциални за генерирането и

36
регулирането на циркадните ритми. Отстраняване на всеки един от
тези гени от генома – CLOCK и BMAL1, Per1, Per2 и Per3, Сry1 и
Cry2, довежда до различни нарушения в циркадните ритми.
Малки часовникови механизми задвижват циркадни осцилации
на тъканно ниво в почти всички, ако не във всички тъкани на орга-
низма. Те са под контрола на супрахиазмалното ядро в хипоталаму-
са, но са снабдени с всички необходими компоненти, за да се само-
поддържат. При in vitro проучвания се установява, че за разлика от
циркадните ритми от хипоталамуса, които продължават да се само-
поддържат в продължение на повече от месец, периферните ритми
се разпадат след 2 до 7 цикъла. Това показва, че периферните рит-
ми не могат да съществуват дълго време напълно самостоятелно.
Има ли разлики между биологичния часовник при дневните и
нощните животни? Оказва се, че супрахиазмалното ядро е кон-
сервативна структура, която има една и съща структура и в двата
случая. Тя функционира по един и същ начин, като си служи с
едни и същи молекули. Произвеждат се едни и същи крайни про-
дукти. Разликата е в отговора на тъканите към тях. Например при
нощните животни вазопресинът инхибира надбъбречната секре-
ция на кортикостерон, а при дневните я стимулира.
Светлината е най-мощният синхронизиращ фактор за СХЯ.
Светлинната информация се придвижва директно от фоточувст-
вителни меланопсин-съдържащи ганглийни клетки в ретината по
ретино-хипоталамичния път до СХЯ в централната нервна систе-
ма. В по-големи детайли ще се спрем на светлината през нощта и
какъв е нейният ефект върху циркадната система.
Светлината през нощта може да забави или да ускори био-
логичния часовник. Това зависи от момента на осветяване – в
началото или в края на нощта, от интензитета на светлината и от
продължителността на осветяването. Има значение и дали става
дума за нощно или дневно животно. Нощните животни са активни
през тъмната фаза на денонощието. При нощните животни поя-
вата на светлина в края на тъмната фаза ускорява смяната на
фазите чрез стимулиране на Per1 ритъм. Ако светлинният стимул
се появи в началото на тъмната фаза, биологичният часовник се
забавя. Дали един светлинен източник ще може да предизвика


Бел. реф. CLOCK – circadian locomotor output cycles kaput; BMAL1 – brain and muscle arnt-
like protein 1; Per1 - period 1, Per2 – period 2, Per3 – period 3; Сry1 – cryptochrome 1, Cry2 –
cryptochrome 2;RORs – retinoic acid-related orphan nuclear receptors – свързани с ретино-
евата киселина ядрени рецептори сираци.

37
смяна на фазите, при човека зависи от същите фактори. На-
пример при човека светлинен източник с интензитет много под
естествената слънчева свтлина (10 000 lux) е достатъчен, за да
причини смяна на фазите. Всъщност са необходими само около
180 lux. И докато СХЯ може бързо да се адаптира към тези смени
във фазите, то периферните тъкани се адаптират много по-бавно.
Най-силен стимул за смяна на фазите е синята светлина както
при човека, така и при мишката, докато червената светлина през
нощта, изглежда, не интерферира с биологичния часовник.
Продължителното излагане на ярка светлина през нощта при-
чинява изглаждане на циркадните ритми, промени в глюкокортико-
идната секреция и в терморегулацията. Има доказателства, че не
само ярката, а и приглушената светлина, може да разстрои циркад-
ните ритми. При мишките хроничното излагане на приглушена свет-
лина води до изменения в гените, отговорни за правилното функци-
ониране на циркадните ритми както в супрахиазмалното ядро, така и
в периферните тъкани. Нужни са само 5 lux светлина, толкова, кол-
кото е светлинното замърсяване в градски условия. Изследвания
при хора също доказват значението на нощната светлина. В едно
проучване се установява, че ако човек живее без електричество, а
разчита само на естественото осветяване, може да синхронизира
биологичния си часовник и ако е от хората, заспиващи късно, да
стане от типа хора, заспиващи по-рано. Използването само на ес-
тествени източници на светлина води до намаляване на индивиду-
алните вариации в нивото на мелатонина.
Циркадната система участва в поддържането на енергийна-
та хомеостаза. Около 10% от транскриптома кодират циркадни
осцилации. Много от гените на ритъма, които са идентифицирани
до момента, имат специфична роля в регулирането на хранител-
ния метаболизъм. Например гените за глюкозните транспортери
и за рецептора на глюкагона, както и множество ензими, участ-
ващи в метаболизма на захарите и в биосинтеза на холестерола,
се експресират в синхрон с биологичния часовник. Нивата на
хормоните глюкагон, инсулин, грелин, лептин и кортикостерон се
колебаят съобразно циркадните ритми. Има съобщения, че и
чувството за глад и ситост се появява през определени интерва-
ли. В хипоталамуса е установена ритмична експресия на орекси-
генните невропептиди като невропептид Y, галанин и проопиоме-
ланокортин. Връзката между гените на биологичния часовник и
метаболизма е видна и при пациентите със захарен диабет тип 2.

38
Установена е зависимост между гликемичния контрол и типа хро-
нотип – нощен или дневен. „Нощните птици”, т.е. хората с късен
хронотип, които приемат по-обилна вечеря, са с по-лош гликеми-
чен контрол, дори да спят добре през нощта. Така късният хроно-
тип става самостоятелен рисков фактор за по-лош контрол на
диабета наред с нарушенията на съня. Освен това индексът на
телесна маса корелира с експресията на гени на биологичния
часовник в периферната мастна тъкан. Експресията на Per2 във
висцералната мастна тъкан корелира обратнопропорционално с
обиколката на талията. Смята се, че полиморфизми в часовнико-
вите гени са в основата на метаболитния синдром при човека.
При плъхове е установено, че има значение времето, в което
се приемат хранителни мазнини. Приети в началото на активната
фаза, каквато за тях е нощта, те се усвояват добре, а приети в
края на активната фаза, стават причина за развитие на метабо-
литен синдром. И при хората се натрупват все повече епидемио-
логични и експериментални данни в подкрепа на хипотезата, че
времето, в което се приема храна, е определящо за усвояването
ù. Часът на храненето предсказва индекса на телесна маса при
човека. Хората, които вечерят след 8 часа вечерта, имат по-висок
индекс на телесната маса. Освен това програмите за отслабване
(комбиниращи хранителен режим и поведенческа терапия) са по-
ефективни при пациентите, които вечерят по-рано. Жените, които
изяждат най-голямо количество храна сутрин, постигат по-успеш-
но понижаване на теглото и намаляване на обиколката на талия-
та, сравнено с жените, които се хранят най-обилно вечер. Кало-
ражът на приетата храна при двете групи изследвани жени е един
и същ. Късното хранене намалява окислението на мазнините и
води до повишаване на нивото на LDL холестерола. Установено е
още, че хората, които спят по-малко, са по-застрашени от затлъс-
тяване. Смята се, че в хода на деня се променя хормоналната
хомеостаза и така не всяко време е подходящо за извличане на
енергия от храната. Например хората със синдром на нощното
хранене (синдром, характеризиращ се с вечерна хиперфагия и
нощни хранения) имат доказани отклонения в метаболитно свър-
заните хормони и също така са склонни към затлъстяване.
Връзката между затлъстяването и изкуственото осветление
се демонстрира при работещите нощни смени. Индексът на те-
лесна маса се повишава пропорционално на годините нощен
труд. Нощният труд повишава риска от високо кръвно налягане,

39
хипертриглицеридемия и затлъстяване. Проучванията при хора
имат някои ограничения – първо, не могат да се извлекат гене-
рални заключения за влиянието на светлината през нощта, защо-
то и други фактори като стреса и недоспиването могат да повлия-
ят метаболизма и да потенцират затлъстяването. Второ, светли-
ната на работното място и използваната в дома имат различен
интензитет. Минималното изискуемо по закон осветление в офи-
сите е 320 lux. Така данните от работещите нощни смени не могат
да се отнесат към общата популация. В едно скорошно проучване
се установява, че и в домашни условия излагането на светлина
през нощта > 3 lux води до повишаване на индекса на телесна
маса, обиколката на талията, триглицеридите и LDL холестерола.
Светлината въздейства на човешкия метаболизъм и по ин-
директни пътища – например посредством хормоните. През нощ-
та излагането на светлина с интензитет 45 lux за 1 час води до
спад в нивото на мелатонина с около 60%. Потискането на мела-
тонина се смята за един от факторите, стоящи зад затлъстяване-
то, рака и някои разстройства на настроението. Съществуват
твърдения, че мелатонинът може да се използва като лекарство
при затлъстяване и захарен диабет поради данните от проучва-
ния при животни, че той понижава телесното тегло, предпазва
бета-клетките на панкреаса от глюкозната токсичност, подобрява
глюкозната хомеостаза и повишава инсулиновата секреция. Про-
учвания при плъхове обаче не подкрепят всички тези. При тях е
установено, че мелатонинът всъщност намалява инсулиновата
секреция. Така възниква хипотезата, че при хората високият ме-
латонин през нощта има протективна функция – той стимулира
отделянето на глюкагон, за да осигури достатъчно енергия на
организма през продължителния период на глад.
По отношение на светлината през нощта и кортизоловата
секреция има най-разнообразни съобщения – че кортизолът се
понижава, спада или не се променя. Вероятно и тук е валидно
правилото, че продължителността и интензитетът на осветяване-
то са определящи за това дали кортизоловият ритъм ще се на-
руши.
И накрая, трябва да се отбележи, че светлинното замърся-
ване се отразява както на хората, така и на животните и растени-
ята, като създава предпоставка за екологични промени, засягащи
живота в по-глобален аспект.
М. Ванкова

40