Хипофиза и хипоталамус

Отрицателна обратна
връзка
Хипоталамичен контрол на хипофизата
 I. Лекарства, свързани с хипоталамични фактори

1. Лекарства с активност на соматостатин 2. GnRH аналози и антагонисти

Octreotide
a. GnRH аналози (релини) b. GnRH антагонисти (реликси)
Goserelin Ganirelix
Nafarelin Cetrorelix
Triptorelin
 1. Лекарства с активност на соматостатин

Octreotide

ФК
• s.c./i.m. приложение (пептид)
• Мощен аналог на соматостатин с редуцирана активност
върху инсулин

Клинична употреба
 Акромегалия
 ГИТ хормон-секретиращи тумори
(VIPом, гастрином, карциноиден тумор)
 Кървящи езофагеални варици

НЛР
 ГИТ: газове, стеаторея, жлъчни камъни
 Локална болка
 2. GnRH аналози и антагонисти
ФД a. GnRH аналози (релини)
NB! Пулсово – 90 min Goserelin
GnRH NB! Десенситизация
Nafarelin
Triptorelin ФК
• s.c./i.m. или интраназално (петид)
• Мощни аналози с продължително действие

Клинична употреба
 Хормон-зависим рак (простата, гърда)
 Ендометриоза
 Преждевременен пубертет

 Асистирана репродукция
“In vitro”

НЛР
 Начална стимулация (може да влоши раковото заболяване)
 Симптоми на менопауза: топли вълни, остеопороза
b. GnRH антагонисти (реликси)
Ganirelix
Cetrorelix

ФК
s.c. еднократно дневно/седмично

ФД
• Конкурентни рецепторни антагонисти
• Предимства – по-бързо начало без стимулация

Клинична употреба и НЛР

Същите като GnRH антагонисти
GnRH агонисти/антагонисти при
in vitro оплождане
 II. Лекарства, свързани с хипофизните хормони

1. Растежен хормон и антагонисти 2. Лекарства с активност на гонадотропни хормони

Somatropin
Pegvisomant Urofollitropin
Chorionic gonadotropin

3. Инхибитори на пролактиновата секреция

4. Окситоцин и антагонисти
Bromocriptine
Oxytocin
Atosiban

5. Лекарства с активност на АДХ

а. Аналози б. Антагонисти
Desmopressin Conivaptan
Terlipressin Tolvaptan
 1. Растежен хормон и антагонисти
Somatropin
(пептид; пик по време на детство-пубертет; нощна секреция)

ФК ФД
s.c. приложение; депо форми Най-високият мъж: Механизъм
272 cm Стимулира ензим-свързани рецептори
Ефекти
1. Директни:
• Разграждане на мазнини
• ↑ на костния растеж
2. Индиректни (чрез IGF-1):
• Клетъчен растеж и пролиферация
• Протеинов синтез
• ↑ на костния растеж

Клинична употреба Най-ниският мъж: НЛР

Хипофизарен нанизъм 54.6 cm • Интракраниална хипертония
• Панкреатит, гинекомастия,
разрастване на невуси
 Pegvisomant
Антагонист на рецепторите за растежен хормон
ФД
ФК
• s.c. приложение
• Еднократно дневно

Клинична употреба
Акромегалия

НЛР
 Липохипертрофия
 ↑ чернодробните ензими
 Хипогликемия
 2. Лекарства с активност на гонадотропни хормони
Urofollitropin (FSH)
FSH и LH Chorionic gonadotropin (LH)

FSH LH
 Растеж на фоликулите  Овулация
 Синтез на естрогени  Синтез на прогестерон
 Сперматогенеза  Тестостеронова секреция
 Urofollitropin ФК Chorionic gonadotropin
s.c. инжектиране
НЛР НЛР
Гадене, напрежение в гърдите
алергия
Клинична употреба Главоболие, локална болка
Безплодие:
• При жени с ановулаторни цикли
Овариален хиперстимулационен
• При мъже с олигоспермия
синдром
• В протоколите In vitro оплождането
Многоплодна бременност

Жоро е невинен

Хиперстимулация
 3. Инхибитори на пролактиновата секреция

Bromocriptine
Prolactin
ФК
• Ерго дериват
• Орално

ФД
Агонист на допаминови рецептори

Клинична употреба
 Безплодие в резултат на пролактином
 Галакторея

Prolactin е физиологичен антагонист

на FSH и LH!
НЛР
• ГИТ
• Аритмия
 3. Окситоцин и антагонисти

Oxytocin

ФК Клинична употреба
•i.v. инфузия или назален спрей За стимулиране на раждането
• Кратък полуживот При постпартален кръвоизлив
ФД За стимулиране на лактацията
Матка: координирани ритмични контракции
НЛР
Стимулира лактацията
• Руптура на матката
Вазодилатация при i.v. инфузия
• Задръжка на вода
Слаб АДХ ефект – задръжка на вода (високи дози)
• Временна хипотония
ЦНС: връзка майка-дете, романтична любов, доверие и т.н.
 Atosiban
ФК
i.v. приложение (пептид)

ФД
• Рецепторен антагонист
• Токолитичен ефект (релаксация на матката)

Клинична употреба
Преждевременно раждане

НЛР
Добре поносим: ГИТ, главоболие,хипотензия
4. Лекарства с активност на антидиуретичен хормон
а. Аналози
Desmopressin
Terlipressin

Desmopressin Terlipressin
• Назален спрей; орално • Инжекционно
• V2 селективен (бъбречни ефекти) • V1>V2 (съдови ефекти)
• По-дълъг полуживот (от Vaso) • По-малко НЛР (от Vaso)

Клинична употреба
 Централен diabetes insipidus Desmopressin; Vasopressin
 Кървене от езофагеални варици Terlipressin; Vasopressin
 Нощно напикаване Desmopressin
 Септичен шок Terlipressin

НЛР
• Назални форми: гадене, абдоминални болки
• I.V. форми: коронарен спазъм, хипертония, H2O интоксикация
б. Антагонисти
Conivaptan
Tolvaptan
ФК
i.v. (C) или p.o. (T)

ФД
Рецепторни антагонисти V2>V1
• Стимулират отделянето на вода
• Възстановяват натриевото
серумно ниво

Клинична употреба
Хипонатриемия

НЛР
Риск от хепатотоксичност
T < 30 дни
Стероидни хормони
 III. Лекарства, свързани с половите хормони
1. Лекарства, свързани с женските полови хормони

a. Естрогени b. Селективни естроген-рецепторни модулатори(SERMs)

• Природни • Полу-синтетични Tamoxifen
Estradiol Ethinylestradiol Raloxifene
Estriol Clomifene

d. Ароматазни инхибитори
c. Селективни естроген-рецепторни ↓ регулатори (SERDs)
Anastrozole
Fulvestrant
Letrozole
Exemestane

e. Гестагени
• Прогестерон и производни
Progesterone • 19-нортестостеронови производни
Medroxyprogesterone Norethisterone
Dydrogesterone Lynesrenol • Алдостеронови производни
Levonorgestrel Drospirenone
Dienogest, gestodene
Естрогени
Estradiol
Estriol
Ethinylestradiol

↑HDL и ↓LDL

+ vit. K зависими
коагулационни фактори

↓ остеокластната активност

Бъбреци:
Na и водна задръжка
+
 ФК
• Природни – first pass – ниска орална бионаличност
Естрогени (микронизиран estradiol – по-добра бионаличност)
Estradiol • Полу-синтетични – висока орална бионаличност
Estriol • Свързани в плазмата със SHBP
Ethinylestradiol • Метаболизъм: CYP450 + конюгация
• Ентеро-хепатален кръговрат
• Бъбречна екскреция (инактивни)

Клинична употреба ФД
ЛВ • За контрацепция Вътреклетъчни рецептори
С CYP индуктори • За хормоно-заместителна терапия
Warfarin по-време на менопаузата
Антибиотици (орални) • Хипогонадизъм

НЛР
• ГИТ: гадене, анорексия
• Задръжка на вода и оток
• Маточно кървене
• Повишен риск от тромбози
• Повишен риск от рак на гърдата и ендометриума
 b. Селективни естроген-рецепторни модулатори (SERMs) Clomiphene
Tamoxifen
Raloxifene
Clomifene

Естроген рецепторни агонисти в някои тъкани и антагонисти в други

Черен дроб – вит. K зависими

фактори

Raloxifene Clomifene
Tamoxifen NB! Частичен агонист – блокира обратната връзка в
Употреба: постменопаузална остеопороза
Употреба: напреднал рак на гърдата хипофизата
НЛР: риск от тромбози
НЛР: риск от рак на ендометриума и Употреба: безплодие
тромбози НЛР: овариален хиперстимулационен синдром
 c. Селективни естроген-рецепторни ↓ регулатори (SERDs)
Fulvestrant

ФД
Чист естроген-рецепторен антагонист:
 Блокира рецепторите
ФК  Предизвиква разграждането им
i.m. инжекция - депо

Клинична употреба
При рак на гърдата:
• Постменопаузални пациентки
• В комбинация с anastrozole

НЛР
Добре поносим:
ГИТ
 d. Ароматазни инхибитори
Anastrozole
Letrozole
Anastrozole, Letrozole Exemestane
Орално
Конкуретни, нестероидни инхибитори
Клинична употреба
При рак на гърдата (първа линия)
Exemestane Само при жени в менопауза или с овариектомия
Орално
ФД
Неконкурентен, стероиден инхибитор

НЛР
 Артралгия и мускулни болки
 ↑ от остеопороза
 e. Гестагени
• Прогестерон и производни
Progesterone • 19-нортестостеронови производни
Medroxyprogesterone Norethisterone
Dydrogesterone Lynesrenol • Алдостеронови производни
Levonorgestrel Drospirenone
Dienogest, gestodene

Термогенен ефект

Антагонизира алдостеронът
↓Na+ реабсорбция
Протектор на бременността!
 e. Гестагени
• Прогестерон и производни
Progesterone • 19-нортестостеронови производни
Medroxyprogesterone Norethisterone
Dydrogesterone Lynesrenol • Алдостеронови производни
Levonorgestrel Drospirenone
Dienogest, gestodene
ФК
• Progesterone – ниска орална бионаличност ФД
• Производни – орално активни
• Метаболизъм: интензивен – progesterone
• Полуживот: кратък – progesterone; по-дълъг - производни
Клинична употреба
• За контрацепция
• За хормоно-заместителна терапия при менопауза
• Дисфункционално маточно кървене; дисменорея
• При ендометриоза
• При повтарящи се аборти и преждевременно раждане
НЛР
• ГИТ, генитална кандидоза
• Андрогенни деривати: ↑LDL, тромбоза, маскулинизация
напълняване, оток, акне
 Антипрогестини
Mifepristone
Ulipristal acetate

Mifepristone
Ulipristal acetate
Орален инхибитор на прогестероновите и ГКС рецептори
Клинична употреба Орален инхибитор на прогестероновите рецептори
• Спешна контрацепция • За спешна контрацепция
• За прекратяване на бременност • До 120 часа след... фалът
 2. Лекарства, свързани с мъжките полови хормони

a. Андрогени
Testosterone

b. Антиандрогени

• Рецепторни антагонисти
Cyproterone • 5-алфа редуктазни инхибитори
Flutamide Finasteride
c. Анаболни стероиди
• Инхибитори на тестостероновия синтез
Nandrolone
Гонадорелини, реликси, Ketoconazole
Физиология на тестостерона

Отрицателна обратна връзка

• Na+ и водна задръжка

• ↑LDL и ↓HDL
 a. Андрогени
Testosterone

ФК
• Природен – first pass – ниска орална бионаличност ФД
i.m./s.c. инжектиране или трансдермално (TTS, gel)
• Синтетични производни – орално активни
• Свързани в плазмата със SHBP
• Метаболизъм в черен дроб
• Бъбречна екскреция (неактивни)

Клинична употреба
 Хипогонадизъм при мъже
НЛР  Остеопороза
• Маскулинизиране на жени
• Спиране на растежа (затв. на епифизите)
• Потисната сперматогенеза
• Задръжка на течности и хипертония
• Холестатична жълтеница и ч.дробни тумори
• Полицитемия и хиперлипидемия
• Агресия
 b. Антиандрогени

• Рецепторни антагонисти
Cyproterone
Flutamide Flutamide
Орално при простатен карцином

Cyproterone
Орално за лечение на:
• Хирзутизъм при жени
• Хиперсексуалност при мъже
• Инхибитори на 5-алфа редуктазата
Finasteride
 Доброкачествена простатна хиперплазия
Орално при:

 Андрогенна алопеция
Преди След
• Инхибитори на тестостероновата синтеза
Гонадорелини, реликси, Ketoconazole

За лечение на простатен карцином

 c. Анаболни стероиди
Nandrolone

Клинична употреба:
 Остеопороза
 Кахексия вследствие на
изтощаващи заболявания
 3. Контрацептиви
a. Комбинирани орални хормонални
b. Вътрематочни системи (спирали)
• Монофазни:
levonorgestrel
Ethinylestradiol + Gestodene, Dienogest, Drospirenone
• Трифазни:
Tri-regol
Milligest

c. Посткоитални (спешни) контрацептиви

levonorgestrel

d. Нехормонални контрацептиви
Benzalkonium
Контрацептивни методи - ефикасност
 a. Комбинирани орални хормонални

Монофазни Трифазни
Механизъм на действие НЛР
• Чести: гадене, пигментация, напълняване
• СС и метаболитни: хипертония, тромбози, хипергликемия
• Черен дроб: холестатична жълтеница
• Рак: леко ↑ риск от рак на гърдата
(прогестероновият дериват ↓ риска от рак на ендометриума)

Противопоказания
Абсолютни: бременност, СС инциденти, рак на гърда/ендометриум
Относителни: Диабет, тютюнопушене, възраст над 40 години

ЛВ
С CYP индуктори, Warfarin, орални антибиотици
b. Вътрематочни системи (спирали)
levonorgestrel

Copper T спирала
 c. Посткоитални (спешни) контрацептиви – “Morning after” pill
levonorgestrel

Механизъм: отлагат или инхибират овулацията

Ulipristal acetate – най-ефикасният

Еднократно
До 120 часа след…..

Levonorgestrel Mifepristone
Еднократно Еднократно
До 72 hours след….. До 72 часа след…..
d. Нехормонални контрацептиви
Benzalkonium
Менопауза
 4. Лекарства за жени в менопауза
a. ХЗТ за циклично приложение b. ХЗТ за перманентно приложение
Estradiol + Levonorgestrel Estradiol + Noerthisterone; Dydrogesterone

Ползи Препоръки
• Предпазва от остеопороза • Да не се използва за
превенция на СС заболявания
• Редуцира вазомоторните
и вагиналните симптоми • Вагиналната атрофия
да се третира локално
• Намалява рискът от
колоректален рак • Най-ниската ефективна
доза с най-кратката
продължителност на терапията
Ограничения
Повишен риск от:
• Рак на гърдата • Рак на ендометриума • Тромбоемболизъм
 Синтетични про-хормони
SERM Tibolone
Raloxifene

Агонист в:

Автагонист в:

Raloxifene
Употреба: при постменопаузална остеопороза
НЛР: риск от тромбоза
 5. Лекарства при безплодие

FSH и LH Bromocriptine
The end