ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Herceptin 150 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 флакон съдържа 150 mg трастузумаб (trastuzumab), хуманизирано IgG1 моноклонално

антитяло, получено от клетъчна линия от бозайници (яйчник от китайски хамстер, СНО) чрез
продължителна перфузия. Приготвеният разтвор Herceptin съдържа 21 mg/ml трастузумаб.

За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор.

Herceptin е бял до бледожълт лиофилизиран прах.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Метастазирал рак на млечната жлеза

Herceptin е показан за лечение на пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза с

прекомерна експресия на HER2:

а) като монотерапия за лечение на тези пациентки, които са били лекувани с не по-малко от две
химиотерапевтични схеми по повод метастазиралото заболяване. Предхождащата
химиотерапия трябва да е включвала поне антрациклин и таксан, освен ако пациентките не са
били подходящи за подобно лечение. Пациентките, положителни за хормонални рецептори,
трябва да са провели неуспешно и хормонално лечение, освен ако пациентките са били
неподходящи за подобно лечение.

б) в комбинация с паклитаксел за лечение на тези пациентки, които не са били лекувани с

химиотерапия за метастазирало заболяване и при които не е подходящо прилагането на
антрациклин.

в) в комбинация с доцетаксел за лечение на тези пациентки, които не са били лекувани с

химиотерапия за метастазирало заболяване.

г) в комбинация с ароматазен инхибитор за лечение на пациентки в постменопауза,

положителни за хормонални рецептори, с метастазирал рак на млечната жлеза, нелекувани
преди това с трастузумаб.

Ранен стадий на рак на млечната жлеза

Herceptin е показан за лечение на пациентки с HER2 положителен рак на млечната жлеза в

ранен стадий след хирургия, химиотерапия (неоадювантна или адювантна) и лъчетерапия (ако е
приложимо) (вж. 5.1).

Herceptin трябва да се прилага само при пациентки с тумор с прекомерна експресия на HER2
или с генна амплификация на HER2, определена чрез точен и валидиран метод (вж. 4.4 и 5.1).

2
4.2 Дозировка и начин на приложение

Изследването за HER2 преди започване на лечение с Herceptin е задължително (вж. 4.4 и 5.1).
Лечението с Herceptin трябва да се започне само от лекар с опит в прилагането на цитотоксична
химиотерапия (вж. 4.4).

Седмична схема при метастазирал рак на млечната жлеза:

При монотерапия и комбинирано лечение с паклитаксел, доцетаксел или ароматазен инхибитор

се препоръчват следните натоварваща и последващи дози.

Натоварваща доза
Препоръчваната начална натоварваща доза Herceptin е 4 mg/kg телесно тегло.

Последващи дози
Препоръчваната седмична доза Herceptin е 2 mg/kg телесно тегло, като се започне една седмица
след натоварващата доза.

Начин на приложение
Herceptin се прилага под формата на 90-минутна интравенозна инфузия. Пациентките трябва да
бъдат под наблюдение не по-малко от шест часа след началото на първата инфузия и два часа
след началото на последващите инфузии за проява на симптоми като фебрилитет и студени
тръпки или други свързани с инфузията симптоми (вж. 4.4 и 4.8). Тези симптоми може да се
овладеят с прекъсване на инфузията. Инфузията може да бъде подновена, когато симптомите
отзвучат. Ако началната натоварваща доза се е понесла добре, последващите дози могат да се
прилагат като 30-минутна инфузия. Трябва да се разполага с оборудване за спешна помощ.

Прилагане в комбинация с паклитаксел или доцетаксел

В пилотните проучвания паклитаксел или доцетаксел са били прилагани в деня след първата
доза Herceptin (за дозиране вж. Кратката характеристика на продукта на паклитаксел или
доцетаксел) и непосредствено след последващите дози Herceptin, при положение, че
предхождащата доза Herceptin се е понесла добре.

Прилагане в комбинация с ароматазен инхибитор

По време на пилотното изпитване, Herceptin и анастрозол са прилагани от ден 1-ви. Няма
ограничения по отношение на относителното време на приложение на Herceptin и анастрозол
(за дозиране вж. Кратката характеристика на продукта на анастрозол или на другите
ароматазни инхибитори).

Продължителност на лечението
Herceptin трябва да се прилага до прогресиране на заболяването.

Триседмична схема при ранен стадий на рак на млечната жлеза:

В клиничното изпитване HERA приложението на Herceptin е започнато след приключване на

стандартна химиотерапия (най-често терапевтични схеми, съдържащи антрациклини или
антрациклини плюс таксан).
Начална натоварваща доза от 8 mg/kg телесно тегло е последвана след 3 седмици от 6 mg/kg
телесно тегло и след това от 6 mg/kg, чието приложение се повтаря през интервал от 3 седмици
под формата на инфузии за приблизително 90 минути.

Пациентки с ранен стадий на рак на млечната жлеза трябва да се лекуват 1 година или до нова
поява на заболяването.

Ако пациентката е пропуснала Herceptin в рамките на една седмица или по-малко, обичайната
доза Herceptin (6 mg/kg) след това трябва да се приложи възможно най-скоро (да не се изчаква
следващата инфузия по установената схема). Последващите поддържащи дози Herceptin от

3
6 mg/kg след това трябва да се прилагат през 3 седмици, според предишната схема.

Ако пациентката е пропуснала Herceptin в рамките на повече от една седмица, трябва да се

приложи повторна натоварваща доза Herceptin (8 mg/kg за приблизително 90 минути). След
това последващите поддържащи дози Herceptin от 6 mg/kg трябва да се прилагат през 3
седмици, считано от този момент.

Седмична схема при ранен стадий на рак на млечната жлеза:

При адювантно лечение, Herceptin също е бил изследван и като седмично прилагана
терапевтична схема (начална натоварваща доза от 4 mg/kg, последвана от 2 mg/kg всяка
седмица в продължение на една година) едновременно с паклитаксел (прилаган ежеседмично
(80 mg/m2) или през 3 седмици (175 mg/m2) общо в продължение на 12 седмици) след 4 цикъла
на лечение с АС (доксорубицин 60 mg/m2 i.v. инжекция, приложен едновременно с
циклофосфамид 600 mg/m2 в продължение на 20-30 минути).

Метастазирал рак на млечната жлеза и ранен стадий на рак на млечната жлеза:

Да не се прилага като краткотрайна или болусна интравенозна инжекция.

За указания за употреба и работа с продукта, вж. 6.6.

Намаляване на дозата
По време на клиничните изпитвания с Herceptin не е извършвано намаляване на дозата.
Пациентките могат да продължат лечението с Herceptin през периодите на обратима,
индуцирана от химиотерапията миелосупресия, но през това време те трябва да се наблюдават
внимателно за усложнения от вида на неутропения. За информация относно намаляването на
дозата или отлагане на приложението, вж. Кратката характеристика на продукта на
паклитаксел, доцетаксел или на ароматазния инхибитор.

Специални групи пациентки

Клиничните данни показват, че отделянето на Herceptin от организма не се променя според
възрастта или нивото на серумния креатинин (вж. 5.2). По време на клиничните изпитвания
пациентките в старческа възраст не са лекувани с намалени дози Herceptin. Не са провеждани
насочени фармакокинетични изпитвания с пациентки в старческа възраст, както и с такива с
бъбречно или чернодробно увреждане. При популационен фармакокинетичен анализ е
установено обаче, че възрастта и бъбречното увреждане не повлияват отделянето на
трастузумаб.

Приложение в детска възраст

Не се препоръчва употребата на Herceptin при деца под 18 години поради недостатъчни данни
за безопасността и ефикасността.

4.3 Противопоказания

Пациентки с анамнестични данни за свръхчувствителност към трастузумаб, миши протеини

или някое от помощните вещества.
Пациентки с тежка диспнея в покой, поради усложнения при напреднало злокачествено
заболяване или пациентки, изискващи допълнително лечение с кислород.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Изследването за HER2 трябва да се извършва в специализирани лаборатории, които могат да

осигурят адекватно валидиране на методите за изследване (вж. 5.1).

Понастоящем няма данни от клинични проучвания при повторно лечение с Herceptin при
пациентки с предшестваща експозиция на Herceptin в адювантна среда.

4
Приложението на Herceptin е свързано с кардиотоксичност. Всички кандидатки за лечение
трябва да се подложат на внимателно проследяване на сърдечната дейност (вж. точка
“Кардиотоксичност” по-долу). Рискът от кардиотоксичност е най-голям, когато Herceptin се
прилага в комбинация с антрациклини. Поради това Herceptin и антрациклините засега не
трябва да се използват в комбинация освен в добре контролирани клинични изпитвания с
условия за мониториране на сърдечната функция. Пациентки, които преди това са получавали
антрациклини, също са изложени на риск от кардиотоксичност при лечение с Herceptin,
въпреки че рискът е по-малък отколкото при едновременно приложение на Herceptin с
антрациклини.

Тъй като полуживотът на Herceptin е приблизително 28,5 дни (95 % доверителен интервал,
25,5-32,8 дни), Herceptin може да персистира в циркулацията до 24 седмици след прекратяване
на лечението с продукта. При пациентки, провеждащи лечение с антрациклини след
прекратяване на лечението с Herceptin, може евентуално да се увеличи рискът от
кардиотоксичност. При възможност лекарите трябва да избягват терапия на базата на
антрациклини до 24 седмици след преустановяване на лечението с Herceptin. Ако се прилагат
антрациклини, сърдечната дейност на пациентката трябва да бъде под внимателно наблюдение
(вж. точка “Кардиотоксичност” по-долу). При пациентки, лекувани с Herceptin, са
наблюдавани сериозни нежелани реакции, включително инфузионни реакции,
свръхчувствителност, алергично-подобни реакции и белодробни събития. Пациентки с диспнея
в покой, дължаща се на усложнения от напреднало злокачествено заболяване и съпътстващи
заболявания, може да са изложени на повишен риск от фатални инфузионни реакции. Тези
тежки реакции обикновено са били свързани с първата инфузия на Herceptin, като най-често са
се развивали по време или непосредствено след инфузията. При някои пациентки състоянието
прогресивно се е влошавало и е довело до допълнителни белодробни усложнения. Съобщава се
също за начално подобрение, последвано от клинично влошаване, и късни реакции с бързо
клинично влошаване. Съобщава се за фатален изход, настъпил от няколко часа до една седмица
след инфузията. В много редки случаи при пациентките е наблюдавано начало на
инфузионните симптоми или белодробни симптоми повече от шест часа след началото на
инфузията с Herceptin. Пациентките трябва да бъдат предупредени за възможността от подобно
късно начало и трябва да бъдат инструктирани да се консултират с лекуващия си лекар при
поява на подобна симптоматика.

Инфузионни реакции, алергично-подобни реакции и свръхчувствителност

Сериозни нежелани реакции към инфузията с Herceptin, които се съобщават нечесто, включват
диспнея, хипотония, хрипове, хипертония, бронхоспазъм, суправентрикуларна тахиаритмия,
намалено насищане с кислород, анафилаксия, респираторен дистрес, уртикария и ангиоедем
(вж. 4.8). Повечето от тези събития се появяват по време или до 2,5 часа след началото на
първата инфузия. При поява на инфузионни реакции, инфузията с Herceptin следва да се
преустанови и пациентката да се постави под наблюдение до отзвучаването на наблюдаваните
симптоми (вж. 4.2). При повечето от пациентките симптомите са отзвучавали и след това
лечението е продължило с последващи инфузии Herceptin. Сериозните реакции са лекувани
успешно с поддържащо лечение като кислород, бета-агонисти и кортикостероиди. В редки
случаи клиничният ход на тези реакции е завършвал с фатален изход. Пациентки с диспнея в
покой поради усложнения на напреднало злокачествено заболяване и съпътстващи заболявания
може да са изложени на повишен риск от фатални инфузионни реакции. Поради това тези
пациентки не трябва да се лекуват с Herceptin (вж.. 4.3).

Белодробни събития
При употреба на Herceptin в постмаркетингови условия рядко са съобщавани тежки белодробни
събития (вж. 4.8). Понякога тези редки събития са били летални. Освен това са съобщени редки
случаи на белодробни инфилтрати, синдром на остър респираторен дистрес, пневмония,
пневмонити, плеврален излив, респираторен дистрес, остър белодробен оток и дихателна
недостатъчност. Тези събития може да възникнат като част от свързана с инфузията реакция
или реакция с късно начало. Пациентки с диспнея в покой поради усложнения на напреднало
злокачествено заболяване и съпътстващи заболявания може да бъдат с повишен риск от

5
белодробни събития. Поради това тези пациентки не трябва да се лекуват с Herceptin (вж. 4.3).
Необходимо е да се следи за пневмонит особено при пациенти, които се лекуват едновременно
с таксани.

Кардиотоксичност
Сърдечна недостатъчност (New York Heart Association [NYHA] клас ІІ-ІV) е наблюдавана при
пациентки, лекувани с Herceptin самостоятелно или в комбинация с паклитаксел или
доцетаксел, особено след химиотерапия, включваща антрациклини (доксорубицин или
eпирубицин). Тя може да бъде умерена до тежка и е била свързана с летален изход (вж. 4.8).

Всички кандидатки за лечение с Herceptin, но особено тези с предхождащо лечение с

антрациклини и циклофосфамид (АС), трябва да бъдат подложени на основен сърдечен
преглед, включващ анамнеза и физикален статус, ЕКГ, ехокардиограма или MUGA сканиране,
или ядрено-магнитен резонанс. Трябва да се направи внимателна преценка риск-полза, преди да
се вземе решение за лечение с Herceptin.

При ранен стадий на рак на млечната жлеза следните пациентки са били изключени от
клиничното изпитване HERA; няма данни за съотношението риск/полза и поради това при
такива пациентки лечението не може да се препоръча:

• Анамнеза за доказана ХСН

• Високо рискови неконтролирани аритмии
• Ангина пекторис, изискваща лечение
• Клинически значимо клапно заболяване
• ЕКГ данни за трансмурален инфаркт
• Лошо контролирана хипертензия

При пациентки, при които има сърдечносъдови проблеми след началния скрининг, трябва да се
обмисли провеждането на прецизен кардиологичен преглед. Сърдечната функция трябва да се
наблюдава и по-нататък в процеса на лечение (напр. през три месеца). Наблюдението може да
помогне за идентифициране на пациентки, които развиват сърдечна дисфункция. При
пациентки с ранен стадий на рак на млечната жлеза кардиологичният преглед, извършен в
началото, трябва да се повтаря през 3 месеца по време на лечението и на 6ти, 12ти и 24ти месец
след преустановяването му. При пациентки, които развиват асимптомна сърдечна дисфункция,
може да бъде полезно по-често наблюдение (напр. през 6-8 седмици). Ако функцията на лявата
камера продължава да се влошава, но пациентките остават асимптомни, лекарят трябва да
обмисли прекратяване на лечението, ако не е наблюдавана клинична полза от лечението с
Herceptin. Внимателно трябва да се подхожда при лечение на пациентки със симптоматична
сърдечна недостатъчност, анамнеза за хипертензия или доказана исхемична болест на сърцето
и при ранен стадий на рак на млечната жлеза при пациентките с левокамерна фракция на
изтласкване (LVEF) от 55 % или по-малко.

Ако LVEF се понижи с 10 пункта на изтласкване в сравнение с изходното ниво И до под 50 %,

приложението на Herceptin трябва да се преустанови и да се извърши повторна оценка на LVEF
след приблизително 3 седмици. Ако нивата на LVEF не се подобрят, или още повече се влошат,
трябва категорично да се обмисли преустановяване на лечението с Herceptin, освен ако не се
прецени, че ползата от лечението надвишава риска за конкретната пациентка. Всички такива
пациентки трябва да се насочват за преглед при кардиолог и да се проследяват.

Ако при лечение с Herceptin се развие симптоматична сърдечна недостатъчност, следва да се

приложи стандартното за подобно състояние лечение. При пациентки, които развият клинично
значима сърдечна недостатъчност, категорично се препоръчва прекратяване на лечението с
Herceptin, освен ако се прецени, че ползата от провежданото лечение оправдава риска за
отделната пациентка.

Безопасността от продължаването или възобновяването на лечението с Herceptin при

6
пациентки, които имат прояви на кардиотоксичност, не е била проучена проспективно.
Същевременно, повечето от пациентките, които са развили сърдечна недостатъчност по време
на пилотните проучвания, са се подобрили при провеждане на стандартно медикаментозно
лечение. То включва диуретици, сърдечни гликозиди, бета-блокери и/или инхибитори на
ангиотензин-конвертиращия ензим. Повечето от пациентките със сърдечни симптоми и данни
за клиничен ефект от лечение с Herceptin са продължили с ежеседмично приложение на
Herceptin без допълнителни клинично проявени сърдечни събития.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Не може да бъде изключен риск от

взаимодействие с прилагани едновременно с Herceptin лекарства.

4.6 Бременност и кърмене

Бременност
Проведени са проучвания върху репродуктивността при маймуни cynomolgus, с дози до 25 пъти
по-високи от седмичната поддържаща доза за хора от 2 mg/kg Herceptin и няма данни за
увреждане на фертилитета или фетуса. Наблюдавано е преминаване през плацентата на
трастузумаб в началния (20-50 ден от гестацията) и късния (120-150 ден от гестацията) период
от феталното развитие. Не е известно дали Herceptin може да предизвика увреждане на плода
при прилагане на бременни жени или дали би могъл да увреди репродуктивната способност.
Тъй като експерименталните проучвания върху репродукцията при животни не винаги имат
прогностична стойност за определяне на отговора при хора, Herceptin трябва да се избягва по
време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката надхвърля потенциалния риск
за плода.

По време на постмаркетинговото наблюдение има съобщения за олигохидрамнион при

бременни жени, получавали Herceptin.

Кърмене
По време на проучване, проведено с кърмещи маймуни cynomolgus с дози до 25 пъти по-високи
от седмичната поддържаща доза за хора от 2 mg/kg Herceptin, е установено, че трастузумаб се
секретира в кърмата. Наличието на трастузумаб в серума на новородени маймуни не е
съпроводено с нежелани ефекти върху растежа или развитието до навършване на 1-месечна
възраст. Не е известно дали трастузумаб се секретира в кърмата при жени. Тъй като човешки
IgG1 се секретира в кърмата при хора и потенциалът за увреждане на новороденото не е
известен, жените не трябва да кърмят по време на лечение с Herceptin и 6 месеца след
прилагане на последната доза Herceptin.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

Пациентки, които имат симптоми, свързани с инфузията, трябва да се съветват да се въздържат
от шофиране или работа с машини до отзвучаване на симптомите.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Метастазирал рак на млечната жлеза

Данните за нежеланите събития отразяват приложението на Herceptin по време на клинични

изпитвания и постмаркетинговия опит с препоръчваната схема на лечение, самостоятелно или в
комбинация с паклитаксел.

Пациентките са били лекувани с Herceptin като монотерапия или в комбинация с паклитаксел в

две пилотни клинични изпитвания. Най-честите нежелани реакции са симптомите, свързани с
инфузията, като фебрилитет и студени тръпки, обикновено след първата инфузия на Herceptin.

7
Нежелани реакции, за които се приема, че имат връзка с Herceptin, наблюдавани при ≥10 % от
пациентките в двете пилотни клинични изпитвания, са били следните:

Организъм като цяло: коремна болка, астения, болка в гърдите, студени тръпки,
фебрилитет, главоболие, болка

Храносмилателни: диария, гадене, повръщане

Мускулно-скелетни: артралгия, миалгия

Кожа и придатъци: обрив

Нежелани реакции, за които се приема, че имат връзка с Herceptin, наблюдавани при >1 % и
<10 % от пациентките в двете пилотни клинични изпитвания, са били следните:

Организъм като цяло: грипоподобно заболяване, болка в гърба, инфекция, болка във
врата, неразположение, реакция на свръхчувствителност, мастит,
загуба на тегло

Сърдечносъдови: вазодилатация, суправентрикуларна тахиаритмия, хипотензия,

сърдечна недостатъчност, кардиомиопатия, сърцебиене

Храносмилателни: анорексия, запек, диспепсия, болезнен черен дроб, сухота в

устата, ректални увреждания (хемороиди)

Кръвни и лимфни: левкопения, екхимоза

Метаболитни: периферен оток, оток

Мускулно-скелетни: костна болка, крампи на долни крайници, артрит

Неврологични: световъртеж, парестезия, сънливост, хипертония, периферна

невропатия, тремор

Психични нарушения: тревожност, депресия, безсъние

Респираторни: астма, усилване на кашлицата, диспнея, епистаксис, белодробни

увреждания, фарингит, ринит, синузит

Урогенитални: инфекция на пикочните пътища

Кожа и придатъци: сърбеж, изпотяване, увреждания на ноктите, суха кожа,

алопеция, акне, макулопапулозен обрив

Специална сетивност: променен вкус

В едно допълнително рандомизирано клинично изпитване (М77001) пациентките с

метастазирал рак на млечната жлеза са получавали доцетаксел със или без Herceptin.
Следващата таблица показва нежеланите събития, които са съобщени при ≥10 % от
пациентките по време на изследването:

Таблица 1 Чести нехематологични нежелани събития, които са съобщени при

≥10 % от пациентките по време на изследването

8
 Herceptin плюс доцетаксел
Телесна система Нежелано събитие доцетаксел
N = 92 N = 94
(%) (%)
астения 45 41
периферен оток 40 35
умора 24 21
възпаление на лигавиците 23 22
Общи нарушения и
треска 29 15
ефекти на мястото на
болка 12 9
приложение
летаргия 7 11
болка в гърдите 11 5
грипоподобно заболяване 12 2
ригор 11 1
алопеция 67 54
Нарушения на
нарушения на ноктите 17 21
кожата и подкожната
обрив 24 12
тъкан
еритема 23 11
гадене 43 41
диария 43 36
повръщане 29 22
Стомашно-чревни
запек 27 23
нарушения
стоматит 20 14
коремна болка 12 12
диспепсия 14 5
парестезия 32 21
Нарушения на главоболие 21 18
нервната система дизгеузия 14 12
хипоестезия 11 5
Нарушения на
фебрилна неутропения1 /
кръвта и лимфната
неутропеничен сепсис 23 17
система
Нарушения на миалгия 27 26
мускулно-скелетната артралгия 27 20
система и болка в крайниците 16 16
съединителната болка в гърба 10 14
тъкан болка в костите 14 6
кашлица 13 16
Респираторни,
диспнея 14 15
гръдни и
фаринго-ларингеална болка 16 9
медиастинални
епистаксис 18 5
нарушения
ринорея 12 1
Инфекции и
назофарингит 15 6
инфестации
засилено сълзоотделяне 21 10
Нарушения на очите
конюнктивит 12 7
Съдови нарушения лимфен оток 11 6
Нарушения на
метаболизма и 22 13
анорексия
храненето
Изследвания увеличение на теглото 15 6
Психични
безсъние 11 4
нарушения
Наранявания,
отравяния и токсичност при ноктите 11 7
усложнения,

9
 Herceptin плюс доцетаксел
Телесна система Нежелано събитие доцетаксел
N = 92 N = 94
(%) (%)
възникнали в
резултат на
интервенции
1
Тези цифри включват пациентки с предпочитани термини “фебрилна неутропения”,
“неутропеничен сепсис” или “неутропения”, които са били свързани с фебрилитет (и
употреба на антибиотици). Вж. също и точка 4.8.
Наблюдавана е повишена честота на сериозните нежелани събития (40 % срещу 31 %) и
нежеланите събития степен 4 (34 % срещу 23 %) в рамото с комбинирана терапия в
сравнение с групата с монотерапия с доцетаксел.

В друго рандомизирано клинично проучване (BO16216) пациентки с HER2 положителен

метастазирал рак на млечната жлеза и положителни за хормонални рецептори са получавали
анастрозол със или без Herceptin. В това проучване не е наблюдавана промяна в профила на
безопасност в сравнение с предишни клинични проучвания при популацията с метастази. В
следващата таблица са показани нежелани събития по време на изпитването, които се
съобщават при ≥ 10 % от пациентките.

Taблица 2 Обобщение на нежеланите събития с честота най-малко 10

% по време на изпитването

Нежелано събитие Aримидекс плюс Aримидекс

Herceptin самостоятелно
N=103 N=104
No. (%) No. (%)
Умора 22 (21) 10 (10)
Диария 21 (20) 8 (8)
Повръщане 22 (21) 5 (5)
Aртралгия 15 (15) 10 (10)
Треска 18 (17) 7 (7)
Болка в гърба 15 (15) 7 (7)
Диспнея 13 (13) 9 (9)
Гадене 17 (17) 5 (5)
Кашлица 14 (14) 6 (6)
Главоболие 14 (14) 6 (6)
Назофарингит 17 (17) 2 (2)
Болка в костите 11 (11) 6 (6)
Запек 12 (12) 5 (5)
Тръпки 15 (15) -
Процентите са въз основа на N.
Многократна проява на едно и също нежелано събитие при едно лице, отчетена
съмо веднъж.
Забележка: За пациентите от рамото със самостоятелно приложение на
аримидекс, които са преминали на Herceptin, са показани само нежеланите
събития преди първото приложение на Herceptin.

Наблюдавана е повишена честота на сериозните нежелани събития (23 % спрямо 6 %) и

нежелани събития степен 3/4 (25 % спрямо 15 %) в рамото с комбинирана терапия в
сравнение с монотерапията с анастрозол.

Ранен стадий на рак на млечната жлеза

10
HERA е рандомизирано, отворено проучване при пациентки с HER-2 положителен ранен
стадий на рак на млечната жлеза (вж. точка 5.1 Фармакодинамични свойства). Таблица 2
показва нежелани събития, които са съобщени при 1-годишно проследяване при ≥1 % от
пациентките по време на лечението.

Таблица 3 Нежелани събития, съобщени при 1-годишно проследяване при ≥1 % от

пациентките по време на лечението.

Само Herceptin 1
Телесна система Нежелано събитие Наблюдение година
N = 1708 N = 1678
No. (%) No. (%)
Общ брой пациентки с поне 792 (46) 1179 (70)
едно нежелано събитие 2251 5248
Общ брой нежелани събития
артралгия* 98 (6) 137 (8)
болка в гърба* 59 (3) 91 (5)
Нарушения на болка в крайниците 45 (3) 60 (4)
мускулно-скелетната миалгия* 17 (<1) 63 (4)
система и болка в костите 26 (2) 49 (3)
съединителната болка в рамото 29 (2) 30 (2)
тъкан болка в гръдната стена 24 (1) 26 (2)
мускулни спазми* 3 (<1) 45 (3)
мускулно.скелетна болка 11 (<1) 17 (1)
назофарингит* 43 (3) 135 (8)
грип* 9 (<1) 69 (4)
инфекция на горните 20 (1) 46 (3)
дихателни пътища*
инфекция на пикочните 13 (<1) 39 (2)
Инфекции и пътища
инфестации ринит 6 (<1) 36 (2)
синузит 5 (<1) 26 (2)
цистит 11 (<1) 19 (1)
фарингит 9 (<1) 20 (1)
бронхит 9 (<1) 18 (1)
херпес зостер 9 (<1) 17 (1)
умора* 44 (3) 128 (8)
периферен оток 38 (2) 79 (5)
Общи нарушения и треска* 6 (<1) 100 (6)
ефекти на мястото на астения* 30 (2) 75 (4)
приложение тръпки* - 85 (5)
болка в гърдите* 22 (1) 45 (3)
грипно заболяване 3 (<1) 40 (2)
оток 7 (<1) 18 (1)
гръдни смущения 2 (<1) 20 (1)
диария* 16 (<1) 123 (7)
гадене* 19 (1) 108 (6)
повръщане* 10 (<1) 58 (3)
коремна болка 16 (<1) 40 (2)
Стомашно-чревни запек 17 (<1) 33 (2)
нарушения болка в горните отдели на 15 (<1) 29 (2)
корема 9 (<1) 30 (2)
диспепсия 11 (<1) 20 (1)
гастрит 1 (<1) 26 (2)
стоматит
Нарушения на главоболие* 49 (3) 161 (10)
нервната система замаяност* 29 (2) 60 (4)

11
 Само Herceptin 1
Телесна система Нежелано събитие Наблюдение година
N = 1708 N = 1678
No. (%) No. (%)
Общ брой пациентки с поне 792 (46) 1179 (70)
едно нежелано събитие 2251 5248
Общ брой нежелани събития
парестезия 11 (<1) 29 (2)
вертиго 1 (1) 25 (1)
горещи вълни 84 (5) 98 (6)
Съдови нарушения хипертензия* 35 (2) 64 (4)
лимфен оток 40 (2) 42 (3)
обрив* 10 (<1) 70 (4)
Нарушения на сърбеж 10 (<1) 40 (2)
кожата и подкожната нарушения на ноктите* - 43 (3)
тъкан онихорексис 1 (<1) 36 (2)
еритема 7 (<1) 24 (1)
кашлица* 34 (2) 81 (5)
Респираторни, диспнея 26 (2) 56 (3)
гръдни и фаринго-ларингеална болка 8 (<1) 32 (2)
медиастинални диспнея при усилие 15 (<1) 21 (1)
нарушения ринорея 5 (<1) 24 (1)
епистаксис 1 (<1) 24 (1)
Нарушения на 19 (1) 24 (1)
възпроизводителната болка в гърдите
система и гърдата
безсъние 31 (2) 58 (3)
Психични
депресия 34 (2) 51 (3)
нарушения
тревожност 19 (1) 39 (2)
Сърцебиене 12 (<1) 48 (3)
Сърдечни застойна сърдечна 5 (<1) 30 (2)
нарушения недостатъчност
тахикардия 5 (<1) 20 (1)
намалена фракция на 11 (<1) 58 (3)
Изследвания изтласкване*
увеличение на теглото 17 (<1) 29 (2)
Нарушения на
Дизурия
бъбреците и 2 (<1) 17 (1)
пикочните пътища
* Нежелани събития, които се съобщават с по-висока честота (≥2 % разлика) в групата с
Herceptin в сравнение с групата за наблюдение, и поради това може да се отдадат на
действието на Herceptin.

Следната информация се отнася за всички показания:

Сериозни нежелани реакции

Поне една от следните сериозни нежелани реакции е наблюдавана при поне една от
пациентките, лекувани с Herceptin, самостоятелно или в комбинация с химиотерапия по време
на клиничните изпитвания или са съобщени при постмаркетинговия опит:

12
Телесна система Нежелано събитие
Организъм като цяло реакция на свръхчувствителност, анафилаксия
и анафилактичен шок, ангиоедем, атаксия,
сепсис, тръпки и повишена температура,
астения, повишена температура, ригор,
главоболие, пареза, болка в гърдите,
уморяемост, симптоми, свързани с инфузията,
периферен оток, костна болка, кома,
менингит, церебрален оток, абнормно
мислене, прогресиране на неоплазията
Сърдечносъдови кардиомиопатия, застойна сърдечна
недостатъчност, засилена застойна сърдечна
недостатъчност, намалена фракция на
изтласкване, хипотензия, перикарден излив,
брадикардия, цереброваскуларно нарушение,
сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок,
перикардит
Храносмилателни хепатоцелуларно увреждане, болезнен черен
дроб, диария, гадене и повръщане,
панкреатит, чернодробна недостатъчност,
жълтеница
Кръвни и лимфни левкемия, фебрилна неутропения,
неутропения, тромбоцитопения, анемия,
хипопротромбинемия
Инфекции целулит, еризипел
Метаболитни хиперкалиемия
Мускулно-скелетни миалгия
Неврологични паранеопластична церебеларна дегенерация
Бъбречни мембранозен гломерулонефрит,
гломерулонефропатия, бъбречна
недостатъчност
Респираторни бронхоспазъм, респираторен дистрес, остър
белодробен оток, дихателна недостатъчност,
диспнея, хипоксия, ларингеален оток, остър
респираторен дистрес, синдром на остър
респираторен дистрес, дишане на Cheyne-
Stokes, белодробни инфилтрати, пневмония,
пневмонит, белодробна фиброза
Кожа и придатъци обрив, дерматит, уртикария, синдром на
Stevens-Johnson
Специална сетивност оток на папилата, абнормно сълзене,
кръвоизлив в ретината, глухота

Симптоми, свързани с инфузията

При първата инфузия на Herceptin често при пациентките се наблюдават втрисане и/или
повишаване на температурата. Други признаци и/или симптоми могат да бъдат гадене,
хипертензия, повръщане, болка, ригор, главоболие, кашлица, замаяност, обрив и астения. Тези
симптоми обикновено са леки до умерени по тежест и се появяват нечесто при последващите
инфузии на Herceptin. Тези симптоми могат да бъдат лекувани с аналгетици/антипиретици като
меперидин или парацетамол, както и с антихистаминови продукти като дифенхидрамин (вж.
4.2.). Някои нежелани реакции към инфузията с Herceptin, включващи диспнея, хипотензия,
хрипове, бронхоспазъм, суправентрикуларна тахиаритмия, намалено насищане с кислород и
респираторен дистрес, могат да бъдат сериозни и потенциално фатални (вж. 4.4.).

Алергично-подобни реакции и реакции на свръхчувствителност

Рядко по време на първата инфузия на Herceptin се съобщава за алергични реакции,
13
анафилаксия и анафилактичен шок, уртикария и ангиоедем. Над една трета от тези пациентки
не са показали такива реакции при повторно приложение на продукта и са продължили
лечението с Herceptin. Някои от тези реакции могат да бъдат сериозни и потенциално фатални
(вж. 4.4.).

Сериозни белодробни събития

Рядко се съобщава за единични случаи на белодробни инфилтрати, пневмония, белодробна
фиброза, плеврален излив, респираторен дистрес, остър белодробен оток, синдром на остър
респираторен дистрес (ARDS) и дихателна недостатъчност. Рядко се съобщава и за летален
изход при тези събития (вж. 4.4.).

Сърдечна токсичност
При пациентки, лекувани с Herceptin, се съобщава за намалена фракция на изтласкване и
признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност като диспнея, ортопнея, засилена кашлица,
белодробен оток и S3 галоп (вж. 4.4.).

Честотата на сърдечните нежелани събития от ретроспективния анализ на данните от

проучванията с комбинираните схеми на лечение (Herceptin плюс паклитаксел в сравнение със
самостоятелно прилаган паклитаксел и проучванията при монотерапия с Herceptin) е
представена на следната таблица:

Честота на сърдечните нежелани събития; n, % [95 % граници на доверителност]

Herceptin
плюс Паклитаксел Herceptin
паклитаксел N=95 N=213
N=91
Симптоматична сърдечна 8; 8,8% 4; 4,2% 18; 8,5%
недостатъчност [3,9 – 16,6] [1,2 – 10,4] [5,1 – 13,0]
Сърдечна диагноза, различна от 4, 4.4% 7, 7.4% 7, 3.3%
сърдечна недостатъчност [1,2 – 10,9] [3,0 – 14,6] [1,3 – 6,7]

Честотата на симптоматична застойна сърдечна недостатъчност в проучването на Herceptin

плюс доцетаксел в сравнение с монотерапия с доцетаксел (М77001) е показана на следващата
таблица:

Herceptin плюс доцетаксел Доцетаксел

N=92 N = 94
Симптоматична сърдечна
2 (2,2%) 0%
недостатъчност

В това проучване всички пациентки са имали изходна сърдечна фракция на изтласкване по-
голяма от 50 %. В рамото с Herceptin плюс доцетаксел 64 % са били лекувани преди това с
антрациклини в сравнение с 55 % в рамото с монотерапия с доцетаксел.

Обобщение на пациентите с понижение на LVEF най-малко с абсолютна

стойност от 15 % спрямо изходното ниво и с абсолютна стойност на
LVEF под 50 %, популация за оценка на безопасността (преди crossover)

Aнастрозол плюс Aнастрозол самостоятелно

Herceptin n=104
n=103
Симптоматична ХСН 1 (<1 %) 0a
Потвърдено понижение на 1 (<1 %) 0б
LVEF с ≥ 15 % спрямо

14
 Aнастрозол плюс Aнастрозол самостоятелно
Herceptin n=104
n=103
изходното ниво и под 50 %
Поне едно понижение на LVEF 6 (5,8%) 0в
с ≥ 15 % спрямо изходното
ниво и под 50 %
a
При един пациент е наблюдавана симптоматична ХСН след преминаването на схема на
лечение, съдържаща Herceptin, след прогресиране на заболяването.
б
При двама пациенти е наблюдавано потвърдено понижение на LVEF след преминаването на
схема на лечение, съдържаща Herceptin, след прогресиране на заболяването.
в
При четирима пациенти е наблюдавано потвърдено понижение на LVEF след преминаването
на схема на лечение, съдържаща Herceptin, след прогресиране на заболяването.

При проучването HERA е наблюдавана сърдечна недостатъчност NYHA клас ІIІ-ІV при 0,6 %
от пациентките в рамото от 1-годишното наблюдение. Асимптоматични или събития с леки
симптоми клас I – II по NYHA са наблюдавани при 3,0% от пациентките в рамото с Herceptin в
сравнение с 0,5% от пациентките в рамото за наблюдение. Процентът на пациентките с поне
едно значително понижение на LVEF (намаление на фракцията на изтласкване с ≥10 пункта и
до < 50%) по време на изпитването е бил 7,4% през първата година в рамото с Herceptin срещу
2,3% в рамото за наблюдение.

Хематологична токсичност
Нечесто след самостоятелното приложение на Herceptin в метастатичен стадий е наблюдавана
хематологична токсичност, левкопения степен 3 по СЗО, тромбоцитопения и анемия при <1 %
от пациентките. Не е наблюдавана токсичност степен 4 по СЗО.

Наблюдавана е повишена хематологична токсичност степен 3 или 4 по СЗО при пациентки,

лекувани с комбинация от Herceptin и паклитаксел, в сравнение с пациентките, лекувани само с
паклитаксел (34 % срещу 21 %). Хематологичната токсичност е била повишена и при
пациентки, получавали Herceptin и доцетаксел, в сравнение с монотерапия с доцетаксел (32 %
неутропения степен 3/4 срещу 22 % при прилагане на критериите NCI-CTC). Трябва да се
отбележи, че вероятно тези стойности са занижени, тъй като е известно, че доцетаксел,
прилаган самостоятелно в доза 100 mg/m2, води до неутропения при 97 % от пациентките, 76 %
от степен 4, като се имат предвид най-ниските стойности на кръвта. Честотата на фебрилна
неутропения/неутропеничен сепсис е повишена и при пациентки, лекувани с Herceptin плюс
доцетаксел (23 % срещу 17 % при пациентките, лекувани с монотерапия с доцетаксел).

Прилагайки критериите NCI-CTC, при проучването HERA при 0,4 % от пациентките, лекувани
с Herceptin, е наблюдавано увеличение с 3 или 4 степени от изходната степен, в сравнение с
0,6 % в рамото за наблюдение.

Чернодробна и бъбречна токсичност

Чернодробна токсичност степен 3 или 4 по СЗО е наблюдавана при 12 % от пациентките след
самостоятелното прилагане на Herceptin в метастатичен стадий. Тази токсичност е била
свързана с прогресирането на болестта в черния дроб при 60 % от тези пациентки. Чернодробна
токсичност степен 3 или 4 по СЗО по-рядко е наблюдавана при пациентки, лекувани с Herceptin
и паклитаксел, в сравнение с тези, които са лекувани само с паклитаксел (7 % в сравнение с
15 %). При пациентките, лекувани с Herceptin, не е наблюдавана бъбречна токсичност степен 3
или 4 по СЗО.

Диария
При 27 % от пациентките, лекувани само с Herceptin в метастатичен стадий, е наблюдавана
диария. Повишена честота на диария, предимно лека до умерена по тежест, е наблюдавана и
при пациентки, провеждащи лечение с Herceptin в комбинация с паклитаксел или доцетаксел, в
сравнение с пациентките, лекувани само с паклитаксел или доцетаксел.

15
При проучването HERA при 7 % от пациентките, лекувани с Herceptin, е наблюдавана диария.

Инфекции
Повишена честота на инфекции, предимно леки инфекции на горните дихателни пътища с
незначително клинично значение или инфекции, свързани с употреба на катетри, са
наблюдавани най-вече при пациентки, лекувани с Herceptin плюс паклитаксел или доцетаксел,
в сравнение с пациентките, лекувани само с паклитаксел или доцетаксел.

4.9 Предозиране

Няма опит с предозиране при хора по време на клиничните изпитвания. По време на

клиничните изпитвания не са прилагани самостоятелно еднократни дози Herceptin по-високи от
10 mg/kg. Дози до това ниво са се понасяли добре.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични лекарства, АТС код: L01ХС03

Трастузумаб е рекомбинантно хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу рецептор 2 на

човешкия епидермален растежен фактор (HER2). Прекомерната експресия на HER2 се
наблюдава при 20 %-30 % от случаите на първичен рак на млечната жлеза. Проучванията
показват, че пациентки с прекомерна експресия на HER2 са със скъсен период на преживяемост
без симптоми на болестта в сравнение с пациентките без прекомерна експресия на HER2.
Екстрацелуларната област на рецептора (ECD, p105) може да се отдели в кръвообращението и
да се измери в серумни проби.

Установено е, както при анализи in vitro, така и при животни, че трастузумаб потиска
пролиферацията на човешки туморни клетки, които прекомерно експресират HER2. Освен това,
трастузумаб е мощен медиатор на антитяло-зависимата клетъчно медиирана цитотоксичност
(ADCC). Установено е, че in vitro трастузумаб-медиираната ADCC преференциално се
осъществява върху HER2 свръхекспресиращи ракови клетки в сравнение с ракови клетки,
които не експресират HER2 прекомерно.

Диагностициране на прекомерната HER2 експресия или HER2 генна амплификация

Herceptin трябва да се прилага само на пациентки с тумори с прекомерна HER2 експресия или с
генна амплификация на HER2, определена чрез точен и валидиран тест. Диагностицирането на
прекомерната HER2 експресия трябва да се извърши с имунохистохимичен (ІНС) метод на
оценка върху фиксирани туморни блокчета (вж. 4.4.). Генната амплификация на HER2 трябва
да се установи чрез флуоресцентна хибридизация in situ (FISH) или хромогенна хибридизация
in situ (CISH) на фиксирани туморни блокчета. Пациентките са подходящи за лечение с
Herceptin, само ако покажат силна свръхекспресия на HER2, описана като оценка 3+ по ІНС,
или при положителен резултат от FISH или CISH.

За да се получат точни и възпроизводими резултати, изследването трябва да се провежда в

специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на метода на изследване.

Препоръчва се следната система за оценка при изследване с ІНС на типа оцветяване:

16
Оценка на Тип оцветяване Оценка на прекомерната
интензитета на експресия на HER2
оцветяване
Не се наблюдава оцветяване или
0 мембранно оцветяване при <10% от Отрицателна
туморните клетки.
Слабо/едва забележимо оцветяване
на мембраните се наблюдава при
1+ >10% от туморните клетки. Отрицателна
Частично е оцветена само
мембраната на клетките.
Наблюдава се слабо до умерено
Слаба до умерена
2+ пълно оцветяване на мембраната
свръхекспресия
при >10% от туморните клетки.
Наблюдава се умерено до силно
Умерена до силна
3+ пълно оцветяване на мембраната
свръхекспресия
при >10% от туморните клетки.

Обикновено FISH се счита положителна, ако съотношението на броя на генните копия HER2 в
една туморна клетка към броя на копията в хромозома 17 е по-голямо или равно на 2 или, ако
има повече от 4 копия на ген HER2 в една туморна клетка, ако не се прилага контрола с
хромозома 17.

Обикновено CISH се счита положителна, ако в над 50 % от туморните клетки има повече от 5
копия на ген HER2 в едно ядро.

За пълни указания върху провеждането на теста и интерпретацията на резултатите, моля,

направете справка с листовките на валидираните FISH и CISH тестове. Официалните
препоръки за изследване на HER2 също може да се използват.

При всеки друг метод, който може да се използва за оценка на протеина HER2 или генната
експресия, анализите трябва да се извършват само в лаборатории, осигуряващи адекватно
съвременно провеждане на валидирани методи. Такива методи трябва да са определено точни и
достатъчно акуратни, за да могат да покажат прекомерната експресия на HER2 и трябва да
може да се направи разлика между умерена (съответстваща на 2+) и силно изразена
(съответстваща на 3+) прекомерна експресия на HER2.

Клинични данни
Herceptin е прилаган по време на клинични изпитвания като монотерапия при пациентки с
метастазирал рак на млечната жлеза с тумори с прекомерна експресия на HER2 и при които
една или повече химиотерапевтични схеми на лечение не са успели да повлияят
метастатичното заболяване (само Нerceptin).

Herceptin е използван и в комбинация с паклитаксел или доцетаксел за лечение на пациентки,

които не са провеждали химиотерапевтично лечение на метастатичното заболяване. Пациентки,
които са получили предхождаща, адювантна химиотерапия на базата на антрациклини, са
лекувани с паклитаксел (175 mg/m2 инфузия в продължение на 3 часа) със или без Herceptin.
При пилотното проучване с доцетаксел (100 mg/m2 инфузия в продължение на 1 час) със или
без Herceptin 60 % от пациентките са били лекувани преди това с адювантна химиотерапия на
базата на антрациклини. Пациентките са били лекувани с Herceptin до прогресирането на
болестта.

Ефективността на Herceptin в комбинация с паклитаксел при пациентки, които не са

провеждали предхождащо адювантно лечение с антрациклини, не е проучвана. Лечението с
Herceptin плюс доцетаксел обаче е било ефективно, независимо дали пациентките са
получавали предхождаща адювантна химиотерапия на базата на антрациклини.

17
Методът за изследване на прекомерната експресия на HER2, използван за определяне
пригодността на пациентките за пилотните клинични изпитвания с монотерапия с Herceptin и
Herceptin плюс паклитаксел, включва имунохистохимично оцветяване за HER2 на фиксиран
материал от тумора на млечната жлеза с използване на миши моноклонални антитела СВ11 и
4D5. Тези тъкани са били фиксирани във формалин или фиксатор на Bouin. По време на
клинични изпитвания при този метод за изследване, извършван в централна лаборатория, е
използвана скала от 0 до 3+. Включвани се пациентки, класифицирани като оцветяване 2+ или
3+, докато тези с оцветяване 0 или 1+ са били изключвани. Повече от 70 % от включените
пациентки са имали прекомерна експресия 3+. Данните показват, че благоприятните ефекти са
наблюдавани повече при пациентки с по-високи нива на прекомерна експресия на HER2 (3+).

Основният метод на изследване, използван за определяне на HER2 позитивността по време на

пилотното клинично изпитване на доцетаксел със или без Herceptin, е бил имунохистохимичен.
По-малка част от пациентките са били изследвани с флуоресцентна in-situ хибридизация
(FISH). При това изпитване 87 % от включените пациентки са имали ІНС3+ заболяване, а 95 %
от включените пациентки са имали ІНС3+ заболяване и/или са били FISH-положителни.

Ефективност

Метастазирал рак на млечната жлеза

На таблицата по-долу са обобщени резултатите, отразяващи ефективността при проучвания на

монотерапия и комбинирано лечение.

Показател Монотера Комбинирана терапия

пия
Herceptin1 Herceptin Паклитаксел2 Herceptin Доцетаксел3
плюс плюс
паклитаксел2 доцетаксел3
N=172 N=68 N=77 N=92 N = 94
Честота на
отговор 18% 49% 17% 61% 34%
(95%доверителе (13 – 25) (36 – 61) (9 – 27) (50-71) (25-45)
н интервал)

Медиана на
продължително
стта на отговора 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7
(месеци) (5,6 – 10,3) (7,3 – 8,8) (3,7 – 7,4) (9,3-15,0) (4,6-7,6)
(95% доверител
ен интервал)
Медиана на ТТР
(месеци)
3,2 7,1 3,0 11,7 6,1
(95%
(2,6 – 3,5) (6,2 – 12,0) (2,0 – 4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2)
доверителен
интервал)
Медиана на
преживяемостта
(месеци) 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74
(95% (12,3 – не) (18,6 – 33,7) (11,2 – 23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8)
доверителен
интервал)
ТТР = време до прогресиране; “не” означава, че не е било възможно да се определи или още не
е достигнат този момент.
1. Проучване Н0649g: ІНС3+ субпопулация пациентки
2. Проучване Н0648g: ІНС3+ субпопулация пациентки
3. Проучване М77001: Пълен набор изследвания (намерение за лечение)

18
Комбинирано лечение с Herceptin и анастрозол

Проучвано е приложението на Herceptin в комбинация с анастрозол за лечение от първа линия

на метастазирал рак на млечната жлеза при пациентки в постменопауза с прекомерна експресия
на HER2, положителни за хормонални рецептори (напр. естрогенни рецептори (ER) и/или
прогестеронови рецептори (PR)). Преживяемостта без прогресиране на заболяването е двойно
по-голяма в рамото с Herceptin плюс анастрозол в сравнение с анастрозол (4,8 месеца спрямо
2,4 месеца). По отношение на другите показатели подобренията, наблюдавани при
комбинацията, са: за общ отговор (16,5% спрямо 6,7%); степен на клинична полза (42,7%
спрямо 27,9%); време до прогресиране (4,8 месеца спрямо 2,4 месеца). Не би могла да се
установи разлика между рамената по отношение на времето до отговор и продължителността
на отговора. Медианата на общата преживяемост е удължена с 4,6 месеца при пациентките в
рамото с комбинираното лечение. Разликата не е статистически значима, обаче повече от
половината пациентки от рамото със самостоятелно приложение на анастрозол, след
прогресиране на заболяването са преминали към схема на лечение, съдържаща Herceptin.

Ранен стадий на рак на млечната жлеза

Ранният стадий на рак на млечната жлеза се определя като неметастазирал първичен инвазивен
карцином на млечната жлеза. Ранният стадий на рак на млечната жлеза в клиничното изпитване
HERA е ограничен до операбилен първичен, инвазивен аденокарцином на млечната жлеза, с
положителни аксиларни лимфни възли или отрицателни аксиларни лимфни възли, ако туморът
е с диаметър най-малко 1 cm.

При адювантно лечение, е проведено мултицентрово, рандомизирано клинично проучване

(HERA) с Herceptin, чиято цел е да сравни триседмичен терпевтичен курс с Herceptin в
продължение на една година, в сравнение с наблюдение при пациентки с HER2 положителен
рак на млечната жлеза в ранен стадий след хирургия, химиотерапия и лъчетерапия (ако е
приложимо). На пациентките, определени за лечение с Herceptin, е била дадена първоначално
натоварваща доза от 8 mg/kg, последвана от 6 mg/kg през три седмици в продължение на една
година.

Резултатите относно ефективността от проучването HERA са обобщени в следващата таблица:

Показател Рисков
P-стойности
Herceptin 1 коефициент в
Наблюдение в сравнение
година сравнение с
N=1693 с групата за
N = 1693 групата за
наблюдение
наблюдение
Преживяемост без болест
- бр. пациенти със събитие 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) < 0,0001 0,54
- бр. пациенти без събитие 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %)
Преживяемост без рецидив
- бр. пациенти със събитие 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) < 0,0001 0,51
- бр. пациенти без събитие 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %)
Късна преживяемост без
болест
- бр. пациенти със събитие 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) < 0,0001 0,50
- бр. пациенти без събитие 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %)

За първичния критерий, преживяемост без болест, рисковият коефициент показва абсолютна

полза по отношение на степента на 2-годишна преживяемост без болест от 7,6 процента (85,8 %
в сравнение с 78,2 %) в полза на рамото с Herceptin.

Имуногенност
Деветстотин и три пациентки, лекувани с Herceptin, самостоятелно или в комбинация с

19
химиотерапия, са били изследвани за продуциране на антитела. Човешки анти-трастузумаб
антитела са били открити при една пациентка, която не е имала алергични прояви.

Места на прогресиране
След лечение на метастазирал рак на млечната жлеза с Herceptin и паклитаксел, при
пациентките от пилотните проучвания са наблюдавани следните места на прогресиране на
заболяването:

Място* Паклитаксел
Нerceptin + (N=92) р-стойност
паклитаксел %
(N=87)
%
Произволно място 70,1 95,7
Корем 0 0 -
Кости 17.2 16.3 0.986
Гръден кош 5.7 13.0 0.250
Черен дроб 21.8 45.7 0.004
Бял дроб 16.1 18.5 0.915
Отдалечен ЛВ 3.4 6.5 0.643
Медиастинум 4.6 2.2 0.667
ЦНС 12.6 6.5 0.377
Друго 4.6 9.8 0.410
*Пациентките могат да бъдат с прогресиране на болестта в повече от едно място

Честотата на прогресиране в черния дроб е била значително намалена при пациентки, лекувани
с комбинация Herceptin плюс паклитаксел. При повече пациентки, лекувани с Herceptin и
паклитаксел, болестта е прогресирала в централната нервна система в сравнение с лекуваните
само с паклитаксел.

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на трастузумаб е проучена при пациентки с метастазирал рак на млечната

жлеза и ранен стадий на рак на млечната жлеза. Интравенозните инфузии с кратка
продължителност на 10, 50, 100, 250 и 500 mg трастузумаб един път седмично при пациентките
са показали дозо-зависима фармакокинетика. Не са били провеждани проучвания на
лекарствените взаимодействия с Herceptin.

Полуживот
Полуживотът е приблизително 28,5 дни (95 % доверителен интервал, 25,5 – 32,8 дни). Периодът
на отмиване е до 24 седмици (95 % доверителен интервал, 18 – 24 седмици).

Равновесни концентрации
Равновесна фармакокинетика би трябвало да се достигне за приблизително 20 седмици (95 %
доверителен интервал, 18 – 24 седмици). При оценка на популационната фармакокинетика при
клинични изпитвания фаза I, II и IIІ при пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза
изчислената средна AUC е била 578 mg/L дневно, а изчислените средни максимални и
минимални концентрации са били съответно 110 mg/L и 66 mg/l. При пациентки с ранен стадий
на рак на млечната жлеза, лекувани с Herceptin с натоварваща доза от 8 mg/kg, последвана от
6 mg/kg през три седмици, минимални равновесни концентрации от 63 ng/ml са достигнати на
цикъл 13 (седмица 37). Концентрациите са били сравними с тези, съобщени преди това при
пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза.

Клирънс
С повишаване на дозата клирънсът намалява. По време на клиничните изпитвания, където е
приложена натоварваща доза от 4 mg/kg трастузумаб и последваща седмична доза от 2 mg/kg,
средният клирънс е бил 0,225 l дневно.

20
Оценени са ефектите на характеристиките на пациентките (като възраст или серумен
креатинин) върху отделянето на трастузумаб. Данните показват, че отделянето на трастузумаб
не е променено при нито една от тези групи пациентки (вж. 4.2.), обаче клиничните изпитвания
не са били специфично насочени към проучване на влиянието на бъбречното увреждане върху
фармакокинетиката.

Обем на разпределение
При всички клинични изпитвания обемът на разпределение е близък до серумния обем от 2,95
l.

Циркулиращ отделен антиген

При някои пациентки с рак на млечната жлеза с прекомерна експресия на HER2 се установяват
доловими концентрации от циркулиращия екстрацелуларна област на HER2 рецептора (отделен
антиген). Определянето на отделения антиген в изходни серумни проби показва, че 64 %
(286/447) от пациентките са имали доловими нива на отделен антиген, който достига до
1880 ng/ml (медиана = 11 ng/ml). Пациентки с по-високи изходни стойности на отделения
антиген по-често са имали по-ниски серумни минимални концентрации на трастузумаб. При
седмично дозиране обаче повечето от пациентките с повишени нива на отделен антиген
достигат таргетни серумни концентрации на трастузумаб към седмица 6, без да се наблюдава
значима връзка между изходната стойност на отделяния антиген и клиничния отговор.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Няма данни за остра токсичност или токсичност при многократно дозиране по време на
проучванията, продължили до 6 месеца, както и за репродуктивна токсичност при проучвания
по отношение на тератология, женска фертилност или късна гестационна
токсичност/преминаване през плацентата. Herceptin не е генотоксичен. Проучванията върху
трехалоза, основно помощно вещество, също не са показали данни за токсичност.

Не са извършвани продължителни експериментални проучвания при животни за определяне на

карциногенния потенциал на Herceptin или за определяне на неговия ефект върху фертилитета
при мъже.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

L-хистидин хидрохлорид
L-хистидин
α,α-трехалоза дихидрат
полисорбат 20

6.2 Несъвместимости

Да не се разрежда с глюкозни разтвори, тъй като това причинява агрегиране на протеина.

Herceptin не трябва да се смесва или разрежда с други продукти, освен указаните в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

4 години

След разтваряне в стерилна вода за инжекции, полученият разтвор е физически и химически

стабилен в продължение на 48 часа при 2°С - 8°С. Останалият приготвен разтвор трябва да се
изхвърли.

21
Разтворите на Herceptin за инфузии са физически и химически стабилни в сакове от
поливинилхлорид или полиетилен, съдържащи 0,9 % натриев хлорид в продължение на 24 часа
при температура не по-висока от 30°С.

От микробиологична гледна точка, приготвеният разтвор и Herceptin инфузионен разтвор

трябва да се използват незабавно. Продуктът не е пригоден за съхраняване след приготвяне и
разреждане, освен ако това не е направено при контролирани и валидирани асептични условия.
Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение са отговорност на
потребителя.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°С).

Да не се замразява приготвеният разтвор.

6.5 Данни за опаковката

Флакон Herceptin:
Един флакон 15 ml от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, ламинирана с
филм от флуоро-смола.
Всяка опаковка съдържа един флакон.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Подготовка за приложение
Трябва да се използва подходяща асептична техника. Всеки флакон Herceptin се разтваря в
7,2 ml вода за инжекции (не е приложена). Използването на други разтворители следва да се
избягва.
Така се получава 7,4 ml разтвор за еднократно приложение, съдържащ приблизително 21 mg/ml
трастузумаб, при рН приблизително 6,0. Допълнителен обем от 4 % дава възможност от всеки
флакон да се изтегли отразената на етикета доза от 150 mg.

По време на приготвянето, трябва да се борави внимателно с Herceptin. Прекомерното

образуване на пяна по време на разтваряне или разклащането на разтворения Herceptin може да
предизвика проблеми, свързани с количеството Herceptin, което може да бъде изтеглено от
флакона.

Инструкции за разтваряне:
1) Като използвате стерилна спринцовка, бавно инжектирайте 7,2 ml стерилна вода за
инжекции във флакона, съдържащ лиофилизиран Herceptin, насочвайки струята в лиофилизата.
2) Леко завъртете флакона, за да подпомогнте разтварянето. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ!

При разтваряне на продукта наличието на малко пяна не е необичайно. Оставете флакона за

около 5 минути. Разтвореният Herceptin е безцветен до бледожълт прозрачен разтвор и по
принцип в него не трябва да има видими частици.

Определете количеството необходим разтвор:

• въз основа на натоварваща доза трастузумаб от 4 mg/kg телесно тегло или
последваща седмична доза трастузумаб от 2 mg/kg телесно тегло:

Обем (ml) = Телесно тегло (kg) x доза (4 mg/kg натоварваща или 2 mg/kg поддържаща)
21 (mg/ml, концентрация на разредения разтвор)

• въз основа на натоварваща доза трастузумаб от 8 mg/kg телесно тегло или

последваща 3-седмична доза трастузумаб от 6 mg/kg телесно тегло:

22
Обем (ml) = Телесно тегло (kg) x доза (8 mg/kg натоварваща или 6 mg/kg поддържаща)
21 (mg/ml, концентрация на разредения разтвор)

Подходящото количество разтвор трябва да се изтегли от флакона и да се прибави към

инфузионния сак, съдържащ 250 ml 0,9 % разтвор на натриев хлорид. Да не се използва с
глюкоза-съдържащи разтвори (вж. 6.2). Сакът трябва леко да се обърне, за да се размеси
разтворът, като се избягва образуването на пяна. Преди прилагане парентералните разтвори
трябва да се прегледат визуално за наличие на твърди частици и промяна на цвета. След като се
приготви, инфузията трябва да се приложи незабавно. Ако е разредена асептично, може да бъде
съхранявана 24 часа (да не се съхранява над 30°С).

Не са наблюдавани несъвместимости между Herceptin и саковете от поливинилхлорид или

полиетилен.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Обединеното кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/00/145/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

28 август 2000 / 28 август 2005

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

23
 ПРИЛОЖЕНИЕ II

A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) НА БИОЛОГИЧНОТО(НИТЕ)
АКТИВНО(И) ВЕЩЕСТВО(А) И ПРИТЕЖАТЕЛ(И) НА
РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРЕН(НИ)
ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

B. УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

24
A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) НА БИОЛОГИЧНОТО(НИТЕ) АКТИВНО(И)
ВЕЩЕСТВО(А) И ПРИТЕЖАТЕЛ(И) НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА
ПРОИЗВОДСТВО, ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА
ПАРТИДИ

Име и адрес на производителя(ите) на биологичното(ните) активно(и) вещество(а)

Roche Diagnostics GmBH, Pharma Biotechnology Production

Nonnenwald 2
82372 Penzberg
Германия

Genentech Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA 95688
USA

Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите

Roche Diagnostics GmbH

Sandhofer Strasse 116
D-68305 Mannheim
Германия

B. УСЛОВИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

• УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ДОСТАВКАТА И

УПОТРЕБАТА, НАЛОЖЕНИ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА

Лекарствен продукт на ограничен режим на отпускане (вж Приложение I: Кратка

характеристика на продукта, раздел 4.2).

• УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА БЕЗОПАСНАТА И

ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Неприложимо.

• ДРУГИ УСЛОВИЯ

Притежателят на разрешението за употреба ще продължи да подава периодични доклади за

безопасност (ПДБ) на шестмесечен период.

25
 ПРИЛОЖЕНИЕ III

ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА

26
A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА

27
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА

{КАРТОНЕНА ОПАКОВКА}

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Herceptin 150 mg
прах за концентрат за инфузионен разтвор

Trastuzumab

2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО/ИТЕ ВЕЩЕСТВО/А

Флаконът съдържа 150 mg трастузумаб. След разтваряне 1 ml концентрат съдържа 21 mg

трастузумаб.

3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА

L-хистидин хидрохлорид, L-хистидин, полисорбат 20, α,α-трехалоза дихидрат.

4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА

1 флакон

5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ

За интравенозно приложение след разтваряне и разреждане.

Преди употреба прочетете листовката.

6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА

ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА

Да се съхранява на място, недостъпно за деца

7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО

8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ

Годен до:

9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ

Да се съхранява в хладилник.

28
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА

11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Обединеното кралство

12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1//00/145/001

13. ПАРТИДЕН НОМЕР

Партиден №

14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание

15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА

Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука

29
МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ
ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ
{ЕТИКЕТИ НА ФЛАКОНА}

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ

Herceptin 150 mg
прах за инфузия

Trastuzumab

За интравенозно приложение

2. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ

3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ

EXP:

4. ПАРТИДЕН НОМЕР

Lot:

5. СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ

6. ДРУГО

30
Б. ЛИСТОВКА

31
 ЛИСТОВКА: ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПОТРЕБИТЕЛЯ

Herceptin 150 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Trastuzumab (Трастузумаб)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство.

- Запазете тази листовка. Може да имате нужда да я прочетете отново.
- Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
- Това лекарство е предписано на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им
навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите.
- Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна, или забележите други,
неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар.

В тази листовка:
1. Какво представлява Herceptin и за какво се използва
2. Преди да приемете Herceptin
3. Как да приемате Herceptin
4. Възможни нежелани реакции
5. Съхранение на Herceptin
6. Допълнителна информация

1. КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА HERCEPTIN И ЗА КАКВО СЕ ИЗПОЛЗВА

Всяка опаковка Herceptin съдържа един флакон. Този флакон съдържа бял до бледожълт
лиофилизиран (изсушен чрез замразяване) прах за концентрат за инфузионен разтвор.
Лиофилизираният прах трябва да бъде разтворен и разреден преди употреба.

Herceptin съдържа активното вещество трастузумаб, което е хуманизирано моноклонално

антитяло. То е подобно на антителата, образуващи се естествено от организма, които го
предпазват от инфекции с вируси и бактерии. Моноклоналните антитела представляват
белтъци, които специфично разпознават и се свързват с други уникални белтъци в организма,
наричани антигени. Трастузумаб се свързва селективно с антиген, наречен човешки
епидермален растежен фактор 2 (HER2). HER2 се намира в големи количества върху
повърхността на някои ракови клетки, където стимулира техния растеж. Когато Herceptin се
свърже с HER2, той спира растежа на подобни клетки.

Herceptin се предписва от лекарите за лечение на пациентки с ранен стадий на рак на млечната

жлеза за прилагане след приключване на химиотерапията, за лечение на пациентки с
метастазирал рак на млечната жлеза (т.е. рак на млечната жлеза, който се е разпространил
извън първичния тумор) с тумори, продуциращи големи количества HER2. Използва се
самостоятелно при състояния, при които другите начини на лечение са се оказали неуспешни.
Използва се и в комбинация с химиотерапевтичните продукти паклитаксел или доцетаксел,
като първо средство за лечение на метастазирал рак на млечната жлеза. Той се прилага също
така и в комбинация с ароматазен инхибитор за лечение на HER2-положителни и положителни
за хормонални рецептори пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза.

Ако се лекувате с Herceptin с паклитаксел, доцетаксел или ароматазен инхибитор, трябва да

прочетете листовките и на тези продукти.

2. ПРЕДИ ДА ПРИЕМЕТЕ HERCEPTIN

Не приемайте Herceptin
- ако сте алергични към трастузумаб, към миши протеини или към някоя от останалите
съставки на Herceptin.

32
- ако имате сериозни проблеми с дишането в покой поради рак или ако се нуждаете от
кислородолечение.

Обърнете специално внимание при употребата на Herceptin

- ако сте имали сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето или повишено
кръвно налягане. Това се налага, тъй като Herceptin може да предизвика сърдечна
недостатъчност.

- ако някога сте провеждали химиотерапия с лекарство, наречено доксорубицин или друго
сродно на доксорубицин лекарство (Вашият лекуващ лекар може да Ви консултира
относно това). Тези лекарства може да увредят сърдечния мускул и да повишат риска от
възникване на проблеми със сърцето при употребата на Herceptin.

- ако имате задух. Herceptin може да предизвика затруднения в дишането, особено когато
се прилага за пръв път. Това може да е по-сериозно, ако вече имате задух.

Освен затрудненото дишане, Herceptin може да предизвика повишена температура, студени

тръпки, грипоподобни симптоми, подуване на лицето и устните, обрив, хрипове, нарушение на
сърдечния ритъм и промени в кръвното налягане. Тези ефекти се проявят предимно по време на
първата инфузия и през първите няколко часа след започване на инфузията. Понякога
симптомите се появяват след повече от шест часа, след като е започнала инфузията. Понякога
симптомите може да се подобрят и след това по-късно да се влошат. Ако това се случи с Вас,
свържете се незабавно с лекуващия си лекар. Поради това ще бъдете под наблюдението на
медицински специалист по време на инфузията и най-малко шест часа след началото на
първата инфузия и два часа след началото на останалите инфузии. Ако развиете реакция,
медицинският специалист ще забави или ще преустанови инфузията и може да Ви приложи
лечение, за да противодейства на страничните ефекти. Много рядко при пациентки, които вече
имат тежки затруднения с дишането преди лечението, е настъпвала смърт при прилагане на
Herceptin.
Вашият лекар непрекъснато ще контролира лечението Ви с Herceptin. Лечението с Herceptin
може да засегне сърцето Ви. Поради това сърдечната Ви дейност ще бъде под наблюдение
преди и по време на лечението с Herceptin. Ако развиете някакви признаци на сърдечна
недостатъчност (т.е. недостатъчно изпомпване на кръвта от сърцето), може да се наложи да
преустановите лечението си с Herceptin.

Може да са нужни до 6 месеца, за да се елиминира Herceptin от организма Ви. Поради това

трябва да кажете на лекуващия си лекар или на фармацевта, че сте се лекували с Herceptin, ако
започнете лечение с друго лекарство през 6-те месеца след спиране на лечението.

Прием на други лекарства

Моля, информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро се приемали
други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта.

Моля, уведомете Вашия лекар или фармацевт, че сте лекувани с Herceptin, ако започнете
лечение с друго лекарство до 6 месеца след преустановяване на Herceptin.

Приложение при деца и подрастващи

Засега приложението на Herceptin при лица под 18 години не се препоръчва, защото няма
достатъчно информация за тази възрастова група.

Бременност и кърмене
Преди да започнете лечението трябва да уведомите Вашия лекар, ако сте бременна, ако считате,
че сте бременна или ако възнамерявате да забременеете. В редки случаи, при бременни жени,
които се лекуват с Herceptin, е наблюдавано намаление на количеството на (амниотичната)
течност, която заобикаля развиващия се плод в амниотичния сак. Вашият лекар ще Ви обясни
рисковете и ползата от провеждане на лечение с Herceptin по време на бременност.

33
Не кърмете по време на лечение с Herceptin и до 6 месеца след прилагането на последната доза
Herceptin.

Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на което и да е лекарство.

Шофиране и работа с машини

Не е известно дали Herceptin може да окаже влияние върху способността да шофирате или
работите с машини. Ако обаче се появят симптоми като студени тръпки или повишена
температура по време на инфузията на Herceptin (виж 4.), не трябва да шофирате или работите с
машини до отзвучаване на симптомите.

3. КАК ДА ПРИЕМАТЕ HERCEPTIN

Дозировка и честота на приложение

Вашият лекар ще Ви предпише доза и схема на лечение, които са подходящи за Вас. Дозата на
Herceptin зависи от телесното Ви тегло. Броят на инфузиите, които ще Ви се направят, зависи
от това как отговаряте на лечението. Вашият лекар ще обсъди това с Вас.

При ранен стадий на рак на млечната жлеза, Herceptin се прилага през 3 седмици.
Интравенозната инфузия („на капки”) ще Ви се прилага в продължение приблизително на 90
минути.

При метастазирал рак на млечната жлеза, лечението с Herceptin се провежда един път
седмично. Той се прилага под формата на интравенозна инфузия („на капки”) от медицински
специалист. Първата доза се прилага в продължение на 90 минути. Следващите дози може да се
приложат за 30 минути. Вие ще бъдете под наблюдение известно време след края на всяка
инфузия (виж 2. „Обърнете специално внимание при лечението с Herceptin”).

4. ВЪЗМОЖНИ НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Както всички лекарства, Herceptin може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки
ги получава. Някои от тях могат да бъдат сериозни и да доведат до приемането Ви в болница.

По време на инфузия с Herceptin може да се появят студени тръпки, висока температура и

други грипоподобни симптоми. Те са много чести (над 10 от 100 пациентки). Те предимно
съпровождат първата инфузия и са временни. Други симптоми, свързани с инфузията, са:
гадене, повръщане, болка, повишено мускулно напрежение и треперене, главоболие, замайване,
затруднено дишане, хрипове, високо или ниско кръвно налягане, нарушения на сърдечния
ритъм (сърцебиене, трептене на сърцето или неправилен сърдечен ритъм), подуване на лицето
и устните, обрив и чувство на умора. Тези симптоми могат да бъдат сериозни, като при някои
пациенти са завършили със смърт (виж 2. " Обърнете специално внимание при лечението с
Herceptin"). Ще бъдете под наблюдението на медицински специалист по време и след всяка
инфузия. Ако се появи реакция, медицинският специалист ще забави или ще преустанови
инфузията и може да проведе лечение, за да противодейства на страничните ефекти. След
подобрение на симптомите инфузията може да продължи.

Други странични ефекти може да се развият по време на лечението с Herceptin, а не само във
връзка с инфузията. Понякога може да възникнат проблеми от страна на сърцето и те може да
са сериозни. Те включват отслабване на сърдечния мускул с възможност от поява на сърдечна
недостатъчност, възпаление на обвивката на сърцето (перикардит) и нарушения на сърдечния
ритъм. Вашият лекар ще проследява редовно сърцето Ви по време на лечението, но Вие трябва
да уведомите незабавно лекаря, ако почувствате затруднено дишане (включително и
затруднено дишане през нощта), кашлица, задръжка на течности (подуване) в краката или
ръцете, или сърцебиене (трептене на сърцето или неправилен сърдечен ритъм).

34
Други много чести странични ефекти при лечение с Herceptin, които се наблюдават при повече
от 10 от 100 пациентки, са: диария, слабост, кожни обриви, болка в гърдите, коремна болка,
ставна болка и мускулна болка.

Други чести странични ефекти на Herceptin, наблюдавани при по-малко от 10 от 100 пациентки,
са: алергични реакции, отклонения в броя кръвни клетки (анемия, нисък брой тромбоцити и
бели кръвни клетки), запек, киселини (диспепсия), инфекции, включително на пикочния мехур
и кожни инфекции, херпес зостер, възпаление на гърдите, възпаление на панкреаса или черния
дроб, бъбречни увреждания, повишен мускулен тонус/напрежение (хипертония), тремор,
изтръпване или мравучкане на пръстите на ръцете и краката, увреждане на ноктите, опадане на
косата, нарушен сън (безсъние), сънливост (сомнолентност), кървене от носа, акне, сърбеж,
сухота в устата и суха кожа, сухи или сълзящи очи, изпотяване, чувство за слабост и
неразположеност, тревожност, депресия, промяна в мисленето, замаяност, загуба на апетит,
загуба на тегло, променен вкус, астма, белодробни увреждания, болка в гърба, болка във врата,
костна болка, спазми на долните крайници, хемороиди, кръвонасядания и артрит.

Някои от страничните ефекти, които получавате, може да се дължат и на основното заболяване

– рак на млечната жлеза. Ако се лекувате с Herceptin в комбинация с химиотерапия, някои от
тях може да се дължат също и на химиотерапията.

Ако получите някои нежелани реакции, споменати в тази листовка, или забележите други,
неописани в тази листовка нежелани реакции, моля, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

5. СЪХРАНЕНИЕ НА HERCEPTIN

Съхранявайте на място, недостъпно за деца.

Да се съхранява в хладилник (2 °С - 8°С).

Не използвайте Herceptin след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и

етикета на флакона (EXP).

6. ДОПЪЛНИТЕЛНА ИНФОРМАЦИЯ

Какво съдържа Herceptin

- Активната съставка е трастузумаб. Всеки флакон съдържа 150 mg трастузумаб.

- Другите съставки са L-хистидин хидрохлорид, L-хистидин, α,α-трехалоза дихидрат,
полисорбат 20.

Как изглежда Herceptin и какво съдържа опаковката

Herceptin 150 mg
Прах за концентрат за инфузионен разтвор
Трастузумаб

Притежател на разрешението за употреба

Roche Registration Limited

6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Обединеното кралство

35
Производител
Roche Diagnostics GmbH
Sandhofer Strasse 116
D-68305 Mannheim
Германия

За допълнителна информация относно този лекарствен продукт, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A. (Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Magyarország
Рош България ЕООД Roche (Magyarország) Kft.
Тел: +359 2 818 44 44 Tel: +36 - 23 446 800

Česká republika Malta

Roche s. r. o. (See United Kingdom)
Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Nederland
Roche a/s Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99 Tel: +31 (0) 348 438050

Deutschland Norge
Roche Pharma AG Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Österreich
Roche Eesti OÜ Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 112 401 Tel: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα Polska
Roche (Hellas) A.E. Roche Polska Sp.z o.o.
Τηλ: +30 210 61 66 100 Tel: +48 - 22 345 18 88

España Portugal
Roche Farma S.A. Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +351 - 21 425 70 00

France România
Roche Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Tel: +40 21 206 47 01

Ireland Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd. Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700 Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Slovenská republika

Roche a/s Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000

36
Italia Suomi/Finland
Roche S.p.A. Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471 Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Sverige
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Roche AB
Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija United Kingdom

Roche Latvija SIA Roche Products Ltd.
Tel: +371 - 7 039831 Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799

Дата на последно одобрение на листовката

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.emea.europa.eu/

Посочената по-долу информация е предназначена само за медицински специалисти:

Винаги съхранявайте това лекарство в затворена оригинална опаковка при температура 2 -8°С в
хладилник. Флакон Herceptin, разтворен в стерилна вода за инжекции (не е приложена), е
стабилен в продължение на 48 часа при 2 - 8°С след приготвяне и не трябва да се замразява.

Трябва да се използва подходяща асептична техника. Всеки флакон Herceptin се разтваря в

7,2 ml стерилна вода за инжекции (не е приложена). Използването на други разтворители
трябва да се избягва. Така се получава 7,4 ml разтвор за еднократно приложение, съдържащ
приблизително 21 mg/ml трастузумаб. Допълнителен обем от 4 % дава възможност от всеки
флакон да се изтегли отразената на етикета доза от 150 mg.

По време на приготвянето, трябва да се внимава при използването на Herceptin. Прекомерното

образуване на пяна по време на разтваряне или разклащането на разтворения Herceptin, може да
предизвика проблеми, свързани с количеството Herceptin, което може да бъде изтеглено от
флакона.

Инструкции за разтваряне:
1) Като използвате стерилна спринцовка, бавно инжектирайте 7,2 ml стерилна вода за
инжекции във флакона, съдържащ лиофилизиран Herceptin, насочвайки струята в лиофилизата.
2) Леко завъртете флакона, за да подпомогнте разтварянето. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ!

При разтваряне на продукта наличието на малко пяна не е необичайно. Оставете флакона за

около 5 минути. Разтвореният Herceptin е безцветен до бледожълт прозрачен разтвор и по
принцип в него не трябва да има видими частици.

Определете количеството необходим разтвор:

• въз основа на натоварваща доза трастузумаб от 4 mg/kg телесно тегло или
последваща седмична доза трастузумаб от 2 mg/kg телесно тегло:

Обем (ml) = Телесно тегло (kg) x доза (4 mg/kg натоварваща или 2 mg/kg поддържаща)
21 (mg/ml, концентрация на разредения разтвор)

37
 • въз основа на натоварваща доза трастузумаб от 8 mg/kg телесно тегло или
последваща 3-седмична доза трастузумаб от 6 mg/kg телесно тегло:

Обем (ml) = Телесно тегло (kg) x доза (8 mg/kg натоварваща или 6 mg/kg поддържаща)
21 (mg/ml, концентрация на разредения разтвор)
Подходящото количество разтвор трябва да се изтегли от флакона и да се прибави към
инфузионния сак, съдържащ 250 ml 0,9 % разтвор на натриев хлорид. Да не се използва с
глюкоза-съдържащи разтвори. Сакът трябва леко да се обърне, за да се размеси разтворът, като
се избягва образуването на пяна. Преди прилагане парентералните разтвори трябва да се
прегледат визуално за наличие на твърди частици и промяна на цвета. След като се приготви,
инфузията трябва да се приложи незабавно. Ако е разредена асептично, може да бъде
съхранявана 24 часа (да не се съхранява над 30°С).

38