CLIN PH 3 Dose

Piroxicam има t1/2 = 40 часа
Дозира се 1 на 24 часа
След коя доза се достига равновесното състояние:
А ) след 1-вата доза
Б) след 2-та доза
В) след 5-та доза
Г) след 8-та доза
Д) след 12-та доза
Д-р Мария Ганева, д.м.

Фармакокинетични подходи
за определяне на режима на
дозиране на лекарствата

дозов режим
 eднократна доза – аналгетици, сънотворни
 многократно приложение за постигане на C за
известен период от време – повечето л-ва

Оптимален Дозов Режим
♦ подходяща Д,
♦ подходящ път на въвеждане,
♦ подходящ дозов интервал
осигуряващи поддържане на терапевтични пл. к-ии
без големи флуктуации за периода на терапията

След всяка нова Д к-ята се наслагва в/у предишната
Има и елиминиране - скоростта му е пропорционална
на к-ята
Css max
Css min

♦ подходяща Д
от нея зависи терапевт. отговор и токсичността
големи Д – големи флуктуации м/у Css max и Css min

Дозов интервал – определя се от t1/2
Голям ДИ - Cmin, Cmax и Cav се ↓
Малък ДИ - Cmin, Cmax и Cav се ↑ - натрупване и
токсичност

Css av
Cредна пл. к-я в състояние на равновесие

1. Кумулиращ режим на дозиране
прилагат се
еднакви по размер дози през равен ДИ
подходящ при л-ва с неголяма

продължителност на t1/2
Примери: беталактамни АБ, аминогликозиди

неопиоидни аналгетици

Обикновено ДИ= t1/2
Разликата м/у Css max и Css min е 50 %

Л-ва с нисък тер. индекс и t1/2 1-8 ч. трябва да се
прилагат приблизително на ДИ= t1/2 или дори по-
често или пък с инфузия
Л-ва с t1/2 8-24 ч. трябва да се прилагат

приблизително на ДИ= t1/2 1, 2 или 3 пъти дневно
При голямо t1/2 бавно се достига Css –

неудобство на този режим Д-р Мария Ганева, д.м.
2. Некумулиращ режим на дозиране.
прилагат се различни по размер дози през

различни или равни интервали от време
DL – натоварваща доза
DM – поддържаща доза
При л-ва с дълго t1/2

(бавно се достига състояние на равновесие)
когато ефектът трябва да настъпи бързо
Некумулиращ ДР
Кумулиращ ДР

DL = Css . Vd
DM = Css . CL
DM = DL (1-2- ), където
дозов интервал
 = ---------------------------------------
време на полуелиминиране

обикновено DL = 2DM
DL Doxycyclin – 2 tab
DM Doxycyclin - 1 tab

Индивидуални различия във
фармакокинетичните параметри
трудности в дозирането на л-вата
ТЛМ

Определение и същност на ТЛМ
ТЛМ - научен интердисциплинарен подход,
който осигурява оптимална лек. терапия чрез
индивидуализирането й посредством разработване и
приложение на обективни количествени критерии за
пeрсонализиране на терапията
Методи:
Фармакокинетични (ФК)
Фармакодинамични (ФД)
Фармакогенетични (ФГ)
До ТЛМ индивидуализирането на л-ето се извършва
чрез корекция на ДР въз основа на личната
интерпретация на клин. отговор, измерван с
различни критерии, често субективни.
При подобен подход в терапевтичен оптимум попадат
30% от болните (останалите са или с недостатъчна
доза или с прояви на предозиране).
С ниска доза 60%
(Low efficacy)
Останалите70%
С висока доза 10%
(Toxicity) Д-р Мария Ганева, д.м.
Причина за това е
ненадеждността на връзката м/у доза и
ефект.
При използване на ТЛМ

90% от болните са в терапевтичен оптимум

Различията в лек. отговор м/у индивидите се
дължат на:
Вариации в
резорбция, разпределение, метаболизъм или
елиминиране
(pharmacokinetic)
Вариации в или след

рецепторите
(pharmacodynamic)

ФК-ТЛМ
ФК-ТЛМ - научен подход, който осигурява
индивидуално дозиране на л-вата чрез
използване на плазмените им к-ии, измерени при
определени условия.
Измерените к-ии се съпоставят с клин.състояние на

болния и лечебните задачи, като при необходимост
чрез корекция на ДР на л-вата се привеждат в
подходящ терапевтичен диапазон
(терапевтична концентрационна област, ТКО)

ФК-ТЛМ
Клинично значение - индивидуализиране и
рационализиране на лек. терапия.
Предпоставки - приложим само за обратимо
действащи л-ва (силата и продължителността на
ефекта кореспондират на скоростта на достигане,
величината и времето на поддържане на к-ята в
мястото на действие). Не – л-ва с МТБ
Крайна цел - ефективно приложение на л-вата и
минимален риск от НЛР и токсичност.
Основен метод - измерване на лек. к-ии при
определени условия и привеждането им в
определен прицелен оптимум /ТКО/. Д-р Мария Ганева, д.м.
Ju-Seop Kang, Min-Ho Lee. Overview of Therapeutic Drug Monitoring
.
Korean J Intern Med. Mar 2009; 24(1): 1–10 Д-р Мария Ганева, д.м.
Ju-Seop Kang, Min-Ho Lee. Overview of Therapeutic Drug Monitoring
Korean J Intern Med. Mar 2009; 24(1): 1–10. Д-р Мария Ганева, д.м.
Понятиен апарат
на ТЛМ
ТКО (терапевтична концентрационна област) -

зоната от долната трета до средата на кривата
“концентрация/ефект”, т.е между минималната
ефективна и минималната токсична концентрация.
ТКО е само ориентир при водене ва терапията.

Пикова концентрация - най-високата точка до която
стига серумната к-я след поредната еднократна
доза
Базова концентрация - най-ниската точка до която
спада сер. к-я в края на ДИ след еднократна доза.
Определя се непосредствено преди пореден прием.
Равновесно състояние (steady state)

Максимален терапевт. ефект се получава след
достигане на SS при изравняване на скоростта на
въвеждане със скоростта на елиминиране при
завършено тъканно разпределение.
При ТЛМ пиковата и базовата к-я се измерват
при достигане на SS. В SS те варират в определен
Steady state – състояние на равновесие
Количеството на прилаганото л-во е равно на

елиминираното
Времето, за което се достига зависи от t1/2 ,
не зависи от D и ДИ

Steady state – състояние на равновесие
Флуктуациите на пл. к-я около средната зависят от:

дозов интервал: малък ДИ –малки флуктуации
t1/2: дълго t1/2 –малки флуктуации Д-р Мария Ганева, д.м.
Нисък Vd
Кръв kd Tъкани
Висока к-я k-d

Ниска к-я
kd << k-d
Vd = 0.07 L/Kg (долна граница)

Л-ва с нисъкVd
Л-во Vd (L/Kg)
Amikacin 0.05 – 0.70
Gentamycin/Tobramycin 0.07-0.70
Phenytoin 0.70
Theophylline 0.50
Valproic Acid 0.20
Ethanol 0.53
Висок Vd
Кръв kd Tъкани
k-d
Ниска к-я Висока к-я
kd >> k-d
За липофилни л-ва, Vd може да е  100 L/Kg

Л-ва с висок Vd
Л-во Vd (L/Kg)
Digoxin 500 – 600
Carbamazepine 0.8 – 1.9
Lidocaine 130
Procainamide 2.4
Propranolol 200 – 300
Фактори, влияещи в/у Vd
• Мастна тъкан (мъже - жени)

• Tъканна перфузия (CH, едеми)
• К-я на пл. протеини

Eфект на Vd в/у пиковата пл. к-я
Plasma drug concentration
Vd = 0.1
Vd = 0.2
Vd = 0.4
Time  Д-р Мария Ганева, д.м.

Подходи за контрол на ТКО
1. При л-ва с голям терапевтичен индекс се
контролира само базовата к-я
(бактериостатични антибиотици, CBZ)
2. Пиков метод - при л-ва при които оптимален
ефект се постига след краткотрайно достигане на
max равновесна к-я, без да има значение
последващото спадане
(бактерицидни АБ)
3. Метод на ограничена флуктуация - контролират
се и базова и пикова к-я.
- при л-ва с нисък терапевтичен индекс
(теофилин)
- при БН и ЧН Д-р Мария Ганева, д.м.
4. Метод на средна равновесна к-я –
за л-ва като дигоксин, чието присъствие в

прицелния орган се отразява с проба в средата
на дозовия интервал.

Дозово-концентрационен индекс (ДКИ)
дели се измерената к-я на приложената

доза
ДКИ = C
D
Използва се за изчисляване на дозовата

корекция:

Корекцията на дозата се изчислява по формулата:
C1
D1 = С1 / ДКИ D1 = D2 -------
C2
D1 - необходима доза
D2 - приложена доза
С1 - желана плазмена концентрация
С2 - измерена плазмена концентрация
CBZ 36
приема D2=10 mg/kg/24ч. D1 = 10 -------
Измерена С2.=12 µmol/l 12
Желана С1=36 µmol/l
Индикации за ТЛМ
1. Свързани с лекарството
2. Свързани с клин. случай

Свързани с лекарството
1.Когато пл. к-я корелира добре с терапевт. и
токсични ефекти
2.При л-ва с малка терапевт. ширина и добре
дефинирана ТКО
3.При л-ва с дълго t ½ и риск от интоксикация
4.При л-ва с големи интер- и интраиндивидуални
фармакокинетични различия
Свързани с клин. случай
1. Когато обикновени дози не дават
терапевт.отговор или дават токсични р-ии
2. Придружаващи заболявания или особени
физиологични състояния, които менят
фармакокинетиката
3. Комбинирана терапия и очаквани лек.
взаимодействия
4. Необходимост от съдебно-медицинска
експертиза на лечението Д-р Мария Ганева, д.м.
Лекарства, подходящи за ТЛМ:
♦ Антибиотици amikacin, gentamicin,vancomycin
♦ Сърдечни гликозиди digoxin
♦ Антиконвулсанти CBZ, valpoate
♦ Теофилин
♦ Литиев карбонат
♦ Антиаритмични
♦ Имуносупресори сyclosporine

ТЛМ не се прилага при:
1.Необратимо действащи л-ва
2. Л-ва, към които терапевт. отговор
може да се измери лесно, точно и бързо –
АКН, концентрация на глюкоза в кръвта
3. При развитие на толеранс

Терапевтични пл. к-ии на л-ва, които подлежат
на ТЛМ
digoxin 0.8-2 microgram/L
lithium 0.8-1.2 mmol/L
phenytoin 10-20 mg/L
cyclosporin 50-125 microgram/L (serum or plasma)
sirolimus 5-15 microgram/L (whole blood)
tacrolimus 5-20 microgram/L (whole blood)
amiodarone 1-2.5 mg/L
carbamazepine 5-12 mg/L
flecainide 0.2-0.9 mg/L
lamotrigine 1.5-3 mg/L
Na valproate 50-100 mg/L
vancomycin 10-20 mg/L
Точните к-ии зависят от лабораторията Д-р Мария Ганева, д.м.
Значение на ТЛМ
• Намаляване на риска от НЛР
• Възможност за постигане на оптимален
терапевтичен ефект
• Възможност за индивидуализиране на
лекарствената терапия

МЕТОДИ ЗА АНАЛИЗ НА ЛЕКАРСТВА В
БИОЛОГИЧНИ СРЕДИ
►Високо-ефективна течна хроматография
(high-performance liquid chromatography HPLC)
Използва се за много л-ва

Едновременно анализира различни л-ва и метаболити
Изисква добре обучен персонал и
предварителна обработка на пробите
►Имунохимични методи
Използват се антитела за детекция на отделните
компоненти на пробата
Няма нужда от предварителна
обработка на пробите
Unlabeled
*Изследват 1 л-во antigen
Sandwich immunoassays Solid

support
antigen “sandwiched”
 първото Ab eкстрахира л-вото от пробата between two antibodies
 второто Ab (съд. химически маркер)идентифицира л-

вото Д-р Мария Ганева, д.м.
Sandwich immunoassays
Type of Label Example Measurement Principal
Radiolabels I125 Radioactive delay
Fluorescein,
Fluorescence
Rhodamine
Fluorescent
Rare earth chelates Time-resolved fluorescence
Formation of colored product by

Enzymatic Horse radish peroxidase
enzyme
Chemiluminescent Acridinium esters, luminol Light production Д-р

by chemical reaction
Мария Ганева, д.м.
Sandwich immunoassays

Sandwich immunoassays , Sandwich ELISA
A capture Ab is used to collect the

Ag from the sample.
A second Ab is used to detect Ag
bound to the capture Ab.
The Ab is linked to the biotin &
that can be recognized by the
avidin/streptavidin-HRP complex.
In the last step, peroxidase
substrate is used to get a readout.
Хомогенен ензимо-имунен анализ
Enzyme Multiplied Immunoassay (EMIT)
Л-во в пробата конкурира с с л-во, маркирано с ензим за свързване с

Ab.
Колкото повече л-во има в пробата, толкова повече ензим ще се
освободи и ще доведе до висока Е активност и промяна в цвета
ФАРМАКОДИНАМИЧЕН ЛЕК. МОНИТОРИНГ(ФД-ЛМ)
Основни методи: измерване на Е и биомаркери

Примери:
Брой на CD4 при антиретровирусната терапия
Thiopurine methyltransferase (TMPT)
TPMT катализира метилирането на дериватите на
тиопурина (azathioprine, 6-mercaptopurine)
Дефекти в гена за TPMT водят до ↓ метилиране и
↓ инактивиране на 6MP с ↑ миелотоксичност
Болни с ниска активност (честота 10%) са с висок
риск от лек. индуцирана миелотоксичност поради
натрупване на цитотоксични метаболити.
Хепатит В
HBeAg is a hepatitis B viral protein. It is

an indicator of active viral replication;
Лекуват се само пациентите с активна чернодробна болест:
Биохимична активност АЛАТ > 2 пъти над горната реф.граница
Активно вирусно размножаване
HBV DNA "вирусен товар“,“вирусно натоварване”). Лабораториите
измерват колко HBV DNA единици има в 1 милилитър кръв. Този
резултат се измерва в IU/mL. Високите нива на HBV DNA, са
индикатор за висока скорост на HBV репликация. Нива под 2,000
IU/mL – са индикатор за “неактивна” инфекция. Д-р Мария Ганева, д.м.
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕН ЛЕК. МОНИТОРИНГ(ФГ-ЛМ)
Примери:
Генетичен полиморфизъм на алелите на TPMT
Има 4 абнормни алела
TPMT*2 (238G>C),
TPMT*3A (460G>A + 719A>G),
TPMT*3B (460G>A),
TPMT*3C (719A>G).
Те са отговорни за >95% от случаите с ниска

или липсваща активност на ензима.
Значение на хранителния
режим за кинетиката на
лекарствените средства

Значение на хранителния
режим за кинетиката
хранителен режим
♦ Време на приемане на л-вото

♦ Вид на храната
♦ Обем на приети течности
Резорбция!

Повлияване резoрбцията на л-вата от приема на храна
Физиологична Промяна след Ефект върху

функция нахранване резорбцията на л-вата
Скорост на ↑ след приемане ↑ в резултат на по-добра
изпразване на на големи обеми разпадаемост на
стомаха течности лекарствената форма
Киселинна Повишена ↓ при неустойчиви
реакция съединения
Чревна Усилена ↑ в резултат на по-добрата
перисталтика дифузия, ↓ в резултат на
намалено време на
преминаване
Жлъчна ↑ в резултат на по-
Повишена добрата разпадаемост на
секреция
лекарствената форма,
↓ поради образуване на
комплексни съединения
Влияние на приема на храна върху резорбцията на л-
вата
Без
Намаляване Забавяне Увеличаване
промяна
Amoxicillin Amoxicilin Diazepam Griseofulvin

Ampicilin Aspirin Digoxin Carbamazepin
Aspirin Cephalexin Prednison Propranolol
Erythromycin Phenytoin
Tetracyclin

След храна
преди храна
Сер. к-ии след прием Сер. к-ии след прием

на 80 мг propranolol на 100 мг metoprolol
Приемът на течности над 250 мл
↑ резорбцията с 50-80%
особено при трудно разтворими форми –
Ac. acetylsalicylicum
Amoxicillin
Тетрациклини
Недохранване - ↓ Vd до 40%
↓ се дозата
Храни богати на тирамин (банани, сирена,
червено вино)
не се прилагат с ИМАО
Риск от хипертензивни кризи
Хранителен режим
Месна диета  подкисляване на урина и
↑↑излъчване на слаби основи - диазепам
Слабителни л-ва ↓ резорбцията на vit A и vitD

Контрацептиви ↓ резорбцията на vit С, В1
Особености при прилагане на
лекарства при болни с вредни
навици на

Употреба на алкохол
♦ Промяна в д-ето на л-ва

♦ Промяна в д-ето на алкохола
в зависимост от:
 Продължителността на приема на а-л

 Количеството на алкохола
 Вида на л-вата

Влияние на алкохола в/у д-ето на л-вата
♦ фармакокинетични механизми
♦ фармакодинамични механизми
Повлиява се главно метаболизма на л-вата
 еднократен прием – инхибиране на ЧЛМЕ

↑ на ефекта на л-ва до токсичност
Phenobarbital
Chlorazin
Фармакокинетични механизми
 хронична употреба –
По 100-200 г чист а-л за 2-3 седмици
индукция на ЧЛМЕ (цитохром Р 450)
Развива се бавно, с максимум за 1-2 сед
↓ на ефекта на л-ва до 50%
кумарини
фенитоин
хроничната употреба на алкохол 

резорбцията на повечето л-ва
 на ефекта на л-а, потискащи ЦНС – синергизъм

Сънотворни
Невролептици
Антиепилептични
Бензодиазепини
Алкохолът:
 вазодилатиращия ефект на нитратите
 улцерогенното д-е на салицилати
 хепататоксичното д-е на тетрациклини
 хипогликемизиращото д-е на антидиабетни л-ва
Влияние на л-вата в/у д-ето на алкохола
л-ва, инхибиращи алдехид-дехидрогеназата

 ацеталдехида
“Ацеталдехидов синдром”
главоболие, повръщане, тахикардия,
топли вълни
Disulfiram
СУП, СФ,метронидазол
Влияние на тютюнопушенето
(никотин, бензпирен)
в/у д-ето на л-вата
♦ фармакокинетични механизми
♦ фармакодинамични механизми
Повлиява се главно метаболизма на л-вата
 никотин, бензпирен – индуктори на ЧЛМЕ

 на бионаличността на л-ва до 50%

клирънс при пушачи:
♦ Coffeinum
♦ Propranolol
♦ Тheophyllin
 необходимо е  на дозата
NB – теофилин е с малко тер. ширина
при болни с наднормено тегло не се прилага
този подход

Непроменен клирънс при пушачи:

♦ перорални контрацептиви
♦ Кумарини
♦ ГЛК
тютюнопушенето
риска от съдови НЛР при приема на
перорални контрацептиви

При сърдечно-съдови заболявания,
язвена болест
тютюнопушенето антагонизира ефектите на
съответните л-ва
Nicotin:
►вазоспазъм
►АКН
►тахикардии
►улцерогенно д-е

CLIN PH 3 Dose

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

CLIN PH 3 Dose

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Piroxicam има t1/2 = 40 часа

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Cредна пл. к-я в състояние на равновесие

Д-р Мария Ганева, д.м.

подходящ при л-ва с неголяма

Примери: беталактамни АБ, аминогликозиди

Д-р Мария Ганева, д.м.

Обикновено ДИ= t1/2

Разликата м/у Css max и Css min е 50 %

Л-ва с t1/2 8-24 ч. трябва да се прилагат

При голямо t1/2 бавно се достига Css –

прилагат се различни по размер дози през

При л-ва с дълго t1/2

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

трудности в дозирането на л-вата

Д-р Мария Ганева, д.м.

При използване на ТЛМ

Д-р Мария Ганева, д.м.

Вариации в или след

Д-р Мария Ганева, д.м.

Измерените к-ии се съпоставят с клин.състояние на

Д-р Мария Ганева, д.м.

ТКО (терапевтична концентрационна област) -

ТКО е само ориентир при водене ва терапията.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Равновесно състояние (steady state)

Количеството на прилаганото л-во е равно на

Д-р Мария Ганева, д.м.

Флуктуациите на пл. к-я около средната зависят от:

Висока к-я k-d

Vd = 0.07 L/Kg (долна граница)

За липофилни л-ва, Vd може да е  100 L/Kg

• Мастна тъкан (мъже - жени)

Д-р Мария Ганева, д.м.

Time  Д-р Мария Ганева, д.м.

за л-ва като дигоксин, чието присъствие в

Д-р Мария Ганева, д.м.

дели се измерената к-я на приложената

Използва се за изчисляване на дозовата

Д-р Мария Ганева, д.м.

2. Свързани с клин. случай

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Д-р Мария Ганева, д.м.

Използва се за много л-ва

Sandwich immunoassays Solid

 второто Ab (съд. химически маркер)идентифицира л-

Radiolabels I125 Radioactive delay

Formation of colored product by

Chemiluminescent Acridinium esters, luminol Light production Д-р

Д-р Мария Ганева, д.м.

A capture Ab is used to collect the

Л-во в пробата конкурира с с л-во, маркирано с ензим за свързване с

Основни методи: измерване на Е и биомаркери