Клинична

фармакодинамика
изучава

Закономерностите, определящи
характера и размера на ефекта на л-вото

октомври /2021
ЦЕЛ:

Да се установи дозата на л-вото,

която
осигурява баланса м/у
желания терапевтичен ефект и
минималния риск от НЛР

октомври /2021
 Окупационна теория на Clark
Лек. ефект – брой на окупирани р-ри
Максим. ефект – окупиране на всички р-ри

Вътрешна активност Способността на л-вото

(intrinsic activity) да доведе до промяна на опр.ф-я
Eфективност
Intrinsic activity = Eфективност (E)

Eфективност :
Размера на отговора, който предизвиква л-вото при
взаимодействие
октомври /2021 с р-ра
Агонисти –--- афинитет и вътрешна
активност
действат еднопосочно на физиологичните
ф-ии на р-ра

Ендогенният лиганд има най-голям

афинитет и вътрешна активност

Антагонисти – имат само афинитет

Блокират р-ра и предотвратяват д-ето на
агонистите.
октомври /2021
 Пълни агонисти –
могат да дадaт mаx ефект
Имат вътр-активност=1
Имат висока ефективност
Частични (парциални) агонисти
не могат да дадaт mаx ефект дори при окупирани
всички р-ри
Имат вътр-активност >0 но<1
Имат междинна ефективност

Антагонистите
имат/2021нулева ефективност
октомври
кривите доза-ефект
улесняват количествения анализ на
пълните агонисти
(предизвикат градиран ефект
до достигане на определен максимум)

антагонистите
(нямат собствен ефект, но  и дори напълно
блокират ефекта на пълните агонисти).

октомври /2021
Доза-ефект

хипербола
октомври /2021 Сигмоидна крива
 Компетитивен антагонизъм:
при свързване на л-вото с р-ра в мястото
на свързване на ендогенния лиганд

Не-компетитивен антагонизъм:
a) Необратимо ковалентно свързване с мястото на
свързване на ендогенния лиганд
Ефектът им не може да се преодолее чрез добавяне
на агонист
b) Свързване с алостерично място и предотвратяване
на свързване на агониста със съответното свързващо
място.
октомври /2021
A.

Компет. антаг. ↓афинитета на Аг към р-ра,

но не ↓max отговор
Мax отговор може винаги да се получи при достатъчно
големи к-ии на Аг
октомври /2021
 B

Не-компетитивните ангат. водят до понижение на Emax,

И намаляват наклона на кривата без промяна на EC50.
Ефeктът
октомврине
/2021може да се преодолее чрез добавяне на агонист
Компетитивните антагонисти  силата на агониста (↑EC50)
Не- компетитивните антагонисти ефективността (E max
октомври /2021
 EC50 отределя силата, активността
(potency) на л-вото

Измерва се в дозови единици за единица краен

октомври /2021
резултат напр. 10mg ↓ сърд. честота с 20уд/мин
 За определяне на размера на ефекта се отчитат:

♦ промени в лек. ефект в зависимост от плазм. к-ии

на л-вото и

♦ промени в лек. ефект в зависимост от времето

октомври /2021
 I.Промени в лек. ефект в зависимост от
плазм. к-ии на л-вото

Регулиране на Дозата

1. Линейна зависимост м/у пл. к-ии и ефект

2. Нелинейна зависимост м/у пл. к-ии и ефект
3. Строго специфична зависимост м/у пл. к-ии и
ефект
октомври /2021
I. Промени в лек. ефект в зависимост
от плазм. к-ии

1. Линейна зависимост м/у пл. к-ии и ефект

С на пл. к-ии се пропорционално размера на ефекта

Примери:
С
Бримкови диуретици – furosemide
High ceiling диуретици

Бета-блокери и пулсова честота

октомври /2021
I. Промени в лек. ефект в зависимост
от плазм. к-ии
1. Линейна зависимост м/у пл. к-ии и ефект
С на пл. к-ии се пропорционално размера на ефекта

октомври /2021
I. Промени в лек. ефект в зависимост
от плазм. к-ии
1. Нелинейна зависимост м/у пл. к-ии и ефект
С на пл. к-ии се на ефекта е непропорционално
като над опр.размер се достига
максимум

тиазиди

октомври /2021
I. Промени в лек. ефект в зависимост
от плазм. к-ии
1. Нелинейна зависимост м/у пл. к-ии и ефект
С на пл. к-ии се на ефекта е непропорционално
като над опр.размер се достига
максимум

октомври /2021
0 2 4 6 0,1 1 10
Полулогаритмичен вид
Когато 1 ф-я има голям обхват от стойности, а друга -малък

логаритмична скала на ординатаthe y-axis, and

октомври /2021
аритметична скала на абсциса the ale on the x-axis.
I. Промени в лек. ефект в зависимост
от плазм. к-ии
3. Строго специфична зависимост м/у пл. к-ии и
ефект

ефект

aminotriptyline
октомври /2021 100 пл. к-я (мкг/л)
 За определяне на размера на ефекта се отчитат:

II.Промени в лек. ефект в зависимост от

времето

Различни ефекти при еднакви пл. к-ии,

измерени в различни моменти след прилагането

1. при еднократно приложение - хистерези

2. при многократно приложение-толерантност
октомври /2021
хистерези –
отразяват разликата в ефекта при еднакви пл. к-ии
във времето на резорбция и времето на
елиминиране

“hysteresis” гр. ‘късно идващ’.

октомври /2021
 Хистереза по часовниковата стрелка

Ефект Ефектът е по-

голям във фазата
на резорбия и
разпределение

Концентрация

Toлеранс
Feed back регулация (влияние на компенсаторни
физиолог. механизми)
октомври /2021
Хистереза обратна на часовниковата стрелка

Ефектът е по-
голям във фазата
на елиминиране
Ефект

Концентрация

При л-ва, които образуват активни метаболити

късно достигане до р-рите
 сенситизация на р-рите
октомври /2021
 2 основни вида зависимости доза-ефект:
градиран
алтернативни

градиран
1. Непрекъсната скала (↑dose →↑effect)
2. Измерва се в 1 биологична единица
3. Свързва дозата с интензитета на ефекта

алтернативни
1. Ефект всичко или нищо
2. Измерва се в популацията
октомври /2021 3. Свързва дозата с честотата на ефекта
 2 основни вида зависимости доза-ефект
градиран
e.g.↓ на АКН в абсолютни стойности

effect

Graded Dose-Effect Curve

drug

октомври /2021
 2 основни вида зависимости доза-ефект
Алтернативни % oт болни с определен ефект

ED50
Median effective dose

октомври /2021
 Тeрепевтичев индедкс
TD50
TI =
ED50

Мярка за безопасността
Предклинични проучвания

октомври /2021
 Тherapeutic index

октомври /2021
© SingHealth 2016
 Тeрапевтичен прозорец
Клинични проучвания Обхватът м-у min. терпевт. Д и
min. токсична Д

октомври /2021
КЛИНИЧНА ФАРМАКОГЕНЕТИКА

изучава наследствените фактори, определящи

индивидуалните особености в действието на
л-вата

Тя е основа на персонализираната терапия

октомври /2021
КЛИНИЧНА ФАРМАКОГЕНЕТИКА

включва
ФАРМАКОГЕНОМИКАТА
(изследва целия геном, за оценка на лек. отговор)

октомври /2021
 Teрминология
• Геном – всички гени в индивида.
Чов. геном се съдържа в 23 хромозомни двойки.
Хаплоидният човешки геном заема общо 3 милиарда
двойки бази в ДНК и съдържа около 20 000 – 25 000
белтъко-кодиращи гена.
Само 1,5% от генома съдържа генетичния код на
белтъците, останалата част е РНК гени, регулаторни
последователности, интрони

• Ген – функционална единица за наследственост, която

заема определено място (locus) в хромозомата.
Участък от ДНК с определена нуклеотидна
последователност, която носи информация за
октомври /2021
изграждането на една полипептиднa веригa
 Teрминология
Човек носи 2 набора хромозоми от
всеки родител. SNPs може да
доведат до различия в
еквивалентните гени.
Aлели алтернативни варианти на
определен ген в даден локус на
хромозомата.
В 1 индивид даден локус може да има • Homozygous – the presence of identical
alleles of one or more specific genes (e.g.
или 1 вид алели (2 еднакви) A/A).
или 2 различни алела (но не
• Heterozygous – the presence of differing
повече от 2) alleles of one or more specific genes (e.g.
В популацията 1 локус може да има A/B).
голям брой алели (>2)
Различните алели са отговорни за Each pair of alleles represents
вариации в унаследените х-ки. the genotype of a specific genе
Експресира се доминантната форма на
октомври /2021
 Генетичен полиморфизъм
“поява в една популация на 2 или повече
алела в 1 локус, всеки със значителна
честота", (над 1%), която не може да е
резултат само от мутация
Нововъзникващи мутации могат да станат
полиморфизми ако се закрепят в хода на
еволюцията

 Разлики в ензимната активност

 Разлики в рецепторните структури

октомври /2021
Генетичните полиморфизми
най-често водят до:
промени във фармакокинетиката и
по-рядко до промени във
фармакодинамиката на л-вата, които се
изявят фенотипно като:

♦ По-голяма от очакваната токсичност

♦ По-голям от очаквания терапевтичен ефект
♦ Неефективност на лекарственото средство
♦ Отключване на латентни заболявания
октомври /2021
Генетичните полиморфизми се приемат за
клинично значими, ако се проявяват при
повече от 1% от популацията

Ако честотата на фенотипна проява е

под 1%
говорим за рядък фармакогенетичен
дефект

октомври /2021
Единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs)
Замяна на 1 база (нуклеотид) с друг.
Повечето имат само 2 възможни алела но това не е
задължително.
Могат да засегнат кодиращите ДНК участъци на гените
или некодиращите участъци
(SNPs) могат да променят функцията или наличността
на протеини (метаболизиращи ензими, рецептори или
лекарствени транспортери и други протеини, свързани
октомври /2021
с метаболизма на лекарствата),
 Задачи на клиничната
фармакогенетика
 Изучаване на генетичните фактори, определящи
индивидуалния отговор към л-вата

 Прогнозиране на терапевтичния ефект и НЛР и

индивидуализиране на лек. терапия според
генетичния профил на конкретния болен -
индивидуален избор на лекарствено средство и дозов
режим

октомври /2021
Клинично значими фармакогенетични особености
във фармакокинетиката на л-вата

С най- голямо клинично значение е генетичният

полиморфизъм в активността на някои ЧЛМЕ

Индивидуалните разлики в тяхната активност

обясняват защо при прилагането на една и съща
доза при отделните хора се получават различни
пл. концентрации респ. различни ефекти
октомври /2021
Фаза I на лек метаболизъм – CYP450
Генетичен полиморфизъм на
чернодробните cyt Р450 монооксигенази

• (CYP) представляват суперфамилия от ензими,

съставена от фамилии и субфамилии и много
голям брой генетични варианти
• Различни CYP изоензими участват в
метаболизма на повечето л-ва, ендогенни
съединения и канцерогени

октомври /2021
 Генетичен полиморфизъм на CYP2D6
CYP2D6 (дебризоквин- хидроксилаза) има най-
голямо фармакогенетично значение

Субстрат на CYP2D6 са:

Дебризоквин
Metoprolol и др. бета- блокери
Антиаритмични л-ва (Propafenon)
Антидепресанти
Невролептици
Codein
октомври /2021
Лекарства, метаболизиращи се при участие на
CYP 2 D6

Фармакологична група Препарат

1. Сърдечно-съдови л-ва
антиаритмични Mexiletin
Propafenon
бета-блокери Metoprolol
антихипертензивни Debrisoquini sulfas
2. Психофармакологични л-ва
невролептици Fluphenazin
Thioridazin
трициклични антидепресанти Amitriptylin
Imipramin
3. Опиоидни аналгетици Codeini phosphas
октомври /2021
 Генетичният полиморфизъм на CYP2D6
определя два окислителни фенотипа

♦ Бързи метаболизатори
♦ Бавни метаболизатори

Бързи метаболизатори (хидроксилатори)

При тях е повишен рискът от злокачествени
заболявания поради бърз метаболизъм на
потенциални канцерогени до активни метаболити

октомври /2021
Бавни метаболизатори (хидроксилатори)

♦ При тях са по-чести НЛР при л-е с

антихипертензивни л-ва, невролептици и
антидепресанти
♦ Тежка хипотония от дебризоквин
♦ Codein е с минимален аналгетичен ефект
(трудно се метаболизира до морфин)

Намалена активност на CYP2D6 се

установява при 5-10% от европейците
октомври /2021
 Генетичен полиморфизъм на CYP3 А4

Има големи етнически разлики в честотата на

вариантите на Е
Настоящите данни за честотата на алелите
имат малко клин. значение

октомври /2021
 Генетичен полиморфизъм на CYP 2С 9
Участва в метаболизма на:
S-warfarin
losartan
celecoxib
СУП

Полиморфизмите на CYP2C9 водят до ↓↓ E активност,

Бавни метаболизатори са 1–3% oт белите индивиди.

При тях л-вата, метаболизирани от CYP2C9 се излъчват
бавно, има условия за дозо-зависими НЛР.
октомври /2021
Генетичен полиморфизъм на CYP 2С 19
Участва в метаболизма на:
omeprazole, lansoprazole, pantoprazole
diazepam
clopidogrel
phenytoin

↓↓ E активност
Бавни метаболизатори са 3 - 5% oт белите
индивиди и 15–20% от азиатците

октомври /2021
 Генетичен полиморфизъм на CYP 2С 19
Понижената активност (алели 2С 19*2 ,2С 19*3)
↓ к-ята на активния метаболит до 50%

↓ инхибиране на
тромбоцити
↑честота на
тромбози

↑ на дозата/
другоктомври
продукт/2021
 Методи да фенотипизиране

Въвеждане на тест-субстанция
субстрат на Е

Измерване на пл. к-я на л-во или

уринна екскреция на непроменено л-во и метаболитите му

Количество екскретирано непроменено л-во

Количество екскретиран метаболит

октомври /2021
Тест-лекарства за фенотипизиране на цит. Р450

цитохром Р450 лекарство

CYP 1A2 theophylline,coffein

CYP 2C9 warfarin
CYP2D6 debrisoquine
CYP3A4 midazolam, felodipine,
atorvastatin

октомври /2021
 Фаза II на лек метаболизъм – CYP450
Генетичен полиморфизъм на
N-ацетилтрансферазата (NAT2)

• Съществуват 2 изоензимни форми - NAT1 и

NAT2
• Клин. значение има генетичният
полиморфизъм на NAT2, която се синтезира в
черния дроб и тънкочревната лигавица и
участва в ацетилирането на повече от 25 л-ва –
амини, СФ

октомври /2021
 Л-ва, метаболизирани от NAT2
►Isoniazid
►Procainamid
►Clonazepam
►Hydralazin
►Acebutolol
►Сулфонамиди
►! Канцерогени- бета- нафтален, метилен и др.

октомври /2021
 Според фенотипните прояви на този
полиморфизъм хората се разделят на:

♦ Бързи ацетилатори
♦ Бавни ацетилатори

Бързи ацетилатори
♦ Имат активност на NAT2
♦ Притежават доминантен NAT2 алел
♦ При тях е повишен рискът от хепатотоксични
НЛР при лечение с Изониазид
(хепатотоксичен метаболит при
ацетилирането
октомври /2021 му)
Бавни ацетилатори

♦ Имат  активност на NAT2

♦ повишен e рискът от токсичност на
периферна НС, LES и
тумори на пикочния мехур
♦ 50% от европейците са бавни
ацетилатори

октомври /2021
 Моногенни редки фармакогенетични
дефекти

Атипична псевдохолинестераза
 Генетично обусловена атипична
псевдохолинестераза: ензимът притежава
само 1% от нормалния афинитет към
сукцинилхолин
 При пациенти с атипична
псевдохолинестераза ефектът на
сукцинилхолин продължава 3-5 часа
 Унаследява се автозомно- рецесивно

октомври /2021
 Генетични полиморфизми в транспортни
молекули
Мембранни транспортни протеини
Суперфамилия solute linked carrier (SLC) –инфлукс и ефлукс
Суперфамилия ATP binding casette (ABC) – eфлукс на л-ва

Суперфамилия ATP binding casette (ABC)

P-glycoprotein – експресиран в
•ч.дроб
•Тънки черва
•Моз.съдове
Екскретира метаболити от II фаза
и ендогенни в-ва
Кодира се от ABCB 1 (MDR 1) ген
Ген.полиморфизми могат да променят
резорбцията
октомври /2021
и ефектите на л-вата
Генетични полиморфизми в транспортни молекули

Протеазните инхибитори за л-е на СПИН и

Efavirenz - ненуклеозиден инхибитор на обратната
транскриптаза се
транспортират от P-glycoprotein в извънклетъчното
пространство ↓ се ефективността

Ген.полиморфизми на P-glycoprotein
Понижен ефлукс на л-вата от левкоцитите и
повишена активност на л-вата

октомври /2021
Органични анион транспортни протеини (ОАТР)
Суперфамилия solute linked carrier (SLC) –инфлукс и ефлукс на
орг.анийони през кл. мембрана

OATP Gene name Gene locus Tissue distribution

OATP1A2 SLCO1A2 12p12 Brain, kidney, liver, intestine
OATP1B1 SLCO1B1 12p12 Liver
OATP1B3 SLCO1B3 12p12 Liver
OATP1C1 SLCO1C1 12p12 Brain, testis, ciliary body
OATP2A1 SLCO2A1 3q21 Ubiquitous
OATP2B1 SLCO2B1 11q13 Liver, placenta, intestine, heart, skin
OATP3A1 SLCO3A1 15q26 Ubiquitous
OATP4A1 SLCO4A1 20q13.1 Ubiquitous
OATP4C1 SLCO4C1 5q21 Kidney
OATP5A1 SLCO5A1 8q13.1 Unknown
октомври /2021
OATP6A1 SLCO6A1 5q21 Testis
Modified from Niemi, 2007
Органични анион транспортни протеини (ОАТР)
Суперфамилия solute linked carrier (SLC) –
инфлукс и ефлукс на орг.анийони през кл. мембрана

OATP1B1 uptake транспортер експресиран

главно по синусоидите на хепатоцита.
Отговорен е за транспорта на л-ва и ендогенни
в-ва от кръвта към ч. дроб

Пълната или частична загуба на функция на OATP1B1

поради ген. полиморфизъм на гена SLCO1B1
води до променена PK на субстратите
(напр. *simvastatin)
октомври /2021
Modified from Niemi, 2007
 Генетични полиморфизми при гени,
кодиращи рецептори
Мутации в гена за GABA-A рецептор йонен канал

Понижен терапевтичен отговор към

антиепилептичната терапия

полиморфизми в гените,
кодиращи Ser и D-ергичните р-ри

вариации в терапевтичния отговор и НЛР

към антипсихотична терапия

β2-адренорецепторен
октомври /2021
полиморфизъм
Намален отговор към salbutamol
 Наследствени болести,
които предразполагат към
лекарствена токсичност

октомври /2021
 Глюкозо- 6- фосфатдехидрогеназна
(Г6ФД) недостатъчност

 Първият описан фармакогенетичен полиморфизъм

 Г6ФД- недостатъчност не е типичен пример за

фармакогенетичен дефект, тъй като този ензим не
участва директно в лек. метаболизъм

 Г6ФД- недостатъчност води до недостиг на

редуциран глутатион в еритроцитите и е
причина за хемолиза под влияние на окислители,
вкл. и л-ва (глутатион-редуктазата и мет Hb
редуктазата изискват NADPH; )
октомври /2021
 Г-6Ф-Д - ензим от пентозофосфатния път
Превръща
глюкозо-6-фосфат
в 6-фосфоглюконат

Г-6Ф-Д е скорост-лимитиращ
Е в този път,
който осигурява (NADPH)

NADPH осигурява
редуцирания глутатион
в клетките,използван за
неутрализиране
на своб. радикали
октомври /2021
Gluthatione disulfide -GSSG
Полиморфизъм на глюкозо-6-фосфат-дехидрогеназа
(Г-6Ф-Д ) в еритр.мембрана

Г6ФД- недоразпространение, което съвпада с ендемичните

маларийни статъчност има характерно географско зони

октомври /2021
Полиморфизъм на глюкозо-6-фосфат-дехидрогеназа

24-year-old G6PD-deficient Italian man who had Cappellini,Lancet 2008

acute haemolytic anaemia after paracetamol ingestion
(A) Heinz bodies detected by supravital staining - methyl violet.
(B) Heinz
октомвриbodies
/2021 visualised by electron microscopy.
• Честота на този фармакогенетичен дефект в
българската популация е 4%
• Честота на този фармакогенетичен дефект при
негроидната раса е 10-20%

Негърски вариетет на Е
Средиземноморски вариетет на Е

октомври /2021
 Лекарства,
които могат да предизвикат хемолиза при
индивиди с Г6ФД- недостатъчност:

♦ Салицилати
♦ Сулфонамиди
♦ Хинин и хлороквин
♦ Chloramphenicol
♦ Phenacetin
♦ Vitamin K и др.

октомври /2021
Остра порфирия
Дефект в ензимите, участващи в
синтезата на хема

октомври /2021
октомври /2021
Остри порфирии (невровисцерални) с-ми на
абдоминална болка, невропатия, вегетативна
нестабилност, психози.
↑ delta-aminolevulinic acid (ALA) и porphobilinogen
(PBG) в урината

♦ Фенитоин
♦ барбитурати
♦ СУП Ензимни индуктори
♦ Етанол ↑ с-за на аминолевулинова к-на
♦ СФ
♦ полови х-ни
♦ рифампицин
октомври /2021