1.

Определение

Фармакологията е наука, която изучава:

1. Механизъм на действие на лекарствата.

2. Фармакологични ефекти.

3. Лекарствените форми на препаратите, дозите, в които се изписват лекарствата, начин на приложение.

4. Нежелани реакции на отделни лекарствени групи.

5. Новосъздадените лекарства се изучават върху модели на опитни животни.

Предмет на клиничната фармакология

Клиничната фармакология е медицинска дисциплина, която на научна основа комбинира фармакологичната

и клинична експертиза с крайна цел подобряване и обезопасяване на клиничната употреба на лекарства. Тя е
приложна фармакология в клинична обстановка и се занимава с всичко, което обхваща изпитването на
лекарствата при човека. Клиничната фармакология изучава:

• Биологично активни вещества за първи път върху хора.

• Фармакокинетичните особености на лекарствата и тяхното клинично приложение.

• Фармакодинамика, лекарствена безопасност, лекарствени взаимодействия.

Задачи на клиничната Фармакология

1. Оценка на ефективността на лекарствените средства.

2. Изготвяне на лекарствените листове на болниците.

3. Консултации по важни терапевтични проблеми.

4. Подходи за доказване на ефективност на лекарствените средства.

5. Сравняване ефективността на препаратите със сходно действие Фундаменталният корпус на клиничната

фармакология се изгражда върху добрата клинична практика, терапевтичното лекарствено мониториране и
фармакоикономика.

Фармакотерапията цели

1. Да се избере най-ефикасното и безопасно лекарство, съгласно индивидуалните особености на болния.

2. Да се избере рационален режим на дозиране.

3. Прогнозиране на риска от възникване на нежелани реакции и коригирането им.

4. Ефективност от лечението.

5. Спиране на лечението въз основа на познания за продължителността на лечението.

Преценка на резултатите от терапията се осъществява като се разглеждат съотношението

ефективност/безопасност и ефективност/стойност на лечението.
КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА

1. Основни концепции. Лекарствата са разрешени за употреба химични вещества, които се прилагат на човек
за лечение, профилактика или диагностициране на заболяване, а също така за възстановяване, коригиране
или променяне на неговите физиологични функции.

Лекарствата имат различен произход. Около половината са получени в резултат на химичен синтез или
полусинтез на базата на природни продукти, 25% са извлечени от висши растения, 12% от микроорганизми, а
някои са с минерален или животински произход. Създаването на нови медикаменти минава през два етапа -
предклиничен и клиничен, които се разделят на няколко фази. Това е скъп, труден и продължителен процес.

Той се извършва в над 80% от научноизследователските отдели на фармацевтичните компании, а не в

академичните и фармакологични звена. От средно 10000 новосинтезирани молекули с потенциална
биологична активност само 10 достигат до клинично изпитване, а от тях едва една може би ще се въведе в
практиката като ново, ефективно и конкурентноспособно лекарство. Целият процес е с времетраене от 5 до 10
години.

1.2. Определение и цели на клиничното проучване

Клиничното изпитване е изследователско проучване, което цели да се определи ефекта на интервенцията

върху пациента. Процесът започва с подобряване на разбирането за болестно нарушение. Екипът от
изследователи е квалифициран и има потребността от предварителна задълбочена информация за
фармакокинетиката и фармакодинамиката на новото лекарство, неговата възможна токсичност при остро и
хронично приложение въз основа на предклинични ге данни от досието на продукта. Клиничното изследване
се провежда по стандарта оперативна процедура (SOP) и съблюдава регулаторните изисквания на добрата
клинична практика (GCP).

Цел а на клиничното проучване е да се определи в каква степен новото лекаремво (А) може да постигне по-
голяма продължителност на живота на пациентите е дадено заболяване (например: миокарден инфаркт,
мозъчен инсулт и т.н.) и приемливо качество на живот, в сравнение е референтно лекарство (Б). Въз основа на
получените резултати от интервенцията може да се отговори на предварително дефинираните научно-
изследователски въпроси за ефикасността на новото лекарство и възможността то да спира развитието на
патологичния процес или да диагностицира налична патология, или да постигне излекуване на болестта.
Ефикасност според Brian Haynes означава по-голяма терапевтична полза, отколкото риска, който носи самото
заболяване или вредата от лекарството. Ефективност е постигнатия терапевтичен ефект, който е по-добър в
сравнение е получавания в рутинната клинична практика резултат, при администрирането на известни досега
лекарства.

Етичните норми и задължения на лекарите, провеждащи клинични проучвания на нови лекарствени

продукти, а също и правата на пациентите, участващи в такива изследвания, са ясно регламентирани в
Декларацията от Хелзинки (1975), приета от Световната здравна асамблея в Токио. Пациентът има право
доброволно да се включва, както и да напуска по своя воля и по всяко време клиничното изследване, без да
дава никакви обяснения на никого. Лекарят отговаря юридически за здравето на своите пациенти и за
достоверността на експертното си мнение, относно терапевтичните предимства на новите изследвани
лекарства. Клиничното изпитване започва още от първия контакт на човек е потенциално активното лекарство
и завършва е неговото утвърждаване или отхвърляне.

1.3. Дизайн на клиничното проучване

Концепциите и структурата на клиничните проучвания се промениха значително последните години.

Отделните типове дизайн се различават помежду си по някои основни принципи: сравнителен анализ на
данните за отделен пациент или обобщени данни за групата, дескриптивно или аналитично проучване,
обсервационно или експериментално изследване. Независимо от това има принципи и правила, които са
валидни при всички подобни студии. Те задължително се провеждат в оторизирани държавни или частни
институции. Днес е актуален т. нар. мултицентров подход, което означава получаване на данни от повече от
една институция или изследователски екип.

Ако проучването е рандомизирано, болните се разпределят непреднамерено (случайно) в групи, въз основа
на предварително изготвена схема или жребий. Например субектите могат да бъдат рандомизирани така, че
едната група (А) да получи по-висока доза за два и повече лечеони курса в продължение на период от 1-2
години. Другата група (Б) получава по-ниска доза или служи като контрола със стандартно лечение. В
случаите, когато важно значение имат фактори като възраст, пол, етническа принадлежност или
придружаващи заболявания, съставянето на групите е съобразено с тях. Клиничното проучване е
контролирано това означава, че ефектът от новия лекарствен продукт се сравнява с ефекта на референтното
лекарство и/или плацебо групата. Терапевтичният ефект се оценява само в случаите, когато разликата в
ефекта при отделните групи е статистически значима.

1.3.1. Едно- и двураменно изследване. В едни случаи ефектът на новото лекарство се оценява в сравнителен
аспект с изходния статус и показателите на пациента преди началото на терапията. При този тип проучване е
възможно получаването на плацебо ефект. Двураменното изследване изисква наличието на експериментална
(А) и контролна (Б) група. Пациентите от група А получават новото лекарство или комбинация с известни
лекарства или друг вид терапия (хирургия, диета, физиотерапия и др.). „Стандартана“ група Б приема
известно лекарство с дефиниран терапевтичен ефект (прилагано по-рано при това заболяване), плацебо или
пък е оставена без лечение. На плацебо групата се администрират лекарствени форми, идентични по вид с
изпитваното лекарство, но без съдържание на активно вещество. Процентът на плацебо ефекта е различен и
зависи 01 вида на заболяването, психиката на болния, авторитета на лекаря, лечебната база и т.н.

1.3.2. Методи на проучването. „Открито“ е проучване, когато болният и лекуващия i лекар са информирани за
изследвания лекарствен продукт. „Сляп“ е опитът, когато лекарят знае, но болният не. Когато само водещият
изследовател е информиран за съдържанието на лекарствената форма (т. е. пациентът и лек\ващия1 лекар
нямат информация) опитът е „двойно сляп“. По този начин се посипа най-голяма информативност, а плацебо
ефектите са много по-слабопроявени. Cross-over design е метод на посмей но редуване на лекарствата, когато
всяка една от групите получава два или повече продукта, които се редуват. По този начин броят на пациентите
се свежда до минимум. Друг възможен методичен подход е всички пациенти да се лекуват е новия
медикамент и полученият ефект да се сравни с изходните физикални и лабораторни показатели преди
терапията на всеки поотделно.

1.3.3. Критерии за оценка на ефекта. Класически показатели са леталитета и безопасността. При изследване
на нов продукт критерият леталитет изисква много време (няколко години), за да се направи оценката.
Определянето на заболеваемостта често е субективно. Тези критерии могат да се прилагат само при големи
групи от пациенти и коства много време и средства на изследователите. Ето защо регулаторните агенции
възприемат първични показатели като мярка за оценка на терапевтичния отговор, наречени сурогатни
показатели (например кръвно налягане като риск за миокарден инфаркт; броят на CD4 клетките като
показател за прогресията на СПИН и др.). Постигането на пълна ремисия с елиминиране на всички симптоми,
свързани със заболяването или наличието на релапси и засилване на симптоматиката се възприемат за
стойностни (значими) критерии. За да се направи първична оценка на ефекта, клиничното проучване използва
само един или два сурогатни показателя. При всички случаи изборът на подходящи първични критерии е
важен за правилното охарактеризиране на лекарствения ефект.

1.4. Фази на клиничните проучвания

1. Първа фаза (пилотно изследване). През нея се определя диапазонът на поносимите дози и се изучава
кинетиката на потенциалното лекарство при еднократно или многократно въвеждане на 12-15 здрави
доброволци. По правило се започва с еднократна доза, представляваща 1/5 или 1/10 от максимално
поносимата доза (в мг/кг) за животинския вид, показал най-голяма чувствителност. Клиничната
апробация на токсични (например противотуморни) лекарства, обаче, се провежда само на възрастни
пациенти със съответните показания.
2. Вгора фаза — малък клиничен опит (хуманна фаза 2) цели получаването на данни за лечебния ефект
на фармакологичното средство при различни показания. Определят се еднократната дневна доза,
схемата на дозиране и продължителността на терапията. Съобщават се данни за НЛР — честота,
тежест, връзка е дозата и т.н. През тази фаза се провежда рандомизирано (непреднамерено)
изпитване на потенциалното лекарство върху 150-500 болни от съответното заболяване. Обикновено
изпитването започва като т. нар. открит метод (open trial) и продължава като двойно сляп опит (double
blind test) е плацебо или референтен препарат. Плацебо ефектът най-често се проявява при
лекарствени форми, които впечатляват пациента със своя цвят, форма, мирис, размер, опаковка и т.н.
Той се дължи на очаквания от болния лечебен ефект и е психогенно обусловен. Процентът на плацебо
ефекта е различен и зависи от вида, тежестта и стадия на заболяването, психиката на болния,
авторитета на лекаря и т.н. В таблица 1 е представен процентът на субективно подобряване на
състоянието на болния при някои заболявания и симптоми, наблюдавани обикновено само след
първите няколко приема на плацебо.

Габл. 1. Плацебо ефект при някои заболявания.

Заболяване или симптом Субективно подобрение

Сенна хрема 6- 18%

Кашлица 36 - 43%

Артериална хипертония 51 -60%

Кинетози 58-61%

Обстипация 10%

Болка 30 - 40%

Бронхиална астма 20 - 30%

Язвена болест 55 - 88%

Стенокардия 15-35%

Смущения в съня 30 - 60%

Болните, при които се получава изразен плацебо ефект (т. нар. плацебо реактори) са около 35 'о oi всички
пациенти. Някои лица могат да се проявят като плацебо реактори само при определени условия. При
прилагане на плацебо понякога се наблюдават НЛР (ноцебо ефект).

1.4.3. Трета фаза на клиничното изпитване се провежда върху голям брой пациенти (над 800), които са
рандомнзирани в изследвана група или са на стандартна терапия. Целта е да се подобри ефикасността,
толерантността и безопасността на новото лекарство в сравнение със стандартната терапия (или плацебо). За
разлика от втора фаза, където първичният ефект се преценява от проучвания лекарствен отговор, тук оценката
се прави въз основа на преживяемостта.

1.4.4. Четвърта фаза (иост-маркетиш ово проучване) следи за допълнителни НЛР след пускане на
лекарството на пазара. Преценката за НЛР (1/10000) е въз основа на данните от поне 6000 пациенти.
Регистрират се вида НЛР, честотата, рисково значение; индивидуални и популационни различия. На всеки 6
месеца и всяка година след пускане на лекарство на пазара се подготвя т.нар. периодичен доклад за
безопасност (Periodic Safety Update report, PSUR).