1.Място на генетиката и геномиката в медицината.

Наследствената патология се среща с висока честота. Около 3% от

всички бременности завършват с раждане на дете с тежко генетичн
заболяване предизвикващо инвадилизация или смърт. Лицата от 1
до 20 год развиват сериозно заболяване със значително участие на
генетични компоненти. Генетичните фактори създават наследствено
предразположение към развитие на социално значими заболявания
като коронарна болест, хипертония, психични отклонения
злокачествени заболявания. Остро протичащите забол
хронифицират при наличие на генетична предиспозивия. Инфекц
болести се разв при действието на спец екзогенни ф-ри но забол
лица с отслабени защитни механизми на орг които са генетично
детерминирани. Генетичните ф-ри играят важна роля за
възнкването, развитието и терапевтичното повлияване на почти
всички забол. Целта на мед ген е изучаване на генетичната същност
на насл болести насл предразположения към забол и човешката
патология, която се дължи на соматични мутации. Предметът на
мед генет обхваща разл аспекти на насл болести и
предразположения. Осн задачи свърз с етиолог на генетич бол са
бърз натруп на база данни за експресирани нуклеотидни послед
идентиф на мутагенни гени опр човешката патология разкр на
локусната и алелната им хетерогенност, картиране на гените в/у
хром райони. Пост в мед ген допринасят за по-задълбоченото разб
на патогенетичните мех на насл болести и предразположения знач
на генните мутации за струк наруш и функц отклонения в продукта
на гена. Важно място в мед ген заемат пробл свърз с клиниката на
насл патология. Съвр биотехнологии разкриват изключителни
перспективи за прилагане на модерни терапевтични подходи за създ
и на нови лекар форми за лечение на ген забол.

2.структура и функц на гените. Мултигенни семейства.

Нефункц днк послед. Днк. Полиморфизъм
Основната единица на наследствеността е структурният ген който
представл специф участък от клет ДНК със след хар: контролира
спец функ в орг, пренася функц в поколенията и може да мутира,
създавайки нови варианти с нова функция. Следов осн функ на гена
е д аосигури синтеза на ензими и други биологично важни белт.
Стрктурата на енз и белст се опр от послед на нуклеотидините бази
в ДНк, молек на днк е изгр от две антипаралелни комплеметарни
една на др нуклеот вериги които обр двойна спирала около ена
централна ос. Всяка верига е изгр от молек дезоксирибоза свърз
една с друга чрес 3’-5’ фосфодиестерна връзка единият въгл атом е
свърз с пуринова база (А Г) или пиримидинова база (Ц Т)
дезоксирибонуклеотидът представлява 4 мономерни единици =една
молек дезоксирибоза един ост от фосфорна киселина една пуринова
или пиримидинова база.двете вериги, които изграждат вер на днк са
свърз чрез водородни връзки между пуриновите и пиримидиновите
бази. Те се свързват по правилото А–Т Г–Ц. Двете вериги имат
антипаралелен ход (5’-3’). Репликацията на днк е извънредно
сложен процес при който се разплита двойноверижната спирала,
копира се и се полуюват две нови молек днк процесът е
полуконсервативен. Синтезът на новите вериги протича в
направлени 5-3 с участието на днк полимераза и последователното
присъединяване на четирите нуклеотида като тяхната
последователност е комплементарна на матричната днк. Генът
представлява прекъсната последователност от кодиращи секвенции
на днк разделени от некодиращи участъци на днк. Интроните с
мехънизъм чрез който екзоните сменят своето място в процеса на
еволюцията с цел създ на нови белт. Промоторните секвенции
служат за разпознаване на специфични днк свързващи блетъци
които се свързват с рнк полимеразата и създават условия за почване
на транскрипцията. Освен промоторите има и енхансери те играят
роля в експресията на гена по конкретно в неговата транскрипция.
Енхансер се свързв с транскр фактори и по този начин стимул
експресията на гена. Има и супресорни участъци които са с
противопол функция на тази на енхансерите. ? ? ? ? повечето от
мутациите в геномната днк са локализирани в т нар сайлънт бази.
Тези клинично непроявяващо се мутации са познати като днк
полиморфизми това означава че днк полиморфизмът е последица от
замяна на една нуклеотидна база с друга в даден участък на
геномната днк например ако в дадено лице има гуанин вместо
цитозин на точно опр място в 5 направлението на алфаглоиновия
ген тогава гуанинът ще се предава в неговото покол а ако има начин
за откриването му в идиректно се открива и алфаглобиновия ген.
Освен това днк полиморфизмът се намира в днк посл разпозн от опр
рестрикционен ензим. Зам база може да разруши или да създаде
ново рестрикц място.

3.регулация на ниво транскрипция

активирането на определен ген да се експресира става чрез
намаляване на компактността на хроматина и увеличаване на
достъпа на цис и транс активиращите фактори за транскрипция. Цис
активираяите факт представляват регулаторни днк секвенции които
се намират в гена или в блиост до него. С тях реагират
активиращите фактори които представляват ядрени днк свързващи
белт, с които се регулира транскрипцията на гена. Друг фактор
отговорен за генната регулация е метилирането на гена – процес
при който днк се модифицира чрез добавяне на метилова група към
петия въглероден атом от цитозина, метилираните гени са
неактивни.
4.регул на генната активност- посттранслационнен конрол
Мрнк се синтезира в ядрото преди транслацията в цитоплазмата, тя
се подлага на посттранслационни модификациии. В ядрото се
отстраняват участъците които са комплементарни на интроните от
гена (сплайсинг) модифицират се и 5’ и 3’ крайщата при което тя
става по-стабилна. Така се регулира количеството на мрнк и на
белтъчният продукт. СПЛАЙСИНГ протича с помощта на
сплайсозоми и съединения които представляват комплекси между
ядрени рнк и белтъци. Те отстраняват интроните и лигират
екзоните. Чрез сплайсинга могат да се създадът различни мрнк
молекули които да водят до синтез на различни белтъци от един и
същ ген. Процес наречен алтернативен сплайсинг.
5регулация на ниво транслация
Транслацията е процен на синтеза на белтъци със специфична
аминокиселинна последователност, детерминирана от нуклеотидна
секвенция на съответните структурни гени. Транспортните рнки
притежават специфични участъци наречени антикодони които са
комплементарни на съответните кодони в мРНК. мРНК и тРНК се
свързват посредством водородни връзки, които позвол подреждане
на АК в строго опр ред а от друга поради лабилността на вод връз
мРНК може да се освобождава от тРНК и многократно да се
използва за синтеза на белтък. За всяка АК съя няколко кодона и
няколко тРНКи-изоакцепторни тРНКи. Транслацията може да се
регулира чрез метилиране на тРНК когато те са метилирани
транслацията е много по-бърза. тРНК притежават точна
антикодонна секвенция, съответстваща на точния кодон в мРНК.
тРНК трябва да бъде разпозната от точната аминоацил трнк
синтетаза, за да бъде натоварена със строго специфична АК. тРНК
трябва да се свързва с точно определено място в рибозомата, за да
може да изпълни адаптторната си функция. Рибозомите притежават
специфични повърхности, които свързват мРНК аминоацил тРНК и
нарастващата белтъчна верига. Каналът през който минава
синтезираният белтък е тесен и това не позволява нагъването на
белтъка а опосредства неговата нативна структура. Cap
Последователността на мРНК стимулира транслацията, също така и
някой кодони като например AUG. Друг фактор е поли–А
опашката, които са отговорни за ефективно рециклиране на
рибозомите. В етапа на инициациа са въвлечене над 30 вида
белтъци initiation factors- те са отговорни за стабилизиране на
комплекса и за точното протичане на отделните стъпки. В
елонгацията участват elongation factors ef1α и ef2. при процеса на
терминация участват releasing factors

6.епигенетика
Промени във фенотипа или генната експресия, причинени от
механизми, несвързани с промен в днк последователността се
нарича епигенетика. Пример за епигенетични промени е процеса на
клетъчна диференциация. Яйцеклетка> много тъкани. Този процес е
възм благод на акт и инхиб на транскр на разл гени. Отличителните
характеристики на епигенетичната регулация са днк метилирането,
хистоновите модификации и рнк интерференцията. Те се означават
като епимутации. Те могат да се срещат с много по-голяма честота
отколкото генните мутации и по този начин да имат много по-
голямо значение за туморогенезата и метастазирането, редица
генетични болести и детски синдроми и автоимунни заболявания.
МОЛЕкулярно генетичен аспект. Днк метилиране и модификация
на хистоните. Структурата на хроматина е динамична. Тя се
променя в резултат на два основни механизма: плъзгане на
нуклеозомите и ковалентна модификация на днк или хистоните.
Хетерохроматинът се разделя на конститутивен и факултативен.
Динамичния статус на хроматина се регулира от обратими,
специфични епигенетични профили на днк метилиране и
ковалентно модифициране на хистоните. Обратими и
мястоспецифични хистонови модификации се срещат на
множествени места в резултат на тяхното ацетилиране, метилиране
и фосфорилиране. В тези процеси влизат хистоновите деацетилази и
ацетилази, метилтранферазите и метилтрансферсвътзващият
протеин. Днк метилирането се изразява в включване на метилова
група към цитозина. Хистон модифициращите ензими са тези които
определят дали рецепторния днк участък е достъпен за
транскрипция или не. Атф-зависими хроматин ремоделиращи
комплекси могат да променят храоматиновата структура чрез
промяна на взаимодействието днк хистони и обмен на хистонови
варианти. Молекулярна основа: епигенетичните промени се
изразяват в промяна активноста на някой гени но не и на
структурата на днк. Специфичните епигенетични процеси включват
парамутации маркиране, импринтинг генно мълчание инактивиране
на х хромозомата позиционен ефект репрограмиране,
траннсфекция, майчин ефект, разбитие на тумори ефекти от
тератогени регулиране на хистоновите модификации и
хетерохроматина както и технически ограничения засягащи
партеногенезата и клонирането

7. организавия на митохондриалния геном.

В митохондриите при човека съществува днк. Тя е изградена от
кръгови митохондриални хромозоми и не се асоциира с протеини.
Нормалните митохондриални хромозоми съдържат идентични
копия двойноверижна днк. Тя има различия от ядрената по
отношение на строежа и репликацията си. В нея има гени главно за
ррнк и за трнк и за важни ензими от окислителното фосфолириране.
Митохондриалната хромозома носи хиляди пъти по-малко
информацияа отколкото една средноголяма ядрена хромозома.
Всеки митохондрий има около 10 копия на митохондриални
хромозоми. В една клетка има стотици митохондрии поради което
тя съдържа хиляди митохондриални хромозоми. По време на
клетъчното делене митохондриите с техните хромозоми се
разпределят съвсем случайно. Предаването на тази насл инф става
само от майката на поколението ѝ чрез митохондриите. Това
определя някой особености в типа на унаследяване на
митохондриалните болести.

8.микроскопска и субмикроскопска струхтура на хромозомите

Хромозомите са изградени от два сестрински хроматида които
представляват реплицираната хромозома и са свързани в областа на
центромера. Той е важен елемен на хром защото се залавя за
нишките на дел вретено и осигурява правилното разделяне на
сестринските хроматиди. Други важни елементи на хром за
теломерите –крайните им участтъци. Те осигуряват структурната
стабилност на хромозомите и не позволяват свързването на хром
помежду им. При човека има 3 типа хромозоми метацентрични
субметацентрични и акроцентрични. Различават се също и големи
средни и малки хромозоми. Някой хромозоми имат вторични
прищипвания наречени сателити. СУБМИКРОСКОПСКИ двойна
спирала> нуклеозоми(с хистони) > хроматидна фибрила > спирално
завиване на хроматиновите фибрили > Хромозома.
Хетерохроматин и еухроматин-опр центромерите съдържат
хетерохрматин. Кинетохор-мултипротеинен комплекс. Той е
свързан с центромерите на хроматидите и представлява сложен
комплекс от сателтна днк и различни протеини. Към него се
прикрепя една от трите вида на нишките на делителното вретено,
която в анафазата изтегля сестринските хроматиди към двата
полюса на клетката. Теломерите съдъжат особена теломерна
минисателитна днк от тандемно повторени нуклеотиди. Те служат
като буфери и предпазват крайщата на хромозомите + 7ми въпрос

9. нормален кариотип на човека. Хромозомен хетероморфизъм

Нормалния каритип на човека предсавлява подреденият набор от

хромозоми от единична клетка и включва съвкупност от
количествените и качествените особености на хромозомите. Той е
постоянен видовоспевифичен покажател при мъжете и жените.
Хромозомите се подреждат в кариотипа по двойки според
големината и формата. Двойките от 1ва до 22ра се наричат автозоми
а 23тата полова секс хромозома. Автозомите са подредени в групи
от А до G (виж снимка) големи акроцентрици малки акроцентрици
и субметацентрици с различна форма и големина. Хромозомният
хетероморфизъм се проявява като различие между хомоложните
хромозоми у едно лице или между определени хромозоми на
различни индивиди. Познати са 5 основни групи хромозомен
хетроморфизъм. Хром хетероморф се представя по разл начин в зав
от използв оцв RV, C, Q. При обикновено оцв RV по гимза в около
10% от мъжете се набл вар в големината на Y хромозомата CRV оцв
се наблюд разл по големина вторични прищъпвания в дългите
рамена на 1, 9 и 16 хромозоми. C хромозомен хетероморфизъм- се
откриват вариации по големина тъмно оцветени Ц блокове в
дългите рамена на по-горните хромозоми. Q Хромозомен
хетероморфизъм=флуорисвентна лентова техника отчита се
големината и интензитета на светене на хетерохроматиновите
блокове. Латерална асиметрия- различия в структурата на
хетерохроматина и бива
проста и сложна (виж снимка). Сателитен полиморфизъм- вариации
в късите рамена на акроцентричните хромозоми и техните сателити.
Значение на полиморфизма може да се използва като антропогенен
маркер, например формата и големината на Y хромозомата е
различна при различните раси.

10.мутагенеза
Мутациите биват 2 вида според начина на възникване спонтанни и
индуцирани. Спонтанните са резултат от ендогенни повреди на днк,
а индуцираните от действието на екзогени. Спонтанните мутации
включват: тавтомерия- промяна на база чрез репозициониране на
водороден атом. Депуринизация- загуба на пуринова база.
Дезаминиране – промяна на нормална база към една атипична база.
Транзиция- замяна на пуринова база с друга пуринова база.
Трансверсия- замяна на пуринова база с пиримидинова или обратно.
Индуцираните мутации на молекулно ниво могат да бъдат
причинени от: химични мутагени - наруш структ на днк и пред
делеции или инсерции. Днк интеркалиращи агенти – те са
пространствени молекули чиято стурктура е подобна на тази на
базите. Нитрозогуанидин – метилира гуанина в репликативната
вилка. Базови аналози- включват се в днк и претърп тавтомерни
промени по-често от природните бази. Алкилиращи агенти-
атакуват както реплицирана така и нереплицирана днк.
Метилиращи агенти– прибавят етилова или метилова група към
кислорода от шеста позиция в пуриновия пръстен. Полициклични
хидрокарбони. Наситени отрови. Химиотерапевтични агенти.
Окислителни промени. Йонизираща радияция. Ултравиолетова
радиация. КЛАСИФИКАЦИЯ (по отношение на ефекта им върху
днк) точкови мутации причинени от химически грешки при
репликацията- 2 типа транзиции и транзверсии, инсерции или
делеции. Неутрални мутации– кодонът кодира АК която е
химически еквивалент на оригинала. Missence мут– промяна на
базова 2ка в днк причинява промяна на кодон от ирнк така че в
синтезирането на полипептид на мястото на АК хар за дивия тип
кодон се вкл др АК разл от оригинала ефект- намалена липсваща
ензимна активност или термостабилност. Затихващи мутации–
заменена база в гена променя ирнк така че се получава
алтернативен кодон и в новосинтезирания белтък се включва
същата АК. Nonsence мут в резултат на безсмислена мутация
кодони не кодират АК (стоп кодони) мутации в резултат от локална
промяна в броя на нуклеотидите– инсерции фреймшифт делеци.
Мутации засягащи транскрипцията транслацията и зреенето на
ирнк. Мутации резултат от увеличаване броя на повтори от 3
нуклеотида – синдром на чупливата Х хром.

11. генни мутации според фетотипната експресия със загуба на

функция с прид на функц.. ала бала
Отразяват се върху структурата и функцията на ензимите. Пишем за
видовете ензими и какво представляват. Всяка промяна в
аминокислеинната последователност на молекулата довела до
промяна в конформацията на ензима или промяна в местата за
свързване на небелтъчните съставки води до промени във
функцията на ензима. Степента на промяната се определя от
мястото и вида на промяната в ензимната молекула. Това е пряко
свързано с вида на настъпилата мутация в кодиращия ензимната
молекула ген. Дублиране на гени. Големи делеции точкови.
Нонсенс. Инсерции. Фреймшифт. Миссенс.

12. молекулни механизми на репарация на днк.

Има 2 основни механизма за поправка на днк 1.) които отстранпват
и заменят увредения участък от днк чрез репликация, реконбинация
или поправка на грешно сдвоени бази сканира двойноверижната
днк за такива дефекти отстранява грешния участък и го заменя чрез
локална репликацип на днк с днкполимераза. Замяната на
увредената или модифицирана база се постига чрез системите за
поправка с отсраняване. Тези системи включват днк гликозилазата
която остранява увредената база с късане на апуриново или
апиримидиново място където дезоксирибофосфатният стълб е
интактен, но пуринът или приимидинът липсва. апуриновата
ендонуклеаза скъсва дезоксирибофосфатния стълб ендонуклеазата
го отстранява и създадената празнина се попълва с помощта на днк
полимераза и днк лигаза и 2) които поправят химично
предиззвиканите промени в днк. При увреда на механизмине на
репарация се получава болестта xerodermum pigmentosum. Тя е
наследствено рецисивно заболяване което се манифестира с
изразени кожни увреждания особено ув облъчвания. Хомозиготите
са предразположени с висок риск към рак на онези участъци от
кожата които са изложени на слънчево облъване.

13. хромозомни мутации. Бройни

Анеуплоидии- засяга се отделна двойка хомоложни хромозоми.
Може да се наблюдава допълнителна трета хромозома (тризомия)
или липса на една хромозома (монозомия). Възникват чрез
нарушение на правилното разделяне на хомоложни хромозоми в
дъщерните клетки по време на клетъчното делене. Формират се
гамети с небалансиран хромозомен набор и съответно се образуват
зиготи с тотална тризомия или монозомия. Мозайцизъм-
неправилно разделяне на отделни хромозоми настъпва и в митозата
след оплождането по време на първите деления на зиготата. Тогава
се формират две или повече клетъчни линии с различен кариотип в
един и същи индивид. Митотичното неразделяне на хромозомите
става преди диференцирането на тъканите поради което аномалните
клонове се откриват във всички тъкани макар и в различно
процентно съотношение. Най-често мозайцицъм възниква от
първоначално формирана зигота с тризомия, която при едно от
последващите деления загубва третата хромозома в част от клетките
в които се формира нормален диплоиден набор хромозоми. По-
рядко възниква при неправилно разпределение на хромозомите по
време на делението на нормалната диплоидна зигота. Полиплоидия-
бройно нарушение на кариотипа при което геномът се засяга
тотално, а броят на хромозомите е увеличен кратно на хаплоидния
набор. Триплоидия се формира от майчина или бащина полова
клетка с диплоиден набор и една нормална или при диспермия.
Тетраплоидията се дължи на нарушение в първото деление на
зиготата. Полиплоидията възниква поради нарушение във
формирането на делителното вретено.

14. структурни хромозомни аберации.

Дължат се на скъсване на една или повече хромозоми и промяна на
нормалната им конфигурация. Делят се на вътрехромозомни и
междухроможомни. Могат да се разделят и на балансирани и
небалансирани според загубата или включване на допълнителен
генетичен материал. Вътрехромозомни: Делеции- загуба на част
или цяло дълго или късо рамо. Биват: терминални и
интерстициални. Възникват под действието на кластогенни агенти
на неравен кросингоувър при сегрегация на структурно
преустроени хромозоми и при образуване на абнормни хромозоми в
мейоза 1. делециите са небалансиран тип аберации и винаги водят
до патологичен ефект. Дупликации- удвояване на хромозомни
сегменти. Възникват както и делециите. С патологичен фенотипен
ефект са, но по-лек от делециите. Ринг хромозоми- обр се при
разкъс на краищата на двете рамена на хромозмата и се слепват. Те
са със запазен центромер. Могат да се предават на дъщерни клетки.
Инверсии- когато се разкъсат две ленти и сегментът между тях се
обърне на 180°. Също 2 вида парацентрични (в едното рамо) и
перицентрични ( от 2те страни на центромера) при първият тип
хромозомата е непроменена. Перицентричните променят
съотношението на рамената на хромозомата. Носителите са
фенотипно здрави. Изохромозоми- небалансирани аберации. Едното
рамо на хромозомата е дуплицирано а другото е делетирано. Възн
при неправилно напречно разделяне на хромозомата в
центромерната облас по вр на мейоза 2. Дицентрични хромозоми-
обр се от сливането на две разкъсани хромозоми или хроматиди.
Междухромозомни: Робертсонови транслокации- формират се
между две акроцентрични хромозоми от групите D и G. Две
хромозоми то тези групи се разкъсват в центромерната област и
дългите им рамена се съединяват като образуват дериватна
хромозома. Фенотипно отразена. Носителите са с псевдодиплоиден
набор (45 хром) последствията са в потомството. Реципрочни
транскокации- при взаимна обмяна на терминални фрагменти
получени след разкъсване в късите или дългите рамена на две
хромозоми. Фенотипно здрави. Създават висок процен
небалансирани гамети. Нереципрочни транслокации- вътрешен
фрагмент от една хромозома е вмъкнат в друга хромозома. Много
рядко срещани. Маркерни хромозоми: имитират бройна аберация
но всъщност са резултат от структурни преустройства. Обикновено
са малки и могат да се образуват от транслокацията на късите
рамена на акроцентричните хромозими. Хромозомна чупливост:
набл се в кл култ с дефицит на фолиева киселина или добавяне на
антифолати. Местата с повишена чупливост са специфични за
отделните хромозоми и са предимно в хетерохроматиновите
райони., те се подразделят на два типа общи (засягат и двете
хомоложни хромозоми ) и редки (унаследява се при членове на
отделни фамилии наблюдава се само в едната от хомоложните
хромозоми). Хромозомна нестабилност : висока честота на
спонтанна индуцирана хромозомна чуплицост с последващи
хромозомни пренареждания

15.клинико-генеалогичен метод
Основен метод за изследване на наследствеността на организмово
ниво на моногенни наследствени болести които имат менделиращ
тип на унаследяване. Целта на метода е да се опредлят типа на
унаследяване на заболяването генотипът на родсвениците на болния
и генетичния риск за потомството. Събира се генетична
информация. Изгражда се родословното дърво. Започва се от
символа на пробанда. Индивидите от едно поколение се слагат на
една хоризонтала. Отделните поколения се отбелязват с римски
цифри а индивидите от 1 поколоение с арабски. Болните се
означават със съответния символ на заболяването. Родословното
дърво трябва да включва и имформация за аборти мъртвородени
или починали деца в кърмаческа възраст, деца с малформации и
изоставане на умственото развитие. Добре построеното родословно
дърво позволява да се изследва по нататък носителският статус на
родствениците чрез днк анализ или да се търсят носители на
балансирани хромозомни аберации, за да се определи генетичният
риск.
16.АД тип унаследяване
Ген, който се изявява както в хомо така и в хетерозиготно състояние
се нарича доминантен ген. Клиникогенеалогични критерии:
заболяването се изявява във всяко едно поколение предава се по
вертикалата на родословното дърво и при 100% пенатрантност на
доминантния ген се наблядава заболяването. То се предава с
еднаква вероятност и на 2та пола. Теоретичният риск от заболяване
за следващото поколение е 50%. При достатъчно голямо поколение
съотношението между болните и здравите е 1:1. в едно родословно
дърцо фенотипно здраци индивиди, при 100% пенетрантност на
гена имат здраво потомство. Особености: непълна пенетрантност на
патологичният ген (бъбречна поликистоза, отосклероза,
ретинобластома) по-късна изява на заболяването (хорея на
хънтигтън, алцхаймер) наличие на феномена антиципация- по-рано
и по-тежко протичане на забол. Различна експресивност на
патологичния ген.

17.АР унаследяване
Ген, който се изявява фенотипно само в хомозиготно състояние се
нарича рецисивен ген. Критерии: заболяването се изявява по
хоризонталата на родосл дърво, като след сипсите от едно
поколение, техните родители и деца са здрави. Забол се предава с
еднаква вер и на 2та пола. Теоретичният риск за сл покол е 25%.
Рискът от забол се увел при кръвно-родствени бракове. Рискът от
автозомно рецис забол пряко зависи от честотата на
хетерозиготните носители на патологичен рецис ген в дадена
популация. Особености: наличие на феномена 'дрейф на патол рец
ген'. Ефект на родоначалника. Заболявания– ензимопатии
(фенилкетонурия) галактоземия муковисцидоза хемоглобинопатии
(сърп клет анемия) таласемии
18.полово свързано унасл
Полово свързано се унаследяват тези патологични гени, които се
намират в/у нехомоложните участъци на 2те полови хромозоми. Х-
доминантен тип Критерии: забол се предава и на 2та пола но
жените болед 2 пъти по често от мъжете. Забол се пред по верт на
родосл дърво. Не се забелязва прескачане на поколение.
Генеологичните критерии за отдиференциирането на ХД от АД във
едно родословно дърво е потомството на болния баща. Той предава
забол само на своите дъщери и никога на своите синове.
Клинически по-леко боледуват хетерозиготните жени, отколкото
хомозиготните мъже. Заболявания: витаминД резистентен Рахит
фоликуларна кератоза. Х рецисивен тип Критерии: забол се носи от
майките, но страдат техните синове. Тези жени се наричат
кондукторки. Болният мъж никога не предава заболяването на
своите синове. Понякога фенотипната изява на ХР патология може
да има и при жените, която пряко зависи от феномена лайонизавия.
Забол: хемофилия -2 форми липсва фактор 7 от АКГ система и тиб
В липсва ф-р 8. далтонизъм. Глюкозо-6-ф дехидрогеназна
недостатъчност. Прогресивна мускулна дистрофия тип дюшен.

19.нетрадиционно унаследяване
Гонаден мозайцизъм- възможно е да мутира ген в сволова клетка
предшественик на гаметите и да се формират два клетъчни клона,
но само в гонадите. Фенотипно нормални. Обр опр % абнормни
гамети и оставят болни деца в потомството. Пример от баща деца с
остеогенезис инперфекта. Соматичен мозайцизъм-
неврофиброматоза тип 1. късно настъпили мутации в единични
соматични клетки с възникването на злокачествено
трансформирани клетъчни клонове и развитие на различни тумори.
Динамични мутации» амплифициращи се от поколение в поколение
тринуклеотидни днк секвенции. Клинично- чуплива Х хром. Забол
се предава главно на синовете чрез майките. Непълна
пенетрантност и вариабилна експресия. Миотонична дистрофия.
Геномен импринтинг» някой заболявания се проявяват ако
мутацията се унаследи от единия родител. То е свързано с
диференциирана експресия на някой алели и малки хромозомни
сегменти в зав от пола на родителя и се дефинира като геномен
импринтинг. При бащиния импринтинг всичките деца са здрави но
50% от тях независимо от пола могат да получат алела. Дъщерите
от своя страна го предават на 50% от потомството си където той се
експресира. Синовете на този баща обаче създават само 50%
носители на неекспресиран алел. При майчиния импринтинг
ситуацията е напълно противоположна. Импринтингат става
основно в гаметите или ранните етапи на развитие на зиготата.
Еднородителска дизомия» когато двете хромозоми са идентични
копия е налице изодизомия а при наличие на двете хомоложни
хромозоми на единия родител- хетеродизомия. Това се формира от
първоначално заложена тризомия или монозомия в хромозомната
двойка с последващо ранно изгубване или дублиране на единия
хомолог. Митохондриално» мутациите се предават чрез
митохондриите в цитоплазмата на яйцеклетката и затова
унаследяването става само от майките но могат да боледуват деца и
от двата пола. Боолните мъже не предават на децата си.

20.унаследяване на хромозомни аберации

Анеуплоидии- засяга се отделна двойка хомоложни хромозоми.
Може да се наблюдава допълнителна трета хромозома (тризомия)
или липса на една хромозома (монозомия). Възникват чрез
нарушение на правилното разделяне на хомоложни хромозоми в
дъщерните клетки по време на клетъчното делене. Формират се
гамети с небалансиран хромозомен набор и съответно се образуват
зиготи с тотална тризомия или монозомия. Мозайцизъм-
неправилно разделяне на отделни хромозоми настъпва и в митозата
след оплождането по време на първите деления на зиготата. Тогава
се формират две или повече клетъчни линии с различен кариотип в
един и същи индивид. Митотичното неразделяне на хромозомите
става преди диференцирането на тъканите поради което аномалните
клонове се откриват във всички тъкани макар и в различно
процентно съотношение. Най-често мозайцицъм възниква от
първоначално формирана зигота с тризомия, която при едно от
последващите деления загубва третата хромозома в част от клетките
в които се формира нормален диплоиден набор хромозоми. По-
рядко възниква при неправилно разпределение на хромозомите по
време на делението на нормалната диплоидна зигота. Полиплоидия-
бройно нарушение на кариотипа при което геномът се засяга
тотално, а броят на хромозомите е увеличен кратно на хаплоидния
набор. Триплоидия се формира от майчина или бащина полова
клетка с диплоиден набор и една нормална или при диспермия.
Тетраплоидията се дължи на нарушение в първото деление на
зиготата. Полиплоидията възниква поради нарушение във
формирането на делителното вретено.
Дължат се на скъсване на една или повече хромозоми и промяна на
нормалната им конфигурация. Делят се на вътрехромозомни и
междухроможомни. Могат да се разделят и на балансирани и
небалансирани според загубата или включване на допълнителен
генетичен материал. Вътрехромозомни: Делеции- загуба на част
или цяло дълго или късо рамо. Биват: терминални и
интерстициални. Възникват под действието на кластогенни агенти
на неравен кросингоувър при сегрегация на структурно
преустроени хромозоми и при образуване на абносрмни хромозоми
в мейоза 1. делециите са небалансиран тип аберации и винаги водят
до патологичен ефект. Дупликации- удвояване на хромозомни
сегменти. Възникват както и делециите. С патологичен фенотипен
ефект са, но по-лек от делециите. Ринг хромозоми- обр се при
разкъс на краищата на двете рамена на хромозмата и се слепват. Те
са със запазен центромер. Могат да се предават на дъщерни клетки.
Инверсии- когато се разкъсат две ленти и сегментът между тях се
обърне на 180°. Също 2 вида парацентрични (в едното рамо) и
перицентрични ( от 2те страни на центромера) при първият тип
хромозомата е непроменена. Перицентричните променят
съотношението на рамената на хромозомата. Носителите са
фенотипно здрави. Изохромозоми- небалансирани аберации. Едното
рамо на хромозомата е дуплицирано а другото е делетирано. Възн
при неправилно напречно разделяне на хромозомата в
центромерната облас по вр на мейоза 2. Дицентрични хромозоми-
обр се от сливането на две разкъсани хромозоми или хроматиди.
Междухромозомни: Робертсонови транслокации- формират се
между две акроцентрични хромозоми от групите D и G. Две
хромозоми то тези групи се разкъсват в центромерната област и
дългите им рамена се съединяват като образуват дериватна
хромозома. Фенотипно отразена. Носителите са с псевдодиплоиден
набор (45 хром) последствията са в потомството. Реципрочни
транскокации- при взаимна обмяна на терминални фрагменти
получени след разкъсване в късите или дългите рамена на две
хромозоми. Фенотипно здрави. Създават висок процен
небалансирани гамети. Нереципрочни транслокации- вътрешен
фрагмент от една хромозома е вмъкнат в друга хромозома. Много
рядко срещани. Маркерни хромозоми: имитират бройна аберация
но всъщност са резултат от структурни преустройства. Обикновено
са малки и могат да се образуват от транслокацията на късите
рамена на акроцентричните хромозими. Хромозомна чупливост:
набл се в кл култ с дефицит на фолиева киселина или добавяне на
антифолати. Местата с повишена чупливост са специфични за
отделните хромозоми и са предимно в хетерохроматиновите
райони., те се подразделят на два типа общи (засягат и двете
хомоложни хромозоми ) и редки (унаследява се при членове на
отделни фамилии наблюдава се само в едната от хомоложните
хромозоми). Хромозомна нестабилност : висока честота на
спонтанна индуцирана хромозомна чуплицост с последващи
хромозомни пренареждания

21.лаб методи за диагн на моногенни забол днк диагн на

известни и неизвестни
Методична основа на днк диагностиката е полимеразната верижна
реакция за синтес на днк. Примери: блот хибридизация по садърн-
високочивствителен метод за идентифициране на специфични днк
последователности; 22.PCR- за нейното провеждане е необходимо
да се познава нуклеотидната последователност на
амплифицираната днк област. Методи за първично идентифициране
на мутации – чрез днк секвестиране – за него има 2 основни метода:
1 химичен (метод на максам гилберт) използва се химично
разцепване на днк по една от базите и 2 ензимен (метод на сенджер)
необходимата днк се синтезира инвитро. Анализ на
конформационния полиморфизъм на едноверижната днк- методът
включва амплифициране на специфични днк сегменти в присъствие
на белязани трифосфати, денатурация на образуваните PCR
продукти и нативна високоразделяща електрофореза.
Хетеродуплексен анализ- принципът на метода се свежда до
образуване на хетеродуплекси м/у нормалната и носещата точкова
мутация днк верига в амплификационна смес. При индивиди които
са хетерозиготни по дадена мутация. Молекулно секвентиране на
известни мутации: Амплифицирана рестрикция – мутациите
променящи дължинта на амплифицираните фрагменти се откриват с
помощта на нативна електрофореза в поликриламиден и агарозен
гел. Като методи се ползват и PCR зависима насочена мутагенеза,
амплифициране на рефракторната мутационна система,
полинуклеотидно лигиране, алел специфично амплифициране,
алелспецифични олигонуклеотиди.

23.микрочипови методи за експресионен анализ.

С микрочиповите технологии може да се изледва целия геном да се
определи днк секвенципта или експресията на почти всички гени.
Микрочиповите изследвания са основани на хибридизационния
метод при който дадена секвенция се идентифицира при
хибридизация с определена синтезирана проба – ВАС клон.
Микрочиповите техники могат да се използват за мониториране на
генната експресия за определяне на броя на генните копия
определяне на метилационния статус в промоторния район на
гените и хистоново ацетилиране. Микрочиповете имат силиконова
повърхност или в определени случаи микроскопични малки частици
към които са прикрепени пробите. Те се използват предимно за
широко обхватно изследване на малки промени в целия геном.
Вариации в броя на генните копия и микроаберации или за
детайлно изследване на генната експресия на всички или повечето
гени в генома. Микрочиповете се различават по разделителната
способност, брой на инкорпорирани сквенции и начин на белязане и
детекиране.

24.генетични методи за постнатална диагностика.

цитогенетични методи – позволяват установяването главно на
бройни хромозомни аберации. След разработването на лентовите
техники за оцветяване става възможно и разкриването на
струкнурни аберации като транслокации инверсии делеции
дупликации. Тъканни култури за цитогенетично изследване.
Използват се делящи клетки в стадий на метафаза или прометафаза.
Най-често са лимфоцити от периф кръв или клетки от костия мозък.
Клетките от кост моз се дел постоянно без доп стимулация. Изп се
амиоцити хорионни въси. Клетките трябва да се поставят в
клетъчни култури. При клетки от периферната кръв това става като
кръвта се постави във флакони със среда за култивиране,
съдържаща митоген. Флаконите се поставят в термостат за 72 часа
на темп 37'С. Обработка на културите и изготвяне на микроскопски
препарат. 1 добавяне на блокиращ агент. Около 2 часа преди края на
култивирането се добавп агент който блокира образуването на
делително вретено и спира митозата в метафаза. Такъв блокиращ
агент е колцемид. 2 хипоточнична обработка. Тя подобрява
съществено морфологията на хромозомите и е критична стъпка
преди фиксацията на клетките. Те се заливат с хипотоничен
разтвор. Използва се 0,075 М KCl между 10 и 30 мин. 3 фиксация на
клетките. Тя води до дехидратация подобрява хромозомната
морфология и качеството на оцветяването. Най-често се използва
метанол и ледена оцетна киселина 3:1. 4.изготвяне на микроскопски
препарати. Използват се чисти предметни стъкла, предварително
обезмаслени и изплакнати с чиста вода, върху изстудените
предметни сътъкла с пипета от височита 30 40 см се накапван
няколко капки от последната лимфоцитна суспензия. Това води до
разкъсване на мемрабата и разпръскване на хромозомите от
отделните клетки под формата на метафазни пластинки.

25.хемолитични анемии
Функцията на хемоглобина се обуславя от стабилността на
глобуларната пространствена конформация на всяка от четирите
полипептидни вериги които изграждат хемоглобина, стабилността
на хема във всяка полипептидна верига, осигуряването на връзката
между алфа и бета димерите и ефективното свързване на О2 с
двувалентното Fe, свързването на CO2, каквато и да е промяна в
първоначалната структура на ХБ която засяга 1 или повече от тези
фактори води до ХБ с анормална стабилност или ф-я. Молекулна
класификация: аномалните ХБ са последица от мутации в
кодираяия участък на глобиновите гени които водят до замяна,
делеция или инсерция на един по-рядко на два нуклеотида.
Повечето анорм ХБ се характезира със замяна на 1 аминокна с
друга а по-рядко с 2 аминокис с по дълга или по къса верига или с
хибридна верига. Клинична класификация: 1 варианти с анормална
разтворимост а) хетерозиготна форма на HbS б)сърповидноклетъчна
анемия в)HbS болест г) Sβ-таласемия д)SC хемоглобинопатия
е)хомозиготна форма на HbC 2 Варианти с увеличен афинитет към
О2– ¼ от тях са причина за фамилна еритроцитоза; молекулна
лезия-замяна на 1 аминокиселина с друга в тези места на
молекулата на ХБ 3Варианти с намален афинитет към О2– са 1 от
причините за фамилната цианоза 4Хемоглобинови варианти с
намалена стабилност (конгенитална несфероцитна хемолитична
анемия с телца на Heinz) 5метхемоглобинови варианти
(конгенитална цианоза)

26.болести с нарушения на аминокиселинния метаболизъм

Патогенеза» метаболитен блок в първите звена от обмяната на
дадена аминокиселина. Хиперфенилаланинемии: нарушен е
първият етап в хидроксилирането на незаменимата аминокиселина
фенилаланин до тирозин. Мутация на който и да е от няколкото
ензимни системи с коензими води до определен тип
хиперфенилаланинемия. Най-честата е от
фенилаланинхидроксилазен дефицит. Феаладех вгражда в молек на
фенилаланина хидроксилна група и го превръща в тирозин. За целта
на ФАДХ са необходими ензими ФАДХ активатор и коензим
тетрахидробиоптерин. В зависимост от степента на увреждане на
ФАДХ има 3 клинични форми. 1 преходна хиперфенилаланинемия–
дължи се на незрялост на чернодробната ФАДХ. Не ФКУ
хиперфенилаланинемия– ензимната активност на ФАДХ е над 3%.
Пациентите не се нуждаят от лечение. 3 класическа ФКУ.
Ензимната активност на ФАДХ е под 1% от нормата. Причина за
болестта– кръвнородствени бракове. Наблюдава се неврологична
симптоматика: гърчове повишен мускулен тонус, тремор, екземи,
микроцефалия, дълбоко и необратимо умствено изоставане. 4
майчина хиперфенилаланинемия- при нелекувани болни бременни с
класическа ФКУ има опасност от преминаване на фениаланина през
плацентарната бариера и увреждане на плода. 5Дефекти на
тетрахидробиоптериновия комплекс при неговият дефицит се
причинява хиперфениаланемия. Клин карт при нея е същата както
при клас ФКУ.

27. вродени грешки на въглехидратната омяна

Те са хетерогенна група заболявания: глюкозо-6-ф дехидрогеназен
дефицит– този дефкетен ензим катализира 1 звено от
пентозофосфатния път. Забол е Х-свърз рецисивно и се проявява
често с хемолитична анемия в периода на новороденото, при
интеркурентни инфекции, след консумиране на БАКЛА при
приемане на опр лекарства или конткт с производни на нафталина.
Галактоземии– това е група от 3 разл забол при които е дефектен
някой от ензимите на галактозната обмяна. 1галактокиназен
дефицит- двустранна катаракта, предизвикана от натрупващия се
галактиол в очната леща. 2.галактотрансферазен дефицит- основен
фактор в патогенезата е натрупващият се хепатотоксичен метаболит
галаткозо-1-ф. Тежка клиника с чернодробна недостатъчност. 3-тия
ензим от галактозната обмяна е галактоепимераза.

28.болести с нарушения в обмяната на липопротеините.

Липидите са основен източник на енергия. Те са важен компонент
на клетъчната мембрана и прекурсор на редица биологично важни
съединения. 1Фамилна хиперхолестеролемия. Дължи се на мутации
в гена кодиращ рецептора за липопротеини с ниска плътност, които
отстраняват LDL от кръвта. Дефектът се унаследява по АД тип.
LDLR (рецептор) се синтезира в ер и гликолизира когато преминава
през комплекса на голджи. Той осъществява пренос на LDL във
вътрешността на клетката. Мутациите могат да бъдат подразделени
в няколко класа според функциите им: първи клас – без синтез на
LDLR втори клас– нарушен транспорт на LDLR от
ендоплазматичния ретикулум до голджи. Дефект на LDLR. Грешна
локализация на LDLR върху клетъчната повърхност. Клинично се
изявява с високи нива на общия холестерол и на лдл холестерол
които се откриват рано. Фамилна история за високи нива на общия
холестерол и на лдл холестерола или сърдечни пристъпи. Високи и
резистентни на лечение нива на лдл в единия или двамата родители.

29.лизозомни болести.
Тук принадлежат болести свързани с дефект на някоя кисела
лизозомна хидролаза (тези хидролази са отговорни за
разграждането на нормални клетъчни субстрати, продукт от
естественото разграждане на клетъчните мембрани) в зависимосто
от вида на натрупващия се субстрат заболяванията се разделят на:
мукополизахаридози, муколипидози, липидози (ганглиозидози).
Към групата спада и гликогеноза 2- болестта на помпе. При всички
лизозомни болести налице е автозомно рецисивен модел на
унаследяване, изключение правят само болестта на фабри и
болестта на хънтър при които се набллюдава Х-свързан рецисивен
модел. Има 3 клинични форми на протичане – ранна – инфантилна,
ювенилна и адултна, клинически се изразява с хепатоспленомегалия
костни и скелетни аномалии ограничена ставна подвижност кожни
аномалии очни аномалии (катарактна слепота черешово петно на
ретината( глухота анемия, клетки на натрупването
тромбоцитопения и други. Характерно е прогресивното умствено
изоставане.

30.наследствени болести на съединителната тъкан и костната

система.
Синдром на Марфан: той се дължи на различни молекулни дефекти
във фибрилиновия ген. Мутантите гени нарушават синтеза и
депозита на фибрилина. Този синдром е доминантно заболяване с
нарушение в съединителната тъкан, сърдечно съдови аномалии и
дислокация на лещата. Клиничната картина: висок ръст,
деформации на гръбначния стълб, дълги пръсти, ектопия на лещата
и миопия, пролапс на митралната клапа и аортна аневризма в по-
късна възраст. Остеогенезис импефекта- характеризира се със
нарушение на съединителната тъкан и се проявва с
предразположение към различни по тежест фрактури, мутациите в
гена водят до развитие на това заболяване, в резуллтат на намален
синтез на проколаген или синтез на дефектен колаген. Качествените
промени в генния продукт създават по-тежка клиника в сравнение с
количествените промени в норм калции. 2те основни форми се
различават по началото на заболяването. Вродена– перинатална
смърт фрактури при раждане, леко сини или бели склери изоставане
в растежа. Късна– фрактури след перинаталния период, нормално
заздравяване на костните счупвания сини склери загуба на слуга в
по късна възраст. Синдром на ехлес данолс– дължи се на мутации в
различни колагенови гени. Мутациите в тях предизвикват промени
в колагените тип 1 и 3. клиника: чуплива, разтеглива кожа, халтави
стави, руптури на съдовете спонтанна руптура на червата. Други
заболявания: спондилоепифизна дисплазия– нисък ръст къса шия.
Синдром на маршал стиклер– диспропорционален ръст. Синдром на
халопеау сименс- кожно мукозни мехури

31.вродени имунодефицитни заболявания

Те са изключително хетерогенна група заболявания. Дължат се на
генни мутации които се проявяват на различни нива и могат да
доведат до смутено узряване и диференцииране на имунните
клетки, нарушения на м/уклетъчното коопериране, на синтеза на
ХБ, хуморални фактори или клетъчни рецептори. Познати са 3
основни групи имунодефицитни забол-засягащи специфичният
имуногенен отговор, фагоцитозата и системата на комплемента.
Първите от своя страна могат да бъдат комбинирани и с предимно
засягане на хуморалния отговор. КИД (комбинирани
имунодефицитни болести) групата е хетерогенна, част от тях се
представят като тежки КИД при които се засягат ранните етапи на
диференциацията на Т и В лимфоцити, чиито брой може да бъде
значително намален, както и продукцията на антитела, известни са 2
типа тежки КИД: тип Т-В със значително намаление на 2та вида
лимфоцити и Т-В при които В лимф могат да бътдат норм по брой
но функц негативни. ТКИД с недостатъчност на АДА – мутации в
гена кодиращ ензима аденозиндезаминаза. Установени са точкови
мутации а и микроделеции водещи до нулев алел. Образуването на
токсични метаболити и подтискане на Т и В клет пролиферация.
Клинично тежки инфекции на дихат сист, червата, подагра,
започващи в първите месеци след раждането, унасл се АР. КИД при
синдрома на уискот олдрич. Забол се унаследява ХР, мутации в ген
кодиращ специфичен протеин, клиника тромбоцитопения
изявяваща се с кръвоизливи след раждането, атипична екзема и
имунодефиц. Имунодефицити на хуморалния отговор- при тях се
засяга диференциирацията на В лимф в по ранните или по късни
етапи, нарушен синтез на антитела. Агамаглобулинемия тип
Брутон- точков или микроделеции на ген който нормално
контролира синтеза на специфична тирокиназа. ХР тип унасл.
Клиника: проявява се след 6тия месец когато се изчерпват
трансплацентарно предадените майчини имуноглобулини. Повишен
риск за развитие на лимфобластни лефкози, бактериални инфекции
на дихателната система, отити, септични артрити, имунни дефицити
на фагоцитозата- хетерогенна група. Дефекти на адхезията,
химиотаксиса и вътреклетъчното убиване на фагираните
микроорганизми. Хронична грануломатозна болест- дефект във
вътреклетъчното убиване, ХР тип унасл по често а по рядко АР.
Клиника: започва след раждането с пиодермия, съпъративни
лимфаденити бронхопневмонии.

32. налседствени невромускулни заболявания

Мускулна дистрофия е най честото Х свързано невромускулно
заболяване. Дължи се на мутации в дистрофиновия ген- големи
делеции обхващащи поне 1 екзон, дупликации, точкови мутации
малки делеции и инсерции. Тип Дюшен- начало преди 5 годишна
възраст инвалидизация преди 13 год възраст. Преживяемост до 20
години. Клиника: мускулна слабост, хипертрофия на прасците,
кардиомиопатия или умствено изоставяне, атрофия, хипертрофия на
мускулните влакна, некроза, адипоза, фиброза, пълна липса на
дистрофин, мутации в гена; хаплотип идентичен с болен
родственик. Тип Бекер. Начало след 10 год възр. Инвалидизация
след 16 год възр; прежив до 42+14 год. Клиника: съща като при
дюшен, намален по количество или атипичен дистрофин, мутации в
гена; хаплотип идентичен с болен рдственик. Тип пояс-крайник е
автозомно рецисивно забол. Хар се с тежка фенотипна изява и при
засегнати момчета лесно може да се сбърка с дюшен. Спинална
мускулна атрофия е тежко нелечимо наследствено заболяване при
което се засягат преднороговите мотоневрони на гръбначния мозък.
В най острата форма (болест на werding-hoffman) тя е най честата
летална автозомно рец болест сред новородените.леките ф-ми са
интермедиерна и болест на kugelberg-wellander. Наследствени
моторно-сензорни невропатии са генетично хетерогенна група
болести засягащи периферните нерви. Болните развиват прогресвна
мускулна атрофия и сензорна невропатия на дисталната част на
крайниците.

33.моногенни болести с белодробни прояви

Муковисцидозата– 1:2500 новородени. У нас 1:3600. генът
отговорен за муковисцидозата е открит с днк маркери. Генният
продукт е муковисцидозен трансмембранен регулатор.(МВТР). Той
е свързан с клетъчната мембрана посредством 12 обхващащи
мембраната спирали. Белтъкът се състои от 2 отделни части с много
сходна функционална структура, но незначителна прилика на ниво
НК. НК съдържа 2 нуклеоид свързващи области разположени на
еднакво разстояние от карбоксилния край на трансмембранната
спирала. Тя съдътжа също и регулаторен участък, който включва 9
места за фосфорилиране посредством цАМФ зависима
протеинкиназа и 7 места за фосфор от протеинкиназа С. По
механизъм мутациите са транзиции трансверсии делеции и
инсерции. Промените в гена водят до мутации МВТР: 1мутации с
промяна на смисъла- missence. 2Nonsense мутации. 3сплайс
мутациии, получава се фреймшифт , което води до поява на стоп
кодон. 4 делеции и инсерции- водят до измяна на рамката или
загуба на една или няколко АК. Една от важните функции на МВТР
е свързана с регулируем хлориден канал или с една от съставките на
канала, който включва множество субединици. Трансмембранните
области оформят пора проницаема за аниони а регулаторният
участък когато е дефосфорилиран държи канала затворен.
Фосфорилирането отваря канала. Основният дефект при
муковисцидозата е нарушеният транспорт на хлоридни и натриеви
йони. Другата особеност е че секретът в органите с жлезист апарат е
сгъстен и дехидратиран в следствие на което се получават
запушвания на каналчетата на съответните жлези. Клинична
картина: белодробна, храносмилателна, панкреасна полова, кожна.
Обструктивна белодробна болест при α1 антитрипсинов дефицит.
Дефицитът на α1 антитрипсин води до деструкция на алвеоларната
стена и развитие на обструктивна белодробна болест с белодробен
енфизем. Пушенето ускорява процеса и той се проявява по-рано.
Алфа1 антитрипсинът е гликопротеин. Той играе централна роля
като инхибитор на плазмените серинови протеази при контрола на
тъканната деградация. Той образува комплески с широк спектът от
протеази включително еластаза, трипсин химотрипсин тромбин и
множество бактериални протеази. Генът PI(протеазен инхибитор)
кодира а1антитрипсина. В зависимост от подвижността се разделят
като бърз F междинен М бавен S и най-бавен Z. При PIZ алел се
среща дефицит, тъй като моделът на унаследяване е доминантен
при хетерозиготите се наблюдава частичен дефицит. При
хомозиготи концентрацията на антитрипсина е силно под нормата.
Диагнозата е лабораторна. При намален пик на α1 глобулините
може да се подозира наличието на дефицит. Стойности под 40% от
нормата се приемат за дефицит.
34.наследствена несиндромна глухота
При несиндромната глухота засягането на слуха е изолирана
аномалия и не се придружава от нарушения в други органи и
системи. Тя представлява 70% от случаите с генетично обусловена
хлухота. Тя бива АР АД Х-свързана и митохондриална. АР насл
глухота най-голям процент 50% се дължат на мутации в локус
DFNB1. останалите от други локуси. Мутациите могат да са на ген
кодиращ конексините (връзките между клетките), които от своя
страна намаляват преживяемостта на слуховите клетки.
Конексоните формират канал между съседно разположени клетки
наречени гап джънкшънс. Те позволяват директна обмяна на йони
между клетките и бързо предаване на електрически сигнали и
синхронизиране на активността на възбудимите тъкани. Мутациите
водят до загуба на функция- резултат от погрешно сортиране,
невъзможност за агрегиране с други gap junctions протеини или
нарушена транслация. Клинична карт: вродена, средно изразена до
тежка непрогресираща сензоневрална глухота без засягане на други
системи и фамилна история предполагаща АР тип унасл.
Диагностика: чрез аудиометрия и после с молекулярно
диагностични методи. Рискът за потомството е 25% АД несиндр
глухота. Това са 20 25% от случаите. Тя е най-често прогресивна
постлингвална. Нач е в детска възраст. Наблюдава се изразаена
локусна хетерогенност. Мутациите в гените са разнообразни и
увреждат слуха на различни честоти. Клинична картина: включва
пре/постлингвална прогресираща сензоневрална глухота с варираща
тежест липса на системно засягане и фамилна история на АД тип
унасл. Диагностиката е същата. Рискът за потомството е 50%. Х-
свързана несиндр глухота. Най честата мутация е в колус DNF3. тя
се манифестира със смесена (сензоневрална и проводна) глухота.
Проводният елемент се дължи на фиксация на стремето.
Митохондриално обусловена. Мутациите в митохондриалната днк
се изяваяват с широк спектър мултисистемни забол. Митохондр
глухота се дължи на мутации в 2 гена MT-TS1 иMT-RNR1 с
неизяснен патогенетичен механизъм. При транзиция 1555 се
нарушава рРнк който участва в свързването на аминогликозидните
антибиотици в бактериите. Фенотипно с късно начало. Замяната
води до повишаване на чувств на рибозомите към АГ антибиотици.
Това води до разрушаване на слуховите клетки. Глухотата е
билатерална.

35. наследствена синдромна глухота

Глухотата се означава като синдромна защото е придружена от
аномалии в развитието на външното ухо или има засягане на други
органи и системи. 30% от случаите на прелингвална загуба на
слуха. Класификация: АД синдромна глух waardenburg синдром.
Той е най-честия АД тип с 4 варианта WSI WSII WSIII WSIV те се
различават по клин карт. WSI мутации в ген РАХ3, който е важен
регулатор на развитието на клетките от нервния гребен. 85%
пенетрантност. Кл карт. Вродена непрогресираща сензоневрална
глухота нарушения в пигментацията дефекти в невралната тръба,
цепки на устната и небцето. WSII засяга ген MITF който кодира
микрофталмия асоцииран транскрипционен фактор. Контролира
експресията на гени свързани с развитието на пигментите клетки в
ретината кожата вътрешното ухо. 2Брахио ото ренален синдром. В
40% от случаите засяга гена EYA1- транскрипционен фактор.
Клинично- проводна снзоневрална или смесена глухота
малформации на външното средното и вътр ухо бронхиални кисти и
бъбречни аномалии. 3Stickler синдром- прогресивна сензоневрална
глухота, цепки на небцето, спондилоепифизеална дисплазия.
4Неврофиброматоза2- точкови мутации водещи до стоп кодон.
Клин-загуба на слуха в рез на двустранни вестибуларни шваноми.
АР синдр глухота: Usher синдром- нарушение на 2 сетивни
анализатора зрителен и слухов. 3 варианта. Usher синдром 1
вродена тежка до дълбока сензоневрална билатерална глухота,
вестибуларна арефлексия и ретинитис пигментоза. Патогенеза.
Нарушават се функциите на целия комплекс и това води до
дегенерация на сетивните неврони в ретината и вътрешното ухо.
Клиника- вродена, няма реч. Трудности при равновесиие. Ретинитис
пигментоза се развиба през пубертета с тунелно зрение и нощна
слепота. Usher 2 различава се от тип едно само по липсата на
вестибуларно засягане. Usher 3 характеризира се с прогресивна
постлингвална загуба на слуха и нарушения във вестибуларния
апарат. Pendred синдром – билатерална сензоневрална тежка
непрогресираща глухота вестибуларна дисфункция аномалии на
темпоралната кост и еутироидна гуша развиваща се през пубертета.
Jervell и Lange синдром- включва вродена глухота и удължен QT
интервал. Засегнатите имат синкопи и са застрашени от внезапна
смърт (SIDS) Биотинидазен дефицит- биотинидазата има осн роля в
мет на биотина. Ензимната активност при тежкия дефицит е под
10%. Клиника: манифестира с неврологична симптоматика
зрителни проблеми загуба на слуха и кожни аномалии. Диагноза с
измерване на серумната ензимна активност. Лечение: доживот с 5-
10 мг биотин. Болест на Refsum тежка прогресивна сензоневрална
глухота, невропатия атаксия и ретинитис пигментоза, причинени от
анормален метаболизъм на фтанова киселина. Диагн. Измерване на
сер нива. Х-свърз синдромна глухота. Alport синдром. Поради
липсваща синтеза на алфа3,,4,5 колагенови вериги базалните
мембрани са с нар структура. Бъбреци: прогресиращ
гломерулонефрит микроскопска хематурия протеинурия. Кохлеа:
загуба на склуха. Никога не е вродена разв се на около 10 год
възраст. Очна: преден лентиконус макулопатия. Mohr Tranebjaerg
синдром: генният продукт е свързан с пренасянето на протеини през
вътрешната митохондриална мембрана към митох матрикс.
Загубата на слуха започва около 18 мес възрас и прогресира.
Дистония и атаксия се разв в нач на пуберт. Влошава се очния нерв
след 40.

36.наследствени заболявания при динамични мутации

Миотонична дистрофия- дължи се на динамични мутации които
водят до рязко нарастване броя на тринуклеотидите в
протеинкиназния ген. Миотоничната дистрофия е мултисистемно
заболяване, проявено с миотония, мускулна дистрофия, катаракта,
слабост и пареза на лицевите мускули, птоза на клепачите, лордоза
на врата, монотонен носов глас дистрофични промени в очните
лещи тестиси кожа ендокринни жлези, цнс, предава се по АД път.
Синдром на чупливата Х-хромозома- дължи се на силна експанзия
на тринуклеотиден повтор в FMR-1 гена. Синдрома е най-честата
причина за фамилно изоставане в умствено развитие. Клиника:
макроорхидизъм дълхо лице холеми уши припадъци норм мъж
преносител на пълна мутация има здрави братя и дъщери но
внуците му от мъжки пол са с висок риск за заболяване 1/3 от
жените носителки имат леки нарушения в умствените възможности.
Хорея на хънтигтън– генният продукт е хънтигтонов протеин. Това
е прогресивно дегенеративно заболяване, обхваща базалните
ганглии и церебралния кортекс на нарушена моторна координация
деменция халюцинации параноя и психични промени

37. митохондриални болести

Хетерогенни заболявания дължащи се на структурни и
функционални дефекти засягащи митохондриалната продукция на
атф. Наследствена оптична невропатия тип лебер– при тази болест е
доказана точкова мутация в мДНК. Дължи се на различни точкови
мутации в нпколко от структурните гени, кодиращи субединици
главно на ензим комплекс1. унаслед е типично митохондриално.
Среща се по-често при мъже. Започва м/у 20 и 30 год възр с остра
или подостра двустранна загуба на зрението. Първо се засягат
централното и цветното зрение с прогресия до пълна слепота и
атрофия на зрителен нерв. Може да има и периферна невропатия,
сърдечни проводни нарушения наподобяващи мултипла склероза.
Миоклонус епилепсия, парцаливи мускулни влакна– това забол
включва миоклонус епилепсия и митохондр. Миопатия. Тези осн
симпт се допълват със атаксия сензорна глухота мултиплени
симетрични липозоми и прогресивно развиваща се деменция. Забол
е от групата на енцефалопатиите. Унасл по митохондриален тип.
Синдром на митох миопатия енцефалопатия лактатна ацидоза
инсултподобни епизоди– класическата форма се дължи ма мутация
в гена за тРНК. Започва в детството м/у 5 и 15 год. Преди 40 год
има инсултподобни епизоди с пристъпно мингренозно главоболие
повръщане енцефалопатия огнищна епилепсия, деменция. Синдром
на kearns sayre– пример за спорадично появяваща се
митохондриална болест, обуславяща се от хетероплазматични
големи делеции. Забол се проявява преди 15 год с симпт:
прогресираща външна офталмоплегия атипичен пигментен ретинит
малко мозъчна атаксия диабет дефицит на растежен хормон
хипопаратироидизъм

38.хромозомни болести. Обща характеристика и диагностика.

Хром бол са патолог съст което възн в рез на наст микроскопски
бройни или структурни хром мутации. Формираният хром
дисбаланс води до тежки смущения в соматичното, половото и
интелектуалното развитие. Отклонение фъв фенотипа на индивида
може да се очаква само когато наследственият хромозомен
материал е небалансиран. Някой от тези смущения са несъвместими
с интраитеринното развитие като резултат настъпва спонтанен
аборт. Установено е че хромозомните аберации играят роля за
перинаталната смърнтост и за недоносеността на децата. Само
ембриони с по-лек хромозомен дисбаланс могат да завършат с
раждане на живо дете, но с дисморфизъм и умствено изоставане.
Обикновенно размесването на хромозомен материал вътре в
хромозомата или от една хромозома на друга не се отразява на
фенотипа тъй като този тип хромозомни аберации са балансирани
тук трябва обаче да се направи уговорката че в редки случаи
простото размесване на насл материал от едно място на друго може
да се отрази неблагоприятно на фенотипа тоест да се прояви т.нар.
позивионен генен ефект. Основните клинични характеристики на
хромозомните болести включват наличие на множество пороци на
развитие, съчетаващи се по различен начин оформяйки определен
малформативен синдром. Клиничените симптоми при много от
болестите се припокриват но могат да се групират в следните общи
характерни отклонения. изоставане във физическото и умствено
развитие. Понижена жизненост и ранен леталитет. Репродуктивни
неблагополучия. Лицево-черепен дисморфизъм: по отношение на
очите–хипертелоризъм (голямо разстояние м/у очите)
хипотелоризъм (скъсено разстояние) страбизъм (кривогледство)
птоза; лошо моделирани ниско разположени уши; по отношение на
носа: плоска основа на носа голям нос нос с форма на шлем на
римски войник; по отношение на устата: цепки на устните
микрогнатия (малка долна челюст) макрогнатия ретрогнатия
(изместена назад долна челюст); по отношение на небцето:
готическо небце; цепки на небцето (вълча уста). Вродени
малформации, засягащо множество системи: костна: костна аплазия
(недоразвитие) костна агнезия (липса на зачатък) синостоза
(сливане на кости) артрогрипоза (огр подв и деф на ставите на
долните и горните крайници) ектродактилия (недоразвитие на
пръсти на краката) полидактилия синдактилия брайидактилия (къси
пръсти) кифосколиоза (гр стълб и гр кош) амелия (липса на
крайник) вродено изкълчване на тазобедрената става pes varus и pes
eqvinovarus. Аномалии на черепа: микро и макро цефалии
долихоцефалия (с увел предно заден диам) брахицефалия (намален
предно заден) хидроцефалия. Малформации на невралната тръба
аненцефалия (липса на мозък) spina bifida (дефекти в гръбначния
канал) Малформации на сърдечносъдовата: дефект на
междупредсърдната преграда дефект на междукамерната преграда
кардиомиопатии вродени нарушения на сърд проводимост дефекти
в гол кръвоносни съдове. Малформации на отдел сист: агнезия на
бъбреците, бъбречна поликистоза, двоен уретер, мегауретер.
Малформ на половат” кипоплазия или агенезия на матка,
крипторхизъм хипоспадия (отвърстието на уретрата на мъжете
завършва на задната част на пениса с няколко дупки)
псевдохермафродизъм, хермафродитизъм. Малфор на хран сист–
атрезия на хран атрезия на дуоденума атрезия на ректума атрезия на
ануса диафрагмални херниии инфантилна пилоростеноза
мегаколон. Отклонения в биохимичния, хормоналния и
имунологичния статус. Диагноза хромозомна болест може да се
постави само след цитогенетичен анализ. Показания за насочване на
пациенти за цитогенетичен анализ: всички случаи при които трябва
да се потвърди явна или предполагаема диагноза на известен
хромозомен синдром. Случаите с полималформативен синдром.
Умствено изоставане с неизв произход. Нисък ръст при момичетата
и висок при момчетата, който не е фамилен белег. Аномалии на
вншните полови органи или аномалии по време на пубертета.
Стерилитет. Репродуктивни неблагополучия. КЛАСИФИКАЦИЯ на
хром болести: А според това дали е унаследена хромозомната
аберация или не те са: наследствени (възн когато единия родител
има бал хром аберация, която се предава в небалансирано съст)
вродени (дължат се на случайно възн мутация де ново б) според
времето на настъпване на хромозомните аберации: пълна форма
(дълж се на бройни или структурни аберации във вс клетки на чов
орг и се разв в рез на хром абер която е унасл в небал вид от
родител) мозаична форма (дължи се на постзиготна хромозомна
аберация) в)в зависомост от кои хром автозоми или гонозоми са
засегнати: автозомни хромозомни болести бройни структурни
гонозомни болести бройни и структурни.

39.хромозомни болести дължащи се на мутации в половите

хромозоми.
Синдром на Клайнтфелтър 47 ХХУ. Наличие на допълн Х хром при
мъже. Първичният микроорхидизъм е осн кл симптом на забол.
Набл се атрофия на тестисите. Те са меки и неболезнени при
палпация. Скротума е с намалени размери и тургур. Еякулатът е
оскъден и по правило липсват сперматозоиди или са изкл малко.
Хипогонадизмът води до неразвитие на втор полови белези. Оск
окосм на лицето около външните полови органи в пубисната област
се наблюдава окосм от женски тип. Евнухоидни пропорции умерена
гинекомастия женска конституция на тялото. Нормално
интелектуално разбитие или частично умствено изоставане.
СИНДРОМ на факаро 49 ХХХХУ пациентите имат характерен
лицев дисморфизъм правят впечатление грубите черти на лицето
силно изразеният хипертелоризъм и косо разположените очни
цепки.често се наблюдава страбизъм широк и плосък корен на носа
големи уши недобре моделирани къс врат подчертан
хипогонадизъм ръцете за изведени в страни няма възможност за
движение в ставите на горните крайници изразено умствено
изоставане. СИНДРОМ на свръхмъжете 47 ХУУ. Дискретни прояви
на лицев дисморфизъм наличие на психосоматични особености
висок ръст нормален интелект или леко изоставане, често
демонстрират асоциално поведение негативно настроение лоша
адаптивност труден социален контакт предразположение към
психопатии. СИНДРОМ на ХХ мъже 46ХХ дължи се на
кросингоувър между Х и У хромозомите по време на мейозата.
Мъжете с такъв абнормен кариотип имат клинична картина подобна
на лицата със клайнтфелтер само, че са с по нисък ръст и не се
наблюдават диспропорции между тялото и крайниците. СИНДРОМ
на търнър 45Х дължи се на загубване на Х хромозома. Тъй като при
жени едната Х хромозома се инактивира, това е единствената
съвместима с живота монозомия намаление на окосмението в
пубисната и аксилната облас амнорея със стерилитет естрогенна
недостатъчност и увеличение нивото на гонадотропните хормони
характерни за новородените са предкиткови отоци и излишна кожа
на шията. Синдром на Свръхжената 47ХХХ- болните са с женски
фенотип. Обикновено са с по висок ръст от предния при
пациентките с тризомия Х слабо изявената клинична симптоматика
е причина забол да се диагностицира рядко. Обикн те имат норм
умствено развитие, запазена гонадна функция и успешна
репродукция. Леко изразен дисморфизъм плоска основа на носа
хипертелоризъм клинодактилия на малкя пръст преждевременен
климакс. Наруш на соц адапт. Мъжки псевдохермафротизъм при
наличие на мъжки кариотип 46 ХУ се наблюдава феминизавия на
вътрешните и външните органи. Това се получава в резултат на
изоставане на развитието на гонадите в различни стадии на
ембриогенезата под влиянието на редица фактори. Морис
СИНДРОМ– типичен вариант на мъжки псевдохермафродитизъм.
Генна мутация за рецепторите на тестостерона. Външните полови
органи са от женски тип. Млечните жлези са нормално развити,
оскъдно или сляпо завършващо влагалище аплазия на матката и
маточните тръби гонадите са мъжки интраабдоминално
разположени без сперматогенеза продуциращи естрогени. МЪЖКИ
псевдохермафротидизъм при дефицит на 5 алфа редуктазата. Този
ензим превръща тестостерона в активен дехидротестостерон.
Децата се раждат с неясни гениталии, които отначало се смятат за
женски. През пубертета тестостеронът може да доведе до промяна
на пола в мъжки. ЖЕНСКИ псевдохермафротидизъм. Дължи се на
мутация в ген което води до свръхпродукция на мъжки полови
хормони определящи в различна степен маскилинизацията на
външните гениталии. ИСТИНСКИ хермафродитизъм–
интерсексуално състояние при което са налице едновременно
мъжка и женска полова жлеза. Техните структури могат да бъдат
обединени в една гонада наречена овотестис. Фенотипа се определя
от гонадите. Набл се разл степен на маскулинизация.

40.хромозомни болести дъл. се на бройни и структ аберации на

автозомите
Синдром на даун 47ХУ+21 най-разпр хром болест. Забол се развива
при наличиет на допълн цяла или частична 21 хромозома във
всички клетки на организма или в част от тях. Причини:
неразделяне през мейозата, робертсонова транслокация на 21ва
хромозома. Причина за заболяването е 50% повишена експресия на
гените представени в три копия. Разл се 3 форми – обикновена
форма свързва се с възрастта на родителите. Мозайчна форма
фенотипните прояви при мозайките са по- слабо изразени.
Транслокационна форма при нея допълнителната 21 хром не е
свободна а е центрично свързана с др акроцентр хромозаома
(робертсонова транслокация) кл карт: лицево черепен дисморфизъм
малка глава носът е малък с широка основа формата на зъбите е
неправилна малформации имат маймунска бразда на ръката
брахидактилия и клинодактилия на петия пръст сърдечни пороци
атрезии или стенози на дванадесетопръстника и умствено
изоставане коеф на инт от 20 до 70 дължи се на онтогенетичната
незрялост на цнс. Теглото изостава побертет се развива, макар и по
късно продължителността на живота зависи от наличието на
малформации намалената резистентност към инфекции и риска от
ракови забол. СИНДРОМ на Патау 47ХУ+13 възниква в
потомството на родители с норм кариотип в рез на мутации в
гаметите или ембриона. Клиничната картина наблюдават се
пренатално и постнатално изоставане на развитието микроцефалия
очни аномалии заешка уста или вълча уста полидактилия
малформации с гениталите. Повечето загиват още във
вътреутробното или преживяват по-малко от година след
раждането. СИНДРОМ на едуардс 47ХУ+18 най често срещатана
две трети от децата се раждат мъртви или умират скоро след
раждането забол има най-често насл характер и се дължи на
нововъзникнала мутация в родители с норм кариотип по време на
гаметогенезата или ембриогенезата. Децата са с тежки
малформации и силно нарушено психомоторно развитие ниска
телесна маса микроцефалия долихоцефалия стърчащ тил набл се
аномалии на скелета пикочо половата система и малформации на
вътрешните органи. СИНДРОМ
на волф хиршхорн 46ХУ4p дължи се на делеция в дист част на
късото рамо на 4тата хром де ново аномалия в по-голяма част от
случаите. Множество аномалии малка телесна маса тежка
хипотрофия хипотония микроцефалия високо чело хипертелоризъм
двустранен епикант характерна правоъгълна форма на носа
триъгълни носни отвори микроретрогнатия заешка устна разцепено
небце голям клитор малък скротум IQ под 20 СИНДРОМ на
котешкото мяукане 46ХУ 5p делеция в 5то късо рамо на
хромозомата възниква де ново герминативна мутация и може да
бъде наследствен в рез на балансирана хром аберация. Характерен
афоничен жаловит плач на новороденото напомнящ котешко
мяукане, дължи се на недоразвитие на ларинкса гласните връзки и
ларингеалтана мускулатура клинка: по голямата част от болните
микроцефалия лунообразно лице антимонголоидни очни цепки
хипертелоризъм микрогнатия високо небце тежко умствено
изоставане СИНДРОМ на дьо Груши 46ХУ18р новородените са със
средна телесна маса хипертелоризъм изоставане в умственото
разбитие птоза на клепачите гръдният кош е широк и вдлъбнат
мамилите са раздалечени различна степен на изоставане в
психомоторното развитие СИНДРОМ на Реторе 46ХУ 9р+ частична
тризомия на късото на 9та хром.теглото преживяемостта е добра
изоставане в телесната маса при нормален ръст обемист нос горната
устна е къса устният ъгъл е увиснал надолу долната устна също е
обърната надолу големи уши вратът е къс имат маймунска бразда на
дланите деформирани ходила.

41. Синдроми при дефекти на съседн гени

Синдром на прадер вили –интерстициална микроделеция в
проскималата част на 15та хромозома. Структурната аберация в
кариотипа на детето засяга само бащината хромозома. Клинични
белези изоставане в умстветото и физическото развитие нисък ръст
малки длани и стъпала мускулна хипотония полифагили
затлъстяване склонност към диабет хипогонадизъм
хипопигментация СИНДРОМ на Ангелман възниква в рез на
интерстициална микроделеция в прокс част на 15 хромозома.
Структурната аберация в кариотипа на детето засяга само
майчината хромозома. Клин белези синдрома се проявява с тежко
изоставане в психомоторното развитие микроцефалия изплезен език
и немотивиран смях хиперактивно поведение пресечени движения
хипопигментация.

42.обща характеристика на мултифакторните заболявания

Мултифакторните заболявания възникват в резултат от комплексно
действие на генетични и екзогенни фактори които взаимодействат в
различни отношения и на различни нива. Генетичният компонент в
етиологията на мултифакторните болести може да бъде предствен
от 1 мутагенен ген, който създава предразположение към моногенна
болест с мултифакторна основа от малък брой мутантни гени които
лежат в основата на олигогенни болести или от много мутантни
гени асоциирани с полигенни полиморфни гени от различни генни
ллокуси. Предаване в потомството: фамилни болести без ясен тип
на унаследяванел разпространение: висока популационна честота,
социално значими заболявания, патогенеза: мутации в различни
генни локуси.
43.генетичен полиморфизъм при мултифакторни забол
Генетичен полиморфизъм означава наличие на два или повече
различни алела в даден локус в една популация, като честотата на
най-редкия алел не може да бъде резултат само от мутационен
процес. Нововъзникналите мутации не са полиморфизми но могат
да станат такива ако се закрепят в хода на еволюционния процес и
се разпространят сред дадена популация. Полиморфизмите са в
основата на индивидуалните различия в рамките на вида по
отношение на редица мултифакторни белези, включително и
предразположеността към разлчни мултифакторни заболявания.
Понякога определени моногенни дефекти могат да бъдат
разпространени с полиморфна честота. Примери за това са някой
автозомно рецисивни заболявания като сърповидноклетъчната
анемия. Причината за това е че хетерозиготните носители на
мутантните алели имат предимство в средата която обитават и
поради това биват „ помилвани от естествения отбор. Други
полиморфизми при човека влиаят върху метаболизма на различни
ендогенни и екзогенни вещества. Наличието на полиморфизми в
гените за метаболитни ензими е причина за индивидуалните
различия в начина на реагиране при прием на различни
медикаменти и възникването на т нар фармакогенетични дефекти.
Човешките кръвногрупови гени се кодират от няколко полиморфни
гени. Кой олигозахарид ще бъде добавен зависи от това каква
трансфераза се синтезира в организма. Rh групата също се кодира
от два полиморфни гена. МНС системата също е полиморфно
кодирана. Тя е със огромно значение за медицината. Във всеки един
от генните локуси на МНС алтернират огромен брой алели, като
всеки човек притежава по два алела (един от майката и един от
бащата) за всеки ген. Огромният брой възможни комбинации от
алели осигурява имунологичната уникалност на собствените за
организма структури. Някой полиморфизми в генома имат значение
преди всичко като маркери при различни молекулярно генетични
проучвания.
44.генетична предразположеност към сърдечно съдови
заболявания
Етиологията на хипертонията се обославя от множество генетични
фактори и екзогенни компоненти. Броят на гените, които
предразполагат към хипертония не е ясен, но се предполагат
няколко генни локуса. Ген за ренин. Разкрити са няколко
полиморфни алела в рениновия ген, но нито един от тях не се
асоциира с хипертонията. Въпреки това не се изкл вер мутации в
този локус да предразполагат към повиш арт налягане. Ген за
ангиотензиноген. В кодиращите участъци са разкрити различни
мутации. Плазменото ниво на ангиотензиногена е повишено в
носителите на мутация M235T. Ген за ангиотнзин 1 конвертаза
ензим (АКЕ) плазменото му ниво варира в широки граници. Тези
различия са генетично детерминирани. Полиморфните варианти на
аке гена определят индивидуалните различия в аке нивата. Аке
полиморфизмът се асоциира с хипертонията. Ген за ангиотензин 2
тип 1 рецептор. ATR1. има отношение за инфаркта на миокарда.
Гени функциониращи в ендотела- ендотелинови гени. Ендотелните
клетки произвеждат ендотелинови пептиди. Те играят роля в
регулирането на съдовия тонус и арт нал. ЕТ1 е главният
вазоконстрикторен пептид на ендотелните клетки и патогенетичен
фактор за развитие на хипертония. Съществуват и ЕТР –
ендотелинрецепторни гени те са 2 вида А и Б и кодират рецептори
които свързват ет1 ЕТа/ЕТ1 комплексите имат значение за
контракцията на гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове.
КОРОНАРНА болест на сърцето. Етиологията се определя от много
екзогенни и генетични фактори. Патогенетичните механизми са
свързани с нарушенията в транспорта и метаболизма или
структурата на липопротеините и холестерола, хипертонията,
тромбогенезата, тромболизата и фибринолизата, затруднения
кръвен поток през коронарните артерии в резултат от развитие на
атеросклеретични плаки. Генетичните фактори които имат значение
са: гените, свързани с нарушения в транспорта, метаболизма или
структурата на липопротеините и холестерола. Плазмените
липопротеини са съставени от сърцевидна част която съдържа
триглицериди и естери на холестерола. И обясняваш структурата
на липопротеините. Алипопротеиновите гени. Някой техни алели
предразполагат към ранно развитие на атеросклероза и на
хипертриаглицеридемия със или без увеличаване на холестерола.
Точкова мутация в апо В липопротеиновият ген води до ниски нива
на холестерол и апо В. Апо В генът е полиморфен. Липопротеин А
прилича по структура на ЛДЛ липопротеина но се разл от него по
белтъчната съставка апо А която е свързана с апо В-100 чрез
дисулфиден мост. Апо А генът е полиморфен, тъй като броят на
повторените райони съответстващи с на kringle IV варира в широки
граници между индивидите. Полиморфизмът определя различията в
конц на апо А и е свързан с вар в плазм конц на Lp A. Апо Е
полиморфните гени продуцират 4 аполипопротеина апо Е1,2,3,4 .
хомозиготите по апо Е2 развиват дисбеталипопротеинемия в
случаите когато имат диабет. Специфични мутации в апо Е пречат
на норм свързване на съставките на хиломикроните и ВЛДЛ с
липопротеиновите рецептори. Мутации в VLDR локуса имат
значение за фамилна хиперхолестеролемия и за концентрацията на
общия ЛДЛ. Протеинът , който транспортира естерите на
холестерола играе важна роля за обратния транспорт на холестерола
от тъканите към черния дроб. Полиморфните варианти на
липопротеинлипазния ген са свързани с развитеие на тежка
коронарна атеросклероза. Патогенетичните процеси, които водят до
развитие на атероматозни плаки се контролират от много гени: 15
липооксигеназа, липопротеинлипаза, колонии стимулирая фактор
растежен фактор на тромбоцитите клетъчен растежен фактор
трансформиращ фактор бета гама интерферон интерлевкин 1
аполипопротеин е стромилизин и различни адхезивни молекули.
Честотата на соматичните мутации в митохондриалната днк е много
по-висока в болни с коронарна болест в сравнение със здрави лица.
Полиморфни гени контролиращи метаболизма на никотина се
включват в създаването на наследствено предразположение към
атеросклероза. Генетичният риск варира в широки индивидуални
граници.
45.генетична предразположеност към гастроинтестициални
заболявания
Фамилна аденоматозна полипоза(FAP) . Идентифицирани са над
100 вида различни мутации в гена от типа на точкови, създават стоп
кодони и фреймшифт, сплайсинг мутации делеции и инсерции
които предизвикват прекъсване на транскрипрцията или образуване
на разклонени протеинови продукти но без замяна на
аминокиселини. Герминативните мутации в арс гена са първата
стъпка към FAP като последващите соматични мутации
инактивират арс протеина. Арс протеинът партнира на алфа и бета
катенини и е кадхерин които участва в клетъчната адхезия.
Възможно е това взаимодействие да нарушава връзката между
катенините и канхерина и да е отразява вътрху междуклетъчната
информационна мрежа. Във вътреклетъчното пространство арс
протеина е свързан с микротубулите и създава директна връзка
между клетъчната повърхност и микротубулите. Мутантният ген
може да се свърже с нормалния и да го деактивира. Клиниката на
заболяването е тежка то започва към 20 год и се характеризира с
развитие на стотици до хиляди неопластични полипи в колона и
ректума. Постепенно прогресира до злокачестено развитие на
процеса. СИНДРОМ на peutz-jeghers- заболяването се дължи на
мутация в тумор супресорен ген, тъй като е открита загуба на
хетерозиготност в PJS гена. Забол се характеризира с
хамартоматози полипи в стомаха дуоденома тънкото и дебелото
черво придружени с пигментация на кожата и лигавиците. Изразява
се повишен риск за рак на храносмилателната система. Pjs
предразполага към други злокачествени заболявания с ранно
начало. ФАМИЛЕН рак на дебелото черво. Генетичната
предиспозиция към заболяването е изяснена при два генетични
синдрома FAP и фамилен неполипозен рак на дебелото черво.
Последният се дължи на герминативни мутации в mismatch repair
гени, които играят важна роля за поправката на грешки. Мутациите
биват делеции с различна дължина, в резултат на които се
синтезират къси полипептиди и заместване на бази с разл
последствия- ранно прекъсване на кодиращата последователност
или нарушаване на сплайсинга. Клинич картина включва
колоректален карцином с ранно начало и фамилно проявление.
Международните клинични критерии. Са най малко три фамилни
случая единият от който да е родствен на другите двама. Най малко
2 засегнати поколения. Най малко един болен на възраст под 50г.
Двете форми на заболяването се различават по локализацията на
туморите в рисковите фамилии. При lynch 1 фамилните случаи са
само с рак на колона и ректума а при lynch 2 има по голямо
фамилно разнообразие – колоректален карцином и тумори в други
органи.

46. генетични фактори при ендокринни болести

Хипофизарният нанизъм включва голяма група от хетерогенни
заболявания. Фамилен панхипофизарен нанизъм. Дължи се на
съчетано засягане на синтезата на СТХ и на един или повече от
останалите хормони на аденохипофизата. Най-често се среща
комбиниран дефицит на СТХ и гонадотропния хормон. Освен
характерните симптоми се наблюдава и полов инфатилизам. По
чести са спорадичните форми а редките фамилни случаи са
свързани с най-малко два различни генетични дефекта с автозомно
рец. и Х рец. ход на унаследяване. НАНИЗЪМ при изолиран
дефицит на СТХ. Характеризира се с нормално полово развитие.
Познати са няколко типа на заболяването. Тип 1а е с най тежка
клиника и пълна липса на СТХ. При някой фамилии се установява
частичен дефицит на СТХ. Клинично при 1а се установява забавяне
в растежа при запазени пропорции на тялото. Тип 1а и 1в се
унаследяват АР. Болните се повлияват добре от заместваща
терапия. Още по-рядко се среща трети тип с Х рец унасл.
НАНИЗЪМ тип Laron представлява рядка форма на нанизъм описън
в родословия с кръвнородствени бракове. Хар се с повишени нива
на функционално активен СТХ но с перфектна резистентност към
него поради дефект в рецептора. ВРОДЕНА надбъбречна
хиперплазия (ВНХ) известна е като адренален синдром, включва
хетерогенна група забол опр от различни първично генетични
дефекти. Това води до нарушен синтез на кортизол повишено
отделяне на АКТХ и хиперплазия на надбъбречната кора. Всички
форми се унасл АР. В етиологията участват няколко основни
ензима 3 бета хидроксистероиддехидрогеназа 11 бета хидроксилаза
17 алфа хидроксилаза и 21 хидроксилаза. При дефицит на тези
ензими се блокира стероидната метаболитна верига. Последните 3
ензима са от системата Р450. най честата причина за ВНХ е
дефицит на 21 хидроксилазата поради мутации в гена. Около 25%
от болните с ВНХ дължаща се на дефицит на 21 хидроксилазата
носят в хомозиготно състояние разнообразни делеции на гена.
Немалка част от тях са нововъзникнали мутации. В останалите 75%
се намират разнообразни точкови мутации. Те възникват по пътя на
генната конверсия чрез нереципрочна размяна на днк секвенции
между гените. Патогенезата на заболяването е свързана с
натрупване на предшественици на кортизола с андрогенно действие
преди метаболитния блок, развитие на вирилизация и хиперплазия
на надбъбречната кора от повишеното отделяне на АКТХ. При
дефицит на 21 хидроксилазата в серума се увеличават
прогестеронът и 17 хидроксипрогестеронът, които са антагонисти
на алдостерона. Клиничната картина при този дефект показва
значителна хетерогенност срещат се тежки, средно тежки и
атипични форми. Тежката форма протича с вътреутробна
вирилизация на външните гениталии на женските плодове и
оформяне на женски псевдохермафродитизъм. В детска възраст се
развива ранен пубертет с бърз растеж, който спира към 10 13
година. Среднотежките форми проявяват частичен ензимен
дефицит. Протичат основно с вирилизация женски
хермафротидизъм и ранен пубертет. Атипичните форми са силно
вариабилни и могат да се открият в по-късна възраст. При по-
редкия дефицит на 17 бета хидроксилазата също се наблюдава
вирилизация на женските плодове повишени андрогени, но е налице
и артериална хипертония. Дефицитът на 17 алфа хидроксилазата
засяга няколко от веригите на стероидната обмяна и води до
увеличаване на прекурсорите на алдостерона но е налице намаление
на 17 ОНР за разлика от по-горните форми на ВНХ. Поради
нарушено формиране на биологично активни андрогени от
надбъбреците и гонадите при момчетата се развива мъжки
псевдохемафротидизъм, а при момичетата в пубертета първична
амнорея и полов инфантилизъм.

47.генетика на някои психични заболявания-шизофрения и

афективни разстройства
Шизофренията възниква и се развива под действие на генетични и
екзогенни компоненти.Тя има хетерогенен х-р и включва широк
спектър от заболявания,които се различават по начална възрастова
изява,тежест на клиничната картина,фармакологично повлияване и
прогноза.Заболяването не се подчинява на Менделовите
закони.Съвременните генетични подходи за изследване на
шизофренията включват молекулярно-генетични и цитогенетични
изследвания.Кандидат гените за шизофренията са:допамин-
рецепторните гени(DRD1,DRD2,DRD3,DRD4,DRD5),допамин-
транспортният ген(DAT1),генът за амилоид прекурсорния
протеин(АРР),глутамат-рецепторният ген(GLUR)и др.Най-важен е
DAT1.Той играе роля в допаминенергийната
трансмисия.Хромозомните аберации са ключ за откриване на
„кандидат” гени в местата на хромозомните преустройства с
помощта на молекулярно-генетични изследвания.
Афективните заболявания се разделят на манийно-
депресивни(биполарни)психози и
депресивни(униполарни)психози.Техни х-рни особености са
генетична хетерогенност,полигенност,непълна
пенетрантност,влияние на външни фактори.Имат мултифакторна
етиология.Кандидат ген за манийно депресивните психози е
тирозинхидроксилазният ген.Той е свързан със синтеза на
катехоламините.

48.генетика на някои психични заболявания-болест на

Алцхаймер
 Болестта на Алцхаймер е най-честата причина за деменция сред
възрастните лица над 65 год.Клиниката се х-ризира със сенилна
деменция,която се развива прогресивно в продължение на 4-12 год.
и завършва с летален изход.Клин. картина варира по тежест,по
начало на симптомите и по продължителност на забол.В някои
фамилии забиляването се предава по АД път в потомството,а в
други няма опр. тип на унаследяване.Останалите случаи са
спорадични.Етиологията на забол. е неизвестна.Интересно е,че
всички със синдром на Даун развиват мозъчни изменения,типични
за Алцхаймер(50-60 год.).В мозъка се откриват сенилни плаки(от
бета-амилоид) и неврофибриларни структури.Генът за амилоид
прекурсорния протеин е в 21-ва хром.При абнормна протеолиза на
амилоид прекурсорния протеин се обр. бета-амилоиден
протеин.Този нарушен метабол. засилва протеолит. активност на
екстрацел. ензими и така се стига до дегенеративни изменения в
ЦНС.

49.генетична предразположеност към белодрибни болести-

бронхиална астма,хобб
Бронх. астма е хетерогенна нозолог. единица.Алергичната
астма(атопична) е най-честа.Тя е х-рна с IgE реакция при
инхалиране на протеинови алергении с фамилно натрупване на
случаи с различни алергични прояви-бронх. астма,сезонен
ринит,детска екзема.Някои от потенциалните гени за бронх. астма
са: гама интерферон, някои интерлевкини, колонии стим. ф-р на
гранулоцитите и рецепторни гени за афинитет към IgE. Има
рецептори с висок афинитет към IgE и с нисък афинитет.
+ ”алфа 1-антитрипсинов дефицит” от 33-ти въпрос.

50.генетична определеност на наднорменото тегло

Затлъстяването е масивно натр. на мастна т-н, което вреди на
здравето. То се определя според индекса за телесна
маса.Затлъстяването е мултифакторно заболяване. Насл. фактор в
него е висок. Значението за насл. при затлъстяване може да се опр.
чрез фамилни адоптивни и близначни проучвания, както и анализ
на анализ за скаченост и асоциативни проучвания. Затл. е резултат
от повишен енергиен прием и понижен разход на е-я. Моногенни ф-
ми на затлъстяване: Лептинър е хормон на мастната т-н.Той има
рецептори в хипоталамуса и там се приема сигнал за ситост. Нивата
на лептин отразяват състоянието на мастните депа в организма. В
хомозиг. състояние мутациите в лептиновия ген водят до липса на
лептин и така се развива полифагия и затлъстяване. Затлъстяването
се опр. още в кърмаческа възраст и е придружено от др.
имунологични и ендокринни аномалии.Хетерозиг. носители имат
доста намален лептин и при тях има доста изразено
затлъстяване.Дефицит в лептиновите рецептори води до сходен с
лептиновия дефицит фенотип, но той не се повлиява от внесен
отвън лептин; има невроендокринни нарушения. Мутации в гена за
прохормонконвертаза-1 водят до тежко затлъстяване поради
липсата на синтез на алфа-MSH(инхибира апетита).Стига се до 2-
рична адренокортикална недостатъчност, светла кожа и червен цвят
на косата. Пологенно затлъстяване: Определя се от отделни локуси
в хромозоми 1,2,3,6,8,10,11,17,18 и 20. Счита се, че в тях има гени,
отговорни за затлъстяването.

51.генетика на раковите заболявания-обща х-ка

Ракът има генетична основа.Нормалната клиника трябва да
претърпи няколко мутационни ''удъра'' и да натрупа генетични
изменения, които отключват патогенен механизъм на
туморогенезата. Наследствените ракови заболявания могат да
възникнат при наличие на различни предразполагащи събития:
1.Унасл. на главен мутантен тумор-супресорен(TS) ген чрез
герминативните клетки на родителите.Това създава генетична
предизпозиция и висок генетичен риск за по-бързо натрупване на
останалите мутации. Генетичната основа на насл. и ненасл.
карциноми е еднаква, но при насл. унаслледеният мутантен ген
играе основна роля сред полигенните компоненти. 2.Унасл. на
генетичен дефект, който улеснява възникването на соматичните
мутации или техния туморен ефект. Наследствена предизпозиция
към злокачествени заболявания варира в широки граници. Тя може
да се прояви клинично като: изявен насл. раков синдром с
определен тип на предаване в потомството, фамилно натрупване на
карциномно болни без ясен тип на унасл. или предизпозиция без
фамилност на забол.

52.обща генетична х-ка на наследствените ракови синдроми-рак

на млечната жлеза и яйчника,множествена ендокринна
неоплазия
Множествена ендокринна неоплазия:Забол. се х-ризира с няколко
гена. Генът MEN1 (11-та хром.) е тумор-супресорен. Мутации в
онкогена RET асоциират със съотв. клин. ф-ми на забол. В
лимфоцитни култ. с дефектен MEN1 се откриват хромоз.
счупвания,бройни и структурни аберации(типични за акт.
онкогени). Забол. обхваща различни т-ни. Раграничават се 3
различни варианта на MEN според разнообр. в клин. х-ка: Генет.
диагноза за MEN1 може да се постави чрез индиректен ДНК анализ.
За диагн. на MEN2 се изисква фамилен скриининг за мутации.
Започва се с ДНК-секвениране на RET гена за да се открие
индивидуална мутация, а после и др. родственици се изследват. При
установяване носителство на мутация в MEN2 гена се предлага
ранна тотална тиреоидектомия(преди 6-та год.) за профилактика.
Фамилен рак на мл. жлеза и яйчника: Генът BRCA1 (17-та хром.)
е етиолог. фактор за 40% от фамилните случай за рак на млечната
жлеза и за 80% от случаите за фамилно натрупване на тумори в
млечната жлеза и яйчника. BRCA1 е тумор-супресорен ген. Той е с
голям мутационен спектър с изместване на рамката, безсмислени
мутации. 2-рият ген предразполагащ към рак е BRCA2 (13-та
хром.). В рискови фамилии предразп. към рак на мл. жлеза и на
яйчника се унасл. по АД път с генет. риск 50%.Рисковите фамилии
с рак на мл. жлеза се подр. в 3 групи: фам. с мн. болни от рак на мл.
жлеза; фам., в които ракът на млечната жлеза е съчетан с рак на
яйчника; фамилии с голямо разнообр. от тумори. Генет. диагноза се
поставя с директен или индиректен ДНК анализ.
53.дисморфични синдроми
За дисморфичен синдром се мисли при: нарушен растеж или
пропорции; вродени аномалии; недиференц. външни полови органи
или развитие; изоставане в нервно-псих. развитие; нарушена
нервномуск. ф-я; слепота/глухота; поведенчески аномалии.
Синдромът е повтарящ се комбинация от множествени вродени
аномалии, засягащи 2 или повече ембриологично различни части на
тялото, които се срещат достатъчно често, за да се опр. като отделна
нозолог. 1-ница. Синдроми с нисък ръст: Ахондроплазия (4р16.3)-
микроцефалия, депреция на носа, проминиращо чело, хипоплазия
на лицето, къси крайници, проминираща мандибула, малки
прешлени, лумбална лордоза ,нормален интелект. Друга ф-ма с
нисък ръст е диастрофичният дварфизъм (АР унасл.). Синдроми с
висок ръст: Синдром на Марфан-арахнодактилия, дълги тънки
крайници, сублуксация на очните лещи, дилатация на аортната
основа, хиперфлексибилитет на ставите, тесен лицев череп, пролапс
на митр. клапа, сколиоза. Синдроми с лицев дисморфизъм: Тук се
отнасят разстоянието м/у вътрешните/външните ъгли на очите и 2-
те пупили и сравнението им с нормите. Хипотелоризъм има когато
разстоянието е намалено, хипертелоризън-когато е увеличено.
Късите очни цепки са белег за нарушен мозъчен растеж. Разглеждат
се и аномалии в носът, ушите, устните, брадичката, големината на
главата ,формата на главата и др. Аномалии на ръцете и краката:
Късите пръсти са брахидактилия, арахнодактилия са дълги пръсти,
клинодактилия-дъгообр. изкривен пръст, синдактилия-срастване
м/у пръстите, полидактилия-допълнителен пръст. Може да се
срещнат и диспластични нокти. Липсата на палмарни линии е белег
за нарушени движения на ръцете. Аномалии на кожата и космената
покривка: Пигментни нарушения са хемангиоми, кафени петна,
линейна пигментация/депигмент. Аномалии в окосм. са алопеция
(липса на коса), синофрис, свръхокосмяване(хирзутизъм).
Аномалии на гръбн. стълб. Други аномалии: аненцефалия (липса на
мозък), енцефалоцеле(изтичане на мозъчно в-во),
миеломенингоцеле(дефект в гр. мозък). Хепатомегалията е честа
находка при лизозомните болести на натрупването. Големи тестиси
има при синдрома на чупливата Х хромозома, а малки-при
синдрома на Прадер Вили.

54.аномалии на развитието при тератогенни въздействия

Независимо че ембрионът е добре защитен от майката, някои
външни агенти могат да окажат неблагоприятно влияние върху
неговото развитие и да причинят конгенитални аномалии. Тези
вредни фактори на външната среда определяме като тератогени.
Когато действат в ембр. период настъпва ембриопатия, а във
феталния-фетопатия.Външните вредни фактори имат влияние за
възникването на конгенитални аномалии в 7-10% от тях.В повечето
случаи външните фактори се намесват и повлияват ембрионалното
развитие в процеса на диференциация на структурите. Тяхното по-
ранно въздействие причинява обикновено смъртта на ембриона.
Критичните периоди се определят от върховите моменти в
клетъчното делене, клетъчната диференциация и морфогенеза.
Първият критичен период за всички структури са първите две
седмици след оплождането. Въздействието на тератогените в този
период е фатално за развитието и е последвано от ранен аборт.
Имайки предвид различните срокове, в които се диференцират
отделните органи и системи, пиковият момент на критичност за
всеки от тях е различен. През периода на развитие на плода
въздействието на тератогените е по-слабо проявено и повече
аномалии са свързани с нарушаване или изменение на определена
функция. Дозата на тератогена е също важен фактор за проявата на
определена аномалия. Измененията на фенотипа зависят и от
продължителността на въздействие на даден тератоген.
Тератогените могат да бъдат обособени в няколко групи:
лекарствени препарати, химически вещества, отделени във
външната среда по производствен път, инфекциозни агенти,
радиация над определните концентрации, хронични заболявания на
майката,механични фактори. Лекарствени препарати: Всички
хормони с андрогенен или маскулинизиращ ефект могат да
причинят маскулинизация на външните полови органи. Аналогичен
ефект имат естрогените върху десцензуса на тестисите при мъжките
плодове. Използването на контрацептивни средства в ранните
периоди на неразпозната бременност може да причини прешленни,
анални, сърдечни, трахеоезофагеални, бъбречни и крайникови
аномалии. Тетрациклините преминават плацентарната бариера и се
отлагат в местата на активна калцификация. Терапията с тези
антибиотици причинява жълто оцветяване на млечните зъби, а
приложението им между 3-ия и 9-ия месец може да причини зъбни
дефекти и нарушения в емайлообразуването. Използването на
стрептомицин като антитуберкулозно средство може да причини
глухота и засягане на слухово-равновесния нерв. Всички
антикоагуланти с изключение на хепарина преминават
плацентарната бариера и могат да причинят кръвоизлив в плода. От
антиконвулсивните препарати е доказано тератогенното
въздействие на триметадиона .Синдромът на конгенитални
увреждания се изразява със закъснение в развитието, сключени
вежди, устни и небцови цепки, сърдечни и отделително-полови
нарушения. Витамин А е доказан тератоген, причиняващ тежки
малформации особено при приложението му между 3-та и 5-та
седмица след оплождането. Най-често срещаните аномалии са
кранио-фациални дефекти, небцови дефекти, тимусова аплазия,
сърдечно-съдови дефекти.Употребата на алкохол, цигари и кофеин
по време на бременността нанася увреждания на новородените в
зависимост от усвоените количества. Доказано е, че всекидневната
употреба на концентриран алкохол над 30 мл забавя физическото
развитие и причинява микроцефалия, умствено недоразвитие, къси
клепачи, къс нос, тънка горна устна, ставни аномалии.
Инфекциозните агенти са често причинители на тератогенно
въздействие, защото много инфекциозни причинители могат да
преминат през плацентарната бариера. Сред тях най-опасните
тератогени са: Вирусът на рубеолата, преминал през плацентарната
бариера причинява катаракта ,сърдечни дефекти, глухота,
умествено изоставане. Инфекцията с цитомегаловирус причинява
спонтанен аборт, но може да предизвика и слепота, микроцефалия,
церебрални калцификати, церебрална парализа, умствено
изоставане, глухота. Вируса на херпес симплекс в ранната
бременност увеличава трикратно спонтанните аборти. Варицелата
причинява кожни ръбци, мускулни атрофии, хипоплазия на
крайниците и умствено изоставане. Йонизиращата радиация също
има вреден ефект в/у ембриона. Срещат се изоставане в растежа,
микроцефалия, спина бифида цистика, пигментни изменения на
ретината, катаракта, небцови цепки, умствено недоразвитие.
Хронични забол. на майката (диабет) също причиняват аномалии.

55.изоставане в умственото развитие

Според IQ има няколко степени на умствена недостатъчност:лека
(IQ 50-70), умерена (IQ 35-50), тежка (IQ 20-35) и дълбока (IQ под
20). Умствената недост. може да се дължи на непълноценност на
герминативните родителски кл., генни мутации (мутагенни и
радиоакт. действия),инф. забол., алкохол, наркотици и др. Може да
се дължи и на родови травми. В ранна възраст някои забол. (възпал.
на гл. мозък), както и някои хромозомни аномалии могат да доведат
до умствено изоставане. Според генетичната хетерогенност и
класифик. на умствената изостаналост съществуват доста синдроми,
в следствие на които се развива намалено IQ. Моногенни синдроми:
Синдром на Франческети (АД път), неврофиброматоза на
Реклинхаузен (АД път, недоразвита ушна мида, глухота,
микрофталмия, катаракта, готическо небце), неврофиброматоза на
реклинхаузен (АД път, афазия, атаксия, церебрален нистагъм,
кожни кафени петна, тумори с мека консистенция, остеопороза),
миотонична дистрофия (АД път, мускулна слабост, атрофия на
мускулите, катаракта, готическо небце, атрофия на тестисите),
истинска микроцефалия (АР път,намален мозъчен череп, стърчащи
уши, дълъг нос, късогледство), вроден хипотиреоидизъм (АР път),
синдром на Хърлер (АР път, макроцефалия, шията почти липсва,
лицев дисморфизъм, тежки скелетни деформации, сърд.недост.,
намален слух, нарушена координация, повишен мускулен тонус),
синдром на Хънтър (ХР път,скелетни деформации, потъмняла
роговица, глухота), синдром на Мартин Бел (ХР път,лицев
дисморфизъм, слаби стави). Микроделеционни синдроми: Синдром
на Прадер Вили (15-та хром.,засегната е бащината хром., ниски,
мускулна хипотония, полифагия, затлъстяване), синдром на
Ангелман (15-та хром., засяга се майчината хром., тежко
психомоторно разстройство, микроцефалия, немотивиран смях,
хипопигментация).

56.генетични причини за инфертилитет

Инфертилитет (около 10%) означава неспособност за реализиране
на бременност по естествен път и също така за невъзможност за
износване на плода до термина. Негови прояви са стерилитет,
спонтанни аборти и мъртвораждания. Инфертилитетът бива 1-вичен
и 2-ричен. При 1-на част от 2-ките се явява стерилитет (не настъпва
бременност след системни опити за 1 год.). При някои от тях има
хром. аномалия/генет. дефект.При други 2-ки бременността
завършва със спонтанен аборт или с мъртво раждане. При много от
тях се открива хромозомна аберация. Мн. насл. забол. влиаят в/у
форм. на гонадите, продукцията на гамети, както и самия процес на
оплождане. Сред най-честите причини за неонатална смърт са
тежки единични/множествени вродени аномалии на плода, унасл. се
с висок риск за повторяемост. Стерилитет при жените: Причините
са генетични и негенетични. Неспособност за овулация има при
генет. забол. (Търнър, галактоземия и др.). Герминативните кл. не се
форм. правилно. Възможно е някои системни/хронични забол.
(хипофиз. недост.) да доведат до стерилитет. Някои аномалии на
репрод. органи пречат на емиграцията на яйцекл. Приемането на
хормони и др. медикаменти при бременност може да окаже влияние
в/у репрод. система. Стерилитет при мъжете: Най-честата
причина(40%)е варикоцелето. Други са тестикуларна дисгенезия,
ендорк. нарушения и крипторхизъм. При деформации в У-хром.
може да има абнормно формиране на тестисите. При дефект на
рецепторите за андрогени, също настъпват тежки полови
нарушения.

57.пренатална диагностика на моногенни и хромозомни

болести-индикации, инвазивни и неинвазивни подходи
 Пренаталната диагностика (ПД) е комплекс от методи за
диагностика на морфологични структури или молекулни нарушения
на развитието.Задачите на ПД са: представяне на изчерпателна
информация на бъдещите родители за степента на риска за раждане
на болно дете; в случаите с висок риск да се предостави инф. за
възможността за прекъсване на бременността и за последствията и
за последствията ,ако не се прекъсне бременността; обезпечаване на
оптимално протичане на бременността и най-ранна диагностика на
вътреутробна патология; снемане на безспокойството на 2-ката и
информ. за преспективите за наличие на здраво потомство в
семейството. Методите на ПД се делят на косвени (обектът на изсл.
е бременната) и преки (изследва се плода). Преките могат да са
инвазивни и неинвазивни. Показания за ПД: Индикации за Пд са
използване преди или в началото на бременността на
фармакологични препарати, прекарани вирусни инфекции,
облъчване преди зачатието. Внимание се обръща на резултатите от
биохимичния анализ и ултразвуковия скрининг. Осн. част от
пренаталните изследвания се пада на кариотипиране на плода за
изкл. на хромоз. болести. Изисква се цитогенет. анализ. В завис. от
срока на бременността и задачите на изследването за хром. анализ
могат да се използват клетки от амниотична течност, хорион,
плацента и лимфоцити от кръвта на пъпната връв на плода.
Не повече от 5% от цялата вродена патология се пада на генните
(моногенни) нарушения. Това е т.н. генет. натоварване на
популацията.За ПД най-важни са генните болести, водещи до тежка,
често летална патология, по отношение на които липсват ефективни
методи на лечение. Ефект. на ДНК диагн. се предопределя от
спазването на осн. правила: 1.Точна клин. диангоза на пробанда;
2.Своевременно изследване с молек. методи на болния и на
семейството с висок риск; 3.Правилна оценка за риска на раждане
на болно дете; 4.Избор на оптимален срок за ПД; 5.Получаване на
материал от плода за ПД на генни болести; 6.Ясни препоръки след
ПД; 7.Скриниращи програми за ДНК диагн.(директна/индир. ДНК
диагн., прецизност на молек. диагностика). Може да се получат
грешки при: контаминация на пробата от плода с майчини кл. и
възможност за кросинговър при използване на косвен метод.
Индикациите за предимплантационна и предконцепционна
диагностика частично се припокриват с тези за пренаталната.
1.Висок риск за хром. болести според: напреднала възраст на
майката (често ин витро); репрод. Неблагополучия (инфертилитет);
носителство на балансирани транслокации; висока честота на
хромоз. патология в зиготи, получени ин витро. 2.Висок риск за
моногенни забол. с известни генет. дефекти. Материалите за
изследване най-често са 1 или 2 бластомера,получени чрез биопсия
на ранни ембриони. Молек.-генет. методи: PCR техниката е
адаптирана за работа с 1-нични кл. Има за цел да добие достатъчно
к-во ДНК фрагменти, които ще бъдат изследвани за моногенни
дефекти. Ако моног. дефект е локал. в Х-хром., диагнозата се осн.
на молек.-ген. опр. на пола чрез амплифициране на специф. ДНК
сегменти от У-хром. с PCR техника. Молек. цитоген. методи: Fish
техниката осн. се прилага за опр. на пола при ХР болести. В матката
на жената се имплантират само женски ембриони и от тях ще се
роди здраво дете.При грешка в амплиф. може да се постави грешна
диагноза.

58.скринингови програми-общи положения,масов скрининг при

новородени и бременни жени
Ген. срининг е идентификация на генет. дефект чрез
''пресяване''.ГСП биват масови и селективни.Според периода на
провеждане са: пренатални, неонатални и постнатални. В
зависимост от поставената цел програмите са предназначени за
оценка на риска и/или диантостика. Информ., получена при
скрининга се използва за оказване на здравна помощ на даден
индивид. ГСП могат да бъдат ефективни, ако са вкл. задълж.
изисквания за: ген. консулт. на рисковите семейства; проследяване
и лечение на откритите болни; пренатална диагн.; комп.
регистрация и управление; качествен и к-вен контрол на всички
етапи от процеса; оценка на иконом. ефективност; адекв. информ.
на обществото. Предварителни условия за въвеждане на ГСП са:
Оценка на психолог. нагласа на обществото да приеме ген.
профилактика, свързаните с нея нови технологии и рискове;
Наличие на данни за честотата и молек. х-ки на забол.; Финансово
приемливи програми.
Масов генет. скрининг се прилага за изсл. на цялата популация.
Осн. показания за вкл. на 1 забол. в програмата за масов скрининг
са:да бъде патогенетично лечимо или предотвратимо, да води до
тежка инвалидизация, да са налице лабор. методи и забол. да е
често. Осн. задача на масовият неонатален скрининг е откриването
на засегнатите индивиди преди поява на клин. симптоматика с цел
ефект. лечение, насочено към предотвратяване на тежки и
необратими физ. и умствени увреждания. Този скрининг обхваща
повече от 20 забол. и то повечето от вродените грешки на обмяната.
Изследв. на новородените се провежда със сухи петна кръв,
нанесени в/у специална филтърна хартия. При масовият генет.
скрининг при бременни изследването се извършва през 15-та/18-та
седмица (ултразвук). Оценката на риска се осъществява със спец.
комп. програми на базата на: възраст на бременната, тегло, точно
опр. гестационна седмица и резултатите от 2 или 3 биохим. маркера.

59.селективен скрининг за разкриване на хетерозиготно

носителство на рецесивни мутации
Използва се за изследване на рискови групи от популацията и на
рискови семейства. Селекцията може да бъде направена по
различни критерии: клинични (деца с умствено изоставане, слепи,
глухи), етническа принадлежност, геогр. и регионален принцип.
Селективният неонатален скрининг се извършва по клин. и
предварителни лабор. данни. Х-рни за повечето метабол. болести с
изразени клин. прояви в неонаталния период са: починало
предишно дете в неонат. период от тежка инфекция или по неясни
причини; безсимп. период до момента на захранването с кърма;
внезапно начало на пръв поглед бепричинно като странна болест;
обикновено няма отклонения при рутинните инструм. и лабор.
изследвания. Селективният метаболитен скрининг в по-късна
възраст-При него селекцията на рискови пациенти за матеболитен
скрининг с късни клинични прояви се извършва въз основа на:
нарушения в умственото/физическото развитие; поява на симптоми,
за които няма друго обяснение и са изкл. причини от ненаследствен
х-р.

60.медико-генетична консултация
Медико-генет. консултация има за цел да постави диагнозата и да
направи прогнозата и профилактиката на наследствените забол.
Тази дейност засяга както отд. семейства, които се инт. от риска за
раждане на дете с насл. Забол (пасивна ф-ма), така и цялата
популация, за която се прогнозират опр. насл. забол. (акт. ф-ма).
МГК се състои от:клинико генет. консултация по диагностиката на
насл. забол.; медико-генет. консултация по опр. на прогнозата на
насл. забол. в дадено семейство; профилактика на насл. забол. в
семейството и популацията.1-вото направление се осъществява от
диагн. лаборатории чрез изследване на лица съмнителни за насл.
забол. Клинико лабор. анализ дава диагнозата (клин. и генет.) на
изсл. лица.2-рото направление вкл. следните етапи: изясняване на х-
ра на забол., което е обект на консултативно издирване.Тук се вкл.
точната клин. диагноза, генет. диагноза, опр. на ген. риск и
ген,прогноза и провеждането на възможните профилактични
мероприятия. Ген. диагноза се състои от: опр. на типа на унасл.
(моногенно,полигенно) и хроматина???Важна е и емпиричната
информ.-отнася се за честотата на съответните мутации, коефиц. на
приспособеност и отбор,коефиц. на пенетрантност,честотата на
хетерозиготите в популацията, степента на родството на
консултиращите се и др. Основната предпоставка за МГК на
хромоз. болести е изследването на кариотипа на консултиращите се.
Има следните възможности: кариотипът им да е нормален,1-ният
родител да носи баланс. хромоз. преустройство или да е
мозайка.Когато консулт. се са с норм. кариотип, рискът за
потомството се определя от честотата на съотв. хром.
забол.,съобразен с възрастта и пола на консултиращите се. При най-
честата хром. Болест (Даун) рискът за дете със спорадична ф-ма на
забол. и норм. кариотип на родителите е 1-2% при възраст на
майката 35 год. и около 8% при 44 год. Тези рискове са емпирично
получени в основа на данни от повторни инциденти в семейства с
вродена ф-ма на болеста на Даун. Резултатите от проведените
амниоцентези са емпирична инф., която се използва за МГК на тази
категория хром. болести. При носителство на балансирано
преустройство (транслокация) от 1-ния родител, ген. риск се опр. от
вида на преустройството и от очакваната сегрегация в гаметите на
носителя. Рискът за раждане на дете с транслокационна ф-ма на
забол. зависи от пола на носещия транслок. родител. При случаите
на мозаицизъм у родителите рискът за дете с Даун се изчислява по
формула. Ген. рискове при моногенните забол. се изчисляват
теоритично въз основа на генотипа на родителите и
закономерностите на унасл. При изяснен генотип на
консултиращите се вероятните генотипове на потомците се
изследват по Мендел. При болен родител с АД забол. ½ от
потомците ще носят риска от унасл. на домин. ген и от боледуване.
При хетерозиготи по АР-ген рискът за потомството им е ¼ от него
да бъде хомозиготно по рецесивния ген и да боледува. При ХД
забол. в зависимост от това кой родител е болен,рискът за
потомството е 50% от момчетата и 50% от момичетата (при болна
майка) и всички момичета (ако е болен бащата). При ХР забол., ако
майката е здрав хетерозигот, а бащата не носи патолог. ген, 1/2 от
момчетата има вероятност да унасл.гени от майката и да боледуват.
За рисковете на моног. забол. е х-рно, че те са еднакви за всяко
следващо дете от потомството. При опр. на ген. риск се взема под
внимание коефиц. на пенетрантност. Осн. трудност при опр. на
рисковете,свързани с полиг. забол. е невъзм. да се уточни генотипът
на консулт. се. Затова всички рискове при тази категория насл.
забол. са емпирични. Характ. особеност за рисковете при полиг.
забол. с прагов ефект е, че те нарастват с всяко родено болно дете в
семейството и се променят в завис. от степента на родството с
болния член от родословието като намаляват с отдалеч. на
родството с болния При мъжете прагът на забол. е по-нисък. Ген.
прогноза се изгражда според величината на генет. риск,тежестта на
забол.,възможността то да се лекува и възм. за профилактика на
забол. чрез пренатална диагностика.

61.фармакогенетика
Фармакогенетиката е клон от мед. генетика и изучава ген.
дефекти, които водят до атипични р-ции към някои лекарства, но
това не са алергии, а се дължат на нарушение на ген. контрол на
резорбцията, транспорта, битрансформацията на лекарствата и
излъчването им от организма. В основата на тези дефекти е
явлението множествен алелизъм. ФГ дефект може да бъде различен
според това къде нарушен метабол. на лекарствата: 1.блок на осн.
метабол. път, 2.блок на осн. метабол. път, но се вкл. Страничен път
и се обр. токсични метаболити, 3.когато не може да се обр. активна
ф-ма на лекарството поради нарушен метабол., лек. няма да има
лечебен ефект. Класифик. бива клинична (фгд, водещи до рязко
повишен лечебен ефект; фгд,водещи до ниско/липсващо действие;
фгд,водещи до токсични действия от межд. метаболити; фгд при
болни с насл. забол.) и генетична (моногенни редки дефекти;
моногенни чести дефекти; полигенни фгд; фгд при насл. болести).
Голяма част се унасл. рецесивно. Моногенни редки ф-ми са:
1.дефицит на бутилхолинестераза-проявява се при прилагане на
миорелаксанти, използва се в анестезиол., прекъсва предаването на
нервен импулс при моторната плочка; 2.злокач. хипертермия-в
анестез. при обща анестезия с етер и сукцинил холин; клин. се
проявява с t, повишен муск. тонус, тахикардия, тахипнея, хипоксия,
промяна на електролитния баланс, фибрилации; дължи се на
мутация в ген, който контролира структ. на Са канали.
Г6ФД се х-ризира с генет. хетерогенност. Мутантните варианти се
различават от норм. ензим по енз. активност, подвижност,
константа на Михаелис, степен на глюк.-6-фосфата,
термостабилност, рН оптимум. Г6ФД е високо полиморфна с-ма в
6-та хром. Дефектът се унасл. по ХР тип. Мъжете носители на
мутацията са хомозиготи, а жените-хетерозиготи. Тези мутации
имат разл. проявление-някои са безсимптомни, а др. опр. развитието
на хрон. хемолитична анамия, също и остра под действието на
лекарства (антипиретици,антималар.) .Може да съчетава и
неонатална хипербилирубинемия.
N-ацетилтрансфераза (NAT2): Ацетилирането на лекарствата се
извършва от NAT. 2 генни локуса кодират синтеза на изоензимите
NAT. NAT1 генът опр. NAT1 изоензима, който е експресиран във
всички т-ни и има значение за ацетилирането на
парааминосалициловата к-на и парааминобенз. к-на.NAT2 генът
кодира NAT2 изоензима, който функц. в ч.дроб и тънките черва.
Индивидите могат да са бавни (SA) ацетилатори (хомозиг. по рецес.
алел) и бързи (RA) ацетилатори (хомозиг. по домин.
алел/хетерозиг.). Фенотипът SA са предразп. към тумори на
пикочния мехур (АР тип), а RA са предразп. Към токсичен хепатит
и цироза.
Цитохром Р450 монооксигеназите са голяма фамилия хем-
съдържащи съединения.Изоензимите от фамилиите CYP1,CYP2
иCYP3 се вкл. в метабол. на лекарства, канцерогени, алкохоли. Енз.
варианти от CYP4 участват в окилс. метабол. на различни
ендигенно с-я (стероиди, жлъчни к-ни, простагланцини и др.). CYP3
силно намалява ефекта на лекарства, приети пер ос като нарушава
резорбцията им. CYP2 има 2 полиморфни варианта с фармакол.
значение.1-ния метабол. голям брой противовъзп. лекарства.
Другият вариант на CYP2 метабол. бета-блокери, антидепресанти,
невролитици и др. Преди започване на терапия трябва да се нарпави
фенотипизиране и генотипизиране на цитохром Р450 за да се опр.
индивид. доза на лечението и да се направи профилактика на
страничните действия на лекарствата.

62.фармакогеномика
Въпреки напредъка в съвременната лекарствена терапия, лекари и
фармацевти, така и не успяват да се определят отговора на пациента
към лечението.
Лекарства, които са безопасни и ефективни за някои може да са
безполезни или опасни за другите. Фармакогеномика е научното
проучване на начина,по който генома на дадено лице се отразява на
ефикасността на лекарствата. Целите на това учение е да се намалят
нежеланите лекарствени реакции, като се анализира генетичния
състав на дадено лице (неговият генотип) и така да се предписват
лекарства, които биха повлияли най-добре на това лице.
В болниците доста често се срещат нежелани реакции към
лекарства и в някои от тези случаи се стига до летален изход за
пациента.
Днес е известно,че някои измениния в отговор на наркотици са
генетични. Има 2 отделни компонента на наркотици отговор. 1-вият
е фармакокинетика. Това е начинът, по който тялото преработва
наркотици, които могат да бъдат оценени чрез генотипа.
CYP 2 фамилията от цитохром Р 450 системата повлияват
метаболизма на много лекарства чрез промяна на ефективна
концентрация на лекарства, CYP 2 изоензимите могат да повишат
риска от токсични странични ефекти от лекарства или намаляване
на неговата ефективност.
2- рият компонент е фармакодинамиката. Това е начинът, по който
едно лекарство действа за лечение на специфични заболявания.
Фармакогеномиката може да подпомогне избора на пациенти,
които биха могли да реагират добре на дадено лекарство. В бъдеще,
фармакогеномика ще осигури информация за употребата на
наркотици поведение и чувствителност, която ще бъде полезна за
повишаване на ефикасността на употребата на наркотици развитие
и използване на наркотици. Освен това ще спомогне за постигането
на целите на оптималното лечение с наркотици.

63.биология на прицелната терапия

Прицелната терапия блокира пролиферацията на раковите кл. чрез
повлияване на специф. молекули, необходими за развитието и
растежа на рака. Лекарствата проявяват антитуморен ефект чрез:
свързване с кл. рецептори, ензими и др., които участват в
сигналната трансдукция; повлияване в/у микросредата на тумора,
необходима за преживяването му; антитела, предизвикващи имунен
отг. или отделяне на токсични субстанции за туморите. Някои от
тези молекули могат да са и в нормалните т-ни, но те често са
мутирали или са свръхекспресирани в туморите.1-на от най-ранните
терапии е с антитела, насочени с/у повърхн. кл. маркери,
представени в/у лимфомни и левкемични кл. При солидни тумори
се използва терапия на рецепторите за епидерм. растежен фактор (за
пролифер., инвазия и миграция) и съдовият ендотелен растежен
фактор. Те могат да се подтиснат чрез:свързване и неутрализиране
на лигандите; заемане на рецептор-свързващите места; блокиране
на предаването на сигналите от рецепторите вътре в раковите кл.
Епидермалният растежем ф-р участва в пролиферацията на
раковите кл., инвазията и миграцията. Той се намира и в/у норм. т-
ни (кожа, лигавици) и подтискането му може да доведе до
дерматологични и гастроинтестинални токсични прояви (тежка
диария). Прицелната терапия с/у съдовият растежен ф-р ограничава
раковия растеж чрез подтискане на ангиогенезата. Обаче могат да
се появят странични ефекти в/у нормалните кръвон. съдове и това
води до кръвоизливи, тромбози, хипертония, протеинурия.
Моноколонални антитела също се използват в борбата с рака. Аг-
свързващ фрагмент на монокол. анатитяло извършва специф.
залавяне при прицелната терапия. Механизмите на дайствие на
монокол. антитела са: мобилизиране на имунитета на пациента;
свързване към лигандите/рецепторите (нарушават се жизнени
процеси в раковите кл.); пренос на смъртоносен товар (радиоизотоп,
токсин) до туморната кл. Приложението е интравенозно и не се
метабол. в ч. дроб. Малките молекулни инхибитори се намесват в
кл. процеси чрез повлияване на вътрекл. предаване на сигнали на
тирозин киназите. Това стартита молек. каскада, която може да
доведе до кл. растеж, пролифер., миграция и ангиогенеза в норм. и
злок. т-ни. Те се различават от монокол. антитела по: прилагат се
орално; те са хим. Субстанции (по-евтини са); постигат по-малка
специф.; метаболизират се от цитохром Р450 ензимите;имат
полуживот часове и се приемат ежедневно

64.прицелна терапия при рак на: млечната жлеза, белия дроб

 Рак на млечна жлеза: Таргентната терапия засяга опр. молекули,
свързани с туморния растеж и метастазите, повлиява специф.
туморни кл. и по-рядко засяга здрави т-ни. Лекарството Herceptin
успешно спира растежа на бързо делящите се ракови кл., отстранява
рецепторите от кл. повърхност и превръща кл. в мишена за
деструкция от кл. убийци на имунната система. Естрогенът и
тамоксифенът, действайки чрез естрогеновия си рецептор,
нормално подтискат експресията на HER2. Малките тумори са
заобиколени от кръвон. съдове. Те индуцират растежа на нови
съдове. Лекарството Авистин е синтетично получено антитяло,
което е насочено с/у съдовия ендотелен растежен фактор и го
неутрализира. Той се свързва със субстанции, които стим.
неоангиогенезата, спира развитието на нови кръвон. съдове и така
забавя/спира туморния растеж. Лекарството Иреса е с/у рецептора
на епидерм. растежен ф-р. Той блокира тирозин-киназната
активност на вътрекл. част на рецептора.
Недребнокл. белодробен карцином: Развива се бързо и има лоша
прогноза. Това се опр. от онкогенът за епидерм. растежен ф-р.. Той
се активира при свързване на специфични лиганди-епидерм. раст.
фактор и трансформиращ растежен. В активният епидерм. раст.
фактор се извършва автофосфорилиране на няколко тирозина и така
се стартират свързаните с него следващи пътища. Мутации в
тирозин киназния домен на епидерм. раст. фактор активират
постоянно рецептора и тласкат клетката към злокач.
трансформация.