29-Apr-21

Петатомни хетероцикли с един

хетероатом
Фуран, Тиофен и Пирол
Строеж и реакционна способност.
Получаване. Сравнително разглеждане на
химичните им свойства.

доц. д-р Георги Ставраков

Строеж и реакционна способност

1
 29-Apr-21

Ароматност
Фуран, тиофен и пирол съдържат делокализирани свободни електронни
двойки. Хетероатомите са в sp2-хибридно състояние. Те притежават свободна
електронна двойка в p-атомна орбитала, която се припокрива със съседните й две
p-връзки и така се осъществява циклично спежение на 6 електрона, което
задоволява правилото 4n + 2.

При пирол, sp2-хибридизираният азотен атом с две от хибридните си орбитали

сключва пръстена, а с третата осъществява връзка с водороден атом, която е в
равнината на пръстена. При фуран и тиофен третата sp2-хибридизирана атомна
орбитала е заето от втората свободна електронна двойка съответна на кислород
или сяра, и също се намира в равнината на пръстена.

Ароматност

Резонансни форми на пирол

Съществуват четири диполярни форми, в които положителният заряд е
разположен по хетероатома, а отрицателният заряд последователно се мести по
всеки от въглеродните атоми. Следователно, азота е сравнително беден, а
въглеродните атоми са богати на електрони.

Степента на ароматност в тези системи зависи от относителната способност на

хетероатома да отдава електронната си двойка, което е в пряка зависимост от
неговата електроотрицателност.

2
 29-Apr-21

Получаване
Синтез на Paal-Knorr - общ метод.
Целевите молекули се получават чрез циклизация на g-дикарбонилни
съединения, които могат да се енолизират (двойно кето-енолно равновесие).
Кондензация на диенолната форма с P2O5 води до фуран, а циклизация с P2S5
или амоняк дава съответно тиофен или пирол.

Когато реакцията се извършва с първични амини, продукти са N-заместени

пиролови аналози.

Получаване

Примери за синтез на Paal-Knorr на различно заместени пирол, фуран и тиофен.

3
 29-Apr-21

Получаване
Синтез на фуран от въглехидрати и техни деривати.
И в двата случая тройна кондензация (-3H2O) води до затваряне на пръстена и
формиране на двете двойни връзки. Последващо каталитично декарбонилиране
на фурфурал или декарбоксилиране на 2-фуроена киселина може да даде фуран.
Фурфурал е изключително полезно съединение за химическата индустрия
благодарение на възможността за разнообразни синтетични модификации.

Получаване

Тетрахидрофуран (Tetrahydrofuran, THF)

е изключително важен разтворител,
който се произвежда промишлено чрез
циклодехидратиране на 1,4-бутандиол.

Бутан, бутен или 1,3-бутадиен

циклизират със сяра в газообразно
състояние (много високи температури) с
формирането на тиофен.
Ацетилен реагира със сероводород при
подобни условия също давайки тиофен.

4
 29-Apr-21

Получаване
Кондензации водещи до затваряне на пръстен (циклокондензации) могат да бъдат
възприемани като основен метод за синтез на хетероцикли.
Например, двойна Алдолна кондензация дава тиофен дикарбоксилов естер.
Последваща хидролиза на естерните групи до киселини и тяхно
декарбоксилиране вследствие на нагряване дава 3,4-дизаместени тиофени.

a-Амино кетони циклокондензират с b-кето естери или b-дикетони до 3-

алкоксикарбонил- или 3-ацил-заместени пироли (синтез на Knorr).

Химични свойства
Електрофилно ароматно заместване (SE)
Очаквано за ароматни системи, 1-хетеро-2,4-циклопентадиените подлежат на
електрофилни замествания. Съществуват две места за евентуална атака,
въглеродния атом на a- или на b-позиция. Добрият въпрос е: Кой от двата е по-
реактивоспособен?

Атака по a-въглерод води до получаването на s-комплекс с три резонансни

форми, с една в повече от атака по b-въглерод. Следователно a-позиция е
предпочетена за заместване. Действително се забелязва тази селективност, но
защото b-позиция също е активирана може да се получи смес от продукти в
зависимост от реакционните условия, изходните съединения и реагентите.

5
 29-Apr-21

Сравнение на SE при бензен и пирол

Чувствителност към киселини

Протонирането на пирол не протича по N-атом, а

80% по a- и 20% по b-въглеродния атом. Резултат от
загубата на цикличната 6p-система а бърза
полимеризация на генерираните катиони.

a-protonation

6
 29-Apr-21

Нитриране
Нитрирането се извършва с помощта на димяща азотна киселина в оцетен
анхидрид. Двете съединения реагента реагират помежду си и формират in situ
действителния реагент, който е техния смесен анхидрид.

Сулфониране
Концентрирана сярна киселина предизвиква полимеризация на пироли и фурани,
което отново налага използване на „мек“ реагент. Реакцията протич успешно с
пиридин-SO3 комплекс и води до получаване на съответните 2-сулфонови
киселини. Тиофен може да бъде сулфониран и със сярна киселина.

Pyridine-SO3
complex

7
 29-Apr-21

Халогениране
Хлорирането на фуран протича директно с хлор, но без употребата на катализатор
(AlCl3). За успешно хлориране на пирол и тиофен се налага употребата на мекия
хлориращ реагент сулфурил хлорид.

Ацилиране
Ацилирането по Friedel-Crafts при фуран и тиофен протича с отлични добиви
при употребата на оцетен анхидрид без катализатор. Тази реакция при пирол
протича с лоши добиви, което е наложило тъерсенето на алтернативи.

Реакцията на Houben-Hoesch е удобна за получаването на 2-ацилпироли.

8
 29-Apr-21

Металиране на фуран и тиофен

Фуран и тиофен се депротонират на втора позиция (по a-въглероден атом) с

помощта на силни литиеви бази като бутиллитий (BuLi). Отрицателно
заредените депротонирани съединения са силни нуклеофили и могат да бъдат
използвани в заместителни или присъединителни реакции.

Металиране на пирол

Пирол, за разлика от фуран и тиофен, има един протон по азотния атом.

Именно този протон най-лесно бива откъснат с помощта на силни бази.
Реакция на пирол с бутиллитий или с натриев хидрид го депротонира по азота
и превръща съответно в пирол литий или пирол натрий. Тези съединения са
ключови за получаването на N-заместени пироли при реакциите им като
нуклеофили с халоалкани, ацилхалиди или сулфонил халиди.

Даден е възможно най-

лесния пример, а именно
получаването на 1-метил-
пирол от пирол след
неговото депротониране по
азот и използването му като
нуклеофил в заместителна
реакция с метилбромид.

9
 29-Apr-21

Металиране на пирол
Пирол може да бъде депротониран регеоселективно на втора позиция когато
като база се използва Гриняров реагент (MeMgI). Това може да бъде обяснено с
големия размер на катиона (IMg+), което затруднява атака по азота и съответно
предизвиква тавтомерия и предпочетена реакция по a-позицията. Така, 2-
метилпирол се получава при реакция на пирол-1-илмагнезиев йодид с метил
йодид.

В случай, че първа позиция на пирол вече е блокирана от наличието на

заместител, ядрото се депротонира региоселективно с BuLi на втора позиция до
2-литиопироли. Те също успешно могат да бъдат използвани за синтез на
различно модифицирани пироли, както е в дадения пример за получаването на 1-
метилпирол-2-карбоксилова киселина.

Реакции типични за фурфурал:

Реакции на Cannizzaro и Perkin, и Knoevenagel кондензация

Cannizzaro

Perkin

Knoevenagel

10
 29-Apr-21

Diels-Alder реакция
Реакцията на Diels-Alder е възможна при
фурани и тиофени. При фураните протича
лесно. Тиофените имат слабо изразена
реактивоспособност като диени и
съответно [4+2] циклоприсъединяването е
възможно само със силно активирани
диенофили и при повишено налягане.

Голямата реактивоспособност
на пирол е причина за той да
възприема диенофилите като
електрофили вследствие на
което протичат реакции
електрофилно заместване (SE).
Следователно, реакция на
Diels-Alder не протича.

Важни природни продукти

11
 29-Apr-21

Медикаменти

12