01

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software
http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

04/10/2016
Фармацевтичн
а Химия
Тема 5
Антиепилептици и
Антипаркинсонови
лекарства
Aнтиепилептични
лекарства
(противогърчови лекарства)
Епилепсия
• Дефиниция:
– Събирателен термин за клас от хронични
конвулсивни разстройства, характеризира-
щи се с повтарящи се, пароксизмални
аберации на мозъчната функция, обикно-
вено краткr и самоограничаващи се.
Епилепсията е общо хронично неврологично разстройство

характеризиращо се с повтарящи се непровокирани
припадъци. Те са преходни признаци и/или симптоми на
нарушена, прекомерна или синхронна невронална активност
в мозъка.
1
04/10/2016
EEG
Cortex:
F – frontal
O – occipital
T – temporal
Rang et al.
Pharmacology
– 5th Ed. (2003)
Classification of seizures
Епилепсия
• Характеристики
Характерни за епилепсията са частични и генерализирани
припадъци, когато последните са свързани пряко със
загуба на съзнание. Първият може да прогресира в
генерализирани тонично-клонични гърчове. Голямият
припадък (grand mal) се разпознава като генерализиран
гърч (трае в продължение на 20 - 30 секунди в
комбинация с тонично-клонични конвулсии, последвани
от акинетична фаза) и малък припадък (Petit мал) (без
конвулсивно генерализирана атака с кратка загуба на на
съзнанието, продължава не повече от 20 секунди, но
броят на гърчовете е голям и може да достигне до 100 на
ден). Има и други видове епилепсия.
2
04/10/2016
ГЕНЕРАЛИЗИРАН ТОНИЧНО –
КЛОНИЧЕН ГЪРЧ
• 2 фази
– ТОНИЧНА ФАЗА
• По-малко от 1 минута
• Внезапна загуба на съзнанието
• Мускулна ригидност
• Респираторен арест
– КЛОНИЧНА ФАЗА
• 2-3 минути
• Контракция на скелетната мускулатура
• Прехапване на устните или езика
• Изпускане на урина или фекалии
Класификация на
антиепилиптичните лекарства
1. Производни на барбитуровата киселина.
2. Пиримидиндиони.
3. Хидантоини и оксазолидиндиони.
4. Сукцинимиди.
5. Бензодиазепинови производни.
6. Препарати от различни химични групи.
Механизъм на действие:
Инхибиране на натриевите йонни канали и
стабилизиране на невроналната мембрана – характерно
за фенитоин, карбамазепин и валпроатите.
Блокиране на волтаж-зависимите калциеви йонни
канали - характерно за етосуксимид, валпроатите и
триметадион.
Повишаване на ГАМК-ергичната невромедиация -
характерно за бензодиазепините (диазепам,
клоназепам), барбитуратите, валпроатите, вигабатрин и
габапентин.
Инхибиране на глутаматергичната невромедиация -
характерно за ламотригин, топирамат и фенобарбитал.
3
04/10/2016
GABA
Barbiturates
Benzodiazepines
Gabapentin
Levetiracetam
Tiagabine
Topiramate
Valproate
Vigabatrin
Na+ Ca2+
Carbamazepine
Ethosuximide
Lamotrigine
Levetiracetam
Oxcarbazepine
Pregabalin
Phenytoin
Valproate
Topiramate
Valproate
Antiseizure drugs
enhanced
GABA
synaptic
transmission
Goodman & Gilman's

The Pharmacologic Basis of
Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Antiseizure drugs, enhanced Na+ channel inactivation

Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
4
04/10/2016
Antiseizure drugs, induced reduction of

current through T-type Ca2+ channels.
Връзка структура – активност (SAR):

1. За повечето антиепилиптици е характерна структурата:
До 1990, ~ 16 налични антиепилептични

лекарства, и13 от тях принадлежат към 5
R1 C N
сходни химични групи: барбитурати, C C O
хидантоини, оксазолидиндиони, сукцинимиди
и пиримидиндиони. R2
X
Х = –СО–NН– барбитурати
–СН2–NН– пиримидиндиони
–NH– хидантоини
–СН3– сукцинимиди
–О– оксазолидиндиони
2. Влиянието на заместителите не е строго установено, но се

знае, че фениловият радикал засилва значително
антиконвулсивния ефект. Ако при N-атом има заместител
(обикновено метилова група) най-често активността се
повишава.
3. Съединения с два N-атома имат подчертан ефект при голям
припадък (grand mal), а тези с един атом - при малък
припадък (petit mal).
5
04/10/2016
 Антиконвулсивните лекарства проявяват много подобни

фармакокинетични свойства, тъй като повечето са били
избрани за орална активност и всички трябва да преминат в
ЦНС. Въпреки, че много от тези съединения са слабо
разтворим, абсорбция обикновено е добра, с 80-100% от
дозата достига до кръвообращението. Повечето
антиконвулсивни лекарства не се свързват здраво с
плазмените протеини.
 Антиконвулсивните лекарства се метаболизират предимно
чрез чернодробните механизми и черния дроб. Плазменият
клирънс е сравнително бавен; поради което много
антиконвулсанти, се считат за средно- до дългодействащи.
Някои от тях имат период на полуживот по-дълги от 12 часа.
Много от по-старите антиконвулсанти са мощни индуктори
на чернодробните микрозомални ензимна активност.
1. Барбитурови производни.
Phenobarbital (5-етил-5-фенилбарбитурова киселина)
H3C
O
Синтез и свойства: вж Барбитурати.
NH
t1/2 ~ 3-4 days
O N O
H
2. Пиримидиндиони.
Primidone (5-етил-5-фенил- хексахидро-4,6-диоксо-
пиримидин)
H3C
O
NH
O N
H
3. Хидантоини.
Phenytoin (Diphenin) (5,5-дифенил-2,4-имидазолидиндион)
t1/2 ~ 6-24 часа

Индуктор на чернодробните лекарство-
NH метаболизиращи ензими
O N O
H
– Характеристика
 Предотвратяване на гърчове, без да произвежда общо потискане
на ЦНС. Той притежава също антиаритмична активност.
– Механизъм
 Предизвиква многобройни ефекти, но основното му действие е да
се намали скоростта, с която Na+ канали се възстановяват от
неактивно състояние, като по този начин забавя възбудата.
6
04/10/2016
Синтез:
C O H2N
+ C O t°
NH
C O H2N C2H 5ONa
O N O
H
Метод на Бухерер:
KCN CN CO2
C O C
(NH4)2CO3 NH2
NH
CN O
C NH
NH COOH N
O O N O
H
H
OH
O
Метаболизъм: OH
NH
NH NH
O N O
H O O O N O
N
H H
t phenytoin- 3,4-trans-
en dihydrodiol
n gem
rra
rea COO-
enzymatic
oxidation
OH
O
OH
O OH
HO
H
OH
NH
OH
O N O
NH
H
O N O NH
p-hydroxiphenytoin H
(major metabolite) p-hydroxiphenytoin-О-glucuronide O O
N
(major metabolite in urine) H
3,4-dihydroxy
phenytoin
Както основните така и второстепенните метаболити конюгират с глюкуронова
киселина и се елиминират като глюкурониди, главно чрез жлъчката, докато чрез
урината, отделянето не надвишава 2%. Diphenin може да преминава през
плацентарната бариера и да се секретира с майчиното мляко.
4. Сукцинимиди
NH3,   CH2 COONH4

O O O - H2O O N O - NH3, - 2H2O CH2 COONH4
H
Ethosuximidе (Suxilep, Zarontin) Morsuximide (Morpholep) (3-

((R,S)-3-етил-3-метил- метил-3-фенил-1-[(морфолин-4-
2,5-пиролидиндион) ил)-метил]-пиролидин-2,5-
дион)
H3C
C2H5
H3C
O N O
O N O
H
(t1/2 55 ч) блокира T-типа CH2 N O
калциеви йонни канали.
7
04/10/2016
Синтез на Ethosuximidе :
CH3 COOC2H5 CH3
C 2H5 C O + H2C CN piperidine C2H5 C C CN
- H2O
COOC2H5
CH3
CN
HCN H2SO4
C2H5 C CH
- C2H5OH
CN COOC2H5 - NH3
- CO2
CH3 CH3
C2 H5 C CH2 COOH NH3,  H5C2
- H2O
COOH
O N O
H
Ethosuximidе е ефективен антиконвулсант, сравним по

ефекасност с валпроената киселина. Метаболизира се в
черния дроб.
5. Бензодиазепинови производни.
Clonazepam (Rivotril) 1,3-дихидро-
7-нитро-5-(2-хлорофенил)-1,4- Diazepam (5-фенил-1,3-
бензодиазепин-2-он дихидро-7-хлоро-1,4-
бензодиазепин-2-он)
O H3C O
NH N
N
N
O2N
Cl Cl
Синтез, свойства и метаболизъм:

вж. Бензодиазепини.
Clonazepam, Clorazepate,
Diazepam, Lorazepam,
Nitrazepam
GABAA-
site
+ +
GABAA-
benzo-
diazepine Cl-
+ Barbitu-
receptor rate sate
complex
By Bennett and Brown (2003)

Barbiturates
8
04/10/2016
6. Производни с различна химичнаструктура

Carbamazepine (Tegretol) (5Н-дибензо[b,f]азепин-5-
карбоксамид)
80% свързване със серумните
протеини
t1/2 ~ 13-17 часа (36 ч първоначално) N
 Индуцира чернодробните
метаболизиращи ензими (също като O NH2
phenytoin)
Хидролизира и декаброксилира в ксела среда при
загряване, при което се получава 9-метилакридин като
краен продукт: CH 3
H+, 
H+
N -NH3, - CO2 N
H N
C
O NH2 5H-дибензо[b,f]азепин 9-метилакридин
(иминостилбен)
O
Получаване :
N Br
CH3COCl
O
N N
H
10,11- дихидро-5H- COCH3
дибензо[b,f]азепин
Br
KOH / C2H5OH COCl2

N N
COCH3 H
NH 3
N N
COCl CONH2
Метаболизъм:
1.
O
HO OH
епоксидиране хидроксилиране
N N N
C C
O NH2 O NH2 C
O NH2
2. N
C
O NH2
елиминиране, вътрешномолекулна прегрупировка, окисление
CH 3 O
N N N
H
9-метилакридин акридин акридон
9
04/10/2016
Valproic acid и производни

Valproic acid (2-пропилпентанова киселина)
H7C3
CH COOH
H7C3
COOC 2H5 2 C2H7Br H7C3 COOC2H5
C H+
H2C
COOC2H5 C2H5ONa H7C3 COOC2H5
H7C3 COOH H7C3


C CH COOH
H7C 3 COOH H7C3
Valpromide (2-пропилпентанамид)
H7C3 Соли:
CH CONH2 натриева – Depakin.
H7C3
магнезиева – Depamag
калциева – Calcival
Topiramate (Topamax (2,3:4,5-бис- O -(1-метилетилиден)--

D-фруктопираноза сулфамат)
O O
O S
O O O NH2
H3C O O CH3
H 3C CH3
Topiramate блокира волтаж зависимите Na+ йонни

канали, подпомага активирането на GABAA
рецептора от GABA, блокира каинатните и AMPA
глутаматните рецептори.
Gabapentin (1-(аминометил)-циклохексаноцетна киселина)
H2N COOH
Gabapentin – независимо, че Gabapentin има

структурно сходство с GABA, той не влияе върху
GABA рецептора. Gabapentin мое да измени
метаболизма на GABA или да повлияе реъптейка
на на пресинаптичните GABA транспортери. Не
се метаболизира.
10
04/10/2016
Lamotrigine (Lamictal) (6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин-

3,5-диамин)
Lamotrigine – блокира волтаж
Cl
зависимите voltage-sensitive Na+
Cl канали и има и друг механизъм на
действие (инхибира освобождава-
N
N нето на възбуждащи аминокиселини
като глутамат) Прилага се в
H2N N NH2 комбинация с valproic acid.
Vigabatrin (4-амино-5-хексенова киселина)

H2C CH CH2 CH2 CH2 COOH
NH2
Vigabatrin е необратим инхибитор на GABA-трансаминазата,
ензим разграждащ невротрансмитера GABA. The S (+)-
енантиомерът е фармакологично активната форма.
Антипаркинсонови лекарства
Болест на Паркинсон
Прогресивно неврологично разстройство,
характеризиращо се с прогресивна моторна
дисфункция поради тремор, ригидност на
мускулатурата, брадикинезия, и нарушаване
на походката и стойката на тялото.
James Parkinson (11 април 1755 – 21 декември1824)
11
04/10/2016
Болестта на Паркинсон (PD) се причинява от дегенерация на

substantia nigra в средния мозък, и загуба на DA-съдържащr
неврони в нигростриалната пътека. Двете балансирани системи
са важни за екстрапирамидния контрол на двигателната
активност на нивото на corpus striatum и substantia nigra; в
първата невротрансмитер е ацетилхолина, във втория - допамин.
Dopamine
HO NH2
HO
Acetylcholine
Болест на Паркинсон
• Балансът, стойката, мускулният тонус и
неволевите движения зависят от двата
невротрансмитера: допамин (инхибиторен) и
ацетилхолин (възбуждащ)
• Ако допаминът липсва, ацетилхолинът проявява
ефект върху мускулите
Цел на приложението на лекарства:
Възстановяване на функциите на
допамина
Потискане на Ach на ниво
corpus striatum
12
04/10/2016
Люисовите тела са
необичайни агрегати от
протеини, които се развиват
в нервните клетки при
болестта на Паркинсон (PD)
и болестта на Алцхаймер
(AD) и други разстройства.
•  на допаминовата трансмисия в базалните ганглии

• Натрупване на Люисови тела
• Генетична предиспозиция
• Външни фактори
Essential of Medical
Pharmacology –
5st Ed. (2003)
Фактори допринасящи за дегенерацията на нигростиални

допаминергични неврони и причиняващи Болест на
Паркинсон.
Продуциране на свободни родикали при метаболизма

на допамин
Допамин се конвертира от ензимните системи MAO и

алдехиддехидрогеназата (AD) до 3,4-дихидроксифенилоцетна
киселина (DOPAC), продуцирайки водороден пероксид (H2O2). В
присъствие на Fe2+ H2O2 спонтанно формира свободни
хидроксилни радикали (The Fenton reaction).
13
04/10/2016
Последици от намаляване на нивата

на допамин
 Тремор – ръцете и главата
извършват неволеви
движения, когато
пациента е в покой;
тремор на палеца и
показалеца
 Мускулна ригидност –
скованост, затруднено
сгъване или движение на
крайниците; масковидно
лице
 Брадикинезия – проблеми
при дъвчене, преглъщане
или говор; трудност при
започване на движението и
контрола на фини движения;
специфична походка
 Нестабилност на стойката
– прегърбен външен вид,
склонност към падане
Допълнителни симптоми
Страх
Депресия
Смущения в съня
Деменция
Затруднения при уриниране
14
04/10/2016
Класификация
1. Антихолинергични лекарства
(антимускаринови лекарства, централни
холинолитици)
2. Допаминергични лекарства
1. Антихолинергични лекарства
(антимускаринови лекарства, централни
холинолитици)
Atropa
belladonna L.
(Deadly night shade)
Radix
Belladonnae:
(cura bulgara)
– atropine
Корении от Belladonna са били използвани емпирично за

лечение на PD през двадесетте години на 20 век в България
от лечителя Иван Раев (Сопот: 1876–1938).
Trihexyphenidyl hydrochloride
(Parkisan)
N CH2 CH2 C OH . HCl
3-(1-пиперидил)-1-циклохексил-1-фенил-1-пропанол
хидрохлорид
15
04/10/2016
Triperidene hydrochloride (Norakin)
OH
C
CH2 CH2 N . HCl
1-(трицикло[2.2.1.02.6]хепт-2-ил)-1-фенил-3-
пиперидино-1-пропанол
Biperidene (Akineton)
OH
N . HCl
1-(бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-ил)-1-фенил-
3-пиперидино-1-пропанол
Benzetimide (Tremblex)
N CH2
O N O
H 3-фенил-1’-(фенилметил)-[3,4’-
бипиперидин]-2,6-дион
Създаден с цел да елиминира симптомите на
медикаментозният Паркинсонизъм причинен от
антипсихотичното лекарство Fluspirilen (Imap). Могат да
се прилагат едновременно.
16
04/10/2016
2. Допаминергични лекарства
 Не може да се прилага dopamine директно, тъй

като не преминава кръвно-мозъчната бариера.
 Използва се аминокиселината L-DOPA, която се
превръща в мозъка в (заместителна терапия) – от
1960 г.
Levodopa е биологичния прекурсор на
dopamine и останалите катехоламини
Levodopa лесно преминава през кръвно-мозъчната

бариера и в мозъчната тъкан се трансформира в
dopamine от ензима DOPA-декарбоксилаза.
Source: Adams et al (2006). Pharmacology for Nurses –

A Pathophysiologic Approach. Prentice Hall Publishers
 Фармакокинетика на Levodopa :
 Абсорбира втънките черва чрез система за активен транспорт.
 Протича декармоксилиране в периферните тъкани
 Намалява количеството за разпределение
 Екстрацеребралния dopamine предизвиква НЛР
 Кратък плазмен полуживот
Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)
17
04/10/2016
Levodopa се прилага в комбинация с

периферни DOPA-декарбоксилазни
инхибитори, като Carbidopa и
Benserazide. Carbidopa и Benserazide
инхибират ензима в периферията, но не и
в мозъка.
Sinemet = Levodopa + Carbidopa

Levodopa (L-DOPA) 3-хидрокси-L-тирозин;
HO NH2 3,4-дихидроксифенилаланин
HO CH2 C COOH
Carbidopa
HO COOH
H3C NH NH2 . H2O

HO
S--хидразино-3,4-дихидрокси--
метилфенилпропанова киселина монохидрат
Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)
18
04/10/2016
Madopar = Levodopa + Benserazide

Levodopa (L-DOPA) 3-хидрокси-L-тирозин;
HO NH2 3,4-дихидроксифенилаланин
HO CH2 C COOH
Benserazide
NH2 OH
HO NH OH
NH N-(DL-серил)-N’-(2,3,4-
O
трихидроксибензил) хидразин
OH
2-амино-3-хидрокси-N′-(2,3,4-трихидроксибензил)-
пропанхидразид
Селективни инхибитори на МАО-В

Selegiline (Jumex, Deprenyl)
CH2 CH CH3
N
H3C CH2 C CH
R-енантиомерът е активен
N,-диметил-N-2-пропинилфенетиламин
Selegiline –Jumex, Deprenyl):

 MoA: пролонгира ефекта на levodopa тъй като
MAO-B разгражда dopamine
 Комбинирането му с L-DOPA засилва
активността .
 Фармакокинетика: абсорбира се изцяло, кратък
плазмен полуживот
 НЛР: Запек; сухота в устата, болки в гърлото;
преходно виене на свят; безсъние, объркване и
халюцинации (По време на биотрансформация
му в организма се получава метамфетамин).
19
04/10/2016
Amantadine
NH2 . HCl
tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine
Amantadine стимулира биосинтеза на

dopamine и едновременно с това
блокира обратното му поемане. Също
така е антагонист на NMDA-
рецепторите и проявява антивирусна
активност. Елиминира се непроменен от
организма.
Създаден като противовирусно лекарство, сега се

изболзва за лечение на дискинетичните ефекти
Amantadine се получава по метода на Ritter:
Br
N C CH3
Br2 CH3CN / H+ H2O

- HBr
O
NH C CH3
NH2
H2O / OH-
Агонисти на допаминовите рецептори

Ropinirole Ropinirole селективен D2 агонист.
NH Метаболизира се в черния дроб. При
едновременна употреба с други
O лекарства са възможни токсични
ефекти, тъй като е инхибитор
лекарство-метаболизиращите ензими
в черния дроб, подобно на cimetidine)
CH2 CH2 N(C3H7)2 .
4-[2-(dipropilamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indole-2-on
Други лекарства от същия тип: Bromocriptine

(Parlodel); Pergolide (Celance);
20
04/10/2016
Допаминергични лекарства с
централно действие
Levodopa Levodopa
Dopamine
(-)
Selegiline
MAO-B
(-)
Amantadine Reuptake Amantadine
(+)
Bromocriptine
(+) Pergolide
The Principles of Medical D2-receptors

Pharmacology (1994)
21

01

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

01

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Generated by Foxit PDF Creator © Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

Епилепсията е общо хронично неврологично разстройство

Goodman & Gilman's

Antiseizure drugs, enhanced Na+ channel inactivation

Antiseizure drugs, induced reduction of

Връзка структура – активност (SAR):

До 1990, ~ 16 налични антиепилептични

2. Влиянието на заместителите не е строго установено, но се

 Антиконвулсивните лекарства проявяват много подобни

Phenytoin (Diphenin) (5,5-дифенил-2,4-имидазолидиндион)

t1/2 ~ 6-24 часа

NH3,   CH2 COONH4

Ethosuximidе (Suxilep, Zarontin) Morsuximide (Morpholep) (3-

Ethosuximidе е ефективен антиконвулсант, сравним по

Синтез, свойства и метаболизъм:

By Bennett and Brown (2003)

6. Производни с различна химичнаструктура

KOH / C2H5OH COCl2

елиминиране, вътрешномолекулна прегрупировка, окисление

Valproic acid и производни

H7C3 COOH H7C3

Topiramate (Topamax (2,3:4,5-бис- O -(1-метилетилиден)--

Topiramate блокира волтаж зависимите Na+ йонни

Gabapentin (1-(аминометил)-циклохексаноцетна киселина)

Gabapentin – независимо, че Gabapentin има

Lamotrigine (Lamictal) (6-(2,3-дихлорофенил)-1,2,4-триазин-

Vigabatrin (4-амино-5-хексенова киселина)

James Parkinson (11 април 1755 – 21 декември1824)

Болестта на Паркинсон (PD) се причинява от дегенерация на

•  на допаминовата трансмисия в базалните ганглии

Фактори допринасящи за дегенерацията на нигростиални

Продуциране на свободни родикали при метаболизма

Допамин се конвертира от ензимните системи MAO и

Последици от намаляване на нивата

Корении от Belladonna са били използвани емпирично за

N CH2 CH2 C OH . HCl

Triperidene hydrochloride (Norakin)

 Не може да се прилага dopamine директно, тъй

Levodopa лесно преминава през кръвно-мозъчната

Source: Adams et al (2006). Pharmacology for Nurses –

Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)

Levodopa се прилага в комбинация с

Sinemet = Levodopa + Carbidopa

H3C NH NH2 . H2O

Basic & Clinical Pharmacology – 10th Ed. (2007)

Madopar = Levodopa + Benserazide

Селективни инхибитори на МАО-В

Selegiline –Jumex, Deprenyl):

Amantadine стимулира биосинтеза на

Създаден като противовирусно лекарство, сега се

Amantadine се получава по метода на Ritter:

Br2 CH3CN / H+ H2O

Агонисти на допаминовите рецептори

Други лекарства от същия тип: Bromocriptine

The Principles of Medical D2-receptors

You might also like