Хетероциклени

съединения
с един хетероатом

Доц. А. Мерджанова, дх
Какво ще се разглежда в тази лекция:

 Определение и класификация;

Хетероциклените съединения - строеж, химични

свойства и представители на следните групи:
 Еднопръстени съединения, с 5 атомен пръстен и един
хетероатом (азотен) - пирол;
 Двупръстени съединения, с един хетероатом (азотен) –
индол;
Еднопръстени съединения, с 6 атомен пръстен и един
хетероатом (азотен)- пиридин;
 Определение

Циклични органични съединения, чиито молекули са

изградени от свързани в пръстен С- атоми и атоми на
други елементи (най-често N, O или S)
наричани хетероатоми.
 Класификация

 Хетероциклените съединения могат да се класифицират

по различни признаци:

 общ брой на атомите в пръстена – три и повече атома

в пръстена:

азиридин азетидин пирол

 вида и броя на хетероатомите в пръстена – 1,2,3 и
т.н. О, N, S атоми в пръстена;

 броят на пръстените в молекулата еднопръстенни

(моноциклени), двупръстени (бициклени)
 Обща характеристика

 Проявяват ароматен характер;

 Могат да участват и други хетероатоми (P, As, Si);
 Притежават физиологично действие;
 Приложение във фармакологията;
 Те са основни компоненти на хормони, алкалоиди,
витамини и др.;
 По-често се използват техните тривиални наименования;

Възприето е номерирането на атомите в хетеропръстена да започва

от хетероатома в такава посока, че останалите хетероатоми да получат
възможно най-малък номер.
Примери за най-важните хетероциклени съединения
участващи в структурата на природни биологично
активни вещества и лекарствени средства:

пирол индол пиридин

пиразол имидазол
Примери за най-важните хетероциклени съединения
участващи в структурата на природни биологично
активни вещества и лекарствени средства:

N N N

N N NH

пиримидин пиридазин пурин

хинолин птеридин
 Ароматност. Правило на Хюкел за ароматния строеж.
Много голяма част от хетероциклените съединения
притежават ароматен стоеж и характер;

Молекула (съединение) стабилна в основно състояние (с

ниска Е) поради пълната делокализация на π-електроните се
нарича ароматна.

 Затворена спрегната система (подобна на бензена, sp2)

 Броят на делокализираните π-електрони (Nπ) трябва да

отговаря на правилото на Хюкел:
Nπ = 4n + 2 , където n= 0, 1, 2, 3 …..
Всички атоми в пръстена трябва да лежат в една равнина
(плосък = копланарен строеж);
 Ароматност

Ароматният строеж, се отнася до същността на химичните връзки

в молекулата.

Ароматният характер е свързан с химичното поведение на

ароматните съединения

За тези системи са характерни реакции на електрофилно

заместване (SE)

Устойчиви са към окислители и повишена температура;

От хетероциклените съединения ще разгледаме:

 Еднопръстени съединения, с 5 атомен пръстен и един хетероатом

(азотен) - пирол;

 Двупръстени съединения, с един хетероатом (азотен) – индол

 Еднопръстени съединения, с 6 атомен пръстен и един хетероатом

(азотен)- пиридин;
Петатомни хетероциклени съединения
с един хетероатом

Група на пирола
 Пирол – строеж и свойства

 Пиролът (азол) е пет атомно хетеропръстенно съединение с един

азотен хетероатом.

 Безцветна течност, разтворима във вода, може да образува Н-връзки.

 N*– атом е във възбудено sp2 хибридно състояние, осъществява се

делокализирана π – връзка, проявява ароматни свойства
 Пирол – строеж и свойства

6 – π електрона

 Поради наличие на N– атом има неравномерно разпределение на

електронната плътност

 Поради неравномерното разпределение на електронната плътност

молекулата става полярна, но като цяло е електронеутрална!
 Пиролът (азол) проявява повишена реакционна
способност в сравнение с бензола –
хиперароматност;

 Това се дължи на + М-ефект на N– атом водещ

до поява на частични δ- при С-атоми и така
обуславящ по-голямото сродство към
електрофили, но и до по-ефективна стабилизация
на интермедиатите (преходните състояния);
 Поради неравномерно разпределение на електронната плътност
(наличие на N–атом) местата 2 и 5 ( и  І) са най-предпочитани за
атакуване при заместителни реакции)

 Пиролът проявява:
 Киселинно – основни свойства;
 Ароматен характер;
 Участва в присъединителни реакции (трудно).
 Киселинно-основни свойства
 много слаба киселина (Ка= 10-16) ;
 много слаба основа (Кв= 10-13)

-Н2

пирол - калий пирол - натрий

пирол

пирол – магнезиев йодид

  Реакции на електрофилно заместване

 Халогениране:

2 + 2 I2 2 HI
-2 HI -2 HI

 Преимуществено заместването протича на α (2) - място защото се

получават по-стабилни σ - комплекси
  Реакции на електрофилно заместване

 Нитриране и сулфониране:

(CH3CO)2O
+ HNO3
2- нитропирол

Пиридин
+ SO3

2- сулфопирол

• Директното взаимодействие с HNO3 води до осмоляване – пиролът е ацидофобен.

 Реакции свързани с разрушаване на ароматната система при
пирол. Присъединителни реакции. Хидрогениране.

пиролин

пиролидин

Допълнение:
2Н/кат 2Н/кат
 Биологично активни производни на пиролидина

НО

Пролин 4- Хидроксипролин
α – аминокарбоксилни киселини
влизат в състава на основния белтък на съединителната тъкан (колаген)
Допълнение:
Изомеризация (тавтомерия) при пирол:

компонент на природните
пиролови багрила
 Биологично активни производни на пирола
 Порфинът представлява стабилна, тетра пиролова система с
ароматен електронен строеж (18-атомен пръстен, 26 π-електрона).
 Това са природните съединения, производни на порфина, със
заместители при някои от С- атоми и с комплексно свързан метален
катион между N- атоми.
 Най-голямо значение от тях имат хемът (ярко червено
съединение, изолирано от хемоглобина на кръвта) и хлорофилът
(зеленият пигмент на растенията, отговорен за фотосинтеза)

Порфин
 Протопорфин
H3C 1 2 CH = CH2 H3C 3 4 CH = CH2

CH
N N
CH H
H CH
N N
CH

6 5
H3C
8 7
CH2 CH3
CH2

CH2 CH2

COOH COOH
Хем на протопорфирина (протохем)
 Хемоглобин (хемохромоген)
H3C CH = CH 2 H3C CH = CH 2

O2 CH (:N)
N N
CH
Fe2+ CH
N N
CH

H3C CH2 CH3

CH2
CH2 CH2

COOH COOH
 Хемоглобина изпълнява ролята на преносител на кислорода от
белите дробове към тъканите;

 Молекулата на кислорода се свързва обратимо с хемоглобина,

като образува оксихемоглобин.

хемоглобин оксихемоглобин
Допълнение:
Хемин

N N
Fe3+
N N

Хемин
 Хемите се окисляват лесно, като Fe2+ преминава в Fe3+ и се
получават хемините, а при окисляване на протохем – до протохемин;
 Хемите и хемините са координативно ненаситени комплексни
съединения по отношения на своя комплексообразувател (Fe2+ и Fe3+);
 Координативно наситените хеми - хемохромогени, а хемини –
парахематини.
 Билирубин
 продукт на окислението на α-метиновата група на хемоглобина
 съдържа се в жлъчния сок и жлъчните камъни

H 3C CH = CH 2 H 3C CH = CH 2

OH HO
N N
CH H H CH
N N
CH2

H 3C CH3
CH2 CH2

CH2 CH2

COOH COOH
Сравнение на структурите на хемоглобин и билирубин

э
 Хлорофилът е магнезиев комплекс (Mg 2+ ) с порфинов
пръстен
 Има 5 С* (хирални центрове) и е оптично активен
 Разтворим е в неполярни органични разтворители
Двупръстенни съединения с един хетероатом

Група на индола
 Индол – строеж и свойства

 Индолът е представител на
кондензираните с бензеново
ядро петатомни хетероцикли с
един хетеро- атом (азотен) и
се нарича още бензопирол.

 Много негови производни

са намерени в природата
(хормони, алкалоиди, багрила
и др.) или са синтетични
лекарствени вещества.
 Пироловият пръстен се отнася като активирано ароматно ядро,
затова реакциите на електрофилно заместване протичат именно
в пироловата част.

 За разлика от пирола, при индола по-реактивоспособно при SE

реакциите е β-мястото, тъй като повишението на електронната
плътност там е обусловено от +М-ефекта на N- атом, а ароматната
система на бензеновия пръстен се запазва като относително
самостоятелна.

β
 Индол – химични свойства

 Реакции на електрофилно заместване (SE) , които протичат на

3 - то място (β-място) – нитриране, сулфониране, халогениране.

SE E
+
+ E
N N

H H

 Индолът проявява свойства на слаба киселина и със силни

основи дава соли.

 Участва в присъединителни реакции като каталитично

хидрогениране (до индолин).
 Киселинно-основни свойства
 много слаба киселина (Ка= 10-16)

+ KOH

- H2O
 Реакции на електрофилно заместване , които протичат на 3-то
място (β-място) –сулфониране, халогениране, нитриране:

3-индолсулфонова киселина33

3- хлороиндол33

CH3COONO2

-CH3COOH
3- нитроиндол33
 Реакции свързани с разрушаване на ароматната система при
пирол. Присъединителни реакции. Хидрогениране: H2, CuCr

N 180-190 C, 250
H

H2, Ni
H2, Pt Рен
индолин
4Н2, кат., Т°С

N
H
октагидроиндол
октахидроиндол
 Биологично активни производни на индола
 Триптофанът е една от 20-те протеиногенни  - аминокиселини.

 Той преминава през няколко важни превръщания в живите организми:

 При декарбоксилиране се превръща в триптамин (биогенен амин):

Допълнение:
 Биогенните амини са биологично активни вещества, изпълняващи функцията на
невромедиатори (серотонин, допамин), хормони (адреналин), регулаторни фактори с
локално действие (хистамин).
 При декарбоксилиране се превръща в серотонин (невромедиатор):

хидроксилиране

5-хидрокситриптофан

енз. декарбоксилиране
(декарбоксилаза)
Серотонинът:
- СО2
 участва при преноса на нервните
импулси,
предизвиква съкращение на гладките
мускули,
свиване на кръвоносните съдове,
антихеморагично средство,
тромбоцитите го складират и
транспортират.
 Триптофанът търпи също и ензимно разграждане до β-индолил-
оцетна киселина (хетероауксин)

 Тя при декарбоксилиране отива до β-метилиндол, наречен скатол.

ензимно - СО2

 Много важно производно на триптофана е Мелатонинът.

Мелатонинът:
Основен хормон на епифизата,
Регулира цикъла сън-бодърстване,
Регулира телесната Т
Регулира функцията на имунната
система и др.
 Биологично активни производни на индола

Лекарствени вещества

 Едно от често използваните в медицината производни на индола е

нестероидното противовъзпалително средство индометацин.
 Той се разглежда като производно на β-индолилоцетната киселина.
 Биологично активни производни на индола

Индолови алкалоиди.

Това са много голяма група природни съединения, съдържащи

индолов фрагмент в молекулата си. Най-популярни представители са
стрихнин (синтезиран от R. B. Woodward още през 1954 г.)
 Биологично активни производни на индола
Индолови алкалоиди.

 Алкалоидите на моравото рогче (паразитна гъбичка по ръжта), наричани общо

ерготови алкалоиди, например ерготамин и лизергова киселина. Те са
изключително силни отрови, но в подходящи дози се използват и в медицината.

(C2H5)2N C CH3
N

CH2

N
H

Диетиламид на лизергиновата киселина (ЛСД)

Антагонист на серотонина
Мощен халюциноген
 Към алкалоидите на моравото рогче или ерготови алкалоиди спада и ерготаминът:

Противомигренозни препарати

суматриптан
Шестатомни хетероциклени съединения
с един хетероатом

Група на пиридина
 Строеж и свойства:

 N атом в sp2 хибридизация

 ароматен характер (хипоароматен
характер - по-слабоизразен) –
нуклеофилни (Nu:) и електрофилни (Е+)
заместителни реакции;
 присъединителни реакции –
хидрогениране;
 основни свойства (неподелената е-
двойка е извън π-електронния секстет.
 Получаване
 Синтетично пиридин се получава при взаимодействието на ацетилен и
циановодород, при висока Т°С:

2CH CH + CH N

 N и С – sp2 хибридизация;
 плосък строеж;
 ароматен характер – хипоароматна система;
 безцветна течност, с много неприятна, трайна миризма;
 силно отровен;
 добър разтворител на много органични и неорганични съединения.
Основни свойства
 Основни свойства

Пиридин хидроксид
Пиридиниев катион

 Водните разтвори на пиридин оцветяват лакмуса в синьо;

 При взаимодействие киселини образува трайни комплексни соли, които
значително хидролизират:

+ HBr + Н 2О
+ HBr

Пиридин хидробромид
Електрофилно заместване – на 3-то и 5-то места:

3-бромо пиридин

3-нитро пиридин

3-сулфо пиридин

Допълнение: механизъм на SЕ заместване:

Нуклеофилно заместване (SN) – на 2-ро или 6-то места:

1)Na NH2 + NaH

100C H2N N 2-амино пиридин

N 1)KOH, 320C

2-хидрокси пиридин
HO N

Допълнение: механизъм на SN заместване:

анионен σ -комплекс
 Присъединителни реакции (хидрогениране):

6H CH2 CH2 CH3

Pd
N N Пиперидин,
N
H
силна
H
основа

 Представители: ядрото на пиперидина участва в структурата на редица

алкалоиди, като кониин, кокаин, атропин и др.

Кониин Атропин
Производни на пиридина:

SO2NH
N
H2N
N

Сулфапиридин
антибактериален препарат
стафилококови, стрептококови,
пневмококови инфекции
 Пиридин-карбоксилни киселини:

пиколинова никотинова изоникотинова

Получаване:

β -пиколин γ -пиколин
Производни на пиридин-карбоксилните киселини с медицинско значение
Производни на никотиновата киселина:

диетиламид на
Водоразтворим витамин (В3) никотиновата киселина

корамин
стимулира ЦНС и
сърдечната дейност
 Производни на изоникотиновата киселина:

изониазид
тубазид (римифон) фтивазид
противотуберкулозно средство противотуберкулозно средство
 Витамин В6 (адермин)
- обмяна на АК (ензими)

пиридоксол пиридоксал пиридоксамин

Допълнение:
Допълнение:

Ангиопротектор

промезол
Силен аналгетик
БЛАГОДАРЯ ЗА ВНИМАНИЕТО