1

60. Биосинтез на порфирини. Порфирии.

Хемът представлява порфирин, координативно свързан с железен атом. (За разлика от хема, хлорофил
съдържа Mg, витамин В12 кобаламин – кобалт Co и коринова стр-ра). Порфирините са циклични съединения
образувани от четири пиролови ядра, свързани с метенилови мостове. Порфирините могат да се синтезират
почти във всички клетки, но в човешкия организъм най-голямо значение имат предшествениците на
еритроцитите и клетките на черния дроб. Eритропоетичните клетки синтезират 80-85% хем от общото кол-во на
хемоглобин; в Черния дроб се синтезира -15-20% хем за цитохром Р450. Хемът се използва и за синтез на други
белтъци: миоглобин, цитохроми, пероксидаза, каталаза, триптофан пиролаза, синтаза на азотен окис,
определени изоформи на гуанилат циклаза
1.Синтезът на хем се осъществява в 5 етапа
M В
• Синтез на пироловото ядро
1.Синтез на пиролово ядро
A • Изгражданена порфиринов пръстен
CH N H CH 2. Синтез на порфиринов
• Модифициране на странични групи
M M пръстен
• Десатурация на порфириновия пръстен
D N Fe N B
• Ферохелатазна реакция за свързване на Fe
П В 3.Модифициране на
CH NH CH странични групи През 1945г. David Shemin and David Rittenberg
4. Десатурация получават Нобелова награда за изследванията
C
върху синтез на хем. Хемът се синтезира от
5.
Фе

П M глицин и сукцинил-КоА - две малки молекули.

ро
хе
ла

O2
та
за

Fe
2.1 Първата реакция е кондензация на глицин и сукцинил-КоА, и получаване на -аминолевулинат- ДАЛК
CO (-ALA) катализирана от В6 зависим ензим -
COOH COOH
M COOH В M П П M M В аминолевулинат синтаза. (При кондензацията се
КоАSH CO2 CH2 COOH CH
A отделя СО2, като 2междинен продукт се получава
B CH2 C H 2C D NH2
+ CH2 CH2
-амино--кетоадипнова
CH2 + к-на). В6 е необходим
O N CH CH N CH COOH N CH ДАЛК
N O
H 2
H H
синтаза C O за активиране
C H2 O C на глицина и образуване на
CO ~ CoAн
Б иливерди НАДФН2 ШифоваOбаза.
H 2C NH2 C H C H
Сукцинил КоА Глицин ДАЛК напуска
H митохондрии със специален
 − аминолевулинова CH2
НАДФ NH
преносител и в цитоплазмата се включва в
киселина
NH2
следващата ( ДАЛК )
реакция.
( ДАЛК ) ( ДАЛК )
2.2 Втората реакция отново представлява кондензация: кондензират се две молекули ДАЛК при което се
M В M П П M M В ДАЛК
получава порфобилиноген
дехидратаза и се изгражда пиролово ядро. Ензимът е
B A 2 H 2O
CП D порфобилиноген синтаза или -аминолевулинат-дехидратаза, за
O N CHA N CH2 N CH N O негвата активност COOH са необходими Zn++, който се
H H H H
A свързва цистеинови
COOH CH2 остатъци. Реакцията се
БHилирубин
2C NH CH2 инхибира от олово, което се свързва със SH-групи.
A CH2 CH П
При оловни отравяния, 2 натрупването на ДАЛК в
A УДФ A - глюконат 4 NH3 C
серума води до психози, т.к. ДАЛК наподобява -
C
D NH HN B
П 4
UDF П амино-бутират, другия момент-
C намалява
CH хем- и за цитохроми в
HOOC COOH
O
Уропорфириноген нервната тъкан.
III Порфобилиноген CH2
H 2HC
ДАЛК O NH CH2
порфобилиноген
косинтаза H дезаминаза NH
O
OH H C O H OH NH
2.3 H CO стъпало H синтеза 2
HO Следващото CO от OHе кондензация на 4 порфобилиногенови молекули и изграждане на
порфириновия CHпръстен.
CH Първото
OH H производно което се Порфобилиноген
образува е уропорфириноген-ІІІ, Ензимът е
OH 2 2
П A ( пирол)
уропорфириноген CH 2 синтаза
CH2 (порфобилиноген-дезаминаза), съдържа дипиролно производно, за което се
M ВУропорфириноген
M III M M В
закачват четърите пиролови ядра. Механизмът е много сложен, образува се линеен тетрапирол, който се
B Уропорфириноген III
циклизира.
4 CO 2 Т.к.
C хемът еD асиметрично
декарбоксилаза A съединение, за обръщане на 4-то ядро е необходима допълнителна
O N CH N
ензимна активност- CH
CH2уропорфириноген
N O
N косинтаза. M
Ако тя е дефектна, В
натрупва се друг продукт: симетричния
H M HП H H
уропорфириноген-І и се развива заболяване - порфирия.
A
2.4 В третият етап Уропорфириноген-декарбоксилазата декарбоксилира
Билирубиндиглюкуронид
A CH ацетатните остатъци при
HC N
пироловите ядра CH H
на 2порфириновия пръстен и превръща уропорфириноген ІІІ в копропорфириноген ІІІ.
H 2C NH
M M
M M D N Fe N B
D NH HN B П
П В
П
NH CH
HC
NH CH
 2
2.5 Копропорфириноген-оксидазата окислява и декарбоксилира пропиловите остатъци на първото и
второто ядро на порфириновия пръстен, като превръща във винилови. Отново митохондриален процес. От
копропорфириноген ІІІ се получава протопорфириноген ІХ, т. к поради увеличен брой заместители увеличава
се броят на възможните изомери (общо 16).
2.6 На следващото стъпало протопорфириноген-оксидазата окислява метиленовите мостчета до
COOH
метенилови и от
COOH
COOH протопорфириноген се
КоАSH CO2 CH2 CH2
H 2C NH2
COOH получава протопорфирин ІХ.
CH2
+ CH2 CH2 + CH2 Подобно окисление може да се
CH2 COOH ДАЛК
синтаза C O C H 2 O C осъществи в малки количества и
CO ~ CoA
H 2C NH 2 C O H C H
с копро и уро порфириногени,
Сукцинил КоА Глицин H те съответно се превръщат в
 − аминолевулинова CH2
киселина
NH копро и уро порфирини. Тъй
NH2 ( ДАЛК ) като копро и уро порфирини
( ДАЛК ) ( ДАЛК )
имат система от спрегнати
ДАЛК
дехидратаза двойни връзки са цветни
2 H 2O
A П съединения.
COOH 2.7 Последното стъпало
A COOH CH2 ферохелатазна реакция -
2+
H 2C NH CH2
A CH2 включване на Fе в
CH2 П
A 4 NH
порфириновото ядро, също е
A 3 C C
D NH H N B 4
чувствителна към олово.
П
П C CH Поемането на желязо от
NH CH2 Уропорфириноген III Порфобилиноген CH
2 NH
трансферина в ЧД се
H 2C косинтаза дезаминаза
C
осъщетвява чрез рецепторен
NH2
Порфобилиноген
механизъм- рецептор медиирана
П A ( пирол)
ендоцитоза
Уропорфириноген III Първата и последните три
Уропорфириноген III реакции се осъществяват в
4 CO 2 декарбоксилаза митохондрии, 2,3, и 4 в
M В
M П цитоплазма.
A 3. Регулация. Хемът се
A HC NH
CH синтезира преимуществено в
H 2C NH CH2 еритропоетични клетки
M M
M M D N Fe N B
(еритробласти) около 85 %,
П
D NH HN B П останалото количество се
В
П
NH
синтезира основно в ЧД. В ЧД
CH
NH CH2
HC той се използва за синтез на цит
H 2C C
C Р450 който изгражда скъсени
Копропорфириноген I П M електрон пренасящи вериги: с-
П M ма за
Хем
биотрансформация/детоксикаци
2 CO 2 Копропорфириноген Ферохелатаза я на ксенобиотици. Синтезът и
оксидаза F e 2+ регулацията на Р450 в ЧД зависи
4 H
от хранене/външна среда.
M В В
M

A
Докато еритроидните клетки
H 2C CH2 синтезират Hb при клетъчна
A
NH HC CH
M
NH диференциация, при узряването
M 6H
D NH
M
M им до Еr той спира.
HN B D N
П
В Протопорфириноген П
N B 3.1 В ЧД- основен контролен-
В регулаторен ензим, е ДАЛК
NH оксидаза
H 2C CH2
HC N H CH синтаза, която се регулира
C чрез алостерична
C
инхибиция с хем или хемин (
П M П M Fе3+),
Протопорфириноген IX чрез репресия на
Протопорфирин IX
синтеза на самия ензим и
инхибиране на транспорт на ДАЛК през митохондриална мембрана. Синтез на хем в ЧД се индуцира от
високи дози алкохол, барбитурати.
3.2. В еритобластите контролът е различен, регулаторно значение има ферохелатаза и порфобилиноген
дезаминаза, те са скорост определящи реакции. Хемът индуцира синтез на глобиновите вериги, индуцира
синтез на ензимите за синтез на хем, освен това нивото на синтез се повлиява от наличие на желязо в
клетките. Поемането на желязо в еритропоетичните клетки за разлика от ЧД се осъщетвява чрез липидно
 3
разтворими железни комплекси, които направо дифундират в ретикулоцити и както е установено в in vitro
системи стимулират синтез на хем. Връзката между синтез на хем и синтез на глобиновите вериги осигурява
получаване на координираното им количество за асамблиране в хемоглобинови молекули.
4. Порфирии. Порфирии- нарушения в синтез на хем, съпровождат се с натрупване на порфиринови
съединения, различават се вродени и придобити, вродените се подразделят на еритропоетични, чернодробни
и смесени.
4.1 Конгенитална еритропоетична порфирия- дефицит на уропорфириноген косинтаза -натрупване на
уропорфириноген-І и копропорфириноген І. Екскрецията им с урина оцветява я в червен цвят, отлагането им в
зъбите- води до червеникава флуоресценция, отлагането в кожата- до висока светлинна чувствителност,
разраняване и обезобразяване на кожната повърхност. Силно окосмяване, включително и на лицето.
4.2 Еритропоетична протопорфирия- дефект във ферохелатазата, симптомите са изразени по-слабо.
4.3 Oстра интермитерна (прекъсната) порфирия е най-распространената порфирия, която засяга
първоначално ЧД: дефектът е в порфобилиноген дезаминаза. Това заболяване се характеризира с периодични
пристъпи - с абдоминални болки и тежки неврологична дисфункция. По время на пристъпа с урината се
отделят ДАЛК и ПБГ-които я правят червена, кожата не винаги е чувствителна към светлина. Смята се че
английския крал Георг-ІІІ, е бил болен от тази форма на порфирия, той е управлявал Англия по време на Американската революция.
На пациентите не се препоръчва консумацията на в-ва отключващи пристъпи: лекарства като сулфонамиди,
барбитурати, контрацептинви препарати, диклофенак, алкохол. Препоръчва се богата на ВХ храна, глюкоза
потиска ДАЛК-синтаза. а да се намалят кожни увреждания се използват високи дози на -каротени- намаляват
продукция на активни радикали.
Общо порфириите могат да се класифицират:
Противопоказани лекарствени в-ва
– Барбитурати
– Сулфонамиди
– Антиепилептични препарати/Депакин,
карбамазепин
– Контрацептивни препарати
– Алкохол
– Невролептици Метоклопрамид/
Церукал/
– Диклофенак
– Рифампин антитуберкулозен антибиотик
Противопоказан е и чесъна
Придобитите порфирии са резултат от тежки
чернодробни отравения с олово. Олово инхибира 2
ензима, порфобилиноген синтаза и ферохелатаза.
Симптоматиката е подобно на интермитерна порфирия.

Отравяне с олово
Симптоми
• Раздразнитилност • Намален апетит
• Летаргия • Абдоминална болка
• Сънливост (с или без повръщане)
• Главоболие • Запек

Патобиохимия

• Свързва сулфхидрилни групи

• Инхибира ДАЛК –синтаза и ферохолатаза
• Увеличава се ДАЛК в урината но не и ПБГ
• Дефицит на хем