Клетки на специфичния

имунен отговор.

Онтогенеза на В и Т лимфоцити;
Дендритни клетки – антиген
независима фаза
В и Т-лимфоцитите произлизат от костно-мозъчна
стволова клетка по лимфоидния ред

 В и Т-лимфоцитите са клетките на специфичния

имунитет.
 Онтогенеза на В-лимфоцити
 Развитието на В-лимфоцитите започва във феталния черен
дроб и продължава в костния мозък след раждането.
 В костния мозък се осъществява антиген независима фаза на
развитие на В-клетките и създаване на лимфоцитни клонове.
 Протича през няколко етапа, основно свързани с
реаранжиране и експресия на Ig-гени за В-клетъчния
рецептор (BCR) и осигурява:

B Регулация на изграждането на BCR

B Oсигурява разнообразие на ВСR
B Осигурява моноспецифичност на В-клетките
B Елиминират се автореактивните В-клетки
BОсигуряват се имунокомпетентни В-клетки за периферията
 На етап про-В клетка започва експресията на RAG1, 2 (recombination-
activating gene) и TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase ) -
задължителни ензими за генното реаранжиране на Ig-гени. Генен
дефект по RAG1, 2 е причина за развитието на вроден автозомен тежък
имунен дефицит- SCID- отсъстват зрели лимфоцити.
 про-В клетка не експресира Ig-гени, но започва реаранжиране на гените
за тежката верига на Ig.
 На етап пре-В клетка реаранжираната тежка верига се
транскрибира, като се получава годна иРНК за -тежка верига,
която се транслира. Не се експресират гените за леката верига на
Ig. Тя е временно заместена със сурогатна верига.
 По повърхността на пре-В клетките се експресират този пре-
ВCR, в комплекс с Ig и Ig.
 Пре-В лимфоцитите, не експресирали рецептора загиват чрез
апоптоза.
 Пре-ВCR регулира следващите етапи по два начина:

1. Алелно изключване на другия алел за тежката

верига. Осигурява моно специфичност на всяка
В-клетка.
2. Стимулира началото на генното реаранжиране
на леката верига: Първо гените за -веригата от
единия алел, после от другия алел. При неуспешна
рекомбинация реаранжиране на гените за -веригата.
Процесът приключва с Алелно изключване.

 В-клетка
експресираща
на
повърхността
си само IgM се
нарича незряла
В-клетка, чиято
съдба зависи от
специфичността
на рецептора
 Осъществява се негативна
селекция: Ако BCR реагира
срещу собствени антигени
по стромалните клетки то
тази незрялата В-клетка
загива чрез апоптоза. Така се
предотвратява образуване на
автореактивни клонове В-
лимфоцити.
 В-клетки, които разпознават
разтворими собствени
антигени, не загиват но
стават Aнергични
(свръхекспресия на IgD).
 Останалите B-ly преминават
в периферията и експресират
IgD–зрели наивни B-ly
(имуно-компетентни)
 За всеки етап от развитието на Контакт
В-клетките са много важни клетка-клетка B Цитокини
взаимодействията:
1. Директния контакт:
В-клетка- стромални клетки Стромална клетка
2. Цитокин–цитокинов
рецептор
 Напр. взаимодействието на IL-7
секретиран от стромални клетки
с IL-7R от про-B клетка е
необходимо условие за да
премине към пре-B клетка.
Алелно изключване
- успешното
реаранжиране на 1
от алелите е сигнал
за прекратяване на
генното
реаранжиране на
другия алел.
Върху повърхността на зряла, имунокомпетентна В-клетка
са експресирани следните по-важни групи рецептори:
• Рецептори разпознаващи антигена – BCR: IgD и IgM и
хетеродимери от Ig и Ig , които предават сигнала към
вътрешността на клетката ( сигнална трансдукция)
• Ко-рецепторен комплекс-“усилва” сигнала предаван от
Ig и Ig  и е съставен от:
 CD 21 (cluster of
differentiation) или
означаван още като
CR2 (комплементен
рецептор, рецептор
за C3d)
 CD 19 молекулата
 CD 81 (ТАРА-1)
 Освен Ig
рецептори и
други
повърхностни
маркери се
експресират
през етапите на
B-лимфоцитната
диференциация,
като CD19 и
CD45R са
основните
сигнални
трансдусери
 B-1 B клетки
 В1- 5% от всички В-клетки;
 Сходни на клетките от вродения

имунитет; експресират CD5;

свръхекспресия на IgM в
сравнение с IgD. В по-висока
концентрация на В1 в
перитонеума
 синтезират ниско афинитетни

антитела основно от клас IgM –

естествени Ат (в резултат на
рекомбинация от ограничен
брой VH и VL генни сегменти)
• Отговарят слабо на протеинови
антигени, но много силно на
въглехидратни антигени
 B1 и B-2 B клетки

B2 лимфоцити: фоликуларни и маргинални имат

различна диференциация след антигенно
стимулиране
 Онтогенеза на Т-лимфоцити
 Т-лимфоцитите също произлизат от костно-мозъчна стволова
клетка и лимфоиден прогенитор, но антиген независима фаза на
диференциация се осъществява в тимуса.
 В тимусът протичат няколко етапа, свързани с реаранжиране и
експресия на гени за Т-клетъчния рецептор (ТCR) и ко-
рецепторния комплекс на Т-лимфоцитите
 Онтогенeзата на Т-клетките е
сходна на В-клетъчната, но
уникалното е МНС рестрикцията
 В тимуса лимоцитите съзряват в
посока от кортекса към медулата.
 Дендритните клетки, макрофагите
и епителните клетки осигуряват
необходимите стимули за
пролиферация (напр.IL-7) и
диференциация на Т-клетките –
МНС I и II клас,
 Кортикалните
лимфоцити, не
експресиращи ТCR, CD4
и CD8 се означават като
двойно негативни.
 На етап про-Т-клетка се
осъществява
реаранжиране първо на
D-J гените, после на V-
DJ гените за -веригата
на TCR
 Про-Т-клетка експресира
на повърхността си -
веригата на TCR със
заместител на -веригата
(пре-ТCR)
 preTcR TcR TcR TcR
-верига -верига -верига -верига

Про-Т CD3-pT: CD3+ T:

CD4- CD8-
Пре-Т CD4- CD8-
CD25- CD44- CD25- CD44-

 Сигналите възприети от пре-ТCR (подобно на пре-BCR)

стимулират:
1. Рекомбинация на - генните сегменти
2. Алелно изключване- инхибиране на реаранжиране на гените
за b-веригата от другата хромозома
3. Преход от Про- към пре-Т след образуване на функционално
годен ТCR, разпознаващ антигенни пептиди по АПК
 На етап пре-Т клетка се извършва позитивна селекция в кортекса.
 Селекция основаваща се на взаимодействието:
• TCR който разпознава със слаб афинитет епитопи от
собствени антигени, асоциирани с МНС молекулите по
етителните клетки на тимуса
 Т-клетки, чиито
СD рецептор не
разпознава
комплексът от
МНС+ собствени
антигени или се
свързва с висок
афинитет се
елиминират чрез
апоптоза; липсва
позитивна
селекция
 Тимоцитите при
позитивната
селекция са
двойно
позитивни
 При позитивната селекция се
прави избор на CD4+ или CD8+ Т
лимфоцит
Негативна селекция – централен
толеранс
Дендритните клетки в медулата
представят собствените
антигени от почти всички
соматични клетки. Т
лимфоцитите които се свързват
с тези антигени се подлагат на
апоптоза тъй като са
потенциални автореактивни
клетки.
Процесът на елиминиране на
автореактивните Т клонове се
нарича централен толеранс.
Преживелите клетки
експресират CD4 или CD8 ко-
рецептора и се превръщат
съответно в:
- T хелпери (Th), CD4 +
- Т цитотоксични, CD8+ или kiler
T (Tc or Tk)
 Те са зрели, имунокомпетентни, наивни Т-
лимфоцити, способни да осъществят антиген-
зависимата фаза в периферията.
 Върху повърхността на зряла, имунокомпетентна Т-клетка
са експресирани следните по-важни групи рецептори:
• Рецептор разпознаващ антигена: ТCR- разпознава и
свързва комплекса антиген- МНС; CD3 - хетеродимери от
g,  и e –вериги и хомодимер от z-верига, които предават
сигнала към вътрешността на клетката
• Ко-рецепторен комплекс - CD 4 или CD 8

 Молекули от главния
комплекс на тъканната
съвместимост - MHC
 Цитокинови рецептори
 Клетъчно адхезивни
молекули - LFA-2 или
CD2
  Около 5% от всички Т-клетки
са с g TCR
 Такива клетки не се срещат в
периферията, а са предимно
в кожата, белодробния
епител.
 Счита се, че Т-клетки с TCR
g разпознават свободни
антигени, без МНС.
 Тези Т-клетки не са добре
изучени

 При феталните тимоцити първо

започва генното реаранжиране
на g гени за TCR.
 Онтогенеза на дендритни клетки
 Дендритните клетки (ДК) са
професионални антиген
представящи клетки.
 Дендритните клетки са много
разнородна група клетки по
морфология и функция.
 Три основни етапа на развитие:
 Костно-мозъчни прекурсорни
клетки на ДК
 Незрели ДК (резидентни) в почти
всички тъкани, където те срещат и
фагоцитират антигени. Незрелите
ДК мигрират към лимфоидна
тъкан като по време на миграцията
зреят.
 Зрели ДК – отседнали във
вторични лимфоидни органи
(слезка, лимфни възли). Нар. се
още интердигитални ДК
Незрели фагоцитиращи
дендритни клетки

Незрели мигриращи
дендритни клетки

Зрели антиген-
представящи дендритни
клетки
МНСII
лизозоми
Незрели дендритни клетки Зрели дендритни клетки
 В7 + (CD80, CD86)
 Липса на В7 (CD80,  Липса на фагоцитоза и
CD86) макропиноцитоза
 Фагоцитоза и   MHC I и MHC II
макропиноцитоза   Адхезивни молекули
 Фоликулни дендритни клетки - ФДК
 Различна линия дендритни клетки, произхождаща от
лимфоидния ред, която не фагоцитира.
 Намират се в В-зоната на лимфните възли, във
фоликулите. Не експресират MHC II молекули
 Имат по повърхността много рецептори за компоненти на
комплемента (CR3) и рецептори за Fc фрагменти на Ig,
чрез които фиксират имунни комплекси.