1

39. Биосинтез на порфирини. Порфирии.

Хемът представлява порфирин, координативно свързан с железен атом. (За разлика от хема, хлорофил съдържа
Mg, витамин В12 кобаламин – кобалт Co и коринова стр-ра). Порфирините са циклични съединения образувани
от четири пиролови ядра, свързани с метенилови мостове. Порфирините могат да се синтезират почти във
всички клетки, но в човешкия организъм най-голямо значение имат предшествениците на eритропоетичните
клетки и клетките на черния дроб. Eритропоетичните клетки синтезират 80-85% хем от общото количествово на
хемоглобин; в Черния дроб (ЧД) се синтезира -15-20% хем за цитохром Р450. Хемът се използва и за синтез на
други белтъци: миоглобин, цитохроми, пероксидаза, каталаза, триптофан пиролаза, синтаза на азотен окис,
определени изоформи на гуанилат циклаза
1.Синтезът на хем се осъществява в 5 етапа
M В
 Синтез на пироловото ядро
1.Синтез на пиролово ядро
A  Изгражданена порфиринов пръстен
CH N H CH 2. Синтез на порфиринов
 Модифициране на странични групи
M M пръстен
 Десатурация на порфириновия пръстен
D N Fe N B
 Ферохелатазна реакция за свързване на
П В 3.Модифициране на
CH NH CH странични групи Fe
4. Десатурация През 1945г. David Shemin and David Rittenberg
C
получават Нобелова награда за изследванията
5.
Ф

П M върху синтез на хем. Хемът се синтезира от

ер
ох

глицин и сукцинил-КоА - две малки молекули.

ел

O2
ата
за

Fe
2.1 Първата реакция е кондензация на глицин и сукцинил-КоА, и получаване на -аминолевулинат- ДАЛК (-
CO ALA) катализирана от В6 зависим ензим -
COOH COOH
M COOH В M П П M M В аминолевулинат синтаза. (При кондензацията се
КоАSH CO2 CH2 COOH CH
A отделя СО2, като 2междинен продукт се получава
BCH2 C H2C NH D2 CH2
O +
CH ДАЛК O -амино--кетоадипнова
CH2 + CH2 к-на). В6 е необходим
NCH CH N CHCOOH N N
H 2
H H
синтаза C O за C активиране
H2 O C на глицина и образуване на
CO ~ CoA
Б иливерди н НАДФН2 H2C NH2 Шифова база.
C O H C H
Сукцинил КоА Глицин ДАЛК напуска
H митохондрии със специален
 аминолевулинова CH2
НАДФ преносител иNHв цитоплазмата се включва в
киселина
NH2
следващата ( ДАЛК )
реакция.
( ДАЛК ) ( ДАЛК )
2.2 Втората реакция отново представлява кондензация: кондензират се две молекули ДАЛК при което се
M В M П П M M В ДАЛК
получава порфобилиноген
дехидратаза и се изгражда пиролово ядро. Ензимът е
B A 2 H2O
CП D порфобилиноген синтаза или -аминолевулинат-дехидратаза, за
O CHA O
N N CH2 N CH N негвата активност COOH са необходими Zn ++,
който се
H H H H
A свързва цистеинови
COOH CH2 остатъци. Реакцията се инхибира
Б
Hилирубин
2C NH CH 2 от олово, което се свързва със SH-групи. При оловни
A CH2 CH2 Пна ДАЛК в серума води до
отравяния, натрупването
A УДФ A - глюконат 4 NH 3
D NH психози, т.к. C ДАЛКC наподобява -амино-бутират,
П HN B 4
UDF П другия момент- намалява хем-
C и за Cцитохроми
H в нервната тъкан.
HOOC COOH
O
Уропорфириноген ДАЛК
III Порфобилиноген порфобилиноген
CH2
H CH ONH CH2
косинтаза H дезаминаза NH
2.3 Следващото
2
O
стъпало от
O синтеза е кондензация на 4 порфобилиногенови молекули и изграждане на
OH H C H OH NH2
порфириновия H COпръстен. CO H
Първото производно
OH което се образува е уропорфириноген-ІІІ, Ензимът е
HO
уропорфириноген CH синтазаCH2(порфобилиноген-дезаминаза),
OH H Порфобилиноген
съдържа дипиролно производно, за което се закачват
OH 2
П A ( пирол)
четърите пиролови CH2ядра. CHМеханизмът е много сложен, образува се линеен тетрапирол, който се циклизира. Т.к.
M Уропорфириноген
В M III 2 M M В
хемът е асиметрично съединение, за обръщане на 4-то ядро е необходима допълнителна ензимна активност-
Уропорфириноген III
4BCO2
уропорфириноген C косинтаза.
декарбоксилаза D Ако тя еAдефектна, натрупва се друг продукт: симетричния уропорфириноген-І и
O се CH заболяване
N развива N CH2 - порфирия.
N CH N O M В
H В Mтретият H
П H H
2.4 етап Уропорфириноген-декарбоксилазата декарбоксилира ацетатните остатъци при
A
пироловите A ядра на порфириновия пръстен и превръща уропорфириноген ІІІCH
Билирубиндиглюкуронид в копропорфириноген ІІІ.
HC NH
H2C NH CH2
M M
M M D N Fe N B
D NH HN B П
П В
П
 2
2.5 Копропорфириноген-оксидазата окислява и декарбоксилира пропиловите остатъци на първото и
второто ядро на порфириновия пръстен, като превръща във винилови. Отново митохондриален процес. От
копропорфириноген ІІІ се получава протопорфириноген ІХ, т. к поради увеличен брой заместители увеличава се
броят на възможните изомери (общо 16).
2.6 На следващото стъпало протопорфириноген-оксидазата окислява метиленовите мостчета до
метенилови и от
COOH COOH
COOH протопорфириноген се
КоАSH CO2 CH2 CH2
COOH получава протопорфирин ІХ.
CH2 H2C NH2
+ CH2 CH2 + CH2 Подобно окисление може да се
CH2 COOH ДАЛК
синтаза C O C H 2 O C осъществи в малки количества и
CO ~ CoA
H2C NH 2 C O H C H
с копро и уро порфириногени, те
Сукцинил КоА Глицин
 аминолевулинова H съответно се превръщат в копро
CH2
киселина
NH и уро порфирини. Тъй като копро
NH2 ( ДАЛК ) и уро порфирини имат система
( ДАЛК ) ( ДАЛК )
от спрегнати двойни връзки са
ДАЛК
дехидратаза цветни съединения.
2 H2O
A П 2.7 Последното стъпало
COOH ферохелатазна реакция -
2+
A COOH CH2 включване на Fе в
H2C NH CH2
A CH2
порфириновото ядро, също е
CH2 П
A 4 NH3
чувствителна към олово.
A C C
D NH HN B 4
Поемането на желязо от
П
П C CH трансферина в ЧД се осъщетвява
NH CH2 Уропорфириноген III Порфобилиноген CH2 NH
чрез рецепторен механизъм-
H2C дезаминаза
C
косинтаза рецептор медиирана ендоцитоза
NH2
Порфобилиноген
Първата и последните три
П A ( пирол)
реакции се осъществяват в
Уропорфириноген III митохондрии, 2,3, и 4 в
Уропорфириноген III цитоплазма.
4 CO2 декарбоксилаза 3. Регулация. Хемът се
M В
M П синтезира преимуществено в
A еритропоетични клетки
A HC NH
CH (еритробласти) около 85 %,
H2C NH CH2 останалото количество се
M M
M M D N Fe N B синтезира основно в ЧД. В ЧД той
П
D NH HN B П се използва за синтез на цит Р 450
В
П който изгражда скъсени
NH CH
NH CH2
HC електрон пренасящи вериги: с-
H2C C
C ма за биотрансформация/
Копропорфириноген I П M детоксикация на ксенобиотици.
П M Синтезът и регулацията на Р 450 в
Хем
ЧД зависи от хранене/външна
2 CO2 Копропорфириноген Ферохелатаза среда.
оксидаза F e 2+
4 H
Докато еритроидните клетки
M В В синтезират Hb при клетъчна
M

A
диференциация, при узряването
H2C CH2
A им до Еr , синтезът спира.
NH HC CH
M
NH 3.1 В ЧД- основен контролен-
M 6H
D NH
M
M регулаторен ензим, е ДАЛК
HN B D N
П
В Протопорфириноген
N B синтаза, която се регулира
П
В чрез алостерично
NH оксидаза
H2C CH2
HC NH CH инхибиране отхем или хемин (
C Fе3+), чрез репресия на
C
синтеза на самия ензим и
П M П M инхибиране на транспорт на
Протопорфириноген IX ДАЛК през митохондриална
Протопорфирин IX
мембрана. Синтез на хем в ЧД се
индуцира от високи дози алкохол, барбитурати.
3.2. В еритобластите контролът е различен, регулаторно значение има ферохелатаза и порфобилиноген
дезаминаза, те са скорост определящи реакции. Хемът индуцира синтез на глобиновите вериги, индуцира синтез
на ензимите за синтез на хем, освен това нивото на синтез се повлиява от наличие на желязо в клетките.
Поемането на желязо в еритропоетичните клетки за разлика от ЧД се осъщетвява чрез липидно разтворими
железни комплекси, които направо дифундират в ретикулоцити и както е установено в in vitro системи
 3
стимулират синтез на хем. Връзката между синтез на хем и синтез на глобиновите вериги осигурява получаване
на координираното им количество за асамблиране в хемоглобинови молекули.
4. Порфирии. Порфирии- нарушения в синтез на хем, съпровождат се с натрупване на порфиринови съединения,
различават се вродени и придобити, вродените се подразделят на еритропоетични, чернодробни и смесени.
4.1 Конгенитална еритропоетична порфирия- дефицит на уропорфириноген косинтаза -натрупване на
уропорфириноген-І и копропорфириноген І. Екскрецията им с урина оцветява я в червен цвят, отлагането им в
зъбите- води до червеникава флуоресценция, отлагането в кожата- до висока светлинна чувствителност,
разраняване и обезобразяване на кожната повърхност. Силно окосмяване, включително и на лицето.
4.2 Еритропоетична протопорфирия- дефект във ферохелатазата, симптомите са изразени по-слабо.
4.3 Oстра интермитерна (прекъсната) порфирия е най-распространената порфирия, която засяга
първоначално ЧД: дефектът е в порфобилиноген дезаминаза. Това заболяване се характеризира с периодични
пристъпи - с абдоминални болки и тежки неврологична дисфункция. По время на пристъпа с урината се отделят
ДАЛК и ПБГ-които я правят червена, кожата не винаги е чувствителна към светлина. Смята се че английския крал
Георг-ІІІ, е бил болен от тази форма на порфирия, той е управлявал Англия по време на Американската революция.
На пациентите не се препоръчва консумацията на веществва отключващи пристъпи: лекарства като
сулфонамиди, барбитурати, контрацептинви препарати, диклофенак, алкохол. Препоръчва се богата на ВХ
храна, глюкоза потиска ДАЛК-синтаза. а да се намалят кожни увреждания се използват високи дози на -
каротени- намаляват продукция на активни радикали.
Общо порфириите могат да се класифицират:
Противопоказани лекарствени в-ва
– Барбитурати
– Сулфонамиди
– Антиепилептични препарати/Депакин,
карбамазепин
– Контрацептивни препарати
– Алкохол
– Невролептици Метоклопрамид/ Церукал/
– Диклофенак
– Рифампин антитуберкулозен антибиотик
Противопоказан е и чесъна
Придобитите порфирии са резултат от тежки чернодробни
отравения с олово. Олово инхибира 2 ензима,
порфобилиноген синтаза и ферохелатаза. Симптоматиката
е подобно на интермитерна порфирия.

Отравяне с олово
Симптоми
 Раздразнитилност  Намален апетит
 Летаргия  Абдоминална болка
 Сънливост (с или без повръщане)
 Главоболие  Запек

Патобиохимия

 Свързва сулфхидрилни групи

 Инхибира ДАЛК –синтаза и ферохолатаза
 Увеличава се ДАЛК в урината но не и ПБГ
 Дефицит на хем