rifamycins

Bacterial cell sulfonamides

chloramphenicol
streptomycin
tetracyclines
cytoplasm

DNA/RNA . .
.....
. .....
. .
flagellum
ribosomes
penicillins
polymyxins cephalosporins

plasma membrane cell wall

capsule (slime layer)
 rifamycins
Bacterial cell sulfonamides
chloramphenicol
streptomycin
tetracyclines
cytoplasm Пет основни механизми
DNA/RNA . .
.....
. .....
. .
антибактериално действие.
flagellum
ribosomes
penicillins
polymyxins cephalosporins

plasma membrane cell wall Инхибиране на клетъчния метаболизъм –

capsule (slime layer) сулфонамиди.

Инхибиране синтеза на бактериалната клетъчна стена – бета-лактамни антибиотици.

Взаимодействие с плазмената мембрана – полимиксини.
Прекъсване белтъчния синтез – рифамицини, аминогликозиди,
тетрациклини и Chloramphenicol.
Инхибирането на нуклеинова киселина - Nalidixic acid,
хинолони и флуорохинолони.
 Сулфонамиди (Сулфаниламиди)
NH2

Антиинфекциозни SO2NHR
 Антидиабетни
R2 SO2NHCONH R1

R1 = циклоалкил, хетероцикъл
R2 = алкиламинокарбонил-хетероцикъл (ароматна система),
алкил

Диуретици
Ar-SO2NH2
Ar-Ph-SO2NH2
 1932 г. Domagk
H2N N N SO2NH2

NH2

Prontosil in vivo

H2N SO2NH2
рКа 10.4

Sulfanilamide
NH2 NH3+

SO3H SO3-

NH2 (N4)

SO2NH2 (N1)
NH2 NH2

OH-

_
H2O
SO2NH R SO2 N R
Вследствие на силния –I на сулфо-групата,
реагират киселинно и образуват алкални
соли.
 NH2 NHCOCH3
NHCOCH3
(CH3CO)2O ClSO3H

_
HCl

SO3H

_
H2SO4 ClSO3H
NH2
NHCOCH3
H2O(OH-)
NHCOCH3
NH3 (NH2R)
_
CH3COOH
SO2NH2(R)
SO2 NH2(R) _
HCl

SO2Cl
Връзка структура/активност
aмиди могат да се използват
NH2 само като progrugs
NH2
para-амино групата е
съществена за активността

сулфономидният N e вторичен

C S NHR
O OH O O R може да варира

ароматното ядро и сулфонамидната

група са необходими за аткивността
ароматното ядро – само para заместено
 Метаболизъм

ацетилиране ацетилиране

NH2
NH2

хидролиза SO2NHR
SO2NH2
Сулфонамидите са неразтворими във вода. Това е проблем.
Причината за една подобрена р-римост е киселинността на
сулфонамидния NH протон.
 O O S O O S
S acetylation S
NH N NH N
N

H2N CH2CONH

Sulfathiazole insoluble

При Sulfathiazole, този протон

не е много киселинен (висока рКа). Ето защо, Sulfathiazole
и неговите метаболити в по-голямата си
част са не-йонизирани при рН на кръвта.
между 7,35 и 7,45
 O O N
O O N
S pKa 6,48
NH N S
N N

H2N
H2N
Sulfadiazine 86 % ionised

Замяната на тиазоловия пръстен с

в по-голяма степен електроно изтеглящ пиримидинов
пръстен (Sulfadiazine) увеличава киселинността на
NH-протона в резултат стабилизиране на анйона.
Така, Sulfadiazine и неговите метаболити са
в по-голяма степен йонизирани при рН на кръвта.
В последствие, те са по-разтворими и по-малко токсични.
 В заключение,
Различните заместители R, могат да
повлияят разтворимостта
на сулфонамидите или степента, в която те се
свързват с плазмените протеини.

Тези вариации засягат фармакокинетиката на

лекарството, а не механизма на действие.
Sulfamethoxazole pKa = 6,1
 
N O
O O
S CH3
NH

H 2N
O
O O N
S CH3
N

H2N
 Как да станат по-р-рими в урината?
Много вода.
Алкализиране на урината.
Синтез на производни с по-ниско рКа от рН на урината.
Хетероциклични групи, които при N1 са електроизтеглящи,
водещи до стабилни солеви форми.
 рН =  lg CH+

Водороден показател

константата на киселинна дисоциация Ka

pKa като отрицателен десетичен логаритъм от

стойността на Ka
 Представители
С късо действие
Sulfacetamide
O O O
N-сулфанилацетамид S
NH CH3

H2N

Ph Eur Sulfacetamide Sodium

N-[(4-aminophenyl)sulphonyl]acetamide
 Sulfathiazole – 4-амино-N-2-
тиазолилбензенсулфонамид или N1-2-
тиазолилсулфаниламид

Тавтомерни форми: имино и амино

4-amino-N-(thiazol-2-yl)benzenesulphonamide
Ph Eur
Дермален прах и унгвент
 Silver sulfathiazole
(Argosulfan)
Локално: ускорява заздравянето на
изгарянията, предпазва от инфекции,
премахва болката и усещането на раната.

Крем
Silver sulfathiazole разрушава бактериите
чрез увреждане на клетъчната мембрана и
клетъчната стена, а не чрез инхибиране
синтеза на фолиева киселина.
Silver sulfathiazole има широк спектър от
бактерицидна активност както срещу грам-
положителните, така и срещу грам-
отрицателните организми.
 Sulfaguanidine
Чревен антибактериален сулфонамид
за третиране на дизентерия и за
стерилизация на дебелото черво
преди хирургия на стомашно-чревния тракт.
O O
NH
S
NH C
NH2
H2N
4-амино-N-(аминоиминометил)бензенсулфонамид

Ph Eur (4-aminophenylsulphonyl)guanidine
 С дълго действие
Sulfamethoxazole

Инфекции на уринарния тракт O

O O N
S CH3
NH

H2N
4-амино-N-(5-метил-3-изоксазолил)-бензенсулфонамид

Ph Eur
4-amino-N-(5-methylisoxazol-3-yl)benzenesulphonamide
Sulfadimethoxine – 4-амино-N-(2,6-диметокси-
4-пиримидинил)бензенсулфонамид

OCH3

O O N
S
NH N OCH3

H2N
4-amino-N-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)
benzenesulfonamide
Sulfalen– 4-амино-N-(3-метокси-2-
пиразинил)бензенсулфонамид
 
O O N
S N
NH
OCH3
H2N

N1-(3-methoxy-2-pyrazinyl)sulfanilamide
Sulfametrol – 4-амино- N-(4-метокси-1,2,5-
тиадиазол-3-ил)бензенсулфонамид

O O N S
N
S
NH
OCH3
H2N
 Sulfadicramide – N-[(4-
аминофенил)сулфонил]-3-метил-2-
бутенамид

O O O CH3
S
NH CH3

H2N

N-(4-aminophenyl)sulfonyl-3-methylbut-2-enamide
Ph Eur Sulfadiazine
4-amino-N-pyrimidin-2-ylbenzenesulfonamide
Sulfadiazine Injection O O N

S
N N
H

H 2N

Sulfadiazine е синтетично пиримидинил сулфонамидно

производно, късо-действащо бактериостатично лекарство.
Използва се в комбинация с PYRIMETHAMINE
за лечение на токсоплазмоза.
Токсоплазмозата е паразитоза, която се причинява
от Toxoplasma gondii и е разпространена в целия
свят. При хората често протича без симптоми или с
лека симптоматика - увеличени лимфни възли,
отпадналост.
Човекът, както и други животни – домашни и диви, се
явяват междинни гостоприемници, а крайният
гостоприемник на инфекцията са котките.
Животните и човекът се заразяват с паразита чрез
заразено месо и при контакт с фекална маса от котки.
 PYRIMETHAMINE

2,4-диамино-5-(4-хлорофенил)-6-
етилпиримидин

Използва се за лечение на малария. Инхибира

превръщането на дихидрофолиевата киселина в
тетрахидрофолиева киселина посредством блокиране на
ензима дихидрофолат редуктаза на плазмодиите.
 Silver sulfadiazine

Локално: II и III степен изгаряния и при акне.

 Комбинирани

OCH3
H3CO N NH2

N
H3CO
NH2
Trimethoprim – 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)
пиримидин
Ph Eur 5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine-2,4-diamine
Biseptol = Sulfamethoxazole +
Trimethoprim

Lidaprim = Sulfametrol + Trimetoprim

Kelfiprim = Sulfalen + Trimetoprim

 Механизъм на действие
OH
in bacteria
N
N

H 2N N N
ribose
several steps

OH O O
N CH2O P O P OH
N
OH OH

H2N N NH
sulfanilamides
p aminobenzoic acid
OH

N CH2 NH COOH
N

H2N dihydropterioic acid

N NH
 OH
COOH
N CH2 NH CONH CH
N folic acid
CH2
dihydrofolic acid in human
H2N CH2
N NH
COOH
trimethoprim
folate reductase

OH
COOH
NH CH2 NH CONH CH
N
CH2
tetrahydrofolic acid
H2 N CH2
N NH
COOH

derivatives of tetrahydrofolic acid

 Противотуберкулозни
лекарствени продукти
История
Koch идентифицира Mycobacterium
tuberculosis
1938 - начало на
противотуберкулозната
химиотерапия
 До 1952 -
сулфонамиди,
PAS (4-аминосалицилова киселина ) и
Thiacetazone
O
COOH
H
N NH2
OH H3 C N N
H
S
NH 2 2-[[4-(ацетиламино)фенил]метилен]
хидразинокарботиоамид
PAS (Thiacetazone)
 Синтетични противотуберкулозни лекарствени
продукти
Действа срещу активно растящите
1951 г. Isoniazid туберкулозни бактерии.

бактерицидeн

Ph Eur

pyridine-4-carbohydrazide NH2
O N
H
Инхибира синтеза на миколовите
киселини (хидрокси киселини) -
компоненти на бактериалната клетъчна
стена.
 N
N

N CH R 1
O N R
H
N
O N R2
R3
 Получаване на Isoniazid
o
N H2SO4 /Se/ 300 C N CH3OH/H+

CH3 COOH

N H 2NNH 2

COOCH3

CONHNH 2
 N N
H2NNH2

NH2
O OH O NH

N N
N N
N N
N
CONHNHCO
NH2
Метаболизъм на Isoniazid
N
N
N
CH 3
CH 2CH2COOH
O NHN C COOH
NH2
O NHN C COOH
O N
H
Isoniazid

N N

+ NH2 NH2

NHNHCOCH3 COOH
O
N - acetylisoniazid isonicotinic acid hydrazine

NH 2NHCOCH 3 CH3CONHNHCOCH 3

acetylhydrazide diacetylhydrazide
 Pyrazinamide
( пиразинкарбоксамид)
O

N
NH2

Ph Eur
pyrazine-2-carboxamide
N

Pyrazinamide е с действие подобно на Isoniazid,

с тесн спектър на клинично приложима
антибактериална активност, която по същество включва
само M. tuberculosis.
Pyrazinamide хидролизира до активния метаболит
pyrazinoic acid.
Pyrazinamide може да бъде
бактериостатичен или бактерициден срещу
Mycobacterium tuberculosis в зависимост от
концентрацията на лекарството, достигната
на мястото на инфекцията. Конкретният
механизмът на действие е неизвестен.
Биотрансформация
 Ethambutol d-N,N -бис(1-
хидроксиметилпропил)етилендиамин
OH

H
H3C N
N CH3
H

OH
Ph Eur 2,2-(ethylenediimino)bis[(2S)-butan-1-ol] dihydrochloride
Ethambutol Hydrochloride

Инхибира миколовите киселини в

клетъчната стена на туберкулозния
бактерии.
бактериостатичeн
 Метаболизмът на Ethanbutol
метаболит А
CHO

H3 C NH
NH CH3

метаболит В CHO
COOH

H3 C NH
NH CH3

COOH
 Противотуберкулозни антибиотици
NH
NH
стрептидин
HN NH2
A H2N NH

OH OH

L-стрептоза OH
O
O
B CHO
H3C бактерициден
HO
O
N-метил-L-глюкозамин HO O
C R R'
R = CH2OH
R' = NHCH3

Streptomycin HO Ph Eur
Streptomycin Sulphate (3H2SO4
Str. griseus
 Streptomycin sulfate is bis[N,N′-bis(aminoiminomethyl)-
4-O-[5- deoxy-2-O-[2-deoxy-2-(methylamino)-α-L-
glucopyranosyl]-3-Cformyl-α-L-lyxofuranosyl]-D-
streptamine] trisulfate, a substance produced by the
growth of certain strains of Streptomyces griseus or
obtained by any other means.

Действа чрез намеса в нормалния протеинов

синтез. Разрушава протеиновия синтез.
Открит през 1943 г. - първият антибиотик
ефективен срещу причинителя на туберкулозата.
 Rifamycins
CH3 CH3

HO
O
Str. mediterranei O
CH3
OH O
H3 C OH R' CH3
CH3
H3CO NH

CH3

O R
O
CH3

R R'
Rifamycin B OCH2COOH OH
Rifamycin O (1,3-dioxolan-4-on)-2-yl O
Rifamycin S O O
Rifamycin X N N O
 Rifamycin Sodium monosodium salt of rifamycin SV
chemical transformation of rifamycin B
Ph Eur
Amycolatopsis mediterranei

CH3 CH3

HO
O
CH3
O OH O
H 3C OH OH CH3
CH3
H3CO NH

CH3
Инхибира бактериалния
O синтез и следователно,
O OH растеж на бактерии.
O
CH3
 Полусинтетични Rifamycins
Rifampicin (Rifampin)
Ph Eur
CH3 CH3

HO
O
CH3
O OH O
H3 C OH OH CH3
CH3
H3CO NH

CH3
N
O CH N

O OH N
O CH3
CH3

a semisynthetic antibiotic obtained from rifamycin SV

 Rifabutin
CH3 CH3 Ph Eur
HO
O
H 3C
O OH O
H3 C OH O CH3
H3C CH3
H3CO NH

O NH

O N
O
CH3
N CH3

Semisynthetic derivative of rifamycin S

CH3