Медицинска химия

9.1. Мастни и ароматни амини

9.1.1. Структура и номенклатура

Амините могат да се разглеждат като производни на амоняка, в чиято молекула

водородни атоми са заменени с въглеводородни остатъци. Амините се класифицират по
два признака. Според броя на заместените водородни атоми в амонячната молекула
амините биват първични, вторични и третични:

Според вида на въглеводородните остатъци амините са: мастни (алкиламини),

ароматни (ариламини) и смесени мастно-ароматни (арилалкиламини). Ароматни се
наричат само тези амини, в които азотният атом е свързан директно с ароматното ядро
(както например в анилина).
Алкиламините са производни на въглеводороди, в молекулите на които sp3-
хибридизиран въглероден атом е свързан с азотен атом. Азотният атом също е в sp3-
хибридно състояние. Тези съединения имат пирамидална структура. При третични
амини с три различни заместителя може да се очаква наличието на енантиомерия
поради хиралността на молекулата. При стайна температура, двата енантиомера се
превръщат бързо един в друг, следствие на тунелиране на неподелената електронна
двойка. Процесът е известен като инверсия.

Установено е, че в ароматните амини съществува р,π-делокализация между

свободната електронна двойка (р) при азотния атом и π-ароматната система. Това се

28
 Медицинска химия

осъществява при sp2-хибридно състояние на азотния атом, при планарност на σ-

връзката N-С-с бензеновото ядро. При това се осигурява ефективно припокриване
между заетата с двойка електрони sp2-орбитала на азотния атом и π-орбиталната
система на ароматното ядро, напр. в анилина:

Според систематичната номенклатура (IUPAC) след корена, произлизащ от

названието на съответния въглеводород, се добавя наставката –амин. Номерирането на
алкановата верига, започва от края, най-близък до амино група, т.е въглеродният атом
свързан с азота трябва да получи възможно най-малък номер. Местоположението на
амино групата се означава с арабско число. В заместително-функционалните
наименования (дадени в скоби) след името на остатъка се добавя името на функцията,
т. е. отново амин. Редица често използвани амини имат важни тривиални
наименования.

Амин/Наименование Амин/Наименование Амин/Наименование

Метанамин Пропан-1-амин
(метиламин) (1-пропиламин) Циклохексиламин

Етанамин
(етиламин)
Пропан-2-амин Анилин
(2-пропиламин)

Бутан-1-амин
(1-бутиламин)
Бутан-2-амин
(2-бутиламин)

За вторичните и третичните амини често се използват рационални

наименования, в които се след изброяване на имената на въглеводородните остатъци по
азбучен ред.

Амин/Наименование Амин/Наименование

Диметиламин

Триметиламин

Диетиламин

Триетиламин

29
 Медицинска химия

Пиролидин Етилметилпропиламин

4-Метоксианилин
Пиперидин

4-Нитроанилин

Съществуват и съединения, аналози на амониевия йон, четвъртични

(кватернерни) амониеви съединения (йони):

9.1.2. Киселинно-основни свойства. Ред на основност

Химичните връзки C-N и N-H са по-слабо полярни от връзките C-O и O-H в

алкохолите. По тази причина, амините проявяват изключително слаби NH киселинни
свойства. Наличието на неподелена електронна двойка при азотния атом и неговата
значимо по-ниска електроотрицателност спрямо кислорода, придава на амините
основни (базични) свойства. Основните свойства са по-изразени за алифатните амини.

Амин рКа Амин рКа Амин рКа

CH3NH2 10.6 (CH3)2NH 10.8 (CH3)3N 9.8
CH3CH2NH2 10.7 (CH3CH2)2NH 11.0 (CH3CH2)3N 10.6
CH3(CH2)2NH2 10.7 (CH3CH2CH2)2NH 11.0 (CH3CH2CH2)3N 10.6
CH3(CH2)3NH2 10.7 11.3 (CH3(CH2)3)3N 10.9

CH3CH(NH2)CH3 10.6 11.2

CH3CH(NH2)CH2CH3 10.5

30
 Медицинска химия

Първичните амини са по-силни бази от амоняка (рКа 9.2), поради +I-ефект

(електронодонор) на алкиловата група. Вторичните амини са малко по-силни от
първичните, защото двете алкилови групи имат по-силен сумарен +I-ефект и
увеличават електронната плътност на азотния атом. Третичните амини, въпреки че
имат три алкилови групи и сумарният им +I-ефект е по-голям, са по-слаби бази от
вторичните, поради пространствена запреченост при хидратацията (солватация) на
триалкиламониевия йон в сравнение с диалкиламониевия йон. Дължината на
алкиловата верига, практически не е от значение за базичността.
Ароматните амини принципно са значително по-слаби основи от амоняка и
мастните амини. Причина за това е участието неподелената електронна двойка на азота
в спрежение с ароматната система.

Амин рКа Амин рКа

4.6 5.3

4.8 3.8

5.1 1.1

Наличието на един или два алкилови остатъка при азота, засилват базичността.
Ако в ароматното ядро на о- или на р-място има електроноакценторна група,
базичността на азотния атом значително се понижава. Обратно, електронодонорни
заместители, увеличават базичността.
Поради своята базичност, амините образуват амониев тип соли с киселини.
Алифатните амини образуват такива соли дори със слаби киселини като H2CO3,
CH3COOH и други. Ароматните амини образуват соли само със силни киселини.

Амониевият тип соли на амините се хидролизират във вода.

9.1.3. Химични свойства

Двете най-важни свойства на амините, на които се основават техните реакции, се

дължат на наличието на неподелена електронна двойка при азотния атом и неговата по-
ниска електроотрицателност в сравнение с кислорода. Това са базичността, която
разгледахме и нуклеофилността на азотния атом, да атакува положително вкл. частично
положително заредени атоми. Поради делокализацията на неподелената електронна
двойка на азотния атом, нуклеофилността на ароматните амини е по-слабо изразена.
Едни от най-важните реакции са с положително заредени въглеродни атоми. Амините,
съдържащи N-H връзка, проявяват N-H киселинност, но само в реакция с изключително

31
 Медицинска химия

силни бази. Реакциите свързани със зместване на аминогрупата са малко на брой и не

са от типичните за амините реакции.

9.1.3.1. Реакции с азотиста киселина

Взаимодействието с азотиста киселина протича по различен начин за
първичните, вторичните и третичните амини. Естеството на взаимодействието се
определя и от естеството на въглеводородните остатъци. Азотиста киселина (HO–N=O)
е нетрайна и се получава in situ от алкален нитрит и солна (или сярна) киселина.

С азотиста киселина първоначално се получава N-нитрозоалкиламин, който се

изомеризира до N-хидроксиалкилдиазен. Той от своя страна след протониране от
солната киселина се превръща алкилдиазониева сол и се отделя вода.
Алкилдиазониевите соли са неустойчиви при стайна температура и се разпадат с
отделяне на азот и карбокатион, който реагира с вода и се получава съответния
алкохол.
Вторичните амини с HNO2 реагират до получаване на N-нитрозоамини, които са
силно канцерогенни.

Азотният оксид е мощен естествен вазодилататор (води до разширяване на

кръвоносните съдове и повишен приток на кръв към областите на кръвоснабдяване), с
полуживот от няколко секунди в кръвта. В присъствие на кислород, той може да
образува в организма N-нитрозоамини, при реакция с естествени амини.
Третичните мастни амини дават соли – нитрити.

9.1.3.2. Формиране на азосъединения (диазени)

Първичните ароматни амини с азотиста киселина при охлаждане дават
диазониеви соли, които са стабилни във воден разтвор при температури под 5 °C.

32
 Медицинска химия

Най-важното приложение на диазониевите соли е в реакции на електрофилно

ароматно заместване с активирани производни на бензена. Продуктите на такива
реакции са силно оцветени ароматни азосъединения (диазени), които намират
приложение като синтетични багрила, обикновено наричани азобагрила. Цветът на тези
съединения варира от жълт до оранжев и съответно до червен, а при други цветът е от
лилав до наситено син.

9.1.3.3. Електрофилно заместване в ароматното ядро на анилини

Третитични ароматни амини, включително смесени, реагират с азотиста

киселина, като се получват пара-заместени нитрозопроизводни (канцерогенни):

Тъй като аминогрупата има по-голям +М-ефект, отколкото –I-ефект, тя се явява

електронодонорен заместител и съответно е активиращ орто-, пара-ориентант. Така
анилинът лесно реагира с бром, при което се получава 2,4,6-трибромоанилин:

9.1.3.4. Реакции с алдехиди и кетони

Много характерна за първичните амини е реакция с алдехиди и кетони. Тази

реакция е заместителна в резултат на което се образуват имини или наричани още
Шифови бази. Реакцията протича на два етапа: присъединяване, последвано от
елиминиране, например:

Подробно тази реакция ще бъде разгледана при карбонилни съединения.

33
 Медицинска химия

9.1.3.5. Реакции с карбоксилни киселини и техни функционални производни.

Първичните и вторичните амини взаимодействат с ацилхалогениди, с киселинни

анхидриди, а също така и с естери и карбоксилни киселини (при нагряване и често под
налягане):

В резултат на тези реакции се получават амиди. Тази реакция също е

заместителна и протича на два етапа: присъединяване, последвано от елиминиране.
Подробно тази реакция ще бъде разгледана при карбоксилни киселини.

34
 Медицинска химия

9.2. Биогенни амини. Аминоалкохоли

9.2.1. Биогенни амини - определение и класификация

Биогенните амини са естествено срещащи се органични съединения, образувани

чрез нормалния или физиологичен метаболизъм на микроорганизми, растения и
животни, които притежават биологична активност. Те са азотни съединения, с основен
характер, образувани предимно чрез декарбоксилиране на аминокиселини или чрез
аминиране и трансаминиране на алдехиди и кетони. Всички биогенните амини имат
специфични билологични и физиологични роли в живите организми, но тяхното
прекомерно производство или прием може да предизвика нежелани реакции.
Биогенните амини са предшественици за синтеза на хормони, алкалоиди, нуклеинови
киселини и протеини. Те имат много важни биологични функции в човешката нервна
система (напр. като невротрансмитер) и сърдечно-съдовата система (контролиращи
кръвното налягане) и играят съществена роля в регулирането на телесната температура
и храносмилането, ендогенен произход при ниски концентрации в пресни хранителни
продукти. В допълнение, биогенните амини са добре известни като потенциални
предшественици на канцерогенни нитрозамини.
Името на повечето биогенните амини се присвоява в зависимост от името на
предшестващата аминокиселина. Въз основа на броя на аминогрупите, биогенните
амини могат да бъдат класифицирани в моноамини, диамини и полиамини (ПА), а
според химическата структура на алифатни, ароматни и хетероцикликлени амини.
Някои от ароматните биогенните амини, по химичен характер са амноалкохоли.

9.2.2. Моноамини произвидни на 2-фенилетиламин и катехоламини

В таблицата по-долу са дадени някои представители на моноамините,

произвидни на 2-фенилетиламин.
Съединение Наименование рКа

Фенилетиламин 9.8

Амфетамин 10.1

35
 Медицинска химия

Метамфетамин 9.9

Фенилетиламинът (2-фенилетан-1-амин) е мозъчен невротрансмитер и

невромодулатор, а второстепенните му функции са свързани с обмяната на веществата.
Действа като мощен невромодулатор в мозъка. Ефектите на фенилетиламина също
играят важна роля в когнитивната функция и в нервната система. Фенилетиламинът е и
феромон на „любовта“ - действа чрез стимулиране на освобождаването на B-ендорфин.
Амфетаминът е психоактивно вещество, което стимулира централната нервна
система. Той създава усещане за бодрост, сила и лекота, дори и при хора в състояние на
силно физическо изтощение. След това, обаче настъпва тежко физическо изтощение.
Хората се обездвижват, телесната им температура се понижава и изпадат в кома.
Метамфетаминът е синтетичен наркотик със стимулиращо действие. След по-
дълга употреба, оказва непреодолима зависимост. Метамфетамините наподобяват
химически допаминa и допаминовите транспортери ги хващат и ги въвеждат в нервната
клетка, вместо допамин. Вътре в нервната клетка метамфетаминът измества допамина
от неговото депо (торбичката му). Повишеното количество допамин принуждава
транспортерите да започнат да работят в обратна посока – да изпомпват активно
допамин извън клетката – в синапса. В резултат на това допаминът е хванат „в капан” в
синапса и не може да се прибере обратно от транспортерите. Той стимулира отново и
отново нервната клетка с опиатни рецептори. Метамфетамините са субстанции с много
висок потенциал на зависимост, тъй като действат върху пътя на възнаграждението в
мозъка.
В следващата таблица са дадени някои представители на катехоламините:

Съединение Наименование рКа* рКа

Допамин
(невротрансмитер и 8.9 10.4
хормон)

Адреналин
(епинефрин)
(невротрансмитер и 8.7 10.2
хормон)
Норадреналин
(норепинефрин)
(невротрансмитер и 8.6 9.8
хормон)
*
рКа на аминогрупата

Допаминът се получава при декарбоксилиране на L-DOPA (L-3,4-дихидрокси-

фенилаланин), който се получава от тирозин или фенилаланин чрез хидроксилазна

36
 Медицинска химия

активност в клетките на мозъка и надбъбречните жлези. Действа чрез взаимодействие с

допаминови рецептори (D1-D5-рецептори) и други ендогенни рецептори като
невротрансмитер и като хормон, модулирайки когнитивните и двигателните функции,
паметта, гаденето и повръщането, инхибира секрецията на пролактин (хормон, който се
синтетизира, складира и секретира от предния дял на хипофизата и стимулира млечната
секреция) и намалява приема на храна. Той е предшественик на адреналина и
норадреналина.
Адреналинът и норадреналинът са невротрансмитери и хормони. При
стресови ситуации и физическо натоварване надбъбречната жлеза отделя хормона
адреналин. Този хормон предизвиква ускоряване на пулса и повишаване на кръвното
налягане. Основната му функция е да повиши бързо концентрацията на глюкозата в
кръвта, чието окисление е основен енергиен източник за други биохимични реакции.
Една от непосредствените последици от производството на адреналин е прилив на
енергия. Норадреналинът има сходно действие, като предизвиква и чувство на
веселост. Синтетичния адреналин, извеатен като епинефрин и синтетичния
норадреналин, под названието норепинефрин, намират приложение в медицината.

9.2.3. Лекарствени вещества производни на 2-фенилетиламин

Заместените фенилетиламин са химичен клас органични съединения, които
могат да се образуват чрез заместване един или повече водородни атоми в структурата
на фенилетиламина. Много заместени фенетиламини са психоактивни лекарства, които
принадлежат към много различни класове лекарства, включително стимуланти на
централната нервна система (напр. амфетамин), халюциногени (напр. 2,5-диметокси-4-
метиламфетамин), подтискащи апетита (например фентермин), назални деконгестанти
(облекчават набъбването на носната лигавица) и бронходилататори (медикаменти
използвани за разширяване на бронхите), като например псевдоефедрин,
антипаркинсонови лекарства и вазопресори (например ефедрин) и други. Много от тези
психоактивни съединения упражняват своите фармакологични ефекти предимно чрез
модулиране на моноаминовите невротрансмитерни системи.

Фентермин Псевдоефедрин Ефедрин

Няколко добре известни рекреационни (с цел възстановяване на нормалното

здраве и работоспособност на здрав, но уморен човек) лекарства като MDMA (3,4-
метилендиокси метамфетамин), метамфетамин и други също са членове на този клас.
Всички заместени амфетамини също са фенилетиламини. MDMA действа предимно
чрез увеличаване на активността на невротрансмитерите серотонин, допамин и
норадреналин в някои части на мозъка. От 2018 година, MDMA, известен като екстази,
е забранен за употреба в редица страни.

37
 Медицинска химия

MDMA
(Екстази)

9.2.4. Полиамини
Путресцинът, кадаверинът, спермидинът и сперминът са класифицирани в
групата на полиамините.

Съединение Име рКа,1 рКа,2 рКа,3 рКа,4

Путресцин 9.6 10.8
Кадаверин 9.1 10.2
Спермидин 8.5 10.0 10.9
Спермин 8.0 9.0 10.1 10.9

Всички те участват в синтеза на ДНК, РНК и протеини. Те са необходими за

нормалния растеж, обновяването и метаболизма на всеки орган в тялото, като
поддържат метаболитната активност на нормалните функции и имунологичната
система на червата. Доказано е също така, че полиамините инхибират окисляването на
полиненаситените мастни киселини и антиоксидантният им ефект зависи от броя на
аминогрупи в полиамина.
Путресцинът е изходното съединение за синтеза на два физиологично активни
полиамина - спермидин и спермин. Той е част от рибозомата, като участва в
поддържането на нейната структура.
Спермидинът е предшественик на спермина. Той синхронизира множество
биологични процеси, като например Са2+, Na+ и К+ - АТРases (ензими които
хидролизират АТР до АDР и фосфат и отделената енергия се използва за пренос на
метални йони през йонните канали в клетъчната мембрана) и по този начин се
поддържа мембранния потенциал и контролира вътреклетъчното рН и обем.
Спермидинът регулира Са2 + инфлукс (притока).
Сперминът участва в клетъчния метаболизъм. Намира във всички еукариотни
клетки в живите организми и се получава от спермидин. Сперминът се свързва с
нуклеиновите киселини и участва в стабилизирането на спиралната структура.
Cтимулира нервната и мускулната система и е активатор на процеси на синтез в
организма. Той увеличава жизнените функции на тъканите, увеличават се процесите на
асимилация, подобрява сърдечната функция и повишава оксидативния капацитет на
кръвта.

9.2.5. Аминоалкохоли

Аминоалкохолите се касифицират като алифатни съединения, съдържащи амино

и хидрокси групи, с различно взаимното разположение на тези функционални групи. За
химията на природните аминоалкохоли, най-голямо значение имат 1,2-
аминоалкохолите.

38
 Медицинска химия

Съединение Наименование рКа

2-Аминоетан-1-ол 9.5
(коламин)

Холин

Сфингозин 9.1

Сред тях е 1,2-аминоетанолът (коламин), който се среща доста често под

формата на производни и в свързана форма. Много важното значение на коламина,
може да се илюстрира с участието му в структурата на някои фосфолипиди.
Холинът също е широко разпространен в животинските и растителните тъкани,
както и в микроорганизмите. Съдържанието му е особено високо в нервната тъкан на
черния дроб, бъбреците и сърдечните мускули. Холинът съдържа кватернерен азотен
атом. Този фрагмент е с висока хидрофилност и е характерен за фосфолипидите и
съответно за липидните мембрани. В някои биосинтетични реакции, по-специално при
биосинтеза на някои аминокиселини, кватернерният фрагмент участва като донор на
метилови групи.
От производни на холина, трябва да се отбележи преди всичко ацетилхолин,
който изпълнява най-важната функция на невротрансмитер в топлокръвни организми.
Ацетилхолинът е един много важнен невротрансмитер в мозъка. Най-важната роля на
ацетилхолина е в нервно-мускулното предаване, където той е възбуждащ трансмитер.
Освен това, той има и инхибиращо действие. Това зависи от природата на йонния
канал, който той регулира при взаимодействието със съответния рецептор.
Ацетилхолинът се освобождава от везикули в пресинаптичните нервни терминали и се
свързва както с никотиновите рецептори, така и с мускариновите рецептори (по
принцип и двата типа рецептори са с функция да свързват ацетилхолона, като няма
съществена разлика между двата рецептора по отношение на стабилността на
образуваните междомолекулни комплекси) върху клетъчната повърхност.

Друг важен представител на групата естествени аминоалкохоли е сфингозинът.

Той е компонент на сфинголипиди, изолирани за първи път от мозъчната тъкан, но по-
късно открити в много животински и растителни източници.

39