КУРСОВА РАБОТА

Тема: β-Лактони

Изготвил: Ивелина Стоянова Иванова

Фак. №: 222718
Специалност: Фармацевтични и козметични продукти
Русенски Университет „Ангел Кънчев“
Филиал Разград
 1. Циклични съединения
Цикличните съединения са органични съединения, свързани в затворена верига
(пръстен). Според състава на веригообразуващите атоми разграничаваме: карбоверижни
(карбоциклични) и хетероверижни (хетероциклични) молекули. Карбоцикличните
съединения образуват веригата си само с въглеродни атоми, а в изграждането на
пръстена на хетероцикличните влизат и други атоми елементи като кислород, азот, сяра,
арсен и други. Според вида на връзките между атомите, образуващи веригата,
молекулите могат да са:
циклоалкани с общ строеж – СnH2n; n≥3
ароматни (арени) с общ строеж – CnH2n-6; n≥6
2. Лактони
Лактоните са вътрешни циклични хидроксикарбоксилни естери, съдържащи 1-
оксациклоалкан-2-он структура (−C(=O)−O−), или аналози с ненаситеност или
хетероатоми, заместващи един или повече въглеродни атоми на пръстена.

Лактоните се образуват чрез вътремолекулна естерификация на съответните

хидроксикарбоксилни киселини, която се осъществява спонтанно, когато образуваният
пръстен е пет- или шестчленен. Лактоните с три- или четиричленни пръстени (α-лактони
и β-лактони) са много реактивни, което затруднява изолирането им. Обикновено се
изискват специални методи за лабораторен синтез на лактони с малък пръстен, както и
такива, които съдържат пръстени, по-големи от шестчленни.
2.1Номенклатура
Лактонова номенклатура:
α-ацетолактон;
β-пропиолактон (tк 155°C) – I на схемата по долу;
γ-бутиролактон (tк 203-204°C) – II на схемата по долу;
δ-валеролактон (tк 218-220°С) – III на схемата по долу.

Лактоните обикновено се наричат според молекулата на прекурсорната киселина

(ацето = 2 въглеродни атома, пропио = 3, бутиро = 4, валеро = 5, капро = 6 и т.н.), с
наставка -лактон и гръцки буквен префикс, който определя броя на въглеродните атоми
в хетероцикъла – т.е. разстоянието между съответните -OH и -COOH групи по протежение
на споменатия гръбнак. Следователно, префиксите показват и размера на лактоновия
пръстен: α-лактон = 3-членен пръстен, β-лактон = 4-членен, γ-лактон = 5-членен и др.
Макроцикличните лактони са известни като макролактони.
 Другият суфикс, използван за обозначаване на лактон, е -olide, използван в имена на
класове вещества като бутенолид, макролид, карденолид или буфадиенолид.
За да се получат предпочитаните имена по IUPAC, лактоните се наричат
хетероциклични псевдокетони чрез добавяне на наставката "едно", "дион", "тион" и др. и
подходящите мултипликативни представки към името на хетероцикличния родителски
хидрид.
Брой атоми в пръстена Хетероатом Ненаситени Наситетни хидриди

само N -ирин -иридин

3
с други -ирен -иран

само N -етидин
4 -ет
с други -етан

само N -олидин
5 -ол
с други -олан

Quad Atomic Ring

Name Azetidine (Azetan) Oxetan Tietan Azet Oxet Tiet

Structure

2.2 Етимология
Името лактон произлиза от пръстеновидното съединение, наречено лактид, което се
образува от дехидратацията на 2-хидроксипропанова киселина (млечна киселина) CH3-
CH(OH)-COOH. Млечната киселина, от своя страна, получава името си от първоначалната
си изолация от кисело мляко (на латински: lac, lactis). Името е измислено през 1844 г. от
френския химик Теофил-Жул Пелуз, който за първи път го получава като производно на
млечната киселина. Вътрешна реакция на дехидратация в същата молекула млечна
киселина би произвела алфа-пропиолактон, лактон с 3-членен пръстен.
През 1880 г. немският химик Вилхелм Рудолф Фитиг разширява името "лактон" до
всички вътрешномолекулни карбоксилни естери.
 2.3 Природни източници
Естествено срещащите се лактони са предимно наситени и ненаситени γ- и δ-лактони
и в по-малка степен макроциклични лактони. γ- и δ-лактоните са вътремолекулни естери
на съответните хидрокси мастни киселини. Те допринасят за аромата на плодове, масло,
сирене и други храни. Циклопентадеканолидът е отговорен за мускусната миризма на
маслото от корен на ангелика. От естествено срещащите се бициклични лактони,
фталидите са отговорни за миризмите на целина и масла от девесил, а кумаринът за
миризмата на дървеница. Лактоните присъстват в дъбовото дърво и допринасят за
вкусовия профил на отлежалите в бъчви алкохолни напитки. Лактонните пръстени се
срещат широко като градивни елементи в природата, като например в аскорбинова
киселина, кавен, непеталактон, глюконолактон, хормони (спиронолактон,
мевалонолактон), ензими (лактоназа), невротрансмитери (бутиролактон, авермектини),
антибиотици (макролиди като еритромицин; амфотерицин В), противоракови лекарства
(вернолепин, епотилони), фитоестрогени (лактони на резорцилова киселина, сърдечни
гликозиди).
2.4 Синтез
Много методи в синтеза на естери могат да се прилагат и към този на лактоните. В
един промишлен синтез на оксандролон ключовият етап на образуване на лактон е
органична реакция - естерификация.
Основният метод за синтез на лактон включва циклизация на окси- или халогенни
киселини - X-(CH2)nCOOH, където X = OH или халоген.
Специалните техники включват естерификация на Ямагучи, окисление на Байер-
Вилигер и нуклеофилна абстракция.
Йодолактонизация
При халолактонизацията алкенът се атакува от халоген чрез електрофилно добавяне
с катионния междинен продукт, уловен интрамолекулярно от съседна карбоксилна
киселина.
2.5 Реакции
Лактоните имат много свойства на нециклични естери; например, когато се нагряват
с киселини или основи, те се хидролизират в съответните оксикиселини, с амини дават
амиди, полимеризацията на лактоните води до линейни полиестери [-(CH2)nCOO—]x
(отварянето на пръстена става по протежение на C-O връзката);
β-Лактоните се разпадат на въглероден диоксид и олефини при нагряване. По-
високите лактони при повишени температури се изомеризират в ненаситени киселини.
Най-стабилната структура за лактоните са 5-членните γ-лактони и 6-членните δ-
лактони, защото, както във всички органични цикли, 5 и 6 членни пръстена минимизират
напрежението на ъглите на свързване. γ-лактоните са толкова стабилни, че в
присъствието на разредени киселини при стайна температура 4-хидрокси киселините (R-
CH(OH)-(CH2)2-COOH) незабавно претърпяват спонтанна естерификация и циклизация до
лактона. β-лактони съществуват, но могат да бъдат ситезирани само чрез специални
методи. α-лактоните могат да бъдат открити като преходни видове в експерименти с
масспектрометрия.
Реакциите на лактоните са подобни на тези на естерите.
  Хидролиза
Нагряването на лактон с основа (натриев хидроксид) ще хидролизира лактона до
изходното му съединение, бифункционалното съединение с права верига. Подобно на
правоверижните естери, реакцията хидролиза-кондензация на лактоните е обратима
реакция, с равновесие. Въпреки това, равновесната константа на реакцията на хидролиза
на лактона е по-ниска от тази на правоверижния естер, т.е. продуктите
(хидроксикиселините) са по-малко предпочитани в случая на лактоните. Това е така,
защото въпреки че енталпиите на хидролизата на естери и лактони са почти еднакви,
ентропията на хидролизата на лактоните е по-малка от ентропията на естерите с права
верига. Правоверижните естери дават два продукта при хидролиза, което прави
промяната на ентропията по-благоприятна, отколкото в случая на лактони, които дават
само един продукт.
 Редукция
Лактоните могат да бъдат редуцирани до диоли, като се използва литиев алуминиев
хидрид в сух етер. Реакцията на редукция първо ще разруши естерната връзка на лактона
и след това ще намали алдехидната група (-CHO) до алкохолната група (-OH). Например,
гама-лактоните ще бъдат редуцирани до бутан-1,4-диол, (CH2(OH)-(CH2)2-CH2(OH).
 Аминолиза
Лактоните също реагират с етанолов амоняк, който първо ще разруши естерната
връзка и след това ще реагира с киселинната -COOH група, поради основните свойства на
амоняка, за да образува дифункционална група, т.е. алкохол и амид. Гама-лактоните ще
реагират на добива на CH2(OH)-(CH2)2-CO-NH2.
 Полимеризация
Лактоните лесно образуват полиестери според формулата и е доказано, че
олигомеризират и без катализатор:

2.6 Приложение
Лактоните се използват в органичния синтез, в производството на лекарствени и
ароматни вещества. Някои лактони са биологично активни вещества, например β-
пропиолактон (стерилизиращ агент).
Лактоните са кондензационен продукт от алкохолна група и група на карбоксилна
киселина в една и съща молекула хидроксикарбонова киселина. Лактоните могат да се
произвеждат в търговската мрежа чрез биотехнологични средства, като се използват
дрожди. Повече от 100 различни лактона са признати като вкусови съставки.
Мирис и аромат
Лактоните са циклични естери. Много прости примери се срещат в етеричните масла,
както и в по-сложните молекули, които имат ниска летливост. Лактоните Sesquiterpene са
известни със склонността си да бъдат кожни сенсибилизатори (Warshaw & Zug 1996).
Alantolactone, massoia lactone и dehydrocostus lactone са потенциално алергични.
Имената на лактоните са доста променливи, въпреки че наставките -олид и -лактон са
доста често срещани.
Лактоните допринасят значително за вкуса на плодовете, на неферментиралите и
ферментирали млечни продукти и затова се използват като мириси и аромати. Някои
примери са γ-декалактон (4-деканолид), който има характерен вкус на праскова; δ-
декалактон (5-деканолид), който има кремообразен вкус на кокос/праскова; γ-
додекалактон (4-додеканолид), който също има кокосов/плодов вкус, описание, което
също се вписва γ-окталактон (4-октанолид), въпреки че има и тревист мирис; γ-
ноналактон, който има интензивен кокосов вкус от тази серия, въпреки че не се среща в
кокос, и γ-ундекалактон.
Макроцикличните лактони (циклопентадеканолид, 15-пентадек-11/12-енолид) имат
миризми, подобни на макроцикличните кетони от животински произход (мускона,
циветон), но могат да се приготвят по-лесно, например чрез деполимеризация на
съответните линейни полиестери. Замяната на метиленова единица с кислород едва
влияе върху миризмата на тези съединения, а оксалактоните с 15 – 17-членни пръстени
се произвеждат в допълнение към циклопентадеканолида (напр. 12-окса-16-
хексадеканолид).
2.7 Пребиотична химия
Доказано е, че пребиотично правдоподобните лактони, като ε-капролактон и δ-
валеролактон, олигомеризират без използването на катализатори, образуващи
олигомери, които може да са били от значение по време на произхода на живота.
Бектозините и цистарголидите са естествен продукт протеазомни инхибитори от
Actinobacteria. И двете разполагат с дипептидни гръбнаци и уникален градивен елемент
β-лактон. Идентифицирането и анализът на съответните генни клъстери показват, че и
двете съединения са сглобени от редки едноензимни аминокиселинни лигази.
Експериментите с хранене с изотопно белязани прекурсори и in vitro биохимия показват,
че образуването на β-лактоновата бойна глава е безпрецедентно и напомня биосинтезата
на левцин и че включва действието на хомолози на изопропилмалат синтаза.
Това е отличен пример за многоетапна биотрансформация. Рициноловата киселина
(C18) първо се освобождава от рициново масло чрез действието на липаза. Получената
(R)-12-хидрокси-9-октадеценова киселина трябва да има правилната конформация, за да
се предотврати токсичността и да се даде възможност на избрания микроорганизъм да
расте. След това се извършват четири цикъла на β-окисление, по време на които C18 се
редуцира до C10, 4-хидроксидеценова киселина. Освен това, бета-окислението се
предотвратява от хидроксилната група.
Нагряването при киселинно рН позволява лактонизация на хидроксидеценова
киселина, за да се получи (R)-гама-декалактон. Образуването на енантиомер (S) гама-
декалактон от декенова киселина използва клетки на Mortierella sp. Всички
гореспоменати дрожди и гъбички растат добре върху хидрофобните субстрати,
благодарение на техните ефективни и многобройни липази, цитохром P450, ацил-CoA
оксидази и способността им да произвеждат биоповърхностноактивни вещества.
Предполага се, че регулирането на биотрансформацията в Y. lipolytica е на ниво
геном и включва индукция на пролиферация на пероксизоми и пероксизомално β-
окисление. Лактоните в концентрация над 150 mg l−1 обикновено инхибират клетъчния
растеж, деполяризират живите клетки и увеличават течливостта на мембраната;
Следователно процесът трябва да осигури ефективно възстановяване на крайния
продукт, за да се увеличи производителността.
3 Бета лактони
β-Лактоните са напрегнати пръстени, които са полезни органични синтони и
фармацевтични бойни глави. Досега са описани над 30 основни скелета на β-лактонови
естествени продукти, много от които с мощна биоактивност срещу бактерии, гъбички или
човешки ракови клетъчни линии.

Тази категория има следните 6 подкатегории:

Beta-Butyrolacton (8 F)
Diketene (24 F)
Orlistat (9 F)
Beta-Propiolactone (15 F)
Salinosporamides (13 F)
Vibralactones (6 F)

3.1 Бутиролактон
β-бутиролактонът е вътрешномолекулен естер на карбоксилна киселина (лактон) на
оптично активната 3-хидроксибутанова киселина. Получава се по време на химичен
синтез като рацемат. β-бутиролактонът е подходящ като мономер за производството на
биоразградимия полихидроксиалканоат поли(3-хидроксибутират) (PHB).
Полимеризацията на рацемичния (RS)-β-бутиролактон осигурява (RS)-
полихидроксимаслена киселина, която обаче е по-ниска по съществени свойства (напр.
сила или поведение на разграждане) от (R)-поли-3-хидроксибутират, произхождащ от
естествени източници.
 Производство
β-бутиролактон се получава в 63% добив чрез добавяне на етанал към етенон (кетен)
в присъствието на глинения минерал монтморилонит.
 За тази цел етенон може да се произвежда и на място чрез дехидробромиране на
ацетилбромид с основата на Hünig диизопропилетиламин. В присъствието на хирален
алуминиев комплекс, етенонът реагира енантиоселективно на (S)-β-бутиролактон при 92%
добив с енантиомерен излишък над 98%.

Хидрогенирането на дикетен в паладиев контактен катализатор осигурява β-

бутиролактон в 93% добив.

Описано е и асиметричното хидрогениране на дикетен с рутениев BINAP катализатор

до оптически активен (R)-β-бутиролактон с 97% селективност и 92% енантиомерен
излишък.
При 50 °C и приблизително 60 bar CO налягане, (R)-2-метилоксиран (пропиленов
оксид) се карбонилира до (R)-β-бутиролактон при запазване на конфигурацията в 95%
добив, ако се използва хомогенен карбонилиращ катализатор [(salph)Al(THF)2][Co(CO)4]
според Джефри Коутс (достъпен от модифициран алуминиево-саленов комплекс
[(salph)AlCl и натриев тетракарбонил кобалтат NaCo(CO)4]).

Карбонилирането на 2-метилоксиран в присъствието на хомогенни порфирин-

карбонилкобалтатни катализатори в тетрахидрофуран също успява при приблизително 14
бара парциално налягане на въглероден оксид и дава β-бутиролактон в 97% добив.
Поради проблемите с отделянето и рециклирането на хомогенни карбонилиращи
катализатори, наскоро бяха изследвани и хетерогенни полимерни аналози, които
осигуряват подобни високи добиви (до 96%) при налягане на CO 60 bar. Тези катализатори
обаче все още не изглеждат обещаващи кандидати за промишлено приложение, тъй като
показват драстично по-ниска каталитична активност в 50 mm моларни лабораторни
партиди.
Евтиният изходен материал бутан-1,3-диол може да се преобразува с окислителя
бариев манганат (BaMnO4) в ацетонитрил при микровълново облъчване в рамките на 1
час до β-бутиролактон (74% добив).
  Свойства
β-бутиролактонът е бистра течност, която мирише на ацетон или мента. Той е
смесим с вода и разтворим в много органични разтворители. Според класификацията на
IARC, β-бутиролактон се причислява към група 2В: "вероятно канцерогенен".
(R)-β-бутиролактон реагира в толуен при приблизително 14 bar CO налягане и 55 °C в
присъствието на соленов комплекс в рамките на 24 часа с инверсия на конфигурацията
при 94% добив до оптически чист (> 99% ee) (S)-метил янтарен анхидрид.

3.2 Пропиолактон
β-пропиолактон (оксетан-2-он) е безцветна течност с остър мирис, вътрешен
цикличен естер на β-хидроксипропионова киселина. Токсичен.
 Реактивност
Поради интензивността на четиричленния цикъл, пропиолактонът е силно реактивно
съединение, характеризиращо се с реакции с отварянето на цикъла.
При нагряване пропиолактонът полимеризира, за да образува линейни полиестери
[—OSN 2CH2C(O)—]n, същата полимеризация може да се извърши при леки условия под
действието на различни катализатори.
Пиролизата на пропиолактон в газовата фаза води до образуването на етилен и
въглероден диоксид.
Като цикличен естер, пропиолактонът е електрофил, посоката на нуклеофилната
атака зависи от естеството на нуклеофила: твърдите нуклеофили атакуват пропиолактона
върху карбонилния въглероден атом, меките - върху оксиметиленовия въглерод:

Пропиолактонът се хидролизира, за да образува β-хидроксипропионова киселина,

при неутрални условия и с киселинна катализа, взаимодействието на пропиолактон с
алкохоли и фенол и води до образуването на естери на β-хидроксипропионова киселина,
реакцията с тиофенол при тези условия протича по подобен начин:
(CH 2CH2O) CO + RXH  RX (CH 2)2 COOH
X = O, S
Взаимодействието на амините с пропиолактон в ацетонитрила води до образуването
на β-аминопропионова киселина (с амоняк, етиламин, анилин) като производни:
(CH 2CH2O) CO + R1R2NH  R1R 2 NH(CH 2)2COOH,
и амиди β-хидроксипропионова киселина:
(CH 2CH2O) CO + R1R2NH  HO(CH 2)2 CONR1R 2
 Получаване
Пропиолактонът се приготвя чрез каталитична реакция на формалдехид (CH 2O) с
кетен (CH2 = C = O).
 Приложение
Разтворите и изпаренията на пропиолактон имат силен бактерициден ефект;
Използва се в медицината за стерилизиране на кръв, ваксини, ензими и други
биологични препарати, както и фумигант.
4 Четиричленни кислородсъдържащи хетероцикли
Тази категория има следните 6 подкатегории:
Beta-lactones (6 C, 16 F)
Dioxetanes (1 C, 15 F)
Oxaphosphetanes (10 F)
Oxathietanes (1 F)
Oxetenes (1 C, 10 F)
Азетидин, оксетан и тиетан – четиричленни пръстени, съдържащи съответно един
азотен, кислороден или серен атом – се приготвят чрез нуклеофилни реакции на
изместване, подобни на тези, използвани за приготвяне на съответните тричленни
пръстени.

(В реакцията по-горе, Y обикновено е Cl, Br или SO3H.) При четиричленните пръстени

обаче реакциите протичат по-малко лесно, отколкото аналогичните реакции за
тричленните пръстени. Реакциите на отваряне на пръстена на четиричленните
хетероцикли наподобяват качествено тези на съответните тричленни пръстени, но се
появяват доста по-малко лесно.
 4.1 Оксетани
Оксетан (1,3-пропиленов оксид, триметиленов оксид, 1-оксациклобутан) е
четиричленен наситен хетероцикъл, съдържащ един кислороден атом. Безцветна
течност, силно разтворима във вода, етанол, диетилов етер и полярни органични
разтворители.
 Реактивност
Оксетанът е цикличен етер и има подобна реактивност. Молекулата на оксетана е
плоска, електронната плътност на кислородния атом е по-висока, а на α въглеродните
атоми е по-ниска от тази на ненапрегнатите етери.
В същото време, поради интензивността на четиричленния цикъл и повишената
електрофилност на α-въглеродните атоми и нуклеофилността на кислорода в сравнение с
ненапрегнатите етери, оксетанът и неговите хомолози се характеризират с реакции на
отваряне на цикъла:
(CH2) 3 O + RNH2 RNH(CH2)3OH
(CH2) 3 O + RMgX R(CH2)3OH
(CH2) 3 O + HCl Cl(CH2)3OH

В присъствието на Lewis киселини в неполярни разтворители, оксетанът се

полимеризира:
n(CH2)3O (CH 2CH 2 CH2O) р

 Синтез
Оксетаните се получават чрез действието на алкали върху 3-халоген-1-пропаноли
(или техните естери), докато вътремолекулното алкилиране се извършва със затваряне
на оксетановия цикъл. По този начин незаместените оксетан могат да бъдат синтезирани
чрез циклизация на 3-хлоропропилацетат под действието на калиев хидроксид при 150
°C, добивът е ~ 40% :
ClCH 2CH 2 CH2OCOCH3 +2KOH (CH2) 3 от ЗДДС. O + CH3COOK + KCl + H2O
Друг метод за синтез на оксетани е фотохимичното 1,2-добавяне на карбонилни
съединения към алкени (реакция на Патерно-Бючи):
 Като карбонилен компонент, алифатни и ароматни алдехиди и кетони, хинони и др.,
като алкен - ациклични и циклични олефини, някои хетероцикли (например фуран) и
кетенимини могат да участват като алкенен компонент; При използване на асиметрично
заместени алкени се образуват смеси от изомерни оксетани.
4.2 Азетидин
Азетидините (азациклобутани) представляват добре познат клас хетероциклични
съединения. Азетидинов скелет е открит в няколко естествени продукта. Няколко
фармакологично важни синтетични съединения също съдържат азетидин пръстен.
Поради присъщия пръстенов щам, синтезът на азетидини е предизвикателно начинание.
Наситено хетероциклично органично съединение, съдържащо три въглеродни атома и
един азотен атом. Това е течност при стайна температура със силна миризма на амоняк и
е силно основна в сравнение с повечето вторични амини.
 Синтез и възникване
Азетидините могат да се приготвят чрез редукция на азетидинони (β-лактами) с
литиев алуминиев хидрид. Още по-ефективна е смес от литиев алуминиев хидрид и
алуминиев трихлорид, източник на "AlClH2" и "AlCl2H". Азетидин може да се произвежда и
по многоетапен път от 3-амино-1-пропанол.
Азетидин и неговите производни са сравнително редки структурни мотиви в
естествените продукти. Те са компонент на мугинеиновите киселини и пенаресидините.
Може би най-разпространеният азетидин, съдържащ естествен продукт, е азетидин-2-
карбоксилна киселина - токсична имитация на пролин.
През последните години бяха разработени редица методи за синтез на разнообразно
функционализирани азетидини. Двата класически подхода за образуване на азетидин
пръстен са циклизация и циклодобавяне реакции на подходящи субстрати. Разнообразно
функционализирани азетидини също са достъпни чрез трансформации на функционални
групи на азетидин пръстен.
Един от най-честите примери за трансформация на функционалната група е
редукцията на азетидин-2-он до азетидини. Азетидин пръстенът притежава уникална
реактивност. Неговите химични свойства могат да приличат на по-ниския му хомолог
азиридин или по-висок хомолог пиролидин в зависимост от електронната и стеричната
среда на молекулата и използваните реакционни условия. Реакциите на отваряне на
пръстена на азетидините са използвани като ключови реакции в дизайна и синтеза на
няколко важни съединения.
 Приложение
Напоследък реакциите на разширяване на пръстена на азетидините привличат
значително внимание на изследователите за синтеза на различни хетероциклични
съединения. Азетидините също служат като лиганди при асиметрична катализа.
Азетидините намират приложение в медицинската химия като фармакологични средства
в пептидомиметиците като неестествени аминокиселини. Тази глава представя
напредъка в синтеза и химията на азетидините и приложението му като градивен
елемент в органичния синтез през последните години.
Азетидините са съединения от интерес в областта на селскостопанската и
фармацевтичната химия. Те са полезни и като мономери и кръстосани връзки в
полимерната промишленост. Поради пръстеновидния щам, свързан с него, азетидините
също са полезни синтезатори в органичната химия. Общите методи за синтез на
азетидини са циклизация на γ-аминоалкохоли, γ-амино халогениди, β-амино алини,
реакции на 1,3-диелектрофили с амини, метал-катализирани циклизации в
диазокарбонили, реакции на циклодобавка и редукция на 2-азетидинони. Има няколко
доклада в литературата за синтеза на азетидини във водни среди. Съобщава се за
диастереоселективен синтез на азетидини чрез реакция на азазирконациклопентанови
производни с йод, последвана от третиране с воден калиев карбонат. Общо вписване на
2-винил-заместени циклични амини, включително азетидини (13 на схемата), се
съобщава чрез третиране на сулфилимини (12 на схемата) с водна основа. Методологията
произхожда от алилови фенилсулфиди (11 на схемата) носещи бромоетилов заместител,
които претърпяват едновременно [2,3]-сигматропно пренареждане и N-алкилиране при
окислително превръщане в сулфилимини.

Редица азетидини (15) са синтезирани чрез циклизация на 3-(N-заместени

амонио)пропил сулфати (14) с калиев хидроксид във вода чрез микровълново облъчване.
Реакциите се извършват при 150 °C за 15 минути, за да се получат продукти в добри
добиви. Тук трябва да се спомене, че 3-(N-алиламонио)пропил сулфатът не успява да
циклизира при това условие и се възстановява като олигомер.

4.3 Тиетан
Хетероциклично съединение, съдържащо наситен четиричленен пръстен с три
въглеродни атома и един серен атом.
 Тиетанът и неговото производно 2-пропилтиетан са силно миришещи алармени
феромони на мишки и аналози на аромата на хищник. Установено е, че както мишките,
така и човешките обонятелни рецептори MOR244-3 и OR2T11, съответно, реагират на
тиетан в присъствието на мед.
Thiiranes (3 С атома) претърпяват отваряне на пръстена в повечето случаи, докато
петчленният тиофан пръстен остава непокътнат. От друга страна, тиетаните могат да
реагират така или иначе. Тиетановият пръстен остава непокътнат, когато се появят
реакции на добавяне при свободната електронна двойка сяра. Въпреки това, в някои
случаи реакциите на електрофилно добавяне могат да наложат отваряне на пръстена.
Тиетанът при стайна температура не реагира с амоняк или амин, докато
използването на електрофили показва отваряне на пръстена чрез атака на атома S.
Добавянето на електрофил върху сярата генерира положителен заряд върху сярата,
дестабилизира пръстена и се получава отваряне на пръстена. При киселинни условия
настъпва полимеризация. Отварянето на пръстена се случва и при обработка с
халоалкани.

Окисляване: Окисляването на тиетан с перокси киселини или водороден пероксид

дава съответните сулфони

Тиетанът се разлага върху алуминиев оксид при 250 °C и осигурява сероводород,

водород и олефини. 2-метилтиетан при подобна температура осигурява
тетрахидротиофан.

Обработката на тиетан с никел Raney в бензен при 60 °C осигурява десулфуризиран

продукт.

Третиране на тиетан с 0,5 mol хлор или бром с 1 mol тиетан, осигурен γ-халопропил
дисулфиди чрез димеризация чрез отваряне на пръстена. Ако тиетан се добави на капки
към хлороформен разтвор на хлор (моларно съотношение 1:1), настъпва образуване на 3-
хлоропропан сулфенил хлорид.
 Тиетан при реакция с ацетилхлорид в присъствието на калаен тетрахлорид,
осигуряващ тиоацетат при стайна температура.

Grishkevich-Trochimovskii съобщава, че амонякът, реагиращ с тиетан, осигурява 3-

аминопропилмеркаптан чрез отваряне на пръстена.

Тиетанът претърпява разширение на пръстена при реакция със сяра при висока
температура и осигурява 1,2-дитиолани.

Тиетанът при реакция с алил бромид първоначално дава алилово алкилиране с

тиетан, което претърпява отваряне на пръстена с бромид, за да си позволи 3-
бромопропилалилсулфид.

Тиетанът реагира с карабина, генерирана от диетил диазомалонат при 110°C в

присъствието на CuSO4 и доставя диетил дихидротиофен-2,2(3H)-дикарбоксилат.

2- или 3-заместени тиетани при реакция с кобалт, рутениев карбонил [Co2(CO)8] или
Ru3(CO)12 дават дихидротиофенони в добри добиви.

Тиетаните и тиетите са четиричленни S-съдържащи хетероцикли, които могат да се

използват като междинни продукти в синтеза или в процесите на откриване на лекарства.
Достъпът до такива скелета обаче е по-слабо проучен от съответните карбоцикли, N-
съдържащи хетероцикли или по-големи хетероцикли, съдържащи S съдържащи
хетероцикли. За да се разбере по-добре контекстът на това, фигурата показва общата
номенклатура на различни S-съдържащи четиричленни пръстени.

Тиетани, тиетан 1-оксиди и тиетан 1,1-диоксиди са представителни членове на

напълно наситената версия на тези тиоциклобутани. Частично ненаситените хетероцикли
се състоят от β-тиолактони (или тиетан-2-он) и алкилиденетиетани, но също така и други
структури, включително наличните в търговската мрежа тиетан-3-он (Cdouble bondO на
позиция 3) и 3-алкилиденетиетани (Cdouble bondC на позиция 3). 2H-Thietes или просто
thietes са серните аналози на циклобутените, в които въглеродните атоми на двойната
връзка са номерирани 3 и 4, докато C (sp3) е обозначен като позиция 2. Ето защо е важно
да се отбележи, че заместването на двойната връзка на тиетите ще бъде номерирано 3
(ако е на въглеродния β на серния атом) или 4 (ако е близко до серния атом). Освен това,
последният клас съединения може също да бъде получен в тиет 1-оксиди и тиете 1,1-
диоксиди чрез моно- или диоксидация на 2H-тиети.
4.4 Tiete

Тиете е хетероциклично съединение, съдържащо ненаситен четиричленен пръстен с

три въглеродни атома и един серен атом. По-често се среща не самостоятелно, а в
анелирани производни, някои от които са синтезирани. Тиетите обикновено не са много
стабилни.
 Структура
Thiete е валентен изомер на съединението тиоакролеин (CH2 = CHCH = S) и
претърпява отваряне на пръстена към него при температури под 400 °C. Thiete е
доказано, че е равнинен, с ъгъл C-S-C от 76,8 градуса.
 Деривати
Бензотиетите са тиети, анулирани в бензо група. Такива видове се приготвят чрез
флаш вакуумна пиролиза на 2-меркаптобензилови алкохоли. Те са предшественици на
други S-хетероцикли.
Тиете 1,1-диоксидите са сулфони, като родителят е C3H4SO2. Те са по-стабилни от
родителските тиети. Заместените тиете-1,1-диоксиди могат да се приготвят и чрез [2+2]
циклодобавка на сулфени и инамини.
Тиете (тиациклобутен) I., досега неизвестен, е изолиран през 20-30-те години.
Добив чрез елиминиране на триметиламин от триметил-3-тиетанил амониев I
йодид. Само още един алифатен тиет, 7-тиабицикло[4.2.0]-1(8)октен, е известен.
Документирани са производни на тиациклобутана, които имат екзоциклична двойна
връзка (3).
Thiete представлява интерес, защото може да образува анион, изоелектронен с
анион на циклопентадиен. Предварителните резултати показват, че тиете не е много
кисела.
Постигната е термодинамична стабилност или реактивност на Thiete anion.

4.5 Azete

Azete е четиричленен, нестабилен, нехетероароматен азахетероцикъл, състоящ се от

три въглерода и две двойни връзки и известен също като азациклобутадиен. Известен е
още като антиароматен хетероанюлен. Както е видно от структурата, азет е силно
реактивен и термично нестабилен. Regitz през 1986 г. успешно синтезира три-терт-
бутилазет чрез термолиза на 3-азидо-l,2,3-три-терт-бутилциклопропен.
 Това съединение се стабилизира поради наличието на трет-бутилови групи. Трет-
бутиловите групи силно защитават пръстена и забавят процеса на полимеризация. Също
така, [2 + 2] циклореверсията към алкин и нитрил не е разрешена според правилото на
Удуърд-Хофман поради високата ∆ G*
 Синтез
Аналогично, облъчването или термолизата или флаш вакуумната пиролиза на 3-
азидо-1,2-ди-трет-бутил-3-мезитилциклопропен дава 2,3-ди-терт-бутил-4-мезитиллазет в
почти количествен добив, докато термичното разлагане на 3-(1-адамантил)-3-азидо-1,2-
ди-трет-бутилциклопропен води до смес от региомерни азетета в съотношение 3:1 и 90%
добив

Флаш вакуумната пиролиза на 1,2,3-триазин производно осигурява нестабилен

червен продукт, който при затопляне се разлага, за да се получи три(диметиламино)азет.

 Физични свойства
Tri-tert-butylazete е червено кристално твърдо вещество с mp 37°C. UV (хексан),
λmax nm (ε): 527 (20 000); 13C ЯМР (δ ppm): C2 и C4, 181; С3, 134.40.
Azete (4) е най-простият хетероцикличен аналог на циклобутадиен, прототипната
антиароматна система. Простото лечение на Хюкел за квадратен циклобутадиен показва,
че молекулата има нулева резонансна енергия и триплетно основно състояние.
Изкривяването на правоъгълна геометрия премахва дегенерацията на несвързващите
орбитали и така позволява синглетно основно състояние, в съответствие с
експерименталното наблюдение.
Въвеждането на азотен атом в циклобутадиеновия пръстен, както в азете, премахва
дегенерацията на двете несвързващи орбитали, което прави възможно основното
състояние без изкривяване. По-сложните лечения предполагат, че както
циклобутадиенът, така и азет имат отрицателни резонансни енергии, като последните са
малко по-малко антиароматни.
Единственият доклад за изолиран, неразтопен азет е за тридиметиламиноазете (304
на схемата). Светкавичният пиролизат от триазин (303 на схемата) съдържа около 30% от
нестабилно червено съединение, което се разлага при затопляне до стайна температура.
Спектралните данни, посочени в (304), са получени при ниска температура и цитирани
като доказателство за структурата на азет.

Както в случая с циклобутадиен, бензофузията трябва да придаде стабилност на

пръстена на азете и редица бензо разтопени азети (305 на схемата) са изолирани в много
нечиста форма под −40 °C. В съответствие с бензоциклобутадиеноподобната структура
всички те са червени, λmax ca. 420 nm. Максимална абсорбция на IR при 1591 cm−1 при 2-
фенилбензазет (305; R = Ph) може да се дължи на Cdouble bondN стречинг вибрация.
Стабилността на 2-фенилбензазет се увеличава чрез конюгативно освобождаване на
електрони в аналозите на p-метоксифенил и p-диметиламинофенил. 2-Mesitylbenzazete
също е особено стабилен, вероятно в резултат както на стерични, така и на електронни
фактори. 2,3-Naphtho синтез в azete (306 на схемата) го прави достатъчно стабилен за
изолация като нечист и нестабилен твърди при стайна температура.

За разлика от ситуацията с неразтопените азети, има значителна подкрепа от

изследванията на реактивността за съществуването на бензазети, които следователно
могат да се считат за твърдо установени.
Родителският азет (азациклобутадиен) е силно реактивно и нестабилно съединение.
Успешното търсене на циклобутадиени в началото на 80-те години стимулира усилията за
разгадаване на химията на азациклобутадиените. Въпреки това, химията на азетите все
още е слабо развита.

β-Lactone натурални продукти са химически разнообразни и имат висок клиничен

потенциал, но производството на дериватизирани лекарствени води е до голяма степен
ограничен до химичен синтез. Последните открития в ензимното β-лактонно затваряне на
пръстена чрез АТФ-зависими синтетази се основава на вътремолекулна циклизация от
седемчленни пръстени и тиоестеразно-медиирана циклизация по време на
освобождаване от поточни линии за нерибозомна пептидна синтетаза. Разнообразието и
таксономията на изходните организми за синтез на β-лактонови естествени продукти е
голямо. Тяхното изолиране от бактерии, гъбички, растения, насекоми и морски гъби е от
изключително значение. Тази работа идентифицира изчислителни и експериментални
затруднения и подчертава бъдещите насоки за откриване на биосинтетични генни
клъстери, базирани на генома, които могат да произвеждат нови съединения с β-
лактонови пръстени.