ФАРМАЦЕВТИЧЕН ФАКУЛТЕТ

Медицински университет- СОФИЯ

*КУРСОВА РАБОТА ПО БИОФАРМАЦИЯ*

ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ НА
БИОЗАМЕСТИТЕЛ ПРИ ЛЕКАРСТВЕНИ
ПРОДУКТИ С НЕИЗМЕНЕНО
ОСВОБОЖДАВАНЕ СЪДЪРЖАЩИ-
ХИНИНОВ СУЛФАТ

Изготвил:
Изабел-Мари Владиславова Станчева; 11-та група
Факултетен номер- 11237
Анета Тегова; 11-та група
Фаултетен номер- 11244

1
Хининът (C20H24N2O2) е естествено бял кристален алкалоид с горчив вкус и с
антипиретично, аналгетично и противовъзпалително действие, използван при лечение
на малария. Стереоизомер е на хинидина.
Хинин съдържа хинолинова група с метокси странична верига, при свързан чрез
вторична алкохолна връзка към винил- хинуклидинов пръстен.
1. Получаване
Изолиран е за пръв път, и е получаван дълго време от кората на хининовото дърво.
През 1944 г. е получен синтетично.
2. Терапевтично действие
Основната употреба на хинина е като лекарство. При вътрешно приемане има
антипиретично, аналгетично и антивъзпалително действие. Известен е с горчивия си
вкус. Обикновено се използва под формата на хининов сулфат.
Достъпен е под формата на таблетки и капсули за перорална употреба, но също и като
лекарствени форми за интравенозно инжектиране при необходимост
Хининът е лекарство, използвано за лечение на малария. Това заболяване се причинява
от паразит, известен като плазмодий. Има четири вида паразити, които причиняват
малария, а именно Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale и
Plasmodium vivax. Паразитът остава в стомаха на заразена женска комара и се
разпространява в хората чрез ухапвания от комари.
Хининът действа като убива маларийните паразити, които остават в червените кръвни
клетки след навлизане в човешкото тяло. Понякога хининът се комбинира и с други
лекарства, като примахин, за да убие маларията, която се установява в други телесни
тъкани.
В комплексното лечение на малария обикновено се назначава за период от три до седем
дни, като се приема веднъж на осем часа. Обикновено подобряване на общото
състояние се описва още след първите един до два дни от лечението.
Използва се също при лечението на лупус, нощни крампи и артрит.
В много малки количества влиза в състава на безалкохолни напитки – т.нар. тоник.
3. Доза
Инфузия
Възрастен-
Начална доза: 20 mg / kg до максимум 1, 4 g, за 4 часа. Лечебна доза: Започвайки 8 часа
след започване на първоначалната доза, 10 mg / kg до максимум 700 mg, в продължение
на 4 часа, веднъж на всеки 8 часа.
Децата- ≤ 5 mg / kg телесно тегло, всеки час, дава се бавно чрез инфузия.
Таблетна форма
Възрастен-

2
Като сулфат: 648 mg, на всеки 8 часа, в продължение на 7 дни.
Деца на възраст- ≥ 8 години
Като сулфат: 10 mg / kg телесно тегло, на всеки 8 часа, в продължение на 7 дни.
4. Взаимодействие на хинин с други лекарства
Намалява ефективността на хинин, ако се използва с варфарин.
Повишава нивата на хинин в кръвта, ако се използва с циметидин, ритонавир или
рифампицин.
Хининът може да намали нивата на циклоспорин и да повиши нивата на дигоксин в
кръвта.
Увеличава риска от рабдомиолиза, ако се използва с аторвастатин.
Увеличава ефекта от намаляването на нивата на кръвната захар, ако се използва с
антидиабетни лекарства.
Увеличава риска от нарушения на сърдечния ритъм, а именно синдром на Long QT и
torsade de pointes, ако се използва с антиаритмии като лидокаин или амиодарон.
Инхибира или намалява абсорбцията на хинин, ако се използва с антиациди,
съдържащи алуминий или магнезиев хидроксид.
5. Хининови странични ефекти
Някои често срещани странични ефекти, които могат да възникнат след приема на
хинин, са главоболие, стомашен дискомфорт, диария и повръщане. В допълнение, има
някои по-сериозни странични ефекти, които могат да се появят-
Признаци на алергии към лекарствени реакции, като сърбеж, обриви, зачервяване на
кожата и пилинг, задух, затруднено преглъщане и подуване в устата, лицето, устните,
езика или гърлото.
Уремичният хемолитичен синдром (HUS) се характеризира с кървене, като повръщане
на кръв, кашлица, кръв в урината, черни или червени изпражнения, кървящи венци,
вагинално кървене или внезапни натъртвания. HUS се характеризира и с нарушения на
бъбреците, като намалено уриниране, кръв в урината или подуване в тялото,
придружено от бързо наддаване на тегло.
- Загуба на зрение.
- Загуба на слуховата способност.
- Дезориентация.
- Нарушения на сърдечния ритъм.
- Болки в гърдите.
- Отслабени мускули.
- Припадъци.
Признаци на прием на по-големи от препоръчителните дози (симптоми на
свръхдозиране) са промени в цветното зрение, хипогликемия, промени в пулса,
главоболие, гадене с повръщане, диария, шум в ушите, задух, гърчове.

3
Приемът на алкохол и наркотични вещества при лечение с хинин повишават рисковете
от поява на токсични нежелани ефекти и взаимодействия.
Тютюнопушенето може да намали ефективността на хинин, пори което се препоръчва
временно ограничение на вредния навик.
В случай, че има бременност или планиране на такова, както и в случай, че се кърми
препаратът може да окаже влияние върху развитието на плода и кърмачето.
6. Коефициент за разделяне
Хининът е умерено липофилно съединение и има log p стойност 3,4 (октанол-вода).
7. p K a
Хининът е дипротична слаба база. Притежава p K a стойности от 8,5 и 4,1 при 20 C се
появява като свободна база при високо pH и като една от йонизираните му форми при
по-ниски pH.

8. Силни страни на дозираната форма и доза

В световен мащаб на пазара се предлагат няколко силни дозирани форми с активно
вещество на хинин сулфат. Качественият състав на продуктите, идентифицирани в
Европа и Съединените щати, повечето от които съдържат 200 или 300 mg хинин
сулфат, е даден в Таблица 2. Единственият продукт, одобрен от Американската
администрация по храните и лекарствата (FDA), Qualaquin, съдържа 324 mg хинин
сулфат, който е еквивалентен на приблизително 266 mg база.
9. Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните свойства на хинина се променят чрез маларийна инфекция.
Освен това неговите фармакокинетични свойства, както и неговия терапевтичен
отговор варират значително в зависимост от възрастта и бременността.
- Абсорбция и бионаличност
Доказано е, че хининът е бързо и почти напълно абсорбируем, дори при пациенти с
изразена диария. След перорално приложение, по-малко от 5% от АВ могат да бъдат
възстановени от фекалии.

4
Проучвания, изследващи фармакокинетиката на перорално приложение хинин сулфат
съобщават за максимална плазмена концентрация концентрация (C max) в диапазона от
1,45 67 до 12,70 mg/ при доброволци и от 5,54 до 17,62 mg/L при пациенти с
маларийна инфекция, респективно. При деца, страдащи от малария, средната C max е
установено, че е 7,3 ± 1,1 mg/L в сравнение с 3,4 ± 1,1 mg/L след възстановяване. Като
цяло, времето за достигането на C max е в рамките на 1-3 h ( T max ). Абсолютната
бионаличност след перорален прием на хинин е нормално между 76% и 88% . Въпреки
това, малко проучване изследва абсолютната бионаличност на две нигерийски орални
формулировки на хинина (една капсула и една таблетка срещу iv формулировка) в две
групи от по шест здрави индивиди (паралелен дизайн) и установено значителнo
различни абсолютни стойности на BA от 73% за капсулата и 39% за таблетната форма.
10. Разпределение, метаболизъм и елиминиране
Хининът е широко разпространен в тялото. Свързването му с плазмените протеини е
приблизително около 70% при здрави индивиди, като се увеличава до 90% или повече
при пациенти с маларийна инфекция.
Клирънсът на хинина се осъществява предимно от чернодробния метаболизъм, за който
е известно, че се инхибира от маларийна инфекция. Плазменият полуживот на
елиминиране( t 1/2 ) на хинина, който се увеличава по време на маларийна инфекция,
варира от 4–15 часа (средно 9 часа). Обемът на разпределение ( V d ), който е около 2
L/kg при здрави доброволци, е значително намален при пациенти с малария. При деца е
докладвано по-бързо елиминиране, но по-малък V d в сравнение с възрастните.
Получената фармакокинетика от бременни жени в сравнение с нормалните възрастни
показват значителни разлики в същата посока: по-кратък t 1/2 , по-малки стойности на
V d и намален тотален клирънс.
11. Помощни вещества

Помощните вещества на 11 пуснати на пазара твърди перорални ЛП, съдържащи хинин

сулфат са дадени в Таблица 2.

5
 12. Биоеквивалентност
Hе се наблюдават значителни разлики в плазмените концентрации на хинин между
покрити със захар таблетка и желатинови капсули - биоеквивалетни са. При сравнение
на абсолютната бионаличност на две формулировки на хинин сулфат от 600 mg,
капсула и таблетка, с i.v. формулировка, отчитайки стойности от 73% за капсулата и
39% за таблетната формулировка може да се заключи, че двете дозирани форми са
биоеквивалентни. Помощните вещества, присъстващи в тези два лекарствени продукта,
не са докладвани. Въпреки че това проучване е проведено в паралелен дизайн само с
шест здрави доброволци на група, резултатите не могат да бъдат пренебрегнати, тъй
като ефектът на формулировката върху абсорбцията на хинин е изразен.
13. Разтваряне
Условия за тест за разтваряне на ЛП съдържащи хинин сулфат са дадени в тeкуща
версия на СЗО.
Проучванията за разтваряне бяха проведени с Qualaquin и Obd Chininii Sulfatis Dragees
250 mg, както и твърди желатинови капсули, пълни с 300 mg хинин сулфат.
Хининът се анализира при 250 nm (рН 1,2 и 4,5) и 238 nm (рН 6,8), съответно.
Резултатите са изобразени на Фигура 2 . Нито един от продуктите или чистата
референтна субстанция на хинин сулфат не успяват да отделят 85% или повече в
рамките на 30 минути при всичките три стойности на рН, тоест не отговарят на
критериите за разтваряне
14. Разтворимост
Резултатите от измерването на разтворимостта,
съответстващо на BCS-
сигурностите са показани в Таблица 1.

Според критериите на Американската

администрация по храните и лекарствата

6
съотношенията D/S трябва да са по-малки или равни на 250 mL във водна среда,
покривайки диапазон на pH от 1,2-6,8 при 37◦C, за да се демонстрира висока
разтворимост. В този случай D е най-високата сила на дозата, при тази доза хинин
сулфатът отговаря на критерия за силно разтворим, като се отбелязва, че неговата D/S
стойност при pH 6,8 е близо до допустимата граница.
В обобщение, хинин сулфатът може или не може да отговаря на определението за
висока разтворимост в зависимост от местно прилаганите критерии и
следователно трябва да се счита за граничен случай.

15. Пропускливост и абсорбция

хинин сулфатът е високо пропусклив или има гранично висока до ниска
пропускливост.
Абсолютната бионаличност след перорален прием на хинин e 76% или 88%, , което
показва, че хининът има добра пропускливост. Тъй като хининът се метаболизира
екстензивно в черния дроб, абсолютната бионаличност представлява минимална
оценка на абсорбираната фракция. Наблюдението, че по-малко от 5% от пероралната
доза хинин се открива във фекалиите, предоставя подкрепящи доказателства за висока
пропускливост -> силно пропусклив в съответствие с насоките на Европейска
агенция по лекарствата (EMA), Американската администрация по храните и
лекарствата (FDA) или Световна здравна организация (WHO). ???

16. Заключение
Има няколко недостатъци при прилагането на хининовите продукти. Първо, активното
вещество го прави да не отговаря на изискванията за разтворимост за одобрение на
базата на биологичен отказ. Второ, демонстрираните характеристики на разтваряне на
чистото вещество и тестваните лекарствени продукти с хинин, включително иноватора
Qualaquin, далеч не отговарят на критериите за бързо разтваряне от Европейска агенция
по лекарствата (EMA), Американската администрация по храните и лекарствата (FDA)

7
или Световна здравна организация . Малко вероятно е продуктите на хинин сулфат да
могат да отговарят на спецификациите за разтваряне, базирани на BCS, защото самият
API има лоши свойства на разтваряне. На трето място, рискът за пациента, свързан с
биоеквивалентни хининови лекарствени продукти, надвишава потенциалната полза от
биологичен отказ от хинин. Като се вземат предвид всички съответни аспекти,
базираният на разтваряне биологичен отказ не е такъв оправдано за нови лекарствени
продукти с хинин сулфат или повторното одобрение на съществуващи лекарствени
продукти след обширни вариации като промени в мащаба и след одобрение ниво 382
или вариации тип II на Европейския съюз (ЕС).

Следователно, решението за биоеквивалентност на две различни формулировки на

хинин трябва да се основава на in vivo биоеквиваалетни проучвания, които трябва да се
извършат в съответствие с указанията на съответния регистрационен орган, например
за регистрация в европейски страни, „Ръководство за изследване на
биоеквивалентността ” от EMA.

8
ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

- European Pharmacopeia
- www.bda.bg
- https://en.wikipedia.org
- https://medpedia.framar.bg
- https://www.drugs.com
- Biowaiver monograph for quinine sulfate/ Journal of pharmaceutical sciences,
VOL. 101, NO. 2, FEBRUARY 2012