2.

Вродени метаболитни болести

11.2.1. Болести с нарушения на амино киселинен метаболизъм
11.2.2. Болести с нарушения на въглехидратния метаболизъм
11.2.3. Болести с нарушения в обмяната на липопротеините
11.2.4. Болести на лизозомите

Честотата на вродените метаболитни болести е 1:2500 живородени деца. Те представляват

около 10% от моногенните болести в човешката популация.
Вродените грешки на обмяната обхващат много и различни генетични болести с нарушен
метаболизъм. Всеки метаболитен процес протича с участието на ензими, кодирани от
специфични гени. Мутациите в тези гени могат да намалят ензимната ефективност до
ниво, което възпрепятства протичането на нормалните метаболитни процеси.
Метаболитният блок води до акумулиране на междинни метаболити и/или липса на краен
продукт.
Наследствените метаболитни заболявания се подразделят в зависимост от нарушенията в
метаболизма на:
 Нарушения в метаболизма на въглехидратите
 Нарушения в метаболизма на аминокиселините
 Нарушения в метаболизма на органичните киселини
 Нарушения в метаболизма на липидите и на митохондриалния метаболизъм
 Нарушения в метаболизма на порфирините
 Нарушения в метаболизма на пурините и пиримидините
 Нарушения в метаболизма на стероидите
 Нарушения на митохондриалната функция
 Нарушения на пероксизомалната функция
 Лизозомни болести

Известни са над 350 вродени нарушения на метаболизма, като повечето от тях са редки
болести, но взети заедно съставляват значителен процент от заболеваемостта и
смъртността от генетични заболявания. Само точната молекулна диагноза дава
възможност за адекватно генетично консултиране и евентуално пренатална диагностика
при следваща бременност.

По-голямата част от вродените грешки на обмяната (ВГО) се унаследяват автозомно

рецесивно или Х-свързано. Дефектният протеин в повечето случаи е ензим и в
хетерозиготно състояние има редуцирана, но достатъчна активност. Малка част са
автозомно доминантни нарушения, засягащи скорост лимитиращи ензими, клетъчни
рецептори или мултимерни ензими, проявяващи се в хетерозиготно състояние.
Някои ВГО подлежат на скрининг през неонаталния период и успешно се лекуват
посредством диета или заместителна терапия.
Пренаталната диагностика на много от ВГО е възможна посредством биохимични методи
или ДНК анализ. До скоро биохимичният анализ е извършван върху култивирани
амниоцити, получени чрез амниоцентеза през втория триместър на бременността. В
момента са достъпни техники за откриване на много от тези заболявания в хориални въси,
директно или след култивиране, още през първия триместър на бременността. В повечето
случаи традиционното биохимично изследване е заменено от директния или индиректния
ДНК анализ особено в случаите когато биохимичната основа все още не е напълно
изяснена или ензимът не се експресира в амниотичните клетки или хориалните въси.
В неонаталния период данните от фамилната история и основните клинични белези
насочват към ВГО:
Фамилна история
- Смърт в неонаталния период от сепсис, сърдечна недостатъчност;
- Деца с умствено изоставане;
- Деца с церебрална парализа, цироза, катаракта;
Основни клинични белези
- Лошо хранене, повръщане, диария, нарушено физическо развитие;
- Отпуснатост, летаргия, генерализирана хипотония;
- Често уриниране, бъбречна недостатъчност, дехидратация, едема
- Специфична миризма на урината;
- Жълтеница, хепатомегалия, чернодробна недостатъчност
- Хипотония, хипертония, уголемено сърце, сърдечна слабост
- Неврологични нарушения (конвулсии, тремор, гърчове), мускулни крампи и
слабост, деменция, енцефалопатия
- Хипервентилация, респираторна недостатъчност
- Слепота, загуба на слуха
- Прогресивно влошаване (регрес) в развитието;
- Необичайни черти на лицето; вродени малформации
- Нормални резултати (Rö-графия на бял дроб, ликвор, мозъчна транс-фонтанелна
ехография.

11.2.1. Болести с нарушения на амино киселинен метаболизъм – Л.

Ангелова, Д. Тончева
Фенилкетонурия
Честотата в Европейските популации е около 1 на 10 000, което прави честота на
носителския статус 1 на 50 до1 на 70. Честотата на заболяването в България е най-ниска
(след Финландия) - 1 на 35000; при българските турци е една от най-високите – 1 на 7000
новородени (2). Среща се рядко сред българските цигани – 1 на 100000, както и в
населението в Африка и Индия.
Класическа фенилкетонурия
Молекулна патогенеза. Класическата фенилкетонурия (ФКУ) е метаболитно нарушение,
дължащо се на дефицит на чернодробен ензим, фенилаланин хидроксилаза (Фиг. 11.16).
Дефицитът на ензима води до повишаване на фенилаланиновите нива в кръвта и различни
тъкани, включително мозъка, с невъзвратими увреди в първите няколко седмици след
раждане. Нарушават се и други свързани с тирозина метаболитни вериги, което води до
намалено съдържание на тироксин (необходим за продукцията на невротрансмитери) и
меланин (определящ цвета на косата и кожата).

Фиг. 11.16 Метаболизъм на фенилаланина

Генетика. Описани са над 400 мутации във фенилаланин хидроксилазния ген, (PAH)
локализиран в 12q24.1. Наличието на “компаунд хетерозиготи” в повечето ФКУ пациенти
е причина за клиничната и биохимична хетерогенност.
Клиника: Нелекуваните пациенти имат дълбоко умствено изоставане, психомоторни
затруднения, микроцефалия, забавена реч, припадъци; светла коса, очи и кожа вследствие
намалена продукция на меланинов пигмент, поради затруднено образуване на тирозин
(Фиг. 11.17). Специфичната миризма на тялото и урината се дължи на екскрецията на
фенилацетат в потта и урината; повръщане, дразнимост, екзема, скрити неврологични
симптоми (хипертонични рефлекси, интенционен тремор, поведенчески проблеми,
аутизъм, хиперактивност, агресия).

Фиг. 11.17 Дете с фенилкетонурия (bryanking.net/phenylketonuria-pku/)

Лекуваните пациенти са безсимптомни, ако заболяването е открито рано с неонатален

скрининг и е проведено ефективно лечение с живото-продължаващ диетичен контрол.
Майчина ФКУ:
Развива се, ако бременна жена с фенилкетонурия не се включи на специална диета най-
малко 3 месеца преди и по време на ранна бременност.
Фетусът няма фенилкетонурия, но може да бъде увреден от високите нива на
фенилаланин, който преминава от майката в плода през плацентата. Развиват се вродени
аномалии, поради нива на фенилаланина над препоръчителните 2-6 мг/дл. Клиниката
включва психомоторно изоставане в развитието (92%), изоставане в растежа (40%),
микроцефалия, сърдечни дефекти (10%), неврологичен дефицит и лек кранио-фациален
дисморфизъм. Ефектът на неконтролирана майчина ФКУ се изявява независимо от
генетичния ФКУ статус на плода (Фиг.11.18).
Бременната с фенилкетонурия, задължително трябва да поддържа ниски нива на ФА през
цялата бременност чрез провеждане на редовни кръвни тестова и спазване стриктно на
диета, както и да бъде наблюдавана всеки ден от диетолог.

Фиг. 11.18 Болно дете на майка с фенилкетонурия (www.gfmer.ch/.../gendis_detail_list.php?

cat3=781)

Диагноза. Повишени нива на фенилаланин в кръв и урина.

Прилага се неонатален скрининг, като се взима капка кръв от петичка на новородено върху
ФКУ бланка за микробиологичен тест на Guthrie (Фиг. 11.19); флуориметричен анализ или
тандем-мас-спектрофотометрия.

а)

б)
Фиг. 11.19 Тест на Guthrie
а) капка кръв от петичката на новородено върху ФКУ бланка; б) микробиологичен тест на
Guthrie (www.blackpantera.ru/upload/iblock/a4c/a4c3dff)

Кръвните петна се поставят в агар, който съдържа бета-2-тиенилаланин и Bacillus subtilis.

Бактериите започват да растат в присъствието на фенилаланин и образуват зона на растеж.
Диаметърът на тази зона зависи от съдържанието на ФА.
След скрининговото изследване, диагнозата се доказва с количествен анализ на
фенилаланин и тирозин в плазма. При нелекувани пациенти се отчитат трайни
концентрации от > 2 мг/дл. Препоръчва се мониториране на фенилаланин един път
седмично или месечно през първата година от живота с допустими нива 2-6 мг/дл за лица
под 12 годишна възраст и един път на месец (3 месеца) след първата година с допустими
нива 2-10 мг/дл за лица над 12 годишна възраст.
Прогноза. Нормално развитие и продължителност на живота се осигурява при прилагане
на диета бедна на фенилаланин и с добавка на тирозин. При липса на лечение се получава
изоставане в умственото развитие. Необходимо е диетата да бъде спазвана до края на
пубертета, след което може да бъде облекчена (Табл. 11.6; Фиг. 11.20). При лекувани жени
е необходимо диетата да бъде възобновена преди забременяването с цел поддържане
нивата на фенилаланина в кръвта между средно 2-6 мг/дл, в комбинация с фолиева к-на и
витамин В12, за предотвратяване увреждане на плода.

Таблица 11.6 Съдържание на фенилаланин в някои по-разпространени храни (Jorde et al,

2003)
Храна Мярка Фенилаланин (mg)
Бяло месо от пуйка 1 чаша 1662
1 чаша 1534
Печен боб 1 чаша 726
Ниско-маслено прясно 1 чаша 393
мляко,2%
Соево мляко 1 унция (29,5мл) 46
Кърма 2 унции (59мл) 14
Броколи (задушени) 3 супени лъжици 28
Картофи (печени) 2 супени лъжици 14
Диня ½ 12
Грейпфрут (фреш) ¼ 13
Бира 6 унции (177мл) 11
Желатинов десерт ½ 36
 Мед.храна с ниско съдържание на фенилаланин
Мед.храна без фенилаланин
Естествена храна

К
ал
ор
и
и

Възраст

Фиг. 11.20 Източници на калории при индивиди с ФКУ на различна възраст. Количеството
на консумирана безпротеинова и ниско-протеинова медицинска храна нараства с възрастта
както нараства нуждата от енергия и протеини. (Jorde et al 2003)

Генетично консултиране и пренатална диагностика.

Автозомно рецесивно състояние (родителите са задължителни хетерозиготи) с 25% риск за
потомството. Всички деца на майки с ФКУ носят поне един мутантен алел за ФКУ
(хетерозигот), но могат да бъдат болни хомозиготи при риск 1 на 120 да унаследят
мутантен алел и от бащата.
Сред засегнатите фамилии е възможно откриването на хетерозиготните носители и
пренатална ДНК диагностика върху фетални клетки получени от амниоцентеза или
хорионбиопсия . Необходимо условие е мутацията в PКU гена да е идентифицирана в
засегнати членове на семейството; или да се използват информативни маркери за анализ на
скаченост. Показана е и ултразвукова диагностика за фетална морфология (изоставане в
растежа и сърдечни дефекти) по време на бременност.
Тетрахидробиоптерин –дефицит медиирана фенилкетонурия (THB/PKU)
Това е рядка вариантна форма на хиперфенилаланинемия, която се дължи на дефицит на
кофактор тетрахидробиоптерин (THB, BH4), необходим за активността на ензима
фенилаланинхидроксилаза (PAH), който превръща фенилаланина в L-тирозин и
тирозинхидроксилаза, който превръща L-тирозина в L-DOPA, а той се биотрансформира в
допамин.
Разграничаването на вариантната от класическата форма се осъществява по нивото на
допамина.
Дефицитът на THB биосинтеза и регенерация се дължи на дефекти в 4 различни гени:
HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C и HPABH4D.
Клиничната картина е подобна на ФКУ поради наднормени количества на ФА, които
увреждат мозъка и водят до изоставане в умственото развитие, микроцефалия, нарушен
говор, гърчове, конвулсии, поведенчески аномалии и др.
Разграничаването на вариантната от класическата фенилкетонурия е много важно, тъй като
лечебните подходи са различни. Лечението на THB/PKU се провежда с лекарството Kuvan,
което е одобрено от Food and Drug Administration (FDA) 2007.

Болести с нарушен метаболизъм на тирозина

Тирозинът играе важна роля в организма, тъй като е прекурсор на невротрансмитери,
хормони и меланин. Нарушенията в неговия метаболизъм се отразяват с развитие на
разнообразна клинична симптоматика (Табл. 11.7).

Таблица 11.7 Нарушен метаболизъм на тирозина

Вид дефект Генетика Ензимен дефицит Клиника, диагноза и
лечение
Транзиторна Транзиторна 4-hydroxyphenylpyruvic Клиника: Безсимптомна, но
тирозинемия на acid dioxygenase понякога се появява
новороденото летаргия и лошо захранване,
(незрялост на бъбречна тубулна
ензима) недостатъчност,
Преминава спонтанно. При
клиника се прилага диета
бедна на тирозин и витамин
С.(200-400mg дневно)
Тирозинемия тип I АР Дефицит на Чернодробна
fumarylacetoacetate недостатъчност, на
hydroxylase новороденото или слабо
проявен хепатит, болезнена
периферна невропатия,
Диагноза: високи нива на
тирозин, ,(в плазмата) и на
succinylacetone (в плазма и
урина), ниска активност на
fumarylacetoacetate
hydroxylase в кръвните
клетки и чернодробни
биопсии
Лечение: Диета с ниско
съдържание на фенилаланин
и тирозин, чернодробна
трансплантация
Тирозинемия тип II АР Дефицит на тирозин Клиника: язви на кожата и
трансаминаза корнеята, Ако не се лекува –
невропсихиатрични прояви.
Диагноза: високи нива на
тирозин, ,(в плазмата), липса
на succinylacetone (в плазма
и урина), намалена ензимна
активност в чернодробна
биопсия.
Лечение: леко до средно
ограничение на
фенилаланина и тирозина в
диетата.
Алкаптонурия АР Дефицит на оксидазата Клиника: Тъмна
на хомогентизиновата пигментация на кожата
киселина (охроноза) и артрит в
резултат от натрупване на
окислителни продукти на
хомогентизиновата киселина
в кожата и отлагане на
кристали в ставите. Урината
потъмнява на въздуха.
Диагноза: Повишени нива
на хомогентизинова
киселина в урината
Лечение: Няма ефективно
лечение. Препоръчва се
прием на аскорбинова
киселина 1g дневно, за да
ускори екскрецията на
хомогентизинова киселина
през урината.
Очно-кожен Дефицит на тирозиназа Липса на пигмент по кожата
албинизъм и ретината, повишен е риска
за рак на кожата и загуба на
зрението.

Болести с нарушен метаболизъм на метионина

Известни са голям брой дефекти в метаболизма на метионина, завършващи с натрупване
на хомоцистеин и неговия димер – хомоцистин, които се екскретират с урината.
Установени са различни дефекти в реметилирането.
Класическа хомоцистинурия
Дължи се на дефицит на ензима cystathionine β-synthase, който катализира образуването на
цистатионин от хомоцистеин и серин.
Клиника: Натрупва се хомоцистеин, част от който димеризира и се отделя с урната като
дисулфид хомоцистеин, а друга част предразполага към тромбози и към странични ефекти
върху съединителната тъкан – очи (сублуксация на лещата) и скелет (остеопороза),
неврологична симптоматика и изоставане в умственото развитие.
Диагноза: В неонаталния период се установяват повишени серумни нива на метионин и на
плазмените нива на хомоцистеина. За ензимна диагностика може да се използват кожни
фибробласти.
Лечение с диета бедна на метионин; включване на пиридоксин (кофактор на цистатионин
синтетазата) 100-500 mg дневно; триметилглицин 100-125 mg/кг (повишава
реметилирането); Folate 500 дo 1000 μg дневно.
Други форми на хомоцистинурия
Хомоцитинурия може да се развие и при други генетични дефекти, водещи до дефицит на
methionine synthase (MS), MS reductase (MSR) и дефицит на methylenetetrahydrofolate
reductase (MTHFR).
Клиника: подобна на класическата форма. Дефицитът на MS и MSR допълнително се
придружава от неврологична симптоматика и мегалобластна анемия, а MTHFR – психози,
слабост, атаксия и спастичност.
Диагноза: поставя се по хомоцистинурията, мегалобластната анемия и ДНК тест.
Лечение: с хидроксикобаламин, 1 mg IM дневна доза и Folate 500 to 1000 μg дневно.
Цистатионурия
Дължи се на дефицит на ензима цистатионаза и натрупване на цистатионин. Той се отделя
в урината без клинична симптоматика.
11.2.2. Болести с нарушения на въглехидратния метаболизъм – Л.
Ангелова, Д. Тончева
Галактоземия
Честота – 1 на 30 000 новородени в САЩ, 1/50 000 в Европа и 1 на 120 000 в България.
Генетика Галактоземията се дължи на нарушен метаболизъм на галактозата в
резултат,от мутации в 3 гена за ензимите: галактозо-1-фосфат-уридил трансфераза
(GALT), галактокиназа (GALK) и галактоепимераза (GALE)(Фиг. 11.21)
Заболяването се предава по автозомно-рецесивен път.
Фиг. 11.21 Метаболитен път на галактозата

Тип I галактоземия (Класическа галактоземия)

Генетика: Автозомно рецесивно заболяване причинено от дефицит на галактозо-1-фосфат
уридил трансфераза (GALT). Генът е локализиран върху хромозома 9р13.
Клинични белези Клиничната картина при новородени включва повръщане, летаргия,
загуба на тегло и жълтеница през втората седмица след раждането. При липса на адекватно
лечение може да се стигне до смърт от неонатален токсичен синдром или да се развиват
усложнения, които включват катаракта, хепатомегалия, цироза, податливост на инфекции
(Escherichia coli) сепсис, умствено изоставане (Фиг.11.22). Продължителното въздействие
върху мозъчната дейност води до говорна диспраксия, тремор, обучителни затруднения с
неясна патогенеза по отношение развитие на истински невродегенеративен процес в
съчетание с ендогенна продукция на “интоксикиращи вещества”. Хипергонадотропният
хипогонадизъм се появява почти универсално (> 90% ) в жени с класическа GALT дефицит
и варира в широки граници по своята бързина и тежест на развитие на яйчникова
дисфункция.

Фиг. 11.22 Болен с галактоземия

(http://www.netterimages.com/images/vtn/000/000/002/2945-150x150.jpg)
Диагностични изследвания
- Провеждане на неонатален скрининг, най-често с теста на Guthri или
флуориметричен метод. При позитивен резултат, изследванията продължават с тест
на Beutler (с него се определя активността на ензима), тест на Hill и Florida тест за
доказване на резултата от скрининга;
- Изследване за чернодробна дисфункция – определяне на билирубин, функционални
тестове, нарушено съсирване, повишени плазмени аминокиселини, особено
фенилаланин (може да доведе до фалшиво положителен неонатален скринингов
тест за фенилкетонурия) , тирозин и метионин;
- Изследване за бъбречна тубуларна дисфункция – метаболитна ацидоза,
албуминурия, галактозурия (наличието на галактоза или редуциращи субстанции в
урината не е нито чувствителен, нито специфичен тест);
- Анализ на карбохидратния метаболизъм (повишена плазмена галактоза, повишен
галактозо-1-фосфат в еритроцити, повишен галактикол в кръв и урина);
- Изследване за хемолитична анемия;
- Изследване за септицемия, особено Escherichia coli;
- Изследване с решетъчна лампа за катаракта;
- Ендокринно изследване за хипергонадотропен хипогонадизъм;
- Биохимично потвърждаване на диагнозата – изследване на галактозо-1-фосфат
уридил трансфераза в червени кръвни клетки;
- ДНК анализ – GALT генотипизиране за специфична молекулярна диагноза за най-
честите мутации особено Q188R алел при индивиди от Кавказки произход;
мутационен анализ за Дуарте вариант на галактоземия чрез биохимичен тестуване
на пациента и двамата родители (дуарте алел N314D).
Тип II галактоземия (Галактокиназен дефицит - GALK)
Дължи се на мутации в GALK1 гена, локализиран на хромозомен район 17q24.
Патогенезата на заболяването е свързана с дефицит на GALK, натрупване на галактоза,
която поради метаболитния стоп се насочва към алтернативен метаболитен път с
продукция на галактитол.
Наследяването на заболяването е автозомно рецесивно.
Клиниката се манифестира основно с ранна катаракта още през първия месец на
новороденото (дължи се на натрупване на галактикол). Развитието на катаракта може да
бъде предотвратено при ранна диагноза и лечение с диета бедна на галактоза.
Тип III галактоземия (УДФ-галактоза 4-епимераза дефицит – GALE)
УДФ-галактоза 4-епимераза (GALE) дефицит е друго автозомно рецесивно нарушение в
пациенти с чернодробно засягане, сензо-неврална глухота, изоставане във физическото
развитие и повишен галактозо-1-фосфат, но нормална GALT активност. Неонаталната
хепатотоксичност пък може да се причини от инфекциозно (сепсис) нарушение, или от
обструктивно жлъчно засягане на прогресивна фамилна
Прогноза. Заболяването е живот-застрашаващо, ако не се лекува. В голяма част от
случаите засегнатите индивиди се откриват в неонаталния период чрез скринингова
програма сред новородените и се лекуват преди клинична изява на заболяването..
Нормалното развитие на хомозиготните носители на мутации се осигурява с диета по
отношение на лактоза и галактоза. Налага се на млякото и млечните продукти да се
изключат от диетата за цял живот. По-възрастните пациенти понасят лактозата много по-
добре в сравнение с децата, но приемът на мляко е забранен за цял живот. При такава
диета продължителността на живота е нормална, но с известно изоставане в развитието и
специфични нарушения в говора. Ендогенна продукция на галактоза най-вероятно е
отговорна за дълготрайни ефекти като когнитивна и овариална дисфункция. Умственото
изоставане е необратимо, ако лечението не започне до първия месец след раждането.
Приемът на калций спомага за предпазване от развитие на катаракта, чернодробни и
умствени усложнения.
Медико-генетично консултиране и пренатална диагностика при класическа
галактоземия.
Тя е автозомно рецесивно заболяване, дължащо се на разнообразие от мутации в GALT.
Рискът е 25% за всяко дете на хетерозиготни родители.
Носителският статус може да бъде диагностициран чрез изследване на GALT активност в
еритроцити (около 50% от нормалните стойности) и ДНК анализ (ако е идентифицирана
GALT мутацията в пробанда).
Пренатална диагностика може да се направи чрез изследване на GALT в амниоцити или
хориални въси, изследване на супернатант от амниотичната течност за галактитол или
мутационен анализ на ДНК екстрахирана от хорионбиопсия, ако е известна мутацията в
пробанда.
Нарушен метаболизъм на фруктоза
Дефицит на Fructose 1-phosphate aldolase (aldolase B)
Клиника: Представлява рядко, автозомно-рецесивно заболяване. При раждане децата са
здрави. Клиниката се развива при прием на фруктоза и натрупване на фруктозо-1-фосфат.
Проявите на заболяването са: хипогликемия, повръщане, коремни болки, изпотяване,
тремор, конвулсии, летаргия, гърчове и кома.
Диагноза: изследване на ензимната активност в чернодробен биопсичен материал или ДНК
анализ
Лечение: глюкоза при хипогликемия, а при продължително лечение – изключване от
диетата на фруктоза, сукроза и сорбитол.
Дефицит на Fructokinase
Дължи се на дефицит на фруктокиназа и повишени нива на фруктоза в кръвта и урината.
Показва автозомно-рецесивно наследяване.
Дефектът няма клинични прояви и се открива случайно.
Дефицит на fructose-1,6-bisphosphatase:
Този дефицит предизвиква хипогликемия, кетоза и ацидоза. При новородените може да
завърши фатално. Унаследява се автозомно-рецесивно.
Нарушен метаболизъм на пируват
Pyruvate dehydrogenase deficiency:
Pyruvate dehydrogenase продуцира acetyl CoA от пируват за цикъла на Кребс. Ензимният
дефицит увеличава съдържанието на пируват и млечна киселина.
Унаследява се X-свързано или автозомно-рецесивно.
Клиника: Развива се различна по тежест клиника, лактатна ацидоза, CNS малформации ,
атаксия и изоставане в психомоторното развитие.
Диагноза: поставя се чрез определяне на ензимната активност в кожни фибробласти, ДНК
тест
Лечение: няма ефективно лечение, препоръчва се диета бедна на въглехидрати или
кетогени и с добавка на тиамин.
Дефицит на Pyruvate carboxylase:
Рядко срещан дефицит с автозомно рецесивно предаване в потомството.
Клиника: Изоставане в психомоторното развитие, гърчове и спазъм,
Диагноза: Лабораторна диагностика за хиперамониемия, лактатна ацидоза, кетоацидоза,
повишен плазмен лизин, цитрулин, аланин и пролин и повишено отделяне на α-
ketoglutarate. Диагнозата се потвърждава чрез изследване на ензимната активност н кожни
фибробласти.
Лечение: Няма ефективно лечение, прилага се biotin по 5 до 20 mg дневно.

11.2.3. Болести с нарушения в обмяната на липопротеините – Д. Тончева

Липидите са основен източник на енергия. Те са важен компонент на клетъчната мембрана
и прекурсор на редица биологично важни съединения като жлъчните киселини, вит.Д и
стероидните хормони.
Плазмените липопротеини са изградени от липиди (сферични частици, чийто център
съдържа триглицериди и холестерол) и протеини. Те транспортират водно-неразтворимите
липиди и холестерол.
Плазмените протеини се класифицират съответно по тяхната големина, плътност и
електронен заряд. (Табл. 11.8; Фиг. 11.23)

Таблица 11.8 Класификация на липопротеините

Плътност Диаметър протеин холестерол фосфолипиди триглицериди

Клас
(g/mL) (nm) % % % %
>1.063 HDL 5-15 33 30 29 4
1.019-1.063 LDL 18-28 25 50 21 8
1.006-1.019 IDL 25-50 18 29 22 31
0.95-1.006 VLDL 30-80 10 22 18 50
Хиломикрон
<0.95 100-1000 <2 8 7 84
и

Фиг. 11.23 Структура на LDL (foodspace.wordpress.com/category/uncategorized/)

Фамилна хиперхолестеролемия
Честотата на индивидите, носители на един променен ген (хетерозиготи) е 1:500.
Генетика: Дължи се на мутации в LDLR гена (локализиран върху 19 хромозома). Генът
кодира рецептора за липопротеини с ниска плътност, който отстраняват LDL от кръвта.
Дефектът се унаследява по автозомно доминантен път. При фамилната
хиперхолестеролемия ,рискът за децата да наследят доминантния ген от родител-носител
на мутацията е 50% .
Молекулна патогенеза: LDLR се синтезира в ендоплазматичния ретикулум и гликолизира
при преминаване през комплекса на Golgy. Той е съставен от лиганд свързващ домен в N
края, съставен от седем повтори на 40 ам. к-ни, съдържащи 6 цистеина, домен,
наподобяващ прекурсор на EGF, трансмембранен домен и цитоплазмена опашка от 50 ам.
к-ни. Той осъществява пренос на LDL във вътрешността на клетката (Фиг. 11.24)
Фиг. 11.24 Биотрансформация на LDL и LDLR
(1) LDL; (2) вдлъбнатина върху клетъчната повърхност, покрита с клатрин, съдържаща
LDLR; (3) образуване на везикула, покрита с клатрин, която вкарва в клетката LDLR и
LDL; (4) освобождаване на клатрина (ендозоми, рН 7.0); (5) освобождаване на LDL от
LDLR; (6) рециклиране на рецепторите; (7) транспорт на рецепторите до плазмената
мембрана; (8) LDL; (9) лизозоми; (10) вторични лизозоми – разграждане на LDL до а)
аминокиселини, б) холестерол, в) мастни киселини;

Идентифицирани са голям брой мутации в LDLR гена от различен тип – инсерции,

делеции, missence, nonsence. Хомозиготите са най-често носители на различни
патологични алели (compound хетерозиготи).
Мутациите могат да бъдат подразделени в няколко класа според функциите им:
- Първи клас – без синтез на LDLR (нулеви алели);
- Втори клас – нарушен транспорт на LDLR от ендоплазматичния ретикулум до
Goldgy комплекса;
- Дефект на LDLR;
- Грешна локализация на LDLR върху клетъчната повърхност .
Клиника.
- Високи нива на общия холестерол и на LDL холестерол, които се откриват рано;
- Фамилна история за високи нива на общия холестерол и на LDL холестерол и/или
сърдечни пристъпи;
- Високи и резистентни на лечение нива на LDL в единия или двамата родители;
Повишените нива на холестерол предизвикват ранно развитие на атеросклероза, свързана
със сърдечно-съдови заболявания: инфаркт на миокарда (при 85% мъжете около 40-50
години или още по-рано, при 50-60% от жените около 50-60 години), периферно съдови и
други прояви:
- Ксантоми на кожата или сухожилията;
- Ксантелазми на клепачите;
- Бяло обезцветяване на периферията на корнеята (отлагане на холестерол).
Лечение – промяна на диетата чрез редуциране консумацията на мазнини; физическа
активност; лекарства за намаляване съдържанието на холестерол преди развитие на
атеросклеротични изменения (статини, cholestyramine, ezetemibe, gemfibrozil, fenofibrate,
никотинова киселина).

11.2.4. Болести на лизозомите – Р. Тинчева, Д. Тончева

Лизозомите са цитоплазмени органели изградени от единична мембрана, които съдържат
хидролитични ензими отговорни за разграждането на различни вещества-
мукополизахариди, сфинголипиди и гликопротеини. Намалената активност на определена
лизозомна кисела хидролаза води до прогресиращо натрупване на частично разградени
субстанции, раздуване на клетката и нарушават нейната функция. Тази намалена
активност може да бъде резултат от генетична мутация в ензимния локус, липса на
протективен протеин, активатор на ензима, разпознаващ маркер за лизозомна локализация
или нарушен транспорт на малки молекули от лизозомите.
Клиничната картина на заболяванията зависи от вида на натрупания неразграден субстрат
и неговото отлагане в различните органи. Всички те се унаследяват автозомно рецесивно
или по изключениеX- свързано.
Диагнозата може да се постави, чрез изследване активността на ензимите или определяне
на мутациите на ДНК ниво. Пренатална диагноза е възможна и се прав в специализирани
лаборатории.
В повечето случаи лечението е симптоматична и поддържащо. Ензим заместваща терапия
е възможна само за някои от тях- синдром на Hurler, синдром на Hunter, синдром на
Maroteaux-Lamy. Трансплантацията на костен мозък може да се прилага при заболявания
без засягане на ЦНС.
11.2.4.1. Мукополизахаридози
Мукополизахаридозите са заболявания, при които в лизозомите се натрупват частично
разградени мукополизахариди (глюкозаминогликани) - хепаран сулфат, дерматан сулфат,
кератан сулфат и хондроитин сулфат (Табл. 11.9).

Таблица 11.9 Класификация на мукополизахаридите.

Ензимен Акумулирани
Типове Синдроми Основни симптоми
дефицит продукти
MPS I Hurler с-м α-L-iduronidase Heparan sulfate Умствено изоставане
Dermatan sulfate Микрогнатия
 Грубо лице
Макроглосия
Дегенерация на ретината
Помътняване на корнеята
Кардиомиопатия
Умствено изоставане
Iduronate Heparan sulfate
MPS II Hunter с-м (лека симптоматика, подобна на
sulfatase Dermatan sulfate
Hurler с-м)
Sanfilippo с-м Heparan
A sulfamidase
N-
Sanfilippo с-м
acetylglucosami
B Изоставане в развитието
nidase
Хиперактивност
MPS III Acetyl- Heparan sulfate Спастичност
Sanfilippo с-м CoA:alpha- Двигателна дисфункция
C glucosaminide Смърт през второ десетилетие
acetyltransferase
N-
Sanfilippo с-м
acetylglucosami
D
ne 6-sulfatase
Keratan sulfate
Morquio с-м Galactose-6-
Chondroitin 6- Тежка скелетна дисплазия
A sulfate sulfatase
MPS IV sulfate Нисък ръст
Morquio с-м Beta- Двигателни нарушения
Keratan sulfate
B galactosidase
Тежка скелетна дисплазия
N- Нисък ръст
Maroteaux-
MPS VI acetylgalactosam Dermatan sulfate Двигателни нарушения
Lamy с-м
ine-4-sulfatase Кифоза
Сърдечни дефекти
Хепатомегалия
Heparan sulfate
Скелетна дисплазия
MPS Dermatan sulfate
Sly с-м β-glucuronidase Нисък ръст
VII Chondroitin 4,6-
Потъмняване на корнеята
sulfate
Изоставане в развитието
MPS IX Natowicz с-м Hyaluronidase Hyaluronic acid Образуване на нодули от меки
тъкани около ставите
Епизоди на болезнено подуване на
меките тъкани
Краткотрайни болки
Леки лицеви изменения
Нисък ръст
 Нормални движения на ставите
Нормален интелект

При заболяванията, свързани с отлагане на хепаран сулфат, обикновено има засягане на

ЦНС и прогресиращо изоставане в нервно-психичното развитие. Основните клинични
симптоми при натрупване на дерматан сулфат са свързани със засягане на вътрешните
органи и костната система. Рентгенологичното изследване показва характерни костни
промени- dysostosis multiplex. Телата на гръбначните прешлени в гръдната и лумбална част
имат човковидна деформация на предната повърхност. Развиват се дорзална кифоза или
гибус. Ребрата са дебели, метакарпалните кости са проксимално стеснени и дистално
разширени. Рентгенологични изменения се наблюдават във всички кости на скелета.
Началото на болестта, тежестта на протичане, характерните клинични и рентгенологични
белези са в основата на диагнозата на мукополизахаридозите. Тя се поставя и чрез
определянето на МПЗ в урина и ензимен анализ на специфичните лизозомни хидролази в
серум, периферни левкоцити или кожни фибробласти.
Hurler синдром (Мукополизахаридоза I-H)
Честотата му е 1 на 100,000 и се унаследява автозомно- рецесивно.
Генетика: Описани са десетки мутации в локуса на alpha- L-идуронидазата (IDUA).
Синдрома на Hurler е свързан с дефицит на ензима alpha-L-идуронидаза и натрупване на
хепаран и дерматан сулфат.
Клиника: Болестта се проявява клинично между 6 и 12 месечна възраст с характерен лицев
дисморфизъм - груби черти, плоско лице, широка основа на носа, хиперплазия на
гингивите, очни промени (Фиг. 11.25). Затруднението в дишането е резултат на
задебеляване на меките тъкани в носа и фаринкса. То е прогресиращо и води до развитието
на нощни апнеи и cor pulmonale. Сърдечните усложнения се проявяват между 2 и 5
годишна възраст със задебеляване на платната, кардиомиопатия и развитие на сърдечно-
съдова недостатъчност. Още през първата година на живота се открива
хипатоспленомегалия.
Съпътстващи усложнения са развитието на хиперспленизъм с тромбоцитопения или
панцитопения, умбиликални и ингвинални хернии.

Фиг. 11.24 Лицев дисморфизъм при синдрома на Hurler (www.alyssaloudenfund.com/)

Характерни са костните промени- дорзолумбална кифоза, гибус, които прогресират.
Главата е голяма с проминиращи фронтални тубери. Увеличената продукция на колаген и
еластин заедно с натрупването на МПЗ водят до ограничена ставна подвижност.
Психомоторното развитие е нормално през първата година, след което настъпва бърз
регрес. Смъртта настъпва от кардио пулмонална недостатъчност около 10 годишна
възраст.
Пренатална диагноза е възможна при известна мутация. За ДНК анализ се използват
хорионни въси и култивирани амниотични клетки е възможна.
Синдром на Scheie (Мукополизахаридоза I-S)
Генетика: Синдромът на Scheie е автозомно-рецесивно заболяване, което също е резултат
от намалена активност на ензима alpha- L-идуронидаза. Повечето пациенти са компаунд
хетерозиготи в IDUA локуса- притежават една мутация за синдрома на Hurler и втора,
характерна за синдрома на Scheie. В резултат на това ензима има остатъчна активност,
достатъчна за разграждането на хепаран сулфат. Основно се натрупва неразграден
дерматан сулфат.
Синдромът на Scheie е една от най-леките форми мукополизахаридоза. Пациентите имат
нормален интелект и нормално физическо развитие. Началото на симптомите е около 5
годишна възраст - груби черти на лицето, помътняване на корнеята, засягане на ставите на
ръцете и краката, на аортните платна (Фиг. 11.25). Продължителността на живот е
нормална.

Фиг. 11.25 Пациент със синдром на Scheie.

(http://www.mps1disease.com/en/patients/about/signs-and-symptoms/coarse-facial-features.aspx)

Синдром на Hurler-Scheie (Мукополизахаридоза I-H/I-S)

Синдромът на Hurler-Scheie е рядко заболяване дължащо се на дефицит на alpha-L
идуронидазата. Клиничната картина е между клиниката на двата синдрома- на Hurler и на
Scheie. Началото на заболяването е през втората година на живота, продължителността- до
30 години.
Синдром на Hunter (Мукополизахаридоза II)
Синдромът на Hunter е свързано с Х хромозомата заболяване, което се дължи на дефицит
на ензима идуронат сулфатаза и натрупване на хепаран и дерматан сулфат. Съществуват
тежка форма(тип A) и лека форма (тип B).
Клиничната картина на тежката форма е подобна на тази, характерна за синдрома на
Hurler, като началото на болестта е между първата и втората година, протичането е по-
бавно и помътняване на корнеята не се наблюдава (Фиг. 11.26).

Фиг. 11.26 Фенотип на болно дете със синдром на Hunter

(http://www.onepath.com/healthcare-professionals/hunter-information/)

Глухотата е чест симптом. Леката форма е сходна със синдрома на Scheie. Дефицитът на
идуронат сулфатазата може да се докаже в серум, периферни левкоцити или култивирани
кожни фибробласти. Пренаталната диагноза е възможна.
Синдром на Sanfilippo (Мукополизахаридоза III)
Известни са четири форми на синдрома на Sanfilippo, които клинически не се различават.
Всички те се унаследяват автозомно рецесивно и се наблюдава натрупване на хепаран
сулфат.
Тип А се дължи на дефицит на ензима хепаран- N- сулфатаза, тип В на alpha-N-
ацетилглюкозаминидаза, тип С- на ацетил СоА ацетилтрансфераза и тип D- на N-
ацетилглюкозамин-6-сулфатаза.
Основният симптом е прогресиращо засягане на ЦНС. Изоставането в нервно-
психическото развитие и поведенческите аномалии започват между 2 и 4 годишна възраст.
Лицевият дисморфизъм е по-лек, по-късно се развиват ставни контрактури,
хепатоспленомегалия, хернии, рентгенологични промени (Фиг. 11.27). Не се наблюдава
помътняване на корнеята и засягане на сърцето, ръстът е нормален.
Фиг. 11.27 Фенотип на болно дете със синдром на Sanfilippo
(http://www.mpssociety.org/assets/Julia_MPS_III_A__3.jpg)

Ензимният дефицит може да се докаже и при четирите типа на болестта в периферни

левкоцити и култивирани кожни фибробласти. Пренаталната диагноза е възможна.
Синдром на Morquio (Мукополизахаридоза IV)
Генетика: Синдромът на Morquio е автозомно рецисивно заболяване характеризиращо се с
натрупване на кератан сулфат и хондроитин-6-сулфат.
Познати са две форми на болестта. Тип А се дължи на дефицит на ензима N-
ацителгалактозамин-6 сулфат сулфатаза (галактозо-6- сулфатаза), а тип В- на beta-
галактозидазен дефицит- ензим, специфичен за разграждането на кератан сулфата.
Клиника: Клиничната картина на двете форми е сходна. Основният симптом е засягането
на скелета. Нервно-психическото развитие е нормално. Ниският ръст и ставните
контрактури се наблюдават около едногодишна възраст (Фиг. 11.28).

Фиг. 11.28 Фенотип на болно дете със синдром на Morquio

(http://www.frambu.no/stream_file.asp?iEntityId=5087)

Кардио-респираторните проблеми обикновено са вторични. Глухота,

хепатоспленомегалия, леко помътняване на корнеята, pectus carinatum, genu valgum са
другите характерни симптоми. Остра или хронична цервикална миопатия може да се
наблюдава поради атланто-аксиална сублуксация. Кардио-пулмоналните усложнения са
причина за леталния изход. Рентгенологичните изменения се установяват около 2 годишна
възраст и включват плоски гръбначни прешлени (platyspondyliа), разширени метафизи,
скъсяване на дългите кости. В урината се открива високо ниво на кератан сулфат.
Ензимният дефицит се доказва в култивирани кожни фибробласти.
Синдром на Maroteaux-Lamy (Мукополизахаридоза VI)
Синдромът на Maroteaux-Lamy е автозомно рецесивно заболяване, при което се натрупва
дерматан сулфат поради дефицит на ензима арилсулфатаза В.
Познати са три форми на заболяването- лека, средна и тежка, като клиничната картина е
сходна с тази на синдрома на Hurler. Обикновено психическото развитие е нормално,
ръстът е нисък, могат да се наблюдават хидроцефалия, митрална и аортна инсуфициенция
(Фиг. 11.29).

Фиг. 11.29 Фенотип на болни със синдром на Maroteaux-Lamy

(www.maroteaux-lamy.com/English/hcp/AboutMPS.aspx)

Ензимният дефицит се доказва в периферни левкоцити и култивирани кожни фибробласти.

Провежда се ензим заместващо лечение.
Синдром на Sly (Мукополизахаридоза VII)
Дължи се на Beta-глюкоронидазен дефицит и се характеризира с нарушено разграждане на
хепаран и дерматан сулфат, хондроитин-4-сулфат и хондроитин-6-сулфат. Унаследява се
автозомно рецесивно.
Клиничната картина е сходна с тази при синдрома на Hurler при някои пациенти и по-лека
без изоставане в нервно-психическото развитие при други. В неонаталния период първата
проява може да бъде hydrops fetalis.
Ензимният дефицит се доказва както и при другите видове мукополизахаридози.
11.2.4.2. Сфинголипидози
Сфинголипидозите са заболявания, при които поради намалена активност на лизозомните
кисели хидролази или липса на сфинголипид активаторния протеин, в лизозомите се
натрупват ганглиозиди, гликосфинголипиди и сфингомиелин. Тяхната основна структурна
единица е церамида, който е изграден от сфингозин.
Сфинголипидози с натрупване на ганглиозиди (ганглиозидози)
GM1 ганглиозидоза
GM1 ганглиозидозата е автозомно рецесивно заболяване при което има дефицит на ензима
кисела beta- галактозидаза. Неразграден ганглиозид, кератан сулфат и други
гликопротеини и олигозахариди се натрупват в мозъка, вътрешните органи, костите и
други тъкани.
Според тежестта на клиничната картина и началото на заболяването ганглиозидозите се
делят на три основни типа.
Тип1 (генерализирана ганглиозидоза) се свързва с пълна липса на активност на киселата
beta- галактозидаза. Симптомите се проявяват непосредствено или скоро след раждането –
тежка, прогресираща дегенерация на ЦНС, груби черти на лицето, макроглосия,
хиперплазия на гингивите, хепатоспленомегалия, хернии, ставни контрактури, дорзална
кифоза и едем на крайниците (Фиг. 11.30). Не се наблюдава помътняване на корнеята. При
около половината от пациентите се открива сherry-red macular spots. Характерно е
наличието на dysostosis multiplex. В костния мозък и вътрешните органи могат да се видят
пенести клетки на натрупването. Заболяването е с летален изход около две годишна
възраст.

Фиг. 11.30 Фенотипни прояви при GM1 ганглиозидозата

(http://www.lysosomallearning.com/healthcare/about/lsd_hc_abt_gm12.asp)

Възможно е диагностицирането на хетерозиготни носители и извършването на пренатална

диагноза.
Тип 2 (ювенилна GM1 ганглиозидоза) е по-леко проявяващо се заболяване. Началото е
между 1 и 2 годишна възраст с появата на атаксия, последвана от прогресиращо изоставане
в нервно-психическото и физическото развитие, спастицитет, гърчове и слепота.
Леталният изход е между 3 и 10 годишна възраст. Не се наблюдават груби черти на
лицето, хепатоспленомегалия, помътняване на корнеята, рентгенологично костните
изменения са изразени по-леко.
Тип 3 (възрастов тип GM1 ганглиозидоза), най-леката форма на заболяването се проявява с
дисартрия, нарушение в походката и бавно прогресираща дистония с начало най-често в
юношеска възраст. Изоставането в нервно-психическото развитие и костните промени са
леки.
GM2 ганглиозидози
GM2 ганглиозидозите са група автозомно-рецесивни болести със засягане на ЦНС,
свързано с натрупване в лизозомите на ганглиозиди и гликосфинголипиди. Нарушеното
разграждане на тези субстрати се дължи на дефицит на ензима beta-хексозаминидаза или
на GM2 активиращия протеин.
Ензимът бета-хиксозаминидаза е изграден от две субединици, alpha и beta, които си
кодират от два различни генни локуса HEXA и HEXB, локализирани на 15-та и 5-та
хромозоми. Мутации в локуса за алфа-субединицата водят до дефицит на ензима
хексозаминизаза А и болестта на Tay-Sachs. Мутации в локуса за бета-субединицата са
причина за дефицит на хексозаминидази А и В и болестта на Sandhoff.
Болест на Tay-Sachs (GM2 ганглиозидоза, Tип 1)
Характерно за болестта на Tay-Sachs е натрупване на GM 2 ганглиозид и прогресираща
дегенерация на ЦНС. Заболяването започва между 6 и 12 месечна възраст с основни
симптоми хипотония и изоставане в нервно-психическото развитие (Фиг. 11.31).

Фиг. 11.31 а) Болест на Tay-Sachs; б)Черешово петно в ретината

(http://www.snof.org/maladies/tay.html)

След една година се развиват спастицитет, сherry-red spots (Фиг. 11.31б), слепота, гърчова
симптоматика и макроцефалия. Децата имат обилна саливация и чести респираторни
инфекции. Леталният изход е между 3 и 4 годишна възраст.
Диагнозата се поставя чрез доказване дефицита на хексозаминидаза А в серум, плазма,
периферни левкоцити или култивирани кожни фибробласти. Пренатална диагноза е
възможна.
Болест на Sandhoff (GM2 ганглиозидоза, Тип 2)
При болестта на Sandhoff има пълен дефицит на ензима бета-хексозаминидаза и
натрупване във вътрешните органи и мозъка на GM 2 ганглиозид, както и на други
гликолипиди, гликопротеини и олигозахариди.
Клиничната картина е сходна на тази при болестта на Tay-Sachs - хипатоспленомегалия,
бъбречно засягане.
Пренаталната диагноза е възможна.
Ювенилната форма на болестта на Tay-Sachs и болестта на Sandhoff се проявява между 2 и
6 годишна възраст с атаксия или изоставане в нервно-психическото развитие, последвани
от спастицитет, загуба на говор, атетоза, гърчове. Очните промени не са специфични (Фиг.
11.32).

Фиг. 11.32 Болест на Sandhoff

(http://www.freewebs.com/sandhoffdisease/MediumPic632527833687469072-187x250.jpg)

Адултната форма на болестта на Tay-Sachs се наблюдава при пациенти с нетипична

спиноцеребеларна дегенерация и понякога психоза. Началото варира широко - между 2 и 4
до 16 годишна възраст.
Сфинголипидози с натрупване на гликолипиди
Болест на Fabry (alpha-Galactosyl-Lactosyl Ceramidosis)
Болестта на Fabry е Х свързано заболяване, при което има дефицит на ензима алфа-
галактозидаза. Гликосфинголипиди се натрупват в очите, бъбреците, скелета, сърдечния
мускул, централната и периферна нервна система, съдовия ендотелиум и гладката
мускулатура.
Началните симптоми се проявяват обикновено около 10 годишна възраст като първият
симптом е акропарестезии. Болковите кризи са непостоянни и тяхната продължителност е
от минути до дни, като засягат крайниците или се проявяват като коремни болки.
Angiokeratoma corporis diffusum се появяват в по-късна възраст и са локализирани най-
често в областта между пъпа и коленете (Фиг.11.33). Често се наблюдава хипохидроза.
Фиг. 11.33 Angiokeratomas (www.nature.com/.../v127/n9/full/5701066a.html)

С напредване на възрастта се появяват проблеми със зрението, миокарден инфаркт,

кардиомиопатия, проводни нарушения. Засягането на мозъчните съдове е причина за
развитието на аневризми и кръвоизливи. Наблюдава се повишено артериално налягане.
Нарушената бъбречна функция в началото се проявява като протеинурия и прогресира до
бъбречна недостатъчност във възрастта 30-40 години, изискваща хемодиализа или
бъбречна трансплантация. Дефицитът на alpha-галактозидазата се доказва в периферни
левкоцити или култивирани кожни фибробласти. Ниски дози дифенилхидантоин или
карбамазепин повлияват парестезиите и болковите кризи. През последните години се
провежда ензим-заместваща терапия. Хетерозиготните носителки на болестта на Fabry
проявяват подобна, но изразена в много по-лека степен клинична картина, която
прогресира с напредване на възрастта.
Пренаталната диагноза е възможна.
Болест на Schindler
Болестта на Schindler е рядко, автозомно-рецесивно заболяване дължащо се на дефицит на
ензима alpha-N-ацетилгалактозаминидаза (alpha-галактозидаза B).
Познати са две клинични форми.
Тип I се проявява в детската възраст с тежко изоставане в НПР, миоклонични гърчове,
оптична атрофия.
Тип II е с по-лека клинична проява с начало през зряла възраст- лека изоставане в НПР,
ангиокератома и периферна невродегенерация. Ензимният дефицит се доказва в плазма,
периферни левкоцити и култивирани фибробласти. Пренаталната диагноза е възможна.
Болест на Krabbe (galactosylceramide lipidosis)
Генетика: Болестта на Krabbe се дължи на дефицит на ензима бета-галактозидаза.
Унаследява се автозомно-рецесивно.
Патогенеза: Натрупването на галактозилцерамид е в бялото вещество на централната
нервна система и в периферната нервна система. Глобоидните клетки са големи, мулти
нуклеарни модифицирани макрофаги които се откриват на групи в около съдовите
пространства в бялото вещество на засегнатите пациенти.
Клиника: Инфантилната форма на болестта на Krabbe се проявява преди 6 месечна възраст
с повишен мускулен тонус, възбудимост, свръхчувствителност към външни дразнители,
епизодични хипотермии, оптична атрофия и изоставане в нервно-психическото развитие.
Увреждането на нервната система прогресира бързо с развитие на хипотония, загуба на
зрение и слух, гърчове и периферна невропатия. Може да се наблюдава черешово петно.
Леталният изход настъпва около две годишна възраст.
Късната форма на болестта на Krabbe се проявява между възрастта 6 месеца и 35 години.
Характерните симптоми са намалено зрение с оптична атрофия, спастична квадрипареза с
пирамидна симптоматика, остра полиневропатия, атаксия, спиноцеребеларна дегенерация
и психомоторна регресия (Фиг. 11.34).
Фиг. 11.34 Болен от болестта на Krabbe
(http://images.google.bg/imgres?imgurl=http://farm4.static.flickr.com/
3651/3669616843_d58453f7de.jpg&imgrefurl=http)

Диагноза: Ензимният дефицит може да бъде доказан в периферни левкоцити и

култивирани кожни фибробласти. Пренаталната диагноза е възможна.
Лечение: симптоматично и поддържащо
Metachromatic leukodystrophy
Генетика: Заболяването се дължи на дефицит на ензима арилсулфатаза А
Патогенеза: Метахроматичната левкодистрофия е свързана с натрупването на цереброзид
в бялото вещество на централната нервна система и в периферната нервна система, в
бъбреците и други вътрешни органи.
Клиника: Познати са три клинични типа на заболяването, според възрастта в която започва.
Всички те се унаследяват автозомно-рецесивно.
Късната инфантилна форма на метахроматичната левкодистрофия започва между две и три
годишна възраст със забавено нервно психическо развитие, атаксия, нарушения в
походката, периферна невропатия, които бързо прогресират (Фиг. 11.34). Хипотония и
хипорефлексия, дисартрия и загуба на говор, оптична атрофия и слепота, спастицитет и
гърчове са другите основни симптоми, които се появяват в процеса на развитие на
болестта. Булбарната и псевдобулбарната парези водят до проблеми с дишането и
храненето. Намалена е периферната нервна проводимост. КАТ показва атрофия на бялото
вещество с разширени вентрикули и бразди. Метахроматични гранули могат да бъдат
открити в уринния седимент. Леталният изход настъпва между 2 и 4 години след началото
на заболяването.
Фиг. 11.34 Болно дете с метахроматична левкодистрофия (MLD)
www.ams.ac.ir/AIM/0142/shafeghati0142F1.html

Началото на ювенилния тип метахроматична левкодистрофия обикновено е между 5 и 7

годишна възраст, но може да започне и след 16-та година. Първите симптоми са свързани с
проблеми в овладяването на училищния материал, нарушение в походката, атаксия,
говорни проблеми или инконтиненция.
Ходът на заболяването е по-бавно прогресиращ в сравнение с инфантилната форма, като
гърчовете са най-често срещания симптом. Засегнатите пациенти загиват в юношеска
възраст. Възрастовият тип метахроматична левкодистрофия започва след пубертета.
Началните симптоми са емоционална лабилност, апатия, личностни промени, слабост,
инконтиненция, деменция или психози. Заболяването прогресира до тежко изоставане в
нервно психическото развитие, атаксия, дистония, оптична атрофия и спастицитет.
Продължителността на живот при повечето пациенти е между 5 и 10 години след
поставяне на диагнозата.
Хетерогенността на клиничната картина се дължи на различни мутации в генетичния
локус за ензима арилсулфатаза А, като при някои от тях има остатъчна ензимна активност
и тя определя по лекото протичане на болестта.
Лечение: симптоматично и поддържащо
Сфинголипидози с натрупване на глюкоцереброзиди
Болест на Gaucher
Генетика: Болестта на Gaucher е заболяване, което се дължи на дефицит на ензима beta-
глюкоцереброзидаза. Унаследява се автозомно-рецесивно.
Патогенеза: Глюкоцереброзид се натрупва в ретикулоендотелната система. Познати са
три клинични форми на заболяването.
Клиника: Тип 1, хроничната, неневронопатичната форма на болестта на Gaucher е най-
честата сфинголипидоза. Нейната честота е най-висока между евреите Ешкенази.
Заболяването може да започне през всеки период от живота с безсимптомна
спленомегалия. Началото в детската възраст обикновено е свързано с масивна сплено-
хепатомегалия и панцитопения. Чернодробните трансаминази са повишени умерено и
рядко се развива чернодробна цироза. Инфилтрирането на костния мозък с неразграден
цереброзид води до костни болкови кризи, нарушена минерализация, фрактури и
изоставане в растежа. В ретикулоендотелната система и костния мозък се откриват големи
клетки с характерен вид - клетки на Gaucher (Фиг. 11.35).

Фиг. 11.35 Клетка на Gaucher

Рентгенологичното изследване показва деформация на дисталните фемури тип Erlenmeyer-
flask, аваскуларни некрози в дългите кости и прешлените на гръбначния стълб. Засягането
на костите води до повишаване нивото на киселата фосфатаза. Централната нервна
система не е засегната. Заболяването има бавен прогресиращ ход. Венозната инфузията на
модифицирана глюкоцереброзидаза води до значително подобряване на хематологичните
показатели и намаляване но органомегалията. По-бавно се повлияват костните промени.
Трансплантацията на костен мозък крие значителен риск в сравнение с ензим
заместващата терапия. Спленектомията се избягва, освен ако не е животоспасяваща.
Тип 2, острата невронопатична форма на болестта на Gaucher, се проявява до 18 месечна
възраст и основните симптоми са масивна спленохепатомегалия и бързо прогресиращо
засягане на централната нервна система. Характерни са тризмуса, страбизмът и
ретрофлексията на главата. По-късно се наблюдават спастицитет, хиперрефлексия и
гърчове. Заболяването завършва летално до две годишна възраст. Ензим заместващата
терапия повлиява само хематологичните показатели и органомегалията, но не влияе на
неврологичните промени.
Тип 3, субакутната невронопатична форма на болестта на Gaucher има симптоми от
посочените по-горе тип1 и тип2. Среща се по-често при пациенти с произход от северна
Швеция (Norrbottnian тип). Спленохепатомегалията се проявява в детска възраст и
обикновено предхожда прогресиращата неврологична симптоматика - поведенчески
аномалии, около моторна апраксия, екстрапирамидна и церебеларна симптоматика,
гърчове и изоставане в нервно-психическото развитие (Фиг. 11.36). Продължителността на
живот е намалена. Ензим заместващата терапия повлиява органомегалията и
хематологичните показатели и в някои случаи стабилизира неврологичния статус.

Фиг. 11.36 Болест на Гоше тип I (aizuddinkamaruddin.wordpress.com/)

Диагнозата на трите типа на болестта на Gaucher се поставя чрез доказване на дефицита
на ензима beta-глюкозидаза в периферни левкоцити или култивирани кожни фибробласти.
Определянето на мутациите позволява да се определи прогнозата на заболяването при
млади пациенти поради специфичността им. Пренаталната диагноза е възможна.
Болест на Farber
Генетика: Болестта на Farber е автозомно рецесивно заболяване, което се дължи на
дефицит на ензима церамидаза.
Патогенеза: Церамид и други ганглиозиди се натрупват в кожата, лимфните възли,
вътрешните органи и главния мозък. В съединителната тъкан се образуват грануломи.
Клиника: Класическата и най-честа форма на болестта тип1 започва между втората
седмица и четвъртия месец от живота. Характеризира се с груб плач, оточни и болезнени
стави, периартикуларни възли и пулмонална инфилтрация. Могат да се наблюдават и
лезии по сърдечните клапи, хепатоспленомегалия, генерализирана лимфаденопатия,
изоставане в нервно-психическото развитие, гърчове, хипотония (Фиг. 11.37). Летален
изход настъпва обикновено няколко години след началото на заболяването. Познати са
още пет форми, които имат по-ниска честота.

Фиг. 11.37 Клинични прояви на болестта на Farber

(www.gfmer.ch/.../gendis_detail_list.php?cat3=723)

Диагноза: Ензимният дефицит се доказва в периферни левкоцити или култивирани кожни

фибробласти.
Пренаталната диагноза е възможна.
Лечението е поддържащо.
Болест на Niemann-Pick
Генетика: Дължи се на дефицит на ензима сфингомиелиназа. Етиологично се разделя на
две групи. Тип А и В се дължат на дефицит на сфингомиелинидазата, като при тип В се
наблюдава остатъчна активност на ензима. Тип С е свързан с нарушени вътреклетъчен
транспорт и естерифициране на холестерола, които водят до вторичен дефицит на
сфингомиелинидазата. В костния мозък, мозъка и вътрешните органи се откриват
изпълнени с липиди клетки.
Заболяването се унаследява автозомно рецесивно.
Патогенеза: Болестта на Niemann-Pick се състои от група заболявания при които има
натрупване на сфингомиелин, неестерифициран холестерол, бисфосфат и други
глюкосфинголипиди в ретикулоендотелната система, вътрешните органи и мозъка.
Клиника: Най-честата форма на болестта на Niemann-Pick- тип А се среща предимно в
източно европейската еврейска популация. Хепатоспленомегалията се диагностицира в
периода между раждането и шест месечна възраст. Скоро след това се развива бързо
прогресиращо увреждане на централната нервна система. Засягат се белия дроб и
лимфните възли. Може да се наблюдава жълто-кафяво оцветяване на кожата и гърчове.
При половината от пациентите се откриват cherry-red spots в макулата. Често се
наблюдават проблеми с храненето и дихателни проблеми. Леталният изход настъпва
между 2 и 3 годишна възраст.
Протичането на тип В на болестта на Niemann-Pick е по-леко. Хепатоспленомегалията
започва в ранна детска възраст (Фиг. 11.38). Прогресиращата белодробна инфилтрация
може да доведе до развитието на cor pulmonale. Лимфаденопатията е чест симптом.
Централната нервна система не е засегната или се засяга леко. Голяма част от пациентите
преживяват до средна възраст.

Фиг. 11.38 Болно дете с болестта на Niemann-Pick

(http://www.lysosomallearning.com/healthcare/about/lsd_hc_abt_niemann.asp)

Дефицитът на сфингомиелиназата се доказва в периферни левкоцити или култивирани

кожни фибробласти.
Пренаталната диагноза е възможна.
Тип С на болестта на Niemann-Pick се характеризира с широк спектър клинични прояви.
Различна по тежест хепатоспленомегалия се диагностицира в детска възраст заедно с
бавно прогресиращо увреждане на централната нервна система. Наблюдават се
поведенчески аномалии, нарушения в координацията, атаксия, психомоторен регрес.
Вертикалната супрануклеарна офталмоплегия е чест и патогномоничен симптом. От
неврологичния статус се установяват хиперрефлексия, спастицитет, дисартрия.
Заболяването има прогресиращ ход с летален изход в юношеска възраст. При друга част от
пациентите заболяването се проявява с чернодробна недостатъчност в неонаталния период
или прогресиращо неврологично засягане с или без чернодробно увреждане в ранна детска
възраст.
Лечението е основно поддържащо.
Пренаталната диагноза е възможна само за тежките форми.

Таблица.11.10.Сравнителна характеристика на основните сфинголипидози

Натрупван
Болест Ензимен дефицит Симптоми Унаследяване
продукт
Невродегенеративни
Болест на Tay- GM2 gangliosides в прояви АР, предимно в
Hexosaminidase A
Sachs невроните Нарушено развитие Ashkenazi евреи
Ранна смърт
Исхемични инфаркти в
Glycolipids в
Болест на засегнатите органи
α-galactosidase A мозъка, сърцето и
Fabry Акропарестезии
бъбреците
Ангиокератоми
Спастичност
Невродегенеративни
прояви
Болест на Glycolipids в
β-galactosidase Хипертония АР
Krabbe олигодендроцитите
Хиперрефлексия
Слепота
Глухота
Демиелинизация на ЦНС
и ПНС:
Сулфатидни Умствено изоставане
Metachromatic
Arylsulfatase A съединения в Двигателна дисфункция АР
leukodystrophy
нервната тъкан Атаксия
Хипорефлексия
Гърчове
Хепатоспленомегалия
Анемия
Glucocerebrosides в Тромбоцитопения
Болест на АР, предимно в
Glucocerebrosidase еритроцити, черен болки в костите
Gaucher Ashkenazi евреи
дроб и слезка Деформация на
дисталните фемури тип
Erlenmeyer-flask
Умствено изоставане
Sphingomyelin в Спастицитет
Болест на
Sphingomyelinase мозъка и Гърчове АР
Niemann-Pick
еритроцити Атаксия
Смърт на 2–3 години