ПОЛИГЕННИ БОЛЕСТИ

Доц. д-р Иванка Димова

Катедра по медицинска генетика

КМГ-София КМГ-София
 Хромозомни

Полигенни Малформации
Полигенни
Раждане

Моногенни

04/01/20
 Заболявания с полигенна етиология
 Хипертония

 Атеросклероза

 Алцхаймер

 Наднормено тегло

 Шизофрения

 Диабет

 Злокачествени заболявания

 Вродени аномалии
Първи и втори принцип на
полигенните болести
 Не се унаследява самото
заболяване, а генетичната
предиспозиция към него.

 За развитието на
заболяването роля имат
генетични и външни фактори.
04/01/20
генетични фактори екзогенни фактори
ВЛИЯНИЕ НА ГЕНЕТИЧНАТА ПРЕДИСПОЗИЦИЯ И ФАКТОРИТЕ
НА ОКОЛНАТА СРЕДА ПРИ МОНОГЕННИТЕ БОЛЕСТИ
Г-6-ФД
Хемохроматоза
Остра интермитентна порфирия

A1-антитрипсин ZZ Диабет тип 1

Туберозна склероза Apo E-2/E-2 хиперлипопротеинемия

ФАКТОРИ НА СРЕДАТА

Marfan Hartnup
Ретинобластома

ФКУ Фамилна хиперхолестеролемия

МДД Муковисцидоза
Huntington
Tay-Sachs

ВЛИЯНИЕ НА ДРУГИ ГЕНИ

04/01/20
 Risk Ratio
(Lambda)
λ= отношението между риска в семейството и
този в общата популация
•Муковисцидоза:
• Риск в семейството=0.25; риск в
популацията=0.0004
λ= 500

•Хорея на Хънтингтон
• Риск в семейството=0.50; риск в
популацията=0.0001
λ= 5000
Genetics in Clinical Research (www)
 Risk Ratio
(Lambda)
По-високата стойност показва по-високият
риск в семейството в сравнение с популацията
•Увеличава се с:
• Повишено участие на генетичните фактори
• По-ниска честота на заболяването в
популацията
Болест на Алцхаймер
• Риск в семейството=0.3-0.4
• Риск в популацията=0.10
• λ= 3-4
Genetics in Clinical Research (www)
Генетична предиспозиция

Рискови екзогенни фактори

04/01/20
04/01/20
04/01/20
Общ генетичен риск
 Генетични фактори със защитен ефект

Delta-32

04/01/20
 Мултифакторна
етиология

04/01/20
Въпроси на генетичната епидемиология

Има ли заболяването Има ли индикация за

фамилен характер? генетичен ефект?
(Да – може да бъде общи (анализ на генното
гени или обща околна среда) участие)

Има ли специфичен Къде се намира

генетичен модел? болестния ген?
(доминантен, рецесивен, •Linkage анализ
полигенен) •Асоциативен анализ

Как този ген допринася за

заболяването в общата
популация?
(честота на мутации,
увеличение на риска, приносен
риск, взаимодействие със
средата)
04/01/20
 Има ли заболяването фамилен
характер?
(Да – може да бъде общи гени
или обща околна среда)

04/01/20
 Фамилни изследвания

Честотата на заболяването намалява с

отдалечаване на родствената връзка – трети
принцип на полигенните болести
04/01/20
 12.3%

Честота на
8.5% шизофренията

4.5%

0.8%

Популация Родители Братя/ Деца

сестри

04/01/20
 Има ли индикация за
генетичен ефект?
(анализ на генното
участие)

04/01/20
Изследване на близнаци

04/01/20
 Изследване на близнаци

МЗ ДЗ Наследственост

Хипертония 0.6-0.8 0.3-0.5 0.60

Астма 0.2-0.9 0.05 0.72 – 0.80

Диабет тип I 0.3-0.4 0.05 0.72

Диабет тип II 0.5 0.37 0.26
Наднормено тегло 0.80 0.45 0.70

Ревм. артрит 0.15 0.04 0.32

04/01/20
Изследване на осиновени деца

04/01/20
Изследване на изолатни групи

Роля на04/01/20
генетичните фактори
Изследване на изолатни групи

Роля на04/01/20
генетичните фактори
 Популационно-генетични изследвания

Фамилна 04/01/20
честота Популационна честота
 Има ли специфичен генетичен
модел?
(доминантен, рецесивен,
полигенен)

Затлъстяване

04/01/20
Кандидат гени за наднормено тегло

04/01/20
 Лептин

04/01/20
04/01/20
6-та хромозома

04/01/20
04/01/20
04/01/20
04/01/20
 Къде се намира болестния
ген?
•Linkage анализ
•Асоциативен анализ

04/01/20
 Полигенен комплекс

04/01/20
Полиморфни маркери

 SNPs

 Инсерции/делеции

 Копийни вариации
 Инверсии

 Транслокации

04/01/20
 SNP (Single Nucleotide Polymorphism)

SNP - различни
нуклеотидни база в
определено място на ДНК

04/01/20
Маркери за картиране при комплексните
заболявания
SNPs = (Single Nucleotide Polymorphisms)

...C C A T T G A C...
C
…G G T A A C T G...

…C C G T T G A C…
…G G C A A C T G...

04/01/20
SNPs:
Най-честите форми на генетичен полиморфизъм в
човешкия геном - около 90% от всички вариации в
нукл. последователност.
Средно на всеки 300 bp
Неравномерно разпределени в рамките на
човешкия геном
Стабилни генетични маркери - ниска честота на
мутиране
Лесни за детекция
Биалелни - подходящи за автоматично, високо-
ефективно и автоматизирано типизиране

04/01/20
 Местоположение
SNPs в кодиращата част на SNP може да бъде част от ген и да
оказва влияние върху неговата
гена промяна в генния функция
продукт

SNPs в промоторните райони

на гена повлияват генната
експресия
……или да бъде в близост до него

SNPs в интроните
генетични маркери за близко
разположени ‘болестни’ гени

04/01/20
04/01/20
 Анализ за скаченост (Linkage analysis)
Цел - идентифициране 12 34
на хромозомен район,
съдържащ болестен 13 25
локус чрез сканиране на
генома
12 23 23 15 35 12 23

Основа
-проследяване ко-сегрегацията на два белега (даден
генетичен маркер и заболяването) в семейства

- подходящ за детекция на гени със силен ефект, които

оперират в голям брой фамилии

04/01/20
 ROCHE Genetic Education (www)

04/01/20
 Анализ за скаченост - кандидат райони
за шизофрения

6p24-p22
8p22-p21 10p15-p11

9q34 11q
6q13-q26
1q21-q22 5q21-q31
18p

15q13-q15 22q11-q12
13q14.1-q32
04/01/20
 РИСК ЗА ЗАБОЛЯВАНЕ
 „Абсолютен риск“ – вероятността индивидът да се
разболее от дадено заболяване през живота си;
точно определен при моногенните болести.
 „Относителен риск“ – сравнява риска в две групи
индивиди : носители на даден генен вариант и
неносители.
 Например, ако рискът в общата популация е 5 от 100
индивиди и даден генетичен вариант го повишава с
20%, тогава «относителният риск» е 1.2, т.е. в групата на
носителите заболелите са 6 от 100.
Обща популация: 5 от 100 Носители: 6 от 100
Асоциативни изследвания (Association studies)

– Изследват се популации; сравняват се

честотите на определени алели на даден маркер
при пациенти и контроли

– Цел - установяване на асоциация на алелите на

даден маркер с болестния фенотип

– подходящ за детекция на гени с малък ефект (γ

= 2 до 4) при използване на извадка от 300-500
засегнати индивиди;
04/01/20
 Алелна асоциация
Директна асоциация

Индиректна асоциация

04/01/20
Асоциативни изследвания
Тип ‘случаи-контроли’ (case-control study)
– по-лесно събиране
– висока статистическа мощ
– вероятност за погрешно позитивни
резултати поради
• трудности при правилно подбиране на
извадката (уеднаквяване на групата
пациенти с тази на контролите)
• скрита стратификация на популацията

04/01/20
 Odds Ratio: 3.6
95% CI = 1.3 to 10.4

ROCHE Genetic Education (www)

04/01/20
 Цялостно-геномни
асоциативни проучвания
(GWAS)
 Основна идея: генетични различия между хора със
vs. без заболяването
 Първо, необходим е метод за генотипиране на

хиляди/милиони полиморфизми наведнъж –

микрочипове
 Второ, необходима е база данни за общите

полиморфизми – HapMap project

 Трето, необходима е ГОЛЯМА група за изследване,

за да се намерят малки разлики

 GWAS: Genome-Wide Association Study

SNP chip
Control Disease
Population Population

WTCCC, Nature
Thanks to Daniel Newburger
Цялостно-геномни
асоциативни проучвания
(GWAS)
 SNPs при изследване на
предиспозицията към заболяване

© Gibson & Muse, A Primer of Genome Science

 Genome-Wide Association
изследвания при полигенните болести

 Използват 10 милиона SNPs

 Събират 1,000 случаи и 1,000 контроли
 Генотипират всички ДНК-и за всички
SNPs
 Това прави 20 трилиона генотипове

© Francis Collins, 2008

 Асоциативни проучвания
58

Случаи:
AGAGCAGTCGACAGGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCGGTAGAGCCGTGAGATCGACATGATAGCC
AGAGCCGTCGACATGTATAGTCTACATGAGATCGACATGAGATCGGTAGAGCAGTGAGATCGACATGATAGTC
AGAGCAGTCGACAGGTATAGTCTACATGAGATCGACATGAGATCGGTAGAGCCGTGAGATCGACATGATAGCC
AGAGCAGTCGACAGGTATAGCCTACATGAGATCAACATGAGATCGGTAGAGCAGTGAGATCGACATGATAGCC
AGAGCCGTCGACATGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCGGTAGAGCCGTGAGATCAACATGATAGCC
AGAGCCGTCGACATGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCGGTAGAGCAGTGAGATCAACATGATAGCC
AGAGCCGTCGACAGGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCGGTAGAGCAGTGAGATCAACATGATAGTC
AGAGCAGTCGACAGGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCTGTAGAGCCGTGAGATCGACATGATAGCC
Контроли: Асоцииран SNP Асоцииран SNP
AGAGCAGTCGACATGTATAGTCTACATGAGATCGACATGAGATCGGTAGAGCAGTGAGATCAACATGATAGCC
AGAGCAGTCGACATGTATAGTCTACATGAGATCAACATGAGATCTGTAGAGCCGTGAGATCGACATGATAGCC
AGAGCAGTCGACATGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCTGTAGAGCCGTGAGATCAACATGATAGCC
AGAGCCGTCGACAGGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCTGTAGAGCCGTGAGATCGACATGATAGTC
AGAGCCGTCGACAGGTATAGTCTACATGAGATCGACATGAGATCTGTAGAGCCGTGAGATCAACATGATAGCC
AGAGCAGTCGACAGGTATAGTCTACATGAGATCGACATGAGATCTGTAGAGCAGTGAGATCGACATGATAGCC
AGAGCCGTCGACAGGTATAGCCTACATGAGATCGACATGAGATCTGTAGAGCCGTGAGATCGACATGATAGCC
AGAGCCGTCGACAGGTATAGTCTACATGAGATCAACATGAGATCTGTAGAGCAGTGAGATCGACATGATAGTC
Репликационни анализи
 The Wellcome Trust Case Control Consortium
Genome-wide association study of 14,000 cases of
seven common diseases and 3,000 shared controls
Nature 447, 661-678 (7 June 2007)
Published Genome-Wide Associations through 12/2009,
658 published GWA at p<5x10-8
NHGRI GWA Catalog
www.genome.gov/GWAStudies
 Автоимунни заболявания с
наследствено предразположение

04/01/20
04/01/20
                                                                                            

  
Генетична карта на главния комплекс на тъканна
съвместимост (MHC) върху хромозома 6.
Клас III гените съдържат допълнителни гени; за 21-
hydroxylase (21-OH), complement factors (e.g., C-2,
C4A, C4B), properdin factor B (Bf) и tumor necrosis
factor (TNF).
04/01/20
 Disorder HLA Relative Risk
Ankylosing spondylitis B27 87.4
Seropositive juvenile rheumatoid Dw4/Dw14 116
arthritis
arthritis Dw14 47
Dw4 26
Narcolepsy DR2 49
Reiter syndrome B27 37
Goodpasture syndrome DR2 15.9
Dermatitis herpetiformis DR3 15.4
Adrenal hyperplasia (cong.) B47 15.4
Pemphigus in Jews DR4 14.4
Subacute thyroiditis B35 13.7
Psoriasis vulgaris Cw6 13.3
Membranous nephropathy DR3 12
Celiac disease DR3 10.8
Acute anterior uveitis B27 10.4

04/01/20
Болест на Alzheimer (AD)
 Най-честата причина за деменция (50%)
 Засяга 4 милиона в US и 20 милиона в
света
 Доживотния риск за AD – 12-17%
 Начало 7 – 9-то десетилетие,
моногенните форми – 3-то десетилетия
 Хронично нарушава когнитивните
функции и паметта
04/01/20
 Невронална атрофия
&дегенерация
Норма Алцхаймер

04/01/20
Плаки и неврофибриларни възли

възли

плаки

04/01/20
Начални симптоми
 Загуба на памет
 Трудно изпълнение на битови задачи
 Проблеми с езика
 Дезориентираност по време и място
 Лоша или намалена преценка
 Проблеми с абстрактното мислене
 Проблеми с настроението или
поведението
 Личностни изменения
 Загуба
04/01/20 на инициативност
Форми на AD
 Ранно начало - преди 60
– рядко - < 10%
– Повечето са унаследени АД форми

 Късно начало – след 60

– Най-често
– Някои форми са фамилни
– Използва се анализ за скаченост или
асоциациативен анализ за
идентифициране
04/01/20 на потенциалните гени
Фамилни проучвания
 След 85 години, роднините от първа
степен на болни с Alzheimer имат 38%
риск
 Повечето случаи с фамилна история
имат комплексни генетични причини
 10% от болните с моногенни форми на
AD (FAD) са с висока пенетрантност на
доминантния ген, свързана с възрастта
 4 гена асоциират с AD
04/01/20
 14q24

#1

21q21

04/01/20
Гени, асоциирани с Alzheimer
1. Amyloid Precursor Protein

2. Presenilin1 Мутации в Presenilin1 и 2

Водят до повишена
3. Presenilin 2 продукция на A42

4. Apolipoprotein E

04/01/20
PS1 мутации, асоциирани с AD, най-вероятно
водят до придобиване на функция и повишават
продукцията на A42 production

PS2 е 60% идентичен по структура на PS1 и

имат свързана функция

Главните различия:
Началото на болестта при PS2 мутации е по-
вариабилно

PS1-- 35-60 години

PS2-- 40-85 години
04/01/20
Гени асоциирани с AD

1. Amyloid Precursor Protein

2. Presenilin1

3. Presenilin 2

4. Apolipoprotein E

A. Анализ за скаченост в късни фамилни

форми на AD
B. Повишена асоциация на 4 алел с AD болни
в сравнение с контроли
C. ApoE в AD amyloid плаки
D. ApoE свързва A пептид

04/01/20
04/01/20
APOE асоциация с AD
 Свързан е с транспорт на холестерол
 Свързва A
 Apolipoprotein E – три изоформи
  – най-честа – “стандартна”
  – протективен ефект – намален риск и по-
късно начало
  – по-ранно начало & повишен риск –
асоциира с повече мозъчни плаки
– Хетерозиготите с 1 E4 алел повишава
доживотния риск от 9% до 29%
– Хомозиготите E4 имат с 6 години по-ранно
начало

04/01/20
Мутации в APP и PSNs при ранната AD
 APP мутации повишават продукцията на
A фрагменти:
– Повишават вероятността за деградивни
процеси

– Повишават вероятността за селективно

разграждане

– Повишават вероятността за агрегиране

 Presenilin мутации повишават

вероятността за образуване на A
фрагмент от APP
04/01/20
 Голям брой гени се приемат за рискови
фактори: силни генетични доказателства
са установени при ранната форма на AD
при която мутации (в APP, PS1, PS2)
повишават продукцията на A фрагмент
 APOE4 влияе върху риска и началото на
късната форма на AD
 Допълнителни проучвания ще се
направят, за да се идентифицират гени
от скачени райони

04/01/20
 Полиморфизми в гени, свързани с
липопротеиновия и холестеролния
метаболизъм
Храна богата на
мазнини

Дисбеталипопротеине
ApoE2 мия
(E2/E2) Хиперхолестеролемия
ApoА-IV
LPL (Asp9Asn)
(His360/Gln360) Атеросклероза
LPL ApoB
(Asn291Ser) 2488XbaI
 Полиморфизми в гени,
свързани със солевата обмяна
ADD1
(Gly460Trp)

Консумация на сол Сол-зависима

хипертония

WNK1 (AluYb8
ins)
STK39 (rs10176669
и rs4438452)
Генетична предразположеност
към социално-значими болести
 Множество гени/полиморфизми с малък
ефект
 Не се унаследява самата болест, а

генетичната предразположеност към нея

 Болестта е резултат от неблагоприятното

съчетание на гените и действието на

факторите на външната среда
 Рискът намалява с отдалечаване на
степента на родство
 Рискът е по-голям при по-ранно начало

и по-тежка клинична картина в

семейството
 Рискът е по-голям, ако болестта в

семейството засяга по-рядко

боледуващия пол.

04/01/20