IV.

Генетична предразположеност към чести заболявания

16. Общи характеристики на мултифакторните заболявания – Д.
Тончева, Е. Бечева
Социално-значими (разпространени, мултифакторни, комплексни) болести са
тези, които се срещат с честота над 1/100 в човешката популация. Те
представляват актуален проблем на медицинската генетика, тъй като са
основна причина за заболеваемостта и смъртността при човека. Развитието на
изследванията в тази област измести центъра на медицинската генетика от
детската патология към заболяванията при възрастните.
Мултифакторни заболявания наричаме тези, за възникването и развитието на
които са отговорни определен брой генетични фактори и фактори на средата.
Понякога, понятието „мултифакторни” се заменя с “полигенни”. В
действителност обаче, полигенни са белези, които се дължат само на
комбинирания ефект на няколко гена (т.е. тук липсва ефект на фактори на
средата). Полигенно или мултифакторно детерминирани са и редица, най-
често количествени белези при човека, като ръст, тегло, интелект, кръвно
налягане, цвят на кожата и други.
Много от т.нар. социално значими заболявания при човека, засягащи голям
брой от хората в популацията, са мултифакторни: различни видове рак, някои
вродени аномалии, сърдечно-съдови, ендокринни, психиатрични и други
болести. Характерна особеност на повечето от тях е засягането на хората в
по-късна възраст (с изключение на вродените аномалии). За разлика от
моногенните заболявания (доминантни и рецесивни), типът на унаследяване
на мултифакторните заболявания е по-сложен и не може да се дефинира така
ясно. Характерното е, че не се унаследява самото заболяване, а
предразположеността за развитие на заболяването. Кръвнородствените
бракове повишават риска за изява на мултифакторни заболявания в
потомството.
Количествените белези при човека (тези, които могат да бъдат измерени)
обикновено са съставени от континуум (непрекъсната поредица) от варианти,
в който между две крайни стойности на даден показател, могат да бъдат
открити огромен брой междинни стойности. Честотата на разпространение на
различните варианти в дадена популация, се определя от броя на индивидите,
изявяващи фенотипно съответните варианти. Така например определен брой
индивиди имат даден ръст в метри, дадени стойности на кръвно налягане в
милиметри живачен стълб (mmHg), дадени стойности на коефициент на
интелигентност (IQ). За улеснение, тези данни могат да бъдат изразени
графично. Установено е, че много от количествените белези при човека

1|Page
следват нормално, Гаусово (или близко до Гаусовото) разпределение, имащо
графичен вид на камбановидна крива (Фиг. 16.1). Зад всяка стойност на
измервания показател (всеки фенотип) стои определен генотип (комбинация
от алелни варианти на няколко гена), подложен на действието на определени
фактори на средата.

Фиг. 16.1 Нормално (Гаусово) разпределение – графичен вид.

Според т.нар. прагов модел за мултифакторните заболявания,

разпределението на предразположеността към мултифакторни заболявания в
популациите също следва Гаусово разпределение. Само индивидите от
определен праг нататък (разположени крайно вдясно на кривата) ще имат
клинично изявено заболяване.
Ако вземем за пример количествения, мултифакторно детерминиран белег
кръвно налягане при човек (измерено в mm Hg), в дадена популация могат да
бъдат измерени различни стойности . Тъй като този белег следва нормално
разпределение (в общия случай), при графично представяне ще се получи
камбановидна крива. На тази крива ще се намират и индивидите, които
(според критериите например на СЗО) имат артериална хипертония, като те
ще бъдат крайно вдясно на кривата, от определен праг нататък. Известно е, че
всяка от измерените стойности на кръвно налягане, е резултат от
комбинирания ефект на няколко алела на различни гени. Така, по отношение
на артериалната хипертония, оста Х на графиката отразява генетична
предразположеност към развитието на заболяването, определени от алелни
комбинации. Индивидите отвъд определен критичен праг на генетична
предразположеност (определен минимум от неблагоприятни алели в
комбинация), изложени на действието на определени (рискови) фактори на
средата, ще развият заболяването (Фиг. 16.2). С други думи при тези
индивиди ще имаме крайна форма на мултифакторно детерминирания
количествен белег кръвно налягане.

2|Page
Фиг. 16.2 Графичен вид на нормалното разпределение на
предразположеността към мултифакторни заболявания в популацията според
праговия модел (обяснения в текста).

За някои мултифакторно детерминирани заболявания разликата между здраве

и болест е не количествена, а качествена – при наличие на генетичната
предразположеност, въздействието на външни фактори в конкретен момент е
причина за клинична изявява (например вродени дефекти - изолирани цепки
на устните и небцето); в противен случай липсва изява на болестта.
Една от особеностите на мултифакторните заболявания е участието на
няколко (понякога много на брой) гени или генетични варианти. Обикновено
гените, участващи в етиологията на мултифакторните заболявания, сами по
себе си имат слаб ефект и не могат самостоятелно да доведат до болест.
Заедно няколко такива гена имат адитивен, кумулативен ефект, който създава
генетична предразположеност. Определени фактори на средата,
въздействащи върху индивид с генетична предразположеност, могат да
отключат болестта (имат пусков ефект). Някои генни варианти създават
предразположеност; а други варианти на същите гени могат да имат
протективен (защитен) ефект и да намаляват риска от заболяване.) Подобно
действие (протективно или рисково) могат да имат и факторите на средата
(например рискови фактори за определени заболявания са тютюнопушенето,
прекомерната употреба на сол, стреса и др.). Тяхното познаване е важно, тъй
като ограничаването или контролирането на въздействието им е много по-
лесно (към момента) от манипулирането на генетичните фактори, и е основен
подход за ограничаване на честотата на много от мултифакторните
заболявания. Здравословният статус (начало на болестта, тежест и клинична
симптоматика) на болните зависи от комбинираното действие на рискови и
защитни фактори – генетични варианти и фактори на околната среда (Фиг.
16.3)

3|Page
Фиг. 16.3 Комбинирано действие на генетични и външни фактори в
.
Относителният дял (ролята) на генетичните фактори или факторите на
средата е различен – в етиологията на едни болести по-голямо значение има
генетичният терен, а в етиологията на други по-силен е ефектът на факторите
на средата.

Определяне на риска при мултифакторни болести:

При мултифакторните заболявания не може да се определи конкретна
стойност на риска за заболяване при конкретен индивид (за сравнение, при
моногенните заболявания обикновено можем да кажем, че рискът за всяка
бременност е 50% или 25% и т.н.). Все пак, рискът за дадено мултифакторно
заболяване в дадена популация може приблизително да бъде оценен на базата
на емпирични данни, получени от епидемиологични проучвания. Посочената
стойност е средностатистически изчислена за конкретната популация, при
определени условия, за определен период от време. Рискът може да варира
сред различни популационни подгрупи и може да се изменя с времето.
Мултифакторните заболявания имат следните характерни особености:
Фамилната честота на заболяването е по-висока от популационната.
Популационният риск е по-нисък от риска в семействата със засегнати от
заболяването индивиди (Фиг. 16.4).

4|Page
Фиг. 16.4 Честота на шизофренията

Рискът за заболяване в едно семейство нараства с увеличаване на броя на

болните родственици.
Колкото повече са засегнатите индивиди в дадено семейство, толкова по-
висок е и рискът сред родствениците им, но варира в отделните семейства.
Емпирично установените стойности на риска за конкретно заболяване в
дадена популация, се оказват невалидни за семейство, в което има индивид(и)
с това заболяване. Обяснението на този факт е следното: при (предполагаемо)
едни и същи условия на средата, в засегнатото семейство явно има повече
неблагоприятни генетични варианти, за разлика от общата популацията. Така
на Гаусовата крива на разпределение на генетичната предразположеност в
популацията, членовете на това семейство ще се намират по-надясно, т.е. ще
имат по-голяма степен на предразположеност. Кривата на разпределение на
генетичната предразположеност в конкретното семейство ще е изместена по-
надясно от популационната крива и по-голям брой индивиди в това семейство
ще попадат отвъд прага (т.е. ще имат повече натрупани неблагоприятни
алели) (Фиг. 16.5). Това е и причината за „фамилния характер” на
мултифакторните заболявания. Броят и ефектът на неблагоприятните алели,
натрупани в различни семейства, са различни, поради което и рискът в тези
семейства е различен.

5|Page
Фиг. 16.5 Схематичен израз на разликата в разпределението на генетичната
предразположеност към мултифакторно заболяване в общата популация и в
засегнато семейство съгласно праговия модел.

- Рискът за заболяване (рекурентен риск) драстично намаляване сред

родствениците на пробанд с отдалечаване на родствената връзка.

Обикновено за роднини от трета степен на родство рискът е почти равен на

популационния (Табл. 16.1). Причините за тази особеност са, че с намаляване
на степента на родство, намалява броят на общите гени, които при първа
степен на родство са около ½, при втора степен – около ¼, при трета степен –
⅛. Така сред далечните родственици на пробанд е по-вероятно да са
попаднали по-малка част от неблагоприятните алели и те ще бъдат
разположени по-наляво върху кривата на разпределение на генетичната
предразположеност.

6|Page
Таблица 16-1 Честота на заболяването в зависимост от родствената връзка

Фамилен риск при MS

Родство Риск
(%)
Първа степен 3 до 5
Втора степен 2 до 3
Трета степен 1
Обща популация 0.1

- Колкото е по-тежка клиничната картина и по-ранна първоначалната

изява на дадено мултифакторно заболяване, толкова е по-висок
рекурентният риск за родствениците на пробанда в рамките на едно
семейство.

Ако се приеме, че индивидите от семейството с по-тежка клиника на

заболяването, са изложени на действието на приблизително еднакви условия
на средата с тези, на които е изложена общата популация или друго засегнато
семейство, където клиничната изява е по-лека, това означава, че по-тежката
изява на болестта, се дължи на по-неблагоприятна комбинация от генетични
фактори. На графиката за генетична предразположеност, позицията на такива
индивиди е изместена силно надясно. Близките родственици на пробанди с
по-тежка клиника от своя страна, имащи определено количество общи гени с
тях, също ще се намират по-надясно и следователно ще имат по-висока
степен на генетична предразположеност за развитие на болестта. Ето защо
като цяло, сред тях рискът от заболяване е по-висок от този в популацията
или в други засегнати семейства с по-лека клиника. По-ранната начална изява
на заболяването може да се възприема като частен случай на по-тежка изява
на болестта – пробандът е носител на такава комбинация от алели, че дори не
е необходимо достигане на типичния за болестта възрастов праг за
клиничната изява.
- Колкото по-рядко срещано е заболяването в дадена популация, толкова
по-висок е рекурентният риск в семейството на пробанда.
Ако едно заболяване е много рядко срещано в една популация, това означава,
че кривата на генетична предразположеност за тази популация е изместена
по-наляво, а критичният праг е много висок и много рядко се срещат такива
комбинации от неблагоприятни алели, които да го преминават. Следователно
7|Page
засегнатите от болестта индивиди много силно се различават от популацията
като цяло, по отношения на предразполагащия фенотип и независимо от
високия праг, поради по-неблагоприятни комбинации от алели, те изявяват
болестта. Тяхната крива на предразположеност, както и тази на
родствениците им, е изместена много по-надясно и в такива семейства
рекурентният риск е по-висок.
- Ако в едно семейство пробандът е от по-рядко засягания („защитения”)
пол, то рекурентният риск в семейството е по-голям, отколкото в
общата популация.
За някои мултифакторни заболявания е характерен различно висок праг на
генетична предразположеност при двата пола. Когато дадена болест засяга
по-често единия пол, може условно, да се приеме, че различни фактори
свързани с принадлежността към него (например нива на определени
хормони) са рискови фактори за развитие на заболяването. Така за този пол,
прагът на предразположеността ще е по-нисък, т.е. повече индивиди ще имат
генотип, попадащ в дясната, защрихована на графиката зона на засегнатите от
болестта.. Въпреки защитния ефект на факторите на средата (в случая
фактори свързани с пола) и високия критичен праг на генетична
предразположеност, явно индивидът е носител на по-неблагоприятна
комбинацията от генетични варианти. Така върху кривата на праговия ефект
такъв индивид, а и неговите близки родственици попадат по-надясно, както в
сравнение с общата популация, така и в сравнение с родствениците на
пробанд от по-често засягания пол; оттук и рекурентният риск в това
семейство е по-висок. Мултифакторни заболявания с различна честота на
засягане сред двата пола са например пилорната стеноза (5 пъти по-честа сред
мъжете), предразположеността към луксация на тазобедрената става и
идиопатичната юношеска сколиоза (6 пъти по-чести при женски пол) и други.
Някои от следните заболявания могат да имат мултифакторна генеза:
Дефекти на невралната тръба (аненцефалия, spina bifida);
Цепки на устните („заешка устна”, cheiloschisis), цепка на небцето („вълча
уста”, palatoschisis);
- Вродена предразположеност към луксация на тазобедрената става;
- Вродени сърдечно-съдови аномалии (пулмонална и аортна стеноза,
тетралогия на Фалó, междукамерни и междупредсърдни дефекти, ductus
arteriosus persistens, аномалия на Ебщайн и други);
- Артериална хипертония;
- Исхемична болест на сърцето;
8|Page
 - Коронарна атеросклероза;
- Захарен диабет;
- Шизофрения;
- Афективни разстройства;
- Болест на Алцхаймер;
- Множествена склероза.
- Ревматоиден артрит;
- Системен лупус еритематодес (SLE);
- Бронхиална астма;
- Различни видове злокачествени заболявания.
Макар мултифакторността да е една от възможните (в повечето случаи най-
честата) причини за развитието на тези болести, те могат да бъдат резултат и
от хромозомни аберации, различни моногенни дефекти, тератогенен ефект, и
в тези случаи изложените характеристики и оценката на рекурентния риск не
могат да бъдат взети предвид.
Изследванията върху етиологията на мултифакторните заболявания са
трудни, защото трябва да се идентифицират голям брой фактори (генетични и
на средата) и да се оцени относителният им дял в развитието на болестта. За
нито едно от тези заболявания все още не са изяснени напълно всички
предразполагащи генетични варианти. Ето защо обикновено не разполагаме с
методи, с помощта на които да определим точно кой ще се разболее, но често
можем да предприемем превантивни дейности за контрол на рисковите
фактори, особено при индивиди, за които се предполага повишен риск от
заболяване (родственици от първа степен на пробанди; носители на рискови
алели/хаплотипове).
21. Генетична предразположеност към сърдечно-съдови заболявания –
Д.Тончева, Р.Станева
21.1. Коронарна болест на сърцето (CHD)
21.2. Артериална хипертония (есенциална хипертония, ЕХ)

21.1. Коронарна болест на сърцето (CHD)

Коронарната атеросклероза е водеща причина за смърт в целия свят и
предвижданията са нейното значение да нарасне в развитите и развиващите
се страни през следващите 10 год.

9|Page
Развитието на коронарна болест на сърцето се определя от сложното
взаимодействие между генетичните характеристики на индивида и множество
екзогенни фактори. Генетичната конституция определя реакцията на
организма спрямо тези външни фактори.
Добре известните основни патогенетични механизми в развитието на
коронарната болест на сърцето са поставили началото на търсенето на
полиморфизми и мутации в гените, кодиращи протеини с ключова роля в
различни метаболитни пътища, имащи отношение към развитието на
заболяването - (1) гени, кодиращи протеини участващи в липопротеиновия и
холестеролния транспорт и метаболизъм, (2) гени, имащи отношение към
хипертонията, (3) гени, кодиращи протеини участващи в тромбогенезата,
тромболизата и фибринолизата, (4) гени, кодиращи протеини на
възпалението, (5) гени, имащи отношение към инсулиновата секреция,
инсулиновата чувствителност и резистентност. С развитието на геномиката и
приложението на метода на цялостно геномно асоциативно проучване
(GWAS) при изследването на мултифакторни болести и в частност на
коронарната болест, значително се разшири спектърът на гените, подозирани
в етиологията на коронарната болест - гени за МiРНК, транскрипционни
фактори, гени участващи в ембрионалното развитие на съдовата система.
Гени, кодиращи протеини участващи в липопротеиновия и
холестеролния метаболизъм
Хиперхолестеролемията е добре известен рисков фактор за развитие на
коронарна болест. Всички моногенни форми на хиперхолестеролемия са
свързани с повишен риск от ранно развитие на коронарна болест.( виж
хиперлипопротеинемии).
Алелни варианти в гените за аполипопротеините са доказано свързани с
повишаване на риска от развитие на CHD. Алелни варианти в клъстъра апоA-
I, апоC-III и апоA-IV предразполагат към ранно развитие на атеросклероза с
или без развитие на хиперхолестеролемия. Хетерозиготи, които на 360
позиция в апоА-IV имат хистидин (His360/Gln360) имат значително по- високи
нива на LDL-холестерол от тези, които са хомозиготи по алела Gln 360 (Gln360/
Gln360). Замяната на 347 място на Thr със Ser в хетерозиготно състояние води
до 15% по-ниски нива на апоB, 3% по-ниски нива на LDL и 10% увеличение
на HDL. При хомозиготни индивиди Ser 347/ Ser347 измененията са още по-
изразени, което предполага ефект на генната доза за този полиморфизъм.
АпоB локусът също е полиморфен. Някои от мутациите са причина за
фамилната хиперхолестеролемия с мутации в апоB, а други водят до по-
слаба промяна във функцията на протеина, но все пак се асоциират с повишен

10 | P a g e
риск от атеросклероза. Чрез XbaI рестриктазата се разпознава такова
полиморфно място в апоB. На 2488 аминокиселина в третата база на
съответния кодон се премахва рестрикционно място и в хомозиготно
състояние повишава риска от ранен миокарден инфаркт.
Полиморфизми в гена за АпоЕ са открити във всички популации. Най-честият
алел в Европа е Е3. След него по честота следват Е4 и Е2. Е2 вариантът има
по-нисък афинитет към LDL- рецептора. Генът за АpoE е полиморфен и се
срещат три чести изоформи: апоE3( най- чест), апоE2, апоE4.Разликата между
трите изоформи е в аминокиселините на позиция 112( позиция А) и
158( позиция Б).АпоЕ2 има съответно на тези две позиции цистеин/цистеин,
апоЕ3-цистеин/аргинин и апоЕ4- аргинин/аргинин. АпоЕ4 се асоциира както
със слабо повишени нива на LDL и слабо повишен риск от коронарна
сърдечна болест, също така и с увеличен риск за развитие на болест на
Alzheimer, но няма отношпение към фамилната дисбеталипопротеинемия.
АпоЕ2 има по-слаб афинитет към LDL-рецептора, което забавя очистването
на плазмата от VLDL-remnants и хиломикрони. Хомозиготите по Е2 алела
(Е2/E2) представляват най-честата група сред пациентите с фамилна
дисбеталипопротеинемия. Около 0,5% от общата популация е с генотип
Е2/Е2, но само малка част от тях развиват заболяването. Необходимо е да се
намесят и допълнителни фактори- диета богата на мазнини, захарен диабет,
затлъстяване, хипотиреоидизъм, бъбречни заболявания, естрогенов дефицит,
алкохолна употреба и някои лекарства. Някои редки мутации в апоЕ могат да
доведат до доминантна форма за болестта (пълна клинична изява в
хетерозиготно състояние).
Липопротеинлипазата има централна роля в метаболизма на липидите като
освобождава триглицериди от липопротеините. Всяка мутация водeща до
частичен дефицит на LPL води до пропорционално повишаване на
плазмените триглицериди. До момента две чести замени - Asp9Asn и
Asn291Ser асоциират с повишени стойности на серумните триглицериди.
Множество проучвания тип „случаи-контроли” потвърждават по-високата
честота на тези два алела сред пациенти с коронарна сърдечна болест
сравнени със здрави индивиди.
Гени, имащи отношение към хипертонията
Ангиотензин I конвертиращия ензим се експресира във васкуларния ендотел,
където катализира превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II и участва
в катаболизма на брадикинин. Полиморфизмът в този локус се характеризира
с присъствието (I-алел) или липсата (D-алел) на Alu секвенция от 287 н.д. в
16-ти интрон.

11 | P a g e
D-алелът е свързан с повишен риск от миокарден инфаркт, като носителите
имат повишени нива на плазмената и тъканната активност на ангиотензин
конвертиращия ензим. АCE DD генотипът се свързва с 2,7 пъти по-висок риск
за развитие на инфаркт на миокарда.
Съвременните изследвания доказват, че чести полиморфизми в гени за
протеини, свързани със сърдечно-съдовия отговор към стреса, също имат
отношение към хипертонията.
Два гена NPPA и NPPB предразполагат към хипертонията, тъй като техните
протеини предизвикват разширяване на кръвоносните съдове и екскреция на
натрия.
Известни са над 150 „кандидат” гени за хипертония
(http://cmbi.bjmu.edu.cn/genome/candidates/candidates.html).
Гени, кодиращи протеини участващи в тромбогенезата, тромболизата и
фибринолизата
Коагулационният фактор VII (FVII) участва с тъканния фактор в
активирането на външния път на каскадата на кръвосъсирването. Намаляване
на нивата на фактор VII намалява рискът за тромбоза.
Два полиморфизма в гена за фактор VII се подозират да имат протективна
роля по отношение развитието на миокарден инфаркт - полиморфизъм R353Q
в екзон 8 , замяна на аргинин с глутамин на 353 позиция и 5’ F7
полиморфизъм, инсерция на 10 н.д.на позиция 323 в 5’ промоторния регион
(А1алел- без инсерцията и А2 алел с инсерцията). Хомозиготите по Q алела
(353 Q/Q) или А2 алела (А2/А2) имат 70% по-ниски плазмени нива на
активиран фактор VII от хомозиготите по R (R/R) или А2 (A2/A2) алелите и в
италианската популация тези генотипове асоциират с по-нисък риск за
развитие на миокарден инфаркт.
Варианти в ензима метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHR) и по-
специално C677T се асоциират с намалена ензимна активност и по-високи
нива на хомоцистеин. Хомозиготите по алела 677Т имат 3 пъти по-висок риск
за развитието на ранна коронарна болест.
Мутациите във фактор II (A20210G) и фактор V(R506Q) са свързани с
повишена склонност към тромбообразуване.
Гени, кодиращи протеини на възпалението
Широкомащабни цялостни геномни проучвания показват асоциация между
развитието на миокарден инфаркт и полиморфизми в гените за:

12 | P a g e
 - лимфотоксин, галектин-2 (участващ в регулацията на
лимфотоксиновата секреция) и за левкотриен А4 хидролазата.
- Генът за 5-липооксигеназата (ALOX5AP) кодира протеин, който
участва в активацията и транслокацията на 5-липооксигеназата от
цитоплазмата към клетъчната мембрана, където тя изпълнява
функцията си. 5-липооксигеназата участва в синтезата на
левкотриените. Вариации в ALOX5AP са свързани с
предразположение към коронарна болест на сърцето и исхемичен
инсулт.
Описани са и протективни алели в някои гени. Полиморфизъм в гена LGALS
2R, регулатор на множество гени свързани с възпалението, води до
намаляване с 50% на геннатa експресия и се асоциира с понижен риск от
коронарна сърдечна болест.
Интерлевкин-6 участва в процесите на възпаление, костния метаболизъм,
имунитета, невроналното развитие, репродукцията, хематопоезата и в
частност е главен регулатор на синтезата на острофазови белтъци в черния
дроб. 30% от общия интерлевкин-6 в здрави индивиди се синтезира от
мастната тъкан.
- Повишени нива Il-6 са свързани с развитието и тежестта на
коронарната болест. За разлика от CRP и фибриноген, за Il- 6 се
предполага, че има директно патогенно действие. Il- 6 стимулира
ендотелната активация, пролиферацията на васкуларните гладко
мускулни клетки и адхезия на левкоцитите към съдовата
стена,което води до увеличаване на плаките и тяхната
нестабилност.Описан е чест полиморфизъм G>C в гена за Il-6,
разположен на 174 н.д. upstream преди мястото за старт на
транскрипцията, който нарушава функцията на промотора. C
aлелът при мъже е свързан с по-висок относителен риск за
васкуларна болест.
Гени, имащи отношение към инсулиновата секреция, чувствителност и
резистентност
Инсулиновата резистентност има ключова роля в развитието на хипертония,
дислипидемия и T2DM и е допринасящ фактор за ранното развитие на
коронарна болест на сърцето.
- Замяната на пролин с аланин на 12 позиция в PPAR (peroxisome
proliferator activated receptor) асоциира с по-нисък риск за Т2DM.

13 | P a g e
CD36 e многофункционален протеин, които участва в транспорта на свободни
дълго верижни мастни киселини през клетъчната мембрана и също е рецептор
за окислени LDL-частици - роля , която се предполага, че има значение за
формирането на пенести клетки и атеросклерозата.
- Дефицит на CD36
Среща се с различна честота в различни етнически групи като честотата му се
определя около 1% при африканци и жители на карибския басейн. При
японци CD36 дефицитните индивиди имат повишени нива на триглицериди,
на кръвна захар на гладно, по-висока честота на хипертония и намалена
инсулинова активност. Дали носителството CD36- дефицит в хетерозиготно
или хомозиготно състояние предразполага към коронарна болест на сърцето
като цяло и в други популации предстои да бъде установено.
Други „кандидат” гени за CHD
Гени от МEF2A сигналния път, както и гени регулиращи ендотелното
развитие и функция също имат значение за развитие на коронарната болест на
сърцето.
- MEF2A
MEF2A е транскрипционен фактор, който активира множество мускулно
специфични, стрес индуцирани гени; участва в процесите на мускулното
развитие, невроналната диференциация, клетъчния растеж и апоптозата.
Делецията на 21 н.д. в този ген е причина за автозомно доминантна форма на
ранна атеросклероза. Отношението на МEF2A към полигенната форма на
коронарна болест на сърцето тепърва предстои да се изяснява.
Един от най-често асоцииранте локуси с CHD се намира на 9 хромозома, в
район 9p21.3. За разлика от повечето локуси, асоциирани с КСБ,които
контролират добре известни рискови фактори като CRP и липидния
метаболизъм, 9p21.3 не влияе на никой от познатите патогенетични
механизми. Предполага се, че 9p21.3 осъществява своя ефект променяйки
регулаторен участък в ДНК. Този район се припокрива с район, където се
намира некодиращата РНК- ANRIL. Хомозиготи по рисковия алел имат
различна генна експресия на ANRIL, нейните изоформи и гени свързани с
клетъчната пролиферация и процесите на възпаление. Асоциацията на 9p21.3
с деменция и инсулт подсказва общи елементи в патогенетичния механизъм
на тези заболявания.
МiRNA (microRNA) са в основата на механизъм за регулация на генната
експресия на посттранскрипционно ниво. До сега у човека са описани 708
МiRNA, съставяйки 1% от човешките гени. Предполага се, че една трета от
14 | P a g e
гените се регулират посредством МiRNA- една МiRNA може да блокира
транслацията на повече от една мРНК. Гените, кодиращи МiRNA са често
организирани в клъстъри и се транскрибират като една обща прекурсорна
РНК, която в последствие се разцепва на отделните МiRNA. Някои МiRNA се
транскрибират индивидуално или са разположени в интрони на протеин
кодиращи гени. По този начин, когато съответната мРНК се процесира
сегенерира и МiRNA.
За да може да осъществява функцията си, МiRNA подлежи на
посттранскрипционна обработка. В ядрото част от прекурсорната молекула се
отцепва от РНК-аза (Drosha). В цитоплоазмата втора РНК-аза (Dicer) отцепва
част от МiРНК - молекулата (loop) и се образува дуплекс между зрялата
молекула МiRNA и ‘passenger” МiRNA*- верига. Този дуплекс образува
заедно с протеина Argonaute RISC- комплекс (RNA-induced silencing complex)
като МiRNA*-веригата се отделя и в последствие се разгражда. В RISC
зрялата МiRNA се свързва с 3’нетранслируемия регион на таргетната мРНК и
блокира транслацията й или води до нейното разграждане.Това позволява
фина настройка на генната експресия дори след РНК транскрипцията. (Фиг.
21.1)

Блокиране на транслацията MiRNA ,разграждане

15 | P a g e
Фиг. 21.1 MiRNA процесиране
(http://www.marligen.com/litebox/microrna-processing.jpg)

МiRNA имат ключова роля в развитието на сърдечно-съдовата система и

нейната патология. Пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки в
резултат на съдов стрес и увреда е в основата на рестенозата при пациенти с
артериални заболявания. Тъй като МiRNA имат роля в клетъчната
пролиферация на гладкомускулните клетки те участват в процесите на
образуване на неоинтима. Съдовата увреда води до рязка промяна в
експресионния профил на МiRNA - повишаване на експресията на някои
МiRNA и в частност miR-21 и намаляване на други (miR-125a). Антисенс
олигонуклеотиди насочени срещу miR-21 намаляват образуването на
неоинтима и имат потенциал за бъдещи лекарства.
21.2 Артериална хипертония (есенциална хипертония, ЕХ)
Есенциалната хипертония или високото кръвно налягане е сериозен здравен
проблем по целия свят и е причина за милиони смъртни случаи от коронарна
болест, инсулт и други съдови заболявания. ЕХ е следствие от сложното
взаимодействие между генетични и екзогенни фактори. Съвременните научни
изследвания върху хипертонията имат за цел да определят генетичните
варианти, които допринасят за развитието на заболяването и да доизяснят
подлежащите молекулни патогенетични механизми. Основните елементи,
имащи отношение към кръвното налягане са съдовия обем, съдовия тонус,
автономната нервна система, сърдечната честота и ударния обем на сърцето.
Всеки от тези елементи подлежи на генетичен контрол.
Ренин-ангиотензин-алдостеронова система (РААС)
Ролята на РААС в поддържането на кръвното налягане се изразява чрез
вазоконстриктивното действие на ангиотензин II и натрий-задържащото
действие на алдостерона. Ренинът се секретира при намален Na/Cl транспорт
във възходящата част на бримката на Хенле, намалено налягане в
аферентната гломерулна артериола и при симпатикусов стимул чрез β 1-
адренергичните рецептори. Ренинът превръща ангиотензиногена в
декапептида ангиотензин I. Ангиотензин I конвертиращия ензим (АCЕ)
отцепва от C-терминалния край на АТI дипептида His-Leu и превръща АТI в
АТII( ангиотензин II). ATII има мощно вазоконстриктивно действие,
стимулира секрецията на алдостерон от z. glomerulosa на надбъбречната кора
и има стимулиращо действие върху растежа на съдовите гладкомускулни
клетки. Алдостеронът контролира обратната абсорбция на Na+ в дисталните
тубули.
16 | P a g e
До сега описаните полиморфни варианти в гена за ренин не са асоциирани с
повишен риск от хипертония.
Генът за ангиотензиноген се намира на първа хромозома 1q42-q43. Oт
описаните варианти само някои аминокиселинните замени М235Т и T174M
са докладвани като асоциирани с хипертония, при това с променлив успех в
различни проучвания и различни етнически групи. По-нови изследвания
показват, че полиморфизми в регулаторните региони на AGT също имат
отношение към риска за развитие на хипертония.
Вазоконстрикторното действие на АТII се осъществява чрез свързването му с
АТII рецептори тип 1 (АТ1). Това е причината да се търсят полиморфизми в
гена за АТ1.
Субституция А1166C в 3’нетранслируемия район на гена е със значително по-
висока честота при хипертензивни пациенти, от колкото при здрави контроли
от европейски произход.
МiРНК 155 в нормални условия намалява експресията на гена за АТ 1,
свързвайки се с 3’ UTR района на мРНК на АТII и блокирайки транслацията
й.
MiРНК155 не се свързва с 1166C алела, което предполага повишена
експресия на гена за АТ1. Интересно е да се отбележи, че генът за мiРНК155
се намира на 21 хромозома. Смята се, че повишената експресия на тази
мiРНК допринася за по-ниските стойностите на кръвното налягане при
пациенти със синдрома на Даун( Т21).
CYP112B кодира ключов ензим в алдостероновата синтеза, а именно
алдостерон синтетазата. Алдостеронът е независим рисков фактор за развитие
на сърдечно съдови заболявания.
До сега са описани 3 често срещани варианта в CYP11B2, които е възможно
да допринасят за развитието на хипертония. SNP в 5’ промоторния район на
гена (-344T/C), който променя място за свързване на транскрипционен фактор
се асоциира с ЕХ. Расата, полът и възрастта имат могат да имат отношение
към изявата на този полиморфизъм.
Гени, участващи в регулацията на солевата обмяна.
Aдуцин-1 (ADD1) е протеин, който блокира актиновата полимеризация в
еритроцитите, участва в регулацията на ендоцитозата на везикулите покрити
с клатрин и контролира времето, за което Na+/K+ помпа се намира на
плазмената мембрана.

17 | P a g e
Мутантни варианти на ADD1 ( Gly460Trp) водят до повишена функция на
Na+/K+ помпа, по-дългия й период на действие върху плазмената мембрана
на епителните клетки в бъбреците и допринасят за развитието на сол-
чувствителна хипертония.
CYP3A5 е полиморфен ген. Наред с ролята му за лекарствения метаболизъм
се подозира, че има отношение към поддържане на солевата хомеостаза.
Наблюдават се големи разлики, до 30 пъти, в нивата на протеина между
различни етнически и географски популационни групи. CYP3A5*3 алелът,
замяна А6986G в интрон 3, водеща до погрешен сплайсинг и нефункционален
протеин, е свързан в хомозиготно състояние с по-ниски нива на систоличното
кръвно налягане и средното артериално налягане.
Вариантът CYP3A5*1, който е свързан с по-високи нива на протеина е със
значително по-висока честота около Екватора и намалява с увеличаване на
географската ширина.
WNK1 e серин-треонин киназа регулираща множество йонни канали,
участващи в Na+ и K+ транспорт. Ензимът е разпространен с много високи
нива в бъбреците и сърдечно съдовата система. Генът за WNK1се намира на
хромозома 12, район12p13.3, простира се на 156кб ДНК и има 29 екзона.
Мутации в този ген са причина за заболяването псевдохипоалдостеронизъм.
Полиморфизми в WNK1 водят до повишена натриева реабсорбция в
бъбреците чрез WNK1- медиирана хиперфункция на SLC12A3 ( Na+/Cl+-
котранспортер) и ENaC ( амилоид чувствителен епителен Na+ канал). При
WNK1- дефицитни мишки се наблюдава понижено кръвно налягане. Всичко
това подчертава ролята на WNK1 в регулацията на солевата обмяна и
значението и за кръвното налягане.
Често срещани варианти (SNPs) на WNK-1 са с доказана асоциация с
хипертонията и отговора на лечение с тиазидни диуретици.
STK39 (серин-треонин киназа) e също ген, в който са открити полиморфизми
свързани с хипертонията. STK39 освен солевата екскреция модулира
процесите на цитоскелетна реорганизация, клетъчната пролиферация и
диференциация.
Гени, контролиращи съдовия тонус
Ендотелин конвертиращият ензим катализира превръщането на ендотелин-1,
ендотелин-2 и ендотелин-3 в биологично активната им форма.
2 полиморфизма в 5’ фланкиращия район на гена водят до по-висок афинитет
на свързване с транскрипционен фактор Е2F2, който стимулира експресията

18 | P a g e
на гена и води до по-високи нива на ензима. При носители на тези
полиморфизми се наблюдават значително по-високи нива на кръвно налягане.
Генът KCNMB1 кодира Ca2+-активиран К+-канал и има ключова роля за
регулацията на гладкомускулния тонус.
Замяната на 65 позиция в протеина на глутамат с лизин (Glu65Lys), резултат
от транзиция на аденин с гуанин на 352-а н.д в 3 екзон води до намаляване на
риска от развитие на диастолна хипертония. Честотата на 65Лиз алела
намалява с повишаване стойностите на диастоличното налягане.
NO-синтазата катализира образуването на NO от L-аргинин. NО е мощен
вазодилататор и тромбоцитен антиагрегант. Полиморфизми в този ензим
също са свързани с повишен риск за развитие на хипертония.
Генетични варианти в гени, кодиращи протеини участващи в
симпатикусовата медиация имат принос към развитието на хипертония.
Мутации в гените за рецептори за меланокортин 3 и 4 водят до понижен
симпатикусов тонус и понижени стойности на кръвното налягане.
За разлика от рецепторите за меланокортин полиморфизми в невропептид Y и
реналазата са свързани с повишени стойности на кръвното налягане.
Прекратяването на действието на медиаторите в синаптичната цепка се дължи
на обратен захват на част от медиаторното количество от транспортери на
пресинаптичната мембрана. Обратният захват на глицин (основен
инхибиторен невротрансмитер) се осъществява чрез два Na+ зависими канала
SLC6A9 и SLC6A5. SLC6A9 е подоходящ ген за търсене на SNP’s асоциирани
с хипертония, тъй като участва в симпатиковата регулация на кръвното
налягане. Вече има проучвания потвърждаващи такава асоциация.
Инхибиторите на G-протеините (RGS2, RGS4 и RGS5) подтискат действието
на участниците (G- протеини) във вътреклетъчната сигнална трансдукция. Те
са потенциални регулатори на функцията на свързани с G-протеин рецептори
(GPCR). Такива рецептори медиират действието на редица хормони и
невротрансмитери: адреналин, норадреналин, ангиотензин II, ендотелин,
вазопресин и тромбин. Хипертонията често се свързва с повишена GPCR-
медиирана сигнална трансдукция в сърцето и кръвоносните съдове.
Няколко проучвания за търсене на SNP’s в RGS2 свързани с есенциалната
хипертония вече доказват положителна асоциация. Това наред с
изследванията върху мишки, които подкрепят тези резултати, прави
инхибиторите на G-протеините перспективна цел за бъдещи изследвания
върху хипертонията.

19 | P a g e
8-те гена за изоформи на аденилат- циклазата ( участват в адренергичната
медиация) също представляват силни кандидат гени при изследването на
генетичните основи на хипертонията.
В заключение трябва да се отбележи, че изясняването значението на
генетичните варианти за ЕХ тепърва предстои. Многото механизми в
контрола на кръвното налягане, вариациите между отделните етнически
популации и малкият относителен ефект на тези полиморфизми към общия
фенотип са препятствия в изграждането на цялостна и общовалидна картина
за генетичното предразположение към ЕХ.

23. Генетични фактори при ендокринни болести - Д. Тончева, Р. Станева,

23.1. Захарен диабет тип I
23.2. Захарен диабет тип II
23.2.1. Моногенни форми на диабет с инсулинова резистентност
23.2.2 Моногени форми на диабет с нарушена инсулинова секреция
23.3. MODY- диабет (Maturity-onset diabetes of the young)
23.4. Синдром на поликистозните яйчници

23.1. Захарен диабет тип I

Захарният диабет e честo метаболитнo заболяванe, чиято основна биохимична
характеристика е хипергликемията. Диабетът, като всички мултифакторни
заболявания, се развива в резултат на сложното взаимодействие между
генетичните фактори и тези на средата. В зависимост от етиoлогията,
патогенетичните механизми водещи до хипергликемията включват: намалена
инсулинова секреция, намалена утилизация на глюкоза, повишена глюкозна
продукция. Хипергликемията води от своя страна до вторично увреждане на
бъбреците, очите, периферните нерви и сърдечно съдовата система.
Захарният диабет е водеща причина за терминална бъбречна недостатъчност,
нетравматични ампутации на крайници и слепота.
Класификацията на захарния диабет се базира на подлежащия патогенетичен
механизъм на хипергликемията.(Табл. 23.1) Диабет тип I се развива при
пълен или частичен инсулинов дефицит, дължащ се на деструкция на β-
клетките на панкреаса. Диабет тип II е хетерогенна група заболявания,
характеризираща се с различна степен на инсулинова резистентност,

20 | P a g e
нарушена инсулинова секреция или повишена глюконеогенеза. Различни
генетични нарушения са в основата на хипергликемията и клиничния спектър
от фенотиповете на захарния диабет тип II (Фиг. 23.1).

Таблица 23.1 Класификация на диабета

Тип I диабет (β-клетъчна деструкция, обикновено водеща до абсолютен

инсулинов дефицит)
 Автоимунен процес
 Идиопатичен

Tип II диабет (варира от предимно инсулинова резистентност с

относителен инсулинов дефицит до предимно секреторен дефект с
инсулинова резистентност)

Други специфични форми на диабет

Генетичен дефект в β-клетъчната функция

 Ген за HNF-4α (MODY1)
 Ген за глюкокиназа (MODY2)
 Ген за HNF-1α (MODY3)
 Ген за Insulin promotor factor–1 (MODY4)
 Ген за HNF-1β (MODY5)
 Ген за NEUROD1 (MODY6)
 Митохондриална ДНК
 Други
Генетични дефекти в действието на инсулина
 Тип А инсулинова резистентност
 Leprechaunism
 Синдром на Rabson-Mendenhall

21 | P a g e
  Липоатрофичен диабет
 Други
Гестационен диабет
Заболявания на екзокринния панкреас водещи до диабет (травма,
неоплазма, хемохроматоза, муковисцидоза)
Ендокринопатии ( акромегалия, Болест на Къшинг)
Диабет в резултат на лекарства и химически агенти
Диабет в резултат на инфекции (вродена рубеола, CMV)
Други генетични синдроми асоциирани с диабет ( Даун, Клайнфелтър,
Търнър)
Неонатален диабет

Фиг. 23.1 Патогенеза на диабет тип II

http://chattahbox.com/images/2009/06/type-2-diabetes.jpg

И при двата основни типа диабет клиничната изява се предшества от период

на нарушен глюкозен толеранс, докато основния патогенетичен процес
прогресира.

23.2. Захарен диабет тип I

22 | P a g e
Захарният диабет тип I (ЗД I) се характеризира с пълен или почти пълен
инсулинов дефицит. Той се дължи на деструкцията на β-клетките на
панкреаса най-често от автоимунен процес. Предразположението към този
тип диабет включва участието на множество гени. (Фиг. 23.2)

Фиг. 23.2 Патогенеза на захарния диабет тип I

Основните гени, свързани с ЗД I са тези, кодиращи ГКТС ( главния комплекс

на тъканна съвместимост). Наличието на определени алели в локусa нa ГКТС
II клас (6p21) определят 40-60% от риска за развитие на ЗД I тип. Ролята на
молекулите на ГКТС от II клас е да представят антигени на Т h-клетки и така
участват в инициирането на имунен отговор. Антиген презентиращата
способност зависи от аминокиселинната последователност на антиген
свързващия домен на ГКТС клас II молекулите. Аминокиселинни замени в
тези критични участъци могат да променят имунния отговор, променяйки
афинитета за свързване на ГКТС II молекулите към различни антигени.
Повечето пациенти със ЗД I-ви тип са носители на ГКТС DR3 и/или DR4
хаплотип. Наличието на ГКТС DR3 или DR4 хаплотип определя 3 пъти по-
висок риск за развитие на ЗД I-ви тип, а едновременното им присъствие
увеличава риска 7 до 10 пъти. Генотипирането на ГКТС локуса и търсенето
на асоциация между определени алели и ЗД I-ви тип доведе до допълване на
вариантите, предразполагащи към заболяването, с полиморфни варианти в
гените кодиращи DQ-β и DQ-α веригите. Най-висока степен на асоциация със
ЗД I-ви тип показват следните хаплотипове: DQA1*0301, DQB1*0302 и
DQB1*0201. Тези варианти се намират при 40% от децата със ЗД -виI тип и
само при 2% от общата популация. Делецията на Аsp на 57-ма позиция в DQ-
23 | P a g e
β1 веригата в хомозиготно състояние (Аsp-/ Аsp-) увеличава 100 пъти риска за
ЗД I-ви тип. Наличието на Arg на 52-ра позиция в DQ-β 1 също води до
значително увеличаване на риска за развитие на заболяването. Все пак трябва
да се отбележи, че наличието на съответния хаплотип не означава сигурно
развитие на диабет. Някои от хаплотиповете на ГКТС II-ри клас имат
протективен ефект по отношение на развитието на ЗД I-ви тип - DQA1*0102,
DQB1*0602, DRB1*0403 се срещат изключително рядко при засегнати от ЗД
I-ви тип и се предполага, че са „защитни” по отношение на това заболяване
(Табл. 23.2).

Таблица 23.2 „Ефект” на различните алели в ГКТС II по отношение на риска

за развитие на захарен диабет I-ви тип (Williams Textbook of Endocrinology,
10th)

24 | P a g e
В допълнение към вариантите в ГКТС клас II поне още 20 генетични локуса
асоциират със ЗД I-ви тип. Някои са скоро открити полиморфизми в
промоторния регион на инсулиновия ген (11p55), CTLA-4 гена (2q33), гена за
рецептора за интерлевкин-2 (10p15), IFIH1 (2q24) и PTPN22(1p13). Намерени
са и локуси на 15 и 17 хромозома, асоциирани със заболяването, но
конкретните гени предстои да бъдат установени.
Генът за инсулина се намира на 11 хромозома и в 5’ промоторния район на
гена се намира VNTR елемент представен от 15 н.д. По-големият брой на
VNTR- повторите (160 дo 210) асоциира с намален риск за развитие на
диабет, а по-късите (26 до 63) съответно с повишен. Протективните алели на
гена за инсулин са свързани с по-висока експресия на мРНК на инсулин в
тимуса. Предполага се, че това би могло да допринесе за толерантността на
имунната система към инсулина и така намалява риска от развитие на
автоимунен отговор към него и ЗД I тип.
CTLA-4 кодира член семейството на имуноглобулините (cytotoxic T
lymphocyte-associated protein4) и се експресира от стимулираните Т-клетки.
CTLA4 предава инхибиторен сигнал на Т-клетките. Изследвания в
италиански и испански семейства са доказали, че полиморфизъм в този ген
(А→G транзиция на 49 позиция в екзон 1), наречен G- алел, се предава
предимно на засегнатите индивиди. Мутацията води до абнормно
гликозилиране на протеина в ендоплазмения ретикулум и намалена експресия
на протеина на клетъчната повърхност. C318T полиморфизмът асоциира с
повишена промоторна активност, съответно повишена експресия на гена, за
което се предполага, че има протективен ефект спрямо развитието на
автоимунни заболявания.
PTPN22 кодира лимфоидна тирозин фосфатаза. PTPN22 инхибира ТCR
медиираната сигнална трансдукция като дефосфорилира 3 ключови кинази в
този сигнален път. PTPN22 също така намалява Т-клетъчната активация.
Използвайки подходa на кандидат-гените е доказана и потвърдена
асоциацията на 620W алела със ЗД I тип. При хомозиготи по 620W алела се
наблюдава потискане на TCR ( Т-клетъчен рецептор) сигналния път. Това
води до намалена Т-клетъчна активация и се предполага до намалена
секвестрация на автореактивните имунни клонове в тимуса. В европейски
популации наличието на същия алел предразполага към развитието и на
други автоимунни заболявания.
IL2RA кодира α- веригата на рецептора за интерлевкин 2. IL-2 е мощен
растежен фактор за лимфоцитите. Експресията на IL2RA е важен маркер за
CD4+CD25+ Т-лимфоцитите и е от ключово значение за поддържане на

25 | P a g e
имунната хомеостаза и инхибирането на автоимунните процеси в организма.
Два интронни SNP’s в 5’ региона на IL2RА и още 2 в 5’ фланкиращия район
на гена се асоциират с повишен риск за ЗД I тип.
IFIH1 (interferon-induced helicase) кодира РНК хеликаза имаща роля в
имунния отговор към вирусни инфекции.Генът активно се транскрибира в
лимфоидните тъкани и се предполага, че може да има отношение към
развитието на автоимунен процес. За IFIH1 се предполага, че участва в
защитата на клетката от вирусни инфекции, като „засича” вирусната
нуклеинова киселина в цитоплазмата и активира антивирусната защита и
апоптозата.. Множество проучвания потвърждават ролята на вирусна
инфекция като иницииращ фактор за автоимунния процес при ЗД I тип, което
прави IFIH1сериозен функционален кандидат ген за предразположение към
ЗД I тип. Замяната А→G водеща до аминокиселинната замяна Ala946Thr в
първи домен на протеина се свързва с повишен риск за развитие на ЗД.
Имайки пред вид специфичността на различните хеликази към двуверижните
РНК вируси може да се ограничи списъка на потенциалните вируси, които
могат да инициират автоимунен процес. Епидемиологични и молекулярни
изследвания потвърждават ролята на различни щамове ентеровируси
(семейство двуверижни РНК вируси).
CYP27B1 (цитохром p450, подсемейство 27, полипептид 1) кодира витамин
D1α-хидроксилаза. Предвид ролята на витамин D за имунната функция
CYP27B1е изследван като възможен кандидат ген. Два SNPs, за които се
предполага, че променят транскрипцията на гена, (–1260C > A и +2838T > C)
са асоциирани със ЗД I тип.
CLEC16A (C-type lectin domain family 16 gene A) в16p13.2 е протеин с все още
неизвестна функция, който се екпресира почти единствено в клетките на
имунната система.Той имa домен подобен на C-тип лектин и домен подобен
на ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif). Високи нива на
експресия се наблюдават в антиген представящите клетки: B-лимфоцити и
дендритни клетки, както и в NK- клетките. За C-тип лектините е известно, че
играят роля в антигенното свързване и презентиране при B- лимфоцитите и
дендритните клетки. Подобни на C-тип лектини молекули (NKG2A, NKG2C и
NKG2D) се намират на повърхността на NK-клетките, където участват в
процесите на разпознаване на „своето”. Не са описани полиморфизми, които
да променят аминокиселинната последователност на протеина, както и не са
доказани променени нива на неговата мРНК. Как точно този протеин влияе на
предразположението към диабет предстои да бъде уточнено.

26 | P a g e
23.2. Захарен диабет II тип
Захарен диабет IIтип е предоминиращата форма на диабет, отговаряща за 90%
от случаите в световен мащаб. Заболяването е с епидемични размери и в
развиващите се и в развитите страни. В глобален мащаб се очаква до 2025 г.
заболеваемостта да се удвои и да засегне 300 милиона души. Етиологията на
заболяването е добре известна. Основните фактори са дадени в таблица 23.3.

Таблица 23.3 Етиология на захарен диабет тип II

Рискови фактори и епидемиологични детерминанти на ЗД II тип

1.Генетични фактори
 Генетични маркери, положителна фамилна анамнеза

2.Демографски характеристики
 Пол, ( жените са засегнати по- често)
 възраст,
 етнически произход
3. Поведенчески и свързани с начина на живот рискови фактори
 Затлъстяване и наднормено тегло
 Физическа активност
 Стрес
 Диета
 Урбанизация
4.Метаболитни рсикови фактори
 Нарушен глюкозен толеранс
 Инсулинова резистентност
 Фактори свързани с бременността

Захарния диабет тип II възниква при генетично предразположени индивиди,

които са изложени на действието на определени фактори на средата. ЗД тип II
е хетерогенна група от заболявания, включваща моногенни и полигенни
27 | P a g e
форми, които се различават както по клиничната си характеристика така и по
гените, които са в основата на развитието на заболяването.
Полигенната форма на тип II диабет има сложна патофизиология, съчетаваща
действието на генетични и фактори на средата. В патогенетично отношение
се наблюдават инсулинова резистентност в черния дроб, мускулите и
мастната тъкан, нарушения в инсулиновата секреция и повишена
глюконеогенеза. Инсулиновата резистентност и/или нарушената секреция са
на лице при индивиди предразположени към диабет II тип още преди
развитието на хипергликемията.
Множество „кандидат” гени на заболяването са изследвани, но много малко
от тях са подложени на широко мащабни анализ и не могат категорично да
бъдат свързани със ЗД тип II. Едни от доказаните гени за предразположеност
към захарния диабет са PPARG и KCNJ11.
PPARG( Peroxisomal proliferative activated receptor gamma) кодира нуклеарен
рецептор с главна роля за развитието и функцията на адипоцитите. PPARG e
мишената за действието на групата на тиазолидиндионовите орални
антидиабетични средства. Лиганди за PPARG са мастните киселини и
ейкозаноидите (простагландини, простациклини, тромбоксани и
левкотриени). Аминокиселинната замяна P12А води до значително
намаляване на риска за ЗД II тип. Taка по-често срещаният алел (в 85% от
хората) P12 е свързан с по-висок риск за развитие на заболяването
(относителен риск 1,2).
KCNJ11 (кодира субединица на К+канал, експресиран в β-клетките) и ABCC8 (
кодира субединица на рецептора за сулфанилурейните препарати) формират
трансмембрания KATP канал (ATФ-чуствителен. K +канал). Е23К
полиморфизмът в KCNJ11 има малък относителен принос към риска за ЗД
тип II (относителен риск 1,23), но широкото му разпространение (40%)
определя съществената му роля в предразположението към диабет.
Чрез геномно сканиране за търсене на локуси скачени с ЗД тип II e открита
асоциацията на ЗД тип II с варианти в гена за калпаин10 (CAPN10) . Kaлпаин
10 е нелизозомна Ca2+ зависима цистеин протеаза и катализира протеолизата
на субстрати, участващи в цитоскелетното ремоделиране и сигнална
трансдукция. Полиморфизмите, свързани с повишен риск, водят до намалена
експресия на гена. Полиморфизмът T504A както и хаплотипът определен от 3
SNPs (UCSNP-43, -19 и -63) се свързва с повишен риск за развитие на диабет.
TCF7L2 кодира (HMG) box-съдържащ транскрипционен фактор.Протеинът
участва във wnt- сигналния път и се предполага, че има роля в поддържането
на глюкозната хомеостаза. Генетични варианти в този ген са свързани с
28 | P a g e
повишен риск за диабет- rs7903146 C/T (IVS3C>T), rs7901695 T/C (IVS3T>C),
a rs12255372 G/T (IVS4G>T) и rs11196205 G/C (IVS4G>C). (Фиг. 23.3)

Фиг. 23.3 Гени за предразположеност към захарен диабет тип II

Изследвани за предразположение към диабет са и други гени, но резултатите

не са еднозначни: IRS1, PPARGC1.. Предполага се, че полиморфизми с ниска
пенетрантност в гените отговорни за някои от формите на MODY диабета
(GCK, IPF HNF-1A, HNF-4A) създават предразположение към развитието на
диабет от II тип с късно начало.
23.2.1. Моногенни форми на диабет с инсулинова резистентност
Мутации в инсулиновия рецептор
Описани са повече от 70 мутации в инсулиновия рецептор при пациенти с
инсулинова резистентност, които нарушават функцията на рецептора по
няколко различни механизма: (1) намален брой рецептори на клетъчната
мембрана, поради намалена синтеза, (2) ускорено разграждане на рецептора,
(3 )нарушен транспорт на рецептора до плазмената мембрана, (4) намален
афинитет за свързване на инсулина, (5) тирозин киназния домен на рецептора
не може да се активира.
29 | P a g e
Инсулиновата резистентност, дължаща се на мутации в рецептора, може да се
изяви още в неонаталния период при синдрома на Rabson-Mendenhall и
leprechaunism, или да доведе до по-лека форма на резистентност, която да се
прояви в зряла възраст – тип А инсулинова резистентност. Характеризирани
са 3 клинични синдрома с автозомно-доминантен тип на унаследяване:
 Тип А инсулинова резистентност - инсулинова резистентност,
акантозис нигриканс и хиперангрогенизъм.
 Leprechaunism - тежка инсулинова резистентност с до 100 пъти
повишени нива на инсулин, интраутеринно изоставане в растежа,
хипогликемия на гладно, постпрандиална хипергликемия, летален
изход между първата и втората година от живота.
 Синдром на Rabson-Mendenhall- тежка инсулинова резистентност,
нисък ръст, издут корем, аномалии на зъбите и ноктите, пинеална
хиперплазия
Липоатрофичен диабет
Моногенна форма на диабет с тежка инсулинова резистентност , липоатрофия
(оскъдно представена мастна тъкан) и липодистрофия,
хипертриглицеридемия. Клинично се разделя на два синдрома с различна
генетична етиология:
- Синдром на Dunnigan – aвтозомно-доминантна форма, дължаща се
на мутации в гена за ламин A/C. Клинично се изразява с нормално
разпределение на мастната тъкан в детска възраст. С настъпване на
пубертета започва постепенна загуба на подкожна мастна тъкан по
трупа и крайниците и натрупване по врата и раменете, инсулинова
резистентност и диабет, хипертриглицеридемия.
- Синдром на Seip-Berardinelli – автозомно-рецесивна вродена
генерализирана липоатрофия, дължаща се на мутации в един от 3-
те гена- BSCL2, AGPAT2, CAV1. Наблюдава се почти пълна липса
на мастна тъкан от раждането, хипертриглицеридемия и тежка
инсулинова резистентност. Поради липса на функционални
адипоцити мазнините се натрупват в черния дроб и мускулите-
хепатомегалия и мускулна хипертрофия.
23.2.2 Моногени форми на диабет с нарушена инсулинова секреция
Мутации в гена за инсулин
Генът за инсулин се намира в 11p15.5 и има 3 екзона. Вторият екзон кодира
сигналния пептид, B веригата на инсулина и част от C-пептида. Третият екзон

30 | P a g e
кодира останалата част на C-пептида и A веригата. Засегнатите индивиди
имат лека форма НИЗЗД с изразена хиперинсулинемия. Високите нива на
инсулин са свързани с мутации, които променят афинитета към рецептора му
(най-често в карбоксилния край на B-веригата). Мутантните форми на
инсулин имат забавено очистване в черния дроб поради по-слабото му
свързване с рецептора.
Възможно е мутациите в инсулиновия ген да засегнат превръщането на
проинсулина в инсулин и тогава се наблюдава хиперпроинсулинемия. Освен
на мутации в гена за инсулин хиперпроинсулинемията може да се дължи и на
засягане на някой от ензимите отговарящи за превръщането на проинсулина в
инсулин ( прохормон конвертаза-1)
23.3. MODY- диабет (Maturity-onset diabetes of the young )
MODY е хетерогенна група заболявания характеризираща се с некетогенен
диабет, автозомно-доминантен тип на унаследяване, начало преди 25
годишна възраст и първичен дефект в β- клетките. MODY може да бъде
резултат от мутации в един от 6-те гена: гена за гликолитичния ензим
глюкокиназа ( MODY2), и един от гените за 5-те транскрипционни фактора:
HNF-4 ( MODY1), HNF-1α (MODY3), (IPF-1) (MODY4), HNF-1β(MODY5),
(NeuroD1/BETA2) (MODY6). Всички тези гени се експоресират в β- клетките
на панкреаса и мутации в хетерозиготно състояние причиняват диабет.
Нарушения в бъбречната и чернодробната функция се наблюдават при някои
форми на MODY, дължащи се на намалената експресия на съответния ген в
тези тъкани.
Негенетични фактори като инфекции, пубертет, бременност могат да бъдат
причината за откриване на заболяването, но не играят съществена роля за
развитието на MODY. МODY диабетът се характеризира с лека, често
асимптомна хипергликемия. Част от пациентите имат в различна степен
нарушен глюкозен толеранс в продължение на години преди да се стигне до
трайна хипергликемия.
Всички форми на MODY диабет се дължат на нарушен отговор на инсулина
към повишените кръвнозахарни нива, въпреки че механизмите се различават.
- Глюкокиназа - експресира се най-вече в панкреасните β-клетки и
хепатоцитите, катализира превръщането на глюкозата в глюкозо-6-
фосфат. Това е първото скорост определящо стъпало в глюкозния
метаболизъм. Мутации в глюкокиназния ген в хетерозиготно
състояние водят до развитието на MODY- диабет, а в хомозиготно
до развитието на перманентен неонатален диабет.

31 | P a g e
 - Транскрипционните фактори HNF-4, HNF-1α, HNF-1β са с ключова
роля за тъканно специфичната регулация на генната експресия в
черния дроб, също така се експресират в лангерхансовите острови
и бъбреците. В панкреасните β-клетки тези транскрипционни
фактори регулират експресията на инсулиновия ген, както и на
други протеини участващи в глюкозния транспорт и метаболизъм,
митохондриалния метаболизъм.
- IPF-1-инсулин промоторен фактор-1 е хомеодомейн съдържащ
транскрипционен фактор, чиято функция е да регулира
експресията на инсулиновия, соматостатиновия ген, глюкокиназа,
GLUT-2 транспортера. IPF-1 контролира глюкоза стимулираната
транскрипция на инсулиновия ген и участва в ембрионалното
развитие на панкреаса. Хетерозиготни носители на мутации в IPF-1
развиват МОDY диабет.
- NeuroD1/BETА2 е транскрипционен фактор също контролиращ
експресията на инсулиновия ген и развитието на панкреаса.
Мутациите в този ген са рядка причина за развитие на MODY
диабет.
23.4. Синдром на поликистозните яйчници
Синдромът на поликистозните яйчници e най-честата причина за хронична
ановулация придружена с хиперандрогенизъм, засягащ 5-10% от жените в
репродуктивна възраст.
Клиниичните прояви включват инфертилитет, абнормни маточни
кръвотечения, признаци на хиперандрогенизъм и повишена честота на
спонтанните аборти. Засегнатите от заболяването са с повишен риск за
развитие на ендометриален карцином и повишен риск за ССЗ, поради
асоциираната със синдрома инсулинова резистентност.
Поставянето на диагнозата(2004г) изисква наличие на два от трите критерия:
(1) олиго- или ановулация, (2) клинични и/или биохимични данни за
хиперандрогенизъм, (3) поликистозни яйчници при ултразвуков преглед
(Фиг. 23.4)

32 | P a g e
Фиг. 23.4 Ултразвуково изследване на поликистозни яйчници

Патофизиологията на синдрома е сложна. Генетични фактори и фактори на

средата участват във формирането на фенотипните спектри, свързани с
СПКЯ. От факторите на средата най-съществен принос имат затлъстяването
и високо калорийната диета. Молекулни нарушения в стероидогенезата,
фоликулогенезата и някои метаболитни пътища (инсулинова резистентност)
представят генетичната основа на СПКЯ. (Фиг. 23.5)

Фиг. 23.5 Молекулни нарушения при СПКЯ

(преработено от Williams Textbook of Endocrinology, 10th)

33 | P a g e
Гени кодиращи протеини, участващи в стероидогенезата и нейната
регулация
Най-честото биохимично отклонение при жени със СПКЯ е хиперсекрецията
на андрогени. Гонадотропините FSH и LH контролират овариалната
стероидогенеза и развитието на фоликулите. При 40% от жените със СПКЯ
LH e с повишени нива, което стимулира андрогенезата в тека клетките на
яйчника.
Гонадотропините са сложни гликопротеини, които имат обща α-субединица с
TSH и β-субединица, която определя биологичната специфичност на
молекулата. Полиморфизмите Trp8Arg и Ile15Thr в LH β са свързани с
понижена LH активност и биха могли да имат протективен ефект.Не са
открити други варианти, които променят риска за развитие на СПКЯ. Също
така е изследван рецептора за LH, като се предполага,че при жени с нормални
нива на LH е възможно пoвишената андрогенеза да се дължи на
хиперфункция на рецептора. До сега не са описани варианти в LH-рецептора,
които еднозначно да потвърждават тази хипотеза.
Един от ключовите ензими в овариалната и надбъбречната андрогенова
синтеза е P450c17α, който има 17-хидроксилазна и 17,20-лиазна активност.
Той катализира синтезата на дехидроепиандростерон и андростендион.
Генът, кодиращ ензима (CYP17) е хиперекспресиран в тека клетките, като
това може да се дължи на нарушения в няколко етапа на контрол на
експресията на гена: (1) неговата мРНК показва по-висока стабилност, поради
което се разгражда по-бавно и по-голяма част се реализира в белтък,(2)
промени в MAP-киназния сигнален път, (3) нарушена репресия на
промоторния елемент от nuclear factor-1C, (4) повишено фосфорилиране на
Ser- и Thr-остатъци в белтъка→повишена активност. Всички тези отклонения
могат да доведат до повишена експресия→ по-висока ензимна активност→
по-високи нива на андрогени.
Скоростопределящото стъпало в стероидогенезата в яйчника е превръщането
на холестерола в прегненолон от P450scc (CYP11A). В промоторния си район
CYP11A съдържа различен брой повтори (4, 6, 8 или 9) на пентануклеотидния
мотив TTTTA. Алелът с 4 повтора се асоциира с повишени нива на
тестостерон и повишен риск за СПКЯ. Тази асоциация в последствие е
оспорена, но независимо от това CYP11A остава един от силните кандидат
гени.
CYP21 кодира 21-α хидроксилазен ензимът, чийто дефицит е отговорен за
развитието на повечето случаи на вродената надбъбречна хиперплазия.
HSD3B2 кодира3β-хидроксистероид дехидрогеназата. И двата ензима са

34 | P a g e
изследвани за връзка със СПКЯ и макар в началото да е намерена известна
асоциация, съвременните проучвания отхвърлят съществената роля на
варианти в тези два ензима за патогенезата на СПКЯ. Понастоящем се
изследват за възможна асоциация със СПКЯ гените HSD11B1 и H6PD.
Освен върху синтезата на андрогените молекулярно генетичните проучвания
са съсредоточени и върху факторите на андрогенния транспорт до таргетните
тъкани, местното им действие и метаболизъм. Изследван в тази насока е и
генa за андрогеновия рецептор и по- специално тринуклеотидния повтор
(CAG)n в 1-ви екзoн, като е доказана обратна връзка между броя на повторите
и нивата на тестостерон, но този полиморфизъм няма асоциация със СПКЯ.
Основният транспортер на андрогени в серума е SHBG (sex hormone-binding
globulin), който регулира количеството тестостерон, действащо върху
таргетните тъкани. (TAAAA)n полиморфизмът в 5’ промоторния район на
гена е причина за вариации в нивата на SHBG. Жени със СПКЯ имат по-
висока честотата на „дългите” алели ( с повече повтори), докато при
контролна група здрави жени с по-висока честота са „късите алели”.
Гени, кодиращи протеини участващи в инсулиновата сигналната
трансдукция
Инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията са чести находки при
жените с СПКЯ и от своя страна са фактор стимулиращ
хиперандрогениемията. Механизмите, по които става това могат да бъдат
обобщени - хиперинсулинемията: (1) повишава честотата на пулсовата
секреция на гонадотропини, (2) повишава чувствителността на надбъбречната
жлеза спрямо АКТХ, (3) повишава овариалната секреция на андрогени в
отговор на LH, (4) повишава овариалната андрогенна продукция чрез
стимулиране на ключовите ензими в стероидогенезата. (Фиг. 23.6) По
индиректен начин хиперинсулинемия също повишава андрогеновите нива.

35 | P a g e
Фиг. 23.6 Роля на инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията за
СПКЯ

Инсулиновият ген и VNTR полиморфизмът в 5’ регионa му (виж диабет) е

изследван в контекста на СПКЯ. Хомозиготност по клас III алелите се среща
с по-висока честота сред жените със СПКЯ. Макар и потвърдена тази
асоциация в последствие е отхвърлена от авторите на първоначалното
изследване.
Инсулиновият рецептор е силен кандидат ген. Първоначалните изследвания,
търсещи мутации променящи фосфорилирането на рецептора, не се увенчават
с успех. SNP-ът, C/T транзиция в 17 екзон, кодиращ част от тирозинкиназния
домен на INSR e показал асоциация при американската и китайската
популация.
След свързването на инсулина и последващото активиране на рецептора
(автофосфорилиране) сигналът се предава като се фосфорилират IRS-1 и IRS-
2. При пациенти със СПКЯ се наблюдава намалена активност на IRS-1
фосфатидил-инозитол 3 киназа (PI3K). Вариантите в IRS-1 Gly972Arg и в
IRS-2 Gly1057Asp допринасят за инсулиновата резистентност при СПКЯ.
IRS-1 Arg972 алелът се среща с по-висока честота сред пациенти със СПКЯ
36 | P a g e
отколкото в общата популация. При носителите на IRS-1 Arg972 алела се
наблюдават повишени нива на инсулина на гладно и повишена инсулинова
резистентност. При носители на IRS-2 Asp1057 алела са повишени нивата на
инсулин и глюкозата на 2 час при ОГТТ (орален глюкозо толерантен тест)
Изследвани са и други гени свързани с инсулиновата резистенност в
контекста на предразположението към СПКЯ, но резултатите от тези
изследвания са противоречиви и все още чакат потвърждение.
Други гени
Други гени изследвани като асоциирани с предразположение към СПКЯ са
тези кодиращи: TNF-α, TNFRs, IL-6, gp130, PAI-1.

24. Генетика на някои психиатрични заболявания

24.1. Гени за предразположеност към шизофренията
24.2. Генетика на афективните разстройства
24.3. Генетика на болестта на Алцхаймер

24.1. Гени за предразположеност към шизофренията – Е. Бечева, Д.

Тончева
Шизофренията (от гр. „шизо” разцепвам и „френ” разум или буквално
диафрагма, където древните гърци вярвали, че се намира разума) е понятие,
обхващащо група от тежки, често хронични психиатрични заболявания, чиято
клинична изява включва няколко комплекса от симптоми, сред които са
загуба на реална представа и контакт с действителността, нарушения в
мисленето, поведението и емоциите, социално отчуждение. Шизофренията е
най-често срещаната форма на психоза и едно от най-тежко увреждащите
психиатрични разстройства. Подробна класификация на заболяванията от
кръга на шизофренията е предложена в МКБ-10 (Международна
класификация на болестите, Х издание) и DSM-IV (Diagnostic and statistical
manual of mental disorders, IV издание на Американската психиатрична
асоциация).
Епидемиология: Данните за болестността от шизофрения в световен мащаб
варират, като най-популярно е схващането, че пожизнената болестност е
около 0,5-1%. Наблюдават се известни отклонения в някои географски
райони, като известен ефект оказват икономическото развитие на страната,
социално-икономическия статус, урбанизацията. Съотношението между
мъжете и жените е около 1-1,4 (почти еднакво засягане), но при мъжете по-
често се наблюдават по-ранна изява на болестта и по-тежки клинични форми.

37 | P a g e
Първоначалната изява на заболяването при мъжете е средно на около 20(±5)
години, а при жените около и след 25 годишна възраст, но се наблюдават и
случаи на засягане на деца. Унаследяемостта (heritability; степента на влияние
на генетичните фактори в патогенезата) на шизофрения е оценена на около
80%.
Етиология: Шизофренията е мултифакторно заболяване, в чиято патогенеза
водеща роля имат генетични фактори, създаващи генетична
предразположеност, на базата на която намесата на външни фактори има
пусков ефект за изява на болестта.
Мултифакторният характер на болестта е разкрит на базата на проведените
огромен брой фамилни, адоптивни и близначни проучвания. Според
фамилните проучвания рискът за заболяване от шизофрения сред
родственици на пробанд е около 10% при първа степен на родство (дете,
родител), около 3-5% при втора степен на родство (внуци, племенници, чичо,
леля), и почти равен на популационния риск от 1% при трета степен на
родство (първи братовчеди). Близначните проучвания разкриват
конкордантност между монозиготни близнаци (KMZ) от около 45-50%, докато
между дизиготни близнаци конкордантността (KDZ) е около 15%. При
адоптивни проучвания на шизофрения е установено, че рискът за заболяване
сред биологичните родственици на осиновените деца е по-висок, отколкото
рискът за родствениците в семейството на осиновителите.
Генетични фактори
Според съвременните схващания, предразположеността към шизофрения се
дължи на комбинирания ефект на голям брой генетични варианти, всеки от
които има малък самостоятелен принос в етиологията на болестта. (Възможно
е в отделни семейства моделът на унаследяване да е малко по-различен –
например опериране на един или няколко главни гени и голям брой гени с по-
слаб ефект.) Унаследява се не самото заболяване, а предразположеността за
заболяване. Все още не са открити достатъчно силни доказателства за
категоричната роля на конкретни гени.
Обобщените данни от голям брой проучвания и анализи за скаченост
предлагат няколко силни кандидат хромозомни региони за шизофрения, сред
които 6p22-24; 8p21-22; 1q21-22; 1q42; 13q32-34; 22q11-q12. Освен чрез
анализи за скаченост, някои кандидат хромозомни региони са
идентифицирани с помощта на цитогенетични изследвания. Интересът към
район 22q възниква след като се установява, че пациенти с вело-кардио-
фациален синдром (Velo-cardio-facial syndrome, VCFS, DiGeorge syndrome),
дължащ се на микроделеция в 22q11.2, имат около 30% по-висок риск за

38 | P a g e
развитие на психози. Друг кандидат регион (1q42) е идентифициран след
установяването на балансирана реципрочна транслокация t(1;11)(q42;q14)
сред членовете на голямо семейство, засегнати от шизофрения. В мястото на
счупване на хромозома 1 е засегнат генът DISC1 – един от най-широко
признатите кандидат гени за шизофрения.
Кандидат гени за шизофрения са подбирани въз основа на тяхната позиция в
кандидат хромозомни райони (позиционни кандидат гени) или на
биологичната функция на генните продукти (функционални кандидат гени).
За изследване на силата на връзката (асоциацията) между различни кандидат
гени (генетични варианти) и шизофрения са проведени огромен брой
асоциативни проучвания.
Отправна точка за подбор на позиционни кандидати са анализите за
скаченост и цитогенетични находки на различни хромозомни аберации.
Неудобство на този подход е, че един кандидат хромозомен регион
обикновено съдържа голям брой гени, сред които трябва да се открие
истинският патологичен ген.
Функционалните кандидат гени за шизофрения са подбирани на базата на
малкото данни, с които разполагаме относно патогенезата на болестта. Една
основна група от кандидати са гените, чиито протеинови продукти са
въвлечени в метаболизма на различни невромедиатори, тъй като е
установено, че антипсихотичните медикаменти, с които се третира
шизофрения, въздействат именно на тези пътища. Идентифицирани са и
характерни промени в нивата на определени невромедиатори в определени
мозъчни региони при пациенти с шизофрения, но не е напълно ясно дали тези
промени са причина за болестта или резултат от хроничното боледуване и
медикаментозната терапия. Кандидат гени от допаминовия път са
кодиращите допамин-рецепторни гени (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5),
ензими, участващи метаболизма на допамин (Тирозин хидроксилазен ген (TH),
Катехол-О-Метилтрансферазен ген (COMT)); изследвани са кандидат гени,
въвлечени в серотонинергичната (5-хидрокситриптамин-2A-рецептор
(5HT2A), (рецептор за серотонин), ГАМК-ергичната, глутаматергичната
(глутаматен метаботропен рецептор 3 (GRM3)), холинергичната система.
Данните от различните проучвания на тези гени са много противоречиви –
често доказана в едно проучване асоциация с болестта е отхвърлена в друго
проучване.
В последните години популярност придоби хипотезата за нарушеното
ембрионално развитие на нервната система, като водеща причина за
предразположеността към шизофрения. Във връзка с това са идентифицирани

39 | P a g e
голям брой кандидат гени, имащи отношение към невроналния метаболизъм,
клетъчния транспорт, междуклетъчната сигнализация, регулация на
процесите на формиране на сложната цитоархитектоника на мозъка,
селекцията на клетъчни субпопулации, клетъчната диференциация и
апоптоза, както и гени, свързани с организирането на синаптичните контакти
и поддържането на функциите на глията - Disrupted-in-schizophrenia 1
(DISC1); NOTCH4 (Notch Drosophila-homolog 4); BDNF (Brain-Derived
Neurotrophic Factor) и други.
Някои кандидат гени са едновременно функционални и позиционни
кандидати: Катехол-О-Метилтрансферазен ген (COMT), който освен че
участва в метаболизма на допамина е картиран в „кандидат” локус 22q11;
Неурегулин 1 (Neuregulin1; NRG1), картиран в друг „кандидат” локус е
въвлечен, както в глутаматергичната медиация, така и в регулацията на
глиялните клетки; Дистробревин-свързващ протеин 1 (Дисбиндин;
dystrobrevin binding protein 1; DTNBP1), картиран в 6p22 и имащ отношение
към паметта и когнитивните функции. Вниманието към други „кандидат”
гени е насочено след анализ на експресионния профил на post mortem взети
тъканни проби от мозък на пациенти с шизофрения и сравняването им с тъкан
от незасегнати от болестта индивиди (Regulator-of-G-protein-signaling 4
(RGS4)).
Съществуват и хипотези за етиологичното значение на нарушения в
имунитета, като се предполага намесата на автоимунни механизми. В
подкрепа на тази хипотеза се изтъква фактът, че един от най-обещаващите
кандидат хромозомни региони е 6p22-24, където се намират гените от
системата на Главния комплекс на тъканна съвместимост (MHC).
С въвеждането на микрочиповите технологии, са проведени няколко
цялостни геномни сканирания в търсене на генетични варианти, асоциирани с
болестта.
Проучванията върху животински модели са класически подход при
изясняване на ролята на кандидат гени в патогенезата на дадено заболяване.
Създаването на животински модел за шизофрения обаче е особено трудна
задача, тъй като болестта засяга висши корови функции, интелекта, емоциите,
които трудно могат придадени или оценени при животни. Все пак в
последните години се работи върху създаването на миши животински модели
на болестта, на базата на оценка на някои негативни симптоми.
Фактори на средата:
Като рискови фактори преди и около раждането се посочват инфекции,
мозъчна травма, недохранване или стрес при майката; към по-късно
40 | P a g e
въздействащите фактори се отнасят стресът, социално-икономическият
статус, миграцията, урбанизацията и други.
Патогенеза: Доминират две основни насоки в опитите да бъдат изяснени
патогенетичните механизми на шизофрения. Първоначално е възприето, че
шизофренията се дължи на нарушения в различни невротрансмитерни
системи в мозъка. Те са предложени на базата на неврофармакологичните
свойства на антипсихотичните медикаменти, които оказват своя ефект чрез
взаимодействие с различни рецептори за невромедиатори. Сред водещите
хипотези е допаминергичната, според която заболяването се дължи на
излишък на допаминергична стимулация (повишено пресинаптично
освобождаване на допамин и/или от увеличена чувствителност и гъстота на
D2-допаминергичните рецептори) в определени мозъчни структури (стриатум;
мезолимбичните структури). Редица факти подкрепят и серотонинергичната
хипотеза за шизофрения, както и теорията за комбинирано нарушение в
допаминергичната и серотонинергичната медиация. Други биохимични
хипотези са глутаматергичната, холинергичната и ГАМК-ергичната.
Най-широко възприета в молекулярната психиатрия днес е хипотезата за
нарушения в ембрионалното развитие на нервната система като причина за
развитие на шизофрения. Най-общо тя предлага модел, според който въз
основа на генетична предразположеност (комбинации от различни алелни
варианти), определени външни фактори по време на бременността и около
раждането (недохранване на майката, инфекции, травми, хипоксия) довеждат
до възникването на „минимални” грешки при развитието на нервната система
- неправилни синаптични контакти, нарушена междуклетъчна сигнализация и
миграция, промени в цитоархитектониката. Тези грешки не засягат основните
мозъчни функции в ранните години от живота, а остават скрити (или едва
забележими). Предполага се, че това отлагане се дължи или на факта, че
изявата на болестта изисква достигане на определена анатомична и
биохимична зрялост на мозъка, или че мозъкът не е достатъчно пластичен да
отговори на влиянието на факторите на средата и промените с възрастта. В
млада възраст (около и след пубертета) индивидът трябва се адаптира към
възрастовите промени и да се интегрира в обществото, което изисква
пренастройка на невроналните функции и синаптичните контакти. Именно в
този момент латентните грешки възпрепятстват съзряването и се отключва
клиничната изява на болестта. В подкрепа на хипотезата за нарушено
ембрионално развитие са структурните промени, описани в мозъка на
пациенти с шизофрения (например дилатация на латералните мозъчни
вентрикули, намален обем на темпоралния дял, хипоталамуса и други), както
и малко по-високата честота на придружаващи заболяването минимални

41 | P a g e
физически аномалии (например в дерматоглифите, ушните миди и др.). За
разлика от други заболявания на нервната система като болестта на
Алцхаймер, при шизофрения не са открити данни за невродегенеративен
процес.
Съществува и хипотеза, според която аберантни имунни реакции спрямо
различни инфекциозни агенти, водят до нарушена комуникация в системата
неврони-глия-мозъчни микросъдове, с невъзможност за съгласуване между
метаболитните изисквания на невроните и осигуряването им (от съдовете и
глията). Неадекватната комуникация между различните клетъчни видове е
причина за грешки при регулацията на невроналната миграция и
формирането на синаптични контакти.
Клинична картина: Характерна е значителна клинична хетерогенност, с
вариране на възрастта на първоначална изява, тежестта на симптоматиката и
хода на болестта. Много от симптомите се припокриват с тези на други
заболявания (трудна диференциална диагноза). Сред многото симптоми, най-
типични са халюцинации (най-често слухови), налудности (това са т.нар.
позитивни симптоми); емоционално притъпяване, обедняване на речта, липса
на мотивация (т.нар. негативни симптоми); разстройство на мисленето и
дезорганизирана реч, дезорганизирано поведение.
Диагноза: Съгласно изискванията на DSM-IV, за поставяне на диагнозата е
необходимо наличието на два или повече от изброените симптоми в рамките
на поне 1 месец, както и персистиране на продромални симптоми в
продължение на поне 6 месеца. Диагнозата се поставя на базата на
структурирани интервюта, след необходимото по продължителност
наблюдение от психиатър. Към момента не съществуват валидизирани
биологични маркери, лабораторни, образни или други изследвания, които да
предоставят материални доказателства в полза на диагнозата (известна
надежда се възлага на търсенето на т.нар. ендофенотипове).
Медико-генетична консултация: Събира се подробна информация за
засегнати членове на семейството (със заболяване от кръга на шизофрениите)
и съобразно степента на родство с пробанди се прави приблизителна оценка
на риска от засягане на консултиращите се, на базата на емпирични данни.
Освен предлагането на цитогенетичен анализ на членовете на засегнатото
семейство, към момента други генетични изследвания с диагностична и
прогностична цел не могат да се предложат. На семейството се разяснява
генетичната същност на заболяването, степента на развитие на изследванията
в областта, важно е да се снеме чувството за вина.

42 | P a g e
Лечение: Поради неизяснените данни за патогенезата на болестта,
етиологични лечение в момента не е разработено. Терапията е
симптоматична, комбинирана (медикаментозна, психосоциално подпомагане,
работа със семейството и др.) и се ръководи и съгласува от психиатри.
24.2. Генетика на афективните разстройства – А. Йосифова, Е. Бечева
Афективните разстройства са група от психиатрични заболявания, при които
доминират симптомите на разстройство на настроението (афекта), което е
потиснато (депресия) или приповдигнато (мания), спрямо прието за норма
ниво. Към тази група се отнасят следните заболявания:
- Депресивни разстройства (униполярна депресия, УД): големи депресивни
епизоди („клинична депресия”) и дистимия.
- Биполярни афективни разстройства (БАР): биполярно І разстройство,
биполярно ІІ разстройство, циклотимия.
Подробна класификация на афективните разстройства е предложена в МКБ-
10 (Международна класификация на болестите, Х издание) и DSM-IV
(Diagnostic and statistical manual of mental disorders, IV издание, на
Американската психиатрична асоциация).
Епидемиология: Афективните разстройства са най-честите тежки
психиатрични заболявания при възрастните. Пожизнената болестност за
униполярна депресия варира значително в зависимост от стриктността на
диагностичните критерии и пола, като при жените е между около 4-10%, а
при мъжете – около 2-3%. Пожизнената болестност за БАР е сходна при
мъжете и жените и е изчислена на около 0.5-1.5%. Началната изява на БАР
обикновено е около 21 годишна възраст. Относителният дял на
наследствените фактори за БАР е оценен на около 80-90%, докато за УД е
едва 30-40%.
Етиология: Подобно на шизофрениите се предполага мултифакторна генеза
(смята се, че е възможен различен модел в отделни семейства). Последни
данни от фамилни проучвания посочват рекурентен риск за родствениците от
първа степен на пробанди с УД от около 3%, докато за родствениците на
пробанди с БАР рискът е около 5-10%. Обобщени данни от близначни
проучвания показват конкордантност при монозиготни близнаци за УД от
около 40-50%, а за БАР от около 45-70%. Адоптивните проучвания
потвърждават водещата роля на генетичните фактори в патогенезата на БАР,
и в по-малка степен – на УД.
Генетични фактори

43 | P a g e
Анализите за скаченост разкриват асоциация с голям брой хромозомни
региони (както и при анализите на шизофрения и тук данните между
различните проучвания не винаги се припокриват). Сред най-обещаващите
кандидат хромозомни региони за БАР са 6q21–q25, 12q23–q24, като
последният е и кандидат регион за УД. Много от кандидат хромозомните
региони и кандидат гените за БАР съвпадат с тези за шизофрения.
Предразполагащи гени не са категорично доказани. Изследвани са голям брой
функционални и позиционни кандидат гени, а също и някои от кандидат
гените за шизофрения. Част от тях също са подбирани на базата на ефекта от
медикаментозното лечение върху различни невротрансмитерни системи
(норадренергична, серотонинергична, в по-малка степен - допаминергична),
както и на данните за понижение на нивата на норадреналин и серотонин при
депресия.
УД: Анализите за скаченост и асоциативните проучвания върху УД са много
по-малко на брой от тези за БАР (сред причините са значителната клинична
хетерогенност, по-малката относителна степен на влияние на генетичните
фактори в патогенезата, което прави разкриването на истинска асоциация
трудно, намесата на сложни взаимодействия между генетични и негенетични
фактори). Във връзка с този факт данните за положителна асоциация на
генетични варианти и УД са оскъдни и несигурни, като към момента най-
обещаващ кандидат е 5HTT (ген за серотонинов транспортер, SLC6A4).
БАР: В различни асоциативни проучвания са намерени данни за асоциация с
БАР за гените COMT (Катехол-О-Метилтрансферазен ген, кандидат ген и за
шизофрения, въвлечен в катехоламиновия метаболизъм), MAOA
(моноаминооксидазен ген, картиран върху късото рамо на Х-хромозомата в
кандидат локус за БАР), 5HTT (ген за серотонинов транспортер, SLC6A4),
DAOA (активатор на D-аминоацидоксидаза, картиран в кандидат
хромозомен локус за БАР 13q, кандидат ген за шизофрения, чийто продукт
има връзка с глутаматергичната медиация), BDNF (brain derived neurotrophic
factor, картиран в кандидат хромозомен регион за БАР в 11p; протеинът е
член на фамилията на невротрофините растежни фактори в нервната система,
като регулира невроналния растеж, развитие и адаптивност). Както и при
кандидат гените за шизофрения, за много от вариантите в кандидатите за БАР
се предполага по-скоро модифициращ фенотипа ефект, отколкото
действителен каузален ефект.
Проведените до момента няколко независими цялостни геномни асоциативни
сканирания за афективни разстройства, разкриват нови гени като евентуално
асоциирани с биполарното разстройство.

44 | P a g e
Първото цялостно геномно асоциативно проучване на биполарното
разстройство, проведено в европейска популация, открива статистически
значима асоциация между БАР и полиморфизъм в гена DGKH (diacylglycerol
kinase, eta). Диацилглицерол киназите имат централна роля в редица сигнални
пътища, някои, от които потенциално свързани с невропсихиатричните
заболявания. Пример в това отношение е фосфатидил инозитоловия път,
който е чувствителен към действието на литий (едно от основните лекарства в
терапията на биполарното разстройство).
Друго цялостно геномно проучване посочва като евентуално асоцииран с БАР
хромозомен локус 16р12, съдържащ гени като PALB2 (partner and localizer of
the breast cancer gene, BRCA2), NDUFAB1 (NADH dehydrogenase (ubiquinone)
1, alpha/beta subcomplex), и DCTN5 (dynactin 5), а трето, открива асоциация с
гена MYO5B (myosin 5B).
Проведеният по-късно мета-анализ с данни от последните два геномни скана,
разкрива други два гена, ANK3 [ankyrin 3, node of Ranvier (ankyrin G)] и
CACNA1C (calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit). ANK3
е член на семейство белтъци, които имат адапторна роля при свързването на
трансмембранни протеини с цитоскелета и играят ключова роля в клетъчната
подвижност, пролиферацията и междуклетъчните контакти. Известно е още,
че ANK3 модулира активността на невроналните натриеви канали. Продуктът
на гена CACNA1C участва в изграждането на волтаж зависимите калциеви
канали в мозъка. Той е и основен регулатор на навлизането на калций в
дендритите в отговор на синаптичната активност. Така, продуктите и на двата
гена повлияват невроналната възбудимост посредством регулиране
действието на йонни канали. Именно поради факта, че нарушената функция
на тези канали е добре позната причина за заболявания на ЦНС, като
епилепсия, атаксия, мигрена, се предполага, че двата гена може да играят
роля и в патогенезата на биполарното разстройство. Към момента, само
асоциацията на гена ANK3 е потвърдена в друго независимо изследване.
Разработват се и миши животински модели.
Фактори на средата: Сред факторите на средата са много от рисковите
фактори за шизофрения – стрес, тежки психоемоционални травми, тежко
заболяване, социално икономически статус, миграция.
Патогенеза: Предполага се, че основна роля играят нарушенията в различни
невротрансмитерни системи (подобно на хипотезите за шизофрения):
норадренергичната, серотонинергичната и допаминергичната система, като
водещи са теориите за връзка между понижените нива на норадреналин и

45 | P a g e
серотонин и развитието на депресия. Предполага се, че тези нарушения имат
връзка с нарушения в регулацията на циркадианните и сезонните ритми.
Клиника: Основни белези на депресивния епизод са потиснато настроение,
понижена двигателна активност и забавяне на мисловните процеси, често
съпроводени от допълнителни симптоми (главоболие, безапетитие, безсъние).
Манията включва приповдигнато настроение, повишена двигателна
активност, ускорена мисловна дейност.
Диагноза: Поставя се съгласно изискванията на МКБ-10 и DSM-IV.
Униполярна депресия („клинична депресия”) се диагностицира при наличие
на един или повече депресивни епизоди, без да има данни за маниен или
хипоманиен епизод, като депресията има продължителност поне 2 седмици и
е придружена от поне четири други симптоми, като загуба на апетит, енергия,
нарушено заспиване, концентрация, суицидни намерения и мисли и други.
БАР се диагностицира при един или повече епизода на мания или хипомания,
с или без данни за прекарани депресивни епизоди. При БАР-І се наблюдават
един или повече манийни или смесени епизоди и големи депресивни епизоди;
при БАР-ІІ - един или повече големи депресивни епизоди и поне един
хипоманиен епизод; при циклотимия в рамките на поне 2 години се редуват
голям брой епизоди на хипомания и депресия, която не покрива критериите за
голям депресивен епизод.
Подходите при медико генетичното консултиране и лечение са аналогични на
разгледаните при шизофрения.
24.3. Генетика на болестта на Алцхаймер (Alzheimer’s disease; AD) - Д.
Тончева, Е. Бечева,
Болестта на Алцхаймер (БА) е органично психично разстройство, дължащо се
на първична прогресивна дегенерация на мозъка. Тя е най-честата причина за
деменция при възрастните хора (50%). Характеризира се с натрупване на тау-
неврофибриларни конгломерати (възли) и β амилоидни плаки (компактни,
неразтворими протеинови отлагания извън и около невроните), което става
причина за прогресивна мозъчна атрофия и влошаване на когнитивните
функции (Фиг. 24.1).

46 | P a g e
Фиг. 24.1 Прогресивна дегенерация на мозъка

Според възрастта на начална изява (преди или след 60-65 години), AD може
да бъде разделена на ранна (10% от случаите на БА) и късна, а според
епидемиологичните показатели – на фамилна (20-25% от случаите) и
нефамилна (спорадична) форма. Обикновено по-ранна изява се наблюдава
при фамилните случаи. При синдрома на Даун на практика всички болни
развиват типичните за AD мозъчни изменения след 40 годишна възраст.
Епидемиология: AD е най-често срещаната форма на деменция в развитите
страни (поради по-голямата продължителност на живота). Основен рисков
фактор за болестта е напредването на възрастта. Болестността при AD след 65
г. е малко над 5%, а след 85 г. е между 10 и 30%.
Етиология:
Фамилни форми
Фамилните форми на AD са по-редки от спорадичните. Повечето случаи с
фамилна история имат комплексни генетични причини (мултифакторна
генеза), а малка част от тях се дължат на моногенни дефекти - различни по
вид мутации в гените за бета-амилоид прекурсорен протеин (β-amyloid
precursor protein (APP), Пресенилин-1 (Presenilin 1), Пресенилин-2 (Presenilin
2), и . Apo E (Фиг. 24.2).

47 | P a g e
Фиг. 24.2 Гени, асоциирани с AD

Мутациите в гена за APP

Мутациите в гена APP (картиран в 21q21) вероятно са отговорни за около 10-
15% от случаите на фамилна
Главната съставка на Алцхаймеровите сенилни плаки е бета-амилоида. Той се
натрупва следствие на разграждане на амилоид прекурсорния протеин (APP)
от няколко различни протеази (Фиг. 24.3)

(а) (б) (с)

Фиг. 24.3 (а) Амилоид прекурсорен протеин,APP; (б) протеази, срязващи
АРР; (с) образуване на бета-амилоид и бета-амилоидни плаки

APP (amyloid precursor protein) е локализиран върху клетъчната мембрана, той

е изобилно експресиран в невроните. Множествените му форми се дължат на
алтернативен сплайсинг и посттранслационна модификация.
Три протеази участват в процесирането на APP - α, β- и γ – секретази. β-
секретазата срязва N-края на APP след Met 671. Останалият мембранно

48 | P a g e
захванат C-фрагмент се срязва при нормален процес от α-секретаза, а при
патология - от γ-секретаза, която атакува APP в хидрофобната
трансмембранна част и освобождава бета-амилоиден фрагмент Aβ42 или
Aβ40 (Фиг. 24.4 а, б). Свръхпродукцията на Aβ е централно патогенетично
събитие за заболяването

Фиг. 24.4 а) Образуване на бета-амилоид (W. B. Saunders Company, 2002); б)

освобождаване на бета-амилоиден фрагмент Aβ42 или Aβ40.

Описани са голям брой мутации в APP, които селективно повишават

продукцията на Aβ42, като обикновено те са специфични за дадено семейство.
Мутациите засягат специфичните центровете за действие на секретазите и
повечето от тях са съсредоточени в екзони 16 и 17 (Фиг. 24.5).

49 | P a g e
Фиг. 24.5 Мутации в APP, водещи до образуване на по-голямо количество β-
амилоид 42, който се утаява по-бързо и агрегира при по-малки концентрации

Развитието на типични за АD морфологични промени в мозъка е характерна

особеност при индивидите с тризомия 21 след 40 годишна възраст (оценката
на когнитивните умения при синдрома на Даун е затруднена поради
интелектуалното засягане при заболяването). Причината за развитието на АD
при почти всички пациенти с Даун, преживяващи до средна възраст, е по-
високата експресия на APP (картиран в 21q21), поради наличието на три
копия на гена, в резултат на което се увеличават синтезът на Аβ-пептиди и
отлагането на амилоидни плаки.
Мутации в гена за Пресенилин-1 (PS1)
Около 50% от фамилните случаи на АD с ранно начало се дължат на мутации
в гена за Пресенилин-1 (PS1; 14q24).
PS1 e трансмембранен протеин. Той е каталитичен компонент на γ-
секретазата и регулира трафика на протеини (Фиг. 24.6).

50 | P a g e
Фиг. 24.6 Схема на Пресенилин-1 протеина (www.rndsystems.com)

PS1 мутации, асоциирани с AD, най-вероятно водят до придобиване на

функция и повишават продукцията на Ab42.
Характерни за фамилните случаи на АD с мутации в PS1 са много ранната
начална изява (30-50 годишна възраст) и бързата (агресивна) прогресия.
Мутации в гена за Пресенилин-2 (PS2)
Едва около 1% от фамилните случаи на AD с ранно начало се дължат на
мутации в Пресенилин-2 (PS2; 1q31), (клиничната изява може да започне
между 40 и 80 години и началото не винаги е ранно).
Биологичната роля на пресенилините не е напълно изяснена.
Мутации в гена за APOE
Около 20% от случаите на AD се отнасят към фамилната форма с късно
начало. Вероятно тя има мултифакторна основа, но към момента единствено
гена за аполипопротеин Е (APOE; 19q13) е идентифициран като рисков
генетичен фактор. Генът APOE има няколко алелни форми – ε2, ε3 и ε4, като
хетерозиготните носители на алел ε4 имат около 3 пъти по-висок риск да
развият спорадична форма на AD (техният доживотен риск за развитие на AD
е от 9% до 29% по-висок в сравнение с хетерозиготни носители на други
алели), а хомозиготите имат около 8 пъти по-висок риск и 6 години по-ранно
начало в сравнение с индивидите без алел ε4 (Фиг. 24.7).

51 | P a g e
Фиг. 24.7 Структура на изоформите APOЕ3 и APOЕ4

Не всички носители на алела развиват заболяването, но при фамилна

анамнеза за деменция алелът ε4 показва висока степен на асоциация с
болестта. Не е напълно изяснено по какъв начин вариантите в този ген играят
роля в патогенезата на болестта,. ApoE3 се свързва с tau и намалява скоростта
на асамблиране на фибрилите. ApoE4 не свързва tau протеините, повишава
нивото и отлагането на Aβ, създава предразположеност, но не предопределя
AD. APOE4 далеч не е единствения генетичен рисков фактор за
заболяването.
Спорадична АD:
Тази форма на болестта е много по-често срещана от фамилната форма – над
70-75% от случаите на БА. Клиничната изява на заболяването може да
започне на всяка (зряла) възраст (преобладава по-късно начало), като няма
данни за засягане на други родственици. Предполага се мултифакторна генеза
– резултат от генетична предразположеност (комбинация от определени
генетични варианти), възрастови промени и други фактори на средата. Няма
идентифицирани предразполагащи към болестта генетични фактори, като
около 40 и 70% от пациентите със спорадична АD не са носители на алел ε4
на APOE.
Анализи за скаченост при мултифакторните форми на АD посочват като
кандидат хромозомни региони локуси на хромозоми 6, 7, 9, 10, 12, 19 и други.
Някои от кандидат гените в процес на изследване са SORL1 A2M, GAB2.
Мутации в Tau гена
Tau генът е локализиран в 17-та хромозома. Генният продукт (Tau протеин)
има 6 изоформи, които се дължат на алтернативен сплайсинг. Те се
различават по броя на микротубулните домени) (Фиг. 24.8)

52 | P a g e
Фиг. 24.8 Изоформи на Tau протеина - Htau 40, Htau 34 и Htau 24 имат по 4
домена за свързване с микротубулите, а Htau 39, Htau 37 и Htau 23 – три
(CNSforum.com)

Мутациите в Tau-гена са ключови за развитието на нервнодегенеративни

разстройства и Алцхаймер. Мутации в екзон 10 причиняват алтернативен
сплайсинг на Tau-гена, увеличаващ пропорцията на изоформите с 4
микротубулно-свързващи домена (Фиг. 24.9)

Фиг. 24.9 Мутации в Tau гена (CNSforum.com)

Мутации в гена за α2M

Нормално алфа-2-макроглобулина има протективно действие срещу
Алцхаймер, тъй като способства за разграждането на бета-амилоида във
интрацелуларното пространство. α2M образува комплекс с бета-амилоид и

53 | P a g e
със специфична протеаза и заедно вкарват бета-амилоида в клетките през
рецептора за липопротеини с ниска плътност (LRP) (Фиг. 24.10а).
При носителство на вариант на гена (α2M-2), алфа-2-макроглобулинът не
може да се свърже с протеазата, затруднява се достъпа на бета-амилоида в
клетката което способства за ускореното формиране на Алцхаймеровите
плаки. АпоЕ може да ускори процеса като се конкурира с α2M за свързване с
LRP-рецептора и с β-амилоида (Фиг. 24.10б). Носителите на генния вариант
за алфа-2-макроглобулина имат три пъти по-висок риск за развитие на
Алцхаймер. Носителството на α2M-2 гена е също толкова силен рисков
фактор, колкото и носителството на двата алела на гена АпоЕ ε4.

(а) (б)
Фиг. 24.10 Механизъм на действие на алфа-2-макроглобулина в (а) норма и в
(б) патология

Фактори на средата:
Няма доказателства за ролята на нито един фактор на средата, но се
предполага значението на: възраст, етническа принадлежност, социално-
икономически статус, диетични навици, степен на развитие на когнитивните
функции, някои заболявания и състояния (диабет, хипертония, наднормено
тегло), травми, инфекции.
Патогенеза: Механизмът на развитие на прогресивна дегенерация на неврони
в кората на главния мозък, водеща до АD не е напълно изяснен. Характерните
находки от амилоидни плаки и тау-фибриларни конгломерати в мозъка на
засегнати от АD са в основата на съвременните проучвания и схващания за
болестта. Макар и съществуващите до момента данни да не подкрепят най-
старата холинергична хипотеза, според която болестта се дължи на недостиг

54 | P a g e
на ацетилхолин, съвременната симптоматична медикаментозна терапия е
основана именно на подобряващия до известна степен клиниката ефект на
холинергичните активатори.
Според амилоидната хипотеза дегенеративните промени в мозъчната кора се
дължат на отлагането на β-амилоид и формирането на амилоидни плаки.
Генът APP кодира няколко изоформи на трансмембранен полипептид –
амилоид-прекурсорен протеин (АPP). Този протеин може да бъде субстрат на
няколко вида протеолитични ензими - секретази. Под въздействието на α-
секретаза от АPP се получава продукт, който няма амилоидогенни свойства,
но играе ролята на негативен регулатор на различни видове протеази. Когато
обаче АPP се метаболизира последователно от β- и γ-секретази, се отделят
т.нар Аβ-пептиди, някои от които (Аβ-42: Аβ-пептиди с дължина 42
аминокиселини) са слабо разтворими и силно амилоидогенни. Те акумулират
и агрегират в извънклетъчното пространство в амилоидни фибрили, които
вероятно имат токсичен ефект върху невроните и са основна съставка на
плаките. Плаките освен това съдържат реактивни глиални клетки,
аполипопротеин и цитокини. Те не са патогномонични за АD и не са
достатъчно условие за развитие на заболяването.
Според тау-хипотезата, в основата на патологичните промени стои
формирането на неврофибриларни неразтворими конгломерати от абнормно
хиперфосфорилиран тау-протеин в невроните, които увреждат структурните
протеини на клетката и компрометират йонния транспорт (Фиг. 24.11).

Фиг. 24.11 Tau протеини в нормално и в хиперфосфорилирано състояние

55 | P a g e
Тау-протеиновите възли също не са патогномонични за АD, но явно
съществува значителна връзка между формирането им и степента на
деменция.
Клиника: Водещ симптом е деменцията – прогресиращо влошаване на
когнитивните функции до степен, непозволяваща изпълнение на рутинните
дейности. Постепенно се влошават паметта, способността за ориентация,
говора. Възможни са пристъпи на възбуда, поява на халюцинации, развитие
на самозаблуди, влошава се способността за правилна преценка, пациентът не
си спомня близките или е мнителен и се отдръпва от общуване. Средно около
10 години след началото на болестта, настъпва летален изход най-често
поради усложнения, като недохранване, инфекции.
Диагнозата се поставя на базата на клиничната картина и данните за корова
атрофия при образни изследвания; потвърждава се патоанатомично (post
mortem) по наличието на типичните амилоидни плаки, неврофибриларни
конгломерати, дегенеративни промени в мозъка. Необходимо е да се
изключат други причини за деменция (други генетични заболявания, инсулт,
алкохолизъм, неоплазми и други).
Молекулярно диагностично могат да бъдат идентифицирани мутации в
гените APP, PS1, PS2. При генетичен скрининг се търсят мутации в екзони 16
и 17 на ген APP, екзони 2-12 на PS1 и в екзони 4, 5, 7 на PS2.
Идентифицирането на алела ε4 на APOE и определянето на зиготността по
отношение на него може да подпомогне потвърждаването на АD в
диференциално диагностичен план, но липсата на алела не отхвърля
диагнозата, а асимптомното му носителство има спорно значение като
прогностичен фактор.
Медико-генетична консултация: Необходимо е да се обърне особено
внимание на фамилната анамнеза и да се направи опит да се установи
формата на АD – фамилна или спорадична. Събира се подробна информация
за всички засегнати от деменция родственици (поне три поколения) и
възрастта на изява на болестта, по възможност се изисква съпътстващата
медицинска документация. Фамилна форма се констатира при
диагностициране на двама или повече засегнати родственици в дадено
семейство, като при изява на болестта преди 60-65 години се приема диагноза
фамилна АD с ранно начало, а при изява след тази възраст - фамилна АD с
късно начало.
При констатиране на фамилна форма с ранна изява, типът на унаследяване е
автозомно доминантен, с риск за потомството на пробанд за всяка бременност
56 | P a g e
от 50%. При установяване на конкретна мутацията (в APP, PS1 или PS2) у
пробанда е възможно пресимптоматично изследване на родственици при
желание от тяхна страна. Прието е пресимптоматично изследване на
родственици с повишен риск за АD по време на детството да не се провежда.
При нефамилна АD с късно начало рискът за родствениците се определя по
емпиричните данни за заболеваемостта. При първа степен на родство с
пробанд с АD рискът се увеличава с 2-2.5 пъти. Изследването на APOE при
несимптоматични родственици няма голяма прогностична стойност.
Лечение: симптоматично, в зависимост от ситуацията; с течение на времето
пациентите стават зависими от обгрижване за ежедневните дейности.
Медикаменти: основно холинергични активатори.

57 | P a g e