Farmakologija doping

sredstava

Maja Tomić
Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet,
Univerzitet u Beogradu

Doping, u najužem smislu,

podrazumeva upotrebu
farmakološki aktivnih
supstanci i/ili različitih
metoda sa ciljem da se
poveća sportski učinak ili
utiče na regularnost
doping-testa.

Zabranjene supstance
1) imaju potencijal da poboljšaju
ili dokazano poboljšavaju
sportski učinak;
2) njihova primena nosi
zdravstvene rizike za
sportistu;
3) njihova primena nije etička
(narušava sportski duh
takmičenja) 2

1
 Doping lista (WADA, 2021)

1. SUPSTANCE I METODE KOJE SU UVEK ZABRANJENE

(NA TAKMIČENJU I IZVAN TAKMIČENJA)

S1. ANABOLIČKI AGENSI

1. Anaboličko androgeni steroidi:
1-androstendiol, 1-androstendion, danazol, dihidrotestosteron,
epitestosteron, metiltestosteron, metandienon, nandrolon (Deca
Durabolin), prasteron (dehidroepiandrosteron, DHEA), stanozolol,
testosteron(Testosteron depo, Andriol Testocaps, Nebido),
tetrahidrogestrinon i druge supstance sa sličnom hemijskom
strukturom ili sličnim biološkim efektima.

2. Ostali anabolički agensi: klenbuterol i dr. supstance

S2. PEPTIDNI HORMONI, FAKTORI RASTA I

SRODNE SUPSTANCE, I NJIHOVI MIMETICI

1. stimulatori eritropoeze: analozi eritropoetina(EPO) i dr.

stimulatori eritropoeze

2. horionski gonadotropin (hCG) (Pregnyl) , luteinizirajući

hormon (LH) (Luveris) i hipotalamusni oslobađajući hormon
za LH (GnRH)- zabranjeni su samo kod muškaraca

3. kortikotropin (ACTH) i oslobađajući hormon (CRH)

4. hormon rasta (GH) (Genotropin, Norditropin, Humatrope) i

njegov oslobađajući hormon (GHRH), insulinu-sličan faktor
rasta (IGF-1) i dr. faktori rasta

i ostale supstance sa sličnom hemijskom strukturom ili sličnim

biološkim efektom
4

2
 S3. BETA-2 AGONISTI

Zabranjeni su svi beta-2 agonisti osim

inhalaciono primenjenih:
 salbutamola (maks. 1600 µg tokom 24h, ali
pojedinačna doza ne sme biti > 800 µg!)
 formoterola (maks. 54 µg tokom 24h) i
 salmeterola (maks. 200 µg tokom 24h)

Prisustvo:
salbutamola u urinu u koncentraciji > 1000 ng/mL ili
formoterola u koncentraciji > 40 ng/ml
će se smatrati nepovoljnim analitičkim nalazom, a ne posledicom
terapijske primene, osim ako sportista dokaže kroz farmakokinetičko
praćenje, da je abnormalni nalaz posledica primene terapijskih doza inhalaciono
primenjenog salbutamola ili formoterola navedenih iznad.

S4. MODULATORI HORMONA I METABOLIZMA

1. Inhibitori aromataze uključuju, ali se ne ograničavaju na:
aminoglutetimid, testolakton i dr.

2. Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM)

uključuju, ali se ne ograničavaju na: bazedoksifen (Conbriza,
tamoksifen (Nolvadex, Tamoxifen) i raloksifen

3. Ostali antiestrogeni uključuju, ali se ne ograničavaju na:

klomifen

4. Agensi koji modifikuju funkciju miostatina uključuju, ali se

ne ograničavaju na inhibitore miostatina.

5. Modulatori metabolizma:
a) insulini
b) trimetazidin
c) meldonijum
6
i dr. supstance

3
 S5. DIURETICI I MASKIRAJUĆI AGENSI

 diuretici: amilorid (Hemopres, Lometazid), bumetanid

(Yurinex), furosemid (Lasix, Edemid i dr.), indapamid
(Indapres, Rawel SR i dr.), spironolakton (Spironolakton) ,
hlorotiazid, hidrohlorotiazid, (Diunorm, mnogi kombinovani
preparati), triamteren, vaptane i dr. supstance slične hemijske
strukture ili sa sličnim biološkim efektom).

 dezmopresin (Minirin). Lokalna aplikacija felipresina u

dentalnoj anesteziji nije zabranjena.

 plazma ekspanderi (npr. glicerol, i.v. primena albumina,

dekstrana, hidroksietil skroba i manitola)

 probenecid
i druge supstance sa sličnim biološkim efektima.
7

4
 VAŽNO!

Primena bilo koje količine supstance za koju su

definisani dozvoljeni limiti (npr. salbutamol, formoterol,
efedrin, katin, metil – ili pseudo- efedrin) u kombinaciji sa
diuretikom ili drugim maskirajućim agensom zahteva
dostavljanje “Izuzeća radi primene u terapijske svrhe”
(TUE) za tu supstancu, kao i za diuretik/maskirajući agens.

S0. SUPSTANCE KOJE NISU ODOBRENE ZA

PRIMENU U HUMANOJ MEDICINI

Bilo koja farmakološki aktivna supstanca koja nija navedena u

drugim odeljcima doping liste i koja nije odobrena za primenu
u humanoj medicini (npr. nalazi se u fazi pretkliničkih ili
kliničkih ispitivanja ili je izbačena iz upotrebe; spada u
“dizajnirane“ sintetske supstance ili je isključivo veterinarski
lek) je zabranjena na takmičenju i van takmičenja.
9

ZABRANJENE METODE
M1. MANIPULACIJE KRVLJU I
KOMPONENTAMA KRVI

1. Doping krvlju, uključujući transfuziju krvi odnosno proizvode

crvenih krvnih zrnaca bilo kog porekla.

2. Veštačko poboljšanje preuzimanja, transporta i isporuke

kiseonika uključuje, ali se ne ograničava na: modifikovane
proizvode sa hemoglobinom (npr. zamenu za krv baziranu na
hemoglobinu, mikroinkapsulirane produkte hemoglobina).
Inhalaciona primena kiseonika nije zabranjena.

3. Bilo koji oblik intravaskularne (fizičke ili hemijske)

manipulacije krvlju ili komponentama krvi.

10

5
 M2. HEMIJSKE I FIZIČKE MANIPULACIJE
(BIOLOŠKIM UZORCIMA)

1. Zabranjeno je falsifikovanje, ili

pokušaj falsifikovanja uzoraka,
u cilju promene integriteta i
validnosti uzoraka uzetih tokom
doping kontrole. Ovo uključuje, ali
se ne ograničava na kateterizaciju,
zamenu i/ili promenu kvaliteta
urina (npr. stavljanje proteaza koje
razgrađuju metabolite peptidnih
hormona u urinu).

2. Intravenske infuzije i/ili injekcije u količini većoj od 100

ml u toku 12-časovnog perioda su zabranjene osim onih koje
su legitimno primljene u toku bolničkog lečenja, hirurške
intervencije ili kliničkog ispitivanja.
11

M3. GENSKI ILI ĆELIJSKI DOPING

• prenos nukleinskih kiselina ili sekvenci nukleinskih kiselina ili

• upotreba normalnih ili genetski modifikovanih ćelija

sa ciljem da se utiče na sintezu peptidnih/proteinskih

medijatora: EPO, IGF, GH, različitih faktora rasta,
miostatina...

Problem – detekcija!
Problem – šta je sa osobama sa urođenim mutacijama
određenih gena?

12

6
 2. SUPSTANCE I METODE KOJE SU ZABRANJENE NA
TAKMIČENJU

Uz prethodno definisane grupe zabranjenih

supstanci i metoda, na takmičenju su zabranjeni i:

S6. STIMULANSI

a: „Nespecificirani“:
 Amfetamin, metamfetamin, modafinil, kokain i dr.
supstance

b: „Specificirani“:
 adrenalin**, katin***, efedrin****, metilefedrin****,
pseudoefedrin*****, metilheksanamin, MDA
(metilendioksiamfetamin), MDMA
(metilendioksimetamfetamin, ecstasy), octodrine (1,5-
dimethylhexylamine, DMHA); i druge supstance sa sličnom
13
hemijskom strukturom ili sličnim biološkim efektima.

Šta su „specificirane“ supstance

(“specified substance”)?
supstance koje mogu nenamerno da se nađu u organizmu
sportiste, zbog njihove opšte dostupnosti.
Postoji mala verovatnoća da one budu uspešno
zloupotrebljene kao doping sredstvo.
To ne znači da specificirane supstance mogu slabije delovati na
organizam i ne oslobađa sportistu odgovornosti kada je na doping
testu bio pozitivan. Međutim, uz validan dokaz da je primena bila
nenamerna, doping prekršaj vezan za ovu grupu supstanci može
rezultovati manjom kaznom.
SVE SUPSTANCE NA DOPING LISTI
SMATRAJU SE SPECIFICIRANIM, OSIM:
S1 - anaboličkih agenasa
S2 - peptidnih hormona, faktora rasta i srodnih supstanci
S4.4 i 4.5 - modulatora miostatina i metabolizma
S6.a - određenih stimulanasa 14

i, naravno, zabranjenih metoda (M1-3)

7
* Bupropion, kofein, nikotin, fenilefrin, fenilpropanolamin i
sinefrin ne smatraju se zabranjenim supstancama.
Uključene su u Monitoring program 2020 (program WADA za
praćenja prisustva supstanci/njhovih metabolita u urinu
sportista sa ciljem da se ustanovi da li se i kako
zloupotrebljavaju u sportu).

** Adrenalin dat sa lokalnim anesteticima ili je dat lokalno per se

nije zabranjen.
*** Katin (d-norpseudoefedrin) je zabranjen kada je konc. u
urinu >5 µg/ml.
**** Efedrin i metilefedrin su zabranjeni kada je njihova konc.
u urinu >10 µg/ml.
***** Pseudoefedrin je zabranjen kada konc. u urinu >150
µg/ml.
15

S7. NARKOTICI
buprenorfin, diamorfin (heroin), fentanil i njegovi
derivati, metadon, morfin, oksikodon, pentazocin, petidin

Kodein, hidrokodon i tramadol nisu zabranjeni, ali su u

programu praćenja.

S8. KANABINOIDI
prirodni (npr. kanabis, hašiš, marihuana) ili sintetski
kanabinoidi - Δ9-tetrahidrokanabinol (THC), i kanabimimetici
(npr. "Spice")
Kanabidiol nije zabranjen

S9. GLUKOKORTIKOIDI
Svi glukokortikoidi su zabranjeni ako se primenjuju oralnim,
intravenskim, intramuskularnim ili rektalnim putem.
16

8
 SUPSTANCE ZABRANJENE U ODREĐENIM
SPORTOVIMA
P1. BETA-BLOKATORI

beta-blokatori (atenolol, bisoprolol, karvedilol, labetalol,

metoprolol, propranolol, sotalol, timolol i dr.) su zabranjeni
samo na takmičenju u sledećim sportovima:
Automobilizam, streličarstvo i streljaštvo – (zabranjeno i izvan
takmičenja), bilijar, pikado, golf, skijanje/skijanje na dasci u
skijaškim skokovima, skijaškim akrobacijama slobodnim
stilom/baletu na skijama i baletu na dasci, podvodnim
sportovima koji podrazumevaju „ronjenje na dah”

17

IZUZEĆE RADI PRIMENE U

TERAPIJSKE SVRHE (TUE) VAŽNO!

Izuzeće radi terapijske upotrebe (Therapeutical Use

Exemption - TUE) važi za one supstance ili metode koje se
nalaze na Listi zabranjenih sredstava koje sportista mora da
koristi za lečenje akutne ili hronične bolesti od koje boluje.

zapravo predstavlja dozvolu odgovarajućeg regulatornog

tela da sportista koristi nedozvoljenu supstancu ili metod (sa
doping liste) kao lek za lečenje svog oboljenja.

18

9
TUE se može odobriti ako:

Supstanca (tj. lek) služi za lečenje bolesti i njeno

izostavljanje iz terapije bi dovelo do značajnog pogoršanja
zdravstvenog stanja sportiste.

Ne postoji adekvatna zamena zabranjenoj supstanci za

lečenje bolesti sportiste.

Korišćenje zabranjene supstance neće izazvati dodatno

povećanje sportskog učinka, od onog koje nastaje zbog
poboljšanja zdravstvenog stanja sportiste.

Neophodnost korišćenja zabranjene supstance nije posledica

njihovog prethodnog neterapijskog korišćenja.

19

Primena hormona kod sportiste sa “niskim normalnim”

vrednostima bilo kog endogenog hormona je neprihvatljivo i u
tom slučaju se ne može dobiti dozvola za korišćenje!

KADA TREBA DA SE ZATRAŽI TUE?

Sportista treba da prijavi TUE čim mu lekar propiše zabranjenu
supstancu, a najkasnije 30 dana pre narednog takmičenja. U
izuzetnim situacijama TUE se može odobriti retroaktivno (npr.
ako je lek primenjen u hitnom stanju).

KAKO SE TRAŽI TUE?

Za svaki TUE sportista i njegov lekar treba da popune
odgovarajući formular. Pored popunjenog formulara, sportisti
moraju da dostave i svu medicinsku dokumentaciju (snimke,
rezultate analiza...) koja potvrđuje dijagnozu bolesti.

20

10
KOME SPORTISTA TREBA DA DOSTAVI PRIJAVU ZA TUE?

Sportisti koji se takmiče na nacionalnom nivou bi trebalo da

prijave TUE Antidoping Agenciji Republike Srbije (npr. pre
državnog prvenstva).

Oni koji se takmiče na međunarodnim takmičenjima, prijavu

treba da pošalju svojoj međunarodnoj sportskoj federaciji
(npr. pre svetskog prvenstva) ili organizatoru velikog
međunarodnog dođaja (npr. Olimpijskom komitetu pre
Olimpijskih igara). Tada TUE formular i medicinski izveštaj
moraju biti na engleskom jeziku.

TUE dobijeni od različitih regulatornih tela se međusobno

priznaju (ukoliko zadovoljavaju sve propisane kriterijume).

21

Primeri bolesti i lekova za koje je

potreban TUE

bolest lekovi
Diabetes melitus Insulin
(tip 1 i insulin - zavisan tip 2)
Hipogonadizam u muškaraca Testosteron
Deficijencija GH (genetski determinisana, ili Rekombinantni GH
nastala usled bolesti/povreda hipotalamusa i/ili
hipofize)
Poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom Metilfenidat i derivati
pažnje u dece i odraslih (“attention deficit amfetamina
hyperactivity disorder” - ADHD) (deksamfetamin i dr.)
Arterijska hipertenzija Diuretici,
beta-blokatori
Sinuzitis/rinosinuzitis Oralni pseudoefedrin
(opravdanost?)
22

11
 ANABOLIČKI AGENSI

23

Anaboličko androgeni steroidi (AAS)

Najčešće korišćena doping
sredstva u takmičarskom sportu
(najčešće u dizanju tegova,
bodibildingu, atletici, rvanju).
Slučaj Ben Johnson (1988.)
U Srbiji, najčešće detektovani AAS
pri doping-kontroli su: testosteron,
metandienon i stanozolol

Najšire korišćena doping sredstva u rekreativnom

sportu – bodibilderi, korisnici teretana i dr.
Evropa i SAD*:
oko 1% opšte populacije zloupotrebljava AAS
9-27% redovnih korisnika teretana primenjuje AAS

Srbija? *Lancet 2008; 371(9627): 1872-82. 24

12
 Endogeni AAS

 Testosteron
 Dihidrotestosteron (DHT) – metabolit
testosterona
 Dehidroepiandrosteron (DHEA)
prekusori
 Androstendion
testosterona
 Androstendiol
 Epitestosteron – neaktivni epimer testosterona
 Etioholanolon – neaktivni metabolit testosterona

25

Testosteron

Fiziološke uloge: muški polni hormon, odgovoran za razvoj i

održavanje muških polnih karakteristika.

Kod muškaraca se stvara u testisima, prosečno 5 mg (3-10

mg) dnevno kod odraslih. Kod žena se dnevno izluči oko 20x
manja količina testosterona (jajnici, nadbubrežna žlezda,
uloge: održavanje libida i dr.).

26
testosteron

13
 Efekti testosterona
ANDROGENI – pojava i održavanje muških primarnih
 razvoj genitalnih organa i spermatogeneza
i sekundarnih polnih karakteristika:
 zadebljanje glasnih žica → produbljivanje glasa
(„mutiranje“)
 porast dlakavosti (predeo pubične kosti, aksile, lice i dr.)
 povećanje sekrecije lojnih žlezda (često praćeno pojavom
akni)
 efekti na centralni nervni sistem (CNS):
pojava/održavanje libida, povećana agresivnost.

ANABOLIČKI - povećanje telesne mase, najviše usled

povećanja sinteze proteina mišića i kostiju.
27

Mehanizam dejstva testosterona

Efekti testosterona posledica su aktivacije

nuklearnih receptora, posredstvom kojih se
menja transkripcija odgovarajućih gena u ciljnim
ćelijama, a krajnji efekat je sinteza gradivnih
i/ili funkcionalnih proteina.

Receptori preko kojih testosteron ostvaruje svoje

efekte su androgeni i estrogeni receptori.

28

14
 5-αlfa testosteron
aromataza
reduktaza
(0,3%)
(6-8%)

dihidrotestosteron (DHT) estradiol

androgeni androgeni estrogeni

receptor receptor receptor

razvoj muških genitalija zatvaranje epifiza

razvoj muških genitalija
rast prostate dugih kostiju
povećanje mišićne
povećanje sekrecije lojnih razvoj mlečnih
mase
žlezda (akne) žlezda
povećanje koštane mase
stimulacija rasta dlake (ginekomastija)
spermatogeneza
(dlakavost na telu i licu) porast libida
eritropoeza
gubitak kose na skalpu i neki efekti na
slepoočnicama (ćelavost ponašanje
muškog tipa)
29
Bold-podvučeno – (potencijalno) ergogeni efekti, bold – neželjeni efekti kod zloupotrebe testosterona/DHT

Klinička primena testosterona

Indikacija: supstituciona terapija delimičnog
ili potpunog nedostatka testosterona u
muškaraca – muški hipogonadizam.
Primenjuju se estri testosterona, koji imaju duže
dejstvo od samog testosterona.

Registrovani preparati (2021) i doziranje:

generički zaštićeni oblik i jačina doziranje

naziv nazivi
Testosteron Testosteron Rast. za inj. 250 mg na 2-3 nedelje, zatim 250 mg
enantat depo 250 mg/ml na 3-6 nedelja
Testosteron Rast. za inj. 1000 mg na 10-14 nedelja
Nebido
undekanoat 1000 mg/4 ml
30

15
 Zloupotreba testosterona u sportu
Zloupotrebu testosterona u sportu karakteriše primena
doza višestruko većih od terapijskih i kombinovanje (engl.
“stacking”) sa drugim AAS!

Sportisti obično primenjuju

testosteron (i druge AAS) u tzv.
ciklusima (engl. “cycling”) –
vremenskim periodima intenzivnog
treninga, tokom kojih se doze
primenjivanih steroida menjaju na
odgovarajući način (npr. doziranje u obliku
piramide).
Ciklusi obično traju 4-12
nedelja, između kojih je pauza Važi pravilo:
(“drug free” period). “Što više - to bolje!”

31

Primer “steroidnog ciklusa” bodibildera

Nedelja Testosteron Oksandrolon Nandrolon Klenbuterol
undekanoat (2,5 mg/tab) dekanoat (0,02
(40 mg/kaps) (100 mg/ml) mg/tab)
1 200 mg/dan 10 mg/dan 100 mg/nedeljno

2 200 mg/dan 15 mg/dan 200 mg/nedeljno

3 240 mg/dan 20 mg/dan 200 mg/nedeljno

4 240 mg/dan 20 mg/dan 200 mg/nedeljno

5 240 mg/dan 20 mg/dan 200 mg/nedeljno

6 240 mg/dan 20 mg/dan 200 mg/nedeljno

7 240 mg/dan 20 mg/dan 200 mg/nedeljno

8 240 mg/dan 20 mg/dan 200 mg/nedeljno

9 240 mg/dan 15 mg/dan 200 mg/nedeljno

10 200 mg/dan 10 mg/dan 200 mg/nedeljno

11 180 mg/dan 100 mg/nedeljno

12 50 mg/nedeljno

13 0,08 mg/dan
32
14 0,12 mg/dan

16
 Zašto “cikliranje”?
1. Velike doze testosterona (i dr. AAS) snažno suprimiraju
lučenje endogenog testosterona i spermatogenezu
(mehanizmom negativne povratne sprege u osovini
hipotalamus-hipofiza-testisi). Pauza u korišćenju steroida
omogućava regeneraciju lučenja prirodnog
testosterona i spermatogeneze.

2. Verovatno se smanjuje incidenca neželjenih efekata ako

se prave pauze u korišćenju steroida.

3. Kod dugotrajne primene, može se javiti tolerancija na efekte

steroida, u nastojanju organizma da održi homeostazu (npr.
povećava se lučenje kortizola koji ima kataboličko dejstvo).
Period pauze eliminiše potrebu za povećanjem doze da bi
se postigao isti anabolički efekat.
33

Da li testosteron zaista poboljšava

sportski učinak?
Tj. da li ima ergogeno dejstvo?

Ergogeno dejstvo imaju one supstance ili

dijetetski režimi koji ispoljavaju jedan ili više
sledećih efekata:
povećavaju snagu i/ili izdržljivost
poboljšavaju koncentraciju
smanjuju bol
odlažu pojavu zamora.

34

17
 Ergogeni efekti testosterona

U kliničkoj studiji ispitivan je

efekat testosterona,
primenjenog u suprafiziološkoj
dozi (600 mg testosteron
enantata nedeljno) kod 43
zdrava muškarca rekreativca.
Parametri veličine i snage
mišića praćeni su pre i posle
10 nedelja primene
testosterona/placeba.
Pokazano je da
testosteron povećava
veličinu i snagu mišića čak i
bez vežbanja, dok je dejstvo
još izraženije uz fizičke vežbe.
35

Bhasin i sar., N Engl J Med 1996; 335(1): 1-7

Neželjeni efekti zloupotrebe

testosterona (T) u sportu
ENDOKRINI (ŽENE):

Virilizacija – pojava muških sekundarnih

seksualnih karakteristika:
pojačana dlakavost lica i tela
produbljivanje glasa
smanjenje grudi
amenoreja
ćelavost muškog tipa
hipertrofija klitorisa.

Ako se odmah po pojavi n.e. prekine sa

primenom T, efekti su reverzibilni. Kod
prolongirane primene promene postaju 36
ireverzibilne.

18
 Neželjeni efekti zloupotrebe
testosterona (T) u sportu

ENDOKRINI (ADOLESCENTI):

ranije zatvaranje epifiza dugih kostiju i prevremeno

zaustavljanje rasta u visinu

ENDOKRINI (MUŠKARCI):

supresija spermatogeneze i sekrecije

endogenog T (potrebne su nedelje/meseci
za potpun oporavak funkcije testisa po
prekidu primene steroida!), atrofija testisa
ginekomastija
abnormalnosti i kancer prostate
37

Neželjeni efekti zloupotrebe

testosterona (T) u sportu
KARDIOVASKULARNI:
retencija Na+ i vode, hipertenzija
povećanje koncentracije LDL i smanjenje HDL
povećan hematokrit i sposobnost agregacije
trombocita
hipertrofija miokarda, ↑ rizik od srčane
insuficijencije
↑ rizik od srčanih aritmija, infarkta miokarda i
infarkta mozga
naprasna srčana smrt
Vanberg P, Atar D. Androgenic anabolic steroid abuse and the cardiovascular system. Handb Exp
Pharmacol.2010;(195):411-57.

GASTROINTESTINALNI: KOŽA:
hepatotoksičnost: povećanje akne, hirzutizam, strije
ALT i AST; hepatitis; tumori 38
jetre

19
 Neželjeni efekti zloupotrebe
testosterona (T) u sportu
CENTRALNI NERVNI SISTEM:
povećanje libida
anksioznost, iritabilnost
povećana agresivnost za vreme primene T
destruktivne ideje
hipomanija

depresija i suicid - po obustavi T

psihička zavisnost (?)

OSTALO:
povećana sklonost ka povredama
infekcije nakon (nestručnog/nehigijenskog) injektovanja
preparata 39

toksičnost proizvoda sa crnog tržišta

Detekcija testosterona (T) kao doping

sredstva
Problemi: T je endogeni hormon i postoje znatne
interindividualne razlike u količini koja se svakodnevno
stvara u organizmu, kako muškaraca tako i žena.

Epitestosteron (E) - biološki neaktivan epimer

testosterona – smatra se da se u organizmu stvara u
približno istoj količini kao i T → prirodan T/E odnos je oko 1:1

prirodno 1:1
doping > 4:1

testosteron epitestosteron 40

20
Doping testosteronom najverovatnije postoji ako je odnos
nepromenjenih T i E izlučenih urinom veći od 4:1.

Međutim, u retkim slučajevima (genetska varijabilnost), prirodan

T:E odnos može biti > 4:1. Zbog toga se, nakon doping testa koji
pokaže T:E>4:1, vrši dodatna analiza koja može da utvrdi da li je
detektovani testosteron sintetski ili prirodan (GC/MS analiza koja
utvrđuje odnos izotopa 13C:12C - sintetski T ima manji 13C:12C odnos od prirodnog
T).

Iako bez dejstva, epitestosteron se nalazi na doping listi, jer

se može koristiti sa ciljem da maskira pozitivan nalaz na T!

41

Može li sportista koristiti testosteron kao

lek?

Može, isključivo ako boluje od muškog hipogonadizma.

Potrebno je tražiti TUE uz kompletnu medicinsku dokumentaciju
koja potvrđuje dijagnozu.

42

21
 Prekursori testosterona
• dehidroepiandrosteron (DHEA)
• androstendion
• androstendiol

43

DHEA, androstendion i androstendiol su

androgeni hormoni slabog dejstva koji se
sintetišu u testisima i nadburežnoj žlezdi kod
muškaraca i jajnicima i nadbubrežnoj žlezdi kod
žena.

U ciljnim tkivima podležu biohemijskoj

konverziji, dajući efikasnije androgene
testosteron i DHT.

Tokom 80-tih korišćeni su u profesionalnom sportu

(Istočna Nemačka - nazalni sprej sa
androstendionom za brzo podizanje T u krvi).

90-tih godina nalazili su se u slobodnoj prodaji kao

dijetetski suplementi.

Danas su doping sredstva!

44

22
 Egzogeni (sintetski) AAS
 metiltestosteron, metandienon, oksandrolon,
stanozolol, tetrahidrogestrinon (THG) i mnogi drugi

Kako su nastali AAS?

45

Dejstva AAS
Pored poboljšanja farmakokinetičkih osobina, promene molekule
testosterona vršene su i sa ciljem da se dobiju supstance koje su
efikasniji anabolici, a manje efikasni androgeni od
testosterona. Ova promena u profilu dejstva pokazana je samo
u animalnim studijama (prilagođeno prema Potts i sar. 1976. Handbook of
experimental pharmacology):

AAS Miotrofičko-
androgeni indeks*
testosteron 1
metandienon 3
metenolon acetat 7
oksimetolon 7
stanozolol 8
nandrolon dekanoat 11
oksandrolon 13
norboleton 20
* Miotrofičko-androgeni indeks računa se kao odnos porasta mase m. levatori ani, kao 46
referentnog mišićnog tkiva, i porasta mase prostate, kao referentnog androgenog tkiva, nakon
primene AAS, u kastriranih, polno nezrelih mužjaka pacova.

23
Mehanizam dejstva:
Dejstva AAS se, slično dejstvima testosterona, ostvaruju kroz
interakciju sa androgenim i estrogenim receptorima u
određenim ciljnim tkivima.

Klinička primena sintetskih AAS

Kod nas je registrovan jedino nandrolon dekanoat (Deca
Durabolin®, doziranje 25-50 mg, svake 2-3 nedelje), za terapiju
osteoporoze kod žena u menopauzi (?!). U Velikoj Britaniji –
mesterolon je indikovan u terapiji muškog hipogonadizma.

Zloupotreba AAS u sportu uveliko nadmašuje

njihov terapijski značaj!

47

AAS kao doping sredstva

Najčešće zloupotrebljavani AAS su nandrolon, stanozolol i
metandienon = metandrostenolon (Dianabol)
AAS se obično koriste periodično, u velikim dozama, u
kombinaciji sa testosteronom i/ili drugim sintetskim
AAS (“stacking and cycling”).

Ergogeno dejstvo AAS –

je opšte prihvaćeno i
podrazumeva
povećanje mišićne
mase i snage, iako nisu
sprovedene kvalitetno
dizajnirane kliničke studije
koje bi ovo potvrdile.

48

24
 Neželjeni efekti zloupotrebe
sintetskih AAS u sportu
Sva neželjena dejstva koja
se mogu javiti kod
zloupotrebe testosterona u
sportu, mogu se javiti i kod
zloupotrebe sintetskih AAS.

Razlike:
17α-alkilovani AAS
(primenjuju se per os, npr.
metiltestosteron, oksandrolon,
stanozolol) imaju veću
hepatotoksičnost od
testosterona.
Moguće je da kod sportistkinja
sintetski AAS u manjem
stepenu izazivaju virilizaciju 49

od testosterona.

Detekcija AAS kao doping sredstava

na osnovu prisustva njihovih metabolita u urinu. Zavisno od
korišćenog preparata detektabilni su nekoliko
dana/nedelja (oralni), do nekoliko meseci po primeni
(parenteralni depo preparati)
Jedan od pokušaja prevazilaženja detekcije dopinga jeste
sinteza novog androgena tetrahidrogestrinona (THG)
(nazvanog “The Clear”) – BALCO Laboratorija (SAD)
THG ima nešto drugačiju strukturu od AAS i veoma brzo se
metaboliše
u vreme kada je distribuiran vrhunskim sportistima nije bio
detektabilan

THG
50

25
 PEPTIDNI HORMONI I
FAKTORI RASTA

51

Eritropoetin (Epo)

Doping sredstvo koje se najčešće koristi u sportovima

izdržljivosti
 biciklizam
 maraton
 triatlon
 skijaško trčanje
 biatlon ...

“zamena za doping krvlju”

Iznenadna smrt dvadeset biciklista tokom 1987.

52

26
 Eritropoetin
+ (EPO)
Fiziološka uloga: Epo je
Na lučenje EPO
polipeptidni hormon poreklom iz utiče pO2
bubrega neophodan za normalnu
eritropoezu. Ovo dejstvo ostvaruje se
preko specifičnih receptora za Epo smeštenih
na ćelijama eritrocitnih progenitora (receptori
vezani za kinaze). bubreg
Koštana srž

Sintetski eritropoetini
(epoetini) dobijaju se metodom
rekombinantne DNK tehnologije.
eritrociti
Epoetini alfa, beta, teta, zeta i (O2-kapacitet
darbepoetin alfa su takođe određuje pO2 u
arterijskoj krvi )
zabranjeni u sportu.

53

• Terapijska primena Epo i derivata: terapija anemija

nastalih usled hronične bolesti.

• Daju se isključivo parenteralno (s.c., i.v.).

• Registrovani predstavnici:
epoetin alfa (Eprex, Binocrit)
epoetin beta (Recormon)
epoetin teta
epoetin zeta (Eqralys)
darbepoetin alfa (Aranesp) i metoksipolietilenglikol-
epoetin beta (Mircera) imaju produženo dejstvo

54

27
 Zloupotreba eritropoetina u sportu
Ergogeni efekti: povećanje kapaciteta krvi za
transport O2 i potencijalno povećanje izdržljivosti

Neželjeni efekti:
 simptomi slični gripu (groznica, glavobolja, bolovi u
zglobovima i mišićima), osip, mučnina, povraćanje,
dijareja
 hipertenzija
 encefalopatija
 tromboembolija (↑ hematokrit + dehidratacija =
povećan rizik od tromboze)
 smrt
55

Robinson i sar., Br J Sports Med 2006;40(Suppl I):i30–i34.

Detekcija eritropoetina kao doping

sredstva
Indirektne metode:
 Preko hematoloških parametara: hematokrita, konc. hemoglobina,
broja retikulocita i dr. (npr. „ON-OFF“ model)
 Hematološki biološki pasoš – povremeno praćenje
hematoloških parametara sportista sa ciljem da se detektuje
odstupanje od sopstvenih graničnih vrednosti.

Direktne metode:
 Određivanje prisustva metabolita (fragmenata) Epo u urinu/krvi
Problemi:
• kako razlikovati endogeni od egzogenog Epo? (različit stepen glikozilacije)
• relativno kratko t1/2 (npr. rekombinantni Epo: 4-8h nakon i.v.; oko 20h nakon s.c.
primene);
• Epo je detektabilan u urinu 1-3 dana nakon primene
• Izuzetno niske konc. u urinu 56

28
 Robinson i sar., Br J Sports Med 57
2006;40(Suppl I):i30–i34.

Hormon rasta (growth hormone, GH)

Doping sredstvo koje koriste i u sportovima snage i u
sportovima izdržljivosti.

“eliksir mladosti”
“ubica masti”

OI u Atlanti: “GH Games” - Igre hormona rasta (1996.)

58

29
 Efekti hormona rasta
 GH je hormon prednjeg režnja hipofize. Neophodan je za rast –
sekrecija je intenzivna kod dece, dostiže maksimum u adolescenciji,
a zatim opada u odraslom dobu, proporcionalno godinama starosti.
GH ima važnu ulogu i u metabolizmu masti, proteina i ugljenih
hidrata.

 Sekreciju GH kontrolišu hipotalamusni hormoni (GHRH i

somatostatin). Sekreciju GH stimuliše hipoglikemija, fizička
aktivnost, stres, emocionalno uzbuđenje i obrok bogat
proteinima (naročito argininom).

 GH (direktno ili posredstvom IGF-1) deluje na mnoga tkiva: kosti,

skletene mišiće, jetru, masno tkivo, hrskavice, meka tkiva i dr.
Receptori za GH i IGF-1 su receptori sa aktivnošću tirozin-kinaze.

 Većina cirkulišućeg IGF-1 (insulinu-sličnog faktora rasta 1) se

stvara u jetri. IGF-1 se stvara i lokalno, u ćelijama mnogih
perifernih tkiva. Efekti na rast i anabolički efekti GH ostvaruju
se posredstvim IGF-1.
59

GH
Direktni efekti
na
metabolizam:
glukoneogeneza u
jetri i dr. efekti
IGF-1 suprotni insulinu
Iz jetre i (hiperglikemija)
perifernih
tkiva lipoliza u
adipocitima

Indirektni
efekti na rast:
rast kostiju
stimulacija sinteze proteina mišićnog tkiva 60
rast hrskavica i mekih tkiva

30
Klinička primena analoga GH:
Supstituciona terapija kod dece sa
deficijencijom sekrecije GH (patuljast
rast), ali i kod dece čiji defekti u rastu nisu
izazvani deficijencijom GH. U novije vreme
odborena je i primena GH u odraslih sa
deficijencijom GH. (TUE za primenu GH u
sportu može se tražiti kod ovih indikacija.)

GH za primenu u medicini dobijen je

tehnologijom rekombinantne DNK -
humani rekombinantni somatropin
(Genotropin®, Norditropin® …).
Primenjuje se isključivo parenteralno
(s.c.).

I rekombinantni IGF-1 postoji kao lek

(mekasermin) - terapija kod dece sa
defektom rasta izazvanim deficijencijom
IGF-1.
61

Zloupotreba GH u sportu
Način primene u sportu – GH se najčešće kombinuje sa
testosteronom/AAS; predoziranje je takođe uobičajeno
(Sportske doze višestruko nadmašuju fiziološke/terapijske.)

Na forumima bodibildera, se mogu čak naći i predlozi za doziranje:

“Meni se najbolje pokazalo doziranje od 2 i.j. ujutru odmah nakon
buđenja, i 2 i.j. dva sata nakon poslednjeg večernjeg obroka. Sa svim tim
uzimao sam testosteron i anaboličke steroide. Drugi tj. moje kolege, se
kunu u sistem uzimanja od 4-5 i.j. svaki dan u periodu od 5 dana pa onda
pauza 2 dana. Rezultati su im, takođe, bili odlični. Po b.b. krugovima kruži
priča, a iz određenih razloga znam i da je istina, da profesionalni
bodibilderi dnevno uzimaju i do 40 i.j. hormona rasta kombinovano sa 60
i.j. insulina i 100-200 mg testosterona. Znači, to je individualna odluka.
Hteo sam samo da ukažem na to da doze kod nas amatera idu do smešnih
4 i.j., a kod profesionalca do extremnih 40 i.j. hormona dnevno, uz pomoć
insulina i svega drugog. Činjenica je da je i nama radilo 4 i.j., a njemu 40
i.j. On smatra da je njegova doza optimalna, a mi smatramao tj. moramo
da smatramo, iz finansijskih razloga, da nam je tih 4-5 i.j. sasvim
dovoljno.”
Poređenja radi, kod deficijencije GH kod odraslih početna
62
doza GH iznosi 0,5-1 i.j./dan.

31
 Efekti GH kod sportista

Ergogeni efekti koje sportisti očekuju od GH:

↑ bezmasne
 anaboličko dejstvo na skeletne mišiće telesne mase
 lipoliza (“lean body
mass” - LBM)

 brži oporavak posle povreda mekih tkiva

 povećanje snage i izdržljivosti.

Da li GH primenjen u zdravih ljudi

ostvaruje ergogene efekte?
63

Stvarni efekti GH kod sportista

parametar Efekti GH kod Efekti GH kod
odraslih sa zdravih odraslih
deficijencijom ljudi
GH* (sportista)*
Masa masnog tkiva ↓ ↓
Telesni
sastav

LBM ↑ ↑
Ekstracelularna tečnost ↑ ↑
Sposobnost vežbanja ↑ ↓ (ako se GH daje
neposredno pre
karakteristike

treninga)
Snaga mišića bez promene
Fizičke

↑ (nakon dugotrajne
terapije)
Aerobni kapacitet (VO2 ↑ bez promene
max.)
Anaerobno vežbanje ? ↑
(npr. sprint)
*sažetak rezultata kliničkih studija i meta-analiza
Postoje i dokazi iz kliničkih studija da GH može ubrzati oporavak
posle povreda mekih tkiva. 64

Birzniece i sar., Growth hormone and physical performance. Trends Endocrinol Metab. 2011;22(5):171-8.

32
 Neželjeni efekti zloupotrebe GH u
sportu
Kratkotrajna primena:
Edemi (antinatriuretičko dejstvo), glavobolja, pospanost

Produžena primena i primena

velikih doza GH – znaci
akromegalije:
• «izgled konjske glave», uvećanje
šaka i stopala
• degeneracija zglobova
• miopatija – hipertrofirani, ali
funkcionalno slabiji mišići
• uvećanje unutrašnjih organa
• hipertenzija
• hipertrofija miokarda
• intolerancija glukoze i dijabetes
65

Detekcija GH kao doping sredstva

Problemi:
• Razlikovanje endogenog i
egzogenog GH (danas – test koji
razlikuje rekombinantni GH od 22kDa i
smešu različitih izoformi endogenih GH
od 20 kDa)
• t1/2 GH je oko 25 minuta
• detektabilan je u serumu
12-24h nakon poslednje
doze
• veoma niske konc. u urinu
(0,005% endogenog ili egzogenog GH
se sekretuje urinom)

66

33
 Ostali peptidni hormoni
kao doping
Horionski gonadotropin (hCG) i luteinizirajući hormon
(LH)
kod muškaraca dovode do povećanog stvaranja i sekrecije
testosterona iz testisa

Kortikotropini - ACTH
stimuliše stvaranje i sekreciju DHEA iz nadbubrežne žlezde

Insulin
povećanje intramuskularnih energetskih rezervi
anabolički efekat na mišiće – povećano preuzimanje
aminokiselina u mišićne ćelije i stimulacija sinteze
(+inhibicija razgradnje) proteina
67
TUE – insulin-zavisni dijabetes melitus

(PSIHO)STIMULANSI

68

34
 Amfetamin

prve iznenadne srčane smrti u sportu koje se dovode u vezu sa

primenom amfetamina:
 Knut Jensen 1960. OI Rim
 Tommy Simpson 1967. Tour de France

Derivati amfetamina:
Metamfetamin (“speed”)
MDA (metilendioksiamfetamin)
Metilendioksimetamfetamin (MDMA – "ecstasy“) i dr.
su takođe doping sredstva i
sredstva koja izazivaju zavisnost
(zakonom kontrolisane supstance - “droge”)!

69

Efekti amfetamina
 CENTRALNI - povećanje
budnosti, pažnje,
samopouzdanja, smanjen
osećaj umora, euforija,
stimulacija motornih aktivnosti
 supresija apetita
 poremećaj centra za
termoregulaciju (MDMA izraženije)
 akutni psihološki efekti zavise od ličnosti, kod mnogih osoba
javljaju se: anksioznost, glavobolja, konfuzija, disforija,
poremećeno rezonovanje
 dugotrajna primena velikih doza - promene ličnosti -
“amfetaminska psihoza”
 po obustavi - depresija
 PERIFERNI – hipertenzija, tahikardija (pri velikim dozama
aritmije), tremor
Na dejstva amfetamina javlja se tolerancija. 70

Prilikom ponavljane primene nastaje zavisnost.

35
Mehanizam dejstva:
amfetamin povećava:
 oslobađanje noradrenalina
(NA) u CNS-u i PNS-u
(indirektno-delujući
simpatomimetik).

 oslobađanje dopamina (DA) u

CNS-u. U mezolimbičkim DA
putevima nagrađivanja (“reward
pathways”) ovo dovodi do
euforije, a kod produžene
primene do razvoja zavisnosti.

Terapijska primena amfetamina i derivata

deksamfetamin: narkolepsija, teški i trajni simptomi
hiperaktivnosti sa deficitom pažnje u dece (“attention deficit
hyperactivity disorder” - ADHD)
ranije – terapija gojaznosti, danas NE 71

Ergogeni efekti amfetamina

Centralna dejstva amfetamina - mogu
poboljšati motivaciju i samopouzdanje
sportiste na takmičenju.

Periferna dejstva mogu poboljšati sportski

učinak (barem u ranoj fazi takmičenja):
 povećanjem srčanog rada (output-a)
 povećanjem protoka krvi kroz mišiće i
mobilizacijom energije
 Postoje dokazi da amfetamin povećava
anaerobni (ali ne i aerobni) sportski učinak.
72

36
 Neželjena dejstva i detekcija
amfetamina kao dopinga u sportu
Neželjena dejstva:
nervoza, iritabilnost, glavobolja,
agresivnost i pogrešne procene u
sportskim igrama, smanjen bol pri
povredama i pogoršanje povreda

iznenadna smrt – najčešće je

posledica srčanog udara ili
srčanog zastoja

Terapija predoziranja: zakišeljavanje urina, sedativi, kod

izražene hipertenzije αlfa-antagonisti ili natrijum nitroprusid

Detekcija:
Nakon pojedinačne doze amfetamina, detektabilan je u urinu 73
oko 48h

Kokain
Korišćen u mnogim sportovima i sportskim igrama:
fudbal
ragbi
atletika
biciklizam...

“krek” – slobodna baza kokaina (konzumira se pušenjem)

74

37
 Efekti kokaina
CNS:
stimulacija sa euforijom, govorljivost, nemir, uzbuđenje,
konvulzije pri većim dozama
Mehanizam: blokada preuzimanja NA i DA (putevi
nagrađivanja → veliki potencijal stvaranja zavisnosti)

PNS/KVS:
tahikardija, rast krvnog pritiska, vazokonstrikcija (bledilo
kože, perforacija nosnog septuma), tremor
Mehanizam: blokada preuzimanja NA (simpatomimetičko
dejstvo)
lokalno anestetičko dejstvo (mehanizam: blokada Na+
kanala)

Kokain nema terapijsku primenu

75
Ranije – lokalni anestetik

Primena kokaina u sportu

“psihički” ergogeni efekti kokaina mogu se javiti u
kratkom periodu nakon primene (nakon ušmrkavanja 15-
30 min, nakon pušenja 5-10 min) i to nakon primene manjih
doza: povećanje pažnje i budnosti. Međutim, mogu se javiti i
negativna dejstva: pogrešno rasuđivanje i dezorijentacija.

Kliničke studije većinom demantuju (“fizička”)

ergogena dejstva kokaina (npr. povećanje brzine trčanja i
izdržljivosti).

dugotrajna, ponavljana primena takođe može pogoršati

sportski učinak: gubitak koncentracije i memorije, osećaj
gubitka energije, anksioznost, promene ponašanja, zavisnost i
dr.

76

38
Neželjena dejstva i detekcija kokaina
kao dopinga u sportu
Neželjena dejstva:
Negativni CNS efekti: nervoza,
iritabilnost, pogrešno rasuđivanje...

Najteža neželjena dejstva:

konvulzije, zastoj srca i disanja
→ iznenadna smrt

Terapija predoziranja kokainom:

α i β blokator, sedativ

Detekcija:
putem prisustva kokaina i/ili
njegovih metabolita u urinu (najveći
77
deo izluči se do 6h po primeni)

Efedrin i pseudoefedrin
Koriste sportisti u
različitim sportovima i
sportskim igrama

Granične
koncentracije:
 Efedrin i metilefedrin
>10 µg/ml urina
 Pseudoefedrin >150
µg/ml urina

Slučaj Andrea Radukan

(2000.) – pseudoefedrin
Slučaj Olivera Jeftić
(2002.)- efedrin
78

39
 Efekti efedrina/pseudoefedrina

 Efedrin/pseudoefedrin su simpatomimetici – agonisti

α adrenergičkih receptora; dodatno – povećavaju
oslobađanje NA iz postganglijskih vlakana.

 Stimulatori CNS-a

 Efekti i neželjeni efekti – slični amfetaminu, ali blaži.

Terapijska primena:
Efedrin – topikalni nazalni dekongestiv (kapi za nos)
Pseudoefedrin – sistemski nazalni dekongestiv

79

Preparati koji sadrže pseudoefedrin registrovani

u Srbiji

80

40
 81

Ergogeni efekti efedrina

nalazi iz kliničkih studija o ergogenim efektima pojedinačne

primena efedrina ili pseudoefedrina nekonzistentni – verovatno
nema značajnog poboljšanja snage, izdržljivosti i brzine.

Studije koje su pratile efekte efedrina u kombinaciji sa

kofeinom: produženje vremena do pojave iscrpljenosti
(povećana izdržljivost)

Kombinovani preparati izgleda imaju i potencijal za smanjenje

masnog tkiva, subjektivni osećaj povećane energije i
smanjenja zamora.

82

41
 Dijetetski suplementi sa efedrinom –
zabranjeni 2005.

Detekcija efedrina/pseudoefedrina u sportu

Detekcija:
t1/2 efedrina 3-6h
t1/2 pseudoefedrina 9-16h
nepromenjeni se detektuju u urinu
83

42