Chapter 192 Parvovirus Infections

A. 病毒概述
小病毒科 Parvoviridae） ，又稱 小 DNA 病毒科」 ，是最小且最簡單的 DNA 病毒，少部分
此科的病毒有環境耐受性。在 1960 年代被發現會感染哺乳動物，可分成兩類，一類可自己進行
複製，另一類則要依賴其他種類的病毒才能進行複製。1980 年代始發現會感染人類的細小病毒。
小病毒是不具外套膜 non-enveloped）的正二十面體，蛋白外鞘由 60 個次蛋白衣構成，外鞘
能幫助病毒在酸性中的穩定性，病毒直徑僅約 18 nm~22 nm，遺傳物質為單股直線形的 DNA，
大小約 5kb。人類小病毒 B19 (Human parvovirus B19，HPV B19，簡稱 B19)，是第一個被發現
的人類的小病毒，是兒童常見的出疹性疾病—傳染性紅斑 又稱第五病，Erythema infection, EI）
的病因。它並且也被認為和其它疾病包括關節炎有關。Parvovirus RA-1 起初被認為和類風濕性
關節炎有關，但現在已被推翻。現已知有 5 種小病毒科病毒會感染人類，包含 parvovirus B19
(B19V), dependoparvoviruses (adeno-associated viruses; AAVs),human tetraparvoviruses
(PARV4 and PARV5), human bocaparvoviruses(HBoVs), and human protoparvoviruses
(bufavirus and tusavirus).其中 dependoparvoviruses 為 non pathogenic 。而此病毒為 Cossart
於 1974 年，自輸血血液中進行 B 型肝炎篩檢時所發現的一種新型病毒。1983 年英國學者 M .
J . Anderson 相信此病毒是引發傳染性紅斑症的原因病毒，此後經過專家的研究証實 B－19 病
毒就是引起傳染性紅斑症的病原體。因為病毒本身不具外套膜所以相對安定，本病毒對熱(60℃
30 分加熱處理)，酸(pH3)及三氯甲燒(CHC13)處理具抵抗性，但可用煮沸 高壓滅菌 次氯酸鈉
及紫外線照射使之不活化。

B19 病毒的基因組如下：
B19V transcription map. (A) B19V packages a linear ssDNA genome of either positive
or negative polarity. The ssDNA genome of B19V is shown in negative polarity. Two
ITRs (nt 1 to 383 and nt 5214 to 5596) are diagrammed at two ends of the genome
with unpaired or mismatched bases in the palindromes represented by “bulges” or
“bubbles,” respectively. (B) Schematic diagram of the duplex replicative form (RF) of
the B19V genome. It is capable of expressing viral genes, replicating, and producing
progeny virions. The P6 promoter, the RNA initiation site, splice donor sites (D1 and
D2), splice acceptor sites (A1-1, A1-2, A2-1, and A2-2), and proximal/distal
polyadenylation sites [(pA)p/(pA)d] are indicated, along with the nine major mRNAs
(R1 to R9) that are polyadenylated at nt 2840 of the major (pA)p site and three minor
mRNAs (R1′ to R3′) that are polyadenylated at nt 3141 of the minor (pA)p site. The
numbering of nucleotides is according to the numbering for the B19V J35 isolate
(GenBank accession no. AY386330). Proteins encoded by each mRNA are shown on
the right with detected molecular masses in kilodaltons. The ITRs and the NS1- and
VP1-encoding regions are not to scale. The coding capabilities of R3 and R3′ mRNAs
are unknown. The size of each mRNA is shown in nucleotides without inclusion of the
poly(A) tail. Different ORFs are depicted in different-colored boxes.
 (題外話)民國 87 年蘋果臉事件 by 台大感染科主任/內科學教授/研究員級教授
這是發生在民國八十六年的某個秋天。秋風帶來了些許寒意，孩子們如往常般玩耍，在操場上
奔跑著，但是就好像有一股不詳的氣氛向孩子直撲而來，有的孩子發燒了 有的孩子頭痛了，
而唯一相同的情形是，稚嫩的臉龐上都出現了如蘋果般紅通通的印記。這一年，不知道為什
麼，在醫院裡許多孩子的臉上都是紅通通的，有著輕重不一的感冒症狀。而這個情形也受到衛
生署的關切，台大醫院小兒科醫師李秉穎收到衛生署的通知，前往學校為病童們檢查，了解病
症。李秉穎醫師到了學校後發現，病童的身上都長了疹子，有的人已經看過醫生，初步被判斷
是吃藥過敏，但也有醫生說是一般疹子，眾說紛紜莫衷一是，在不明瞭為什麼學生會長疹子，
又擔心有沒有危險性的情況下，不安的情緒蠢蠢催動著社會恐慌的氛圍。當時包括老師 同學
的身上都出現紅斑，在過去從沒碰到這種病人的李秉穎醫師，搜尋著過去唸書時的知識，抽絲
剝繭後發現，原來是病毒在搗亂。李秉穎發現，病童發疹的狀況是典型的 第五病毒」出疹，
它會造成臉頰的紅潤，在英文的教科書裡面把它叫做 appearance，意思是說好像臉頰被拍打過
一樣，如果是用我們中文來講就像是紅通通的蘋果臉。蘋果臉在醫學上的正式名字稱為 傳染
性紅斑」，從臉開始發紅，症狀大約會持續五至十天左右，這期間依個人的體質會伴隨著搔癢
紅腫，看似皮膚過敏的症狀。到校去作檢查的李秉穎醫師，為了更進一步確定是微小病毒 B19
入侵引發傳染性紅斑的事實，他勢必要透過科學方法尋找真確的證據。這一日，李秉穎小心翼
翼地在五名出疹子學生的喉嚨中採下一些唾液，另外也抽了血，將這些檢體帶回台大檢驗後發
現，的確，這五名學生的血液裡面都有微小病毒 B19 的抗體，喉嚨裡面也有微小病毒的基因，
微小病毒 B19 的現蹤終於讓大家鬆了一口氣。因為，因微小病毒所發出的病症不會有致命的危
險，它的疹子不會釋放病毒，傳染途徑不是皮膚的接觸，而是呼吸道分泌物所引起的飛沫傳
染，類似於感冒 或是 SARS 的傳染方式。因此當健康的人與病人相距在一 兩公尺之內時，
就可能因飛沫裡的病毒而引發傳染。
B. 流行病學
微小病毒 B19 型的感染是全世界很普遍的，一般好發在學齡兒童，大多數的人在十五歲之前就曾
感染過了。流行的季節以冬末春初較多。此病毒的傳染途徑可經由呼吸道分泌物所引起的飛沫傳
染， 或是血液生成物以及母體垂直感染；其中最常見的是飛沫傳染。此病除了在學校學生之間
相互傳染以外，病童由學校感染之後，又傳染給家中的兄弟姐妹甚至父母，如此造成流行。此病
毒的傳染機率為：與已感染者一同生活的人被傳染的機率約 50%，而暴露於感染病童環境的工
作者(如：老師或日間照顧者等)其被傳染的機率約 20%至 30%。醫院內的傳染也曾經被證實過。
此病毒的潛伏期約四天至兩個星期左右，但也可能長達三星期之久。
C. 致病機轉
B19 病毒可在人體的骨髓紅血球母細胞中增殖(對於 erythroid progenitor cell 有 tropism)，
並具細胞毒性(cytotoxic)而使造血系統受到傷害。目前尚無法用人工方法培養，但可在紅血球增
殖素刺激下的紅血球前驅細胞中短暫增殖。最近已發現 B19 病毒的受器(receptor)是血型的 P 抗
原。病毒粒子是由 VPI(83k)及 VP2(58k)二種 polypeptide 所構成之構造蛋白(在 capsid 上)及一
種以上之非構造蛋白(看文獻常提到 NS1)所組成，病毒 DNA 約由 5 , 400 個 base pair 所構成。
Parvovirus 的主要特徵是 3`及 5`兩末端有 hairpin structure 存在。病毒陽性的血清中具有(+)鏈
DNA 及相補性的(一)鏈 DNA ，兩種病毒粒子幾乎同數存在。目前有關 B19 病毒的 DNA 序列
已被確定。世界各地所分離到之 B19 病毒，其 DNA 之限制酶圖雖有若干差異，但均具單一抗原
性。
而 B19 病毒基因組的表現與複製的會引發宿主細胞 DNA damage response(DDR)，而 in
turns 細胞的 DDR 會加速病毒的複製。其中和 ATR,ATM 和 DNA-PKcx kinase 三種蛋白非常有
關。人體的 DNA 一旦有破損(還分單股破損或雙股破損)，就會有修復 cell cycle control
metabolism control 甚至讓細胞 apoptosis 等機制，而這三個蛋白就和這些 DDR 有關
B19 病毒也會讓 cell cycle arrest 在 S phase 或 G2phase，而停留在 S 期的細胞會 favor 病
毒的複製，留在 G2 期的細胞會讓 erythropoiesis 因此造成 erythroid progenitors 死亡。除了用
cell cycle arrest 方式增殖自己殺死宿主細胞外，B19 病毒感染 erythroid progenitors in bone
marrow and fetal tissues 時也可以藉由引發 apoptosis 方式殺死細胞(引發 apoptosis 的途徑有
intrinsic 和 extrinsic，intrinsic 就是用 cell cycle arrest 方式引發，而 extrinsic 可藉由受感染的細
胞分泌 IFN-a)。
細胞受到 B19 病毒感染後會引發發炎性反應而引起許多疾病，例如 acute and chronic
inflammatory cardiomyopathies rheumatoid arthritis vasculitis meningoencephalitis
hepatitis，但是在非 erythroid cells/tissues 裡病毒的生產力如何尚未被搞清楚(也就是理論上會
造成這些疾病，但關聯性強弱還有待 釐清，有研究發現一些 mimicked acute myocardial
infarction 的病人身上經常偵測到 B19 病毒，但另一個 autopsy 研究發現病人心臟細胞有很
prevalent 的 B19 但卻沒有 mimicked acute myocardial infarction)。B19 病毒可存在在健康者或
病人病人身上的許多種類組織，在感染數十年後的 biopsy study 發現超過 50%的 spleen, lymph
nodes, tonsils, liver, heart, synovial tissues, skin, brain, and testes 組織有 B19 病毒。B19 病毒存
續在各組織可能是病毒基因組藉 CpG DNA methylation 方式讓自己基因不表現而不要太容易被
發現(好卑微 QAQ)，B19 病毒的 capsid 蛋白(VP1,VP2 等等)表現時會增加 NF-κB, COX2, and IL-
6 這些發炎介質，NS1 在肝臟表現時會引發 hepatocyte apoptosis。順待一提，微小病毒科的
HBoV1 感染呼吸道上皮時會讓呼吸道上皮變得鬆散，進而感染呼吸道。
D. 臨床症狀與相關疾病
大多數被微小病毒 B19 型感染的病患不會有特別的症狀，有時只是出現輕微且非特異性類似感
冒的症狀而已，而這些情形通常都不會聯想到微小病毒 B19 型的感染。然而此病毒可引起的臨床
症狀是相當多樣化的，包括傳染性紅斑(erythema infectiosum) 關節病變(arthropathy) 暫
時性再生不良危機(transient aplastic crisis→常出現在 hemolytic anemia 病人身上，讓紅細胞製
造來不及) 慢性紅血球再生不良(chronic red cell aplasia→通常出現在免疫低下無法清除病毒而
長時間造成 erythropoiesis 不良) 在手腳出現丘疹且紫斑狀的皮疹(“gloves and socks＂
syndrome)，甚至胎兒水腫(hydrops fetalis)等。此外，有些症狀也被假設與微小病毒 B19 型的感
染有關，包括腦病變 癲癇 腦膜炎 心肌炎 擴張性心肌病變 以及自體免疫性肝炎。通常疾
病是自限性的，最後自己產生 IgM,IgG 後疾病就緩解，而 2-3 周後 IgM 所引發的免疫反應就是
造成第 5 病典型的發疹與關節疼痛症狀。

→傳染性紅斑(Erythema Infecticum)
此種症狀大多出現在四到十歲的孩童， 而當成人感染時較少出現此種皮疹。在發疹前幾天可能
會出現發燒 鼻炎 頭痛或噁心反胃等前驅症狀，但通常都很輕微。傳染性紅斑的皮疹可分成三
個階段：首先是在臉頰上出現所謂被腎 tree pay 的臉頰般的紅疹(slapped cheek rash)，在台灣
因為紅通通的臉蛋像蘋果一樣，又稱為 蘋果臉」(所以傳染性紅斑又被俗稱為 蘋果病」)； 一
至四天後，軀幹與四肢會開始出現紅斑，接著紅斑的中央開始褪色，使得紅斑看起來像是蕾絲狀
或網狀，此階段通常持續一至六週，而後慢慢消退；但之後的一至三週內，可能因日曬 溫度變
化 運動 摩擦或情緒激動等情形，在原部位又產生紅斑，但症狀較輕。這些症狀會自然的消退
且不會留下永久的後遺症。

→關節病變(Polyarthropathy syndrome)
關節病變可能是傳染性紅斑的併發症也可能是微小病毒 B19 型感染的初期表徵。接近 8%被感染
的孩童會出現關節疼痛的情形。然而，關節疼痛的症狀卻常出現於被感染的青少年及成人，罹患
的機率達 60%以上。在成人的話多發生於女性(發生機率約為男性的兩倍)。而關節病變在孩童及
成人的身上所表現出來的型態又不太一樣。在成人，大多是對稱且多關節的型態，通常侵犯近端
指間(proximal interphalangeal) 以及掌指(metacarpophalangeal)關節。而較少影響膝蓋 手腕
或踝關節等部位。這些症狀通常會在三週內消退，但也可能持續數個月至數年之久，特別是發生
在女性。關節病變發生在孩童時，可能是對稱的也可能不對稱，通常侵犯膝關節(約 82%)以及踝
關節。有些病患的類風濕因子(rheumatoidfactor)和抗核抗體(antinuclear antibodies)可能檢驗出
來呈現陽性。這些症狀與類風性關節炎和紅斑性狼瘡的臨床特徵重疊，但微小病毒 B19 型感染的
病患並不會有關節磨損(articular erosion)的情形出現。
(補充)特發性幼年型關節炎(Idiopathic Juvenile Arthritis,IJA)
幼年型特發性關節炎(JIA)，舊稱幼年型類風濕關節炎(JRA)(Juvenile rheumatoid arthritis is also
now calledjuvenile idiopathic arthritis)，是兒童中最常見的慢性持續性關節炎(JRA is the most
common chronic rheumatologic disease in children and is one of the most common chronic
diseases of childhood)。在美國，約有 300,000 兒童患有 JIA。女 > 男， 3~4 歲及 10 歲是
本病發病的兩個高峰期。可以分三型： Oligoarticular JIA(50%) polyarticularjia JIA(40%)
Systemic JIA(10%) 。JIA 常被誤稱幼年型慢性關節炎(JCA)，JIA 只是 JCA 中一個子群
目前仍以藥物為主，須配合手術 復健。藥物包括類固醇(IATH) 免疫抑制(methotrexate
sulfasalazine leflunomide cyclosporin thiaclomide) NSAIDs anti-TNF anti-IL-1 receptor
antagonist anti-IL-6 receptor Ab 自體幹細胞移植(autologous stem cell transplantation)
IVIG。
→暫時性再生不良貧血(Transient Aplastic Anemia)
微小病毒 B19 型的感染會造成紅血球生成的破壞，因此如果本身是缺鐵性貧血 愛滋病 海洋性
貧血 鐮刀狀細胞疾病(sickle cell disease)或是球形紅血球症(spherocytosis)等疾病的人，當被微
小病毒 B19 型感染後就有可能發生非常危急的狀況，有時甚至會危及性命。雖然大多數的病患會
在兩週內復原，但剛開始發病時可能需要輸血治療。血紅素急遽下降也可能會造成充血性心衰竭
(congestive heart failure→內科問題，why?) 腦血管意外(cerebrovascular accident→內科問題，
why?) 或 是 急 性 脾 臟 隔 離 (acute splenic sequestration→acute splenic sequestration crisis
ASSC→內科問題，why?ASSC 是患有哪種先天疾病的孩止死亡主因)等。同時白血球及血小板的
量也可能降低。此時病患具有高度感染性，最好接受隔離避免造成院內傳染。
範例：
A 39-year-old African American lady with a history of HbSC disease, diagnosed at the age of
10 years, presented to the surgical outpatient clinic with progressive abdominal pain and
swelling of one-month duration.Her symptoms were associated with early satiety for which
she had lost some weight. Her examination revealed a markedly enlarged spleen measuring
20 cm in its longest dimension on computed tomography (CT) scan

詳後續：Acute Splenic Sequestration Crisis in Hemoglobin SC Disease: Efficiency of Red Cell Exchange
→慢性紅血球再生不良(chronic red cell aplasia) Pure Red Cell Anemia
微小病毒 B19 型的感染在免疫不全缺乏抗體的病患體內可能持續存在。但皮膚紅疹及關節病變
的情形在這些病患身上並不會出現，因為這些症狀是體內抗體與病毒抗原結合後所形成的複合體
沉積於皮膚和關節所造成的。病患可能因嚴重 持續或反覆的貧血，而表現出疲倦和蒼白的情形。
此時網狀細胞(reticulocytes)可能缺乏，所以可能需要輸血治療；如果嚴重貧血的狀況繼續的話，
則可能要考慮靜脈注射免疫球蛋白來治療了。之後可能因注入抗體而形成免疫複合體(immune
complex)，繼而造成皮膚紅疹以及關節病變。而在一些非洲國家，B19 與 Plasmodium 的 co-
infection 造成當地孩童嚴重貧血。

→手腳出現丘疹且紫斑狀的皮疹(gloves-and-socks syndrome)
微小病毒 B19 型的感染也可能與手腳出現丘疹且紫斑狀的皮疹有關聯，就像穿戴了手套和短襪
一樣，雖然造成的關係還沒被證實。這種症狀通常出現在年輕的成人身上，在手腳出現對稱且疼
痛的紅斑及水腫，之後逐漸變成瘀斑和紫斑，也可能進展成水皰併脫皮。這種症狀的特徵是在
手腕及腳踝部位出現界線明顯的皮疹，有時其他部位也可能發生，如：臉頰 手肘 膝蓋 大腿
內側 臀部，甚至龜頭或外陰部。此時病患也可能出現關節疼痛或發燒的情形。這些症狀通常會
在一至三週內消退且不會留下疤痕。像手套短襪的症狀(“gloves and socks＂syndrome)也可能
與其他病毒感染有關， 如： B 型肝炎 E - B 病毒 麻疹 巨細胞病毒(Cytomegalovirus) 人
類疱疹病毒第 6 型(Human herpesvirus 6) 和克沙奇病毒 B 型(Coxsackievirus B)，或是藥物不
良反應有關。
 →胎兒水腫(hydrops fetalis)
當孕婦感染微小病毒 B19 型時，本身可能並不會出現明顯的症狀，但腹中的胎兒卻可能遭受影
響。病毒透過血液循環，跑到胎兒體內，縮短胎兒紅血球的生命週期而造成胎兒可能出現嚴重貧
血，或者直接感染心臟而出現心肌炎。當嚴重貧血和心肌炎合併出現時，可能會造成充血性心衰
竭和胎兒水腫。經胎盤而造成胎兒感染的危險率估計約為 30%。許多胎兒出生並無特殊症狀，但
卻可能有 2%～6%的危險率造成死胎。在第二妊娠時期較易受影響，因為此時肝臟的造血功能增
加。而在第一妊娠時期反而是最低危險性的時候，因為此時胎兒還沒有能力產生免疫球蛋白 M
(IgM)而且抗體很難經由胎盤通過。當孕婦確定為急性微小病毒 B19 型感染時，國外有些醫師建
議接下來的十至十二週的期間，進行一系列的超音波檢查(每週或每兩週)來預防胎兒水腫的情況
出現。這種風險差不多在十二週後消失。假如出現胎兒水腫時，進一步的處理可能需要採取胎兒
血液的樣本以及考慮透過高危險性的胎兒輸血來搶救。不過，並不會建議把微小病毒 B19 型的檢
測當作懷孕婦女的例行性檢查。
至於超音波看起來會以下特徵
increased amniotic fluid volumes
increased nuchal translucency (especially 1st trimester 5)
larger placental size (placentomegaly) / increased placental thickness (placental edema)
presence of a fetal pleural or pericardial effusion
generalized fetal body swelling: fetal anasarca and skin thickening
umbilical venous dilatation
延伸閱讀：幾例胎兒水腫與超音波影像
E. 診斷
如果出現傳染性紅斑時，通常不需要實驗室的檢測就可做臨床的診斷。假如真的需要實驗室的檢
測時，有兩種方式可確定微小病毒 B19 型的感染，分別是 B19 特異性抗體(B19-specific antibody)
和病毒 DNA 的檢測。而在周邊血液或骨髓中發現巨大的前母紅血球(pronormoblasts)時， 也可
聯想到微小病毒 B 1 9 型的感染，但不能作為診斷之用。血清免疫球蛋白 M(IgM)的檢測在急性
感染時，約有 89%的敏感性及 99%的特異性。在急性感染後的二至三個月內，還是可以檢測出
IgM 抗體。而 IgG 的檢測倒是較少用處，因為它只是象徵曾經感染過和已具有免疫力而已。而當
病患出現暫時性再生不良危機或是免疫不全病患處於慢性感染時，病毒 DNA 的檢測在診斷上則
是具有重要性的。因為 IgM 或 IgG 的檢測，在這些病患身上可能不會呈現出陽性反應。
F. 預防與治療
目前並沒有可治療微小病毒 B19 型(Parvovirus B19)的抗病毒藥物，一般而言，傳染性紅斑屬於自
限性疾病，預後良好，並不需要特別的治療。而若有症狀的患者(如關節疼痛 發燒 或皮膚癢
等)，則可給予症狀治療。至於出現暫時性再生不良危機的病患有時可能需要輸血；而當慢性紅血
球再生不良的情況嚴重時，也曾有人嘗試使用靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)來治療，但療效尚未有
定論。至今沒有預防微小病毒 B19 型的疫苗或是藥物。而良好的衛生習慣如經常洗手，是實際又
可能有效降低感染機會的方式。至於禁止傳染性紅斑的病患去上班 上學或去托兒所等場所，並
無法有效預防病毒的傳播，因為在還沒出疹前，就已經具有傳染力，而當紅疹出現時，已無傳染
力了，所以也不需特別的隔離。至於孕婦或是免疫力較差的人，在流行期間應避免去人多的地方，
以免感染。