Machine Translated by Google

Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

Danh sách nội dung có sẵn tại ScienceDirect

Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu

trang chủ tạp chí: www.elsevier.com/locate/ejps

Bản cập nhật về tạo dẫn xuất và tái sử dụng thuốc nitrofuran lâm sàng
t
Nonkululeko H. Zuma, Janine Aucamp, David D. N'Da⁎
Trung tâm Xuất sắc về Khoa học Dược phẩm, Đại học North-West, Potchefstroom 2520, Nam Phi

THÔNG TIN BÀI VIẾT TRỪU TƯỢNG

từ khóa: 5-nitrofurans (NF) đã được sử dụng trong lâm sàng hơn 60 năm. Những loại thuốc giá cả phải chăng này được sử dụng
5-nitrofuran
để điều trị nhiều loại bệnh khác nhau, từ nhiễm trùng đường tiết niệu đến ung thư. Tác dụng chống mầm bệnh của các
khử nitơ
NF lâm sàng xảy ra theo một quy trình từng bước liên quan đến việc kích hoạt bằng azoreduction, tiếp theo là quá
Azoreduction
trình tạo nitror được xúc tác bởi azoreductase và nitroreductase (NTR), tương ứng. Azoreduction tạo ra các chất
phái sinh
chuyển hóa me ổn định có khả năng liên kết cộng hóa trị với các protein của tế bào. Mặt khác, quá trình khử nitro
tái sử dụng
kháng khuẩn
xảy ra bằng cách khử loại I hoặc II của nhóm nitro với sự có mặt của các chất khử NADPH-cytochrom P450 ký sinh. Loại

chống ký sinh trùng

I NTRs xúc tác, trong điều kiện yếm khí, khử NFs để tạo ra hydroxylamine chống mầm bệnh.
Trong điều kiện hiếu khí, phản ứng nitro hóa được xúc tác bởi NTR loại II tạo ra các loại oxy và nitơ phản ứng (ROS/
RNS), gây ra stress oxy hóa cho mầm bệnh và cuối cùng là chết. Do đó, bản chất đa hoạt động của NF cho phép tái sử
dụng các loại thuốc này từ hóa chất nông nghiệp và kháng sinh cơ bản thành các liệu pháp hiệu quả chống lại các
bệnh đe dọa tính mạng con người. Các trường hợp kháng NF trong mầm bệnh cũng có khả năng bị hạn chế do tính đa hoạt
động này, cũng như hiệu quả trong cả điều kiện hiếu khí và kỵ khí. Tuy nhiên, đa hoạt động của các loại thuốc này
cũng có thể dẫn đến độc tính. Tạo dẫn xuất phân tử là một chiến lược hiệu quả để cải thiện hiệu quả, giảm độc tính,
đa dạng hóa hoạt động và giải quyết tình trạng kháng mầm bệnh liên quan đến việc sử dụng các loại thuốc này.

1. Giới thiệu Các NF lâm sàng (Hình 2) là các loại kháng sinh có hoạt tính oxi hóa khử phổ rộng với

hoạt tính kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn đối với vi khuẩn Gram dương và Gram âm (Hall và

Tình trạng kháng thuốc, bệnh nhân không tuân thủ điều trị, đồng nhiễm nhiều bệnh, cộng sự, 2010; Wang và cộng sự, 2008). Các dẫn xuất bazơ Schiff này của 5-

tương tác thuốc và độc tính của thuốc là những yếu tố gây áp lực lớn lên quá trình nitrofuraldehyde cũng có hiệu quả chống lại nhiều loại mầm bệnh khác (Hu và cộng sự,

khám phá thuốc. Các vấn đề kinh tế, chẳng hạn như gánh nặng bệnh tật cao ở những người 2007), từ bệnh lao đến bệnh sốt rét, bệnh leishmania và bệnh trypanosomia và từ nhiễm

nghèo nhất trong số những người nghèo, sự sẵn có và khả năng tiếp cận với thuốc men, trùng đường tiết niệu (UTI) đến ung thư (Kaiser và cộng sự cộng sự, 2015; Wyllie và

cũng như chi phí thuốc, càng làm căng thẳng quá trình này. Do đó, việc tái sử dụng cộng sự, 2016).

thuốc đang trở thành một chiến lược được sử dụng dần dần trong nỗ lực hợp lý hóa các Những loại thuốc kết tinh và màu vàng này là những hợp chất xenobiotic thơm có

chế độ điều trị, cũng như đẩy nhanh hiệu quả trong quá trình khám phá thuốc lâu dài dược điển chính là nhóm nitro (-NO2) gắn với vòng furan (màu đỏ trong Hình 1) (Tây Ban

và khốc liệt. Mặc dù sự tồn tại của chúng kéo dài hơn sáu thập kỷ và hoạt động phổ Nha, 1995). Điều thú vị là, các NF có dược điển thứ hai, một nửa hydrazone (màu xanh

rộng của chúng, những tiến bộ hạn chế đã được thực hiện trong việc phát triển 5- lam trong Hình 1) có carbon có đặc tính zwitterionic (electrophilic và nucleophilic),

nitrofurans (NF) lâm sàng mới trong những năm gần đây. Đánh giá này tập trung vào sáu hỗ trợ cho sự ổn định hóa học tổng thể của vòng nitrofuran (Trukhacheva et al., 2005).

loại thuốc nitrofuran lâm sàng sẽ được thảo luận về lợi ích điều trị và những thiếu Dược điển hydrazone có khả năng chống mầm bệnh, đặc biệt là chống lao (Bonnett và cộng

sót của chúng. Ngoài ra, việc kích hoạt, trao đổi chất và độc tính của NF sẽ được thảo sự, 2018; Jordão và cộng sự, 2011), kháng khuẩn (Popiołek và Biernasiuk, 2017), kháng

luận. trypano somal (Katherine và cộng sự, 2017) và chống ung thư (Hristova Avakumova và

cộng sự, 2017) . Trên thực tế, hoạt tính chống ung thư của hydrazone đối với ung thư

Cuối cùng, những nỗ lực sử dụng, tái sử dụng và tạo dẫn xuất hiện tại của chúng trong biểu mô vú xảy ra thông qua sự ức chế con đường phosphoinositide 3-kinase (PI3K), con

hóa trị liệu hiện tại và hiện đại sẽ được khám phá. đường chịu trách nhiệm cho sự sống sót của bệnh ung thư nhờ quá trình phosphoryl hóa

NFs đã được sử dụng trong thức ăn chăn nuôi và các ứng dụng dược phẩm (Conklin, lipid trong màng tế bào (Kendall et al., 2012) .

1978; Roldan et al., 2008). Cho đến năm 1995, NF đã được sử dụng rộng rãi trong các

chất phụ gia thức ăn chăn nuôi để thúc đẩy tăng trưởng ở vật nuôi, chẳng hạn như gia

cầm, lợn và gia súc, cũng như trong nuôi trồng thủy sản và đàn ong (Vass et al., 2008) .

⁎ Tác giả tương ứng.

Địa chỉ email: david.nda@nwu.ac.za (Đ.D N'Dạ).

https://doi.org/10.1016/j.ejps.2019.105092 Nhận
ngày 20 tháng 8 năm 2019; Nhận được ở dạng sửa đổi ngày 17 tháng 9 năm 2019; Được chấp nhận ngày 27 tháng 9 năm
2019 Có sẵn trực tuyến ngày 18 tháng

10 năm 2019 0928-0987/ © 2019 Elsevier BV Bảo lưu mọi quyền.

Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

dẫn xuất được hình thành (Miller et al., 2002; Voak et al., 2014). Trong
điều trị UTI, nhóm nitro bị khử thành nitroso (Hình 4) làm gián đoạn chu
trình Krebs và ức chế quá trình tổng hợp DNA, RNA và protein, do đó nhanh
chóng tiêu diệt mầm bệnh (Blass, 2015). Do đó, NF có hoạt tính chống mầm
bệnh trong cả môi trường thiếu oxy và nhạy cảm với oxy (Roldan et al.,
2008). Chúng cũng có thể can thiệp vào màng trong của mi sụn, gây ra những

Hình 1. Hình minh họa dược điển có trong thuốc 5-nitrofuran. thay đổi về tính thấm và làm gián đoạn dòng chảy của ion kali (K+) và tốc
độ hô hấp. Ví dụ, NFT tham gia vào quá trình oxi hóa khử trong ty thể bằng
cách ảnh hưởng đến tỷ lệ GSH/GSSG trong ty thể và cuối cùng làm gián đoạn
2. 5-nitrofurans lâm sàng
quá trình khử nhóm SH được đồng bộ hóa. Điều này phá vỡ tính thấm được
điều hòa của màng trong ty thể, vì các nhóm SH quan trọng điều chỉnh hoạt
2.1. Nitrofurantoin
động của lysopho spholipid acyltransferase phụ thuộc SH, men này tạo ra
khả năng chống thấm của ty thể đối với Ca2+ sau phospholipase A2 trong ty
Nitrofurantoin (NFT, Hình 2), là một amide mạch vòng có chứa 5-ni
thể (Carbonera & Azzone, 1988).
trofuran, có công dụng chính là điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI)
(Horton, 2015). Hoạt tính chống UTI của nó được tăng cường nhờ độ pH có
tính axit (Horton, 2015). NFT có sẵn dưới dạng huyền phù trong chất vận
chuyển me thylcellulose ưa nước để trẻ em và bệnh nhân cao tuổi sử dụng
2.2. Nitrofurazon
(Ensom và Decarie, 2006). Nó là một tác nhân làm giảm oxy và có thể có
tiềm năng trong việc điều trị các chủng mầm bệnh kỵ khí, chẳng hạn như bệnh
Nitrofurazone, (NFZ, Hình 2) là một hydrazinecarboxamide chứa 5-
lao tiềm ẩn (Miller et al., 2002). Trên thực tế, hoạt động chống lại
nitrofuran. Nó là hợp chất duy nhất trong lớp của nó thiếu nhóm thế vòng
Mycobacterium tu berculosis (Mtb, MIC50 µM) đã được báo cáo (Murugasu-Oei
thứ hai (Hình 2). Nó được sử dụng như một loại kem bôi ngoài da để điều
và Dick, 2000). Hơn nữa, không có sự kháng thuốc đáng kể nào phát triển
trị vết thương ngoài da, vết bỏng độ hai và độ ba, vết loét và nhiễm trùng
đối với loại thuốc này mặc dù việc sử dụng và tồn tại của nó kéo dài hơn 5
da (Boyce et al., 1995; Ryan et al., 2011). Ngoài ra, thuốc có hoạt tính
thập kỷ, có thể là do NFT có nhiều mục tiêu sinh học (Blass, 2015).
diệt trypanomic, đặc biệt là chống lại các dạng amastigote và trypomastigote
NFT áp đảo mầm bệnh bằng cách tấn công nhiều con đường trao đổi chất quan
của ký sinh trùng (Trossini et al., 2010). NFZ can thiệp vào hệ thống chống
trọng, chẳng hạn như sao chép, dịch mã, phiên mã cũng như chu trình Krebs
oxy hóa của trypanosome bằng cách ức chế trypanothione reductase. NFZ nhắm
(Horton, 2015; Kwon et al., 2001; McOsker và Fitzpatrick, 1994).
mục tiêu vào cruzain, một loại enzyme pro ghẹo T. cruzi cysteine rất cần
thiết trong quá trình lây nhiễm tế bào động vật có vú, sao chép và chuyển
Trong điều kiện hiếu khí, ví dụ, ở gan và phổi, quá trình chuyển hóa
hóa mầm bệnh (Trossini et al., 2010). Hơn nữa, NFZ có hiệu quả như một tác
NFT xảy ra bằng chu trình oxy hóa khử thông qua một phản ứng nitro hóa điện
nhân kháng khuẩn để điều trị hoặc ngăn ngừa nhiều loại bệnh nhiễm trùng
tử (Hình 5) được bắt đầu bởi enzym khử cytochrom P450 với chi phí NADPH
đường sinh dục-tiết niệu và được sử dụng làm chất bảo quản thực phẩm (Mason,
(Miller và cộng sự, 2002; Wang và cộng sự. , 2008). Sử dụng NFT kéo dài có
1990). Ý nghĩa chính của nó là trong những trường hợp có nguy cơ kháng
liên quan đến xơ hóa phổi, bệnh lý thần kinh ngoại vi, tổn thương tế bào
thuốc trong ghép da, bỏng độ hai và độ ba (Boyce et al., 1995). Kem bôi
gan và rối loạn huyết học (Wang và cộng sự, 2008). Nhiễm độc phổi, chẳng
cung cấp độ ẩm và hiệu quả kháng khuẩn làm giảm nguy cơ xâm nhập của vi
hạn như xơ phổi tiến triển cũng như nhiễm độc gan ở người, có liên quan
khuẩn (Abbas et al., 2015).
đến các loại oxy phản ứng (ROS) do NFT tạo ra (Adam et al., 1990). Các
nghiên cứu in vitro gợi ý rằng các cơ chế oxy hóa chịu trách nhiệm cho
NFZ có thể tích lũy sinh học trong mắt gia cầm và võng mạc lợn. Chất
thành phố nhiễm độc phổi, suy ra quá trình khử nitơ loại II (thảo luận
chuyển hóa tạo azor (được thảo luận trong 3.2) của NFZ, semicarbazide (Bảng
trong 3.2) (Horton, 2015; Martin, 1983). Đáng chú ý, không có mối tương
1), có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng, chẳng hạn như biến
quan quan sát được giữa ROS do NFT gây ra và độc tính tế bào, cho thấy sự
dạng bào thai, tinh hoàn kém phát triển, bất thường về hình thành tủy
độc lập giữa độc tính tế bào và chu trình oxi hóa khử NFT hoặc sản xuất
xương, xuất huyết não và trong một số trường hợp là tử vong (Vass và cộng sự, 2008).
ROS; do đó, tôi vẫn chưa biết cơ chế cơ bản của NFT (Wang và cộng sự,
Việc sử dụng kháng sinh nitrofuran làm phương pháp điều trị kháng khuẩn
2008).
cho vật nuôi đã bị Liên minh Châu Âu cấm vào năm 1995 và Cục Quản lý Thực
Tuy nhiên, suy thận và suy giảm glucose-6-phosphate dehydrogenase bị chống
phẩm và Dược phẩm (FDA) vào năm 2002 do nguy cơ gây ung thư của semi
chỉ định để đề phòng các phản ứng tán huyết (Gerk et al., 2001; Wang et
carbazide trong các mô ăn được (Kaiser et al., 2015; McCracken và Kennedy ,
al., 2008).
2007). Bất chấp lệnh cấm này, nitrofurans vẫn tiếp tục được sử dụng do hiệu
Trong điều kiện kỵ khí, nitriso, hydronitroso và amin
quả và tính sẵn có của chúng. Semicarbazide, một hợp chất

Hình 2. Thuốc 5-nitrofuran lâm sàng.

2
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

Bảng kích

thước đầy đủ

b c đ e f
Thuốc
Một

t1/2 Cao điểm conc. (giờ) Loại bỏ t1/2 Chuyển hóa Azoreduction & Cấu trúc Liên kết protein Sinh khả dụng đường
(giờ) (giờ) (%) uống (%)

Nitrofurantoin 0,3 không thể 0,3 60 - 77 60

duy trì

1-aminohydantoin (AHD)
Nitrofurazon 5 không có không có không có 87 - 94

Semicacbazide (SEM)
Nifurtimox <1 3–4 3 39 không có

Metylthiomorpholine điôxit
Nifuroxazide 3,5 không có không có không có 50

4-hydroxybenzohydrazid
Furazolidone 4.9 3 5 75 80 không có

3-amino-2-oxazolidinone (AOZ)
furatado không có không có không có không có không có

3-amino-5-morpholinometyl-1,3-oxazolidin-2-one (AMOZ)

Một

Thời gian bán thải của thuốc NF (Gerk và cộng sự, 2001; Griffin, 2010; Jeganathan và cộng sự, 2011; Maddison và cộng sự, 2008; Page, 2008);.
b
Nồng độ đỉnh.(Grayson và Whitby, 2010; Page, 2008),.
c
Elim t1/2 (giờ) (Maddison và cộng sự, 2008; Page, 2008).
đ
Chất chuyển hóa (Vass et al., 2008; Verdon et al., 2007);.
e
Tỷ lệ phần trăm liên kết với protein của chất chuyển hóa azoreduction (Conklin, 1978; Jeganathan et al., 2011; Timperio et al., 2003);.
f
Sinh khả dụng: NFT (Nogueira Filho và cộng sự, 2013), NFZ (Bains và cộng sự, 2009) và NX (Fernandes và cộng sự, 2015).

liên quan đến chuyển hóa NFZ, (i) cũng đã được phát hiện trong bột mì, azoreductase-like enzyme để tạo thành hydroxylamine có liên quan đến viêm
muối và gia vị từ các chất phụ gia azodicarbonamide (Becalski et al., da tiếp xúc và khả năng gây ung thư NFZ (Ryan et al., 2011).
2004; Pereira et al., 2004), (ii) có thể hình thành trong các sản phẩm
(chẳng hạn như bột lòng trắng trứng , chất làm đặc làm từ chiết xuất rong 2.3. Nifurtimox
biển và tinh bột) được khử trùng bằng hypochlorite (Hoenicke et al., 2004)
và (iii) đã được phát hiện có tự nhiên trong một số loài giáp xác ăn được Nifurtimox, (NFX, Hình 2), là một 5-nitrofuran chứa sulfone đã được sử
(ví dụ tôm, tôm và cua) và có thể cả mật ong (Crews, 2014 ). Tuy nhiên, dụng trong hơn 5 thập kỷ, chủ yếu để điều trị bệnh Chagas (Montalto de
đối với con người, nồng độ của chất chuyển hóa này trong thực phẩm đủ hạn Mecca et al., 2002). Ngoài ra, thuốc được sử dụng kết hợp với eflornithine
chế để không gây ra mối đe dọa đáng kể về khả năng gây ung thư (Vass et al., 2008).
(NECT) để điều trị nhiễm trùng trypanosomiasis châu Phi (HAT) ở người giai
Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các hộp đựng, chẳng hạn như miếng đệm nhựa và đoạn cuối do Trypanosoma brucei gây ra. (T. b.) ký sinh gambiense
nắp đậy nắp chai có chứa SEM, không làm nhiễm bẩn các sản phẩm thực phẩm (Jeganathan et al., 2011).
(Cooper et al., 2005) và do đó gây ra các vấn đề về sức khỏe. Hạn chế của thuốc này, đặc biệt là trong đơn trị liệu, bao gồm hiệu
Như với NFT, việc kích hoạt NFZ của vòng 5-nitrofuran xảy ra bằng phản quả không đạt yêu cầu, độc tính, khả năng gây ung thư, đột biến và chế độ
ứng nitro hóa loại I và II trong mầm bệnh mục tiêu. Ryan và các đồng điều trị kéo dài khác nhau (Hall và cộng sự, 2011). Trên thực tế, hiệu quả
nghiệp đã đề xuất rằng việc kích hoạt vòng 5-nitrofuran ở người xảy ra thông qua của NFX bị giảm ở những người bị nhiễm bệnh Chagas kéo dài

3
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

lịch sử (Hall và cộng sự, 2011). Thuốc này có thời gian bán hủy 50–60 phút và độ oxazolidinone (AOZ), là chất ức chế monoamine-oxidase (MAO) ở chuột (Hoogenboom et

thanh thải qua gan là 3,5 mL/phút nên có thể dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết al., 2002). Hơn nữa, quá trình thủy phân FZ tạo ra-hydroxyethylhydrazine gây đột

tương thấp (Gonzalez-Martin và cộng sự, 1994; Jeganathan và cộng sự, 2011). biến và gây ung thư (Barbosa et al., 2007; Hoogenboom et al., 2002).

Các tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp NFX bao gồm giảm cân, dị ứng da, gan

không dung nạp, mất ngủ và bệnh đa dây thần kinh (Jeganathan et al., 2011; Montalto Trong y học thú y, FZ đã là một loại kháng sinh chính trong hơn bốn mươi năm

de Mecca et al., 2002). NFX chống chỉ định cho những người bị rối loạn thần kinh, (Nouws et al., 1987), dùng để điều trị dự phòng hoặc điều trị các bệnh do E. coli

suy thận và gan và phụ nữ mang thai (WHO, 2017a). và Salmonella gây ra ở bê, lợn và gia cầm. Điều bất lợi là độc tính thần kinh, ức

chế tăng trưởng và tác dụng phụ xuất huyết tạng của thuốc đã được báo cáo (Kuhlmann

Quá trình kích hoạt NFX có thể xảy ra theo quá trình khử nitơ loại I (Hình 4) và Fleckenstein, 2017; Nouws et al., 1987). Được sử dụng phổ biến trong thú y, FZ

hoặc loại II (Hình 5). NFX sở hữu hoạt động antitrypanosomal được tạo ra bởi quá được kích hoạt bằng phản ứng nitro hóa loại I (Hình 4) để tạo thành các nitrile

trình kích hoạt khử nitro loại II mà cuối cùng tạo ra ứng suất oxy hóa liên quan chuỗi mở (Timperio et al., 2003) liên kết nhanh chóng và ức chế monoamine oxidase

(Docampo et al., 1981). Tuy nhiên, việc xác định prostaglandin F2α synthase (giảm của ty thể (Timperio et al., 2003).

NFX trong ống nghiệm) và trypanosomal loại I NTR (chia sẻ đặc điểm với nhiều en

zyme không nhạy cảm với oxy) hỗ trợ quá trình khử nitro loại I ( Hall et al.,

2011). Kháng NFX liên quan đến rối loạn điều hòa NTR, ví dụ như thông qua việc vô

hiệu hóa gen Trypa nosoma cruzi NTR (TcNTR), đã được báo cáo (Bruhn et al., 2016; 2.6. furatado

Wilkinson et al., 2008).

Kể từ khi được giới thiệu vào tháng 10 năm 1958, đã có rất ít nỗ lực trong

việc khám phá furaltadone (FTD, Hình 2), một dẫn xuất của FZ, như một tác nhân

2.4. Nifuroxazide chống mầm bệnh. In vivo, FTD nhanh chóng được chuyển hóa thành 3-amino-5-

methylmorpholino-2-oxazolidinone (AMOZ, Bảng 1), làm cho nó trở thành một loại

Nifuroxazide (NX, Hình 2), là một 5-nitrofuran có chứa phenol được sử dụng làm thuốc có thời gian sử dụng ngắn và không có dấu vết có thể phát hiện được trong

thuốc kháng sinh để điều trị nhiễm trùng đường niệu sinh dục (Yang và cộng sự, hai giờ sau khi uống (200 mg) (McCarthy và Phần Lan) , 1961). Mặt khác, chất

2015). Thuốc có tác dụng kháng sinh đối với các vi khuẩn Gram po như Staphylococcus chuyển hóa tạo phức hợp với protein và liên kết với protein trong thời gian dài.

aureus kháng methicillin (MRSA) Trong điều kiện axit nhẹ (ví dụ như dạ dày), phức hợp protein AMOZ bị phân hủy và

(Fernandes et al., 2012) và vi khuẩn Gram âm như Klebsiella pneumo niae và vi AMOZ được giải phóng và hấp thụ vào cơ thể con người (Jin-Bo et al., 2015). FTD đã

khuẩn E. coli (Squella et al., 1996). Hoạt tính của NX là diệt khuẩn ở liều cao và được chứng minh là có hoạt tính chống lại vi khuẩn Gram dương và Gram âm (Jin Bo

kìm khuẩn ở liều thấp (Trukhacheva et al., 2005). Nó phá vỡ quá trình trao đổi et al., 2015). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu về hiệu quả đã kết luận rằng loại

chất gây bệnh bằng cách can thiệp vào axit nucleic của mầm bệnh (Tritilanunt và thuốc này không có hiệu quả như một loại kháng sinh đối với nhiễm khuẩn Salmonella

Vanprapar, 1991). Tài liệu về kích hoạt và cơ chế hoạt động của thuốc này còn hạn ở gà (Rampling et al., 1993) cũng như đối với cả nhiễm trùng Staphylococcus nhạy

chế, tuy nhiên, tác dụng dược lý (diệt khuẩn và kìm khuẩn) của NX được cho là tương cảm và kháng thuốc ở người (Annotations, 1961). Trên thực tế, ngay sau khi được

tự như tác dụng của NFT (Dowling, 2013). giới thiệu, đã có báo cáo về việc điều trị thất bại (McCarthy và Phần Lan, 1961).

Cả FTD và AMOZ đều gây đột biến, quái thai và gây ung thư (Barbosa et al., 2007;

Jin-Bo et al., 2015).

Hoạt tính chống nhiễm trùng đường ruột phổ rộng của NX khiến nó phù hợp để

điều trị viêm đại tràng và tiêu chảy (Santiago et al., 1985; Tritilanunt và Độc tính gây ra các triệu chứng thần kinh, bao gồm thay đổi tính cách sau khi điều

Vanprapar, 1991). Một điều thuận lợi là ngay cả ở nồng độ xô thơm cao, NX không trị bằng FTD (Annotations, 1961).

ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của hệ vi khuẩn đường ruột (Buisson và Larribaud,

1989; Yang và cộng sự, 2015). Tuy nhiên, thuốc được hấp thu kém qua đường tiêu 3. Trao đổi chất và kích hoạt

hóa (Santiago và cộng sự, 1985; Tritilanunt và Vanprapar, 1991), dẫn đến việc loại

bỏ nhanh khỏi cơ thể mà không được chuyển hóa (Buchberger và cộng sự, 1998). Tuy Để thực hiện các hoạt động sinh học của chúng, các NF phải trải qua ít nhất

nhiên, NX bị chống chỉ định cho phụ nữ mang thai (mặc dù thiếu bằng chứng về khả một trong hai quá trình hoạt hóa sinh học, đó là (i) quá trình tạo azor hydrazone

năng gây quái thai) và phụ nữ đang cho con bú như một biện pháp phòng ngừa và (ii) quá trình nitro hóa vòng 5-nitrofuran.

(Timperio, 2003; Yang et al., 2015). Việc sử dụng NX kết hợp với metronidazole,

cephalosporin, chloramphenicol, NFT hoặc griseofulvin và thuốc an thần không được 3.1. Azoreduction

khuyến cáo vì tương tác có thể gây ra phản ứng giống như disulfiram.

Azoreduction là một quá trình trao đổi chất nhanh chóng; được xúc tác bởi các

Phản ứng này (sự ức chế aldehyde dehydrogenase ở gan (ALDH) dẫn đến sự tích tụ một enzym azor eductase có trong sinh vật nhân sơ và sinh vật nhân chuẩn (Ryan, 2017).

lượng acetaldehyde độc hại trong máu) được đặc trưng bởi buồn nôn và nôn dữ dội, Các enzym này chịu trách nhiệm khử các hợp chất azo, bao gồm NF, các chất

đau đầu và tim đập nhanh (Karamanakos et al., 2007; Timperio, 2003 ) . nitroaromatics khác (như metyl đỏ) và quinon (Bin et al., 2004; Ryan et al.,

2011). Azoreductase là các flavoenzyme phụ thuộc NAD(P)H có trong nhiều loại vi

khuẩn được tìm thấy trong ruột có thể kích hoạt các tiền chất azo thành các chất
2.5. Furazolidone chuyển hóa có hoạt tính (Ryan et al., 2011, 2010). Sau khi kích hoạt, azo pro-

thuốc gợi ra các đặc tính chống viêm, do đó chúng được sử dụng trong điều trị các

Furazolidone (FZ, Hình 2) là một 5-nitrofuran chứa 2-oxazolidone có hoạt tính bệnh viêm đường ruột, chẳng hạn như những bệnh ảnh hưởng đến ruột kết và ruột non

chống lại vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Nó đặc biệt hiệu quả đối với các mầm (Ryan, 2017; Ryan và cộng sự, 2010 ) . Ở người, các chất tương đồng azor eductase,

bệnh đường tiêu hóa, chẳng hạn như E. coli và Salmonella, cũng như các động vật NAD(P)H quinone oxidoreductase, gây độc tế bào thông qua việc giảm NF, xảy ra

nguyên sinh, chẳng hạn như Giardia lambia và các loài Eimeria (Wilson, 2012). Các theo cách tương tự như quá trình azoreductase bởi azoreductase ( Ryan et al.,

hoạt động chống leishmanial (Passos và cộng sự, 2014), chống trichomonal (Kuhlmann 2011).
và Fleckenstein, 2017; Wendel và Workowski, 2007) và chống trypanosomal (Sharma và

Anand, 1997; Walzer và cộng sự, 1991) cũng đã được báo cáo, mặc dù các thử nghiệm Các nghiên cứu về thực phẩm, thú y và in vivo chỉ ra rằng các NF trải qua quá

lâm sàng không có kết quả. Sau khi hấp thụ, nồng độ thuốc có thể được phát hiện trình phân cắt hy drazine (Hình 3A) dẫn đến các chất chuyển hóa có hoạt tính được

trong máu và các chất dịch cơ thể khác (Walzer et al., 1991). FZ có thể gây tán liệt kê trong Bảng 1 (Ryan và cộng sự, 2011; Vass và cộng sự, 2008; Verdon và cộng

huyết ở những bệnh nhân bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehy drogenase (G6PD). sự, 2007) . Sau khi tách khỏi thuốc gốc, các chất chuyển hóa (Bảng 1) liên kết

Chất chuyển hóa của FZ, 3-amino-2- cộng hóa trị với protein của tế bào và tồn tại trong cơ thể sống trong thời gian

dài (Chu và Lopez, 2005; Vass và cộng sự, 2008). Mặc dù thời gian bán hủy chính xác của

4
Machine Translated by Google
NH Zuma, et al.
Hình 3. Phản ứng azoreduction của NF được minh họa bằng NFZ. Phản ứng hai bước xảy ra với chi phí của hai NADH+H. Bước đầu tiên diễn ra chậm và dẫn đến sự bão hòa của gốc
diazene (màu xanh lam), dẫn đến chất trung gian hydrazine không ổn định. Trong bước thứ hai, hydrazine nhanh chóng trải qua quá trình phân tách khử bằng enzyme, dẫn đến
chất chuyển hóa semicarbazide hoạt động (SEM) là sản phẩm của quá trình phân cắt hydrazine (đường A) hoặc urê là sản phẩm phụ của quá trình phân tách methanamine (đường
B) (Bin và cộng sự ., 2004; Ryan và cộng sự, 2011).
các chất chuyển hóa vẫn chưa được biết, chất chuyển hóa NFZ SEM (thảo luận
trong 2.2) tồn tại lâu nhất và chất chuyển hóa NFT, 1-aminohydantoin (AHD),
ngắn nhất (Cooper et al., 2005). Vì một số NF có thời gian bán hủy ngắn
(Cooper và cộng sự, 2005), các chất chuyển hóa được sử dụng làm chất tạo ra
trong việc giám sát và kiểm soát các NF để phát hiện trong sản xuất thực
phẩm và tăng cường tăng trưởng động vật (Verdon và cộng sự, 2007) . Trong
một nghiên cứu liên quan đến lợn, các chất chuyển hóa gắn với mô vẫn có thể
phát hiện được sau sáu tuần ngừng điều trị (Cooper et al., 2005). Ngoài ra,
trong các nghiên cứu trên động vật nơi vật nuôi được cho ăn thức ăn có chứa
5-nitrofuran, me tabolites cho thấy sự ổn định ở cả nhiệt độ thấp (bảo quản
lạnh) và nhiệt độ cao (nấu ăn) (Vass et al., 2008).
Azoreduction là một quá trình khử hai electron xảy ra do sự phân tách
liên kết azo được tạo điều kiện bởi NADH hoặc NADPH với tư cách là người cho
điện tử (Ryan, 2017; Ryan và cộng sự, 2010). Kích hoạt được bắt đầu bằng quá
trình tautome hóa nửa hydrazone thành tautome azo (Bin et al., 2004; Ryan et
al., 2011). Ngoài việc giảm nhóm hydrazone, azoreductase có thể làm giảm
nhóm nitro, dẫn đến sự hình thành hydroxylamine (Ryan et al., 2011).
3.2. khử nitơ
Tác dụng dược lý của NFs yêu cầu kích hoạt trên vòng ni trofuran được
bắt đầu ở nhóm thế nhóm nitro (NO2) bởi nitroreductase đặc hiệu mầm bệnh
(NTR) (Trukhacheva et al., 2005; Zhou et al., 2012). Thật vậy, sự vắng mặt
của NO2 dẫn đến giảm hoặc không có hoạt động điều trị. Sự định vị của các
electron trong vòng nitrofuran thơm chịu trách nhiệm cho sự ổn định hóa
học. Tuy nhiên, bản chất hút điện tử mạnh của NO2 dẫn đến sự thiếu hụt điện
tử trong vòng thơm, do đó thúc đẩy quá trình khử vòng troaromatic ni
(Turrens, 2004). NTR, hiện diện nhiều ở vi khuẩn, vi khuẩn cổ và sinh vật
nhân chuẩn (nhưng không phải ở người), xúc tác cho quá trình khử NF phụ thuộc
vào NADPH (Roldan et al., 2008).
Đặc biệt, các chất khử của vi khuẩn đã thu hút được sự quan tâm trong hóa
trị liệu ung thư liên quan đến liệu pháp tiền chất enzyme, chẳng hạn như
liệu pháp tiền chất enzyme hướng kháng thể (ADEPT), liệu pháp tiền thuốc
enzyme hướng gen (GDEPT) và enzyme hướng virus. liệu pháp tiền thuốc (VDEPT).
Các liệu pháp này dựa trên các NTR của E. coli được sử dụng để khuyến khích
sự nhạy cảm của tế bào khối u với nitroaromatics (Roldan et al., 2008).
5
Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092
Quá trình khử nitơ xảy ra bằng cách khử loại I hoặc loại II và được xúc
tác bởi các chất khử NADPH-cytochrom P450 (Roldan et al., 2008).
NADPH-cytochrom P450 reductase làm trung gian chuyển điện tử cho các enzym
khác như heme oxygenase và các enzym cytochrom P450 khác (Boyd et al., 1979;
Wang et al., 2008). Quá trình khử NF bằng enzym tạo ra các sản phẩm có tính
phản ứng cao liên kết cộng hóa trị với các phân tử vĩ mô trong mô bằng cách
gắn trực tiếp vào các enzym nucleophin (Boyd et al., 1979). Phần lớn các
chất chuyển hóa thu được chịu trách nhiệm về tác dụng hóa trị liệu của NFs;
tuy nhiên, một số me tabolites đóng một vai trò trong khả năng gây ung thư
của NFs. Trên thực tế, tính sinh ung thư của NF được cho là do chất chuyển
hóa khử nitro loại I (Hình 4), hydroxylamine, liên kết cộng hóa trị với
protein và DNA, phá vỡ chức năng bình thường của các đại phân tử này (Ryan,
2017).
Quá trình nitro hóa loại I (i) xảy ra trong điều kiện kỵ khí, (ii) tạo
thành các dẫn xuất có ái lực gắn với protein cao hơn so với các chất trung
gian loại II (McCalla và cộng sự, 1975; Peterson và cộng sự, 1979), (iii)
chịu trách nhiệm chính cho sự hình thành các dẫn xuất gây đột biến (McCalla
et al., 1975), và (iv) chịu trách nhiệm về cả cơ chế hoạt động và tính chọn
lọc của NF. Ví dụ, trong điều trị bệnh sán lá gan trypanosomal bằng NFX (được
thảo luận trong 3.4), các NTR trypanosomal loại I chịu trách nhiệm về cơ chế
hoạt động, cũng như tính chọn lọc để ngăn chặn ký sinh trùng trypanosomal
(Hall và cộng sự, 2011) . Đổi lại, đột biến gen NTR loại I chịu trách nhiệm
về tính kháng ký sinh trùng đối với NF (Hall et al., 2011). Hơn nữa, nitrile
mở chưa bão hòa (Hình 4h), một sản phẩm của quá trình nitro hóa loại I, chịu
trách nhiệm về độc tính đẳng thế và bừa bãi đối với cả tế bào động vật có vú
và ký sinh trùng (Hall et al., 2011).
Quá trình kích hoạt quá trình nitro hóa loại II của các NF xảy ra bằng
cách bám cy oxi hóa khử vô ích, sự khử một điện tử của nhóm nitro với chi
phí của NAD (P) H (Hình 5). Quá trình này tạo ra một gốc ion superoxide (•O2)
mà sau đó trải qua quá trình phân hủy tự phát hoặc superoxide dismutase (SOD)
được tạo điều kiện thuận lợi để tạo ra hydro peroxide (Wardman, 1985). Với
sự có mặt của phức chất sắt, phản ứng Fenton diễn ra, tạo ra gốc hydroxyl
hoạt động và mạnh (•OH) (Gutteridge, 1985). Tóm lại, quá trình nitro hóa
loại II tiến hành bằng cách hình thành gốc nitro-anion, chu trình oxi hóa
khử, tạo ra các loại oxy khử và peroxid hóa lipid, cuối cùng dẫn đến sự ức
chế các enzym của vi khuẩn phá vỡ các quá trình trao đổi chất gây bệnh quan
trọng. Sự hình thành gốc hydroxyl (•OH) có thể tăng cường hơn nữa hoạt động
của NFs hoặc
Machine Translated by Google
NH Zuma, et al.
gây độc tính như khả năng gây ung thư (Montalto de Mecca và cộng sự, 2002;
Voak và cộng sự, 2014).
Tất cả các NF đều có thể trải qua quá trình khử nitơ loại I hoặc II,
vì nhu cầu năng lượng cho quá trình khử là tương tự nhau (Hall và cộng sự,
2011; Squella và cộng sự, 1996). Tuy nhiên, khả năng khử, tính ổn định của
gốc nitro và tác dụng của nhóm thế gắn với N-7 (Hình 1), đóng một vai trò
trong kiểu khử nitro xảy ra (Miller et al., 2002; Squella et al. , 1996).
Do đó, loại phản ứng nitro hóa phụ thuộc vào mầm bệnh chứa NTR mục tiêu,
cũng như loại môi trường của mầm bệnh. Quan điểm này hỗ trợ hoạt động phổ
rộng chung của các hợp chất lâm sàng này. Mỗi loại
GSH thông qua glutathione reductase (GR). Tuy nhiên, hydro peroxide và •O2 cũng có thể tạo ra các gốc tự do mạnh hơn thông qua phản ứng Fenton, với sự có mặt của
các phân tử sắt (e), và/hoặc sản xuất peroxynitrite, với sự có mặt của các gốc oxit nitric (• ON) (f ) .
6
Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092
Hình 4. Trong trường hợp không có NF oxy, chẳng hạn như NFX
(a), có thể hủy kích hoạt bằng phản ứng nitro hóa loại I thông
qua NTR trypanosomal, với chi phí là NAD(P)H. Phản ứng tạo ra
một dẫn xuất nitroso (b) trải qua quá trình khử thành
hydroxylamine (c) (Hall et al., 2011). Hydroxylamine có thể
trải qua quá trình đồng phân hóa taauto để tạo thành các dẫn
xuất oxime trans- và cis-NF d và e, tương ứng (Gavin et al.,
1966). d bị khử thành một amin trơ (f) và một ion nitrenium
phản ứng và ưa điện di (g) phá vỡ DNA, gây ra tổn thương cho
nó (Ford và Griffin, 1992). Sự khử nước của e dẫn đến mở vòng,
tạo ra nitrile chuỗi mở chưa bão hòa ổn định (h). Quá trình này
có hoạt tính kháng khuẩn và hoạt tính chống trypanosomal (Hall
et al., 2011). Ở một mức độ nhỏ hơn h trải qua quá trình khử
liên kết đôi aliphatic, tạo thành một dẫn xuất nitril mở bão hòa không hoạt
quá trình nitro hóa đi kèm với độc tính do việc tạo ra hydroxylamine phản
ứng trong quá trình khử nitro loại I (Hình 4) và hoạt động dược lý do tạo
ra ROS thông qua chu trình oxi hóa khử trong quá trình nitro hóa loại II
(Hình 5) (Ryan, 2017).
4. Độc tính
Tác dụng hóa trị liệu của thuốc NF được liên kết với nhóm 5-ni trofuran
trong cấu trúc của chúng, trong khi các đặc tính độc hại (chẳng hạn như
khả năng gây ung thư và khả năng gây đột biến) được quy cho chuỗi bên của
nhóm và mở rộng cho các chất chuyển hóa của chúng (Bảng 1 ) ( Walzer et al.,
Hình 5. NTR loại II, còn được gọi là
chu trình oxi hóa khử vô ích, xảy ra
trong điều kiện hiếu khí qua trung gian
NADPH-cytochrom P450 reductase (Wang
và cộng sự, 2008). (a) Với sự có mặt
của chất cho điện tử, NFT trải qua quá
trình khử theo chu kỳ để tạo thành
anion NFT radical. (b) Quá trình oxy
hóa tiếp theo của gốc NFT trả lại NFT
phân tử và khử O2 thành •O2 (Mason,
1990). (c) Quá trình phân hủy •O2 tự
phát hoặc được xúc tác bởi SOD xảy ra
và dẫn đến sự hình thành hy drogen
peroxide. (d) Hydrogen per oxide có
thể được phân hủy an toàn thành nước
nhờ glutathione peroxidase (GPx) với
sự có mặt của glutathione (GSH). GSH
bị oxy hóa tạo ra, glutathione dis
ulphide (GSSG), có thể được khử trở lại
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

1991). Ngoài ra, độc tính cũng có thể do kích hoạt NF bởi aldehyde dehydrogenase mầm bệnh mục tiêu cũng như vai trò và ảnh hưởng của nó đối với quá trình trao đổi chất

(ALDH2) hoặc kích hoạt qua trung gian NTR (Zhou et al., 2012). ALDH2 là một enzyme ty của các NF. Hơn nữa, những nghiên cứu này không liên quan đến việc đưa một NF nguyên

thể nằm trên nhiễm sắc thể 12 ở người (Yu et al., 2016). Enzyme này có khả năng khử vẹn vào cơ thể người, mà là các chất chuyển hóa thu được.

cũng như hoạt tính dehydrogenase. Do đó, nó có thể khử –NO2 thành hydroxylamine mà sau Đúng với bản chất đa hoạt động của chúng, NF có tiềm năng tái sử dụng và phát

đó gây độc tính ở người, tương tự như azoreductase khử –NO2 thành hydroxylamine có độc triển. Bảng 3 tóm tắt sự đa dạng trong việc sử dụng lâm sàng các NF, phổ rộng các mục

tính tiếp theo. Các mối lo ngại về độc tính của NF bổ sung liên quan đến hệ thống thần tiêu chống mầm bệnh, cũng như các cơ chế kích hoạt gợi ra các hoạt động của chúng.

kinh trung ương do các tác dụng phụ, chẳng hạn như hưng phấn, run, co giật và viêm dây Ngoài ra, Bảng 3 phác thảo việc tái sử dụng/đặt lại vị trí của các NF lâm sàng, như

thần kinh ngoại biên, rối loạn tiêu hóa, tăng cân kém, trầm cảm và không dung nạp rượu, chúng là hoặc được sửa đổi, để sử dụng tiềm năng trong điều trị các bệnh khác.

có thể xảy ra (Zhou et al., 2012) .

6.1. Hoạt động chống plasmodial

Nhìn chung, độc tính của NF được quyết định bởi một số yếu tố bao gồm cấu trúc hóa Ký sinh trùng Plasmodium ở sinh vật nhân thực có vòng đời rất phức tạp, giai đoạn

học, thời gian tiếp xúc, liều lượng và loại tế bào đích. Các nghiên cứu dựa trên cấu sinh sản vô tính xảy ra ở động vật có xương sống (con người) và giai đoạn sinh sản hữu

trúc hóa học cho thấy NFT ít gây độc tế bào hơn so với NFZ (Zuma và cộng sự, 2019) và tính ở muỗi cái Anopheles. Mặc dù có năm loài gây bệnh sốt rét ở người nhưng P.

NX (Fernandes và cộng sự, 2012). falciparum là mối đe dọa lớn nhất.

Hơn nữa, những sửa đổi về cấu trúc (được thảo luận trong Phần 7) trên NFZ và NFT dẫn Các giai đoạn trong máu của ký sinh trùng sốt rét tạo cơ hội hoạt động chống plasmodial

đến các dẫn xuất ít độc hơn so với NF gốc (de A. Farias et al., 2006). Tương tự, quá đối với NF thông qua kích hoạt NTR loại II (Hình 5). Thật vậy, với sự có mặt của sắt

trình tạo dẫn xuất NX dẫn đến các chất tương tự với đặc tính độc tính giảm (Fernandes kim loại, hydro peroxide được tạo ra từ NFs sẽ trải qua quá trình khử để tạo thành gốc

et al., 2012). hydroxyl, một chất oxy hóa mạnh có thể ức chế quá trình trao đổi chất, tạo điều kiện

thuận lợi cho quá trình tổng hợp các đại phân tử, ví dụ như protein của ký sinh trùng
5. Sức đề kháng tham gia vào quá trình chuyển hóa của sự hấp thu hoặc tiêu hóa huyết sắc tố. Việc nhắm

mục tiêu các quy trình liên quan đến haemoglobin có thể có tác động xấu đến chu trình

NF đã được sử dụng lâm sàng trong sáu thập kỷ và sự phát triển của mầm bệnh kháng Plas modium, vì nó là nguồn dinh dưỡng chính của ký sinh trùng. Thuận lợi là, điều này

thuốc đối với chúng là rất hiếm, mặc dù H. pylori và E. coli kháng NFZ đã được báo cáo có thể làm gián đoạn quá trình cô lập sắt và heme thành hemozoin, do đó làm cho sắt có

trong tài liệu (Ryan et al., 2011). Ở E. coli, các gen A và B nhạy cảm với nitrofuran sẵn cho các phản ứng gây độc cho ký sinh trùng (Sullivan, 2002). Thật vậy, sự phá vỡ

(NfsA và NfsB) là thủ phạm gây ra tình trạng kháng NFZ (Ryan et al., 2011). Mặc dù sự hemozoin là cơ chế đặc trưng của nhiều thuốc chống sốt rét thành công, bao gồm

phát triển của mầm bệnh kháng NF diễn ra chậm, nhưng khả năng kháng chéo với các loại quinolines như chloroquine, liên kết với heme do đó giải phóng sắt (Meshnick, 1996).

thuốc nitro khác là có thể xảy ra và có thể khiến các tác nhân nitroaromatic khác chịu Hơn nữa, artemisinin, thuốc chống sốt rét tiêu chuẩn vàng, sử dụng dược điển của chúng

chung số phận (Bruhn và cộng sự, 2016; Sokolova và cộng sự, 2010). Điều đáng ngạc nhiên (cầu nối endoperoxide) để tạo ra ROS ức chế sự hình thành hemozoin, tạo ra một môi

là cơ chế kích hoạt xảy ra cuối cùng có thể đóng một vai trò trong sự phát triển và trường độc hại và sau đó gây ra cái chết của ký sinh trùng plasmo dium (Meshnick, 1996;

tăng cường sức đề kháng của mầm bệnh chống lại toàn bộ nhóm tác nhân này (Sokolova et Meshnick et al. , 1996 ).

al., 2010). Về mặt lợi ích, NFs có phổ hoạt động rộng và khả năng thích ứng trong môi

trường hiếu khí và kỵ khí (Gavin et al., 1966; Kaiser et al., 2015; Wang et al., 2008).

Trong điều kiện hiếu khí và với sự có mặt của sắt, NFs hình thành các gốc hydroxyl

Một điều thuận lợi là vi khuẩn hiếu khí kháng thuốc NF rất nhạy cảm khi thử nghiệm có hoạt tính cao từ hydrogen peroxide (Turrens, 2004). Điều này có thể tạo cơ hội để

trong điều kiện kỵ khí (Maddison et al., 2008). tái sử dụng NF làm thuốc chống sốt rét. Trên thực tế, vai trò của các hợp chất

nitroaromatic như tác nhân chống sốt rét đã được nghiên cứu, đặc biệt là chất ức chế

6. Tái sử dụng 5-nitrofurans glutathione (GSH) và thực sự, NFT là một glutathione reductase (GR) trong chất ức chế

(Dershwitz và Novak, 1980). GSH có nhiều chức năng, bao gồm điều hòa các enzym, thoái

Có một lỗ hổng trong những gì hiện được biết về NF và việc sử dụng chúng trong hóa hóa protein và bảo vệ tế bào chống lại ROS. Hơn nữa, nồng độ GSH cao ở P. falciparum

trị liệu ở người, mặc dù những loại thuốc này đã có từ hơn sáu thập kỷ trước. Hơn nữa, làm tăng khả năng kháng thuốc sốt rét. GSH là một

ngành công nghiệp dược phẩm thường tránh sử dụng nitroaromatics do tác dụng độc hại của

nhóm nitro.

Tuy nhiên, sự đóng góp tích cực của NFX (một thành phần của NECT) và fexinidazole (được sản phẩm khử glutathione disulphide (GSSG) bằng GR trong quá trình khử nitro hóa loại

giới thiệu lần đầu tiên vào những năm 1980 và hiện được tái sử dụng làm phương pháp II (Hình 5) (Cakmak et al., 2011).

điều trị bằng đường uống đầu tiên) dưới dạng thuốc chống HAT, cũng như pretomanid và

de lamanid dưới dạng thuốc chống lao, đã kích hoạt quan tâm đến nitroaromatics (Bảng 6.2. Hoạt động chống mycobacteria

2) như những loại thuốc khả thi để điều trị cho con người. Thành công của các chất

thơm ni này có khả năng khơi dậy mối quan tâm đến sự hiểu biết về các chất nitroaromatics Bệnh lao (TB), do Mtb gây ra, là nguyên nhân gây tử vong cao. Mtb kháng thuốc và

khác, bao gồm cả NF từ góc độ hóa dược. mối quan hệ hiệp đồng giữa HIV và bệnh lao chỉ làm trầm trọng thêm tỷ lệ tử vong và

Sự hiểu biết này có thể mở ra một kỷ nguyên nghiên cứu thuốc liên quan đến các tác nhân bệnh tật, làm trì hoãn việc ngăn chặn bệnh lao (WHO, 2017b). Lao vẫn nằm trong 10 bệnh

hóa trị liệu nitroaromatic đa hoạt tính hiệu quả, an toàn và giá cả phải chăng. gây tử vong hàng đầu với 1,7 triệu ca tử vong và 490.000 ca lao đa kháng thuốc được báo

cáo trong năm 2016 (WHO, 2018). Hơn nữa, gánh nặng bệnh tật gia tăng đòi hỏi thời gian

Trước sự quan tâm mới này, điển hình là thú y và thực phẩm trong các ngành công điều trị kéo dài trong thời gian điều trị vốn đã dài. NF có hoạt tính chống mycobacteria

nghiệp đã đầu tư vào việc giám sát và điều tra các NF. đối với cả lao đang hoạt động và lao tiềm ẩn, cũng như hoạt động chống lại lao kháng

Do đó, các nghiên cứu trong ngành thú y và thực phẩm đã xác định rõ ràng các tác động thuốc thông qua việc hình thành ROS và tạo ra stress oxy hóa sau đó (Hurdle et al.,

tồn dư (gây đột biến, gây ung thư và sinh quái thai) của những loại thuốc này ở người 2008; Sutherland et al., 2009). Những loài phản ứng này phá vỡ hệ thống cân bằng nội

(Vass et al., 2008). Do hậu quả của quá trình azoreduction, các NF được chuyển hóa tạo môi oxi hóa khử Mtb. Wolff và các đồng nghiệp quan sát thấy rằng sự sống sót của Mtb

ra các chất chuyển hóa azoreduction (không phải nitro) (Bảng 1) liên kết cộng hóa trị trong các đại thực bào của con người phụ thuộc vào loại protein kinase G (PknG) của

với mô để tạo thành phức hợp (EFSA, 2015). Các nghiên cứu này dựa trên tác động của các sinh vật nhân chuẩn, một thành phần quan trọng của hệ thống cân bằng nội môi oxi hóa

chất chuyển hóa NF trong thực phẩm bị ô nhiễm đưa vào cơ thể con người (Cooper et al., khử RHOCS. Biểu hiện PknG được tạo ra bởi NADH, cũng đóng vai trò chính trong cân bằng

2005; Pereira et al., 2004; Vass et al., 2008). Đáng tiếc, các nghiên cứu do các ngành nội môi oxy hóa khử. sự gián đoạn

này thúc đẩy không tính đến ảnh hưởng của sự lây nhiễm.

7
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

Bảng

kích thước đầy đủ

Thuốc Kết cấu Bệnh thử thách Thuận lợi MOA

người tiền sử bệnh lao Kháng chéo với: • Tương tác tốt • Ức chế tổng hợp
• khác với các loại thuốc axit mycolic
nitroimidazole chống lao khác (Baptista (Singh et al.,
• chất thơm et al., 2018) 2008)
nitro khác

Delamanid bệnh lao Kháng chéo với: • khác • Sử dụng an toàn cho trẻ em: • Ức chế tổng hợp axit

8 - 17 tuổi mycolic • Tạo

nitroimidazoles • (Dheda và cộng sự, 2016) phản ứng

chất thơm nitro loài nitơ

khác (Riccardi và

Pasca, 2014)

Fexinidazol Điều sử dụng đơn trị liệu • Dùng đường uống • Hồ sơ • Tổng hợp ADN

trị HAT Chagas (Pollastri, 2018) hiệu quả và an toàn tốt chất ức chế

(Burrell Phát triển các chủng hơn so với NECT (Deeks, 2019)

Saward và cộng kháng thuốc (Mesu et al., 2018).

sự, 2017)
• Các chất chuyển hóa có hoạt tính

(Burrell-Saward và cộng

sự, 2017)

Bảng 3

Sự đa dạng trong việc sử dụng lâm sàng các NF, phổ rộng các mục tiêu chống mầm bệnh và các cơ chế kích hoạt gợi ra các hoạt động của chúng.

Thuốc sử dụng lâm sàng Mục tiêu Tạo dẫn xuất Nitroreduction & Người giới thiệu

tái sử dụng

Nitrofurantoin • Nhiễm trùng Ức chế tổng hợp DNA, RNA, protein và tổng hợp thành Loại I & II bệnh lao
(Dershwitz và Novak, 1980; Zuma và cộng sự, 2019)
đường tiết niệu tế bào Bệnh sốt rét (de A.

Nitrofurazone Ứng dụng tại chỗ cho: • Bỏng Ức chế các enzym của vi khuẩn tham gia vào quá trình Loại I & II bệnh lao
Farias và cộng sự, 2006)

chuyển hóa hiếu khí và kỵ khí của glucose và

nhiễm trùng • Nhiễm pyruvate
trùng da • Vi khuẩn

Furazolidone • Tiêu chảy Liên kết DNA và tạo ra liên kết ngang, dẫn đến đột loại tôi furaltadone kháng khuẩn (Chú thích, 1961; Hussain và
biến vi khuẩn Koilpillai, 1960; McCarthy và
• Dịch tả Phần Lan, 1961)
• Bệnh giardia

Nifurtimox • Bệnh Chagas • HAT Phá vỡ cấu trúc và chức năng thông qua quá trình loại tôi Tế bào ung thư thiếu oxy (Li và cộng sự, 2017)

alkyl hóa các đại phân tử, chẳng hạn như

protein và axit nucleic.

Gây ra stress oxy hóa trong tế bào đích Loại II

Nifuroxazide • Viêm đại tràng
Lipoamide dehydrogenase loại tôi MRSA (Masunari và Tavares, 2007)
• Tiêu chảy bệnh lao
(Rando và cộng sự, 2002)

Loại II Bệnh thận liên quan đến đái (Said và cộng sự, 2018)

tháo đường
ức chế STAT3 Loại I & II Bệnh ung thư (Said và cộng sự, 2018; Zhu và cộng sự, 2016)

con đường của PknG dẫn đến sự tích lũy NADH và FAD, dẫn đến tăng tính nhạy cảm với 6.3. Hoạt động chống ung thư

stress oxy hóa. Điều này gây ra sự phát triển của màng sinh học vi khuẩn mycobacteria

không được ghép nối, một thông số ngăn cản sự phát triển và tồn tại của Mtb trong các Là một bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã 3 (STAT3) trong chất ức

đại thực bào của vật chủ (Wolff et al., 2015). chế, NX có hiệu quả đáng kể đối với các tế bào ác tính (Said et al., 2018; Zhu et al.,

Mặc dù vai trò của đại thực bào là thực bào và tiêu diệt mầm bệnh, nhưng chúng 2016). STAT3 là một protein kích hoạt cấu thành được tìm thấy trong các tế bào ung thư.

cũng rất quan trọng trong việc kiểm soát và tiến triển của nhiễm trùng (Cole và cộng Nó được yêu cầu bởi các tế bào ác tính cho các quá trình sinh học, chẳng hạn như tăng

sự, 2014; Flynn và cộng sự, 2011). Khi nhiễm lao, vi khuẩn mycobacteria thao túng hệ sinh tế bào, chết theo chương trình, xâm lấn và di căn, nhưng không cần thiết trong các

thống miễn dịch của vật chủ để tạo lợi thế cho nó, do đó tạo ra các điều kiện thích hợp tế bào bình thường. Giống như các NF khác, NX tham gia vào con đường ty thể – ROS, bao

để tồn tại và sinh sôi nảy nở (Queval et al., 2017). Trong quá trình thực bào, các phức gồm ROS và stress oxy hóa, qua đó thuốc phát huy tác dụng chống ung thư (Zhu et al.,

hợp Mtb-đại thực bào tạo ra peroxynitrite (ONNOO ), một tác nhân oxy hóa và nitrat hóa, 2016). Ngoài tiềm năng chống ung thư, khả năng ức chế STAT3 có vai trò trong điều trị

cuối cùng tạo ra môi trường căng thẳng oxy hóa diệt khuẩn (Guirado et al., 2013; bệnh đái tháo đường và các biến chứng liên quan, đặc biệt là bệnh thận do đái tháo

Turrens, 2003, 2004). Peroxynitrite cũng là sản phẩm của NTR loại II của NFs (Hình 5) đường (DN) có thể dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối không hồi phục (ESRD). DN là một

dẫn đến stress oxy hóa. Do đó, các NF có cơ hội đóng vai trò hiệp đồng với hệ thống bệnh thận mãn tính gồm 5 giai đoạn được đặc trưng bởi sự suy giảm chức năng thận (Said

phòng thủ miễn dịch của vật chủ thông qua việc bắn phá trực khuẩn bằng ROS, điều cuối và cộng sự, 2018). Các biểu hiện lâm sàng của DN bao gồm albumin niệu vi lượng, tổn

cùng có thể dẫn đến cái chết của vi khuẩn nhanh hơn. thương cầu thận do đái tháo đường và mất tốc độ lọc cầu thận (GFR)

số 8
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

(Lim, 2014; Marshall, 2004; Said và cộng sự, 2018). NX ức chế dòng thác STAT3 trong với lưu huỳnh ở vị trí 1 của vòng 5-nitrofuran, dẫn đến các dẫn xuất có hiệu lực được

tổn thương thận do bệnh tiểu đường và giảm viêm và xơ hóa ở thận chuột mắc bệnh tiểu cải thiện chống lại Staphylo coccus aureus (MRSA) kháng methicillin, một loại vi khuẩn

đường (Said et al., 2018). Cả bệnh ung thư và bệnh tiểu đường đều để lại những hậu quả Gram dương đa kháng thuốc gây nhiễm trùng bệnh viện (Masunari và Tavares, 2007) .

suốt đời đối với sức khỏe và chi phí.

Hơn nữa, là một hóa trị liệu ung thư chống lại các tế bào khối u thiếu oxy, NFX Các dẫn xuất thiophenic có tiềm năng cung cấp liệu pháp hiệu quả cho bệnh nhân suy

gây ra tổn thương DNA (Li và cộng sự, 2017). Các tế bào khối u thiếu oxy chịu trách giảm miễn dịch và bệnh nhân nhập viện bị nhiễm trùng cơ hội. Tavares và các đồng nghiệp

nhiệm cho sự di căn của tế bào ác tính, các tế bào ung thư bị thay đổi và quá trình đã khám phá thêm các dẫn xuất thiophenic của NX dưới dạng tác nhân chống lao (Masunari

trao đổi chất. Ngoài ra, tình trạng thiếu oxy gây ra sự ngừng hoạt động của tế bào, và Tavares, 2007). Trong nghiên cứu này, dẫn xuất chứa vòng thiophenic được xác định

thúc đẩy tình trạng kháng thuốc, gây ra mối đe dọa đối với các biện pháp can thiệp là hoạt động mạnh nhất với hiệu lực thấp hơn 10 lần so với iso niazid (Rando et al.,

ung thư lâm sàng hiện tại (Muz et al., 2015). Sau khi được kích hoạt bởi các chất 2002).

tương đồng azoreductase của con người, NAD(P)H oxyoreductase, NFX sau đó ức chế sự

phát triển của các tế bào thiếu oxy (bao gồm cả thiếu oxy nghiêm trọng) bằng cách

gây tổn thương DNA (Li và cộng sự, 2017). 8. Kết luận

6.4. Hoạt động chống trypanosomal Có rất nhiều động lực để phát triển các tác nhân NF trong nỗ lực giảm tỷ lệ tử

vong và tỷ lệ mắc bệnh. Hoạt động và độc tính của NF phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao

NFX, (Hình 2) được sử dụng để điều trị bệnh Chagas và HAT giai đoạn cuối hoặc bệnh gồm cấu trúc hóa học, thời gian tiếp xúc, liều lượng và loại tế bào, cùng xác định

ngủ (Boiani et al., 2010). Bệnh Chagas và HAT là bệnh trypanosomal gây ra bởi loại kích hoạt và phương thức hoạt động tiếp theo. Phạm vi triển vọng rộng lớn của nhóm

Trypanosoma cruzi và T. b. loài tương ứng (Kirchhoff, 2011). Hai loài phụ của T. b. thuốc này cung cấp một cơ sở để phát triển các tác nhân điều trị cho các bệnh có gánh

tồn tại ở người, cụ thể là dạng tiến triển chậm và phổ biến nhất (98% trường hợp) do nặng cao, cũng như các bệnh có khả năng phát triển kháng thuốc cao. Cụ thể, NFs có ba

T. b. gambiense, và thể tiến triển nhanh do T. b. rhodesiense (Büscher và cộng sự, lợi thế đáng kể trong hóa trị liệu. Đầu tiên, để làm mất lợi thế của mầm bệnh, NFs sử

2017; WHO, 2018). Căn bệnh này phổ biến nhất ở Châu Phi với khoảng 70 triệu người được dụng các NTR sẵn có của mầm bệnh. Do đó, những loại thuốc này được kích hoạt bởi hoạt

ước tính có nguy cơ mắc HAT ở các mức độ khác nhau (WHO, 2018). động của các enzym gây bệnh thiếu ở người. Ví dụ, trong điều trị bệnh HAT và Chagas,

các NTR trypanosomal được liên kết với cơ chế hoạt động của NFX cũng như tính chọn lọc

của nó đối với ký sinh trùng trypanosomal. Thứ hai, nhóm nitro (NO2) đóng vai trò chất

Để làm phức tạp thêm vấn đề, (i) thành công điều trị phụ thuộc nhiều vào khả năng vượt nhận điện tử. Trong các hệ thống sinh học, nhóm nhỏ này tạo ra các vị trí thiếu điện

qua hàng rào máu não của thuốc, (ii) chế độ điều trị hiện tại độc hại và phức tạp khi tử tương tác với các nucleophile sinh học, chẳng hạn như protein, axit amin, enzym và

sử dụng, và (iii) kết quả điều trị cần theo dõi trong 24 tháng bao gồm kiểm tra các axit nucleic. Tương tác nu cleophilic sinh học, có thể xảy ra dưới dạng phản ứng oxy

chất dịch cơ thể, chẳng hạn như dịch não tủy (WHO, 2018). Do đó, có một nhu cầu rất hóa hoặc khử, làm gián đoạn dòng điện tử bình thường. Sự gián đoạn trong dòng electron

lớn đối với các loại thuốc có hồ sơ tổng thể tốt hơn, có tính đến hiệu quả, độc tính có thể dẫn đến tổn thương DNA gây bệnh và phá vỡ hệ thống cân bằng nội môi gây bệnh.

và chi phí. Thứ ba, NF nhắm mục tiêu vào nhiều địa điểm có khả năng góp phần làm chậm sự phát triển

của mầm bệnh kháng thuốc.

Phù hợp với chủ đề bảo tồn các loại thuốc hiệu quả khỏi hoàn cảnh kháng thuốc cũng

như cải thiện hiệu lực tổng thể của thuốc, liệu pháp kết hợp NFX–eflornithine (NECT)

được sử dụng trong điều trị Tb gambiense ( WHO, 2019). NECT, hiện được khuyến cáo là

phương pháp điều trị đầu tiên cho Tb gambiense HAT giai đoạn hai (Yun et al., 2010),

là một sự kết hợp điều trị dung nạp tốt hơn được sử dụng để thay thế melarsoprol hóa

trị ba gây độc thần kinh. Sự kết hợp này có tỷ lệ chữa khỏi cao (95 – 98%), tỷ lệ tử Tóm lại, sự bất cập của ty thể trong mầm bệnh, sự hiện diện của các enzym quan

vong thấp hơn (<1%), ít tác dụng phụ nghiêm trọng hơn cũng như sử dụng đơn giản hơn và trọng và/hoặc các con đường chuyển hóa trong mầm bệnh và thiếu chúng ở người, cũng như

kết quả là nó được đưa vào Danh sách Thuốc thiết yếu của WHO (Priotto et cộng sự, 2007; hoạt động phổ rộng chống lại nhiều loại mầm bệnh nhấn mạnh rằng thuốc NF có tác dụng

Yun và cộng sự, 2010). NECT đơn giản hóa thời gian điều trị, do đó dẫn đến nguồn lực đáng kể. và vai trò quan trọng trong việc phát triển các tác nhân apeutic hóa học mới.

bệnh viện tối thiểu và giảm chi phí (Yun et al., 2010). Hơn nữa, quá trình tạo dẫn xuất cung cấp một thư viện các hợp chất chì và một công cụ

nhanh chóng, hiệu quả và đáng tin cậy để phát hiện ra các tác nhân mới. Do đó, việc

tạo dẫn xuất của các NF lâm sàng hiện tại để giải quyết độc tính, cải thiện hiệu quả,

cho phép tiết kiệm chi phí, đa dạng hóa hoạt động và giải quyết tình trạng kháng mầm
7. Dẫn xuất phân tử của 5-nitrofuran bệnh, cũng như ngăn cản sự hoài nghi trong việc theo đuổi các hợp chất này vì các tác

nhân chống mầm bệnh là một chiến lược đáng giá.

sửa đổi cấu trúc của NFs lâm sàng đã dẫn đến đáng kể

cải thiện các đặc tính của chúng, chẳng hạn như hiệu quả, độ hòa tan, khả năng sinh

khả dụng, ái lực liên kết với protein và độc tính. Việc tạo dẫn xuất của NFZ ở α N

(Bảng 4) dẫn đến các hợp chất có khả năng chống vi khuẩn myco vượt trội (de A. Farias từ chối trách nhiệm

et al., 2006) và hoạt tính diệt trypanomical (Trossini et al., 2010), tương ứng (Bảng

4) khi so sánh đến thuốc mẹ. Ví dụ, dẫn xuất hydroxymethyl của NFZ, NFOH (Bảng 4), có Bất kỳ ý kiến, phát hiện và kết luận hoặc khuyến nghị nào được nêu trong tài liệu

hoạt tính diệt trypanomic gấp hai lần so với NFZ và vượt trội hơn cả NFZ và benznidazole này là của các tác giả và do đó NRF không chịu bất kỳ trách nhiệm pháp lý nào liên quan.

được sử dụng trên lâm sàng (Bảng 4). Ngoài việc ức chế hoàn toàn ký sinh trùng

(trypomastigotes và amasti gotes), NFOH ít gây đột biến hơn và có liên quan đến tỷ lệ

tái phát thấp (Chung et al., 2003; Trossini et al., 2010). Tuyên bố đóng góp quyền tác giả của CRediT

Nonkululeko H. Zuma: Quản lý dữ liệu, Khái niệm hóa, Điều tra, Viết - bản thảo

Sự tạo dẫn xuất của NFT ở α-N (Bảng 4) đã tạo ra các chất tương tự tổng hợp n-alkyl gốc. Janine Aucamp: Viết - xem lại & chỉnh sửa. David D. N'Da: Giám sát, Khái niệm

hoặc aryl có hoạt tính kháng vi khuẩn tốt hơn khi so sánh với thuốc gốc, với dẫn xuất hóa, Thu hút vốn.

chì tương đương với isoniazid với MIC90 0,5 µM (Bảng 4). Hơn nữa, các dẫn xuất đã làm

giảm ái lực liên kết với protein, độc tính tế bào, cũng như tính chọn lọc đối với tế

bào động vật có vú (Zuma et al., 2019). Tuyên bố về lợi ích cạnh tranh

Tạo dẫn xuất NX (Bảng 4), liên quan đến việc thay thế oxy Các tác giả không có chi nhánh liên quan hoặc tham gia tài chính

9
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

Bảng 4 Các

dẫn xuất phân tử mạnh chống mầm bệnh của NFs.

THUỐC UỐNG CỦA BA MẸ CÁC DẪN XUẤT TIÊU CHUẨN THUỐC LÂM SÀNG

NFZ Hydroxymetylnitrofurazon (NFOH)

Hoạt tính diệt trypanomical: IC50 = 23 µM Hoạt tính diệt trypanomical: IC50 = 11 µM (Trossini et al., 2010)
(Trossini et al., 2010)

Hoạt tính

Trypanomicidal của Benznidazole: IC50 =

34 µM (de Andrade et al., 2015)

NFZ

Hoạt động chống Mtb: MIC = 32 µM (Zuma et al., 2019)

Isoniazid (INH)
de Farias 2a
Hoạt động chống Mtb: MIC = 0,01–0,2 µM
Hoạt động chống Mtb: MIC = 10 µM
(Shakya et al., 2012)
(de A. Farias et al., 2006)

Hoạt

động NFT Anti-Mtb: MIC = 15 µM (Zuma et al., 2019) Dẫn xuất NFT-dodecyl 13 Hoạt
tính chống Mtb: MIC = 1 µM (Zuma et al., 2019)

Dẫn xuất NFT-octyl 9

Hoạt tính kháng Mtb: MIC = 0,5 µM (Zuma et al., 2019)

nx

Anti -MRSA MIC = 3,5 µM

Thiophenic, 14
(Masunari và Tavares, 2007)
Anti-MRSA MIC = 0,44 µM
(Masunari và Tavares, 2007)

(tiếp tục trên trang tiếp theo)

10
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

Bảng 4 (tiếp theo)

THUỐC UỐNG CỦA BA MẸ CÁC DẪN XUẤT TIÊU CHUẨN THUỐC LÂM SÀNG

Thiophenic, 3

Hoạt tính kháng Mtb: MIC = 2,0 µM

(Rando et al., 2002)

với bất kỳ tổ chức hoặc thực thể nào có lợi ích tài chính hoặc xung đột việc xác định dư lượng liên kết với protein trong tôm được bổ sung nitrofurans. J.

nông nghiệp. Đồ ăn. hóa học. 53, 8934–8939.

tài chính với chủ đề hoặc tài liệu được thảo luận trong kịch bản hướng
Chung, M.-.C., Güido, RVC, Martinelli, TF, và cộng sự, 2003. Tổng hợp và đánh giá in vitro của
dẫn. hydroxymethylnitrofurazone có khả năng kháng chagasic (NFOH-121): một tiền chất nitrofurazone mới .

sinh học. y tế. hóa học. 11, 4779–4783.

Cole, J., Aberdein, J., Jubrail, J., và cộng sự, 2014. Vai trò của đại thực bào trong phản ứng miễn dịch
Sự nhìn nhận
bẩm sinh đối với Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus: tôi cơ chế và sự tương phản.

Trong: Poole, RK (Ed.), Những tiến bộ trong Sinh lý học Vi sinh vật.
Công trình này dựa trên nghiên cứu được hỗ trợ tài chính bởi Quỹ Academic Press, trang 125–202.
Nghiên cứu Quốc gia (NRF) (UID 98937) và Đại học Tây Bắc. Conklin, JD, 1978. Dược động học của nitrofurantoin và sinh khả dụng liên quan của nó

khả năng. kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 25, 233–252.

Cooper, K., Mulder, PJ, Van Rhijn, J., et al., 2005. Sự cạn kiệt của bốn chất chống nitrofuran

sinh học và các chất chuyển hóa gắn với mô của chúng trong mô lợn và xác định bằng LC-MS/MS và HPLC-UV.
Người giới thiệu Thực phẩm bổ sung. ô nhiễm. 22, 406–414.

Abbas, OL, Borman, H., Bahar, T., và cộng sự, 2015. Một so sánh in vivo về các loại thuốc chống vi trùng tại
chỗ thường được sử dụng trong việc chữa lành mảnh ghép da sau vết thương do bỏng toàn bộ độ dày. J.
Chăm sóc bỏng Res. 36, e47–e54.
Crews, C., 2014. Các nguồn semicarbazide tự nhiên tiềm ẩn trong mật ong. J. Apic. độ phân giải 53,
129–140.
de A. Farias, MP, Leite, ACL, de M. Moreira, DR, et al., 2006. Đánh giá các dẫn xuất N2-alkyl và N2,N4-
dialkyl Nitrofurazones mới như một tác nhân chống lao có thể. J. Braz. hóa học. Sóc. 29.

Adam, A., Smith, LL, Cohen, GM, 1990. Đánh giá về vai trò của chu trình oxi hóa khử trong việc làm trung
de Andrade, P., Galo, OA, Carvalho, MR, et al., 2015. Chất tương tự benznidazole dựa trên 1,2,3-Triazole thể
gian độc tính của paraquat và nitrofurantoin. môi trường. Quan điểm sức khỏe. 85, 113–117.
hiện hoạt động đáng chú ý chống lại Trypanosoma cruzi. sinh học. y tế.
hóa học. 23, 6815–6826.
Chú thích, 1961. Furaltadone. Đầu giáo 278, 357.
Deeks, ED, 2019. Fexinidazole: phê duyệt toàn cầu đầu tiên. Thuốc 79, 215–220.
Baptista, R., Fazakerley, DM, Beckmann, M., và cộng sự, 2018. Các chất chuyển hóa không nhắm mục tiêu
Derstwitz, M., Novak, RF, 1980. Thiếu sự ức chế glutathione reductase bởi các dẫn xuất chưa nitrat hóa
tiết lộ một phương thức hoạt động mới của pretomanid (PA-824). Khoa học. Dân biểu 8, 5084.
của nitrofurantoin. hóa sinh. lý sinh học. độ phân giải cộng đồng. 92, 1313–1319.
Barbosa, J., Ferreira, ML, Ramos, F., và cộng sự, 2007. Xác định chất chuyển hóa furaltadone 5-

methylmorpholino-3-amino-2-oxazolidinone (AMOZ) bằng phương pháp sắc ký lỏng kết hợp với phép đo Dheda, K., Esmail, A., Limberis, J., et al., 2016. Các câu hỏi và tranh cãi chọn lọc về bedaquiline: góc
khối phổ song song phun điện trong quá trình ni trofuran khủng hoảng ở Bồ Đào Nha. bồi đắp. phẩm
nhìn từ thực địa. quốc tế J. Lao. Lung D 20, 24–32.
chất. đảm bảo. 12, 543–551.
Docampo, R., Moreno, SN, Stoppani, AO, et al., 1981. Cơ chế độc tính của nifurtimox ở các dạng khác nhau của
Becalski, A., Lau, BP-Y., Lewis, D., và cộng sự, 2004. Sự hình thành Semicarbazide trong azodi
Trypanosoma cruzi. hóa sinh. dược phẩm. 30, 1947–1951.
bột mì được xử lý bằng carbonamide: một nghiên cứu mô hình. J. Nông nghiệp. Hóa chất thực phẩm 52, 5730–5734.
Dowling, PM, 2013. Các chất chống vi trùng khác: ionophores, nitrofurans, ni
Bin, Y., Jiti, Z., Jing, W., và cộng sự, 2004. Biểu hiện và đặc điểm của gen mã hóa azoreductase từ
troimidazoles, rifamycins, và những loại khác. Trong: Giguère, S, Prescott, JF, Dowling, PM (Eds.),
Rhodobacter sphaeroides AS1.1737. Vi sinh vật FEMS. Hãy để. 236, 129–136.
Liệu pháp kháng khuẩn trong thú y, 5th Ed. Wiley Blackwell, trang 315–332.

Blass, BE, 2015. Nghiên cứu điển hình về khám phá thuốc. Trong: Blass, BE (Ed.), Các nguyên tắc cơ bản của
EFSA, 2015. Hội thảo về chất gây ô nhiễm trong chuỗi thực phẩm. Ý kiến khoa học về nitrofurans
khám phá và phát triển thuốc. Academic Press, Boston, trang 499–529. và các chất chuyển hóa của chúng trong thực phẩm. EFSA J. 13, 4140.
Boiani, M., Piacenza, L., Hernández, P., và cộng sự, 2010. Phương thức hoạt động của nifurtimox và các dị
Ensom, MH, Decarie, D., 2006. Tính ổn định của Nitrofurantoin trong cộng đồng
vòng chứa N oxit chống lại Trypanosoma cruzi: có liên quan đến stress oxy hóa không? hóa sinh. đình chỉ đập. Có thể. J. Nhà tế bần. dược phẩm. 59.
dược phẩm. 79, 1736–1745.
Fernandes, MB, Gonçalves, JE, C. Tavares, L., và cộng sự, 2015. Đánh giá tính thấm tế bào Caco-2 của các
Bonnett, SA, Dennison, D., Files, M., và cộng sự, 2018. Một nhóm hydrazone đang hoạt động chống lại bệnh lao
dẫn xuất nifuroxazide có hoạt tính tiềm năng chống lại tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Thuốc
mycobacterium không nhân bản. XIN MỘT SỐ 13, e0198059.
Dev. Công ty dược phẩm. 41, 1066–1072.
Boyce, ST, Warden, GD, Holder, IA, 1995. Thử nghiệm độc tính tế bào của các chất chống vi trùng tại chỗ trên
Fernandes, MB, Gonçalves, JE, Scotti, MT, và cộng sự, 2012. Khả năng gây độc tế bào Caco-2 của các dẫn xuất
tế bào sừng và nguyên bào sợi của con người để ghép da nuôi cấy. J. Chăm sóc bỏng.
nifuroxazide có hoạt tính tiềm năng chống lại Staphylococcus Aureus kháng Methicillin (MRSA).
Phục hồi chức năng. 16, 97–103.
chất độc. In Vitro 26, 535–540.
Boyd, MR, Stiko, AW, Sasame, HA, 1979. Kích hoạt trao đổi chất của nitrofur
Flynn, J., Chan, J., Lin, P., 2011. Đại thực bào và kiểm soát u hạt trong viêm nhiễm lao. niêm
antoin–tác động có thể có đối với quá trình sinh ung thư. hóa sinh. dược phẩm. 28, 601–606. mạc. miễn dịch. 4, 271.
Bruhn, DF, Wyllie, S., Rodríguez-Cortés, A., et al., 2016. Nitrofurans ngũ vòng tiêu diệt nhanh chóng Ford, GP, Griffin, GR, 1992. Độ ổn định tương đối của các ion nitrenium có nguồn gốc từ het
trypanosome kháng nifurtimox. J. Kháng vi sinh vật. Hóa trị. 71,
chất gây ung thư thực phẩm erocyclic amine: mối quan hệ với khả năng gây đột biến. hóa học. sinh học. Tương
956–963.
tác. 81, 19–33.
Buchberger, W., Niessner, G., Bakry, R., 1998. Xác định nifuroxazide bằng kỹ thuật chụp ảnh cực và phép
Gavin, JJ, Ebetino, FF, Freedman, R., và cộng sự, 1966. Sự phân hủy hiếu khí của 1-(5-
đo vôn kế dải hấp phụ ở các điện cực thủy ngân và carbon dán. Fresenius J. Hậu môn. hóa học. 362,
nitrofurfurylideneamino)-2-imidazolidinone (NF-246) bởi Escherichia coli. Vòm.
205–208.
hóa sinh. lý sinh học. 113, 399–404.
Buisson, Y., Larribaud, J., 1989. Tác dụng của nifuroxazide đối với hệ thực vật trong phân ở những đối tượng khỏe mạnh.
Gerk, PM, Kuhn, RJ, Desai, NS, McNamara, PJ, 2001. Vận chuyển tích cực antoin nitrofur vào sữa mẹ. Dược lý
Liệu pháp 44, 123–126.
trị liệu: Tạp chí Dược lý Con người và Điều trị bằng Thuốc 21, 669–675.
Burrell-Saward, H., Harris, AJ, de LaFlor, R., và cộng sự, 2017. Tác dụng phụ thuộc vào liều lượng và dược

động học của fexinidazole và các chất chuyển hóa của nó trên mô hình chuột mắc bệnh sán lá gan châu
Gonzalez-Martin, G., Paulos, C., Guevara, A., và cộng sự, 1994. Phân bổ hoạt tính của nifurtimox và chất
Phi ở người. quốc tế J. Kháng vi sinh vật. Đặc vụ 50, 203–209.
chuyển hóa chống lại Trypanosoma cruzi bằng cách sử dụng gan được tưới máu phân lập của chuột. J.
Büscher, P., Cecchi, G., Jamonneau, V., et al., 2017. Bệnh sán lá gan châu Phi ở người. dược phẩm. dược phẩm. 46, 356–359.
Lancet 390, 2397–2409.
Grayson, ML, Whitby, M., và cộng sự, 2010. Nitrofurans: nitrofurazone, furazolidone và
Cakmak, R., Durdagi, S., Ekinci, D., et al., 2011. Thiết kế, tổng hợp và eva sinh học
nitrofurantoin. Trong: Grayson, ML, Crowe, SM, McCarthy, JS (Eds.), Việc sử dụng thuốc kháng sinh của
đánh giá các hợp chất nitroaromatic mới như chất ức chế glutathione reductase mạnh.
Kucers: Đánh giá lâm sàng về thuốc kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ký sinh trùng và kháng vi-
sinh học. y tế. hóa học. Hãy để. 21, 5398–5402.
rút, xuất bản lần thứ 6. CRC Press, Boca Raton, FL, USA, trang 1195–1204.
Carbonera, D., Azzone, GF, 1988. Tính thấm của màng trong ty thể và
Griffin, PM, và cộng sự, 2010. Furazolidone (furazolidin). Trong: Grayson, ML, Crowe, SM, McCarthy, JS
căng thẳng oxy hóa. sinh học. lý sinh học. Acta. 943, 245–255. (Eds.), Việc sử dụng thuốc kháng sinh của Kucers: Đánh giá lâm sàng về thuốc kháng khuẩn,
Chu, P.-.S., Lopez, MI, 2005. Sắc ký lỏng phép đo phổ khối song song cho kháng nấm, kháng ký sinh trùng và kháng vi-rút, xuất bản lần thứ 6. Báo chí CRC, Boca

11
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

Raton, FL, USA, trang 2114–2120. Meshnick, SR, 1996. Có phải haemozoin là mục tiêu của thuốc chống sốt rét? Ann. nhiệt đới. y tế.

Guirado, E., Schlesinger, LS, Kaplan, G., 2013. Đại thực bào trong bệnh lao: bạn hoặc Ký sinh trùng. 90, 367–372.
Kẻ thù. hội thảo. bệnh lý miễn dịch. 35, 563–583. Meshnick, SR, Taylor, TE, Kamchonwongpaisan, S., 1996. Artemisinin và endoperoxide chống sốt rét: từ phương

Gutteridge, JMC, 1985. Superoxide dismutase ức chế phản ứng fenton do superoxide điều khiển ở hai cấp độ pháp điều trị bằng thảo dược đến hóa trị liệu nhắm mục tiêu. vi sinh vật.

khác nhau: ý nghĩa đối với vai trò bảo vệ rộng hơn. Thư tháng 2. 185, 19–23. Hồi 301.

Mesu, VKBK, Kalonji, WM, Bardonneau, C., et al., 2018. Uống fexinidazole muộn

Hall, BS, Bot, C., Wilkinson, SR, 2011. Kích hoạt Nifurtimox bằng trypanosomal loại i nitroreductase tạo ra giai đoạn bệnh sán lá gan Trypanosoma brucei gambiense châu Phi: một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên,

các chất chuyển hóa nitrile gây độc tế bào. J. Sinh học. hóa học. 286, 13088–13095. không thua kém. Lancet 391, 144–154.

Miller, C., Folkes, LK, Mottley, C., và cộng sự, 2002. Xem xét lại sự tương tác của chất chuyển hóa anion gốc

Hall, BS, Wu, X., Hu, L., và cộng sự, 2010. Khai thác các đặc tính kích hoạt thuốc của một nitroreductase của nitrofurantoin với glutathione. Vòm. hóa sinh. lý sinh học. 397, 113–118.

trypanosomal mới. kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 54, 1193–1199.

Hoenicke, K., Gatermann, R., Hartig, L., và cộng sự, 2004. Sự hình thành semicarbazide (SEM) trong thực phẩm Montalto de Mecca, M., Diaz, EG, Castro, JA, 2002. Biến đổi sinh học Nifurtimox thành các chất chuyển hóa

bằng cách xử lý bằng hypochlorite: SEM có phải là dấu hiệu cụ thể cho việc lạm dụng nitrofurazone không? phản ứng hoặc nitrit trong các phần dưới tế bào gan và các hệ thống mô hình.
Thực phẩm bổ sung. ô nhiễm. 21, 526–537. chất độc. Hãy để. 136, 1–8.

Hoogenboom, LA, van Bruchem, GD, Sonne, K., và cộng sự, 2002. Sự hấp thụ một chất chuyển hóa gây đột biến Murugasu-Oei, B., Dick, T., 2000. Hoạt tính diệt khuẩn của nitrofurans đối với Mycobacterium bovis BCG đang

được giải phóng từ dư lượng furazolidone gắn với protein. môi trường. chất độc. phát triển và không hoạt động. J. Kháng vi sinh vật. Hóa trị. 46, 917–919.

dược phẩm. 11, 273–287. Muz, B., de la Puente, P., Azab, F., và cộng sự, 2015. Vai trò của tình trạng thiếu oxy trong tiến triển ung

Horton, JM, 2015. Tác nhân đường tiết niệu: nitrofurantoin, fosfomycin và methenamine. thư, tạo mạch, di căn và kháng trị liệu. Tình trạng thiếu oxy 3, 83–92.

Trong: Bennett, JE, Blaser, MJ (Eds.), Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Nogueira Filho, MA, Padilha, EC, Campos, ML, et al., 2013. Dược động học của hydroxymethylnitrofurazone

Infectious Diseases, 8th Ed. Elsevier, trang 447–451 e1. và thuốc gốc nitrofurazone ở thỏ. Thuốc Metab. Hãy để. 7, 58–64.

Hristova-Avakumova, N., Yoncheva, K., Nikolova-Mladenova, B., và cộng sự, 2017. 3-methoxy aroylhydrazones -

khả năng nhặt rác gốc tự do, khả năng chống ung thư và bảo vệ tế bào. Nouws, J., Vree, T., Aerts, M., và cộng sự, 1987. Một số dữ liệu dược động học về furaltadone và nitrofurazone

Redox Rep. 22, 408–417. dùng đường uống cho bê non. Bác sĩ thú y. Hỏi 9, 208–214.

Hu, XZ, Xu, Y., Yediler, A., 2007. Xác định furazolidone còn lại và tôi của nó Trang, SW, 2008. Thuốc trị ký sinh trùng. Trong: Maddison, JE, Page, SW, Church, DB (Eds.), Small Animal

tabolite, 3-amino-2-oxazolidinone (AOZ), trong thức ăn cho cá bằng HPLC-UV và LC-MS/MS, tương ứng. J. Clinical Pharmacology, 2nd Ed. WB Saunders, Edinburgh, trang 198–260.

Nông nghiệp. Hóa chất thực phẩm 55, 1144–1149.

Hurdle, JG, Lee, RB, Budha, NR, và cộng sự, 2008. Một đánh giá vi sinh vật của nitrofuranylamides mới như tác Passos, SR, de Azevedo, RT, Madureira, AP, et al., 2014. Điều trị lâm sàng bệnh leishmania cuta neous ở chó

nhân chống lao. J. Kháng vi sinh vật. Hóa trị. 62, bằng furazolidone và domperidone. quốc tế J. Kháng vi sinh vật.
1037–1045. Đặc vụ 44, 463–465.

Hussain, K., Koilpillai, H., 1960. Tác dụng độc hại của furaltadone. Cây giáo 276, 490. Pereira, ADS, Donato, J., De Nucci, G., 2004. Ý nghĩa của việc sử dụng semicarbazide làm mục tiêu trao đổi

Jeganathan, S., Sanderson, L., Dogruel, M., và cộng sự, 2011. Sự phân bố của nifurtimox qua hàng rào máu-não chất của ô nhiễm nitrofurazone trong các sản phẩm tráng phủ. Thực phẩm bổ sung.

và dịch não tủy của chuột khỏe mạnh và nhiễm trypanosome. J. Dược phẩm. hết hạn Có. 336, 506–515. ô nhiễm. 21, 63–69.

Peterson, FJ, Mason, RP, Hovsepian, J., và cộng sự, 1979. Quá trình khử nitơ nhạy cảm và không nhạy cảm với

Jin-Bo, D., Zhen-Lin, X., Feng-Yin, L., et al., 2015. Xác định meta furaltadone oxy bởi Escherichia coli và microsome gan chuột. J Biol Chem 254, 4009–4014.

bolite ở cá bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme hóa phát quang. Cái cằm. J. Hậu môn. hóa học. 43, 871–875.

Pollasttri, MP, 2018. Fexinidazole: một loại thuốc mới điều trị bệnh ngủ ở châu Phi trên

Jordão, AK, Sathler, PC, Ferreira, VF, và cộng sự, 2011. Tổng hợp, hoạt tính kháng lao và nghiên cứu sar về N- đường chân trời. Xu hướng Ký sinh trùng. 34, 178–179.

thế-phenylamino-5-metyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbohy drazides. sinh học. y tế. hóa học. 19, 5605–5611. Popiołek, Ł., Biernasiuk, A., 2017. Tổng hợp và điều tra hoạt tính kháng khuẩn của các chất tương tự

nitrofurazone có chứa hợp chất hydrazide-hydrazone. Dược phẩm Ả Rập. J. 25, 1097–1102.

Kaiser, M., Mäser, P., Tadoori, LP, et al., 2015. Hồ sơ hoạt động chống độc tố của các loại thuốc đã được

chứng minh ap: điểm khởi đầu hướng tới việc tái định vị thuốc. XIN MỘT SỐ 10, e0135556. Priotto, G., Kasparian, S., Ngouama, D., và cộng sự, 2007. Liệu pháp phối hợp Nifurtimox-eflornithine đối với

Karamanakos, PN, Pappas, P., Boumba, VA, và cộng sự, 2007. Các dược phẩm được biết là tạo ra phản ứng giống bệnh ngủ do Trypanosoma brucei gambiense giai đoạn hai: một thử nghiệm lâm sàng được thực hiện ở

như disulfiram: ảnh hưởng đến chuyển hóa ethanol ở gan và monoamines trong não. quốc tế J. Chất độc. 26, Congo. lâm sàng. lây nhiễm. Dis. 45, 1435–1442.

423–432. Queval, CJ, Brosch, R., Simeone, R., 2017. Đại thực bào: pháo đài gây tranh cãi trong cuộc chiến chống lại
Katherine, F., Sabrina, M., Ivan, G.-.C., và cộng sự, 2017. Antileishmanial và anti Mycobacterium tuberculosis. Đằng trước. vi sinh vật. 8, 2284.

hoạt tính trypanosomal của hydrazone tổng hợp, Pyrazoles, Pyrazolo[1,5-a]- Pyrimidines và Rampling, A., Mackintosh, M., Brown, DFJ, 1993. Tác dụng của furaltadone, một loại thuốc nitrofuran, đối với

Pyrazolo[3,4-b]- Pyridine. Curr. sinh học. tổng hợp 14, 234–239. việc gây nhiễm thực nghiệm cho gà bằng thể thực khuẩn salmonella enteritidis Loại 4. Bệnh lý 25, 22.

Kendall, JD, Giddens, AC, Tsang, KY, và cộng sự, 2012. Tiểu thuyết pyrazolo[1,5-a]pyridin là chất ức chế PI3

kinase chọn lọc p110α: khám phá benzenesulfonohydrazide SAR. Rando, DG, Sato, DN, Siqueira, L., và cộng sự, 2002. Các chất kìm hãm lao tiềm năng. Ứng dụng Topliss trên

sinh học. y tế. hóa học. 20, 58–68. chuỗi axit benzoic [(5-Nitro-thiophen-2-yl)-methylene]-hydrazide.

Kirchhoff, LV, 2011. Dịch tễ học bệnh sán lá gan Mỹ (bệnh Chagas). Trong: Weiss, LM, Tanowitz, HB, Kirchhoff, sinh học. y tế. hóa học. 10, 557–560.

LV (Eds.), Advances in Parasitology 75. Riccardi, G., Pasca, MR, 2014. Xu hướng khám phá các loại thuốc mới trong điều trị bệnh lao.

Academic Press Vol, trang 1–18. J. Thuốc kháng sinh. 67, 655.

Kuhlmann, FM, Fleckenstein, JM, 2017. Thuốc diệt ký sinh trùng A2 - Cohen, Jonathan. Roldan, MD, Perez-Reinado, E., Castillo, F., và cộng sự, 2008. Giảm các hợp chất polynitroaromatic:

người biên tập Trong: Powderly, WG, Opal, SM (Eds.), Infectious Diseases, 4th Ed. Elsevier, trang 1345– nitroreductase của vi khuẩn. Vi sinh vật FEMS. Rev. 32, 474–500.
1372. Ryan, A., 2017. Azoreductase trong chuyển hóa thuốc. anh J. Dược phẩm. 174, 2161–2173.
Kwon, DH, Lee, M., Kim, JJ, và cộng sự, 2001. Helicobacter pylori kháng furazolidone và nitrofurantoin: tỷ Ryan, A., Kaplan, E., Laurieri, N., và cộng sự, 2011. Kích hoạt nitrofurazone bởi azor eductase: nhiều

lệ và vai trò của các gen liên quan đến kháng metronidazole. kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 45, hoạt động trong một enzyme. Khoa học. Dân biểu 1, 63.

306–308. Ryan, A., Laurieri, N., Westwood, I., et al., 2010. Một cơ chế mới cho azoreduction. J.

Li, Q., Lin, Q., Kim, H., và cộng sự, 2017. Thuốc chống động vật nguyên sinh nifurtimox ưu tiên ức chế các mol. sinh học. 400, 24–37.

tế bào khối u nhân bản trong điều kiện thiếu oxy. Là. J. Ung thư Res. 7, Said, E., Zaitone, SA, Eldosoky, M., và cộng sự, 2018. Nifuroxazide, một chất ức chế STAT3, giảm thiểu gánh
1084–1095. nặng viêm nhiễm và bảo vệ chống lại bệnh thận do tiểu đường ở chuột . hóa học. sinh học. Tương tác.

Lim, AKH, 2014. Bệnh thận đái tháo đường – biến chứng và điều trị. quốc tế J. Nephrol. 281, 111–120.

Cải tạo Dis. 7, 361–381. Santiago, LT, Ranoa, CP, Chan, EG, và cộng sự, 1985. Nifuroxazide (Ercefuryl) cộng với dung dịch bù nước

Maddison, JE, Watson, ADJ, Elliott, J., 2008. Thuốc kháng khuẩn. Trong: Maddison, JE, Page, SW, Church, DB đường uống so với chỉ bù nước đường uống ở bệnh nhân viêm dạ dày ruột nhập viện ở trẻ em. Phil. J. Vi

(Eds.), Small Animal Clinical Pharmacology, 2nd Ed. WB sinh vật. lây nhiễm. Dis. 14, 76.

Saunders, Edinburgh, trang 148–185. Shakya, N., Garg, G., Agrawal, B., và cộng sự, 2012. Can thiệp hóa trị liệu chống lại

Marshall, SM, 2004. Những tiến bộ gần đây trong bệnh thận đái tháo đường. Sau đại học. y tế. J.80, bệnh lao phổi. Dược phẩm 5, 690–718.
624. Sharma, S., Anand, N., 1997. Nitroheterocycles. Trong: Sharma, S., Anand, N. (Eds.),

Martin, WJ, 1983. Nitrofurantoin: cơ chế trực tiếp và gián tiếp tiềm năng của phổi Phương pháp thiết kế và tổng hợp thuốc chống ký sinh trùng. Thư viện Hóa dược 25. Elsevier, trang

chấn thương. Ngực. 83, 51S–52S. 421–438.

Mason, RP, 1990. Chu trình oxy hóa khử của các chất chuyển hóa anion gốc của hóa chất và thuốc độc hại và Singh, R., Manjunatha, U., Boshoff, HI, et al., 2008. PA-824 giết chết không tái tạo

lý thuyết chuyển điện tử của Marcus. môi trường. Quan điểm sức khỏe. 87, 237–243. Mycobacterium tuberculosis bằng cách giải phóng NO nội bào. Khoa học 322, 1392–1395.

Sokolova, AY, Wyllie, S., Patterson, S., và cộng sự, 2010. Kháng chéo với thuốc nitro và ý nghĩa đối với việc

Masunari, A., Tavares, LC, 2007. Một nhóm chất tương tự nifuroxazide mới: tổng hợp các dẫn xuất 5- điều trị bệnh sán lá gan châu Phi ở người. kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 54, 2893–2900.

nitrothiophene có hoạt tính kháng khuẩn chống lại Staphylococcus aureus đa kháng thuốc . sinh học. y

tế. hóa học. 15, 4229–4236. Tây Ban Nha, JC, 1995. Phân hủy sinh học các hợp chất Nitroaromatic. hàng năm. Linh mục Microbiol. 49,

McCalla, DR, Olive, P., Tu, Y., và cộng sự, 1975. Enzyme khử Nitrofurazone ở E. coli và vai trò của chúng 523–555.

trong việc kích hoạt thuốc in vivo. Có thể. J. Vi sinh vật. 21, 1484–1491. Squella, J., Letelier, M., Lindermeyer, L., và cộng sự, 1996. Hành vi oxi hóa khử của nifuroxazide: tạo ra sản

McCarthy, CG, Phần Lan, M., 1961. Furaltadone: hoạt tính kháng khuẩn trong ống nghiệm và trong huyết thanh phẩm khử một electron. hóa học. sinh học. Tương tác. 99, 227–238.

của bệnh nhân trong quá trình điều trị. Vòm. thực tập sinh. y tế. 107, 863–871. Sullivan, DJ, 2002. Đánh giá được mời: lý thuyết về sự hình thành sắc tố sốt rét và hạt diêm mạch

McCracken, RJ, Kennedy, DG, 2007. Phát hiện, tích lũy và phân phối dư lượng ni trofuran trong lòng đỏ trứng, hành động dòng. quốc tế J. Ký sinh trùng. 32, 1645–1653.

lòng trắng trứng và vỏ trứng. Thực phẩm bổ sung. ô nhiễm. 24, 26–33. Sutherland, HS, Blaser, A., Kmentova, I., et al., 2009. Tổng hợp và cấu trúc mối quan hệ hoạt động của 2-

McOsker, CC, Fitzpatrick, PM, 1994. Nitrofurantoin: cơ chế hoạt động và ý nghĩa đối với sự phát triển đề nitroimidazooxazine kháng lao mang chuỗi bên dị vòng. J. Med. hóa học. 53, 855–866.

kháng ở các mầm bệnh đường tiết niệu phổ biến. J. Kháng vi sinh vật.

Hóa trị. 33 (Bổ sung A), 23–30. Timperio, AM, Kuiper, HA, Zolla, L., 2003. Xác định chất chuyển hóa furazolidone

12
Machine Translated by Google

NH Zuma, et al. Tạp chí Khoa học Dược phẩm Châu Âu 140 (2019) 105092

chịu trách nhiệm ức chế các amino oxidase. Xenobiotica 33, 153–167. Genève, Thụy Sĩ. Ngày truy cập: 01/02/2018.

Tritilanunt, S., Vanprapar, N., 1991. Nifuroxazide trong bệnh tiêu chảy. J. Lây nhiễm. Dis. kháng khuẩn. WHO, 2017b. Báo cáo về bệnh lao toàn cầu năm 2017, who.int/iris/bitstream/10665/259366/ 1/9789241565516-

Đại lý. số 8. eng.pdf. Genève, Thụy Sĩ. Ngày truy cập 25 tháng 3 năm 2018.

Trossini, GH, Malvezzi, A., Amaral, T.-do, A., et al., 2010. Ức chế Cruzain bằng hy droxymethylnitrfurazone WHO, 2018. Trypanosomzheim, Người Châu Phi (bệnh ngủ). Thông tin chính ngày 16 tháng 2 năm 2018. http://

và nitrofurazone: điều tra mục tiêu mới ở Trypanosoma cruzi. J. Ức Chế Enzyme. y tế. hóa học. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/trypanosomiasis-human phi-(sleeping-sickness). Genève, Thụy

25, 62–67. Sĩ. Ngày truy cập: 15 tháng 10 năm 2018.

Trukhacheva, LA, Grigor'ev, NB, Arzamastsev, AP, et al., 2005. Các biến đổi thủy phân và khử của WHO, 2019. Danh sách mẫu thuốc thiết yếu của WHO, danh sách thứ 21. https://apps.who.int/iris/ bitstream/
nifuroxazide. dược phẩm. hóa học. J. 39, 381–384. handle/10665/325771/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf?ua=1.

Turrens, JF, 2003. Sự hình thành ty thể của các loại oxy phản ứng. J. Vật lý. 552, Genève, Thụy Sĩ. Ngày truy cập: 24 tháng 7 năm 2019.
335–344. Wilkinson, SR, Taylor, MC, Horn, D., và cộng sự, 2008. Cơ chế kháng chéo với nifurtimox và benznidazole

Turrens, JF, 2004. Chống oxy hóa và chống oxy hóa: mục tiêu điều trị các bệnh do động vật nguyên sinh ký trong trypanosome. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 105, 5022–5027.

sinh gây ra. mol. Khía cạnh Med. 25, 211–220.

Vass, M., Hruska, K., Franek, M., 2008. Thuốc kháng sinh Nitrofuran: đánh giá về ứng dụng Wilson, CM, 2012. Thuốc chống ký sinh trùng. Trong: Long, SS (Ed.), Nguyên tắc và thực hành các bệnh

tion, cấm và phân tích dư lượng. Bác sĩ thú y. y tế. 53, 469–500. truyền nhiễm ở trẻ em, tái bản lần thứ 4. Chỉ Kho nội dung!, Luân Đôn, trang 1518–1545.

Verdon, E., Couedor, P., Sanders, P., 2007. Giám sát đa dư lượng để xác định đồng thời 5 nitrofuran
(furazolidone, furaltadone, nitrofurazone, ni trofurantoine, nifursol) trong mô cơ gia cầm Wolff, KA, de la Peña, AH, Nguyen, HT, và cộng sự, 2015. Một hệ thống điều hòa oxi hóa khử rất quan trọng đối

thông qua việc phát hiện 5 chất này. các chất chuyển hóa chính (AOZ, AMOZ, SEM, AHD, DNSAH) bằng với sự sống sót của vi khuẩn mycobacteria trong quá trình phát triển đại thực bào và màng sinh học. PLoS

phương pháp sắc ký lỏng kết hợp với phép đo phổ khối song song phun điện tử—xác nhận nội bộ theo Pathog. 11, e1004839.

quyết định của ủy ban 657/2002/EC. hậu môn. Chim. Acta 586, 336–347. Wyllie, S., Roberts, AJ, Norval, S., và cộng sự, 2016. Kích hoạt thuốc nitro hai vòng bằng một

Nitroreductase mới (NTR2) ở Leishmania. PLoS Pathog. 12, e1005971.

Voak, AA, Seifert, K., Helsby, NA, et al., 2014. Đánh giá các hợp chất aziridinyl nitrobenzamide như các Yang, F., Hu, M., Lei, Q., và cộng sự, 2015. Nifuroxazide gây ra quá trình chết theo chương trình và làm

tiền chất diệt leishmanic. kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 58, 370–377. suy yếu quá trình di căn phổi trong mô hình ung thư vú. môi trường. Quan điểm sức khỏe. 6, e1701.

Walzer, PD, Kim, CK, Foy, J., và cộng sự, 1991. Furazolidone và nitrofurantoin trong điều trị viêm Yu, R.-.L., Tan, C.-.H., Lu, Y.-.C., Wu, R.-.M., 2016. Aldehyde dehydrogenase 2 có liên quan đến chức

phổi do Pneumocystis carinii thực nghiệm. kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 35, 158–163. năng nhận thức ở bệnh nhân Bệnh Parkinson. Khoa học. Dân biểu 6, 30424.

Wang, Y., Grey, JP, Mishin, V., và cộng sự, 2008. Vai trò của men khử cytochrom P450 trong chu trình oxy Yun, O., Priotto, G., Tong, J., và cộng sự, 2010. Tiếp theo là NECT: triển khai liệu pháp phối hợp thuốc

hóa khử do ni trofurantoin gây ra và gây độc tế bào. Radic tự do. sinh học. y tế. 44, mới cho bệnh ngủ Trypanosoma brucei gambiense. PLoS phủ định. nhiệt đới. Dis. 4, e720.
1169–1179.

Wardman, P., 1985. Một số phản ứng và tính chất của gốc nitro-anion quan trọng trong sinh học và y học. Zhou, L., Ishizaki, H., Spitzer, M., và cộng sự, 2012. ALDH2 làm trung gian cho hoạt động của 5-Nitrofuran trong

môi trường. Quan điểm sức khỏe. 64, 309–320. nhiều loài. J. Sinh học. hóa học. 19, 883–892.

Wendel, KA, Workowski, KA, 2007. Trichomonas: thách thức đối với người thích hợp Zhu, Y., Ye, T., Yu, X., và cộng sự, 2016. Nifuroxazide có tác dụng chống khối u và chống tôi mạnh

lão hóa. lâm sàng. lây nhiễm. Dis. 44, S123–S129. hoạt động vị giác trong khối u ác tính. Khoa học. Dân biểu 6, 20253.

WHO, 2017a. Bệnh Chagas (bệnh sán lá gan Mỹ), Tờ thông tin. http://www.ai. int/vi/news-room/fact-sheets/ Zuma, NH, Seldon, R., Aucamp, J., et al., 2019. Tổng hợp một bước và chống myco

detail/chagas-disease-(American-trypanosomiasis). hoạt động vi khuẩn của các chất tương tự nitrofurantoin mới. Ơ. J. Med. hóa học. đang được xem xét.

13