THUỐC TỪ SINH VẬT BIỂN

PGS. TS. Đàm Đức Tiến

Trung tâm Nghiên cứu Dược liệu Biển
ĐẠI HỌC Y – DƯỢC HẢI PHÒNG
tiensdd@gmail.com
 Giới thiệu
- Nhiệm vụ thực sự của các nghiên cứu về các hợp chất tự nhiên biển.
- Hơn 50%, cơ sở các sản phẩm tự nhiên/ dẫn xuất/ tương tự.
- Phần lớn, chất chống ung thư/nhiễm khuẩn từ các hợp chất tự nhiên.
- Tìm kiếm hiệu quả hơn.
- Đang thay đổi ( 1 – 12/ 2014, 1378 hợp chất mới
- Từ vi sinh vật biển, thực vật phù du, tảo Lục, Nâu và Đỏ; hải miên (xanh,
nâu và đỏ), bryozoans, nhuyễn thể, nhuyễn thể, cây ngập mặn…
- Nhiều dự án mới/ các quốc gia.
 Các giai đoạn
Tìm kiếm các hợp chất hoạt tính
Sàng lọc, tiếp cận di truyền
sinh học mới học, công nghệ nano

Chiết xuất và phân lập các hợp chất tinh khiết Sắc ký

Mô tả cấu trúc MMR, MS, X-ray phân tích

Nghiên cứu về các hoạt động sinh lý In vitro, in vivo, silico, ex vivo

Lựa chọn hợp chất phối hợp Phân tích kết quả

Cơ chế tác động mức phân tử của các hợp chất Sinh học tế bào, Omics,
vv
Tổng hợp hữu cơ, trồng trọt,
Quyết định về vấn đề cung cấp
di truyền phân tử

Chì dược phẩm

 Kháng sinh cephalosporin
Giuseppe Brotzu (1895 -1976),
Italya. Tổng thống của Sardinia
(nay là Sardinia thuộc Italya),
1955.
Nobel.
O
H
Cephalosporin C, FDA,
NH S 1961
HO
NH2 O N O
O
O
O OH

Cephalosporin (1948), kháng sinh nhóm b-lacame, từ nấm Acremonium nấm. Tên
cũ, Cephalosporium. Thương mại, 1964
Tạo thành nhóm nhỏ thuốc kháng sinh β-lactam.
Có trong nước biển (Sardinia), nguồn nước thải.
Nuôi Cephalosporium acremonium, hoạt tính kháng khuẩn (Salmonella typhi, sốt
thương hàn)
 Áp dụng và phát triển các kháng sinh

Cephalosporin , hai hệ thống vòng (vòng β-

lactam cô đặc, dihydrothiazin).
Ổn định, thủy phân axit, dung nạp b-
lactamase.
Chống lại một số chủng kháng penicillin

Ceftaroline - kháng sinh

cephalosporin của thế hệ trước

Sự phức tạp, đa dạng cơ chế kháng thuốc nhu cầu dùng β-lactam mới và
cải thiện.
10/ 2010, Cephalosporin mới - Ceftarolin - đã được FDA chấp thuận. Teflaro
(ceftaroline fosamil) nhiễm trùng da/ vi khuẩn cấp tính và viêm phổi/ vi khuẩn.
 Ung thư

Hàng năm, 12,7 triệu người (2008), 7,6 triệu tử vong.

Hơn 20 triệu/ năm 2030, 13 triệu tử vong.
Các tế bào khối u phân chia không kiểm soát
Không tự chết (chết theo chương trình). Phân lập từ khối u, 100 năm, sử dụng cho
các thí nghiệm.
 Khác biệt, khối u và tế bào bình thường

1. Bình thường, chuyển hóa glycogen và giải phóng carbon dioxide, nước. Ung
th, chuyển hóa glucose và giải phóng axit lactic, axit hóa do sự gia tăng
glycolysis (ảnh hưởng của Warburg).
2. Bình thường, có số chu kỳ phân chia (khoảng 50), cơ chế gây chết tế bào.
Ung thư, phân chia vô hạn (tăng sinh), sinh tổng hợp DNA tăng lên.
3. Bình thường, không hình thành di căn, ung thư có thể.
4. Bình thường, không sản xuất độc tố để tiêu diệt các tế bào khác trong cơ
thể. Ung thư sinh ra.
5. Bình thường, đòi hỏi một số lượng lớn các yếu tố tăng trưởng. Ung thư, có
thể được thực hiện trong môi trường chứa chúng hàng chục và hàng trăm
lần ít hơn.
6. Bình thường, không thể hủy bỏ sự phân biệt. Ung thư, có thể ngăn chặn sự
khác biệt tế bào.
7. Bình thường, nhân dưới sự kiểm soát của các yếu tố điều tiết của cơ thể.
Ung thư tắt hệ thống quy định của cơ thể.
 Thuốc nucleoside

Cryptothetya crypta
Werner Bergmann (1895-1954) - nhà hoá học, Nobel.
1951, thuốc nucleoside pyrimidine mới, tên spongothymidine (3b-
arabinofuranosylthimidine) và spongouridine (3b-arabinofuranosyluridine)
từ Cryptothetya crypta (ven bờ Florida).
Có arabinose pentose cụ thể thay vì deoxyribose nói chung trong DNA.
Werner Bergmann và Robert J. Feeney. 1951.Đóng góp cho Nghiên cứu Sản phẩm biển. XXXII. Các
chất diệt khuẩn của bọt biển. J. Org. Chem. 16: 981,
 Sự phát triển spongothymidine thành thuốc
• 1956, Seymour Cohen/Mỹ sự phát triển của E. coli bị ức
chế bởi spongothymidine đề xuất khả năng phát
triển nucleoside bất thường thành một loại thuốc chống
ung thư.
• Tono, Henrique; Cohen, Seymour S. (1962). Hoạt động
của nucleoside phosphorylase trên 1-beta-D-
arabinosyluracil trong E. coli. (Tạp chí Hoá học Sinh học, 1962,
237, 1271-82).
• Tổng hợp nucleoside (nhóm của Dekker từ California),
tên cytarabine (ara C).
• 1961-1965, đánh giá hiệu quả điều trị của cytarabine
trong một số mô hình ung thư của động vật.
• John S. Evans, Elizabeth A. Musser, Gordon D. Mengel,
Karin R. Forsblad và James H. Hunter, (1961). Hoạt động
kháng thể của 1-beta-D-Arabinofuranosylcytosine
Hydrochloride. (Kỷ yếu của Hiệp hội Sinh học Thực nghiệm và Y
học, 106, số 2: 350-353, 1961)
• 1969, FDA chấp thuận cytarabine là thuốc chống ung thư.

Seymour Cohen et all. 1968. Cơ chế phân tử của hoạt động
Cytarabin.
Ara C thâm nhập vào tế bào khối u với mục đích vận
chuyển nucleoside và nó được biến đổi thành cytoplasm để
Ara-CTP. Sau đó, gây ra apoptosis chèn chính nó vào DNA
trong quá trình phân chia.
.
Sự cô lập các nucleoside tự
nhiên bất thường kích thích sự
xuất hiện và phát triển của khái
niệm về các chất chuyển hóa
trong dược liệu. Các chất ma túy
hoạt tính không chỉ có ý nghĩa
tương tự với các chất chuyển
hóa của con người, mà còn với
sự khác biệt về cấu trúc được
đặt tên là chất chống khuẩn
thạch. Một số loại thuốc chống
uốn ván và thuốc kháng vi-rút là
thuốc chống vi khuẩn và là chất
ức chế tổng hợp DNA.
Sự tổng hợp này hoạt động tích
cực hơn trong tế bào khối u khi
so sánh với những tế bào bình
thường.
 Vidarabine

• Khám phá Werner Bergmann tổng hợp một nucleoside vidarabine

biến đổi đường mới.
• Tổng hợp, 1960 trong phòng thí nghiệm.
• Ban đầu, dự định là thuốc chống ung thư. Hoạt tính kháng virut của
vidarabine (M. Privat de Garilhe và J. De Rudder năm 1964).
• Tương tự nucleoside đầu tiên, hoạt tính kháng virut/ herpes.
• Richard Witley (1976) hiệu quả lâm sàng của vidarabine.
• vidarabine được sử dụng trị nhiều bệnh do vi rút.

 
 Phát hiện arabinonucleosides
tạo ra nhiều thuốc nucleoside
Didanosine
Các chất tương tự deoxyadenosin: (nhiễm siêu vi khuẩn
Didanosine suy giảm miễn dịch ở
Deoxycytidine tương tự: người)
Gemcitarabine
Lamivudine
Guanosine và Deoxyguansine tương tự:
Lamivudine
Acyclovir (nhiễm siêu vi khuẩn
Abacavir Gemcitabine suy giảm miễn dịch ở
Enteclovir (hóa trị liệu ung thư) người, viêm gan C)
Thymidine và các chất tương tự
Deoxythimidine:
Stavudine
Telbuvidine (viêm gan B)
Acyclovir Stavidine
Azidothymidine, hoặc AZT một trong những loại thuốc kháng
Uridine tương tự: virut hiệu quả và an toàn nhất
Iodoxyuridin
Triflururidin (suy giảm miễn dịch ở người
nhiễm virus)

Hoàn toàn có khoảng 20 loại thuốc khác

nhau
Azidothymidine
 Thế hệ mới của thuốc từ sản phẩm tự nhiên biển.
Tìm kiếm tác nhân chống ung thư

Năm 1972, phát hiện chiết xuất từ loài Dollabella

auricularia/ kháng nấm cao.
1987, lượng nhỏ chất Ốc sên. chất mạnh nhất,
dolastatin 10.
George Pettit từ Arizona
Đại học Bang (Hoa Kỳ)
1 tấn sinh khối nhuyễn thể/ 29 mg dolastatin 10.
Dolastatins từ Cyanobacteria Symploca hydnoides,
Lyngbya majuscula.
1987, dolastatins là chất chống ung thư mạnh nhất
Cấu trúc đơn giản, không phụ thuộc vào nguồn tự
Dolastatin 10 nhiên.
Tổng hợp đầu tiên (1989).
Dolastatins từ động vật thân mềm
nudibranch Dolabella auricularia -
chất ức chế sự phân bào tế bào
khối u
Tính chất hoá học: các peptit bất
thường
 Từ dolastatins đến thuốc chống ung thư mới
Paul Erlich: «Ma thuật đạnliên hợp kháng thể kháng
thuốc (một kháng thể monoclonal tiêu diệt có chỉ
định (tế bào ung thư) .

Monomethylauristatin E (MMAE), dẫn xuất dolastatin

tổng hợp 10 có hoạt tính và độc tính rõ rệt.
Ghép cặp các chất tương tự MMAE với các kháng thể
đơn dòng. chống lại các kháng nguyên bề mặt tế bào
ung thưbàng quang, vú, phổi và tuyến tụy,
NMB glycoprotein, được tìm thấy trên tế bào ung thư
vú và u ác tính.
 Thuốc chống ung thư mục tiêu Vedotin (Brentuximab,
Adcertis)(approved in 2011) is a «magic bullet»

Trang web của sự phân cắt Cytotoxin, được tạo ra

Trang web để giải quyết trên cơ sở dolastatin 10, là
trong tế bào khối u
tế bào khối u chất tổng hợp tương tự

(ADCs) ổn định trong chất lỏng ngoài tế bào và tương đối không độc,
gắn kháng thể với kháng nguyên bề mặt tế bào ung giải phóng chất
độc hại chỉ trong tế bào ung thư.
Kháng nguyên bề mặt mục tiêu thể hiện kháng nguyên bề mặt mục tiêu.
 Hoạt động của Vedotin trong tế bào khối u

Gần 40 năm, chiết xuất sinh học

 Thế hệ mới của thuốc chống ung thư từ hợp
chất tự nhiên biển. Yondelis (Trabectedin)

K. Rinehart (1929-2005)
Ecteinascidin 743

Alkaloid, Ectenascidia turbinata,rạn san hô và trầm

tích, Kennet Rinehart (1984), Candidatus
Endoecteinascidia frumentensis, cộng sinh vi sinh
vật của tunicate.
1 tấn động vật để cô lập 1 gram trabectedin, 5 grams Ascidian (squirt) Ectenascidia
cho một thử nghiệm lâm sàng. turbinata
 Từ hợp chất tự nhiên đến tổng hợp

K. Rinehart (1996). Phương pháp tổng hợp Nguồn cung

hiện tại, quy trình bán tổng hợp thu được từ quá trình lên
men Pseudomonas fluorescens.
Trong năm 2007, tên thương mại Yondelis. Bệnh nhân
Elias James Corey, sarcoma mô mềm tiên tiến.
người đoạt giải
Nobel 1990, hóa học
Gần đây, Trabectedin ngăn chặn sự kết hợp DNA của Fc-
CHOP và Fc-CHOP.
 Eribulin (Halaven) thuốc chống ung thư từ
sinh vật biển/ ung thư vú và kết hợp
liposarcome.
Yoshito Kishi
Hirata và Uemura, 1986), tổng hợp halichondrin B, từ hải
miên. Chống uốn ván

E 7389 Halichondrin B
• Eribulin ức chế duy nhất sự năng động của tế bào nhỏ trong tế bào khối u.
Ngăn chặn mytosis tế bào và gây ra apoptosis của các tế bào khối u.
• Y. Kishi et al (2009), tổng hợp

• Kim DS, Dong CG, Kim JT, Guo H, Huang J, Tiseni PS, Kishi Y. (2009). "Các tổng hợp
mới của các khối xây dựng C14-C35 E7389 và halichondrin C14-C38: cách tiếp cận
hai đảo". Mứt. Chem. Soc. 131 (43): 15636-41.
 Thuốc Lipid "Mor DHA" (dầu cá đã được este hóa)
O

EtO
Chấp thuận, 2004, điều trị tăng
O đường huyết.
EtO Tiêu thụ EPA và DHA có thể làm
giảm nguy cơ bệnh mạch vành".
Hỗ trợ sự phát triển cơ thể, não,
mắt và thần kinh. Dưới hai năm
Mor DHA chứa axit béo Omega-3, EPA và
tuổi."
DHA tạo nên màng tế bào linh hoạt, cho
phép dòng chất dinh dưỡng tốt vào trong tế
bào
Năm 1944 H.M. Sincler, mức thấp tỷ lệ mắc
bệnh tim trong số những người Eskimo ở
Greenland, thịt cá voi – hàm lượng cao các
axit béo chưa bão hòa. Eskimo ở Greenland
có mức cholesterol thấp hơn so với các công
dân Đan Mạch khác sống ở châu Âu.
 Histochrome HO
OH O
OH

HO C2H5
OH O

Echinochrome

Histochrome, thuốc chữa

bệnh (Nga). Nhãn khoa, Tim.
echinochrome A, gai nhím
biển. Ủy ban Dược phẩm Nga,
Oleg Maximov 1998.
(2011-2001)
 Thuốc giảm đau Prialt (Ziconotide)
Ziconotide (SNX-111; Prialt) là
thuốc giảm đau (đau nặng, mãn
tính). Từ Conus magnus *Ốc,
Thr Gly
chất tổng hợp ω-conotoxin.
Ser
S S
Cys Cys S
S Cys
truyền dịch đưa vào dịch não
H2N Cys Asp
S Tyr S Arg tủy.
Cys
Lys Lys Ser Ser
Met Cys
Gly Ala Arg Gly
Lys Gly Leu
H2NOC Lys

B. Olivera (1960), ảnh hưởng chết người của các

độc tố, thơ ấu, ở Phi-lip-pin.
Phân tử ưa, dễ hòa tan trong nước, ngăn chặn
kênh canxi, ức chế sự phóng thích glutamate, não
và tủy sống, giảm đau.
Bện nhân không dung nạp được các phương
pháp điều trị khác (thuốc giảm đau hoặc
morphine toàn thân. Baldomero Olivera
 Enzym Collagenase KK

Collagenase KK, chất thải của chế biến cua ở Nga. chữa bỏng.
 Đang nghiên cứu

Bryostatin 1.

Bryostatins, nhóm các lacton vĩ mô. George Pettit (1960) bryozoan (Begula
nerita).
Thử nghiệm, bệnh nhân ung thư khác nhau.
2016, 30 thử nghiệm với thuốc chống ung thư khác.
Trọng tâm, chống ung thư tăng cường trí nhớ.
2014, bryostatin 1, thử nghiệm, Alzheimer.
 Plitidepsin (aplydin)
cyclic depsipeptide từ tunicate, thử nghiệm lâm sàng phase III, hoạt hóa
của JNK và Rac 1, hoạt động chống ung thư.

Từ Aplidium albicans, u ác
tính (không chữa bệnh).
2016, Bệnh viện
Salamanca, Tây Ban Nha.
18 bệnh nhân (plitidepsin
+ bortezomib +
dexamethasone). 10/18
(55%) phản ứng tích cực, Ascidian Aplydium albicum
 DMXBA (GTS-21), alkaloid từ giun, thử nghiệm lâm
sàng Giai đoạn II, ức chế 7 thụ thể nicylatinic
acetylcholine, nhận thức, tâm thần phân liệt.

Nemertea, "giun ruy băng“,

màu vàng cam, đỏ và xanh
lá cây..
Chất GTS-21, dẫn suất
anabaseine, thụ cảm
nicotinic thần kinh.
Nngười tình nguyện, tâm
thần phân liệt dung nạp
tốt.

(Kitagawa, và cộng sự,

Neuropsychopharmacology (2003),
28, 542-551).

Anabaseine from
nemertean worms GTS-21
 Elisidepsin
Kahalalide F, nguồn gốc biển, sên biển (Elysia rufescens). Chống khối u và in
vivo khối u rắn khác (vú, ruột già, phổi tế bào không nhỏ, tiền liệt tuyến)
Kahalalide F, đang thử nghiệm

Elisidepsin, depsipeptide cyclic, kháng

ung thư tiềm năng.
E Elisidepsin, dẫn chất biển tự nhiên/ họ
peptide (axit dehydro aminobutyric
(kahalalides. Từ nhuyễn thể ăn cỏ
Elysia rufescens
(Elysia rufescens). Chống tăng sinh tế
bào ung thư (vú, đại tràng, tuyến tụy,
phổi và tuyến tiền liệt). Gây ra mất
máu trực tuyến, không gây chết tế bào
apoptotic.
Chống leichmaniosis (do ký sinh trùng
đơn bào, lây qua vết cắn một số loài
Elisidepsin sandflies).
 Các ứng viên khác

• Elisidepsin, cyclic depsipeptide từ nhuyễn thể, điều tiết sự lưu

thông màng tế bào, chống ung thư.
• Plinabulin (NPI 2358), diketopiperazine từ nấm, ức chế vi ống và
JNK, hoạt động chống ung thư.
• Zalypsis (PM00104), alkaloid từ nudibranch, chống ung thư
• Glembatumumab, vedotin dervative (CDX-011), chống ung thư.
 Tài liệu tham khảo

T. Molinski, D. Dalisey, S. Lievens, J. Saludus. Drug development from marine

natural products. Nature Reviews Drug Discovery 8, 69-85 (January 2009).

Newman, D.J.; Cragg, G.M. Natural products as sources of new drugs over the
last 25 years. J. Nat. Prod. 2007, 70, 461–477.

Ganesan, A. The impact of natural products upon modern drug discovery. Curr.
Opin. Chem. Biol. 2008, 12, 306–317.

Montaser, R.; Luesch, H. Marine natural products: A new wave of drugs? Future
Med. Chem. 2011, 3, 1475–1489.

Stonik V. A. Studies on natural compounds as a road to new drugs. Herald of

the Russian Academy of Sciences. 2016, 86, 3, 217–225.