Lægemiddelteknik: 1. Partikelegenskaber

Farmaci II – faste doserede lægemidler
Noter til Lægemiddelteknik

Lægemiddelteknik
1. Partikelegenskaber
1.1 Partikelstørrelse
Partikler har indflydelse på både fremstilling og virkning af lægemidler og inddeles efter deres stør-
relse:
Partikelstørrelse
Kolloide partikler Ca. 1-100nm
Mikroskopiske partikler Ca. 0,1-100 µm
Makroskopiske partikler > 100 µm
En kugleformet partikels størrelse beskrives ved kuglens diameter mens en terningformet partikel
beskrives ved kantlængden. Partikler er som regel uregelmæssige og derfor kan det være nødvendigt
at definere hvilken dimension, man vil opfatte som størrelsen. I visse tilfælde anvender man maksi-
mumdiameteren, som er partiklens største udstrækning. Normalt defineres størrelsen som diamete-
ren af en kugle. Den projicerede areal-diameter er diameteren af en kugle med samme projicerede
areal som partiklen, når denne er i sin mest stabile stilling.
Volumendiameteren, overfladediameteren og volumen-overfladediameteren er diameteren af en

kugle, der har henholdsvis samme volumen, samme overfladeareal og samme forhold mellem volu-
men og overfladeareal som partiklen.
Terning Kugle
𝜋 "
Volumen 𝑑" ·𝑑
6
Overfladeareal 6 · 𝑑& 𝜋 · 𝑑&
Sigtediameteren er den diameter af en kugle som kan passere samme kvadratiske maskeåbning som
partiklen
1.2 Partikelform
Partikelformen beskrives ud fra antagelsen af, at partiklens form ikke afviger markant fra en kugle.
Jo mere partiklens form afviger, jo større forskel vil der være på værdierne for de forskellige diametre.
Formen af partiklen er dermed vigtig. Nåleformede partikler skal beskrives ved både længde og
1

bredde. Partikelformen kan beskrives ved talværdier, herunder overfladeformfaktoren og partik-
lens volumenformfaktoren. Overfladeformfaktoren, vs er defineret som den faktor, som kvadratet
på partiklens diameter skal multipliceres med, for at opnå partiklens overflade. Volumenformfakto-
ren, vv defineret som den faktor, som d3 skal multipliceres med, for at opnå partiklens volumen:
Terning Kugle
Overfladeformfaktor 6 𝜋
Volumenformfaktor 1 𝜋
6
Disse er afhængige af hvilken diameter man har valgt, om man skal derfor præcisere hvilken diameter
de er relateret til.
Forholdet mellem partiklens længde og bredde kaldes aspect ratio og anvendes som mål for parti-
kelformen – en kugle har en aspect ratio på 1. Aspect ratio kan ikke skelne mellem partikler med glat
eller ujævn overflade, og benyttes derfor primært til sammenligning af partikelformen af partikler
med samme overfladestruktur, eks. Pellets.
Partikler med forskellige overfladestruktur karakteriseres ved deres rundhed.
Rundhed Areal af en cirkel Perimeter af en cirkel
Ligning 4𝜋 · 𝐴 𝜋·𝑟 &
2𝜋 · 𝑟
𝑃 &
hvor A er er partiklens projicerede areal, og P er dens perimeter (omkreds). En kugle har derfor en
rundhed på 1. En uregelmæssig overfladestruktur medfører en større perimeter og dermed en mindre
rundhed. Rundhed giver information om overfladestruktur, men ikke forhold mellem partiklens
længde og bredde. En kugle har en rundhed på 1. Rundhed og aspect ratio giver kun et 2D billede af
partiklen.
1.3 Partikelstørrelsesfordeling
Partikelstørrelsesfordeling er en beskrivelse af et partikelsystem. Et partikelsystem hvor alle parikler
er lige store kaldes et Monodisperst system, men dette forekommer ikke i praksis. Partikel ses typisk
i et polydisperst system, hvor partiklerne er af forskellige størrelser. Polydiperste systemer beskrives
grafisk ved brug af en frekvenskurve. Intervallerne kan være forskellige, og arealet af histrogram-
mets størrelse er proportionalt med antallet af partikler. Frekvenskurven kan optegnes på baggrund
af en antalsfordeling eller massefordeling. Som alternativ til histogrammet kan partikelstørrelses-
fordelingen beskrives ved en sumkurve.
2

Ved brug af en sumkurve er det muligt at aflæse hvor mange procent af partiklerne som er mindre
end en bestemt partikelstørrelse.
På histogrammer kan man indtegne medianen, der er den partikelstørrelse, som halvdelen af partik-
lerne er større end den anden halvdel mindre end. Man kan også lave en logaritmisk normalforde-
ling som kan benyttes hvis der er tale om assymetrisk partikelstørrelsesfrekvenskurver. Medianen her
betegnes som den geometriske middeldiameter, Dg. Den geometriske standardafgivelse, 𝜎- kan
beregnes ved aflæsning af værdier på x-aksen. Dg og 𝜎- kan også beregnes vha. ligningerne:
Dg 𝝈𝒈
𝑛7 · log (𝑑7 ) &
Ligning & 1 &
𝑛7 · log 𝑑7
𝐿𝑜𝑔 𝐷- = 𝐿𝑜𝑔 𝑠- = · 𝑛7 log 𝑑7 −
𝑛7 𝑛7 𝑛7
sg anvendes som betegnelse for den geometriske standardafvigelse, når der er tale om et estimat for
σg. Hvis der er tale om massefordelinger, erstattes ni med wi, hvor wi er massen af partikler med
diameteren di. Ovenstående ligninger kan kun anvendes, hvis partikelstørrelsesfordelingen er i rime-
lig overensstemmelse med den logaritmiske normalfordeling.
Andre middeldiametre inkluderer Volumen-overflade-middeldiameteren, Dvo som har relation til
partiklernes overflade og volumenvægtede-volumen-middeldiameter, Dv som er diameteren af en
partikel af middelvolumen.
1.4 Metoder til partikelstørrelsesanalyse

mikroskopiske metoder benyttes til at bestemme hvordan antallet af partikler fordeler sig på for-
skellige størrelser. Her gør man sig en direkte iagttagelse af partiklerne. Der findes forskellige mi-
kroskopiske metoder herunder:
- Lysmikroskopi – anvendes typisk i partikelstørrelsesområdet 0,5µm – 150µm
- Mikroskopisk tælleanalyse – bestemmer partiklernes størrelse vha. en skala i mikroskopet.
- Automatisk billedeanalyse – bestemmer en lang række af partikelstørrelsesdata, f.eks. antallet
af partikler samt areal, længde, bredde og perimeter af hver enkelt partikel. Her beregnes au-
tomatisk en partikelstørrelsesfordeling og forskellige partikelformfaktorer, f.eks. aspect ratio
og rundhed à er hurtigere og mindre personafhængig à mindre fejl.
- Elektronmikroskopi – anvendes når partiklerne er så små at de ikke kan ses i et lysmikroskop.
- Transmissionelektronmikroskopi (TEM) – anvendes i partikelstørrelsesområdet 1 nm - 5 µm.
Bruger højenergi elektrostråler.
3

- Scanningelektronmikroskopi (SEM) – anvendes i partikelstørrelsesområdet 50 nm – 500 µm.
Bruger lav energi elektrostråler.
I det makroskopiske område benyttes sigtning, hvor sigte analysen er den fortrukne metode. Her
anvendes ofte et sigtetårn, hvor resultatet er en frekvenskurve efter masse, ved en logaritmisk nor-
malfordeling. Dermed kan den geometriske middeldiameter, Dg, aflæses på grafen som 50 %-værdien
eller beregnes som beskrevet i afsnit 1.3.
Ved brug af Ledningsevnemåling vil en pulverprøve dispergeres i elektrolytopløsning. Når en par-
tikel passere en elektrode fortrænges et volumen elektrolytopløsning, som svarer til volumen af par-
tiklen. Modstanden måles af elektroden, og volumendiameteren måles. Metoden kan anvendes til at
bestemme partikelstørrelser i området 0,5µm - 1200 µm.
Fotometri er en anden analysemetode som er baseret på enten lysblokering eller lysspredning. Ved
lysblokering findes diameteren som den projicerede areal-diameter. Lysspredning er bedst egnet til
partikelstørrelsesbestemmelse af små partikler.
Laserdiffraktion er en hurtig metode til partikelstørrelsesbestemmelse. Målingerne sker ved disper-
gering i væske eller dispergering i luft.
1.5 Overfladeareal
Strukturen af partiklers overflade er forskellige. En partikels totale overflade er defineret som sum-
men af den ydre og indre overflade. Den ydre overflade er der overfladeareal svarende til at partik-
lerne var helt glatte og afhænger af partiklens størrelse og form. Den indre overflade er det overfla-
deareal som repræsenteres af porer, sprækker og ujævnheder. Din indre overflade vil højst sandsynligt
være større end den ydre.
Beregning af overfladeareal kan ske ved følgende ligninger:
Ligning
Specifikke overflade, S 𝑃𝑎𝑟𝑡𝑖𝑘𝑒𝑙𝑜𝑣𝑒𝑟𝑓𝑙𝑎𝑑𝑒 𝑣K · 𝑛7 · 𝑑7& 𝑣K 1
𝑆= = " = =
Overfladeareal pr. massenhed 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑘𝑒𝑙𝑚𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑣L · 𝜌 · 𝑛7 · 𝑑7 𝑣L · 𝜌 𝐷LN
Specifikke overflade, S 𝜋 6
𝑆=𝜋 =
For glatte og kugleformede partikler 𝜌 · 𝐷LN 𝜌 · 𝐷LN
6
hvor vs og vv er henholdsvis overfladeformfaktoren og volumenformfaktoren, ρ er partiklernes den-
sitet, og ni er antallet af partikler med diameteren di.
4

Gaspermeabilitetsmåling er et udtryk for overfladeareal af pulvere. Metoden giver ikke et veldefi-
neret ål for overfladearealet hvorfor man typisk sammenligner overfladearealet af prøven med over-
fladen af beslægtede stoffer. Metoden er god til at se på batchvariationer af overfaldearealet af prøver
indenfor samme stof.
Ved gasadsorptionsmåling kan pulveroverfladearealet beregnes. Dette gøres ved bestemmelse af
den mængde gas, ofte nitrogen eller adsorbat, der kræves for at dække pulver overfladen. Her be-
stemmes enten den specifikke overfalde eller den totale overflade.
1.6 Porestørrelse
De fleste faste stoffer er porøse i overfalden. Porestørrelsen kan bestemmes ved gasadsorptionsmå-
ling. Kviksølvporøsimetri er velegnet til større porer. Giver en porestørrelesfordeling som viser
hvordan porevolumenet fordeler sig på porer med forskellige størrelser.
2. Bulkegenskaber
2.1 Volumen, densitet og porøsitet
Bulkegenskaber er pulverets egenskaber, som relatere sig til en samling af enkeltpartikler. Et pulvers
bulkegenskaber afhænger af interaktioner mellem partiklerne.
Volumen af pulvere afhænger af hvor meget det er sammenpresset. Det sande volumen er det totale
volumen af det faste stof uden hulrum. Partikelvolumenet er det volumen af alle partikler inklusiv
intrapartikulære hulrum. Bulkvolumen er pulverprøvens totale volumen inklusiv alle hulrum. Volu-
men skal relateres til prøves masse, derfor angiver man normalt densiteten, hvid det skal benyttes til
karakterisering af et pulver. Den sande densitet (krystaldensitet) er forholdet mellem dets masse og
dets sande volumen, som er en konstant. Ligeledes er partikeldensitet og bulkdensitet defineret som
forholdet mellem masse og henholdsvis partikelvolumen og bulkvolumen.
Partikeldensiteten kan bestemmes ved brug af et gaspyknometer, hvor gas trænger ind i partiklernes
overfladeuregelmæssigheder (porer, revner). Består af to stempler som kan bevæges mod hinanden
således at der opstår overtryk. Ved tilstedeværelse af pulver, skal et stempel bevæges mindre for at
opnå samme overtryk ift. det andet stempel. Den mindre bevægelse af stemplet, er proportionalt med
pulverprøvens volumen. Partikeldensitet kaldes også for pyknometrisk densitet, hvis den bestem-
mes ved brug af et gaspyknometer. Se kap. 1.6. Figur 2.2 viser opbygning af gaspyknometer.
5

Partikeldensitet kaldes også for kviksølvporiøsimeterdensiteten, hvis den bestemmes ved brug af et
kviksølvpyknometer. Denne metode afhænger af det anvendte tryk. Se kap. 1.6. Figur 2.3 viser op-
bygning af kviksølvpyknometer.
Bulkdensiteten angives ved 2 talværdier: ”Poured density” og ”tapped density” som udtrykker det
minimale og maksimale bulkvolumen. Bulkporøsitet kan anvendes i stedet for bulkdensitet og er
forholdet mellem volumenet som ikke er udfyldt af fast stof, og bulkvolumenet. Bulkporøsitet beteg-
nes også interpartikulære porøsitet. Porøsitet mellem enkeltpartikler, udtrykkes som den intrapar-
tikulære porøsitet. Disse kan beregnes ved nedenstående ligninger:
Ligninger
interpartikulære porøsitet 𝜌P 𝑏𝑢𝑙𝑘𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑒𝑡
𝜀 =1−=1−
𝜌 𝑠𝑎𝑛𝑑 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑒𝑡
intrapartikulære porøsitet 𝜌S 𝑝𝑎𝑟𝑡𝑖𝑘𝑒𝑙𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑒𝑡
𝜀 =1− =1−
𝜌 𝑠𝑎𝑛𝑑 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑒𝑡
2.2 Kohæsion
pa. Adhæsion er derimod bindingskræfter mellem to forskellige overflader.
Partikelstørrelse Egenskaber
100-200µm Frit flydende
10-100µm Svagt til moderat kohæsivt
Mindre end 10µm Stærkt kohæsivt
Kohæsionen er desuden afhængig af porøsiteten i pulveret, idet bindingskræfterne er stærkt stigende,
hvis pulveret sammenpresses, f.eks. til en tablet. Bindingskræfter afhænger af van der Waals kræfter,
elektrostatiske kræfter og overfladeadsorberet fugtighed.
Elektrostatisk opladning forekommer ved krystallinske stoffer og pulvere med en partikelstørrelse
i området 10µm til 20µm. Oplasningen kan modvirkes af hjælpestoffer som talcum, høj luftfugtighed
eller effektiv afledning fra beholderen.
2.3 Flydeegenskaber
Følgende faktorer har betydning for flydeegenskaber: Kohæsion og friktion som afhænger af parti-
kelstørrelse, partikelstørrelsesfordeling, partiklernes form, overfladebeskaffenhed, overfladeadsorbe-
ret fugt, og partiklernes elektriske ledningsevne.
6

Karakterisering af flydeegenskaber kan ske ved brug af både direkte og indirekte metoder. Indirekte
metoder bestemmer kohæsion- og friktionsegenskaber i pulveret mens direkte metoder bestemmer
flydeegenskaberne på et pulver i bevægelse.
Hvilevinkel: Jo mindre et hvilevinklen er, jo bedre flydeegenskaber. Denne kan bestemmes ved brug
af flere forskellige metoder hvor hvilevinklen vil være afhængig af forskellige faktorer. Se fig. 2.4.
Kun ved kohæsionsfrie og svagt kohæsive pulvere. Fritflydende pulvere udviser hvilevinkler mellem
ca. 25°C og 40°C. Øget kohæsion medfører Øget hvilevinkel, og svagt kohæsive pulvere kan have
hvilevinkler omkring 90°.
Flydehastighed: Direkte mål for flydegenskaberne. Flydehastigheden bestemmes som den udstrøm-
mende masse pr. tidsenhed. Her flyder et pulver gennem en tragt med et veldefineret tværsnitsareal,
og flydehastigheden er afhængig af denne. Fritflydende stoffer flyder ensartet, mens svagt kohæsive
pulvere kan udvise fluktuationer. Kan ikke relateres direkte til hvilevinkel.
Stampevolumeter kan benyttes til mere kohæsive pulvere. Pulverets maksimale bulkvolumen be-
stemmes inden stampning, mens man efter stampning bestemmer det minimale bulkvolumen. For-
holdet mellem disse kaldes Hausner ratio og anvendes som mål for pulverets flydeegenskaber. Kom-
pressibilitetsindekset anvendes oftere og kan bestemmes ved ligningen:
𝑉V − 𝑉W 𝜌W − 𝜌V
𝐾= · 100% = · 100%
𝑉V 𝜌W
hvor den maksimale bulkvolumen betegnes V0, den minimale bulkvolumen betegnes Vk, ρ0 er poured
density og ρk er tapped density. De to sidstnævnte kan beregnes når man kender pulverprøvens masse.
Kompressibilitetsindekset er normalt under 15 % for letflydende pulvere og over 25 % for kohæsive
pulvere. Man kan lave en grafisk afbildning af Vt som funktion af tiden. Ved fritflydende pulvere er
forskellen mellem Vk og V0 lav i mens den for stærkt kohæsive stoffer er stor.
Udtømning af pulvere fra beholdere sker ved massestrømning hvor udtømning af partikler nederst
i tragten sker først eller kanalstrømning hvor partikler øverst i tragten udtømmes først. (fig. 2.7. s.
38). Kanalstrømning er uønsket grundet uensartet tømning
7

Forbedring af pulveres flydeegenskaber kan ske ved øgning af partikelstørrelse (primære formål
med granulering), eller fremstilling af kugleformede afrundede partikler. Man kan også anvende fly-
defremmende glittemidler men disse er betinget af en delvis overtrækning af granulatkornene, hvilket
bidrager til reduktion af kohæsion i blandingen.
2.4 Prøveudtagning
Prøveudtagninger er aktuelle under karakterisering af pulverets egenskaber. Disse prøveudtagninger
skal være repræsentative i forhold til det pulver som ønskes karakteriseret. Kan ske ved et prøveud-
tagningsinstrument eller vha. en prøvedeler.
2.5 Fluidisering
Når et partikellag opfører sig som væske siger man at partikellaget er fluidiseret. Når partiklerne
begynder af fluidisere, gør det de ved den minimale fluidiseringshastighed, Umf. Se fig. 2.10. Flui-
disering er vanskeligt ved partikelstørrelser under 30 µm, da de kohæsive kræfter mellem partiklerne
bliver store. Fluidisering medfører god og hurtigblanding.
3. Formaling og fraktionering
3.1 Ændring af partikelstørrelsen
Ændring af partikelstørrelsen kan ske ved enten formaling, hvor partikler nedbrydes til mindre par-
tikler, ved aggregering (sammenklumpning) hvor større partikler dannes af mindre eller fraktione-
ring, hvor de ønskede partikelstørrelse isoleres fra den partikelmængde, som har en uønsket partikel-
størrelse.
3.2 Formaling
Formålet: kan være at øge opløsningshastighed, opnå homogen bladning, forbedre flydeegenskaber,
opnå en bestemt partikelstørrelse.
Faste stoffers mekaniske egenskaber: Når et fast stof bliver udsat for en mekanisk påvirkning ved
en formalingsproces vil der opstå indre spændinger og brud, hvorved materialet deformeres. Hvis en
spænding øges til et vist punkt (brudpunktet) sker der et brud. Spændingen ved brudpunktet er et
mål for materialets træbrudstyrke, og forholdet mellem spænding og deformation betegnes elasti-
citetsmodulet. Men kan optegne spænding-deformationskurve for et elastisk materiale, hvilket ses
8

af figur 3.2. Ved små deformationer er de fleste materialer elastiske, mens hvis der sker en permanent
deformation vil materialet betegnes elastisk-plastisk. Den spænding, hvor de blivende deformationer
begynder, betegnes flydepunktet. Materialet betegnes sejt (eksempelvis polymere) hvis der er stor
afstand mellem flydepunktet og brudpunktet, og skøre hvis de ligger tæt på hinanden.
Brudprocessen: Partiklerne udsættes for mekaniske påvirkninger som trykspænding, forskyd-

ningsspænding og slag/stød, da det ikke er muligt at udsætte materialet for en direkte trækspædning
under en formalings-proces. Man kan også benytte skæring eller rivning til findeling af materialet.
Der findes en formalingsgrænse som defineres som den mindste partikelstørrelse der kan opnås ved
formaling. Denne grænse afhænger af materialeegenskaber og formalingsbetingelserne. Generelt er
hårde og skøre materialer nemmere at formale end seje og bløde, idet seje og bløde materialer er
tilbøjelige til at blive deformeret plastisk, uden brud forekommer. Hårde materialer kræver dog større
påvirkning og energiforbrug til formaling end blødere materialer. En formaling kan påvirke partik-
lernes overfladeegenskaber.
Formalingsprocessen: Resultatet afhænger af udgangsmaterialet styrke og deformationsegenskaber,

arten og intensiteten af den kraftpåvirkning som materialet udsættes for, partikelstørrelsesfordelin-
gen, aggregering af brudstykkerne. Til formalingsprocessen anvendes våd eller tør formaling. Ved
vådformaling tilsættes væske til det faste stof, hvilket kan reducere tendensen til aggregering, hvor-
med formalingsgrænsen er lavere. Væsken som tilsættes under processen skal kunne fjernes igen,
hvilket begrænser brugen af vådformaling.
3.3 Formalingsudstyr
Morter og pistil: Bruges til små partikler ned til en diameter på ca. 100 µm.
Skæremølle: Bruges til seje materialer og granulater. Anvendes ned til en partikeldiameter på ca.
100 µm.
Hammermølle: Bruges til skøre materialer og anvendes til en partikeldiameter på ca. 50 µm men
ved specielle hammermøller kan man opnå en partikeldiameter på ca. 1-25 µm.
Kuglemølle: Bruges til både at opnå små partikler eller til grov formaling. Her snakker man om den
kritiske hastighed som er den rotationshastighed, hvor centrifugalkraften netop bevirker, at kuglerne
ikke falder ned, men slynges ud til væggen og føres med beholderen rundt. Ved rotationshastigheder
under eller over den kritiske hastighed ses der ingen formalingseffekt.
9

Kuglemøllen er et lukket system, og kan derfor bruges til sterile råvarer og han desuden anvendes til
både tør og våd formaling. Den er egnet til formaling af partikler ned til en diameter på ca. 1µm og
er kan ikke bruges til seje materialer.
Vibrationskuglemølle: Formalingen sker ved mekanisk vibration. Denne har en kortere formalings-
tid end en traditionel kuglemølle.
Luftstrålemølle: hurtig metode til formaling af partikler ned til en diameter på ca. 1µm. Uegnet til
formaling af seje materialer.
3.4 Fraktionering
Fraktionering: Den ønskede partikelstørrelse opnås ved at fjerne de uønskede partikelstørrelsesfrak-
tioner. Formålet med fraktionering er reduktion eller forøgelse af partikelstørrelsen.
Sigtning: Velegnet til isolering af en bestemt partikelstørrelsesfraktion. Hvis der forekommer aggre-
gering kan man anvende vådsigtning i stedet for tørsigtning.
Sedimentationsteknik: Rør med forskellig diameter hvor partikler dispergeres i væske og sendes
igennem via en væskestrøm. Første rør har den mindske diameter, hvor de største partikler sedimen-
terer mens mindre partikler føres igennem til næste rør, som har en større diameter. Der er tre rør i
alt hvormed der sker en opdeling i 4 partikelstørrelsesfrakioner, se fig. 3.10
Cyklon: Bruges til frasortering af forskellige størrelsesfaktioner ved brug af gas. Kan også anvendes
til at fjerne partikler fra en gas.
4. Blanding
4.1 Blandingstyper
Blandingen af lægemiddelstof og hjælpestoffer har til formål at opnå, at enhver af lægemidlets doser
kommer til at indeholde den tilsigtede mængde af lægemiddelstoffet. Blandeprocessen skal udføres
således, at variation mellem lægemidlets doser bliver så lille, at den er uden betydning for lægemidlets
kliniske virkning.
Blandingstype Arbejdsproces
Væske Omrøring
Halvfaste stoffer Intensiv mekanisk påvirkning
Faste, pulverformige stoffer Kraftig mekanisk påvirkning
Væsker og pulverformige stoffer Dispersion i væske
10

4.2 Mekanismer for tør blanding
Der findes følgende blandingsmekanismer:
- Konvektion: Massen af hver komponent nedbrydes i mindre masser og blandes. Anvendes
særligt til blanding af kohæsive partikler. Se fig. 4.1
- Perkolation: Partiklerne i grænseområdet mellem de to partiklers masse løsrives og diffun-
derer ind i den anden komponent. Anvendes særligt til blanding af fritflydende partikler.
- Spredning: Partiklerne spredes ud over en overflade ved f.eks. rotation af blandekammer.
Anvendes særligt til blanding af fritflydende partikler.
Blanding af fritflydende partikler: Pulvere med middelpartikelstørrelse på 100µm og over vil være
fritflydende. (se kap 2.2). Der findes en optimal blandestilstand, hvor partiklerne fordeles hurtigt
mellem hinanden, hvilket typisk sker ved fritflydende, ikke-fraktionerende partikler. (se. 4.5). hvis
partiklerne er fraktionerende vil blandeprocessen påvirkes af de tidligere omtalte blandemekanismer.
Blanding af kohæsive partikler forløber blandeprocessens ved konvektion. Det kræver en energitil-
førsel som kan overvinde kohæsionskræfterne mellem partiklerne
Lægemiddelfremstilling: Under lægemiddelfremstilling vil der være risiko for fraktionering, som
dog kan nedsættes ved at bruge lægemiddelstof og hjælpestoffer (fyldemiddel og sprængemiddel)
med samme partikelstørrelse. Ved blanding af kohæsive komponenter skal man anvende blandeap-
paratur som skal bearbejde blandingen kraftigt for at undgå agglomerering.
4.3 Ordnede blandinger

En ordnet blanding opstår hvis en lille mængde kohæsivt stof blandes med et fritflydende stof hvor-
ved disse bindes til hinanden ved van der Waals kræfter. Disse kan fremstilles ved tørblanding eller
opløsningsmetoden. Tørblanding foretrækkes da denne kan føre til en fuldstændig ordnet blanding,
hvis den stærkt findelte komponent højst udgør ca. 1 % af hele blandingens masse. Bindingskræfter
bliver med stigende mængder svagere men er desuden også afhængig af stoffets art, partikelstørrelse,
overfladestrukturen og mængde af sorberet fugtighed. Formålet med ordnede blandinger er at få lav
dosisvariation i doserede lægemidler med et lavt indhold af lægemiddelstof. Blanding af granulater
og glittemiddel er også en metode til fremstilling af ordnede blandinger. Glittemidler er flydefrem-
mende, friktions- og adhæsionsnedsættende hvilket skyldes, at glittemidlets partikler dækker granu-
11

latkornenes overflade mere eller mindre fuldstændigt. Dette kan føre til en reduktion af bindingskræf-
terne Man skal derfor undgå at blande i for lang tid og tilsætte for store mængder glittemiddel. Glit-
temidler kan påvirke henfaldstiden af tabletter.
4.4 Fraktionering
Partiklernes forskellige størrelser og densiteter i et system, øger risikoen for fraktionering. Når frak-
tionering af partikler optræder i blandinger af faste stoffer, taler man om afblanding. Afblanding ses
i typisk hos frit flydende pulvere men kan også forekomme i forbindelse med håndtering af kohæsive
pulvere. Se fig. 4.6. Fraktionering skyldes typisk perkolation og dette kan føre til enten forbedring
eller forringelse af blandingstilstanden. Ved påfyldning og tømning af en tabletmaskines tragt vil det
sker fraktionering. Specielt ved direkte komprimering sker fraktionering sted i høj grad, hvilket kan
give anledning til afblanding og dermed høj dosisvariation. Ved aftømning vil fraktionering ikke
nødvendigvis til afblanding.
4.5 Den optimale blandingstilstand

Blandinger af fysiske identiske partikler kan ske ved af partiklerne opnår en ublandet tilstand, en
optimal blandingstidstand eller en ordnet struktur. En ordnet struktur er usandsynlig fordi partik-
lerne konstant bevæger sig. Den optimale blandingstilstand er karakteriseret ved at sandsynligheden
for at finde de to forskellige partikler er den samme overalt i blandingen.
Blanding af fysisk identiske partikler: Kan beskrives ved binomialfordelingen, som er en diskret
fordeling. For store værdier af n, tilnærmes den kontinuerte normalfordeling. Der forventes et fald i
standardafvigelse ved stigende stikprøvestørrelse. Standardafvigelsen er et udtryk for blandingsgod-
heden og afhænger af antal partikler i stikprøven. Et stigende blandingsforhold af den aktive kompo-
nent betyder en faldende relativ standardafvigelse og dermed en bedre blandingstilstand. Hvis stik-
prøvestørrelsen forsøges vil man kunne forvente et fald i standardafvigelsen.
Blanding af ikke-identiske partikler: partikelstørrelsesfordelingen kan bestemmes som en masse-

fordeling eller antalfordeling. En mindre mængde af lægemiddelstof som udgøres af den samlede
masse, jo større vil den relative standardafvigelse blive. Denne vil dog formindskes hvis partikelstør-
relsen mindskes. Fraktionering og kohæsion kan resultere i en dårligere blandingstilstand, hvorfor
12

overvejelser om optimal blandeapparatur og blandingsmetode skal sikre den optimale blandingstil-
stand.
Fremstilling af tabletter: I tabletformulering indgår ofte mere end 2 komponenter. Se eksempel 4.1.
4.6 Homogene blandinger

En blanding er homogen hvis den opfylder krav til ensartethed. En blanding anses for at være homo-
gen når kravet til dosisvariation er opfyldt. En blanding behøver ikke at være i den optimale blan-
dingstilstand for at kunne betegnes homogen. Den relative standardafgivelse skal normalt være un-
der 3 %.
4.7 Vurdering af blandingsgodhed

Vurdering af blandingsgodheden sker ved stikprøveudtagning hvor indholdet af lægemiddelstof be-
stemmes. Blandingsgodheden udtrykkes ved middelværdi og standardafgivelse. Standardafgivelse er
et estimat over hvor ensartet blandingen er. Vurdering ag lægemiddelstoffets blanding skal foregå så
sent så muligt i forløbet, idet blandingstilstanden kan påvirkes i en negativ retning ved de manipu-
lationer som blandingen udsættes for. Blandingsgodheden bør så vidt muligt bestemmes på det fær-
dige lægemiddel, eksempelvis som bestemmelse af dosisvariation.
Ved validering af apparatur, bliver vurdering af blandingsgodheden brugt. Ved at anvende indholds-
brøken som mål for stikprøvens sammensætning korrigeres der for den uundgåelige variation i stik-
prøvernes masse. Middelværdien af indholdsbrøken estimerer blandingsforholdet. Den relative
standardafvigelse på indholdsbrøken er et estimat for blandingsgodheden. Estimatet kan anvendes
til at beregne den optimale blandingstilstand.
4.8 Blandeapparaturer
Apparaturer med roterende blandekammer inkluderer Cylinderblandere, Kubusblander, Kegle-
blander, V-blander og Y-blander. Blandemekanismerne er spredning og perkolation (fig. 4.7). I en
kobus- og kegleblander vil tredimensionale bevægelser fremmes.
Stationære blandere med røreaggregater anvendes til både tørblanding og granulering.
- I Planetblandere opnås blandeeffekten kun ved røreaggregaternes bevægelse og er særlig
anvendelig til granulering.
13

- I Ribbon mixeren og nauta mixeren er blandingsmekanismen fortrinvist konvektion, hvor-
for den er velegnet til fraktionerende blandinger.
- I Intensiv blandere er et fast lukket blandekammer med blandevinger. Grundet den kraftige
bearbejdning er intensivblanderen velegnet til blanding af kohæsive stoffer. Der findes både
horisontale og vertikale intensivblandere. Bruges til vådgranulering hvor væsketilsætning
sker gennem et rør eller en dyse.
- Fluidiseringsapparatur er velegnet til tør blanding af stoffer, som ikke er for kohæsive. No-
gen stoffer kan have tendens til fraktionering.
4.9 Blanding af væsker

Ved lav viskositet ses der sjældent vanskeligheder ved blanding. Propel- eller turbinomrører, gør det
muligt at opnå væskestrømninger overalt i beholderen og er særlift velegnet til blanding af større
væskemængder. Ved viskøse væsker så som emulsioner og ikke-blandbare væsker skal der bruges
kraftigere omrøring, hvorved der anvendes en skovlomrører. Blanding af meget viskøse væsker og
salveagtige stoffer kan udføres ved hjælp af planetblandere
5. Agglomerering
5.1 Formål med agglomerering
Agglomerering er en proces hvor små partikler samles til større korn. Granulering anvendes som
betegnelse for en proces, hvor produktet er et granulat. Et granularkorn dannet ved agglomerering
kan defineres som et agglomerat af primærpartikler, hvor kugleformede granulatkorn betegnes pel-
lets, som fremstilles ved Pelletering.
Formålet med at omdanne et pulver til et granulat kan være at forbedre flydeegenskaber, forbedre
komprimeringsegenskaber, fastlåsning af blandetilstand, mindske støvproblemer, hydrofilisering af
hydrofobt stof samt forsinke udløsning fra lægemidler (depotpræparater).
5.2 Agglomereringsmekanismer
Vådgranulering: Når agglomerering opnås ved tilsætning af granuleringsvæske, som normalt består
af et bindemiddel opløst i et opløsningsmiddel. Væsken sætter sig på overfladen af partiklerne, hvor-
efter de bindes sammen til små agglomerater ved væskebindinger. Agglomeraternes mætningsgrad
defineres som den del af hulrummene som er udfyldt af væske. Når mætningsgraden er 100 % er alle
14

poprer i agglomeratet væskefyldte, og agglomeraterne kan nu støde sammen og danne større agglo-
merat ved koalescens. Om et sammenstød mellem agglomeraterne fører til koalescens afhænger af
bindingskræfterne og om disse er stærke nok, til at modstå de mekanisme kræfter som forsøger at
adskille agglomeraterne. Mætningsgraden afhænger desuden af væskemængde og kompaktering.
Hvis mætningsgraden er over 100 %, vil partiklerne blive indesluttet i en dråbe, hvilket er uønsket
ved vådgranulering da dette kan fører til klumper i færdigvaren. I tøringsfasen vil væskebindingerne
erstattes med faststofbindinger, som dannes ud fra lægemiddelstoffet eller hjælpestoffer, eksempelvis
fyldemidlet som blev opløst i granuleringsvæsken og nu udkrystalliserer under tørring.
Tørgranulering: Her undgås der væske og partiklerne bindes sammen ved van der Waals kræfter,
når partiklerne bringes i kontrakt under højt komprimeringstryk.
5.3 Granuleringsvariable
Der skelnes mellem apparaturvariable, procesvariable og formuleringsvariable.
Apparaturvariable er konstruktion af granuleringsapparaturet, hvor eksempler inkluderer størrelse
og facon af blandebeholder og blande-vinger i et blandeapparatur. Det optimale valg af apperaturva-
riable afhænger af produktet.
Procesvariable er den anvendte fremgangsmåde. Her er (fyldningsgraden), blandevingehastigheden,

granulatorhastighed, væsketilsætning, forstøvning af væske og eftergranuleringstid alle variable.
Formuleringsvariable er de fysiske egenskaber af lægemiddel- og hjælpestoffer så som partikelstør-

relsen. Her er granuleringsvæsken, bindemidlets art og koncentration, partiklernes samlede overflade
og mæthedsgraden variable, hvor mæthedsgærden desuden afhænger af partikelstørrelse, partikel-
størrelsesfordeling og partikelform, samt af de procesvariable, der påvirker kompaktering.
5.4 Granuleringsmetoder
Tørgranulering sker ved presning eller komprimering under højt truk af en tør blanding af lægemid-
del stof og hjælpestof inkl. tørbindemiddel. Procesvariable inkluderer pulverts tilførselshastighed,
valsetrykket og valserotationshastigheden. Er en kontinuert proces som kan anvendes til stoffer der
ikke tåler væske, og har desuden en kort procestid ift. vådgranulering. En ulempe ses i form af at
tørbindemidlet kan medføre en mindre ensartet vindemiddelfordeling i granulaterne, hvilket kan lede
15

til tabletter med lavere mekanisk resistens. Dette kan dog reduceres ved findeling af bindemiddelpar-
tiklerne.
Vådgranulering sker ved at partiklerne befugtes med granuleringsvæske og rystes eller presses gen-
nem en sigte, for at undgå klumper. Procesvariable er ikke reproducerbare idet der indgår manuelle
operationer. Derfor anvendes vådgranulering i mindre skala. Der findes forskellige metoder indenfor
vådgranulering:
- Intensivblandere: Her er væsketilsætningshastigheden og metoden, blandevinges rotations-
hastighed og eftergranuleringstiden væsentlige procesvariable. Blandevingens rotationsha-
stighed og eftergranuleringstiden er desuden vigtig. Her ses fordelene som reproducerbare
procesvariable og metoden er relativ hurtig. Ulempen ses ved at tørringen ikke kan foregå i
intensivblanderen.
- Fluidiseringsapparat: forstøvning af granuleringsvæske, dråbestørrelse, temperatur er pro-
cesvariable. Ved brug af fluidiseringsaperatet ses fordelen som reproducerbare procesvariable
samt en hurtig metode. Ulemperne ses i form af et kompliceret samspil mellem formulerings-
og procesvariable samt en svag mekansisk bearbejdning.
- Vakuumgranulering: Anvendes ved fugtfølsomme produkter. Metoden er dog mindre egnet
til granulering af vandige granuleringsvæsker, hvor tørretiden er lang. En hurtig tørring kan
opnås ved granulering i en vakuum-fluidisering.
- Ekstrudering: Dette er en kontinuert metode, som er velegnet til stor skala.
- Spraytørring: Denne kan bruges til kontinuert fremstilling af granulater man kan også an-
vendes til fremstilling af tablethjælpestoffer. Metoden er hurtig idet den kombinere granule-
ring og tørring. Metoden er dog kun økonomisk rentabelt i stor skala.
5.5 Pelletering
Pelletering er en granuleringsproces hvor der opnås kugleformede agglomerater af ensartet stør-
relse. Dette er i praksis vanskeligt hvorfor man skal anvende korrekt udstyr og vælge sine hjælpestof-
fer således at man opnår de rette plastiske egenskaber. Fremstilling af pellets sker ved ekstrudering
og derefter sfæronisator som har en bundplade med riller, som afrunder stykkerne til kugler grundet
friktionskræfter mellem riller og partiklerne. Afrundingen varer få minutter og de dannede pellets
skal tørres eksempelvis i et fluidiseringsapparat. Pelletering kan også ske i et rotorfluidiseringsapparat
eller i en intensivblander.
16

5.6 Karakterisering af granulater
Der stilles krav til granulatets fysiske egenskaber, og granulategenskaberne bør kontrolleres løbende
i produktionen så man sikre sig en kontrolleret granuleringsproces. Granulatets kornstørrelsesfor-
deling bestemmes ved sigteanalyse eller laserdiffraktion hvormed man kan sige noget om middel-
kornstørrelsen. Denne har en afgørende betydning for granulatets paknings- og flydeegenskaber.
Granulatets form kan bestemmes ved billedeanalyse mens den mekaniske resistens kan vurderes
ved trykbrudsstyrken og slidstyrken. Porøsitet bestemmes ved kviksølvporøsimetri, og er et mål
for kompaktiviteten af kornene (kap 2.1) man kan desuden bestemme Flydeegenskaber (kap
2.3) hvis der ses problemer med at granulatet flyder ensartet.
6. Tørring
6.1 Formål med tørring
Tørring er en proces hvorved væske fjernes fra faste, flydende eller gasformede stoffer under æn-
dring af væskens fasetilstand. Anvendes ved fremstilling af granulater og til stabilisering af stoffer
og produkter, idet den kemiske og mikrobiologiske holdbarhed normalt er bedst, når fugtighedsind-
holdet er lavt.
6.2 Fugtighed i luft

Den absolutte fugtighed, x kan udtrykkes ved:
Absolut fugtighed 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑎𝑓 𝑚æ𝑛𝑔𝑑𝑒 𝑣𝑎𝑛𝑑𝑑𝑎𝑚𝑝
𝑥= 𝑥 = 𝑔 𝑣𝑎𝑛𝑑/𝑘𝑔 𝑡ø𝑟 𝑙𝑢𝑓𝑡
𝑚𝑎𝑠𝑠𝑒 𝑎𝑓 𝑑𝑒𝑛 𝑡ø𝑟𝑟𝑒 𝑙𝑢𝑓𝑡
Hvis vanddamps partialtryk stiger til en grænse, bliver den mættet. Den mængde vanddamp luft kan
indeholde afhænger af temperaturen (fig 6.1). Luftens tørreevne øges ved stigende temperaturer.
Ved dugpunktet vil vanddampen begynde at kondensere, hvilket svarer til mætningspunktet ved det
pågældende vandindhold, dvs. skæring med mætningslinjen. Tørreevnen kan udtrykkes ved luftens
fugtighedsgrad eller ved det relative damptryk:
Fugtighedsgrad: 𝑥
𝐹= · 100%
𝑥K
Relativt damptryk: 𝑝
𝜙 = · 100%
𝑝K
Relativ fugtighed anvendes om både fugtighedsgrad og relativt damptryk.
Psykrometrisk kort: beskriver luft-vanddampblandingens egenskaber ved et lufttryk på 980 hPa. På
x-aksen ses den absolutte fugtighed som plottes mod luftens temperatur på Y-aksen. Der ses ligeledes
17

en mætningslinje som danner grænse mellem umættet og overmættet luft. De Lodrette linjer beskri-
ver ændringer i luftens tilstand ved opvarmning eller afkøling. De Krumme linjer beskriver tilstande
med konstant relativ fugtighed er udtrykt ved det relative damptryk i procent på skalaerne foroven og
til højre. De skrå linjer beskriver tilstande med konstant enthalpi (kJ/kg tør luft). Adiabatisk afkø-
ling er en afkøling ved konstant enthalpi, hvilket sker når luft befugtes uden varmeudveksling.
Måling af luftfugtighed: Kan måles ved kontrol af tørringsprocesser, eller hvis man ønsker bestemte
opbevaringsbetingelser for lægemidler. Et spejlhygrometer bestemmer luftens dugpunktstempera-
tur. Ved et hårhydrometer fås kun omtrentlige mål for luftfugtighed, metoden er simpel men unøj-
agitg. Polymerfølere er gode til kontinuerlig registrering af luftfugtighed. Disse er enten mod-
standsfølere eller kapacitetsfølere.
6.3 Fugtighed i faste stoffer

Hydroskopiske stoffer er stoffer der optager vand fra fugtig luft. Et stof kan enten optage eller afgive
vand alt afhængigt af om stoffets vanddamptryk er større eller mindre end luftens vanddamptryk. Der
vil på et tidspunkt indstille sig en ligevægt hvor stoffet vil indeholde en ligevægtsfugtighed, som
afhænger af den aktuelle luftfugtighed og temperatur. Fugtigheden udtrykkes som tørringstabet
eller vandindholdet. Disse udtrykket som:
𝑤h − 𝑤i
Tørrigstab = · 100% (masse tørt stof)
𝑤h
𝑤h − 𝑤i
Vandindholdet = · 100% (masse fugtigt stof)
𝑤h
Vandaktivitet er et indirekte mål for fugtigheden i fastestoffer og varierer typisk mellem 0 og 1.
Bindingsmekanismer for vand i faste stoffer:

Frit vand befinder sig på overfladen af fugtigt stof hvor luften omkring ikke er mættet med vand-
damp. Hvis et fast stofs overfladehar revner og porer vil kappilar-bundet vand findes her. Hvis et
fast stof kvælder med vand bindes vandet ved absorption, hvorved vandmolekylerne indlejres i stof-
fets polymerkæder. På alle faste stoffers overfalde binder vand ved overfladeadsorption som afhæn-
ger af stoffets specifikke overflade. Bindingen skyldes molekylære tiltrækningskræfter mellem vand-
molekyler og molekyler på det faste stofs overflade.
Hvis et stof er letopløseligt i vand, kan stoffet gå i opløsning med overfladeabsorberet vand hvis
luftfugtigheden er høj. Derfor kan de henflyde ved opbevaring i høj relativ fugtighed. Mange stoffer
18

udkrystaliserer når ved indeholder krystalvand, hvorved vand er indlejret i et krystalgitter. Hvis hy-
drater afgiver krystalvand betegnes det forvitrende, men de kan også optage krystalvand alt af-
hængigt af om ligevægtsdamptrykket er større eller mindre end luftens vanddamptryk.
Sorptionstermer: Sorption er en betegnelse brugt om optagelse af vand ved kapillarkondensation,
absorption og/eller overfladeadsorption. Sorption af vand ændre sig kontinuerligt når luftfugtigheden
varierer. Sorptionisotermer angiver stoffets ligevægtsfugtighed som funktion af det relative
damptryk ved en bestemt temperatur. Disse termer afhænger af hvordan vand bindes i stofferne.
Sorptionsisotermer bestemmes ved, at man lader fuldstændigt tørre stoffer optage vand ved stigende
luftfugtighed. Omvendt kan man lade fuldstændigt fugtede stoffer afgive vand ved faldende luftfug-
tighed, hvorved man bestemmer stoffets desorptionsisoterm. Vandaktiviteten af eksempelvis granu-
later har indflydelse på komprimeringsegenskaber, brud- og slidstyrke samt henfaldstid, hvorfor tør-
ringen skal styres nøje.
Måling af vandindhold i faste stoffer: Kan bestemmes ved gravmetrisk bestemmelse eller kemiske
metoder. Ved gravmetrisk bestemmelse, bestemmes vandindholdet ved måling af masse før og efter
tørring, og kan foregå enten i tørreskab, ekssikkator, termo-gravmetrisk analyse (TGA) eller ved brug
af en infrarød lampe (hurtig metode). Kemiske metoder inkluderer Karl-Fischer titrering samt andre
indirekte metoder herunder Nær-infrarød-spektroskopi (NIR-spektroskopi). Denne metoder er kom-
pliceret men er hurtig at anvende.
6.4 Tørringsprocessen
Ved en tørringsproces tilføres der energi i form a varme, hvorved varmetilførslen typisk foregår ved
konvektion, men også kan forekomme ved varmeledning (konduktion) og varmestråling. Forløbet
af tørringsprocessen kan beskrives ved at se på, hvordan tørringshastighed og vandindhold ændrer
sig under processen (fig. 6.9) I fase |AB| er der ligevægt så længe godsets overflade er dækket af
væske. Væsketransport fra stoffets indre ud til overfladen kan forlænge denne fase. Her vil tørrings-
hastigheden proportional med overfladearealet, hvilket kan ses af ligning 6.5. I fase B er kun en del
af overfladen er dækket af væske, hvorfor tørringshastigheden aftager. I fase C er overfladen tør og
fordampning sker nu inde i stoffet hvorved damp diffunderer til overfladen I fase D er ligevægtsfug-
tighed nået. Punkt B kaldes det kritiske vandindhold.
6.5 Tørringsmetoder
19

Der findes flere former for tørringsmetoder, hvor de to mest anvendte er bakketørring og Fluidise-
ringstørring.
- Bakketørring: Tørreluft passere hen over det fugtige tørregods som er på bakken. Anvendes
i lille målestok idet tørretiden er lang og fordelingen af vand kan være uensartet.
- Fluidiseringstørring: Partiklerne holdes svævende i en gennemstrømmende luftstrøm uden
de kommer i kontakt med hinanden. Her tilføres varme som konvektion. Fordele ses ved et
stort overfladeareal, god vandfordeling og god udnyttelse af varmetilførslen. Ulemper ses ved
kohæsive stoffer og afslidning af stoffet. Anvendes i led med granulerings og overtræknings-
processer.
- Vakuumtørring: Foregår i intensivblander og varmen overføres ved konduktion. Dette er en
hurtig og skånsom tørring af stoffer.
- Mikrobølgetørring: Her benyttes energi i form af mikrobølger og ikke som varmeenergi.
Vand absorbere mikrobølger bedre end faste stoffer, hvorved der dannes en damp som hurti-
gere transporteres væk fra overfladen. Dette gør den til en hurtig tørringsproces hvor vand-
damp fjernes ved vakuum etc. Kan anvendes til tørring af termolabile stoffer (enzymer, pro-
teiner, vitaminer, aromastoffer)
- Spraytørring: Her bliver en opløsning, emulsion eller suspension forstøvet til dråber i en
dyse, hvor dråberne tørres ved brug af en tørregas (luft eller nitrogen). På fig. 6.12. ses spray-
tørrings apparaturet. Spraytørring kan foregå ved medstrømstørring eller modstrømstør-
ring. Procesvariable: væsketilsætningshastighed, dråbestørrelse, tørregastemperatur og gen-
nemstrømningstemperatur. Anvendes kun til termolabile stoffer samt stoffer der skal ind-
kapsles. Tørringen foregår på få sekunder
- Frysetørring: Her bringes stoffet på fast form ved frysning, hvorefter tørringen sker ved su-
blimation as is under reduceret tryk. Dette sker ved højt vakuum, således at vandet går direkte
fra is til gas. Anvendes til stabilisering af ustabile produkter som blod, vacciner, hormoner,
antibiotika etc.
6.6 Styring af tørringsprocessen

Normalt stoppes tørringsprocessen ligefør ligevægtsfugtigheden er opnået, idet lav fugtighed kan
give tekniske problemer ved komprimering. Derfor tilstræber man at stoppe processen inden, typisk
ved et vandindhold, der svarer nogenlunde til ligevægtsfugtigheden ved de senere produktions- og
20

opbevaringsbetingelser. En af de parametre man kan styrer er tørringstiden. Denne metode er unøj-
agtig. Ved brug af NIR-spektroskopi kan man foretage en kontinuerlig måling af vandindhold. Dette
gør det muligt at stoppe når vandindhold er på den ønskede værdi. Fordi NIR-spektroskopi er ret
kompliceret benytter man typisk Indirekte styringsmetoder baseret på temperatur eller fugtigheds-
måling. Her er forskellen mellem udgangs-og indgangsluftens fugtighed, et udtryk for fordampnin-
gen. Tørregodsets temperatur er konstant ved kølegrænsetemperaturen. Som tørringshastigheden
falder, vil godstemperaturen begynde at stige grundet varmetilførsel. I denne fase vil der være en
sammenhæng mellem temperaturstigningen over kølegrænsetemperaturen og tørregodsets vandind-
hold. Anvendes til styring af vandindholdet ved fluidiseringstørring.
7. Komprimering
7.1 Komprimeringsegenskaber
Komprimering er en sammenpresning af pulver eller granulat i matrice til noget fast og sammen-
hængende. Komprimering anvendes typisk til fremstilling af tabletter. Komprimeringsegenskaber
af et stof kan karakteriseres ved kompressibilitet og Kompaktabilitet. Kompressibilitet er parti-
kelsystemets evne til at deformere eller formindske volumen under kraftpåvirkning. Kompaktabili-
tet er partikelsystemets evne til at danne en sammenhængende masse under kraftpåvirkning. Denne
angiver dermed tablettens mekaniske resistens eller styrke. Tabletters mekaniske resistent skal være
i stand til at modstå overtrækning, påfyldning og transport, men deres porøsitet skal være stor nok til,
at vand kan trænge ind og sikre en passende henfaldstid.
7.2 Tabletmaskiner
Tabletmaskiner kan inddeles i to grupper: ekscentertabletmaskiner og rotationstabletmaskiner:
- Ekscentertabletmaskiner: Et stempelsæt. 1 tablet pr. sekund. 4000 tabletter pr. time.
- Rotationstabletmaskiner: Flere stempelsæt. 1.000.000 tabletter pr. time.
Der ses mange fordele ved brug af rotationstabletmaskiner herunder stor produktionskapacitet over
en kort periode, og den dobbeltsidige tryktilførsel sikre en ensartet overfladehårdhed af tabletterne.
Dog ses øget krav til komprimeringsegenskaberne og flydeegenskaber. Kravene til komprimerings-
egenskaberne er forskellig alt efter hvilken type maskine som anvendes.
Instrumenteret tabletmaskine: en ekscenter eller rotationstabletmaskine som har en kraftmålecelle
til måling af stempelbelastningerne. De kraftmåleceller, som anvendes er enten strain gauges
eller piezoelektriske måleceller.
21

Se eksempel 7.1: Beregning af specifik brudstyrke.
7.3 Komprimeringsprocessen
Partikelsystem kan deformeres på 2 måder: Hvis partiklen er plastisk så forbliver partiklen intakt,
men ændrer form. Hvis partiklen er af skørt materiale, vil partiklen gå i stykker ved et eller flere
brud, hvorved der opstår mindre nye partikler. Bestemmelse af dette, kan ske ved gasadsorptions-
måling (kap 1.5), hvorved man måler den specifikke overflade. Ingen stoffer er kun plastiske eller
skøre. De fleste stoffer vil besidde begge egenskaber. Partiklerne kan også være elastiske, hvor par-
tiklerne deformeres, men vil gendanne oprindelige form når trykket forsvinder.
Komprimeringsprocessen deles op tre hovedfaser:
1. Tryktilførselsfase: Komprimeringstrykket stiger til maksimal værdi. Deles op i 4 delprocesser
som beskriver forholdende i granulatmassen (se side 119)
2. Trykaflastningsfasen: Overstemplet bevæger sig ud af matricen, og komprimeringstrykket
falder til 0.
3. Udskydningsfasen: Understemplet bevæger sig opad og skyder tabletten ud af matricen.
Komprimeringsprocessen kan visualiseres ved brug af et kraft-vej diagram. I et kraft-vej diagram
plottes overstempelkraft mod stempelbevægelse. Diagrammet kan anvendes til undersøgelser af ener-
giforbruget under forskellige komprimeringsomstændigheder samt til karakterisering af stoffernes
kompressibilitet og elasticitet.
7.4 Bindingsmekanismer
Stoffer vil kunne opnå en vis styrke, som er knyttet til de bindingskræfter der virker i kontaktfalden
mellem partiklerne, hvor styrken er stigende med stigende kontaktfladeareal. På kontaktfladen mel-
lem partiklerne vil der være bindingskræfter, som kan være en af nedenstående:
Faststofbindinger Andre bindingstyper
Lokal smetning Van der Waals kræfter
bindemiddelhærdning Kemisk binding
Mange stoffer kan komprimeres til tabletter uden tilsætning af hjælpestoffer, dog er der i de fleste
tabletformuleringer behov for tilsætning af et bindemiddel for at opnå tabletter med tilfredsstillende
styrkeegenskaber. Bindemidler kan have positiv effekt på granulatstyrken og kompaktibiliteten.
7.5 Mekanisk resistens
22

Mekanisk resistens måles ved slidstyrke eller trykbrudsstyrke. Ved formulering af tabletter ønsker
man en høj mekanisk resistens ved blandt andet at tilsætte passende hjælpestoffer. Man ønsker en
porøsitet på 5-10 %. Man skal være opmærksom på ikke at få et for højt tryk, da tabletterne ikke vil
kunne henfalde eller deles på delekærven.
Ved komprimering af stoffer, som danner stærke bindinger vil tablettens mekaniske resistens øges
med stigende komprimeringstryk. Dette skyldes øget kontaktflade mellem partiklerne og dermed sti-
gende styrke af bindingerne.
7.6 Tabletproduktion
Der benyttes rotationstabletmaskiner med henblik på online proceskontrol og processtyring hvor
man kan kontrollere forskelle på stemplerne. Der er særlig fokus på stemplerne, idet få µm forskelle
på stemplerne kan føre til en mindre kraft en tiltænkt, mens et tilsvarende længere stempel vil give
en større kraft end tiltænkt. Registreres der ingen kraft, er det et tegn på at stemplet er revnet eller
knækket.
Lågdannelse: Der afspaltes skiver af tabletten. Skyldes områder med svagere bindingskræfter end i
andre områder.
Vedhængning: Skyldes for høj fugtighed i granulatet eller utilstrækkelig mængde glittemiddel.
Stempler og matrice: små forskelle i stemplernes længe, som kan skyldes slitage kan der komme
forskel på tabletterne hvorved der vil være variation i komprimeringstryk og dermed henfaldstid og
udløsning. Stor slitage kan være årsag til lågdannelse.
Pulverblanding/granulat: Vanskeligheder ved komprimering skyldes typisk svage bindingskræfter
pga. lav fugtighed i pulverblandingen eller granulatet. Variation kan skyldes fraktionering (kap 4.4).
Ydermere kan høj komprimeringshastighed også forårsage stor variation i tabletmassen
8. Overtrækning
8.1 Overtrækningsprincipper
Overtrækning er en proces hvo et substrat, herunder en partikel, granulatkorn, pellet, tablet eller
kapsel forsynes med overtræk, som dækker overfladen. Formålet er at beskytte lægemiddelstoffet,
opnå resistens mod mavesaft, opnå depotvirkning, dække smag/lugt, hindre uønsket lokalvirkning i
mund eller svælg, lette indtagelse, lette identifikation eksempelvis ved farvning og/eller opnåelse af
kosmetisk tiltrækkende produkt.
23

Filmovertræk består af en tynd polymerfilm med en tykkelse på 5-100 µm. Et sukkerovertræk har
højt saccharoseindhold med en tykkelse på 200-500 µm. Filmovertrækning foretrækkes idet proces-
sen er enkelt og hurtig, samt giver mulighed for modificeringer af udløsningshastighed. Filmover-
trækning foregår ved, at én eller flere filmdannende polymerer samt hjælpestoffer i opløst eller dis-
pergeret form påføres substratet ved en overtrækningsproces.
Smelteovertrækning indebærer brug at overtrækningsmateriale, herunder en fedtsyrer eller voksart,
som påføres i smeltet tilstand, hvorefter det størkner. Fluidiseringsudstyr foretrækkes til idet man skal
kunne kontrollere temperaturen af både overtræksmaterialet og substratet. Ved lille partikelstørrelse
anvendes spraytørring. Dog kan overtrækning kan også ske ved komprimering.
8.2 Sukkerovertrækning
Foregår i overtrækningskedel (fig 8.3). Her snakker man om tabletkerner som betegnelse for tablet-
ter som skal overtrækkes. Tabletkernerne får 15-20 lag overtræk, og der skal påføres en stor mænge
overtræk hvilket gør procestiden lang.
8.3 Filmdannelse
Filmvæske forstøves gennem en dyse hvor dråberne kolliderer med substratoverfladen. Dråbestørrel-
sen bliver større under passage gennem luften grundet koalescens, dog kan de også blive mindre idet
der sker fordampning fra dråberne. Efter befugtning af overfalden vil dråberne danne et tyndt væske-
lag, der efter tørring vil danne et polymerfilm. Tørringshastigheden skal være tilpas lav til, at drå-
berne løber sammen men også høj nok til at der dannes en sammenhængende film. Er tabletterne
for fugtige vil der ske en sammenklæbning.
Vandige polymerdispersioner anvendes typisk ved filmovertrækning med vanduopløselige poly-
mere. Dette sker ved en speciel mekanisme som ses af fig. 8.2. Filmdannelse kan kun ske ved en
temperatur over en bestemt temperatur kaldet den minimale filmdannelsestemperatur, som både
afhænger af tilsatte hjælpestoffer samt polymeren. Produkttemperaturen bør være 10-20 °C over den
minimale filmdannelsestemperatur for at opnå optimal film.
8.4 Formuleringsvariable
Formuleringvariable ved filmovertrækningsprocessen relatere sig til både substrat og filmvæske.
Substratet skal være mekanisk resistent, da overtrækning indebærer kraftig mekanisk påvirkning.
Tabletkernes form har betydning, da overtrækning foregår i en roterende kedel, idet der er risiko for
24

sammenklæbning af tabletterne. Dette kan dog mindskes ved brug af fluidiseringsudstyr. Befugtnin-
gen af substratet afhænger af væskedråbernes befugtningsevne samt substratets befugtbarhed,
hvor kontaktvinklen mellem væske og substrat, skal være mindst muligt. Følgende faktorer har be-
tydning for befugtning:
God befugtning Ringe befugtning
- Høj hastighed hvormed dråben - Høj viskositet
rammer substratet - Større overflade ruhed af substrat
Formulering af substrat og filmvæske har også betydning for adhæsion til substratet. Dårlig adhæsion
kan føre til brud eller afstødning af filmen. God adhæsion opnås hvis der er stærke kemiske bindinger
mellem polymeren og substratets indholdsstoffer, samt hvis spændinger i filmen nedsættes ved brug
af en blødgører. Endvidere kan en stor overflade ruhed samt overfladeporøsitet af substrat give større
kontaktareal og dermed bedre adhæsion. Til formuleringen benyttes typisk vandige polymerdisper-
sioner og lavviskøse polymertyper. Ved temperature under glasovergangstemperaturen, Tg er po-
lymeren hård og skør, hvorimod den er blød og elastisk ved temperaturer over Tg. De polymere som
anvendes har typisk en Tg der er højere end produkttemperaturen under overtrækningsprocessen hvor-
for det er nødvendigt at tilsætte en blødgører så filmen bliver blød og fleksibel. Ved tilsætning af
uopløselige farvestoffer skal man være opmærksom på at dette i høje koncentrationer kan reducere
filmens styrke og elasticitet.
8.5 Apparaturvariable
For at opnå et ensartet overtræk, skal enheden, der skal overtrækket have lige stor sandsynlighed for
at komme i kontakt med overtrækningsvæsken i forstøvningszonen. Apparaturvariable, der har ind-
flydelse på materialets bevægelse, har dermed afgørende betydning for resultatet af overtræknings-
processen. Man anvender dermed apparatur, som holder materialet i bevægelse enten i en roterende
kedel eller ved fluidisering.
- Konventionelle kedler: anvendes til sukker- eller filmovertrækning Er uegnet til vandig film-
overtrækning grundet dårlig kontakt mellem tørreluft og produkt, samtidig er tørrekapaciteten
begrænset. Procesvariable: Rotationshastigheden og akslens hældning.
- Horisontale kedler: Kan anvendes til vandig filmovertrækning og primært til tabletter men
også store partikler.
- Fluidseringsapparatur: Giver en et ensartet overtræk, idet godset er i konstant bevægelse.
Tørrekapaciteten er høj, hvilket giver en kort procestid. Kan anvendes til overtrækning af
25

partikler og krystaller, hvor både vandige og organiske væsker kan benyttes. Fluidiseringsap-
paratur til overtrækning inddeles efter forstøvningsprincip i top- og bundspray-systemer (se
fig. 8.5 og 8.6). Ved topspray foregår forstøvning i modsat retning af fluidiseringsluftens be-
vægelse og i bundspraysystemer i samme retning.
- Wursteranlæg: Anvendes til overtrækning af tabletter og partikler. Er et fluidiseringsapparat
med bundspray.
- Combi-coata: Velegnet til enheder som ikke har høj mekanisk resistens. Er et fluidiserings-
apparat med enten bund- eller topspray.
- Rotorfluidiseringsapparat: Anvendes til overtrækning af partikler eller pellets, herunder til
overtrækning af inaktive bæresubstrater med en opløsning/suspension af lægemiddelstof og
hjælpestoffer. Er et fluidiseringsapparat med bundspray.
8.6 Forstøvning
Til forstøvning af filmvæske anvendes en af følgende dysetyper:
- Pneumatiske dyser (tostofdyse) à indblæsning af luft. Dråbestørrelse: Masseforhold mel-
lem luft og væske.
- Hydrauliske dyser (trykdyse) à væsken bliver presset igennem et snævert dysehul. Ligesom
en hvidløgspresser. Dråbestørrelse: Dyseåbningens diameter og væsketrykket.
Forstøvning karakteriseres ved den opnåede middeldråbestørrelse og dråbestørrelsesfordeling,
som kan bestemmes ved laserdiffraktion (kap 1.4). Pneumatiske dyser foretrækkes, da dråbestørrel-
sen her er mindre, og den giver en mere ensartet forstøvning. Hvis viskositet og overfladespænding
forøges, vil dråbestørrelsen dog også øges for begge dysetyper. Risiko for tilstopning ses ved begge
dysetyper, men er større hos trykdyse, da denne har en snæver dyseåbning Dette kan have føre til
ændringer i dråbestørrelse, lokal overbefugtning eller et uensartet overtræk.
8.7 Procesvariable
Procesvariable inkluderer dråbestørrelse, dyseafstand og forstøvningszonens tværsnitsareal.
Disse afhænger alle af forstøvningsbetingelserne.
- Dråbestørrelse: skal have en passende middeldråbestørrelse. Små dråber fører til en ru film-
overflade og porøs filmstruktur. For store dråber giver uensartet fordeling af filmvæske, hvor-
ved der opstår kraterdannelse, og kan endvidere føre til overfugtning og dermed sammen-
klæbning ad enheder.
26

- Dyseafstand: øges med den afstand, dråberne skal tilbagelægge, inden de når substratet.
- Forstøvningszonens tværsnitsareal: skal befugte mest muligt af substratoverfladen for at sikre
en ensartet overfalde.
Andre procesvariable inkluderer rotationshastighed samt indgangslufthastighed hvilket medføre
mere intensiv bevægelse af materialet. Når procesvariable vælges skal man sørge for at opnå balance
mellem fordampet filmvæske (massebalance) altså at væsketilsætningshastigheden skal svare til
tørringshastigheden. Der skal desuden tilsættes en energimængde, som er i balance med fordamp-
ningsbehovet. Hvis der ikke er massebalance vil sammenklæbning af substratets enheder. Dette und-
gås ved en konstant produktstemperatur.
8.8 Filmtykkelse
Filmtykkelsen af afhængig af hvad der skal overtrækkes samt ønskede filmegenskaber og den an-
vendte overtrækningsproces, hvilket ses af nedenstående tabel:
Filmovertræk Filmtykkelse
Barrierefunktion (Syreresistens, deporvirkning) 20-50 µm
Beskyttende 5-20 µm
Mængden er filmvæske er proportional med det specifikke overfladeareal (kap. 1.5), som forøges
kraftigt med faldende partikelstørrelse. Formen af partiklen har indflydelse på filmtykkelsens ensar-
tethed.
11. Fremstilling af faste, doserede lægemidler

11.1 Generelt om fremstillingsprocesser
Nødvendigt at se på enhedsoperationerne i en sammenhæng. Fremstillingsprocessen skal inkluderer
økonomiske, kvalitetsmæssige og sikkerhedsmæssige overvejelser. Her er der krav til maskiner, ap-
paratur og arbejdsrutiner, men også til lokaler og personale.
11.2 Lokaler
Ventilation: For at undgå krydskontaminering skal der være et effektivt ventilationssystem. Luften
skal først filtreres gennem et filtersystem. Her anvendes et HEPA filter. Lufttrykket i lokalerne
variere, så et overtryk forhindrer støv i at trænge ind fra omgivende lokaler. Luften i lokalerne recir-
kuleres enten eller blive sendt ud i det ydre miljø, men fælles for begge er at de filtreres effektivt for
at undgå forurening. Luftens temperatur og luftfugtighed reguleres idet forskellige formuleringer
krævet forskelligt fugtighed og temperatur.
27

Indretning af tabletproduktionsafdeling: Man ønsker at undgå krydsende transportlinjer af råvarer
og mellemprodukter til det færdige produkt således, at der er mindre risiko for krydskontaminering
og sammenblanding.
Materialer, apparatur og rengøring: Effektiv rengøring er vigtig for at undgå krydskontamine-
ring. Derfor er det også mest hensigtsmæssigt at, hver arbejdsproces foregår i et særskilt rum. Dog
kan arbdjesprocesser, som foregår i forlængelse af hinanden, så som blanding, granulering og tørring,
godt være placeret i samme rum. Er dette tilfældet er der krav til hvor langt væk maskiner skal være
fra hinanden således at sammenblanding forsøgs undgået. Rengøring af apparatur kan være længere
end selve produktionstiden, grundet de store krav.
11.3 Sikkerhedsmæssige aspekter

Pulvereformige stoffer kan støve og forårsage gener, hvorfor der ses en miljø- og sikkerhedsmæssige
risici. Her har partikler under 50 µm særlig risiko for både personale og krydskontaminering, specielt
hvis de har lavt fugtighedsindhold. Foranstaltninger til beskyttelse af personale inkluderer:
- Udelukkelse af skadelige stoffer
- Indkapsling af fremstillingsprocesser
- Automatisering og fjernbetjening af fremstillingsprocesserne
- Indretning af effektive ventilationssytemer samt lokal udsugning
- Brug af personlige beskyttelsesmidler (maske, handske, briller, dragter osv.)
- Støjisolering af apparatur og lokalder med anvendelse af høreværn
Noget fremstilling har flere forholdsregler end andre. Eksempelvis skal der ved fremstilling, hvor
hormoner og antibiotika eller cytostatika etc., tages særlige forholdsregler. Her kan der opstå allergi-
ske reaktioner hos personalet, og grundet krydskontaminering også ses allergiske reaktioner hos pa-
tienter. Derfor skal rengøring optimeres og helst foregå i særskilte lokaler.
11.4 Fremstillingsprocessen
Bør tilrettelægges således at der indgår så få trin som muligt, idet dette vil give mindst mulig risiko
for krydskontaminering samtidig med, at man ønsker at nedsætte tid og omkostninger mest muligt.
Figuren nedenfor viser et diagram over tabletfremstilling ved forskellige fremstillingsprocesser med
et varierende antal:
28

De fleste tabletfremstillingsprocesser er batchprocesser, hvor en afgrænset råvaremængde gennemgår

et antal procestrin og ender som et færdigt produkt. Batchstørrelsen vælges primært ud fra holdbar-
hedsmæssige og økonomiske årsager. For at kunne fremstille forskellige batches, med ens biofarma-
ceutiske egenskaber, anvender man apparaturer med reproducerbare procesvariable. Dette er en
forudsætning for automatisering af fremstillingen.
11.5 Opskalering
Når man fremstiler nye lægemidler begynder man i laboratorieskala idet man ønsker at arbejde i en
lille skala. Her er batchstørrelsen 100-1000 gange mindre en i produktionsskala. For at minimere
problemer ved opskalering, øges batchstørrelsen normalt med en faktor 10, så der opskaleres over
flere trin. For at sikre at procesbetingelserne i forskellige apparature er ens, opskaleres apparaturet
29

med samme faktor. Mellem laboratorieskala og produktionsskala ses pilotskala, der ses som bindeled
mellem de to. Opskalering i forskelligt apparatur fører forskellige komplikationer med sig.
- Opskalering i intenstivblandere: Baseres på beregning af blandevingens periferhastighed
og/eller froundetallet. (se ligning 11-1 og 11-2)
- Opskalering af granuleringsprocesser: Problematisk ved kohæsive stoffer, idet disse er føl-
somme overfor ændringer i procesomstændighederne.
- Opskalering i fluidiseringsapparat og overtrækningsprocesser: Her skal forholdet mellem
tilført og fordampet væskemængde skal være konstant. Ved overtrækningsprocesser skal dette
gøres, så der opnås massebalance (kap 8.7)
o Ved forstøvning skal dråbestørrelsen så vidt muligt holdes konstant
o Ved tørringsprocesser bør indgangs luftens temperatur og fugtighed holdes konstant
og vandindholdet skal styres.
- Opskalering af tabletkomprimeringsprocesser: skal baseres på trykpåvirkning under kom-
primering skal være ens i lille og stor skala.
Opskalering er ofte kompliceret, fordi det normalt ikke kun er apparaturets størrelse, men også en
række procesvariable, der ændrer sig ved opskalering. Hvis processen er følsom for ændringer i pro-
cesvariable, kræves der systematiske undersøgelser i både laboratorie- som pilotskala for, at fremstil-
lingsprocessen kan komme til at forløbe problemfrit i produktionsskala.
13. Validering
13.1 Generelle retningslinjer
Validering defineres som systematiske undersøgelser, der skal dokumentere, at der er en høj grad af
sikkerhed for, at en procedure, råvare, en analysmetode, et udstyr, et system etc. lever op til de fast-
satte kvalitetskrav. Hvis validering omhandler en endelig fremstillingsproces, benyttes betegnelsen
procesvalidering. Dette skal mindske problemer løbende i produktionen. Man fastsætter kvalitets-
krav og udvælger kvalitetsparametre, som skal indgå i valideringen, hvor man også udvælger kri-
tiske kvalitetsparamete på grundlag af erfaringerne fra produktudviklingsarbejdet. En procesvali-
dering starter med en kvalificering, som sikrer at udstyret, systemer etc. er i orden og fungere korrekt
inden valideringen påbegyndes.
Trin i validering:
1. Kravspecifikation: De krav virksomheden har til anlægget/udstyret
30

2. Konstruktionskvalificering (DQ, design qualification): Dokumentation for at udstyret lever
op til kravspecifikation.
3. Installationskvalificering (IQ, Installation Qualification): Dokumentation for at udstyret er in-
stalleret korrekt og at det lever op til specifikationerne under DQ.
4. Funktionskvalificering (OQ, Operational Qualification): Dokumentation for at anlægget/sy-
stemet fungerer inden for det relevante funktionsområde.
5. Proceskvalificering (PQ, Process Qualification): Dokumentation for at det reproducerbart fø-
rer til det ønskede resultat indenfor det fastsatte funktionsområde.
6. Monitorering + ændringskontrol: For at sikre at alt fungerer som det skal.
7. Revalidering: Hvis der er sket væsentlige ændringer.
Validering af fremstillingsprocessen har til formål at identificere og undersøge de kritiske proces-
variable, som påvirker de kritiske kvalitetsparametre.
Valideringsmasterplan er en beskrivelse af virksomhedens valideringsprogram. En valideringspro-
tokol beskriver hvorledes det skal udføres. Denne har acceptkriterier, som fastlægger hvilke resul-
tater, som kan godkendes. Når arbejdet er afsluttet, laves en valideringsrapport. Hvis et acceptkri-
terium ikke er opfyldt, skal der laves en afvigelsesrapport.
Prospektiv validering gennemføres inden en ny proces tages i brug mens sideløbende validering
gennemføres samtidig med indførslen af en ny proces. Man kan også lave retrospektiv validering
som er validering er en eksisterende proces. Efter en afsluttet validering foretages en monitorering af
lokaler og processer under den efterfølgende produktion. Valideringen er grundlag for fastsættelsen
af advarselsgrænser og aktionsgrænser. Foretages der ændringer i løbet af processen laves en æn-
dringskontrol, hvorved kompetente personer kan vurdere konsekvenserne heraf, hvorefter der laves
en revalidering, hvis ændringerne er væsentlige. Udover processen skal valideres, skal måleudstyr,
analysemetoder, computersystemer og råvarer også gennemgå en validering, da dette er en forudsæt-
ning for resultaternes troværdighed.
13.2 Validering af fremstilling af faste, doserede lægemidler

Validering foretages i tilfælde hvor procesbetingelserne vides at kunne påvirke betydningsfulde
kvalitetsparametre, herunder dosisvariation og udløsningshastighed. Her udvælges de kvalitetspa-
rametre, der er kritiske for det pågældende produkt. Procesvalideringen bør inkludere anvendte råva-
31

rer for at undersøge effekten af variationer i råvarens fysiske egenskaber herunder middelpartikel-
størrelse, partikelstørrelsesfordeling, partikelform og vandindhold. Desuden vil man også vurdere
kvaliteten af mellemprodukter for at sikre at de efterfølgende trin forløber tilfredsstillende.
13.4 Rengørings validering

Rengøringsvalidering er systematiske undersøgelser, der skal dokumentere, at udstyret er så rent, at
det ikke vil påvirke kvaliteten af det næste produkt som skal anvende samme udstyr. Der fastsættes
grænser for de maksimalt tilladte rester af lægemiddelstoffer, hjælpestoffer og rengøringsmidler efter
endt rengøring af udstyr og apparatur. Maksimumgrænserne for rester af lægemiddelstof fastsættes
ud fra lægemiddelstoffets toksicitet, eksempelvis som en bestemt procentdel ag den terapeutiske- eller
toksiske dosis, udtrykt i ppm. Se beregningseksempel 13.1. Rengøringsmetoden har også indflydelse
på fastsættelsen af maksimumsgrænsen. Resterne af lægemiddelstof ved rengøring mellem batches i
serieproduktion eller i dedikeret udstyr kan tillades større.
Manuel rengøring giver risiko for dårligt repeterbarhed, mens en fuldautomatisk rengøring på stedet
(CIP, Cleaning-in-Place), hvor udstyret spules rent ved hjælp af indbyggede dyser, medfører bedre
repeterbarhed. En rengøringsvalidering forudsætter en pålidelig og repeterbar metode til bestemmelse
af rester af de relevante stoffer på udstyrets overflade. Her kan man enten foretage en visuel kontrol,
svaberprøve eller en skylleprøve. Normalt foretager man ikke rengøringsvalidering for samtlige
produkter men på få produkter, som er repræsentative for en gruppe af produkter.
32

Lægemiddelteknik: 1. Partikelegenskaber

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Lægemiddelteknik: 1. Partikelegenskaber

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Farmaci II – faste doserede lægemidler

Noter til Lægemiddelteknik

Volumendiameteren, overfladediameteren og volumen-overfladediameteren er diameteren af en

1.4 Metoder til partikelstørrelsesanalyse

Brudprocessen: Partiklerne udsættes for mekaniske påvirkninger som trykspænding, forskyd-

Formalingsprocessen: Resultatet afhænger af udgangsmaterialet styrke og deformationsegenskaber,

4.3 Ordnede blandinger

4.5 Den optimale blandingstilstand

Blanding af ikke-identiske partikler: partikelstørrelsesfordelingen kan bestemmes som en masse-

4.6 Homogene blandinger

4.7 Vurdering af blandingsgodhed

4.9 Blanding af væsker

Procesvariable er den anvendte fremgangsmåde. Her er (fyldningsgraden), blandevingehastigheden,

Formuleringsvariable er de fysiske egenskaber af lægemiddel- og hjælpestoffer så som partikelstør-

6.2 Fugtighed i luft

6.3 Fugtighed i faste stoffer

Bindingsmekanismer for vand i faste stoffer:

6.6 Styring af tørringsprocessen

7.5 Mekanisk resistens

11. Fremstilling af faste, doserede lægemidler

11.3 Sikkerhedsmæssige aspekter

De fleste tabletfremstillingsprocesser er batchprocesser, hvor en afgrænset råvaremængde gennemgår

13.2 Validering af fremstilling af faste, doserede lægemidler

13.4 Rengørings validering

You might also like