Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus
Deze richtlijn is tot stand gekomen op initiatief van Nederlandse Internisten Vereniging
© 2012 - 2023 Richtlijnendatabase is een product ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten
Inhoudsopgave
Diabetes mellitus 1
Inhoudsopgave 2
Startpagina - Diabetes Mellitus 4
Diabetes mellitus type 1 5
Met welk insulineschema je start bij een volwassene met een nieuw ontdekte type 1 diabetes zonder acidose 6
Of humaan of analoog insuline de voorkeur verdient bij behandeling van volwassenen met DM1 9
Kortwerkende insulineanalogen (lispro, aspart, glulisine) versus humaan kortwerkend insuline bij volwassenen met
diabetes type 1 12
Langwerkende insulineanalogen (detemir, glargine) versus protamine Hagedorn (NPH insuline) bij diabetes mellitus
type 1 17
Of fluctuaties in glucosewaarden onafhankelijk zijn van het HbA1c geassocieerd met een hoger risico op
microvasculaire of macrovasculaire complicaties bij patiënten met DM1 21
Wanneer te starten met statine bij T1DM: bij welke risicofactoren, en op welke leeftijd 25
Of toevoeging van metformine aan insulinetherapie meerwaarde is bij patienten met diabetes mellitus type 1 29
SGLT-2-remmers bij patiënten met diabetes mellitus (DM) type 1 35
1e versus 2e generatie langwerkende insuline analogen 56
Glucose zelfmanagement bij patiënten met diabetes mellitus (DM) type 1 74
Of het gebruik van e-health meerwaarde heeft op de uitkomst van de behandeling van patiënten met diabetes mellitus
type 1 129
Wat de meerwaarde is van een endocrinoloog of diabetoloog in vergelijking tot een internist (generalist / ander
deelspecialisme) in de behandeling van volwassenen met DM1 132
Continuous Subcutaneous Insulin Infusion bij diabetes mellitus 135
CSII versus MDI (reguliere insuline injectie behandeling) bij DM1 en DM2 voor glycaemische regulatie 137
Optimale zelfcontrole bij Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) gebruikers met diabetes mellitus om betere
resultaten in de bloedsuikerregulatie te krijgen 147
Waar een diabetes team aan dient te voldoen om adequate CSII zorg te kunnen leveren 151
Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion (CIPII) versus CSII 153
Diabetesbehandeling bij een psychiatrische aandoening 157
Diabetesbehandeling bij patiënten met een psychiatrische aandoening 160
Metabole controle psychiatrische patient ten opzichte van niet psychiatrische patient met diabetes 171
Interventies bij psychiatrische patienten met diabetes mellitus 174

Effect van gecombineerd spreekuur bij patienten met depressie en diabetes 177
Behandeling van acute ontregeling (DKA en HHS) van diabetes mellitus 181
Perioperatief en hospital care bij Diabetes mellitus 183
Of preoperatieve verbetering van de diabetesregulatie leidt tot een vermindering van complicaties na een operatie 185
Het perioperatieve beleid voor metformine bij patienten met diabetes mellitus 189
De beste methode om perioperatief glucosewaarden te reguleren bij diabetespatienten op de verpleegafdeling (niet

intensive care) 192
Geschikt doseringsalgoritme voor het doseren van intraveneus toegediende insuline in de perioperatieve periode bij
patiënten die op verpleegafdeling verblijven 198
De randvoorwaarden voor zelfregulatie van diabetespatiënten tijdens opname in het ziekenhuis en preen
postoperatief 201
De randvoorwaarden voor de operatie van een diabetespatiënt in dagbehandeling 204
Volwassen met Diabetes mellitus type 1 of type 2 met ernstige hypoglykemie 211
Welke behandeling de voorkeur heeft bij volwassenen met DM1 of DM2 met ernstige hypoglykemie 212
Wat de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën zijn bij patienten met DM1 of DM2 217
Welke behandeling de voorkeur heeft om bij volwassen patiënten met DM1 (ernstige) hypoglykemie te voorkomen 223
Wat risicofactoren zijn voor ernstige hypoglykemie bij volwassen patienten met DM1 of DM2 229
Diabetes mellitus
Startpagina - Diabetes Mellitus

Waar gaat deze richtlijn over?
Deze richtlijn richt zich op wat volgens de huidige maatstaven de beste zorg is voor volwassen patiënten met
diabetes mellitus die verwezen worden naar het ziekenhuis. In de richtlijn komen de volgende onderwerpen
aan de orde:
De behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 1

Het voorschrijven van insulinepomp-therapie
De zorg voor psychiatrische patiënten met diabetes mellitus
Wat te doen bij acute ontregeling van een patiënt met diabetes mellitus
Hoe om te gaan met een patiënt met diabetes mellitus die een operatie moet ondergaan
Welke behandeling is nodig bij patiënten met diabetes mellitus die een laag suikerniveau in hun bloed
(hypoglykemie) hebben. En hoe kan dit voorkomen worden?
Voor wie is de richtlijn bedoeld?

Deze richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met diabetes
mellitus in de tweede lijn.
Voor patiënten
Een ander woord voor diabetes mellitus is suikerziekte. Als iemand diabetes mellitus heeft, kan het lichaam
het bloedsuiker niet goed zelf regelen. Er bestaan twee vormen: diabetes mellitus type 1 en diabetes mellitus
type 2. De meeste patiënten met diabetes mellitus zijn onder behandeling bij de huisarts en
praktijkondersteuner. Soms is het nodig dat patiënten voor hun diabetes mellitus in het ziekenhuis worden
behandeld.
Meer informatie over diabetes mellitus is te vinden op Thuisarts:

http://www.thuisarts.nl/diabetes-mellitus
Bij deze richtlijn is een consultkaart gemaakt. Een Consultkaart kan helpen bij het maken van behandelkeuzes.
Meer informatie over behandelmogelijkheden bij diabetes mellitus kunt u vinden op de Consultkaart diabetes
mellitus type 1.
Hoe is de richtlijn tot stand gekomen?

Het initiatief voor deze richtlijn is afkomstig van de Nederlandse Internisten Vereniging. De richtlijn is
opgesteld door de internisten, in samenwerking met neurologen, anesthesiologen en psychiaters. Via een
enquête op het internet zijn de knelpunten bij diabetespatiënten geïnventariseerd.
PDF aangemaakt op 14-03-2023 4/241

Diabetes mellitus
Diabetes mellitus type 1

Het onderwerp “DM type 1” wordt uitgewerkt in verschillende modules. Specifieke conclusies en
onderbouwing kunt u vinden in deze (sub)modules.
Verantwoording
Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Laatst geautoriseerd : 20-02-2014
Voor de volledige verantwoording, evidence tabellen en eventuele aanverwante producten raadpleegt u de

Richtlijnendatabase.
Referenties
DCCT Research Group. (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-
term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med., 329, 977-986.
Hassan, K., Rodriguez, L. M., Johnson, S. E., Tadlock, S., & Heptulla, R.A. (2008). A randomized, controlled trial comparing
twice-a-day insulin glargine mixed with rapid-acting insulin analogs versus standard neutral protamine Hagedorn (NPH) therapy
in newly diagnosed type 1 diabetes. Pediatrics, 121, e466-e472.
Nathan, D.M., Cleary, P.A., Backlund, J.Y., Genuth, S.M., Lachin, J.M., Orchard, T.J., Raskin, P., Zinman, B. & Diabetes Control
and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group.
(2005). Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med., 353, 2643-
2653.
Rabbone, I., Bobbio, A., Di Gianni, V., Sacchetti, C., & Cerutti, F. (2008) Intensive insulin therapy in preschool-aged diabetic
children: from multiple daily injections to continuous subcutaneous insulin infusion through indwelling catheters. J Endocrinol
Invest., 31, 193-195.
Skogsberg, L., Fors, H., Hanas, R., Chaplin, J. E., Lindman, E., & Skogsberg, J. (2008). Improved treatment satisfaction but no
difference in metabolic control when using continuous subcutaneous insulin infusion vs. multiple daily injections in children at
onset of type 1 diabetes mellitus. Pediatric diabetes, 9, 472-479.
Thrailkill, K.M., Moreau, C.S., Swearingen, C., Rettiganti, M., Edwards, K., Morales, A.E., Kemp, S.F., Frindik, J.P., & Fowlkes,
J.L. (2011). Insulin pump therapy started at the time of diagnosis: effects on glycemic control and pancreatic beta-cell function
in type 1 diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics, 13, 1023-1030.
White, N.H., Sun, W., Cleary, P.A., Danis, R.P., Davis, M.D., Hainsworth, D.P., Hubbard, L.D.,Lachin, J.M., (2008). Prolonged
effect of intensive therapy on the risk of retinopathy complications in patients with type 1 diabetes mellitus: 10 years after the
Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol., 126(12), 1707-15.

Diabetes mellitus
Met welk insulineschema je start bij een volwassene met een nieuw ontdekte type
1 diabetes zonder acidose
Uitgangsvraag
Met welk insulineschema start je bij een volwassene met een nieuw ontdekte type 1 diabetes zonder acidose?
Aanbeveling
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus type 1 zonder acidose:
Start met een basis/bolusschema;

Overweeg in eerste instantie MDI;
Gebruik bij voorkeur geen pre-mixed tweemaal daags schema;
Startdosering van 0,2 units/kg per dag, verdeeld over meerdere injecties.
Overwegingen
In het algemeen wordt voor patiënten met DM1 aanbevolen een keuze te maken voor een basis/
bolusschema met een pen (Multiple Daily Injections, MDI) dan wel via Continuous Subcutaneous Insulin
Infusion (CSII). In de praktijk wordt meestal gestart met een langwerkend insuline voor de nacht in combinatie
met een kortwerkend insuline bij elke maaltijd. Een afwijkend schema kan gebaseerd zijn op een individuele
dagindeling, zoals bijvoorbeeld een schema met een pre-mixed insuline bij het ontbijt, kortwerkend insuline
bij het avondeten en langwerkend insuline voor de nacht. Aangezien er uit de DCCT aanwijzingen zijn dat de
complicatie incidentie bij een pre-mixed schema van tweemaal daags hoger is (DCCT Research Group, 1993;
Nathan et al., 2005), wordt hier in de praktijk alleen voor gekozen als de patiënt hier een sterke voorkeur voor
heeft. Het voordeel van dit schema is dat patiënten minder vaak insuline hoeven te spuiten in tegenstelling
tot 4 dd bij het basis/bolusschema, wat mede als voordeel heeft dat werkende/ studerende patiënten dit thuis
kunnen toedienen in plaats van op de werkplek.
In de praktijk wordt vaak gekozen voor een startdosering van 0,2 units/kg, waarbij de helft daarvan als
kortwerkend insuline wordt gegeven en de andere helft als langwerkend insuline.
In de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en bijbehorende follow-up studie (EDIC, Epidemiology
of Diabetes Interventions and Complications trial) is aangetoond dat glycemische controle nadat de diagnose
DM gesteld is, het risico op lange termijn micro- en macrovasculaire complicaties vermindert (DCCT Research
Group 1993; Nathan et al., 2005; White et al., 2008). Het verminderde risico bijvoorbeeld op retinopathie, bij
de intensief behandelde groep bleef na 10 jaar follow-up bestaan ondanks het feit dat het verschil in HbA1c
tussen de intensief behandelde en conventioneel behandelde groep verdween (DCCT Research Group, 1993;
Nathan et al., 2005). De intensief behandelde groep werd met tenminste drie dagelijkse insuline injecties
behandeld of CSII (basis-bolus principe), terwijl de conventionele groep met slechts één-twee insuline
injecties per dag werd behandeld (met name pre-mixed schema’s).
Er zijn een aantal redenen waarom het bereiken van vroege glycemische controle niet altijd mogelijk is, zoals
het optreden van, of de angst voor hypoglycemieën, en de noodzaak voor intensief dagelijkse management
van de diabetes met frequente glucosemetingen en aanpassingen in insulinedosering. Naast het hoofddoel

Diabetes mellitus
om vroege glycemische controle te bereiken, wordt de keuze van het optimale insuline schema dan ook
bepaald door een groot aantal factoren, zoals: leeftijd, leefstijl/dagindeling, beroep, comorbiditeit, motivatie,
mogelijkheid tot zelfcontrole en zelfregulatie.
Samenvattend zijn er na het stellen van de diagnose DM1, in grote lijnen twee startschema’s met MDI
mogelijk:
1) Basis/bolusschema via een insuline pen:
3 dd (ultra)kortwerkende insuline bij de maaltijd + 1-2 dd een (middel)langwerkende insuline.
2) Pre-mixed insuline:
Tweemaal daags schema;

Pre-mixed insuline in combinatie met kortwerkende en/of langwerkende insuline (bijvoorbeeld pre-
mixed insuline bij het ontbijt, kortwerkende bij het avondeten en een langwerkende voor de nacht).
Het voordeel van dit schema is dat patiënten minder vaak insuline hoeven te spuiten. Het grote nadeel is
echter dat het de endogene insuline-excretie niet goed nabootst wordt en er daardoor minder goede
glycemische controle bestaat en striktere voedingsvoorschriften nodig zijn. Dit schema heeft derhalve niet de
eerste voorkeur, maar kan op grond van individuele patiëntomstandigheden worden overwogen.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij Diabetes Mellitus type 1 (DM1) is er sprake van een absoluut insuline tekort en dient de behandeling altijd
te bestaan uit het toedienen van insuline. De meest logische en fysiologische behandeling bij DM1 is een
basis/bolus regime. Soms wordt echter vanwege praktische redenen gestart met een tweemaal daags regime
met mix-insulines of een combinatie van mix- en kortwerkende insuline.
De uitgangsvraag is hoe een volwassene met een nieuw ontdekte DM1 zonder acidose optimaal kan worden
behandeld: bij welk insulineschema is de kans op acute en late complicaties het kleinst? De relevante
uitkomstmaten zijn micro- en macrovasculaire complicaties, glycemische controle (HbA1c), en bijwerkingen
(hypoglycemie).
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van insulineschema’s wordt vergeleken bij volwassen
patiënten met nieuw ontdekte DM1, met micro- en macrovasculaire complicaties, glycemische controle
(HbA1c) en bijwerkingen als uitkomstmaat. De buitenlandse richtlijnen NICE en ADA 2012 geven geen
duidelijk advies voor een startschema. Aanvullend is gezocht vanaf 1-1-2008 op systematische reviews en
RCT’s, in de databases Medline, Embase en de Cochrane Library. Uit het totaal van 34 treffers werden op
basis van titel en abstract, vier studies geselecteerd (Thraikill et al., 2011; Hassan et al., 2008; Rabbone et al.,
2008; Skogsberg et al., 2008). Bij analyse van de full text zijn alle vier de RCT’s geëxcludeerd op grond van de
studiepopulaties die geheel dan wel grotendeels uit kinderen of adolescenten bestaan.
Conclusies
De literatuursearch heeft geen geschikte studies opgeleverd die een antwoord geven op de uitgangsvraag.
Samenvatting literatuur

Diabetes mellitus
De zoekactie leverde geen RCT’s op die zijn uitgevoerd bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde DM1.
Veel studies zijn bij kinderen en adolescenten uitgevoerd. De aanpak bij deze patiëntencategorie verschilt
echter van de aanpak bij volwassenen, omdat bij kinderen en adolescenten, groei, hormonale veranderingen
en therapietrouw meer op de voorgrond zal staan dan bij volwassenen. Bij volwassenen ligt de nadruk minder
op therapietrouw en meer op het voorkomen van lange termijn complicaties en hypoglycemieën.
Zoeken en selecteren
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van insulineschema’s wordt vergeleken bij volwassen
patiënten met nieuw ontdekte DM1, met micro- en macrovasculaire complicaties, glycemische controle
(HbA1c) en bijwerkingen als uitkomstmaat. De buitenlandse richtlijnen NICE en ADA 2012 geven geen
duidelijk advies voor een startschema. Aanvullend is gezocht vanaf 1-1-2008 op systematische reviews en
RCT’s, in de databases Medline, Embase en de Cochrane Library. Uit het totaal van 34 treffers werden op
basis van titel en abstract, vier studies geselecteerd (Thraikill et al., 2011; Hassan et al., 2008; Rabbone et al.,
2008; Skogsberg et al., 2008). Bij analyse van de full text zijn alle vier de RCT’s geëxcludeerd op grond van de
studiepopulaties die geheel dan wel grotendeels uit kinderen of adolescenten bestaan.
Verantwoording


Referenties
DCCT Research Group. (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-
term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med., 329, 977-986.
Hassan, K., Rodriguez, L. M., Johnson, S. E., Tadlock, S., & Heptulla, R.A. (2008). A randomized, controlled trial comparing
twice-a-day insulin glargine mixed with rapid-acting insulin analogs versus standard neutral protamine Hagedorn (NPH) therapy
in newly diagnosed type 1 diabetes. Pediatrics, 121, e466-e472.
Nathan, D.M., Cleary, P.A., Backlund, J.Y., Genuth, S.M., Lachin, J.M., Orchard, T.J., Raskin, P., Zinman, B. & Diabetes Control
and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group.
(2005). Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med., 353, 2643-
2653.
Rabbone, I., Bobbio, A., Di Gianni, V., Sacchetti, C., & Cerutti, F. (2008) Intensive insulin therapy in preschool-aged diabetic
children: from multiple daily injections to continuous subcutaneous insulin infusion through indwelling catheters. J Endocrinol
Invest., 31, 193-195.
Skogsberg, L., Fors, H., Hanas, R., Chaplin, J. E., Lindman, E., & Skogsberg, J. (2008). Improved treatment satisfaction but no
difference in metabolic control when using continuous subcutaneous insulin infusion vs. multiple daily injections in children at
onset of type 1 diabetes mellitus. Pediatric diabetes, 9, 472-479.
Thrailkill, K.M., Moreau, C.S., Swearingen, C., Rettiganti, M., Edwards, K., Morales, A.E., Kemp, S.F., Frindik, J.P., & Fowlkes,
J.L. (2011). Insulin pump therapy started at the time of diagnosis: effects on glycemic control and pancreatic beta-cell function
in type 1 diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics, 13, 1023-1030.
White, N.H., Sun, W., Cleary, P.A., Danis, R.P., Davis, M.D., Hainsworth, D.P., Hubbard, L.D.,Lachin, J.M., (2008). Prolonged
effect of intensive therapy on the risk of retinopathy complications in patients with type 1 diabetes mellitus: 10 years after the
Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol., 126(12), 1707-15.

Diabetes mellitus
Of humaan of analoog insuline de voorkeur verdient bij behandeling van

volwassenen met DM1
Sinds de beschikbaarheid van insuline analogen zijn de mogelijkheden tot behandeling van het insulinetekort
bij mensen met DM1 duidelijk toegenomen. De humane (middel)langwerkende insulines hebben als nadeel
dat zij een piekwaarde in de vroege nacht geven en de intra- en interindividuele variatie in werking zeer groot
is (resp. 26% en 55%; Kolendorf et al., 1978; Lepore et al., 2000). Als gevolg van het Dawn fenomeen blijken
veel mensen met DM1 hiermee geen adequate nuchtere glucosewaarde te bereiken. Pomptherapie met
variabele basale insulineafgifte was dan de enige optie. Bij het beschikbaar komen van de langwerkende
insuline-analogen is het voor de meeste patiënten wel mogelijk een normale glucosewaarde voor het slapen
te combineren met een goede nuchtere waarde.
De kortwerkende humane insulines zijn eigenlijk helemaal niet kortwerkend (werkingsduur van zes-acht) en
volgen niet de glucoseopname bij de maaltijden. Dit kan leiden tot postprandiale hyperglycemie, en enkele
uren na de maaltijd, tot hypoglycemie. Daarom moet deze insuline dan ook in principe ±20 minuten voor de
maaltijd worden gespoten. De (ultra)kortwerkende insuline-analogen hebben deze nadelen niet, kunnen wel
direct bij de maaltijd worden geïnjecteerd, maar kunnen nog steeds een werkingsduur van vijf uur hebben.
Ten aanzien van de insulineanalogen is de hoofdvraag of de bovengenoemde voordelen leiden tot een
verbeterde glycemische regulatie: lagere HbA1c waardes en minder hypoglycemieën, in vergelijking met
humaan insuline.
De uitgangsvraag: 'Welk soort insuline verdient de voorkeur bij behandeling van volwassenen met DM1:
humaan of analoog insuline?' omvat twee deelvragen:
1. Hebben kortwerkende insulineanalogen (lispro, aspart, glulisine) de voorkeur boven humaan

kortwerkend insuline. Primaire uitkomstmaat: HbA1c, hypoglycemieën; secundaire uitkomstmaat:
postprandiale hyperglycemie.
2. Hebben langwerkende insulineanalogen (detemir, glargine) de voorkeur boven protamine Hagedorn
(NPH insuline). Primaire uitkomstmaat: HbA1c, (nachtelijke) hypoglycemieen; secundaire uitkomstmaat:
nuchtere bloedglucose.
Deze deelvragen zullen worden behandeld in de submodules.
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van kortwerkende insulineanalogen en humaan insuline
wordt vergeleken (deelvraag 1), en literatuur waarin de effectiviteit van langwerkende insulineanalogen en
NPH insuline wordt vergeleken (deelvraag 2), bij patiënten met DM1, met glycemische controle (HbA1c) en
bijwerkingen (hypoglycemische episodes) als uitkomstmaat.
Er is gezocht in de buitenlandse richtlijnen ADA en NICE, daarnaast is gezocht vanaf 1-1-2008 op
systematische reviews en RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het totaal van
287 treffers werden op basis van titel en abstract, vier studies voor deelvraag 1, en zes studies voor deelvraag
2 geselecteerd. Het betreft systematische reviews van studies gepubliceerd tot juli 2009 (Rys et al., 2011;
deelvraag 1), en tot december 2010 (Sanches et al., 2011; deelvraag 2). De zoekactie leverde één relevante
recentere RCT op (Brock Jacobsen et al., 2011; deelvraag 1).
Verantwoording

Diabetes mellitus


Referenties
Brock Jacobson, I., Vind, B. F., Korsholm, L., Flyvbjerg, A., Frystyk, J., Holst, J. J., Beck-Nielsen, H., & Henriksen, J.E. (2011).
Counter-regulatory hormone responses to spontaneous hypoglycaemia during treatment with insulin Aspart or human soluble
insulin: a double-blinded randomized cross-over study. Acta Physiologica, 202, 337-347.
Colhoun, H. M., SDRN Epidemiology Group (2009). Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the
Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 52:17661777.
Currie CJ, Poole CD, Gale EA (2009). The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes.
Diabetologia 52:17661777.
Dejgaard, A., Lynggaard, H., Rastam, J., & Krogsgaard, T. M. (2009). No evidence of increased risk of malignancies in patients
with diabetes treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia, 52, 2507-2512
Garg, S., Ampudia-Blasco, F. J., & Pfohl, M. (2010). Rapid-acting insulin analogues in Basal-bolus regimens in type 1 diabetes
mellitus. Endocr Pract., 16, 486-505.
Garg, S., Moser, E., Dain, M. P., & Rodionova, A. (2010). Clinical experience with insulin glargine in type 1 diabetes. Diabetes
Technology & Therapeutics, 12, 835-846.
Home, P.D., & Lagarenne, P. (2009). Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin
glargine. Diabetologia, 52, 24992506.
Jonasson JM, Ljung R, Talback M, Haglund B, Gudbjornsdottir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of
malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52:17451754.
Kølendorf, K., Aaby, P., Westergaard, S., & Deckert, T. (1978). Absorption, effectiveness and side effects of highly purified
porcine NPH-insulin preparations (Leo). Eur J Clin Pharmacol., 14, 117-124.
Lepore, M., Pampanelli, S., Fanelli, C., Porcellati, F., Bartocci, L., Di Vincenzo, A., Cordoni, C., Costa, E., Brunetti, P., & Bolli,
G.B. (2000). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine,
NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes, 49, 2142-2148.
Mannucci E, Monami M, Balzi D, et al. (2010). Doses of insulin and its analogues and cancer occurrence in insulin-treated type
2 diabetic patients. Diabetes Care 33:19972003.
Monami, M., Marchionni, N., & Mannucci, E. (2009). Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A
meta-analysis. Diabetes, Obesity & Metabolism, 11, 372-378.
Morden, N., Liu, S., Smith, J., Mackenzie, T., Skinner, J., & Korc, M. (2011). Further exploration of the relationship between
insulin glargine and incident cancera retrospective cohort study of older Medicare patients. Diabetes Care, 34, 19651971.
Roach, P. (2008). New insulin analogues and routes of delivery: pharmacodynamic and clinical considerations. Clin
Pharmacokinet., 47, 595-610.
Rosenstock, J., Fonseca, V., McGill, J.B., et al. (2009). Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine
Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia,
52, 19711973.
Roy, B., Chou, M.C., & Field, J.B. (1980). Time-action characteristics of regular and NPH insulin in insulin-treated diabetics. J
Clin Endocrinol Metab., 50, 475-479.
Ruiter, R., Visser, L.E., van Herk-Sukel, M.P.P., Coebergh, J.W.W., Haak, H.R., Geelhoed-Duijvestijn, P.H., Straus, S.M.J.M.,
Herings, R.M.C., & Ch. Stricker, B.H. (2012). Risk of cancer in patients on insulin glargine and other insulin analogues in
comparison with those on human insulin: results from a large population-based follow-up study. Diabetologia, 55, 5162.
Rys, P., Pankiewicz, O., Lach, K., Kwaskowski, A., Skrzekowska-Baran. I. & Malecki, M. T. (2011). Efficacy and safety comparison
of rapid-acting insulin aspart and regular human insulin in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a systematic
review. Diabetes & Metabolism, 37, 190-200.
Sanches, A. C. C., Correr, C. J., Venson, R., & Pontarolo, R. (2011). Revisiting the efficacy of long-acting insulin analogues on

Diabetes mellitus
adults with type 1 diabetes using mixed-treatment comparisons. Diabetes research and clinical practice, 94, 333-339.
Singh, S. R., Ahmad, F., Lal, A., Yu, C., Bai, Z., & Bpharm, H.B. (2009). Efficacy and safety of insulin analogues for the
management of diabetes mellitus: A meta-analysis. CMAJ, 180, 385-397.
Suissa, S., Azoulay, L., Dell'aniello, S., Evans, M., Vora, J., & Pollak, M. (2011). Long-term effects of insulin glargine on the risk
of breast cancer. Diabetologia, 54, 22542262.
Szypowska, A., Golicki, D., Groele, L., & Pankowska, E. (2011). Long-acting insulin analogue detemir compared with NPH
insulin in type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Pol Arch Med Wewn, 121, 237-246.

Diabetes mellitus
Kortwerkende insulineanalogen (lispro, aspart, glulisine) versus humaan

kortwerkend insuline bij volwassenen met diabetes type 1
Uitgangsvraag
Hebben kortwerkende insulineanalogen (lispro, aspart, glulisine) de voorkeur boven humaan kortwerkend
insuline (RHI)?
Aanbeveling
Stem de insuline behandeling af op de individuele eet- en leefpatronen van de patiënt.

Houd hierbij rekening met de farmacokinetische eigenschappen van de verschillende insulines.
Gebruik gezien de grote intraindividuele variatie in absorptie bij voorkeur langwerkende insuline-analogen in
plaats van NPH insuline.
Overwegingen
Bovenstaande meta-analyse (Rys et al., 2011) laat een geringe extra reductie zien in Hb1Ac in de insuline
aspart-groep dan in de controlegroep. Dit verschil is statistisch significant, maar de klinische relevantie is
onduidelijk, en zal ondermeer afhangen van de uitgangswaarde van HbA1c in de individuele patiënt, en of
de extra reductie in HbA1c gepaard gaat met een toename van hypoglycemie. Hoewel theoretisch
insulineanalogen beter de glucosestijging na de maaltijd opvangen, betekent dit ook dat het nemen van extra
koolhydraten tussen de maaltijden niet/onvoldoende gedekt is bij het gebruik van analogen. In de studies zijn
de patiënten niet geselecteerd op eetgewoonten/eetpatroon hetgeen wel relevant is.
Uit de meta-analyse blijkt tevens dat de kans op een hypoglycemische episode marginaal verhoogd is in de
insuline-aspart groep terwijl de kans op nachtelijke hypoglycemie kleiner is dan ten opzichte van het gebruik
van humaan kortwerkende insuline.
In conclusie, dit literatuuronderzoek laat geen duidelijk voordeel zien voor insuline aspart ten opzichte van
humaan kortwerkend insuline. Waarschijnlijk omdat geen rekening is gehouden met het eet-/leefpatroon van
de patiënt. Bij de keuze voor het type kortwerkend insuline zal hiermee rekening gehouden moeten worden.
Hierdoor kan één patiënt de twee verschillende kortwerkende insulines gebruiken afhankelijk van zijn/haar
koolhydraatintake. Op deze manier wordt een maximale flexibiliteit bewerkstelligd. Maatwerk voor de
individuele patiënt staat dus op de voorgrond.
Onderbouwing
Achtergrond
De buitenlandse richtlijn ADA 2012 adviseert insulineanalogen te gebruiken indien hypoglycemieën optreden.
De NICE richtlijn adviseert kortwerkende insulineanalogen voor te schrijven indien er nachtelijke of late
interprandiale hypoglycemieen optreden en langwerkende insulineanalogen in plaats van NPH insuline indien
er nachtelijke hypoglycemieen optreden bij NPH insuline of indien er in de ochtend hyperglycemieën
optreden waardoor de glucose regulatie overdag moeizaam verloopt.
Conclusies

Diabetes mellitus
Toepassing van ultrakortwerkende insulineanalogen bij patiënten met type 1 diabetes leidt
tot een beperkte, wel statistisch significante, verlaging van het HbA1c in vergelijking met
kortwerkende humaan insuline. De klinische relevantie van deze verlaging is voor het
MATIG
optreden van complicaties op de lange termijn is nooit onderzocht.
Rys et al., 2011; Brock Jacobsen et al., 2011; Garg et al., 2010; Singh et al., 2009
Toepassing van ultrakortwerkende insulineanalogen ten opzichte van kortwerkende humaan

insuline bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot beperkte maar statistisch significante
LAAG daling van de post-prandiale glucose.
Rys et al., 2011
Toepassing van kortwerkende insulineanalogen bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot
minder nachtelijke hypoglycemische episodes ten opzichte van humaan kortwerkende
LAAG insuline. De kans op ernstige nachtelijke hypoglycemieën is niet verschillend.
Rys et al., 2011; Brock Jacobsen et al., 2011; Garg et al., 2010; Singh et al., 2009
De zoekactie leverde drie systematische reviews op (Rys et al., 2011; Garg et al., 2010; Singh et al., 2009).
Het meest recente systematische review (Rys et al., 2011) is van goede kwaliteit en includeert 18 RCT’s bij
patiënten met DM1, gepubliceerd voor juli 2009. De studies bij patiënten met DM2 zijn buiten beschouwing
gelaten. De zoekactie leverde één relevante recentere RCT op (Brock Jacobsen et al., 2011).
De inclusiecriteria van Rys et al. (2011) en de belangrijkste karakteristieken van de geselecteerde studies,
inclusief een beoordeling van de studiekwaliteit (Jadad-score), zijn te vinden in de evidence-tabel (zie
desbetreffende sectie). Vijf van de achttien geïncludeerde RCT’s zijn cross-over studies, de overige dertien
studies hebben een parallel design. De studiegrootte varieert tussen 26 en 1065 deelnemers en de
studieduur van zeven weken tot negen maanden. Waardes voor HbA1c, post-prandiaal glucose en nuchter
glucose werden als maten voor de glycemische controle vergeleken tussen de groep behandeld met insuline
aspart, en de controlegroep behandeld met kortwerkend humaan insuline. Onder de dertien studies met
voldoende gedetailleerde HbA1c gegevens, was er in vier studies sprake van een statistisch significant
grotere reductie in HbA1c in de insuline aspart groep (0,12-0,35%, p<0,05; follow-up 3-6 maanden). In de
overige negen studies was het verschil tussen interventie- en controlegroep statistisch niet significant. Een
meta-analyse laat een grotere reductie zien in Hb1Ac in de insuline aspart-groep ten opzichte van de
controlegroep (Figuur 1; gewogen gemiddelde verschil, WMD; WMD= -0,11; 95% BI= [-0,16;-0,06]). In tien
studies worden de effecten op post-prandiaal glucose voldoende nauwkeurig beschreven, en zijn statistisch
significante reducties te zien in de glucosewaardes na ontbijt (-1.43 [-1.75; -1.11] mmol/l; meta-analyse van vijf
studies), lunch (-1.11 [-1.61; -0.61] mmol/l; vijf studies), en avondeten (-0.97 [-1.25; -0.69] mmol/l; zes studies).
In zeven RCT’s wordt de frequentie van hypoglycemische episodes vergeleken tussen de insuline aspart- en
controlegroep. De kans op een hypoglycemische episode lijkt marginaal verhoogd in de insuline-aspart groep
(RR=1.06 [1.01; 1.10]; meta-analyse van zes studies), terwijl de kans op nachtelijke hypoglycemie lijkt af te

Diabetes mellitus
nemen (0.67 [0.54; 0.83]; meta-analyse van drie studies) en die op ernstige hypoglycemie niet significant
verandert (0.92 [0.75; 1.12]; zeven studies). Aanvulling van de SR van Rys et al. (2010) met de recente RCT van
Brock Jacobsen et al. (2011), leidt niet tot nieuwe inzichten. Het betreft een kleine cross-over studie (zestien
patiënten) waarin geen statistisch significant verschil wordt waargenomen in HbA1c waardes of de frequentie
hypoglycemie tussen de insuline aspart behandeling en behandeling met humaan kortwerkend insuline (zie
evidence-tabel).
Figuur 1 Vergelijking in effectiviteit tussen insuline aspart en humaan kortwerkend insuline. Effectiviteit
is gebaseerd op een vergelijking van HbA1c waardes (weighted mean difference, WMD).
De twee eerdere systematische reviews (Garg et al., 2010; Singh et al., 2009) beperken zich niet tot insuline
aspart, maar includeren ook RCTs die de effecten van insuline glulisine en insuline lispro vergelijken met
kortwerkend humaan insuline. De conclusies in beide studies komen overeen met die van Rys et al. (2011).
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht matig voor effecten van behandeling met
ultrakortwerkende insulineanalogen op HbA1c, er is één punt afgetrokken vanwege ernstige beperkingen in
studieopzet (geen verborgen groepstoewijzing en geen blindering van de behandeling in de meerderheid van
de studies). Bij het bepalen van de bewijskracht voor de effecten op post-prandiaal glucose is een tweede
punt afgetrokken vanwege indirectheid (inclusie van studies aan kinderen en adolescenten) en is de
bewijskracht laag. Tenslotte is de bewijskracht voor de effecten op het optreden van hypoglycemie laag
vanwege de beperkingen in studieopzet en vanwege inconsistentie (grote onverklaarde variatie tussen
studies, en verschil in geschatte effectiviteit afhankelijk van de gebruikte uitkomstmaat, totaal versus
nachtelijk versus ernstige hypoglycemie).
Verantwoording



Diabetes mellitus
Referenties
52, 19711973.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus
Langwerkende insulineanalogen (detemir, glargine) versus protamine Hagedorn

(NPH insuline) bij diabetes mellitus type 1
Uitgangsvraag
Hebben langwerkende insulineanalogen (detemir, glargine) de voorkeur boven NPH insuline?
Aanbeveling
Stem de insuline behandeling af op de individuele eet- en leefpatronen van de patiënt.

Houd hierbij rekening met de farmacokinetische eigenschappen van de verschillende insulines.
Gebruik gezien de grote intraindividuele variatie in absorptie bij voorkeur langwerkende insuline-analogen in
plaats van NPH insuline.
Overwegingen
Bovenstaande meta-analyse laat een grotere reductie zien van Hb1Ac bij het gebruik van langwerkende
insulineanalogen dan bij het gebruik van NPH insuline (Sanches et al., 2011). Dit verschil van 0,09% is zeer
beperkt, maar statistisch wel significant. De meta-analyses geven geen statistisch significant verschil van het
overall risico op hypoglycemie of het risico op een nachtelijke hypoglycemie. De drie andere systematische
reviews (Szypowska et al., 2011; Garg et al., 2010; Monami et al., 2009) includeerden ook cross-over studies,
studies bij kinderen en adolescenten, en niet-gepubliceerde RCT’s, waarbij er geconcludeerd werd dat er wel
een afname in het overall risico op hypoglycemieen, nachtelijke hypoglycemieen en ernstige hypoglycemieen
was. Naast de absolute kans op een hypoglycemie is de impact van een ernstige hypoglycemie op de
kwaliteit van leven en het risico op slechtere regulatie hierna wegens angst voor hypoglycemieën zeker ook
van belang. Een belangrijk nadeel van NPH insuline is de grote intra-individuele variatie in de kinetiek van
NPH insuline (26%; Kolenberg et al., 1978; Lepore et al., 2000). Het begin van het glucose verlagend effect
van NPH insuline varieert van 1-7 uur en het maximale effect tussen 5 en 19 uur (Roy et al., 1980) waardoor
het effect onbetrouwbaar wordt. Er zijn ook nog latere studies die hetzelfde laten zien. Overigens zijn
insulineanalogen bij hogere doses ook niet helemaal piekloos. Hierbij kan het veranderen van de tijd van
toedienen en/of de frequentie van de injecties de kans op hypoglycemie verlagen (Roach, 2008).
Vooralsnog zijn er onvoldoende aanwijzingen gevonden dat er een associatie is tussen langwerkende
insulineanalogen en maligniteiten (Colhoun et al., 2009; Currie et al., 2009; Home & Lagarenne, 2009;
Jonasson et al., 2009; Mannucci et al., 2010; Morden et al., 2011; Rosenstock et al., 2009; Ruiter et al., 2012;
Suissa et al., 2011).
In conclusie, aangezien het gebruik van langwerkende insulineanalogen een marginale extra reductie van het
HbA1c laat zien ten opzichte van NPH insuline en er eveneens geen vermindering van (nachtelijke)
hypoglycemieen optreedt bij langwerkende insulineanalogen, is een duidelijk voordeel van de langwerkende
insulineanalogen ten opzichte van NPH insuline niet bewezen. Langwerkende insuline wordt echter gegeven
als basaal insuline en niet om het glucose te verlagen, een belangrijk effect op het HbA1c wordt dan ook niet
verwacht. Omdat in de studies patiënten met zeer uiteenlopende HbA1c’s zijn onderzocht is er geen goede
uitspraak te doen of bij scherpe instelling wel verschillen zullen zijn. De kans op hypoglycemieën staat dus
meer op de voorgrond. De farmacokinetiek van insulineanalogen is meer fysiologisch en de intraindividuele
variatie in absorptie bij NPH insuline zeer groot. Derhalve, kan op patiëntniveau toch een goede reden zijn

Diabetes mellitus
om voor een langwerkend insulineanaloog te kiezen, zoals nachtelijke hypoglycemieën en het Dawn
fenomeen. Omdat bij de insulinebehandeling voor iemand met DM1 maatwerk op de voorgrond staat, is het
van belang dat het gehele arsenaal aan insulines beschikbaar is.
Onderbouwing
Conclusies
Toepassing van langwerkende insulineanalogen bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot
een beperkte, maar statistisch significante, verlaging van het HbA1c ten opzichte van NPH
MATIG insuline.
Sanches et al, 2011; Szypowska et al, 2011; Garg et al, 2010; Monami et al, 2009
Toepassing van langwerkende insulineanalogen bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot
minder nachtelijke hypoglycemieen ten opzichte van NPH insuline.
LAAG
Er bestaat grote heterogeniteit tussen studies, een afname van nachtelijke hypoglycemieën
wordt niet altijd waargenomen
Sanches et al., 2011; Szypowska et al., 2011; Garg et al., 2010; Monami et al., 2009
De zoekactie leverde vijf systematische reviews op (Sanches et al., 2011; Szypowska et al., 2011; Garg et al.,
2010; Monami et al., 2009; Dejgaard et al., 2009). Het meest recente systematische review (Sanches et al.,
2011) is van goede kwaliteit, en includeert 16 RCT’s gepubliceerd tot december 2010. De belangrijkste
uitkomstmaten zijn glycemische controle (HbA1c) en bijwerkingen in de vorm van hypoglycemie. De zoekactie
leverde geen relevante recentere RCT’s op. De inclusiecriteria van Sanches et al. (2011) en de belangrijkste
karakteristieken van de geselecteerde studies, inclusief een beoordeling van de studiekwaliteit (Jadad-score),
zijn te vinden in de evidence-tabel. De geïncludeerde RCT’s hebben een parallel design met 124 tot 747
deelnemers en een studieduur variërend van vier weken tot ruim twee jaar. Onder de vijftien studies die
HbA1c als maat voor de glycemische controle vergeleken tussen de groep behandeld met detemir of
glargine, en de controlegroep behandeld met NPH insuline, was er in vier studies sprake van een statistisch
significant grotere reductie in HbA1c in de interventiegroep (0,22-0,40%, p<0,05; follow-up 4-26 maanden).
In de overige elf studies was het verschil tussen interventie- en controlegroep statistisch niet significant. Een
meta-analyse geeft een grotere reductie te zien in Hb1Ac in de interventiegroep dan in de controlegroep, het
verschil is klein maar wel statistisch significant (Figuur 2; gemiddelde verschil, MD; MD=-0,09 [-0,14; -0,03]). Er
wordt geen statistisch significant verschil waargenomen tussen glargine en detemir (detemir versus NPH,
MD=-0,13 [-0,19, -0,06]; glargine versus NPH, MD=-0,06 [-0,14; 0,02]). Bij vergelijking van de frequentie van
hypoglycemische episodes tussen glargine (vijf studies) of detemir (acht studies) en NPH insuline
(controlegroep) ontstaat een inconsistent beeld met een grote verschillen tussen de afzonderlijke studies.
Meta-analyses geven geen statistisch significant verschil te zien in het overall risico op hypoglycemie, of het
risico op nachtelijke hypoglycemie.

Diabetes mellitus
Figuur 2 Vergelijking in effectiviteit tussen langwerkende insulineanalogen (glargine of detemir) en NPH

insuline (Effectiviteit is gebaseerd op een vergelijking van HbA1c waardes (mean difference, MD)).
De drie eerdere systematische reviews (Szypowska et al., 2011; Garg et al., 2010; Monami et al., 2009)
includeren ook cross-over studies, studies bij kinderen en adolescenten, en niet-gepubliceerde RCT’s. Voor
wat betreft de effecten op de glycemische controle (HbA1C), komen de conclusies in deze studies overeen
met die van Sanches et al. (2011). Meta-analyses geven een geringe extra reductie in HbA1c te zien in de
interventiegroep (MD=–0.07 [–0.13; –0.01]; Szypowska et al., 2011; Monami et al., 2009). Het afwijkende
inclusiebeleid heeft wel invloed op de geschatte effecten van langwerkende insulineanalogen op het risico
van hypoglycemie. De studies rapporteren een afname in het overall risico op hypoglycemie (afname met 2-
18%), het risico op nachtelijke hypoglycemie (met 12-31%; p<0,05), en het risico op ernstige hypoglycemie
(met 27-33%; p<0,05).
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht matig voor effecten van behandeling met
langwerkende insulineanalogen op HbA1c, er is één punt afgetrokken vanwege ernstige beperkingen in
studieopzet (geen verborgen groepstoewijzing en geen blindering van de behandeling in meerderheid van de
studies). De bewijskracht voor de effecten op het optreden van hypoglycemie zijn laag vanwege de
beperkingen in studieopzet, en vanwege inconsistentie (grote onverklaarde variatie tussen studies).
Verantwoording


Referenties

Diabetes mellitus
52, 19711973.

Diabetes mellitus
Of fluctuaties in glucosewaarden onafhankelijk zijn van het HbA1c geassocieerd

met een hoger risico op microvasculaire of macrovasculaire complicaties bij
patiënten met DM1
Uitgangsvraag
Zijn fluctuaties in glucosewaarden onafhankelijk van het HbA1c geassocieerd met een hoger risico op
microvasculaire of macrovasculaire complicaties bij patiënten met DM1?
Aanbeveling
Streef bij het behandeldoel om micro- en macrovasculaire complicaties zoveel mogelijk te voorkomen of uit
te stellen, naar een goede glycemische regulatie, gebaseerd op een HbA1c binnen de per patiënt (door arts
en patiënt) overeengekomen streefwaarde.
Overweeg een verdergaande behandeling van glucose-fluctuaties als de patiënt deze fluctuaties als hinderlijk
of belemmerend voor het dagelijks functioneren ervaart.
Overwegingen
Diabetische micro-angiopathie zoals retinopathie, neuropathie en nefropathie zijn specifiek voor DM en dus
gecorreleerd aan afwijkingen in het glucosemetabolisme. Ook bestaat er een verhoogde kans op macro-
angiopathie maar anders dan bij DM2, waarbij macroangiopathie meestal al vooraf gaat aan afwijkingen in het
glucosemetabolisme, treden deze afwijkingen pas in een latere fase van de ziekte op. Alle complicaties
hebben een relatie met verhoogde glucosewaarden, hoewel niet iedereen met DM1 deze in dezelfde mate
ontwikkelt. Blijkbaar zijn er andere factoren behalve de glucosewaarde op zich die de aanleg voor
complicaties bepalen. Fluctuatie in de glucosewaarden meer dan het gemiddelde glucose over de dag werd
gesuggereerd als één van deze factoren. De grootste studie op het gebied van DM1 die hierover iets kan
zeggen vindt deze relatie niet (DCCT; Lachin et al., 2008). In de praktijk zijn de glucosefluctuaties over de dag
bij DM1 door de volledige afhankelijkheid van insuline veel groter dan bij DM2. Gezien het veel vroeger en
vaker voorkomen van macroangiopathie bij DM2 lijkt het waarschijnlijker dat een andere factor dan fluctuatie
in de glucosewaarden een belangrijke oorzakelijke factor is.
Nu er meer mogelijkheden zijn om (near)normoglycaemie te bereiken (intensieve insuline therapie met
insulineanalogen en CSII) lijkt het op fysiologische gronden toch logisch te streven naar een zo normaal
mogelijke glucoseregulatie. Het hebben van een goed HbA1c betekent echter niet automatisch dat de
glucosewaarden stabiel zijn. Eenzelfde HbA1c kan bij de ene persoon stabiele regulatie betekenen, maar bij
een ander het resultaat van hoge en lage glucosewaarden met veel ongemak. Het gebruik van
koolhydraat/insuline ratio’s en een correctiefactor voor het corrigeren van een verhoogde bloedglucose
gebaseerd op de individuele gevoeligheid kunnen helpen om stabiliteit te krijgen. Ook het gebruik van een
“blinde” continue glucosemeting om te zien hoe de glucosewaarden variëren over de dag en welke factoren
dit bepalen kan inzicht geven en een hulpmiddel zijn om het insulineregime (vooral bij CSII, maar ook bij een
basis/bolusschema) te optimaliseren. Het optreden van ernstige hypoglycaemie en hypoglycaemie-
unawareness zijn echter belemmerende factoren hierbij. Het dagelijks en frequent meten van glucosewaarden
is voor veel mensen met DM1 een zware belasting. Een ‘super intensieve’ behandeling met als doel om naast
een goede glycemische regulatie te bereiken (op grond van HbA1c), ook de glucose-fluctuaties weg te

Diabetes mellitus
nemen, kan dus ten koste gaan van de veiligheid. Tezamen met het gebrek aan bewijs dat behandeling van
glucose-fluctuaties tot vermindering van incidentie van complicaties leidt, maakt dat de commissie adviseert
terughoudend te zijn om de glycemische regulatie verder te optimaliseren als er op grond van HbA1c een
goede regulatie is bereikt. Methodes als CGM, boluswizard etcetera kunnen wel een zinvol hulpmiddel zijn bij
de diagnostiek en behandeling van DM1 patiënten die nog geen goede glycemische regulatie hebben
bereikt.
Onderbouwing
Achtergrond
Het risico op overlijden van mensen met DM1 is sterk afgenomen, maar nog steeds verhoogd ten opzichte
van de algemene bevolking (Miller et al., 2012). De voornaamste doodsoorzaak is cardiovasculair. Het HbA1c
is gecorreleerd met het optreden van met name microvasculaire complicaties. Echter, het HbA1c bij DM1
verklaart maar een deel van de variatie in het optreden van diabetescomplicaties (DCCT). In de literatuur zijn
er aanwijzingen dat juist fluctuaties in de glucosewaarden een oorzaak kunnen zijn van oxidatieve stress en
gecorreleerd zijn met macrovasculaire complicaties, hoewel dit voornamelijk onderzocht is bij DM2 (Nalysnyk
et al., 2010).
Sinds het gebruik van continue glucosemeting (CGM) is duidelijk geworden dat er grote fluctuaties in de
glucosewaarden over de dag/nacht kunnen zijn, terwijl de 4-punts dagcurve daar geen aanwijzingen voor
geeft. Ook is bekend dat met pomptherapie de fluctuaties in de glucosewaarden minder zijn dan bij een
basis-bolus schema.
De vraag is of fluctuaties in de glucosewaarden medeverantwoordelijk kunnen zijn voor het optreden van
diabetes complicaties en dat er daarom, naast een zo normaal mogelijk HbA1c, ook gestreefd moet worden
naar zo weinig mogelijk fluctuaties over de dag.
Er is gezocht naar prognostische studies bij patiënten met DM1 waarin de associatie tussen het optreden van
glucosefluctuaties en het risico op micro- en macrovasculaire complicaties is onderzocht. Er is gezocht in de
database Medline, naar systematische reviews vanaf 1-1-2000, en zonder beperking op study design naar
vergelijkend onderzoek vanaf 1-1-2008. Uit het totaal van 120 treffers werd op basis van titel en abstract, één
systematische review (Nalysnyk et al., 2010) en één aanvullende studie geselecteerd (Lachin et al., 2008).
Conclusies
Er lijkt geen relatie te bestaan tussen glucose fluctuaties en het optreden van micro- en
macrovasculaire complicaties bij patiënten met type 1 diabetes.
HOOG
A1 Nalysnyk et al., 2010
Het systematische review (Nalysnyk et al., 2010) richt zich op evidence voor een relatie tussen glucose
variabiliteit en het optreden van complicaties bij mensen met DM1 en DM2. Van de acht geïncludeerde
studies uitgevoerd bij patiënten met DM1, beschrijven vijf studies de relatie tussen glucose variabiliteit en het
optreden van microvasculaire complicaties (Bragd et al., 2008; Kilpatrick et al., 2006; Service & O’Brien, 2001;
Moberg et al., 1994; Oyibo et al., 2002), twee studies de relatie tussen glucose variabiliteit en

Diabetes mellitus
macrovasculaire complicaties (Gordin et al., 2008; Kilpatrick et al., 2008), terwijl in één studie een mogelijke
relatie tussen glucose variabiliteit en oxidatieve stress wordt onderzocht (Wentholt et al., 2008). De
inclusiecriteria, belangrijkste karakteristieken, methode van meting van fluctuaties en follow-up zijn
beschreven in de evidence tabel. Zes van de acht studies gebruiken een directe uitkomstmaat (micro-/
macroangiopathie), twee studies hebben een indirecte uitkomstmaat voor angiopathie: arteriële stijfheid
(Gordin et al., 2008) of de uitscheiding van prostaglandines in de urine (als maat voor oxidatieve stress:
Wentholt et al., 2008).
Slechts in twee (Bragd et al., 2008; Moberg et al., 1994) van de zeven studies met een directe uitkomstmaat
is sprake van een statistisch significante associatie tussen glucose variabiliteit en het optreden van
microvasculaire of macrovasculaire complicaties, die echter niet standhoudt na multivariate correctie voor
standaard risicofactoren. In geen van beide studies naar macrovasculaire complicaties wordt een statistisch
significante associatie met glucose variabiliteit waargenomen. Tenslotte wordt ook geen relatie gevonden
tussen glucose variabiliteit en de uitscheiding van prostaglandines in de urine als maat voor oxidatieve stress.
De kwalitatief beste studie met langdurige follow-up (Kilpatrick et al., 2006) analyseert de variatie in de
glucosewaarden van de 7-pts dagcurves die elke drie maanden gemaakt werden in de DCCT studie, en vindt
geen significant verschil in fluctuaties tussen de patiënten met en zonder microvasculaire complicaties. Ook
niet wat betreft fluctuaties in pre- of postprandiale glucosewaardes. In 2008 publiceerden dezelfde auteurs de
DCCT-gegevens over de relatie tussen glucose fluctuaties en macroangiopathie (Kilpatrick et al., 2008). Bij 34
mensen die een macrovasculair event hadden gekregen werd, ook na correctie voor standaard risicofactoren,
geen relatie gevonden met HbA1c en de SDMBG (als maat voor glucose variatie), maar wel met de
gemiddelde glucosewaarde.
De overige studies zijn kleiner van omvang en hebben vaak over een korte periode fluctuaties in
glucosewaarden gemeten als “pars pro toto” over een langere periode. In het artikel van Lachin et al. (2008)
wordt daarnaast met behulp van additionele analyses aangetoond dat het eerder in de DCCT gevonden
verschil in complicaties bij eenzelfde HbA1c een gevolg waren van statistische fouten.
Verantwoording


Referenties
Bragd, J., Adamson, U., Bäcklund, L.B., Lins, P.E., Moberg, E., & Oskarsson, P. (2008). Can glycaemic variability, as calculated
from blood glucose self-monitoring, predict the development of complications in type 1 diabetes over a decade? Diabetes
Metab., 34, 612-616.
Gordin, D., Rönnback, M., Forsblom, C., Mäkinen, V., Saraheimo, M., & Groop, P.H. (2008). Glucose variability, blood pressure
and arterial stiffness in type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract., 80, e4-7.
Kilpatrick, E.S., Rigby, A.S., & Atkin, S.L. (2006). The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in
type 1 diabetes. Diabetes Care, 29, 1486-1490.
Kilpatrick, E.S., Rigby, A.S. & Atkin, S.L. (2008). Mean blood glucose compared with HbA1c in the prediction of cardiovascular
disease in patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 51, 365-371.
Lachin, J.M., Genuth, S., Nathan, D. M., Zinman, B., Rutledge, B. N., & DCCT/EDIC Research Group. (2008). Effect of glycemic

Diabetes mellitus
exposure on the risk of microvascular complications in the diabetes control and complications trial--revisited. Diabetes, 57,
995-1001.
Miller, R.G., Secrest, A.M., Sharma, R.K., Songer, T.J., & Orchard, T.J. (2012). Improvements in the life expectancy of type 1
diabetes: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications study cohort. Diabetes, 61, 2987-92.
Moberg, E.A., Lins, P.E., & Adamson, U.K. (1994). Variability of blood glucose levels in patients with type 1 diabetes mellitus
on intensified insulin regimens. Diabete Metab., 20, 546-552.
Nalysnyk, L., Hernandez-Medina, M., & Krishnarajah, G. (2010). Glycaemic variability and complications in patients with
diabetes mellitus: evidence from a systematic review of the literature. Diabetes, Obesity & Metabolism, 12, 288-98.
Oyibo, S.O., Prasad, Y.D., Jackson, N.J., Jude, E.B., & Boulton, A.J. (2002). The relationship between blood glucose excursions
and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study. Diabet Med., 19, 870-873.
Service, F.J., & O'Brien, P.C. (2001). The relation of glycaemia to the risk of development and progression of retinopathy in the
Diabetic Control and Complications Trial. Diabetologia, 44, 1215-20. Erratum in: Diabetologia 45:936.
Wentholt, I.M., Kulik, W., Michels, R.P., Hoekstra, J.B., & DeVries, J.H. (2008). Glucose fluctuations and activation of oxidative
stress in patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 51, 183-190.

Diabetes mellitus
Wanneer te starten met statine bij T1DM: bij welke risicofactoren, en op welke
leeftijd
Uitgangsvraag
Wanneer starten met een statine bij volwassenen met T1DM: bij welke risicofactoren, en op welke leeftijd?
Aanbeveling
Behandel in geval van secundaire preventie patiënten met type 1 diabetes met cholesterolverlagende
therapie in de vorm van een statine.
Behandel in geval van primaire preventie patiënten met type 1 diabetes met een statine bij een leeftijd boven
de 40 jaar én aanwezigheid van één of meerdere cardiovasculaire risicofactoren.
Overweeg behandeling met een statine bij patiënten onder de 40 jaar en meerdere cardiovasculaire
risicofactoren óf een LDL >2,5mmol/l.
Wees erg terughoudend met behandeling met statines bij vrouwen onder de 40 jaar.
Overwegingen
Hoewel de overgrote meerderheid van de deelnemers van de CTT meta-analyse type 2 diabetes heeft, is er
geen bewijs dat de effecten van behandeling met een statine op cardiovasculaire events bij patiënten met
type 1 diabetes verschillen van degenen met type 2. In de bovengenoemde meta-analyse is de reductie van
events bij type 1 diabetes bij een strenge alpha van 0,01 net niet statistisch significant (bij een alpha van 0,05
zou wel statistische significantie zijn bereikt). Er wordt dus toch enige suggestie gewekt dat het behandelen
met een statine zinvol zou kunnen zijn.
De ADA richtlijn adviseert behandeling met een statine, naast lifestyle adviezen, onafhankelijk van baseline
cholesterolwaarden, voor alle diabetespatiënten met evidente cardiovasculaire comorbiditeit, en voor
patiënten zonder cardiovasculaire comorbiditeit die ouder zijn dan 40 jaar en één of meer cardiovasculaire
risicofactoren hebben (level of evidence A). Voor patiënten met een lager risico en een leeftijd onder de 40
jaar kan behandeling met een statine worden overwogen wanneer het LDL-cholesterol hoger dan 100mg/dL
(2.6 mmol/l) blijft ondanks lifestyle interventie of bij meerdere cardiovasculaire risicofactoren (expert opinion).
De ADA maakt in hun aanbevelingen geen onderscheidt tussen type 1 en type 2 diabetes.
De aanbevelingen uit bestaande Nederlandse cardiovasculaire risicomanagement adviezen voor mensen met
en zonder diabetes komen al grotendeels overeen met bovenstaande ADA richtlijn, zeker voor secundaire
preventie.
Tot slot dient in de overwegingen te worden meegenomen dat de Heart Protection Study (Heart Protection
Study Collaborative Group, 2002) heeft laten zien dat een generieke statine die leidt tot een gemiddelde
LDL-cholesterol reductie van 1 mmol/l al kosten-effectief is bij patiënten die een cardiovasculair risico hebben
van 1% per jaar. Dit suggereert dat statines waarschijnlijk kosten-effectief zijn voor vrijwel alle
diabetespatiënten en kan meegenomen worden in de overweging om een statine voor te schrijven.
Ten aanzien van de veiligheid kan gezegd worden dat uit eerdere CTT-meta-analyses geen duidelijke
nadelige effecten van behandeling met statines aan het licht zijn gekomen.

Diabetes mellitus
Wel dient bij vrouwen in de fertiele leeftijd en zeker onder de 40 jaar rekening gehouden te worden met de
contra-indicatie voor statines bij zwangerschap. Zwangerschapswens en kans op ongeplande zwangerschap
(anticonceptie) zou actief besproken moeten worden bij de overweging tot start behandeling met een
statine.
Onderbouwing
Achtergrond
De richtlijnen voor het voorschrijven van statines bij mensen met DM2 zijn helder en breed geaccepteerd: ‘Ja,
tenzij’. Volgens de NHG-standaard type 2 diabetes dient hierbij gestreefd te worden naar een LDL < 2.5
mmol/l of een totaal cholesterol < 4.5 mmol/l. Bij mensen met DM1 zijn de aanbevelingen ten aanzien van het
voorschrijven van statines minder eenduidig in de internationale richtlijnen. Zo hanteren de ADA en SIGN een
leeftijdsgrens van boven de 40 jaar. Hierbij moet er volgens de ADA dan ook nog een cardiovasculaire
risicofactor aanwezig zijn, terwijl er bij SIGN zelfs sprake moet zijn van cardiovasculaire comorbiditeit. Verder
is de aan-/afwezigheid van microalbuminurie in sommige richtlijnen ook een extra argument om een statine
voor te schrijven bij mensen met DM1.
Er is gezocht naar literatuur waarin wordt bekeken wanneer het starten van cholesterolverlagende therapie
zinvol is bij patiënten met DM1, teneinde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te voorkomen. Er is
gezocht vanaf 1-1-2004 op systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek in de databases
Medline, Embase en de Cochrane Library. Uit het totaal van 102 treffers werd op basis van titel en abstract,
één artikel geselecteerd. Het betreft een meta-analyse uit 2008 van de Cholesterol Treatment Trialists’(CTT)
Collaborators. De zoekactie leverde geen relevante recentere RCT’s op.
Conclusies
Behandeling met een statine leidt niet tot een afname van de totale mortaliteit, maar wel tot
een reductie van nieuwe cardiovasculair events bij patiënten met diabetes mellitus type 1
HOOG (gecombineerde primaire en secundaire preventie).
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, 2008
Het is niet bewezen voor type 1 diabetes dat behandeling met een statine leidt tot
vermindering van cardiovasculaire events in het kader van primaire preventie.
MATIG
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, 2008
De zoekactie leverde één meta-analyse op, verricht door de Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)
Collaborators, waarin data van 18.686 individuen met diabetes (1466 met type 1 en 17.220 met type 2)
worden onderzocht in de context van 71.370 patiënten zonder diabetes in 14 gerandomiseerde trials over
statine therapie (Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, 2008).

Diabetes mellitus
De resultaten van een meta-analyse van deze 14 gerandomiseerde statine-trials toonden eerder dat verlaging
van het LDL-cholesterol met 1 mmol/l het risico op major vascular events (gedefinieerd als het samengestelde
eindpunt van myocardinfarct, overlijden ten gevolge van coronairlijden, coronaire revascularisatie of beroerte)
met ongeveer een vijfde verlaagde, in een grote groep van hoog-risico patiënten, grotendeels onafhankelijk
van het basale lipidenprofiel of andere karakteristieken zoals diabetes.
Om in deze groep met diabetespatiënten het afzonderlijke effect van statines op nieuwe cardiovasculaire
events te onderzoeken, alsmede het effect van statines bij diabetespatiënten zonder bekende vaatziekten,
werd de huidige meta-analyse verricht onder de 18.686 patiënten met diabetes in de 14 statine trials die aan
de CTT-meta-analyse deelnamen. De inclusiecriteria en de geselecteerde studies staan beschreven in de
evidence-tabel. Aangezien behandeling met een statine een internationaal geaccepteerde standaard is voor
secundaire preventie bij zowel mensen met als zonder diabetes, werd bij de beoordeling van de literatuur
vooral gelet op primaire preventie bij DM1.
Van alle 14 studies zijn de individuele data van deelnemende patiënten met diabetes beschikbaar en
meegenomen in een meta-analyse. In drie van de 14 studies gaat het alleen om type 2 diabetespatiënten, in
de overige 11 zijn in totaal 1466 type 1 diabetespatiënten onderzocht, variërend van 3 tot 615 (Heart
Protection Study Collaborative Group, 2002) per studie. Hiervan hebben 827 patiënten een voorgeschiedenis
van cardiovasculaire ziekte en betreft het dus secundaire preventie. Bij de overige 639 patiënten is sprake van
primaire preventie, waarvan het merendeel afkomstig is uit de Heart Protection Study, 2002. De gemiddelde
follow-up duur is 4,3 jaar (1,9-5,6 jaar).
Studie deelnemers met diabetes hebben per mmol/l LDL-cholesterol reductie een niet-significante 9%
reductie in all-cause mortality (RR 0.91, 99% BI 0.82-1.01; p=0.02), en een significante 21% reductie van de
incidentie van een nieuw cardiovasculaire event (0.79, 99% BI 0.72-0.86; p<0.0001). Het effect is vergelijkbaar
voor patiënten met en zonder symptomatische cardiovasculaire ziekte in de voorgeschiedenis, met en zonder
hypertensie, en ongeacht de uitgangswaarde van het LDL-cholesterol, geslacht, leeftijd, BMI, roken en eGFR.
In de subgroep met type 1 diabetes wordt in de statine groep per mmol/l verlaging van LDL-cholesterol een
reductie gezien in nieuwe cardiovasculaire events (0.79, 99% BI 0.62-1.01; p=0.01). Let wel, vanwege de
herhaaldelijke onderverdeling van data werd gekozen voor de strenge alpha van 0,01. Verder werd er in de
groep type 1 diabetes geen onderscheid gemaakt tussen primaire preventie en secundaire preventie.
In de meta-analyse van alle patiënten uit de eerste CTT-cyclus, gaf behandeling met een statine geen
verhoging van het risico op non-vasculair overlijden of kanker wanneer een matige dosis werd gebruikt
gedurende vijf jaar. Voor de deelnemers met diabetes gold hetzelfde. Tevens werd geen verhoogde
incidentie van rhabdomyolyse gerapporteerd.
Volgens de auteurs is statine therapie alleen onwenselijk wanneer er dwingende redenen zijn om de therapie
niet toe te passen, zoals bij zorgen over de veiligheid (bijvoorbeeld in de zwangerschap) of bij een laag korte
termijn absoluut risico op cardiovasculaire ziekten (zoals bij kinderen met type 1 diabetes).
Verantwoording


Referenties

Diabetes mellitus
Referenties
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. (2008). Effi cacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with
diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet, 371, 117125.
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. (2010). Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a
meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 376, 1670-1681.
Heart Protection Study Collaborative Group. (2002). Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536
high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 360, 7-22.
Miller, R. G., Secrest, A. M., Sharma, R. K., Songer, T. J., & Orchard, T. J. (2012). Improvements in the life expectancy of type 1
diabetes: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications study cohort. Diabetes, 61, 2987-92.

Diabetes mellitus
Of toevoeging van metformine aan insulinetherapie meerwaarde is bij patienten

met diabetes mellitus type 1
Uitgangsvraag
Is toevoeging van metformine aan insulinetherapie van meerwaarde bij volwassen patiënten met DM1?
Aanbeveling
Voeg geen metformine toe aan de standaard insulinetherapie bij type 1 diabetes om de metabole controle te
verbeteren.
Overweeg in individuele gevallen metformine toe te voegen aan insuline therapie, met name wanneer er ook
kenmerken zijn van een metabool syndroom.
Overwegingen
Alleen korte termijn studies (<4mnd) tonen een klinisch relevante reductie in Hba1c van 0,6-0,9% in de
metfomine groep. Twee van de drie langere termijn studies, 6-12 maanden (Lund et al., 2008; Walravens et
al., 2000) laten eveneens een significante reductie zien van het HbA1c (0,5-0,7%) in de metformine groep na
drie maanden follow-up; echter is deze reductie na 6-12 maanden volledig verdwenen. Metformine
toevoegen ter verbetering van de lange termijn glycemische controle lijkt dus niet zinvol. Toevoeging van
metformine bleek wel de totale dagdosis insuline (TDI) significant te verlagen (6.6 E/dag). Het is sterk de
vraag of deze reductie in TDI klinisch relevant is bij iemand die 4x daags insuline spuit. Echter 6.6 E/dag is
natuurlijk een gemiddelde, voor een individuele patiënt zou dit meer kunnen zijn.
De studie van Särnblat et al. (2003) bij 26 adolescenten (13 per groep), suggereert dat de
insulinegevoeligheid bij de metformine groep is toegenomen na drie maanden behandeling, bepaald met
behulp van een hyperinsulinemische euglycemische clamp. Verder laat de studie van Meyer et al. (2002; 62
T1D behandeld met CSII, n=31 per behandelgroep, metformine 1700mg vs. placebo, follow-up 6 maanden)
zien dat 23% in de metformine groep vs. 0% in de placebogroep ‘succesvolle responders’ waren
(gedefinieerd als een reductie in TDI van >20%, met stabiel of dalend HbA1c en uitblijven van ernstige
hypoglycemieën). De dagdosis basale insuline was significant afgenomen in de metformine groep, de
prandiale dagdosis daalde niet-significant. Dit pleit ervoor dat metformine ook bij DM1 de hepatische
glucose productie kan verminderen. Hoewel dus een verlaging van 6.6 E/dag niet klinisch relevant lijkt,
suggereren de 2 bovengenoemde studies, dat het voor een individuele patiënt, degene met bijvoorbeeld
hogere nuchtere glucoses en/of hoge basale insuline behoefte, voordeel kan hebben om metformine toe te
voegen aan het insuline regime. Dit zouden mensen met DM1 en ook kenmerken van het metabole syndroom
(“double diabetes”) kunnen zijn.
Bij de beslissing om metformine toe te voegen aan insulinetherapie kan verder nog gekeken worden naar
veiligheid. Ten aanzien van de veiligheid is het aantal hypoglycemieën licht toegenomen na toevoeging van
metformine, waarbij dit alleen significant was voor hypoglycemieën met bewusteloosheid tot gevolg (2 vs. 10
gevallen over studieduur van 1 jaar), (Lund et al.,2008). Verder is van metformine bekend dat het een
verhoogd risico geeft op lactaat acidose. In geen van de beoordeelde studies wordt hierover iets beschreven.

Diabetes mellitus
Het risico op lactaat acidose dient meegenomen te worden in de besluitvorming om een patiënt met DM1
met metformine te behandelen bij risicoverhogende omstandigheden, zoals nierfunctiestoornissen, hartfalen
of dehydratie.
Omdat lange termijn metformine studies bij patiënten met DM1 ontbreken, kan het effect van metformine op
incidentie van cardiovasculaire events en kankerincidentie niet worden beoordeeld.
Onderbouwing
Achtergrond
Metformine is geneesmiddel van eerste keus bij patiënten met DM2, conform Nederlandse (NHG) en
buitenlandse richtlijnen (NICE, ADA, IDF). Naast het feit dat metformine goedkoop is en het risico op
hypoglycemieën laag, heeft metformine deze eerste keus ook te danken aan gunstige effecten op
vermindering van cardiovasculaire incidenten bij DM2, welke behouden blijven tot in ieder geval 10 jaar na
het einde van de interventie studie (Holman et al., 2008). Metformine vermindert de glucoseproductie in de
lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse. Daarnaast neemt de perifere gevoeligheid
van insuline toe. Metformine lijkt derhalve vooral van meerwaarde bij patiënten met overgewicht en
insulineresistentie, en wordt bij DM2 frequent gecombineerd met insulinetherapie. Ook bij mensen met DM1
komt insulineresistentie voor. De vraag is of het toevoegen van metformine aan de standaard
insulinebehandeling bij DM1 van meerwaarde is, zoals verbetering van metabole controle, vermindering van
totale dagelijkse insulinedosis en verminderen van cardiovasculaire incidenten.
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van metformine en placebo wordt vergeleken bij patiënten
met DM1, op glycemische controle (HbA1c) en totale dagelijkse insulinedosis (TDI), cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit, en bijwerkingen als uitkomstmaat. Er is gezocht vanaf 1-1-2008 op systematische
reviews en RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het totaal van 36 treffers
werden op basis van titel en abstract, twee artikelen geselecteerd. Het betreft systematische reviews van
studies gepubliceerd tot augustus 2008 (Abdelghaffar & Attia, 2009), en tot oktober 2009 (Vella et al., 2010).
De zoekactie leverde geen relevante recentere RCT’s op.
Conclusies
Metformine behandeling bij patiënten met type 1 diabetes en een matige metabole controle
leidt niet tot reductie van HbA1c.
De effectiviteit van metformine op de langere termijn (> 1 jaar) is onbekend.
LAAG De effectiviteit van metformine bij patiënten met type 1 diabetes en een goede metabole
controle is onbekend.
Vella et al., 2010; Abdelghaffar & Attia, 2009; Walravens et al., 2000; Meyer et al., 2002;
Hamilton et al., 2003; Särnblad et al., 2003; Khan et al., 2006; Lund et al., 2008; Jacobsen et
al., 2009

Diabetes mellitus
Metformine behandeling van patiënten met type 1 diabetes en een matige metabole controle
leidt tot een beperkte reductie in de dagelijkse insulinebehoefte.
De effectiviteit van metformine op TDI is op de langere termijn (> 1 jaar) onbekend
MATIG De effectiviteit van metformine op TDI bij patiënten met type 1 diabetes en een goede
metabole controle is onbekend.
Vella et al., 2010; Abdelghaffar & Attia, 2009; Walravens et al., 2000; Meyer et al., 2002;
Hamilton et al., 2003; Särnblad et al., 2003; Khan et al., 2006; Lund et al., 2008; Jacobsen et
al., 2009
Metformine behandeling bij patiënten met type 1 diabetes en een matige metabole controle
leidt tot een licht verhoogde kans op hypoglycemische episodes.
LAAG
Vella et al., 2010; Abdelghaffar & Attia., 2009; Keen et al., 1987; Meyer et al., 2002; Hamilton
et al., 2003; Särnblad et al., 2003; Khan et al., 2006; Lund et al., 2008; Jacobsen et al., 2009
De effecten van metformine behandeling van patiënten met type 1 diabetes op

cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn onbekend.
No Grade De langetermijneffecten van metformine op andere belangrijke klinische eindpunten bij

patiënten met type 1 diabetes zijn eveneens onbekend.
Vella et al., 2010; Abdelghaffar & Attia, 2009
De zoekactie leverde twee systematische reviews op (Abdelghaffar & Attia, 2009; Vella et al., 2010). Het
Cochrane review (Abdelghaffar & Attia, 2009) richt zich op de effectiviteit van metformine bij adolescenten
met DM1, en includeert twee RCT’s (Hamilton et al., 2003; Särnblad et al., 2003). Het tweede en recentere
systematische review (Vella et al., 2010) richt zich op alle patiënten met DM1, en includeert naast de twee
eerdergenoemde studies nog zeven RCT’s, waarvan zes uitgevoerd bij volwassenen. De inclusiecriteria van
Vella et al. (2010) en de belangrijkste karakteristieken van de geselecteerde studies zijn te vinden in de
evidence-tabel. In vrijwel alle gevallen gaat het om patiënten met DM1 en een matige metabole controle
(HbA1c ≥ 8%). Drie van de negen geïncludeerde RCT’s zijn cross-over studies waarin patiënten in
opeenvolgende periodes zowel de interventie als controlebehandeling ondergaan, de overige zes studies
hebben een parallel design. De studiegrootte varieert tussen acht en honderd deelnemers, en de studieduur
van zeven dagen tot twaalf maanden. Geen van de studies analyseert cardiovasculaire morbiditeit of
mortaliteit. In zeven van de negen studies werden HbA1c en de totale dagelijkse insulinedosis, als maten voor
de glycemische controle en insulinegevoeligheid, vergeleken tussen metformine- en placebogroep. Het
gebruik van metformine (1000 tot 2000 mg per dag) was geassocieerd met een statistisch significante
reductie in HbA1c van 0,6-0,9% in vier van de zeven studies, p<0,05 (follow-up 3-4 maanden). In de overige

Diabetes mellitus
drie studies, met follow-up van 6-12 maanden, was het verschil tussen metformine- en placebogroep
statistisch niet significant. Daarnaast was in zes van de zeven studies, de totale insulinedosis gereduceerd in
de metforminegroep ten opzichte van de placebogroep met 5,7-10,1 units/dag (p<0,05), in één studie was
het verschil niet significant.
Een meta-analyse werd mogelijk na exclusie van twee studies met een studieduur korter dan één maand (Gin
et al., 1985; Keen et al., 1987) en twee studies met onvoldoende details over HbA1c en insuline dosis
(Walravens et al., 2000; Khan et al., 2006). In de vijf studies geïncludeerd in de meta-analyse (Meyer et al.,
2002; Särnblad et al., 2003; Hamilton et al., 2003; Lund et al., 2008; Jacobsen et al., 2009) varieert de
studieduur tussen drie en twaalf maanden. De meta-analyse geeft een statistisch niet significante reductie te
zien in Hb1Ac in de metforminegroep ten opzichte van de placebogroep (Figuur 1; gestandaardiseerd
verschil van gemiddelden, SMD; SMD= 0,10; 95% BI= [ 0,36; 0,16]), die overeenkomt met een absolute
reductie in HbA1c met 0,11% (p=0,42). De meta-analyse geeft wel een statistisch significante reductie in de
totale dagelijkse insulinedosis (TDI) van patiënten in de metforminegroep ten opzichte van de placebogroep
(Figuur 2; SMD= 0,65; 95% BI= [ 0,92; 0.39]). De reductie in insulinebehoefte in de metforminegroep ten
opzichte van de placebogroep komt overeen met 6,6 E/dag (p<0,001). Hoewel statisch significant, is het
twijfelachtig of een dergelijke beperkte afname in TDI klinisch relevant is. Meyer et al. (1999) noemt
bijvoorbeeld een 20% reductie in TDI succesvol. In bovenbeschreven studies is de gemiddelde dagdosis
insuline rond de 1E /kg lichaamsgewicht, wat neerkomt op maximaal 10% daling in insulinedosis.
Figuur 1 Vergelijking in effectiviteit tussen metformine en placebo. Effectiviteit is gebaseerd op een

vergelijking van HbA1c waardes (standardized mean difference, MSD).
Figuur 2 Vergelijking in effectiviteit tussen metformine en placebo. Effectiviteit is gebaseerd op een

vergelijking van de insulinebehoefte, de totale dagelijkse insulinedosis (standardized mean difference, MSD).
In zeven van de negen RCT’s wordt de incidentie of frequentie van hypoglycemische episodes vergeleken

Diabetes mellitus
tussen de metformine- en placebogroep. De kans op een hypoglycemische episode lijkt enigszins verhoogd
in de metforminegroep, maar bereikt vrijwel nooit statistische significantie (zie evidence-tabel). In de RCT met
de grootste omvang en studieduur (Lund et al., 2008), is de frequentie van milde hypoglycemie (per patiënt
per maand) 9,0 in de metforminegroep versus 6,4 in de placebogroep (p=0,3; statistisch niet significant). Een
ernstige hypoglycemische episode kwam voor bij 31% van de patiënten in de metforminegroep versus 20% in
de placebogroep (p=0,2; statistisch niet significant), waarbij bewusteloosheid optrad in 10 versus 2 gevallen
(p<0,05). Het aantal patiënten dat gastrointestinale bijwerkingen rapporteert was vergelijkbaar tussen de
behandelgroepen (43 versus 39; p=0,3; statistisch niet significant). Cardiovasculaire symptomen waren
zeldzaam en de incidentie verschilde niet significant tussen metformin- en placebogroep. Geen van de
studies rapporteert lactaat acidose als mogelijke complicatie.
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht matig voor effecten van metformine
behandeling op de totale dagelijkse insulinedosis, er is één punt afgetrokken vanwege ernstige imprecisie
(kleine studiegrootte, ook na poolen in de meta-analyse). Bij het bepalen van de bewijskracht voor de
effecten van metformin op HbA1c en het optreden van bijwerkingen, is een tweede punt afgetrokken voor
imprecisie omdat de betrouwbaarheidsintervallen het nuleffect omvatten. De studiepopulaties bestonden
vrijwel geheel uit patiënten met DM1 met een matige metabole controle. Onbekend is de effectiviteit van
metformine bij DM1 patienten die een goede metabole controle bezitten. Door de korte duur van de RCT’s
kan ook geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van metformine behandeling op de langere
termijn. Tenslotte is door de korte duur en geringe omvang van de RCT’s onbekend of metformine de
verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit van patiënten met DM1 verlaagt.
Verantwoording


Referenties
Abdelghaffar, S., & Attia, A.M. (2009). Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescents.
Cochrane Database Syst Rev, 1, CD006691.
Gin, H., Messerchmitt, C., Brottier, E., & Aubertin, J. (1985). Metformin improved insulin resistance in type I, insulin-
dependent, diabetic patients. Metabolism, 34, 923925.
Hamilton, J., Cummings, E., Zdravkovic, V., Finegood, D., & Daneman, D. (2003). Metformin as an adjunct therapy in
adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care, 26, 138143.
Holman, R.R., Paul, S.K., Bethel, M.A., Matthews, D.R., & Neil, H.A. (2008). 10-year follow-up of intensive glucose control in
type 2 diabetes. N Engl J Med., 359, 15771589.
IDF Clinical Guidelines Task Force. (2005). Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation.
Jacobsen, P.K., Lund, S.S., & Tarnow, L. (2007). Impact of metformin treatment on glycaemic control and cardiovascular risk-
factors in patients with poorly controlled type 1 diabetes (T1DM). Diabetologia, 50(1), S107.
Keen, H., Collins, A.C.G., & Bending, J.J. (1987). Metformin increases response to insulin in type-1 (insulin-dependent)
diabetes. Diabetologia, 30, A538.
Khan, A.S., McLoughney, C.R., & Ahmed, A.B. (2006). The effect of metformin on blood glucose control in overweight patients
with type 1 diabetes. Diabet Med., 23, 10791084.
Lund, S.S., Tarnow, L., Astrup, A.S., Hovind, P., Jacobsen, P.K., Alibegovic, A.C., Parving, I., Pietraszek, L.,. (2008). Effect of

Diabetes mellitus
adjunct metformin treatment in patients with type-1 diabetes and persistent inadequate glycaemic control. A randomized
study. PLoS One, 3, e3363.
Meyer, L., Delbachian, I., Lehert, P., Cugnardey, N., Drouin, P., & Guerci, B. (1999). Continuous subcutaneous insulin infusion in
type 1 diabetes: insulin-sparing effect of metformin. Diabetologia, 42(1), A226.
Nathan, D.M., Buse, J.B., Davidson, M.B., Ferrannini, E., Holman, R.R., Sherwin, R., Zinman, B. & American Diabetes
Association; European Association for Study of Diabetes. (2009). Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes
mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 52, 1730.
National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). (2008). Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for
Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians (UK). (NICE Clinical Guidelines,
No. 66.). http://www.nice.org.uk
Särnblad, S., Kroon, M., & Aman, J. (2003). Metformin as additional therapy in adolescents with poorly controlled type 1
diabetes: randomised placebo-controlled trial with aspects on insulin sensitivity. Eur J Endocrinol., 149, 323329.
Vella, S., Buetow, L., Royle, P., Livingstone, S., Colhoun, H. M., & Petrie, J.R. (2010). The use of metformin in type 1 diabetes: a
systematic review of efficacy. Diabetologia, 53, 809-820.
Walravens, P.A., Chase, P.H., Klingensmith, G.J., Ellison, M., Cornell, C., & Monahan, K. (2000). Low dose metformin in
adolescents with type 1 diabetes mellitus: a double blind, controlled study. Diabetes, 49(1), A128.

Diabetes mellitus
SGLT-2-remmers bij patiënten met diabetes mellitus (DM) type 1

Uitgangsvraag
Wat is de waarde van SGLT-2-remmers bij volwassenen met diabetes mellitus type 1?
Aanbeveling
Start niet standaard met SGLT-2-remmers als (aanvullende) behandeling van diabetes mellitus type 1.
Start niet met SGLT-2-remmers bij diabetes mellitus type 1 indien er sprake is van recidiverende genitale
infecties of indien er een verhoogd risico is op ketoacidose, zoals bij:
Eén of meerdere ketoacidoses in het afgelopen jaar.

Alcoholisme.
Ondervoeding.
Gebruik van sterk koolhydraatbeperkt dieet (< 70 gram koolhydraten per dag) of intermitterend vasten.
Eetstoornissen als anorexia of boulimia nervosa.
Bijkomende ziekte die gepaard gaat met wisselende of verminderde voedselinname.
Overweeg bij diabetes mellitus type 1 behandeling met SGLT-2-remmers in aanvulling op insulinetherapie
alleen in bepaalde situaties, indien overige behandelopties redelijkerwijs zijn uitgeput, bij:
(zeer) slecht ingestelde diabetes.

Frequente ernstige hypoglykemieën.
Hartfalen (op advies van of na afstemming met cardioloog).
Start een behandeling met SGLT-2-remmers alleen als de eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Indien de eGFR daalt
tot < 30 ml/min per 1,73 m2 tijdens gebruik van de SGLT-2 remmer, wordt geadviseerd om deze te
continueren en pas te staken bij de start van nierfunctievervangende behandeling.
Behandel mensen met diabetes mellitus type 1 alleen met SGLT-2-remmers in geval voldaan is aan de
volgende voorwaarden:
Educatie van de gebruiker met diabetes.

Instructie te stoppen bij ziekte of anderszins onvoldoende voedselinname.
Ketonenmeter en -strips met instructie over het gebruik.
24-uurs bereikbaarheid van medische achterwacht.
Jaarlijkse toetsing van educatieniveau bij de gebruiker.
Formulering van een klinisch relevant behandeldoel met staken van de behandeling indien dat doel niet
binnen 6 maanden is gehaald.

Diabetes mellitus
Licht de patiënten in over het mogelijk optreden en herkennen van genitale bijwerkingen (met name
mycotische infecties, en heel zeldzaam het syndroom van Fournier).
Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer de patiënt over de
noodzaak om inname van de SGLT-2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken of extreme dorst en
bij een chirurgische ingreep, en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts.
Overweeg behandeling met SGLT-2-remmers te stoppen indien:
Er sprake is van recidiverende genitale infecties.

Er een verhoogd risico is op dehydratie.
Er een ischemisch voetulcus ontstaat.
Er een nierfunctievervangende behandeling gestart moet worden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is literatuuronderzoek verricht naar de gunstige en ongunstige effecten van behandeling met een SGLT-2-
remmer vergeleken met placebobehandeling als aanvulling op insulinetherapie bij volwassenen met diabetes
mellitus type 1. In tien gerandomiseerde klinische trials werd behandeling met selectieve SGLT-2-remmers
dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine en ipragliflozine, en de SGLT-1/2-remmer sotagliflozine
vergeleken met placebo.
Als cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming zijn HbA1c, hypoglykemie, diabetische ketoacidose (DKA),
tijd binnen de normaalwaarden, boven de normaalwaarden, en onder de normaalwaarden van bloedglucose
en kwaliteit van leven onderzocht. Uit deze literatuuranalyse komt naar voren dat aanvullende behandeling
van personen met diabetes mellitus type 1 met een SGLT-2-remmer resulteert in:
een geringe (klinisch niet relevante) verbetering in HbA1c (GRADE beoordeling HOOG);
waarschijnlijk een vergelijkbaar risico op (niet-ernstige) hypoglykemieën (GRADE beoordeling
REDELIJK);
mogelijk een verlaagd risico op ernstige hypoglykemieën (GRADE LAAG);
waarschijnlijk een verhoogd risico op diabetische ketoacidose (GRADE REDELIJK);
een toename in de tijd binnen de normaalwaarden van bloedglucose (GRADE beoordeling HOOG);
mogelijk een vergelijkbare tijd onder de normaalwaarden van bloedglucose (GRADE LAAG).
Door een gebrek aan onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over het effect van een aanvullende
behandeling met SGLT-2-remmers op de tijd boven de normaalwaarden van bloedglucose, en op de kwaliteit
van leven, en is de overall bewijskracht, de laagste gevonden bewijskracht voor één van de cruciale
uitkomstmaten, zeer laag.
Belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming zijn overige bijwerkingen (adverse events) en

patiënttevredenheid. Uit de literatuuranalyse komt naar voren dat aanvullende behandeling van personen
met diabetes mellitus type 1 met een SGLT-2-remmer resulteert in:

Diabetes mellitus
waarschijnlijk een vergelijkbaar overall risico op overige bijwerkingen (overall adverse events),
waarschijnlijk een verhoogd risico op medicatie gerelateerde bijwerkingen, waarschijnlijk een verhoogd
risico op (mycotische) genitale infecties, en waarschijnlijk een vergelijkbaar risico op urineweginfecties
(GRADE REDELIJK).
Door een gebrek aan onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over het effect van een aanvullende
behandeling met SGLT-2-remmers op patiënttevredenheid.
Enerzijds lijkt aanvullende behandeling met SGLT-2-remmers daarmee te resulteren in enige (klinisch niet
relevante) verbetering in HbA1c en een toename in de tijd binnen de normaalwaarden van bloedglucose
zonder een verhoogd risico op (niet-ernstige) hypoglykemie, terwijl het risico op ernstige hypoglykemie
mogelijk is verlaagd. Uitgaande van een risico op een ernstige hypoglykemie van 10% per jaar bij
insulinetherapie zou aanvullende behandeling van 1000 personen met een SGLT-2-remmer gemiddeld
resulteren in 17 minder gevallen van ernstige hypo’s (van 32 minder tot 1 meer) maar de effectschatting is
onzeker.
Anderzijds lijkt er sprake van een duidelijk verhoogd risico op diabetische ketoacidose en een duidelijk
verhoogd risico op (mycotische) genitale infecties. Uitgaande van een risico op een DKA van 1% per jaar bij
insulinetherapie zou aanvullende behandeling van 1000 personen met een SGLT-2-remmer gemiddeld
resulteren in 25 extra gevallen van DKA (van 14 meer tot 41 meer).
Aanvullende argumenten
De behandeling van diabetes mellitus type 1 bestaat uit insuline, waarbij gestreefd wordt naar een zo goed
mogelijke nabootsing van de fysiologie. Verfijning van de insulineproducten naar (ultra-) kortwerkende en
(ultra-) langwerkende preparaten en toedieningswijze (injecties of continue pomp) hebben onmiskenbaar
verbeteringen gebracht, maar verdere verbetering vanuit farmacologische hoek valt niet te verwachten. De
behandeling is echter niet optimaal, zoals blijkt uit het feit dat slechts een minderheid van de mensen met
diabetes mellitus type 1 in staat is optimale glucoseregulatie (HbA1c < 53 mmol/mol) te bereiken. De meeste
glucoseverlagende medicijnen die de afgelopen jaren zijn ontwikkeld zijn gericht op type 2 diabetes, waarbij
de werkzaamheid afhankelijk is van aanzienlijke beta-celreserve. Omdat de werkzaamheid van SGLT-2-
remmers onafhankelijk is van de beta-celfunctie, kunnen deze middelen ook worden toegepast bij mensen
met diabetes mellitus type 1, zij het altijd als aanvulling en nooit ter vervanging van behandeling met insuline,
ook niet gedeeltelijk. Bijkomende voordelen van SGLT-2-remmers zijn de (geringe) daling van de bloeddruk
en het gewicht (Dandona, 2018; Rosenstock, 2018; Buse, 2018 en Kaku, 2019). De klinisch niet-relevante
verbetering van het HbA1c en de statistisch niet-significante daling van het aantal ernstige hypoglykemieën
ondersteunen een dergelijke aanvullende behandeling met SGLT-2-remmers bij diabetes mellitus type 1
echter niet. Bovendien pleit het drievoudig verhoogde risico op ketoacidose niet voor behandeling met
SGLT-2-remmers bij diabetes mellitus type 1. Daar is overigens wel een aantal kanttekeningen bij te plaatsen.
Ten eerste wordt het ontbreken van statistische significantie op het eindpunt van ernstige hypoglykemieën
waarschijnlijk verklaard door het lage aantal events in de studies. Het uitsluiten van patiënten met een
verhoogd hypoglykemierisico is hier waarschijnlijk de oorzaak van. Dat ten aanzien van hypoglykemieën in het

Diabetes mellitus
algemeen geen voordeel van SGLT-2-remmers wordt gezien ligt waarschijnlijk aan een te hoge glucose-
afkapwaarde voor hypoglykemieën (meestal 3,9 mmol/l) in plaats van de klinisch meer relevante afkapwaarde
van 3,0 mmol/l (Heller, 2020). Ten tweede dienen effecten op het HbA1c en ernstige hypoglykemieën in
samenhang te worden gezien, waarbij de gelijktijdige daling van het HbA1c en de incidentie van ernstige
hypoglykemieën opmerkelijk is. Anders gezegd, bij een gelijkblijvende incidentie van ernstige
hypoglykemieën was de verbetering van het HbA1c wellicht wel klinisch relevant geweest of bij een
gelijkblijvend HbA1c de reductie in ernstige hypoglykemieën statistisch significant. De studies zijn niet met
dit specifieke doel ontworpen, hebben zich ook niet gericht op specifieke patiëntenpopulaties, zoals
bijvoorbeeld mensen met verminderde hypo-awareness bij wie preventie van (ernstige) hypoglykemieën
belangrijker kan zijn dan verbetering van het HbA1c. De derde kanttekening is dat geen van de geïncludeerde
studies gericht was op nefrologische of cardiale eindpunten of op patiënten met een verhoogd risico op
dergelijke problematiek. Er mag vanuit worden gegaan dat verbetering van de glucoseregulatie (daling
HbA1c) door een SGLT-2-remmer zich op langere termijn vertaalt in vermindering van micro- en
macrovasculaire complicaties, maar dat is (nog) niet aangetoond. Uitgebreid onderzoek bij mensen met type
2 diabetes laat bovendien zien dat het nefro- en cardioprotectieve effect van SGLT-2-remmers op eindpunten
grotendeels onafhankelijk is van het HbA1c (Verma, 2018; zie ook richtlijn diabetes type 2, module SGLT-2-
remmers bij hoog-risico patiënten; NIV/NHG, 2021). Een recente post-hoc analyse van de DEPICT-studies liet
zien dat behandeling met dapagliflozine in vergelijking met placebo bij mensen met diabetes mellitus type 1
geassocieerd was met geringere albuminurie, een geaccepteerde maat voor (beginnende) nierschade (Groop,
2020). Behandeling met SGLT-2-remmers lijkt ook gunstig voor patiënten met alleen hartfalen, dat wil zeggen
in afwezigheid van diabetes. Recent onderzoek toont dat behandeling met deze middelen bij deze
patiëntengroep leidt tot lagere incidentie van hartfalen en overlijden aan cardiale oorzaken dan placebo
(Zannad, 2020). Tot slot zijn er aanwijzingen dat aanvullende behandeling met SGLT-2-remmers bij mensen
met diabetes mellitus type 1 leidt tot geringere glucosevariabiliteit (Mathieu, 2018), hetgeen de kwaliteit van
leven kan verbeteren en mogelijk ook het risico op complicaties (Lachin, 2017; Beck, 2019). In afwachting van
aanvullend onderzoek zou aanvullende behandeling met SGLT-2-remmers bij specifieke diabetes mellitus
type 1 patiëntengroepen kunnen worden overwogen. Het gaat dan bijvoorbeeld om patiënten met
(progressieve) nefropathie, die niet voldoende reageren op RAAS-blokkade, of bijkomend hartfalen (NYHA
klasse II-IV), waarvoor de cardioloog een meerwaarde ziet van toevoeging van een SGLT-2-remmer. Ook kan
worden gedacht aan patiënten met frequente (ernstige) hypoglykemieën of sterke glucosevariabiliteit.
Afhankelijk van de indicatie dient overwogen te worden om de insuline met 10% te verlagen bij het starten
van de SGLT-2-remmer. Momenteel wordt geadviseerd om een SGLT-remmer alleen te starten indien eGFR >
30 ml/min/1,73 m2. Er zijn ontwikkelingen die er toe zouden kunnen leiden dat dit criterium verlaagd wordt
naar bijvoorbeeld 25 ml/min/1,73 m2.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Mensen met diabetes mellitus type 1 willen een - zoveel als mogelijk - onbezorgd leven leiden. Dit betekent
zo min mogelijk beperkingen door de ziekte en behandeling, terwijl men zo gezond mogelijk blijft zonder
korte- en langetermijn complicaties. Hoewel mensen met diabetes mellitus type 1 continu proberen hun
glucosewaarden op peil te houden, wordt dit bemoeilijkt door onder andere de invloed van nagenoeg alle
beslissingen die men dagelijks neemt (zoals bijvoorbeeld even stofzuigen). Dit verklaart waarom slechts een
kleine minderheid de HbA1c streefwaarde lager dan 53 mmol/mol en/of time in range boven de 70% weet te
behalen. Het actieve zelfmanagement is voor velen erg stressvol, vooral als men ondanks veel moeite geen

Diabetes mellitus
positieve (gezondheids) uitkomsten weet te behalen. Uitkomsten zijn gerelateerd aan glucosewaarden, maar
ook aan gewicht, slaap en kwaliteit van leven in het algemeen. Mensen met diabetes mellitus type 1 komen
vaak in een negatieve spiraal terecht, waarbij de ene negatieve uitkomst bijdraagt aan de andere negatieve
uitkomst. Een oraal in te nemen geneesmiddel dat zowel de bloedglucose als het gewicht verlaagt en
beschermt tegen langetermijn complicaties zal daarom voor velen aantrekkelijk klinken. Directe positieve
uitkomsten van een nieuwe behandeling zouden kunnen helpen bij het omdraaien van zo’n negatieve spiraal.
Voorwaarde is wel dat het middel effectief is, over de lange termijn veilig is en er geen of weinig bijwerkingen
zijn (zie Rationale). Uiteraard moet er aandacht zijn voor de individuele wensen van de persoon met diabetes,
die goed besproken moeten worden en als uitgangspunt dienen voor elke nieuwe interventie. Het gaat dan
om goede voorlichting (met betrekking tot gebruik, effect, risico’s en verplichtingen) en gezamenlijk
beslissen, alsmede correcte begeleiding gedurende de behandeling.
Kosten (middelenbeslag)
In de studie van Bennett (2020) werd de kosteneffectiviteit van dapagliflozine aanvullend op standaardzorg
(insulinetherapie) vergeleken met standaardzorg alleen. De analyse volgens het Cardiff Type 1 Diabetes
Mellitus Model was uitgevoerd op basis van de UK National Health Service, gebruikmakend van de resultaten
van de DEPICT-1 en DEPICT-2 trials en een netwerk meta-analyse van SGLT-2-remmers bij diabetes mellitus
type 1. Als uitkomstmaten werden incremental cost-effectiveness ratio en quality-adjusted life-years
gerapporteerd. Toekomstige kosten werden verminderd met 3,5% per jaar. Voor de dosering van 5 mg was
dapagliflozine geassocieerd met een toename van 0,23 levensjaren en 0,42 quality-adjusted life years
(QALY’s), met een 95% BI van 0,41 tot 0,43 waarbij de extra kosten £4240 per persoon (95% BI £4145 tot
£4336) waren. Voor de dosering van 10 mg werd een toename van 0,24 levensjaren en 0,49 QALY’s (95% BI
0,47 tot 0,50) gevonden, met extra kosten ter hoogte van £2964 per persoon (95% BI £2870 tot £3059). De
incremental cost-effectiveness ratio (ICER) komt daarbij uit op £6103 per QALY ten opzichte van
standaardzorg. Bij interpretatie van deze waarden dient er rekening te worden gehouden met de lage
bewijskracht ten gevolge van beperkte extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, omdat het een
ander land en zorgsysteem betreft) en onzekerheid over de effectiviteit van de interventie (wat leidt tot
imprecisie). Indien toekomstig onderzoek zich richt op patiëntengroepen met hoger uitgangsrisico op
gezondheidsschade, zoals ernstige hypoglykemieën, hartfalen of nefropathie, dan kan een dergelijke analyse
tot andere resultaten leiden. Dergelijke problematiek gaat immers met hogere kosten gepaard en
voorkoming hiervan zou de kosteneffectiviteitsbalans in het voordeel van SGLT-2-remmers kunnen doen
uitslaan.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er is weinig tot geen goed onderbouwd kwantitatief of kwalitatief onderzoek gedaan naar aanvaardbaarheid
of haalbaarheid van aanvullende behandeling met SGLT-2-remmers bij mensen met diabetes mellitus type 1.
Zowel in het onderzoeksveld als in de klinische praktijk is veel discussie over de effectiviteit en veiligheid van
deze middelen bij de diabetes mellitus type 1 populatie. Dit wordt geïllustreerd door het feit dat de
Amerikaanse FDA SGLT-2-remmers niet heeft geregistreerd voor mensen met diabetes mellitus type 1
vanwege zorgen over de veiligheid (met name verhoogd risico op ketoacidose), terwijl de European
Medicines Agency (EMA) dat wel heeft gedaan, maar alleen voor mensen met een BMI> 27 kg/m2 (EMA,
2019). Deze BMI-grens is gehanteerd, omdat analyse van de uitgevoerde studies suggereerde dat het risico
op ketoacidose niet verhoogd leek te zijn bij zwaardere personen. Bij behandeling van mensen met diabetes

Diabetes mellitus
mellitus type 1 met SGLT-2-remmers dient nadrukkelijk aandacht te zijn voor het (sterk) verhoogde risico op
ketoacidose. Behandeling met SGLT-2-remmers bij deze populatie zal daarom moeten voldoen aan een
aantal voorwaarden, zoals grondige educatie en instructies (zoals stoppen bij ziekte) van zowel het
zorgpersoneel als mensen met diabetes mellitus type 1 bij wie dergelijke behandeling wordt overwogen.
Daarnaast dienen patiënten de mogelijkheid te hebben ketoacidose in vroegtijdig stadium vast te stellen
(bijvoorbeeld met een ketonenmeter) en moet het behandelteam laagdrempelig benaderbaar zijn voor
overleg en opvang. Het is belangrijk te realiseren dat ketonenmeters en -strips meestal niet door de
zorgverzekeraar wordt vergoed. Het verdient aanbeveling de kennis bij patiënten die met een SGLT-2-
remmer worden behandeld regelmatig te toetsen en dat geldt wellicht ook voor de kennis bij het
zorgpersoneel. Opgemerkt dient te worden dat de mate van surveillance en controle in de dagelijkse praktijk
in het algemeen minder is dan in de onderzoeksetting en dat daarom extra voorzichtigheid is geboden bij het
inzetten van deze middelen bij mensen met diabetes mellitus type 1. Frequente glucose monitoring is
essentieel, zeker bij de start van de behandeling.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

SGLT-2-remmers worden niet standaard aanbevolen als aanvullende behandeling bij diabetes mellitus type 1.
Aan dat advies liggen de volgende overwegingen ten grondslag. Ten eerste is de tot nu toe bekende
gezondheidswinst bij deze patiëntengroep (te) beperkt. De literatuuranalyse laat zien dat met behandeling
met SGLT-2-remmers in het algemeen minder dan 5 mmol/mol HbA1c-daling kan worden bereikt. Weliswaar
neemt het risico op hypoglykemieën niet toe en neemt de incidentie van ernstige hypoglykemieën
waarschijnlijk af, maar daar staat een min of meer zelfde of zelfs grotere toename aan diabetische
ketoacidoses tegenover. Het feit dat deze ook kunnen optreden in afwezigheid van hyperglykemie
(‘normoglykemische’ ketoacidose) bemoeilijkt tijdige opsporing hiervan. Bovendien is de verwachting dat het
risico op ketoacidoses in de dagelijkse praktijk groter is dan tot nu toe gerapporteerd in goed
gecontroleerde klinische trials.
In tegenstelling tot bovenstaande overwegingen zijn er wel uitzonderingen denkbaar waar aanvullende
behandeling met een SGLT-2-remmer bij mensen met diabetes mellitus type 1 kan worden overwogen. Het
gaat dan onder meer om zeer slecht gereguleerde diabetes of een overmatige incidentie van ernstige
hypoglykemieën, waarbij redelijkerwijs geen overige behandelopties meer zijn (behoudens
eilandjestransplantatie), dus ondanks behandeling met intensieve insulinetherapie en glucose monitoring met
ten minste flash, maar bij voorkeur met real-time, glucose monitoring. Ook kan dergelijke aanvullende
behandeling worden overwogen bij patiënten met hartfalen, waarvoor geen andere therapeutische opties
zijn. Het behandeldoel is dan niet zozeer gericht op het verbeteren van de glucoseregulatie, maar op het
verminderen van de ziektelast op cardiologisch gebied. Bij voorkeur dient in die gevallen behandeling met
SGLT-2-remmers te worden afgestemd met of geadviseerd door een cardioloog. Uiteraard dient beslissing
tot behandeling met SGLT-2-remmers samen met de betrokken persoon met diabetes mellitus type 1 te
worden genomen (shared decision making). Het is volgens de werkgroep nog te vroeg SGLT-2-remmers in te
zetten bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en (ernstige) diabetische nefropathie. Het is weliswaar
aannemelijk dat deze middelen ook in de diabetes mellitus type 1 populatie nefroprotectief zullen werken,
maar hoe dit effect zich verhoudt tot de nadelen (met name ketoacidose) is bij afwezigheid van
wetenschappelijk bewijs niet te bepalen (zie ook richtlijn Diabetische nefropathie, submodule SGLT-2-
remmers; NIV, 2020).

Diabetes mellitus
Indien wordt besloten tot behandeling met SGLT-2-remmers bij diabetes mellitus type 1, dan kan dat alleen
gebeuren indien is voldaan aan de volgende randvoorwaarden:
Educatie : zowel de gebruiker met diabetes mellitus type 1 als het behandelteam moet op de hoogte
zijn (gebracht) van de werking en de mogelijke bijwerkingen van SGLT-2-remmers, met name
ketoacidose en genitale infecties, en de situaties waaronder de medicatie moet worden gestopt. De
opgedane kennis dient jaarlijks te worden getoetst.
Instructies: de gebruiker dient de instructie te krijgen met de medicatie te stoppen bij ziekte of bij
anderszins onvoldoende voedselinname (bijvoorbeeld nuchter zijn voor een ingreep, intermitterend
vasten of een sterk beperkte koolhydraatinname (<70 gram per dag)).
Ketonenmeter: de gebruiker moet de beschikking hebben over een ketonenmeter en ketonenstrips
met instructie over het gebruik en contactgegevens van het behandelteam.
24-uurs bereikbaarheid van medische achterwacht.
Formulering van een klinisch relevant behandeldoel: voorafgaande aan de start van de behandeling
dient tussen behandelaar en gebruiker een klinisch relevant behandeldoel te worden afgesproken; de
behandeling dient te worden gestopt indien dat doel niet binnen 6 maanden is gehaald en dient bij
voortzetting jaarlijks te worden geëvalueerd.
De werkgroep adviseert te allen tijde tegen het gebruik van SGLT-2-remmers in situaties waarbij er een
bovengemiddeld verhoogd risico op ketoacidose bestaat. Het gaat dan onder meer om mensen met diabetes
mellitus type 1 die in het voorafgaande jaar ten minste één ketoacidose hebben doorgemaakt, verdacht
worden van alcoholmisbruik of een bijkomende ziekte hebben die gepaard gaat met sterk wisselende of
verminderde voedselinname. SGLT-2-remmers dienen ook niet te worden toegepast in geval van
eetstoornissen als anorexia of boulimia nervosa of in combinatie met intermitterend vasten of een sterk
koolhydraatbeperkt dieet (< 70 gram koolhydraten per dag).
Onderbouwing
Achtergrond
Diabetes mellitus type 1 wordt gekenmerkt door (vrijwel) volledige afwezigheid van endogene
insulineproductie door de bètacellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Mensen met miabetes
mellitus type 1 zijn daarom afhankelijk van insulinebehandeling, middels subcutane injecties meerdere malen
per dag of middels een continue subcutaan insuline infusie (CSII) door een insulinepomp. Ondanks intensieve
insulinetherapie in combinatie met frequente glucosecontrole is optimale glucoseregulatie slechts voor een
minderheid van de diabetes mellitus type 1 populatie beschikbaar en zijn zowel hyper- als hypoglykemieën
een dagelijkse realiteit. Er is daarom sterke behoefte aan nieuwe behandelingen of behandelstrategieën die
de glucoseregulatie kunnen verbeteren en de glucosevariabiliteit verminderen zonder dat het risico op
hypoglykemieën toeneemt. SGLT-2-remmers zijn een nieuwe groep glucoseverlagende medicijnen. Deze
medicatie blokkeert de natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT-2) in de proximale tubulus. Hierdoor wordt de
glucose terugresorptie uit de urine geremd. Dit leidt tot uitscheiding van glucose in de urine. Naast betere

Diabetes mellitus
glucoseregulatie, zorgen deze medicijnen ook voor gewichtsreductie en bloeddrukverlaging. Deze medicijnen
worden vooral toegepast bij type 2 diabetes, maar een aantal is inmiddels ook geregistreerd voor
behandeling van diabetes mellitus type 1 naast bestaande insulinetherapie.
Conclusies
Critical outcomes
SGLT-2 inhibitor treatment in addition to (basal-bolus) insulin therapy results in a limited
(clinically not relevant) improvement in HbA1c compared to additional placebo treatment
High1
in people with type 1 diabetes mellitus.
GRADE
Sources: (Lu, 2019; Baker, 2019; Kaku, 2019)
SGLT-2 inhibitor treatment in addition to (basal-bolus) insulin therapy probably does not
reduce the risk of (non-severe) hypoglycaemia compared to additional placebo treatment
Moderate2
in people with type 1 diabetes mellitus.
GRADE
SGLT-2 inhibitor treatment in addition to (basal-bolus) insulin therapy may reduce the risk
of severe hypoglycaemia compared to additional placebo treatment in people with type 1
Low3
diabetes mellitus.
GRADE
SGLT-2 inhibitor treatment in addition to (basal-bolus) insulin therapy probably increases

the risk of diabetic ketoacidosis compared to additional placebo treatment in people with
Moderate4
type 1 diabetes mellitus.
GRADE
SGLT-2 inhibitor treatment in addition to (basal-bolus) insulin therapy increases time

within normal glucose levels compared to additional placebo treatment in people with
High5
GRADE
Sources: (Buse, 2018; Danne, 2018, Mathieu, 2018; Rosenstock, 2018)
SGLT-2 inhibitor treatment in addition to (basal-bolus) insulin therapy may not affect time
below normal glucose levels compared to additional placebo treatment in people with
Low6
GRADE
Sources: (Mathieu, 2018)

Diabetes mellitus
Due to the absence of data, it is unknown whether SGLT-2 inhibitor treatment in addition
-
to (basal-bolus) insulin therapy affects time above normal glucose levels compared to
GRADE
additional placebo treatment in people with type 1 diabetes mellitus.
Important outcomes
increase the risk of overall adverse events compared to additional placebo treatment in
Moderate7
people with type 1 diabetes mellitus.
GRADE

the risk of drug-related adverse events compared to additional placebo treatment in
Moderate8
GRADE
affect the risk of urinary tract infections compared to additional placebo treatment in
Moderate9
GRADE

the risk of (mycotic) genital infections compared to additional placebo treatment in
Moderate10
GRADE
Sources: (xxx)
Due to the absence of data, it is unknown whether SGLT-2 inhibitor treatment in addition
-
to (basal-bolus) insulin therapy affects patient satisfaction compared to additional placebo
GRADE
treatment in people with type 1 diabetes mellitus.
Description of studies
The main study characteristics of the included studies are outlined in table 1.
The meta-analysis by Lu (2019) reported efficacy and safety of SGLT-2 inhibitor treatment in addition to
standard insulin treatment in adults with DM. The review included 10 studies published from 2015 up to and
including 2018, with 5961 patiënten in total. The current analysis included seven of the studies: two abstracts
were excluded, and of two studies that reported the same population, only the study with the longest follow-

Diabetes mellitus
up was included. The included studies investigated selective SGLT-2 inhibitors dapagliflozin, canagliflozin, and
empagliflozin as well as SGLT-1/2 inhibitor sotagliflozin. Follow-up of the studies was 12 to 52 weeks and the
study populations were comparable. The meta-analysis reported the critical outcomes HbA1c, (severe)
hypoglycaemia and DKA, as well as the important outcome other adverse events. The review distinguished
low and high dose. All studies were registered and were of high quality (i.e. low risk of bias) based on
evaluation with the Cochrane risk of bias tool. The meta-analysis found no indication for publication bias. It
should be noted however, that studies were performed by the study sponsor or authors were employed by
the sponsor. The review did not report the critical outcomes time above/below normal glucose levels.
Therefore, the original publications of the InTandem1 (Buse, 2008), InTandem2 (Danne, 2018), DEPICT-2
(Mathieu, 2018), and EASE-2/EASE-3 trials (Rosenstock, 2018) were analysed.
Baker (2019) reported results of the InTandem4 trial, in which the authors compared the glycaemic and
metabolic effects of SGLT-1/2 inhibitor sotagliflozin with placebo in 141 adults with DM1. This registered trial
included men and non-pregnant women aged ≥ 18 years with DM1 whose HbA1c level was 7.0% to 10.0% at
screening (53 to 86 mmol/mol). Patients with serum beta-hydroxy-butyrate levels > 0.6 mmol/L or estimated
glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 at screening were excluded. Participants were randomly
assigned 1:1:1:1 to placebo or sotagliflozin 75, 200 or 400 mg administered once daily before the first meal of
the day, with randomization stratified by mode of insulin administration. The critical outcomes HbA1c, (severe)
hypoglycaemia and DKA, as well as the important outcome other adverse events were reported, with a follow-
up of 12 weeks (table 1). The study was conducted by the study sponsor. The risk of bias was considered low.
The RCT by Kaku (2019) compared SGLT-2 inhibitor ipragliflozin treatment combined with insulin therapy
with placebo treatment combined with insulin therapy in 175 adults with DM1. In this Japanese multicentre
phase 3 trial, men and women aged ≥ 20 years, diagnosed with DM1, and who had been receiving insulin
therapy for ≥ 12 weeks prior to visit 1 (to 6 weeks), were eligible for inclusion. Patients with HbA1c levels
between 58 and 96 mmol/mol (7.5% and 11%) at screening, fasting blood C-peptide levels < 0.1987 nmol/L
and a body mass index (BMI) of 20.0 to 35.0 kg/m 2 were included. Patients were excluded if they had
experienced major hypoglycaemia or DKA within 12 weeks prior to visit 1; or had received hypoglycaemic
agents other than insulin or α-glucosidase inhibitors (α-GIs) within 8 weeks prior to visit 1. Participants were
randomized (2:1) to receive ipragliflozin or placebo. With a follow-up of 24 weeks, the study reported the
critical outcomes HbA1c, hypoglycaemia and DKA, as well as the important outcome other adverse events.
Most authors were employed by the study sponsor. The risk of bias was considered low.
Table 1 Overview of included trials that compared SGLT-2 (or SGLT-1/2) inhibitors with placebo

Diabetes mellitus
Publication Trial Medication Dose (mg) N Follow-up

(weeks)
Henry, 2015 Canagliflozin 0; 100; 300 351 18
Dandona, 2018 DEPICT-1 Dapagliflozin 0; 5; 10 833 52
Mathieu, 2018 DEPICT-2 Dapagliflozin 0; 5; 10 813 24
Rosenstock, 2018 EASE-2/-3 Empagliflozin 0; 2.5; 10; 25 1705 26; 52
Buse, 2018 InTandem1 Sotagliflozin 0; 200; 400 793 52
Danne, 2018 InTandem2 Sotagliflozin 0; 200; 400 782 24; 52
Garg, 2017 InTandem3 Sotagliflozin 0; 400 1402 24
Baker, 2019 InTandem4 Sotagliflozin 0; 75; 200; 400 141 12
Kaku, 2019 Ipragliflozin 0; 50 175 24
Results
HbA1c (critical outcome)
Lu (2019) reported placebo-corrected reductions in HbA1c, distinguishing low and high medication dose.
HbA1c was consistently improved after administration of SGLT-2 inhibitors (N=4264) as compared to placebo
(N=2315). After addition of the results from Baker (2019) and Kaku (2019), the total pooled corrected
reduction was -0.39% (-4.3 mmol/mol), with a 95% confidence interval (CI) from -0.42 to -0.36 (figure 1). For
low medication dose alone, the difference was -0.38% (95% CI -0.43 to -0.33; N=3593) and -0.41% (95% CI -
0.45 to -0.37; N=4803) for high dose. The HbA1c reduction during SGLT-2 treatment was statistically
significant, but seemed too small to be clinically relevant.
Figure 1 HbA1c during treatment with a SGLT-2 inhibitor versus placebo

Diabetes mellitus
Placebo-corrected difference in HbA1c (%) compared to baseline. df: degrees of freedom; 2I: statistical
heterogeneity; CI: confidence interval; Z: p-value of pooled effect. Low dose includes sotagliflozin 75 mg
and 200 mg, dapagliflozin 5 mg, canagliflozin 100 mg, and empagliflozin 2.5 and 10 mg; high dose
includes sotagliflozin 400 mg, dapagliflozin 10 mg, canagliflozin 300 mg, and empagliflozin 25 mg.
Following the distinction between low and high doses by Lu (2019), the placebo group is counted double
when calculating the total pooled difference
Hypoglycaemia (critical outcome)

The meta-analysis by Lu (2019) and the RCTs by Baker (2019) and Kaku (2019) reported the risk ratio (RR) of
hypoglycaemia (usually defined as blood glucose < 3.9 mmol/L) and severe hypoglycaemia (hypoglycaemic
event which requires assistance of another person or caregiver), outlined in figure 2 and 3, respectively. For
hypoglycaemia, no difference was observed between SGLT-2 inhibitors (N=2617) and placebo (N=1271), with
a RR of 1.00 (95% CI 0.99 to 1.01). Therefore, there is no clinically relevant difference between treatment and
placebo. High and low dose gave similar results. It should be noted however, that most of the included trials
used a higher limit for hypoglycaemia (< 3.9 mmol/L) than the limit defined by the working group (< 3.0
mmol/L).
For severe hypoglycaemia, a RR of 0.83 was found in favour of SGLT-2 inhibitors (N=3176) compared to
placebo (N=1755), with a 95% CI from 0.68 to 1.01. This is a clinically relevant but not statistically significant
difference in favour of treatment with SGLT-2 inhibitors. Assuming a risk of severe hypoglycaemia of 10% per
year with insulin therapy, additional treatment of 1000 people with a SGLT-2 inhibitor would on average result
in 17 fewer cases of severe hypoglycaemia (from 32 fewer to 1 more). This (potential) advantage of SGLT-2
inhibitor treatment will likely to be more pronounced in patients with a (substantially) increased risk of severe
hypoglycaemia (discussed in “Overwegingen”).

Diabetes mellitus
Figure 2 Hypoglycaemia during treatment with a SGLT-2 inhibitor versus placebo
Risk ratio. df: degrees of freedom; I2 : statistical heterogeneity; CI: confidence interval; Z: p-value of
pooled effect. Low dose includes sotagliflozin 75 mg and 200 mg, dapagliflozin 5 mg, canagliflozin 100
mg, and empagliflozin 2.5 and 10 mg; high dose includes sotagliflozin 400 mg, dapagliflozin 10 mg,
canagliflozin 300 mg, and empagliflozin 25 mg. Following the distinction between low and high doses by
Lu (2019), the placebo group is counted double when calculating the total pooled difference
Figure 3 Severe hypoglycaemia during treatment with a SGLT-2 inhibitor versus placebo

Diabetes mellitus
Diabetic ketoacidosis (critical outcome)

The meta-analysis by Lu (2019) and the RCTs by Baker (2019) and Kaku (2019) reported the RR of diabetic
ketoacidosis (DKA). The pooled RR was 3.46 (95% CI 2.36 to 5.06) in favour of placebo treatment (N=2458)
compared to SGLT-2 inhibitors (N=4537). Assuming a risk of DKA of 1% per year with insulin therapy,
additional treatment of 1000 people with a SGLT-2 inhibitor would on average result in 25 extra cases of DKA
(14 fewer to 41 more). This is a clinically relevant difference in favour of no treatment.
Figure 4 DKA during treatment with a SGLT-2 inhibitor versus placebo

Diabetes mellitus
Time within normal glucose levels (critical outcome)

The review by Lu (2019) did not report time within normal glucose levels. Therefore, the original publications
were used. The results are outlined in figure 5. Taken together, in 5 studies with a total of 1,098 adults with
diabetes the change in time within normal glucose levels compared to baseline had a mean difference of
9.33% (95% CI 7.65 to 11.00) in favour of SGLT-2 inhibitors for the low dose. For the high dose, the mean
difference compared to placebo was 12.97% (95% CI 11.71 to 14.24; N=1,110). The differences were clinically
relevant and statistically significant in favour of SGLT-2 inhibitors.
Figure 5 Time within normal glucose levels during treatment with a SGLT-2 inhibitor versus

Diabetes mellitus
Reported values are difference with baseline in %. df: degrees of freedom; 2I: statistical heterogeneity;
CI: confidence interval; Z: p-value of pooled effect. Low dose includes sotagliflozin 75 mg and 200 mg,
dapagliflozin 5 mg, canagliflozin 100 mg, and empagliflozin 2.5 and 10 mg; high dose includes
sotagliflozin 400 mg, dapagliflozin 10 mg, canagliflozin 300 mg, and empagliflozin 25 mg. Following the
distinction between low and high doses by Lu (2019), the placebo group is counted double when
calculating the total pooled difference
Time below normal glucose levels (critical outcome)

The review by Lu (2019) did not report time within normal glucose levels. Only one of the included
publications reported the outcome. Mathieu (2018) found a small and statistically not significant increase in
time below target level (< 3.9 mmol/L) for 5 en 10 mg dapagliflozin compared to placebo (N=257) of 0.46%
(N=252) and 0.70% (N=255), respectively. These differences are not clinically relevant.
Time below normal glucose levels (critical outcome)

The critical outcome time below normal glucose levels was not reported in the included literature.
Quality of life (critical outcome)

The critical outcome quality of life was not reported in the included literature.
Patient satisfaction
The outcome patient satisfaction was not reported in the included literature.
Other adverse events

The meta-analysis by Lu (2019) and the RCTs by Baker (2019) and Kaku (2019) reported adverse events. Based
on 9 trials with a total of 6,977 patients, the pooled RR of overall adverse events was 1.04 (95% CI 1.00 to
1.07) in favour of no treatment, as presented in figure 6. This difference is not clinically relevant. The review
also reported drug-related adverse events (ketoacidosis, urinary tract infections, genital infections, diarrhoea
and bone fracture) and found a pooled RR of 1.67 (95% CI 1.32 to 2.11) in favour of no treatment (figure 6).

Diabetes mellitus
This difference is clinically relevant. The most frequently reported drug-related adverse events were urinary
tract infections and genital infections. In 8 RCTs with 5,278 participants in total, the pooled RR for urinary tract
infections was 1.06 (95% CI 0.90 to 1.26) in favour of no treatment. This is neither statistically signific ant nor
clinically relevant. Based on 10 RCTs with 5,434 participants in total, the RR for (mycotic) genital infections was
3.57 (95% CI 2.97 to 4.29) in favour of no treatment. This is a considerable effect, both statistically significant
and clinically relevant. In conclusion, although overall adverse effects cannot contribute to clinical decision-
making, drug-related adverse effects and (mycotic) genital infections in particular are in favour of no
treatment.
Figure 6 Overall adverse events during treatment with a SGLT-2 inhibitor versus placebo
Figure 7 Drug-related adverse events during treatment with a SGLT-2 inhibitor versus placebo

Diabetes mellitus
Level of evidence
The quality of evidence (according to the GRADE approach) was determined per outcome and started high in
all cases, as the evidence was based on randomized controlled trials. Subsequently, the level of evidence was
downgraded in case limitations in one or more of the following domains were established: limitations in study
design or execution (risk of bias), inconsistency of results, indirectness of evidence, imprecision, and
publication bias.
The level of evidence for the conclusions is as follows:
1. Quality of evidence not downgraded: HIGH.

2. Quality of evidence downgraded with one level due to indirectness of the evidence (different definition
of hypoglycaemia): MODERATE.
3. Quality of evidence downgraded with two levels due to serious imprecision (confidence interval includes
line of no effect, limited number of events): LOW.
4. Quality of evidence downgraded with one level due to imprecision (limited number of events):
MODERATE.
5. Quality of evidence not downgraded: HIGH.
6. Quality of evidence downgraded with two levels due to serious imprecision (single study): LOW.
7. Quality of evidence downgraded with one level due to imprecision (confidence interval includes limit of
clinical decision-making): MODERATE.

Diabetes mellitus
MODERATE.
9. Quality of evidence downgraded with one level due to imprecision (confidence interval includes limit of
clinical decision-making): MODERATE.
MODERATE.
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
What are the positive and negative effects of SGLT-2 treatment combined with usual care, compared with
placebo treatment in combination with usual care in adults with type 1 diabetes mellitus (DM1)?
P: adults with DM1;

I: SGLT-2 inhibitor* (or SGLT-1/2 inhibitor sotagliflozin**) treatment and usual care (insulin treatment);
C: usual care (placebo and insulin treatment);
O: HbA1c levels, (severe) hypoglycaemia, diabetic ketoacidosis (DKA), time in normal glucose range, time
above normal glucose range, time below normal glucose range, quality of life, patient satisfaction, other
adverse events.
* After finalizing this literature analysis, SGLT-2 inhibitor dapagliflozin has been withdrawn for patients with
DM1. Since this does not have an impact on the results, this literature analysis was not amended.
** SGLT-1/2 inhibitor sotagliflozin is included because the effects on glucose (HbA1c and hypoglycaemia) and
adverse events (including genital infection and DKA) are comparable with SGLT-2 inhibitors.
Relevant outcomes
The guideline development group considered HbA1c levels, (severe) hypoglycaemia, DKA, time in normal
glucose range, time above normal glucose range, and time below normal glucose range to be critical
outcomes for decision-making; quality of life, patient satisfaction, and other adverse events were considered
important outcomes for decision-making.
The working group defined the outcome hypoglycaemia (as an outcome in clinical trials) as a blood glucose
level < 3.0 mmol/L (Heller, 2020). Severe hypoglycaemia was defined as a hypoglycaemic event in which the
assistance of another person was required. The working group did not define the other outcomes but
followed the definitions used in the studies.
The working group defined 5 mmol/mol (~0,5%) as a minimal clinically (patient) important difference for
HbA1c. For time in normal glucose range, a difference of 5% was considered relevant. For severe
hypoglycaemic events and DKA, the working group considered a 5-year number needed to treat (NNT) of
1000 clinically relevant. For all other outcomes, a 25% difference in risk ratio (RR) and 0.5 standard deviation
were considered relevant for dichotomous and continuous outcomes, respectively.
Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms up
to and including March 30, 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The

Diabetes mellitus
systematic literature search resulted in 797 hits. Studies were selected based on the following criteria: (meta-
analysis of) randomised controlled trials (RCTs) comparing SGLT-2 or SGLT-1/2 treatment with placebo
treatment with a minimal follow-up of 8 weeks. Analysis was based on the most recent and complete meta-
analysis, supplemented with more recent RCTs. Based on title and abstract screening, 69 studies were initially
selected. After reading the full text, 66 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under
the tab Methods) and 3 were included. If the meta-analysis did not report critical outcomes, but the original
article did, the original article was included. Therefore, 4 additional studies were included.
Results
One systematic review and two RCTs were included in the literature analysis. Four additional RCTs were used
to report critical outcomes. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables.
The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Verantwoording


Referenties
Baker C, Wason S, Banks P, Sawhney S, Chang A, Danne T, Gesty-Palmer D, Kushner JA, McGuire DK, Mikell F, O'Neill M,
Peters AL, Strumph P. Dose-dependent glycometabolic effects of sotagliflozin on type 1 diabetes over 12 weeks: The
inTandem4 trial. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2440-2449. doi: 10.1111/dom.13825. Epub 2019 Aug 1. PMID:
31264767; PMCID: PMC6851757.
Beck, R. W., Bergenstal, R. M., Riddlesworth, T. D., Kollman, C., Li, Z., Brown, A. S., & Close, K. L. (2019). Validation of time in
range as an outcome measure for diabetes clinical trials. Diabetes Care, 42(3), 400-405.
Bennett H, Tank A, Evans M, Bergenheim K, McEwan P. Cost-effectiveness of dapagliflozin as an adjunct to insulin for the
treatment of type 1 diabetes mellitus in the United Kingdom. Diabetes Obes Metab. 2020 Jul;22(7):1047-1055. doi:
10.1111/dom.13992. Epub 2020 Feb 25. PMID: 32037675.
Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW, Danne T, Kushner JA, Lane WS, Lapuerta P, McGuire DK,
Peters AL, Reed J, Sawhney S, Strumph P. Sotagliflozin in Combination With Optimized Insulin Therapy in Adults With Type 1
Diabetes: The North American inTandem1 Study. Diabetes Care. 2018 Sep;41(9):1970-1980. doi: 10.2337/dc18-0343. Epub
2018 Jun 24. PMID: 29937430; PMCID: PMC6105319.
Danne T, Cariou B, Banks P, Brandle M, Brath H, Franek E, Kushner JA, Lapuerta P, McGuire DK, Peters AL, Sawhney S,
Strumph P. HbA1c and Hypoglycemia Reductions at 24 and 52 Weeks With Sotagliflozin in Combination With Insulin in Adults
With Type 1 Diabetes: The European inTandem2 Study. Diabetes Care. 2018 Sep;41(9):1981-1990. doi: 10.2337/dc18-0342.
Epub 2018 Jun 24. PMID: 29937431.
EMA (2019). European Medicines Agency. New add-on treatment to insulin for treatment of certain patients with type 1
diabetes. Press release (1 March 2019). Link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/press-release-new-add-
treatment-insulin-treatment-certain-patients-type-1-diabetes_en.pdf (geraadpleegd 9 feb 2021).
Groop, P. H., Dandona, P., Phillip, M., Gillard, P., Edelman, S., Jendle, J.,... & Mathieu, C. (2020). Effect of dapagliflozin as an
adjunct to insulin over 52 weeks in individuals with type 1 diabetes: post-hoc renal analysis of the DEPICT randomised
controlled trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 8(10), 845-854.
Heller, S. R., Buse, J. B., Ratner, R., Seaquist, E., Bardtrum, L., Hansen, C. T.,... & Moses, A. C. (2020). Redefining hypoglycemia
in clinical trials: validation of definitions recently adopted by the American Diabetes Association/European Association for the
Study of Diabetes. Diabetes care, 43(2), 398-404.

Diabetes mellitus
IHSG (2017). International Hypoglycaemia Study Group. Glucose concentrations of less than 3.0 mmol/L (54 mg/dL) should be
reported in clinical trials: a joint position statement of the American Diabetes Association and the European Association for
the Study of Diabetes. Diabetes care, 40(1), 155-157.
Kaku K, Isaka H, Sakatani T, Toyoshima J. Efficacy and safety of ipragliflozin add-on therapy to insulin in Japanese patients with
type 1 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, phase 3 trial. Diabetes Obes Metab. 2019 Oct;21(10):2284-2293. doi:
10.1111/dom.13807. Epub 2019 Jul 11. PMID: 31173455; PMCID: PMC6772182.
Lachin, J. M., Bebu, I., Bergenstal, R. M., Pop-Busui, R., Zinman, B., & Nathan, D. M. (2017). Response to Comment on Lachin
et al. Association of Glycemic Variability in Type 1 Diabetes With Progression of Microvascular Outcomes in the Diabetes
Control and Complications Trial. Diabetes Care 2017; 40: 777–783. Diabetes care, 40(11), e165-e166.
Lu J, Tang L, Meng H, Zhao J, Liang Y. Effects of sodium-glucose cotransporter (SGLT) inhibitors in addition to insulin therapy
on glucose control and safety outcomes in adults with type 1 diabetes: A meta-analysis of randomized controlled trials.
Diabetes Metab Res Rev. 2019 Oct;35(7):e3169. doi: 10.1002/dmrr.3169. Epub 2019 May 9. PMID: 30974510.
Mathieu, C., Dandona, P., Gillard, P., Senior, P., Hasslacher, C., Araki, E.,... & Thorén, F. (2018). This 24-week, double-blinded,
phase 3 clinical trial (DEPICT-2; ClinicalTrials. gov, NCT02460978) evaluated efficacy and safety of dapagliflozin as adjunct
therapy to adjustable insulin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (HbA1c. Diabetes Care, 41.
Mathieu C, Dandona P, Gillard P, Senior P, Hasslacher C, Araki E, Lind M, Bain SC, Jabbour S, Arya N, Hansen L, Thorén F,
Langkilde AM; DEPICT-2 Investigators. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Patients With Inadequately Controlled Type 1
Diabetes (the DEPICT-2 Study): 24-Week Results From a Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2018 Sep;41(9):1938-
1946. doi: 10.2337/dc18-0623. Epub 2018 Jul 19. PMID: 30026335.
NIV (2020). Richtlijn Diabetische nefropathie. Richtlijnendatabase. Link:
https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetische_nefropathie/startpagina_-_diabetische_nefropathie.html (geraadpleegd 23
maart 2021).
NIV/NHG (2021). Richtlijn Medicamenteuze therapie van hoog-risico patiënten met Diabetes mellitus type 2 (autorisatiefase
2021).
Rosenstock J, Marquard J, Laffel LM, Neubacher D, Kaspers S, Cherney DZ, Zinman B, Skyler JS, George J, Soleymanlou N,
Perkins BA. Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy in Type 1 Diabetes: The EASE Trials. Diabetes Care. 2018
Dec;41(12):2560-2569. doi: 10.2337/dc18-1749. Epub 2018 Oct 4. PMID: 30287422.
Verma, S., & McMurray, J. J. (2018). SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review.
Diabetologia, 61(10), 2108-2117.
Zannad, F., Ferreira, J. P., Pocock, S. J., Anker, S. D., Butler, J., Filippatos, G.,... & Packer, M. (2020). SGLT2 inhibitors in
patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The
Lancet, 396(10254), 819-829.

Diabetes mellitus
1e versus 2e generatie langwerkende insuline analogen

Uitgangsvraag
Wat is de waarde van 2e generatie langwerkende insuline analogen?
Aanbeveling
Start in principe bij diabetes type 1 de novo met een eerste generatie langwerkend insuline analogon. Indien
iemand met diabetes type 1 al goed ingesteld is op een tweede generatie langwerkend insuline analogon, is
er geen reden om deze therapie te wijzigen in therapie met een eerste generatie langwerkend insuline
analogon.
Overweeg bij mensen met type 1 diabetes bij wie de behandeling met eerste generatie langwerkende
insuline analogen onbevredigend verloopt (ondanks gebruikelijke andere aanpassingen) om op proef over te
stappen naar een tweede generatie langwerkende insuline analoog. Formuleer een behandeldoel en evalueer
na een periode van 6 maanden het effect van de nieuwe behandeling op het behandeldoel.
Voorbeelden van situaties waarin dit kan worden overwogen zijn:

- Ernstige en onverwachte (nachtelijke) hypoglykemieën
- Wisselende diensten of regelmatig passeren van tijdzones
- Chronische toediening door zorgverleners of mantelzorgers
- Grote moeite met dagelijks spuiten van insuline
- Situaties waarin hoge insulinedoseringen gewenst zijn
Overwegingen
Er is literatuuronderzoek verricht naar de gunstige en ongunstige effecten van behandeling met tweede
generatie langwerkende insulineanalogen (glargine U300 of degludec) vergeleken met eerste generatie
langwerkende insulinepreparaten bij volwassenen en kinderen met type 1 diabetes mellitus. Analyse van de
literatuur leidde tot 2 meta-analyses (met systematische review bij Hemmingsen 2021, en een post hoc meta-
analyse bij Danne 2020) waarin in totaal 9 klinische trials werden geïncludeerd.
Als cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming zijn HbA1c, ernstige hypoglykemie, diabetische
ketoacidose (DKA), en kwaliteit van leven onderzocht. Daarnaast werd een aantal niet-cruciale maar
belangrijke uitkomstmaten onderzocht: hypoglykemie, nachtelijke hypoglykemie, serious adverse events
(SAEs), non-SAEs, locale reactie op de injectieplek en totale sterfte.
Uit deze literatuuranalyse komt naar voren dat behandeling van personen met type 1 diabetes mellitus met
degludec of glargine U300, in vergelijking met de eerstegeneratie langwerkende insulineanalogen glargine
U100 of detemir, resulteert in:
geen verbetering of verslechtering in HbA1c (GRADE beoordeling REDELIJK);

geen verschil in risico op risico op ernstige hypoglykemieën (GRADE beoordeling REDELIJK);
geen verschil in risico op DKA (GRADE beoordeling LAAG)
geen effect op kwaliteit van leven (GRADE beoordeling REDELIJK)

Diabetes mellitus
geen verschil in risico op hypoglykemieën (GRADE beoordeling REDELIJK);

geen verschil in risico op nachtelijke hypoglykemieën (GRADE beoordeling REDELIJK);
geen verschil in risico op ernstige of niet-ernstige bijwerkingen (GRADE beoordeling REDELIJK)
geen verschil in lokale reactie op de injectieplaats (GRADE beoordeling LAAG)
Door een gebrek aan onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over het effect van een behandeling
met glargine U300 of degludec vergeleken met eerste generatie langwerkende insulines op de tijd binnen,
boven en onder de streefwaarden van bloedglucose, en op de kwaliteit van leven. Evenmin valt een uitspraak
te doen over het effect op totale sterfte.
De belangrijkste conclusie van de literatuursearch is dat zowel voor de vooraf bepaalde cruciale
uitkomstmaten als voor de vooraf bepaalde belangrijke uitkomstenmaten geen klinisch relevante verschillen
werden gevonden afhankelijk van soort van insulinebehandeling. Deze uitkomsten gelden zowel voor
volwassenen als voor kinderen met type 1 diabetes. Ofschoon voor HbA1C een statistisch significant verschil
werd gevonden (ten voordele van behandeling met 1 ste generatie langwerkende insuline analogen) was het
gevonden effect (0.07%) niet klinisch relevant. Voor de vooraf vastgestelde cruciale uitkomstmaten ‘tijd
binnen de glucose-streefwaarden, tijd boven de glucose-streefwaarden, tijd onder de glucose-
streefwaarden,’ was geen informatie beschikbaar in de systematische review van Hemmingsen (2021) en die
van Danne (2020). De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten was matig tot laag. De inconsistentie in de
uitkomst ernstige hypoglykemie dient besproken te worden. In de glargine U300 trials (de zogenoemde
EDITION trials, gerapporteerd in de systematische review van Danne [2020]) werd een lager risico gevonden
op het krijgen van ernstige hypoglykemie bij gebruik van de 2de generatie langwerkende insuline analoog
glargine U300 terwijl voor de andere trials (gerapporteerd in de systematische review van Hemmingsen
[2021]) geen verschil in risico werd gevonden op het krijgen van ernstige hypoglykemie. Daarnaast blijkt uit de
publicatie van Danne (2020) dat de positieve effecten van glargine U300 op ernstige hypoglykemie
voornamelijk in de eerste 8 weken van behandeling aanwezig zijn en daarna uit lijken te doven. Gezien de
EDITION trials gemiddeld genomen een kortere follow-up duur hadden dan de andere geïncludeerde trials
zou mogelijk ook dit verschil in effectiviteit kunnen verklaren. In de originele trial resultaten van EDITION 4,
EDITION JP1 en EDITION Junior werden overigens geen verschillen in hypoglykemie gevonden (maar wel
voor nachtelijke hypoglykemie in EDITION JP1).
Aanvullende argumenten
Op grond van de uitkomsten van onze analyse van de studies biedt het gebruik van tweede generatie
langwerkende insuline-analogen degludec en glargine U300 dus geen voordelen boven de eerste generatie
langwerkende insulineanalogen bij mensen met type 1 diabetes. Daarnaast blijkt uit de systematische review
van Hemmingsen (2021) dat er ook geen verschil is in effectiviteit en veiligheid tussen de 2e generatie
insulineanalogen onderling. Farmacokinetisch en –dynamisch onderzoek laat zien dat tweede generatie
insuline-analogen leiden tot een meer stabiele en langer durende beschikbaarheid van insuline, waardoor de
kans op schommelingen in insulinespiegels afneemt (Haahr, 2014). Hierdoor zou de kans op het vóórkomen
van (ernstige) hypoglykemieën afnemen, zonder dat daarbij de gemiddelde glucosewaarden, en daarmee het
HbA1c stijgen. Hiermee zou het mogelijk moeten zijn om de glucosewaarden te optimaliseren (Porcelatti,
2019; Owens, 2019).

Diabetes mellitus
Hypoglykemie is een belangrijk probleem bij de behandeling van type 1 diabetes. Hypoglykemieën kunnen
acuut ontregelend zijn en de kwaliteit van leven verminderen. Voorts zijn hypoglykemieën geassocieerd met
cardiovasculaire complicaties, cognitieve achteruitgang en mortaliteit, en zijn de voornaamste barriere voor
goede glucoseregulatie. Hierdoor hebben mensen met type 1 diabetes gemiddeld te hoge glucose- en
HbA1c waarden, en daardoor een verhoogde kans op lange termijn complicaties zoals retinopathie,
nefropathie en neuropathie. Hypoglykemieën kunnen echter onverwacht optreden, ernstig verlopen, en zowel
de hypoglykemieën als de angst daarvoor spelen een belangrijke rol in het leven van mensen met type 1
diabetes. Iedere interventie die de kans op hypoglykemieën vermindert moet dan ook worden gezien als een
belangrijke factor in de verbetering van kwaliteit van leven.
Insuline degludec en insuline glargine U300 worden in de dagelijkse praktijk bij de behandeling van type 1
diabetes vaak gebruikt. Hierbij is het argument van de verbeterde farmacokinetiek t.o.v. de eerste generatie
langwerkende insulines een veel gebruikt argument. Bij patiënten met een al langer bestaande type 1
diabetes en een verminderde kwaliteit van leven door optreden van hypoglykemieën lijkt het voor
behandelaar en patiënt een voor de hand liggende keuze om over te stappen op de tweede generatie
insuline-analogen. Bij mensen met type 1 diabetes wordt soms primair voor de tweede generatie
langwerkende insuline-analogen degludec en glargine U300 gekozen.
Op grond van de beschikbare data lijken er geen argumenten te bestaan die het switchen van eerste- naar
tweede generatie langwerkende insuline-analogen ondersteunen om de hypoglykemiefrequentie te
verminderen, het HbA1c te verlagen en/of de kwaliteit van leven te verbeteren. Echter, de beschikbare data
zijn beperkt en het verschil in ernst en frequentie van hypoglykemie verschilt sterk per individuele patiënt.
Bovendien worden mensen met een verhoogd risico op ernstige hypoglykemieën (zoals bij ‘hypoglycemia
unawareness’ of bij ernstige hypoglykemieën in het recente verleden) maar ook ouderen en patiënten met
ernstige cardiovasculaire aandoeningen vaak niet in de studies geïncludeerd. Daarom kan er nog steeds een
reden zijn om in specifieke gevallen, met name bij mensen met problematische hypoglykemieën, een
proefbehandeling met tweede generatie langwerkende insuline-analogen te proberen en kritisch te
beoordelen of hiermee de ernst en frequentie van hypoglykemieën afneemt en de kwaliteit van leven
verbetert. Iedere behandelaar van patiënten met type 1 diabetes kent individuele gevallen waarbij de switch
van eerste- naar tweede generatie langwerkende insuline-analogen leidde tot klinisch relevante verbetering.
De beschikbare data ondersteunen echter niet een primaire en brede inzet van tweede generatie
langwerkende insuline-analogen. Indien iemand met diabetes type 1 al goed ingesteld is op een tweede
generatie langwerkend insuline analogon, is er geen reden om deze therapie te wijzigen in therapie met een
eerste generatie langwerkend insuline analogon. Reden daarvoor is dat een dergelijke switch bijna altijd
gepaard gaat met een verslechtering van de glucoseregulatie, hetgeen ook kosten met zich meebrengt en
waardoor mensen weer terug zullen worden gezet naar de oorspronkelijke behandeling. Het geringe
prijsverschil tussen de eerste en tweede generatie insuline analogen rechtvaardigt deze switch volgens de
commissie evenmin.
Alvorens er wordt overgegaan op een proefbehandeling met tweede generatie langwerkende insuline-
analogen dient men zich ervan te vergewissen dat geen verdere winst valt te behalen van betere afstemming
van medicatie, voeding en beweging om stabielere glucoseregulatie met minder hypo- en hyperglykemieën
te bewerkstelligen.

Diabetes mellitus
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Slechts een kleine minderheid van alle mensen met type 1 diabetes slaagt er in om de HbA1c streefwaarde
lager dan 53 mmol/mol en/of time in range boven de 70% te behalen. De belangrijkste beperking hierbij is
het optreden van vaak onverwachte, storende, en soms levensbedreigende hypoglykemieën. Iedere strategie
die kan leiden tot afname van hypoglykemieën zonder stijging van het HbA1c en/of een afname in time in
range van de glucosewaarden zal voor de meeste patiënten als belangrijke winst worden beschouwd bij het
voorkómen van complicaties en het verbeteren van kwaliteit van leven. Hierbij moet rekening worden
gehouden met de extra belasting die een nieuwe interventie (denk bv. aan een insulinepomp) met zich
meebrengt. Vervanging van een eerste- door een tweede-generatie langwerkend insuline-analoog is een
eenvoudige interventie met weinig tot geen extra belasting. Om deze reden zal er voor individuele patiënten
uit oogpunt van belasting en gebruiksgemak geen reden zijn om een voorkeur te hebben voor eerste- of
tweede generatie insuline analogen. Indien er ook geen voordeel mee kan worden gehaald, en het
bijwerkingenprofiel vergelijkbaar is, is het onwaarschijnlijk dat mensen met type 1 diabetes een specifieke
voorkeur zullen hebben. In specifieke situaties kan een tweede generatie insuline-analoog voordelen hebben.
Het gaat dan bijvoorbeeld om patiënten die moeite hebben met het toedienen van de langwerkende insuline
op een vast tijdstip (bijvoorbeeld door wisselende diensten of vanwege vaak passeren van tijdzones) of
wanneer bijvoorbeeld de thuiszorg niet kan garanderen dat de langwerkende insuline altijd op hetzelfde
tijdstip wordt toegediend of andere redenen waardoor patiënten moeilijk of nauwelijks in staat zijn om
dagelijks insuline te spuiten.
De prijs van insuline glargine U300 vergeleken met insuline glargine U100 ligt ongeveer 50% hoger
(Farmacotherapeutisch Kompas 2021, wegwerpspuit). Bij een gebruik van 24 E glargine/dag bedragen de
kosten op jaarbasis 252,58 vs 379,89 euro. De kosten van insuline degludec bedragen volgens dezelfde
berekening 334,92 euro/jaar, van dezelfde producent kost de eerste generatie langwerkende insuline analoog
detemir 303,97 euro/jaar, een verschil van 10%. Vaak worden door ziektekostenverzekeraars afspraken met
fabrikanten gemaakt waardoor deze gemelde verschillen in werkelijkheid anders kunnen uitvallen.
In het algemeen kan worden gesteld dat de uitkomsten van onze literatuur-analyse de hogere prijs van de
tweedegeneratie langwerkende insuline-analogen niet rechtvaardigen. Echter, zoals eerder aangegeven, kan
er in individuele patiënten gezondheidswinst worden bereikt. In deze gevallen is het verschil in kosten
gerechtvaardigd. Het huidige preferentiebeleid van ziektekostenverzekeraars bemoeilijkt soms de volledige
vergoeding van tweedegeneratie langwerkende insuline-analogen; in deze individuele gevallen dient hiervoor
een oplossing te worden gevonden.

Behoudens het preferentiebeleid van en de vergoeding door ziektekostenverzekeraars zijn er geen
belemmeringen t.a.v. aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Onderbouwing
Achtergrond

Diabetes mellitus
Wat is de huidige situatie?

Beschrijf kort het knelpunt dat ten grondslag ligt aan de uitgangsvraag (bijv. praktijkvariatie, kosten,
nieuwe therapie, acceptatie door patiënten)
Type 1 diabetes wordt gekenmerkt door (vrijwel) volledige afwezigheid van endogene insulineproductie door
de betacellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Mensen met type 1 diabetes zijn daarom
afhankelijk van insulinebehandeling, middels subcutane injecties meerdere malen per dag of middels een
continue subcutane pomp. Ondanks intensieve insulinetherapie in combinatie met frequente glucosecontrole
is optimale glucoseregulatie slechts voor een minderheid van de type 1 diabetespopulatie bereikbaar en zijn
zowel hyper- als hypoglykemieën een dagelijkse realiteit.
Patiënten met type 1 diabetes die met multipele subcutane injecties worden behandeld gebruiken meerdere
malen per dag een kortwerkende insuline-analoog, en daarnaast een langwerkende insuline-analoog die
meestal 1x daags wordt geïnjecteerd. In de afgelopen jaren zijn er nieuwe langwerkende insuline-analogen
beschikbaar gekomen. Deze uitgangsvraag gaat over de bijdrage van deze nieuwe insuline-analogen, die een
ander werkingsprofiel hebben dan de al langer bestaande langwerkende insuline-analogen, aan de
diabetesregulatie. Hierbij gaat het zowel om verbetering van de glucoseregulatie uitgedrukt in HbA1c, time
in range (TIR) en hypoglykemieën, kwaliteit van leven, alsook om eventuele nadelige effecten. Aangezien de
nieuwere langwerkende insuline-analogen in het algemeen duurder zijn dan de oudere, dient ook het kosten-
aspect te worden beoordeeld
Conclusies
HbA1c levels (crucial outcome)

Use of 2nd generation long-acting insulin analogues probably results in little to no
difference in HbA1c levels when compared with 1st generation long-acting insulin
Moderate
analogues in people with type 1 diabetes
GRADE
Hemmingsen (2021), Danne (2020)
Severe hypoglycemia (crucial outcome)

difference in the incidence of severe hypoglycemia as compared with 1st generation long-
Moderate
acting insulin analogues in people with type 1 diabetes
GRADE
Hemmingsen (2021), Danne (2020)
Ketoacidosis (crucial outcome)

Use of 2nd generation long-acting insulin analogues may result in little to no difference in
the incidence of diabetic ketoacidosis as compared with 1st generation long-acting insulin
Low
analogues in people with type 1 diabetes
GRADE
Hemmingsen (2021)

Diabetes mellitus
Health related quality of life (crucial outcome)

difference in health related quality of life as compared with 1st generation long-acting
Moderate
insulin analogues in people with type 1 diabetes
GRADE
Hemmingsen (2021)
Hypoglycemia (important outcome)

difference in the incidence of hypoglycemia as compared with 1st generation long-acting
Moderate
insulin analogues in people with type 1 diabetes
GRADE
Hemmingsen (2021), Holmes (2015), Matsuhisa (2016), Danne (2020)
Nocturnal hypoglycemia (important outcome)

difference in the incidence of nocturnal hypoglycemia as compared with 1st generation
Moderate
long-acting insulin analogues in people with type 1 diabetes
GRADE
Serious adverse events (important outcome)

difference in the onset of serious adverse events as compared with 1st generation long-
Moderate
GRADE
Non-serious adverse events (important outcome)

difference in the onset of non-serious adverse events as compared with 1st generation
Moderate
long-acting insulin analogues in people with type 1 diabetes
GRADE
Injection site reactions (important outcome)

difference in the onset of injection site reactions as compared with 1st generation long-
Low
GRADE
Davies (2014), Heller (2012), Holmes (2015), Mathieu C (2013), Matsuhisa (2016)

Diabetes mellitus
All-cause mortality (important outcome)

Due to the lack of data, it is not possible to draw a conclusion about the effect of 2nd
generation long-acting insulin analogues as compared with 1st generation long-acting
-
insulin on all-cause mortality in people with type 1 diabetes
GRADE
Hemmingsen (2021)
Design
Hemmingsen (2021) performed a systematic review with meta-analysis of 26 randomized controlled trials with
a duration of 24 weeks or more comparing one long-acting insulin to NPH insulin or another long-acting
insulin in people with type 1 diabetes mellitus. The literature search was performed until 24 August 2020.
Participants
Non-pregnant people (adults and children) with type 1 diabetes were included.
Exposure definitions
In Hemmingsen (2021), the intervention was defined as long-term treatment with (ultra-)long-acting insulin
analogues and compared with NPH insulin (neutral protamine Hagedorn) or another (ultra-)long-acting insulin
analogue. In order to make the exposure definition of Hemmingsen (2021) compatible to the PICO, the
exposure definitions were adapted as follows:
The intervention treatment was defined as 2nd generation long-acting insulin analogues: Insulin degludec or
Insulin glargine U300.
The comparator treatment was defined as 1st generation long acting insulin analogues: Insulin glargine U100,
Insulin detemir.
Comparisons included
2nd generation 1st generation

Insulin degludec with Insulin detemir
Insulin degludec with Insulin glargine U100
One study (Urakami, 2017) did not provide the concentration of glargine (neither in the SR of Hemmingsen
(2021) nor in the original publication, nor in clinicaltrials.gov). In this trial the concentration of glargine was
hand searched through other publications and it was found that glargine U100 was given (Danne 2020).
In Hemmingsen (2021), no studies on glargine U300 were reported. We have sent a mail to the authors to ask
why these trials were not included. Their answer was that the trials on glargine U300 were compared with
glargine U100 trials and that they did not include trials comparing same type of insulin in different
concentration. Since another meta-analysis did compare glargine U300 with glargine U100 in type 1 diabetes

Diabetes mellitus
(Danne 2020) and fits the PICO, this meta-analysis was added. Its design is described below.
Design
Danne (2020) performed a post hoc meta-analysis from three randomized, multicenter, 6-month similarly
designed phase 3 trials in which insulin glargine U300 was compared to glargine U100 in type 1 diabetes.
Participants
People (adults and children) with type 1 diabetes were included.
Exposure definitions
The intervention treatment was defined as 2nd generation long-acting insulin analogue: Insulin glargine U300.
The comparator treatment was 1st generation long acting insulin analogue: Insulin glargine U100
The total follow-up in all 3 studies was 6 months.
Outcomes
The systematic review of Hemmingsen (2021) reported the following outcomes: HbA1c levels, severe
hypoglycemia, hypoglycemia, nocturnal hypoglycemia, diabetic ketoacidosis (DKA), health-related quality of
life, serious adverse effects, adverse events, socioeconomic effects, all-cause mortality
The post hoc meta-analysis of Danne (2020) reported the following outcomes per trial: HbA1c levels, severe
hypoglycemia. The original trials that were meta-analyzed by Danne (Home 2015, Mathuhisa 2016 and Danne
2020) also reported on the outcomes, hypoglycemia, nocturnal hypoglycemia, serious adverse effects and all
cause-mortality. These outcomes from the original trials were added as well.
Conflicts of interest
In the study from Hemmingsen (2021), the first author was funded by The Leona M. and Harry B. Helmsley
Charitable Trust as part of the Addressing the Challenge and Constraints of Insulin Sources and Supply
(ACCISS) Study. The study from Danne (2020) was sponsored by the manufacturer of glargine (Sanofi) and
writing assistance was provided by Sanofi.
Study characteristics
In the pooled study from Hemmingsen (2021) and Danne (2020), a total of 3538 participants were
randomized: 2001 participants were randomized to second generation long-acting insulin analogues and 1537
were randomized to 1st generation long-acting insulin analogues. Three of the studies included children only
and randomized 831 children, i.e. 23% of all participants. The remaining six studies included adults only. The
proportion of participants finishing the studies varied from 81% to 100%. One study had a cross-over design
(Urakami 2017). The remaining studies were parallel-group RCTs. All studies had an open-label design. All

Diabetes mellitus
studies except one were multicenter studies (Urakami 2017). All studies included both genders. The mean age
of the participants varied from 10 to 54 years. The average duration of type 1 diabetes varied from 3.9 to 23.2
years. All studies had predefined HbA1c as the primary outcome.
Results
In the systematic review of Hemmingsen (2021) and post hoc meta-anlysis of Danne (2020) an interaction
analysis showed that results were similar in adults and children, after which the results were pooled. This
strategy is also followed in the current systematic review.
HbA1c levels (critical outcome)

The mean difference in HbA1c levels at time of baseline and end of follow-up were expressed as percentages
and were reported in 8 studies. The included studies showed a mean difference of 0.07% (95% CI 0.01 to
0.19), indicating a higher, but clinically non-important reduction of HbA1c in the control group compared to
the intervention group. Effects were similar for adults and children. Lost to follow-up for this outcome was
>14% in some of these studies (i.e., BEGIN Basal-Bolus type 1, BEGIN Flex T1, EDITION 4, EDITION JP)
Figure 1. Forest plot of comparison 2nd generation vs 1st generation long acting insulins, outcome
HbA1c*
* The minus signs in the forest plot (see ‘mean’ HbA1C level for the studies Edition 4, Edition JP1, BEGIN
Young and Edition Junior) denote mean differences within each treatment arm
Severe hypoglycemia (critical outcome)

In the systematic reviews of Hemmingsen (2021) and post hoc meta-analysis of Danne (2020), severe
hypoglycemia was defined as: requiring assistance from another person (was planned to be further
categorized into 'assistance from other persons', assistance from medical staff, intravenous glucose
administration, subcutaneous glucagon administration, hospitalization, intensive-care unit stay, coma).
Overall, no differences in severe hypoglycemia were found between intervention and control group (risk ratio
0.98; 95% CI, 0.78-1.24) . Results were similar for adults and children. There was inconsistency between the
two meta-analyses, where the three glargine U300 trials combined (reported by Danne, 2020) showed a lower
risk for severe hypoglycemia for second generation long-acting insulin analogues (pooled risk ratio 0.67; 95%

Diabetes mellitus
CI, 0.67-0.99), while the other trials (reported by Hemmingsen, 2021) showed no difference for severe
hypoglycemia (pooled risk ratio 1.19; 95% CI, 0.91-1.56).
Figure 2. Forest plot of comparison 2nd generation vs 1st generation long acting insulins, outcome severe
hypoglycemia
Diabetic ketoacidosis (critical outcome)

In the systematic review of Hemmingsen (2021), diabetic ketoacidosis was defined as potentially life-
threatening condition with high levels of ketones in the body which when building up in the blood make the
blood more acidic. This outcome was reported in 5 studies. Only few events were noted (n=8) making the
results imprecise as shown by the large confidence intervals. Due to small numbers and imprecision the results
were not pooled in the Forest plot.
diabetic ketoacidosis
Health-related quality of life (critical outcome)

In the systematic review of Hemmingsen (2021), health-related quality of life was defined as mental and
physical health-related quality of life and evaluated by a validated instrument: Short-Form-36 (higher values
mean better health related quality of life)). The 3 included studies showed a similar physical health score in
those randomized to second generation versus first generation long-acting insulin analogues (mean difference
-0.27; 95% CI, -1.08 to 0.53). The 3 studies also showed a similar mental health score in those randomized to

Diabetes mellitus
second generation versus first generation long-acting insulin analogues (mean difference -0.98; 95% CI, -2.93
to 0.97). The results on mental health score were inconsistent, i.e., Davies (2014) found a statistically
significant effect where mental health was better in first generation long-acting insulin analogues, but the
effect was small (-3.00; 95% CI, -4.44 to -1.56) and did not reach the threshold of clinical significance (0.5*SD).
Results from SWITCH 1 concerned unpublished data.
Figure 4. Forest plot of comparison 2nd generation vs 1st generation long acting insulins, outcome health
related quality of life
Hypoglycemia (important outcome)

In the systematic review of Hemmingsen (2021) hypoglycemia was defined as: hypoglycemic episodes not
requiring assistance from another person. In the 3 trials that were reported by Danne (2020), hypoglycemia
was reported as symptomatic hypoglycemic episode plus a glucose measurement of < 3.9 mmol/L (< 70
mg/dL ). All 8 included studies showed a consistent similar risk of hypoglycemia in those randomized to
second generation versus first generation long-acting insulin analogues (pooled risk ratio 1.01; 95% CI, 1.00-
1.03).
hypoglycemia

Diabetes mellitus
Nocturnal hypoglycemia (important outcome)

In the systematic review of Hemmingsen (2021) and the 3 trials that were reported by Danne (2020), nocturnal
hypoglycemia was defined as hypoglycemia during night-time and defined as reported in studies. All 8
included studies showed no increased risk of nocturnal hypoglycemia in those randomized to second
generation versus first generation long-acting insulin analogues (risk ratio 1.01; 95% CI, 0.95-1.17). There was
some inconsistency as the results of Edition JP1 showed a protective effect of nocturnal hypoglycemia in
those randomized to second generation long-acting insulin analogues (risk ratio 0.77; 95% CI, 0.62-0.95).
nocturnal hypoglycemia
Socioeconomic effects (important outcome)

In the systematic review of Hemmingsen (2021), socioeconomic effects were defined as direct costs defined as
a consequence of admission or readmission rates; average length of stay; visits to general practitioner;
accident or emergency visits; medication consumption; indirect costs defined as resources lost due to illness
by the participant or their family member.
No studies reported the costs of the intervention during the study period.
Serious adverse events (important outcome)

In the systematic review of Hemmingsen (2021) and the 3 trials that were reported by Danne (2020), serious
adverse events (SAE) were defined according to the International Conference on Harmonization (ICH)
guidelines as: any event that leads to death, that is life-threatening, required in-patient hospitalization or
prolongation of existing hospitalization, resulted in persistent or significant disability, and any important

Diabetes mellitus
medical event which may have had jeopardized the patient or required intervention to prevent it (ICH 1997)
or as reported in studies. Overall no difference was seen in SAEs between intervention and control group (risk
ratio 1.04; 95% CI, 0.83-1.31), but there was imprecision as shown by the large pooled confidence interval.
serious adverse events
Non-serious adverse events (important outcome)

In the systematic review of Hemmingsen (2021), non-serious adverse events were defined as all adverse
events, not classified as SAEs. In the 3 trials that were reported by Danne (2020), non-serious adverse events
were defined as all adverse events that were experienced in > 5.0% of participants. Overall no difference was
seen in non-serious adverse events between intervention and control group (risk ratio 1.02; 95% CI, 0.98-
1.06).
Figure 8. Forest plot of comparison 2nd generation vs 1st generation long acting insulins, outcome non-
serious adverse events

Diabetes mellitus
Injection site reactions (important outcome)

The outcome ‘injection site reaction’ was not reported in the systematic reviews of Hemmingsen (2021) and
Danne (2020). Therefore, we searched in the original 8 studies that were reported by Hemmingsen (2021) and
Danne (2020) to see if they reported injection site reactions. This outcome was reported by all 5 studies in
adults (BEGIN Basal-Bolus type 1, Begin Flex T1, Davies (2014), Edition 4, Edition JP1). The outcome
‘injection site reaction’ was not reported in the 3 studies in children (BEGIN Young, Edition Junior, Urakami
(2017)). Overall no difference was seen in injection site reactions between intervention and control group (risk
ratio 0,95; 95% CI, 0.49-1.84), but the result was imprecise as shown by the pooled large 95% confidence
interval.
injection site reactions
All-cause mortality (important outcome)

All-cause mortality was defined as death from any cause. Only few events were noted (n=6) and the follow-up
of the studies to report on this outcome was relatively short (6 months to 2 years). Due to small numbers and
imprecision the results were not pooled in the Forest plot.
nd st

Diabetes mellitus
Figure 10. Forest plot of comparison 2nd generation vs 1st generation long acting insulins, outcome all-
cause mortality
Level of evidence of the literature

The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on
results from systematic review of randomized trials and therefore starts at level “high”. Subsequently, the
level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains:
risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome measure HbA1c levels was downgraded by 1 level because of
risk of bias (1 level, incomplete outcome data).
The level of evidence regarding the outcome measure severe hypoglycemia was downgraded by 1 level
because of inconsistency).
The level of evidence regarding the outcome measure diabetic ketoacidosis was downgraded by 2 levels
because of imprecision (2 levels, < 10 events in all 5 included studies, in total only 8 events)
The level of evidence regarding the outcome measure health related quality of life was downgraded by 1
level because of inconsistency.
The level of evidence regarding the outcome measure hypoglycemia was downgraded by 1 level because of
risk of bias (1 level outcome event somewhat subjective).
The level of evidence regarding the outcome measure nocturnal hypoglycemia was downgraded by 1 level
because of risk of bias (1 level outcome event somewhat subjective). Although one trial result was
inconsistent to the pooled effect, this was not taken into account in further down grading the evidence, as it
was only one trial, and results were adjusted for random effects.
The level of evidence regarding the outcome measure serious adverse event was downgraded by 1 level
because of imprecision (1 level, large pooled confidence interval could not rule out a harmful effect).

Diabetes mellitus
The level of evidence regarding the outcome measure non-serious adverse event was downgraded by 1 level
because of bias (1 level outcome event somewhat subjective).
The level of evidence regarding the outcome measure injection site reaction was downgraded by 2 levels
because of imprecision (1 level, large pooled confidence interval could not rule out a protective [or harmful]
effect) and indirectness (1 level, outcome not studied in children).
The level of evidence regarding the outcome measure all-cause mortality was ungraded due to lack of data.
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (un)favorable effects of 2nd generation long-acting insulin analogues compared to 1st
generation long-acting insulin analogues in patients with Diabetes mellitus type 1?
PICO
P (Patients) : Children and adults with (incident) type 1 diabetes mellitus
I (Intervention) : 2nd generation long-acting insulin analogues: Insulin degludec, Insulin
glargine U300
C (Comparison) : 1st generation long acting insulin analogues: Insulin, Insulin detemir,
Insulin glargine U100
O (Outcomes): : HbA1c levels, severe hypoglycemia, hypoglycemia, nocturnal
hypoglycemia, diabetic ketoacidosis (DKA), time within the target range of blood glucose, time above the
target range of blood glucose, time below the target range of blood glucose, health-related quality of life,
patient satisfaction (with treatment), serious adverse effects, adverse events/injection site reactions,
socioeconomic effects, all-cause mortality.
Relevant outcome measures

The guideline development group a-priori considered HbA1c, severe hypoglycemia, DKA, time within normal
range of blood glucose, time above normal range, time below normal range and health related quality of life
as critical outcomes for decision making.
Important outcome measures included hypoglycemia, nocturnal hypoglycemia, patient satisfaction (with
treatment), serious adverse effects, adverse events/injection site reactions, socioeconomic effects and all-
cause mortality
The working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the
studies.
The working group did not define a minimal clinically (patient) important difference for all outcomes.
Therefore, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used: a 25%
difference in relative risk (RR< 0.8 or RR>1.25) for dichotomous outcomes, and 0.5 standard deviations (SD)
for continuous outcomes.

Diabetes mellitus

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms
until 14 July 2021. This search strategy can be found in the Methods section. The detailed search strategy is
depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 607 hits, including 247
systematic reviews and 360 randomized controlled trials (RCTs)
A total of 31 articles were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text,
29 studies were excluded (see the table with reason for exclusion under the tab Methods), and 2 studies were
included.
Results
Two meta-analyses were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results
are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias
tables.
Verantwoording
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd :

Referenties
Danne T, Tamborlane WV, Malievsky OA, Franco DR, Kawamura T, Demissie M, Niemoeller E, Goyeau H, Wardecki M,
Battelino T. Efficacy and Safety of Insulin Glargine 300 Units/mL (Gla-300) Versus Insulin Glargine 100 Units/mL (Gla-100) in
Children and Adolescents (6-17 years) With Type 1 Diabetes: Results of the EDITION JUNIOR Randomized Controlled Trial.
Diabetes Care. 2020 Jul;43(7):1512-1519. doi: 10.2337/dc19-1926. Epub 2020 May 19. PMID: 32430458; PMCID:
PMC7305011.
Danne T, Matsuhisa M, Sussebach C, Goyeau H, Lauand F, Niemoeller E, Bolli GB. Lower risk of severe hypoglycaemia with
insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in participants with type 1 diabetes: A meta-analysis of 6-month phase 3
clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2020 Oct;22(10):1880-1885. doi: 10.1111/dom.14109. Epub 2020 Jul 21. PMID: 32515543;
PMCID: PMC7540568.
Davies MJ, Gross JL, Ono Y, Sasaki T, Bantwal G, Gall MA, Niemeyer M, Seino H; BEGIN BB T1 Study Group. Efficacy and
safety of insulin degludec given as part of basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes: a 26-week
randomized, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2014 Oct;16(10):922-30. doi:
10.1111/dom.12298. Epub 2014 May 8. PMID: 24702700; PMCID: PMC4237553.
Heller S, Buse J, Fisher M, Garg S, Marre M, Merker L, Renard E, Russell-Jones D, Philotheou A, Francisco AM, Pei H, Bode B;
BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-
bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-
label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1489-97. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60204-9. PMID:
22521071.
Haahr, H., & Heise, T. (2014). A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance.
Clinical pharmacokinetics, 53(9), 787–800. https://doi.org/10.1007/s40262-014-0165-y
Hemmingsen B, Metzendorf MI, Richter B. (Ultra-)long-acting insulin analogues for people with type 1 diabetes mellitus.
Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 4;3(3):CD013498. doi: 10.1002/14651858.CD013498.pub2. PMID: 33662147; PMCID:

Diabetes mellitus
PMC8094220.
Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB, Ziemen M, Rojeski M, Espinasse M, Riddle MC. New Insulin Glargine 300 Units/mL Versus
Glargine 100 Units/mL in People With Type 1 Diabetes: A Randomized, Phase 3a, Open-Label Clinical Trial (EDITION 4).
Diabetes Care. 2015 Dec;38(12):2217-25. doi: 10.2337/dc15-0249. Epub 2015 Jun 17. PMID: 26084341.
Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, Cooper J, Franek E, Russell-Jones D, Larsen J, Tamer SC, Bain SC; NN1250-3770
(BEGIN: Flex T1) Trial Investigators. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in
patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin
Endocrinol Metab. 2013 Mar;98(3):1154-62. doi: 10.1210/jc.2012-3249. Epub 2013 Feb 7. PMID: 23393185; PMCID:
PMC3612802.
Matsuhisa M, Koyama M, Cheng X, Takahashi Y, Riddle MC, Bolli GB, Hirose T; EDITION JP 1 study group. New insulin
glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in Japanese adults with type 1 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose
control and hypoglycaemia in a randomized controlled trial (EDITION JP 1). Diabetes Obes Metab. 2016 Apr;18(4):375-83. doi:
10.1111/dom.12619. Epub 2016 Feb 1. PMID: 26662964; PMCID: PMC5066635.
Owens DR, S Bailey T, Fanelli CG, Yale JF, Bolli GB. Clinical relevance of pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of
insulin degludec (100, 200 U/mL) and insulin glargine (100, 300 U/mL) - a review of evidence and clinical interpretation.
Diabetes Metab. 2019 Sep;45(4):330-340. doi: 10.1016/j.diabet.2018.11.004. Epub 2018 Nov 26. PMID: 30496834.
Porcellati F, Lucidi P, Candeloro P, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and modulation of hepatic glucose production
with insulin Glargine U300 and Glargine U100 at steady state with individualized clinical doses in type 1 diabetes. Diabetes
Care. 2019;42(1):85-92.
Thalange N, Deeb L, Iotova V, Kawamura T, Klingensmith G, Philotheou A, Silverstein J, Tumini S, Ocampo Francisco AM,
Kinduryte O, Danne T. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and
adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015 May;16(3):164-76. doi: 10.1111/pedi.12263. Epub 2015 Feb 12.
PMID: 25683037; PMCID: PMC4413367.
Urakami T, Mine Y, Aoki M, Okuno M, Suzuki J. A randomized crossover study of the efficacy and safety of switching from
insulin glargine to insulin degludec in children with type 1 diabetes. Endocr J. 2017 Feb 27;64(2):133-140. doi:
10.1507/endocrj.EJ16-0294. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27746408.

Diabetes mellitus
Glucose zelfmanagement bij patiënten met diabetes mellitus (DM) type 1

Uitgangsvraag
Wat is de optimale methode van glucose zelfmanagement voor volwassenen met diabetes mellitus type 1
(DM1) behandeld met basaal-bolus insuline of insulinepomp?
Aanbeveling
Bepaal de keuze voor glucosecontrole en insulinebehandeling bij volwassenen met DM1 in nauwe
samenspraak met het diabetesbehandelteam en de patiënt:
1. Kies bij start van de behandeling bij voorkeur voor FGM als vorm van glucosecontrole.
2. Bepaal samen met de patiënt en het diabetesbehandelteam de individuele behandeldoelen van de
patiënt. Let hierbij (ook) op: HbA1c, percentage glucosewaarden binnen streefwaarde (Time in range),
frequentie en ernst van hypoglykemieën, verminderde hypoglykemie awareness en kwaliteit van leven.
3. Kies welke vorm van glucosecontrole en insulinetoediening het meest geschikt is om de
behandeldoelen te bereiken. Bespreek hierbij de voor- en nadelen van verschillende methoden, en hou
rekening met persoonlijke voorkeuren en mogelijkheden van de patiënt. Gebruik hierbij de Checklist
Glucosecontrole en Insulinetherapie (zie hieronder).
4. Maak afspraken met de patiënt over de eigen verantwoordelijkheden en verplichtingen die verbonden
zijn aan de keuzes die gemaakt zijn voor insulinetoediening en glucosecontrole.
5. Overweeg bij niet halen van behandeldoelen en/of bij zwangerschapswens bij voldoende motivatie en
inzet van de patiënt een (semi) gesloten systeem.
6. Bespreek regelmatig binnen het diabetesbehandelteam de mate waarin de individuele behandeldoelen
worden bereikt. Bespreek regelmatig met de patiënt of alle behandeldoelen naar tevredenheid van
patiënt én behandelteam worden bereikt, en waar verbetering nodig is. Stel samen met patiënt vast
welk behandeldoel eventueel voorrang krijgt bij de aanpak van de behandeling.
7. Evalueer jaarlijks of de geformuleerde behandeldoelen gehaald worden, en indien dit niet het geval is,
wat hieraan ten grondslag ligt en of er reden is om de behandeldoelen aan te passen. Overleg met de
patiënt of de gekozen therapie de juiste is en, indien nodig, wat de vervolgstappen in het
behandeltraject kunnen zijn. Dit kan betekenen dat het gebruik van het hulpmiddel beter gefaciliteerd
kan worden, of dat dit niet wordt gecontinueerd.
Checklist Glucosecontrole en Insulinetherapie

Glucosecontrole (CGM, FGM)
FGM is de standaard glucosecontrolevorm. Indien CGM overwogen wordt, stel dan vooraf vast welke
behandeldoelen beter gehaald kunnen worden door een switch van FGM naar CGM. Overweeg CGM als aan
onderstaande voorwaarden is voldaan:
De patiënt draagt de FGM tenminste 80% van de tijd of er is een goede reden waarom FGM
onvoldoende geschikt is (onder andere intolerantie, allergie). Indien de FGM minder dan 80% van de
tijd wordt gedragen wordt onvoldoende van FGM geprofiteerd, en zal dit waarschijnlijk ook gelden
voor CGM.

Diabetes mellitus
De patiënt kan omgaan met het tellen van koolhydraten en het berekenen van KH/I ratio’s.
De patiënt kan omgaan met boluscalculatie of gebruikt een boluscalculator.
De patiënt kan de benodigde software thuis installeren en gebruiken.
De patiënt is bereid en in staat om koolhydraat-inname, insulinedoseringen en activiteiten te
registreren.
De patiënt kan omgaan met de alarmen en hier adequaat op reageren.
De patiënt kan adequaat reageren op storingen en glykemische ontregelingen.
De patiënt is bereid en in staat om regelmatig de data te delen en te evalueren met de zorgverlener,
en houdt zich hierbij aan de gemaakte afspraken.
De patiënt is akkoord dat na een afgesproken termijn (bijvoorbeeld 6 maanden) wordt geëvalueerd of
CGM winst heeft opgeleverd, of de vooraf gestelde behandeldoelen zijn gehaald, en of CGM moet
worden gecontinueerd. De patiënt is akkoord dat ook bij tussenevaluaties kan worden besloten om de
CGM te staken.
Insulinetherapie (MDI, CSII en (semi)gesloten systeem)

MDI en CSII zijn de standaard toedieningsvormen, de keuze tussen deze opties volgt uit gezamenlijke
besluitvorming.
Indien een (semi) closed-loop systeem (koppeling van CSII en CGM) overwogen wordt, stel dan vooraf vast
welke behandeldoelen beter gehaald kunnen worden door een switch naar een (semi) closed-loop systeem.
Overweeg een (semi) closed-loop systeem als aan onderstaande voorwaarden is voldaan:
De patiënt voldoet aan de eisen voor inzet van CGM (: zie checklist Glucosecontrole).
De patiënt beschikt over voldoende kennis van het (semi) closed-loop systeem en is in staat en bereid
de glucoseregulatie (deels) over te laten aan het systeem.
Overwegingen
De overwegingen en aanbevelingen in dit document zijn bestemd voor niet-zwangere volwassenen met
diabetes mellitus type 1 (DM1). De literatuur die hierbij is gebruikt betreft in het algemeen volwassenen
(vanaf 18 jaar) met DM1 zonder comorbiditeit of ernstige complicaties zoals nierinsufficiëntie, micro- en/of
macrovasculaire complicaties. Indien er sprake is van nierinsufficiëntie of andere ernstige comorbiditeit dient
hiermee rekening te worden gehouden.

Tabel 9 geeft een overzicht van de resultaten uit de literatuuranalyse. De belangrijkste uitkomsten waren:
CGM had een klinisch (patiënt) relevant voordeel ten opzichte van SMBG (vingerprikken) op de
uitkomstmaat tijd binnen streefwaarden, en een klein (triviaal) voordeel op de uitkomstmaat HbA1c. De
overall bewijskracht (GRADE) voor de vergelijking tussen CGM en SMBG was laag tot zeer laag.
FGM had een klein (triviaal) voordeel ten opzichte van SMBG op de uitkomstmaat hypoglykemie-
frequentie en tijd binnen streefwaarden. Op de uitkomstmaat HbA1c was er daarentegen een klein
(triviaal) voordeel voor SMBG. De overall bewijskracht (GRADE) voor de vergelijking tussen FGM en
SMBG was laag tot zeer laag.

Diabetes mellitus
CGM had een klein (triviaal) voordeel ten opzichte van FGM op de uitkomstmaat HbA1c. De overall
bewijskracht (GRADE) voor de vergelijking tussen CGM en FGM was laag tot zeer laag.
(semi)gesloten systemen hadden een klinisch (patiënt) relevant voordeel ten opzichte van FGM en CGM
(niet-geïntegreerd) op de uitkomstmaten HbA1c en tijd binnen de streefwaarden. De overall
bewijskracht (GRADE) voor de vergelijking tussen (semi-)gesloten systemen en FGM of CGM was laag
tot zeer laag.
Tabel 9 Overzicht van de resultaten uit de literatuuranalyse (voor details, zie Samenvatting literatuur)
Uitkomstmaat Vergelijking tussen sensoren (FGM, CGM), vingerprikken (SMBG), en (semi-)
gesloten systemen
CGM versus FGM versus CGM versus FGM FGM en CGM versus
SMBG (GRADE) SMBG (GRADE) (GRADE) (semi)gesloten
(GRADE)
Cruciale uitkomstmaten
HbA1c Triviaal verschil Triviaal verschil Triviaal verschil (semi)gesloten beter
(Laag) (voordeel (Laag) (voordeel (Laag) (voordeel (Laag)
CGM) SMBG) CGM)
Hypoglykemie-frequentie Onduidelijk (Zeer Triviaal verschil Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer laag)
laag) (Laag) (voordeel laag)
FGM)
Ernstige hypoglykemie Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer laag)
laag) laag) laag)
Kwaliteit van leven Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer Geen data
laag) laag) laag)
Ketoacidose Onvoldoende Onvoldoende Geen data Onvoldoende data
data data
Hypoglykemie-angst Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer laag)
laag) laag) laag)
Overige* Geen data Geen data Geen data Geen data
Belangrijke uitkomstmaten
Tijd binnen streefwaarden CGM beter (Laag) Triviaal verschil Onduidelijk (Zeer (semi)gesloten beter
(Laag) (voordeel laag) (Laag)
FGM)
Patiënt-tevredenheid Onduidelijk (Zeer Onduidelijk (Zeer Geen data Onduidelijk (Zeer laag)
laag) laag)
Microvasculaire Onvoldoende Geen data Geen data Geen data
complicaties data

Diabetes mellitus
Complicaties/bijwerkingen Onvoldoende Onvoldoende Geen data Onvoldoende data

data data
Overige** Geen data Geen data Geen data Geen data
CGM beter dan FGM beter dan CGM beter dan (semi)gesloten
Conclusie en overall SMBG op de SMBG met kleine FGM met een klein systemen beter dan
bewijskracht uitkomstmaat (triviale) (triviaal) voordeel FGM / CGM op de
Tijd binnen voordelen op op de uitkomstmaat uitkomstmaten HbA1c
streefwaarden, hypoglykemie- HbA1c. en Tijd binnen de
en een klein frequentie en streefwaarden.
(triviaal) voordeel Tijd binnen
voor CGM op de streefwaarden.
uitkomstmaat SMBG een klein
HbA1c. (triviaal)
voordeel op de Bewijskracht Bewijskracht (GRADE):
uitkomstmaat (GRADE): Laag tot Zeer laag
Bewijskracht HbA1c. Laag tot Zeer laag
(GRADE):
Laag tot Zeer laag Bewijskracht
(GRADE):
Laag tot Zeer
laag
*Overige cruciale uitkomstmaten: frequentie bloedglucosemeting (bij vingerprikken of sensor),
nachtelijke hypoglykemie, ziekenhuisopname en depressie
**Overige belangrijke (niet cruciale) uitkomstmaten: verzuim (werk, school) en kosten
In het algemeen is er sprake van een lage tot zeer lage bewijskracht op alle relevante uitkomstmaten. De
overall bewijskracht op de cruciale uitkomstmaten is in alle gevallen zeer laag.
Extra overwegingen
Het is onwaarschijnlijk dat toekomstig onderzoek de bewijskracht aanzienlijk zal verhogen. Het is, gezien de
aard van de onderzochte interventies, niet mogelijk om RCT’s geblindeerd uit te voeren. Ook is de
complexiteit van de studies hoog, en daardoor het aantal geïncludeerde proefpersonen relatief laag.
Langlopende observationele studies zouden van waarde kunnen zijn maar gaan gepaard met een hoger risico
op bias.
De werkgroep stelt vast dat er een discrepantie lijkt te bestaan tussen de uitkomst van de netwerk-analyse
van Pease (2020a, 2020b) en de dagelijkse ervaringen bij patiënten en behandelaars op het punt van
patiënttevredenheid en kwaliteit van leven. De werkgroep is van mening dat met name de overstap van
SMBG naar FGM en CGM in de praktijk leidt tot grotere tevredenheid bij patiënten, omdat ze niet of
nauwelijks meer in hun vingers hoeven te prikken. Dit is belangrijke winst voor de patiënt. Daarnaast bieden
CGM en semi-gesloten systemen voor de patiënt voordelen op het gebied van controle over de eigen
glucosewaarden. Het is onduidelijk waarom de beschreven studies op het punt van patiënttevredenheid en

Diabetes mellitus
kwaliteit van leven nauwelijks effect laten zien. Mogelijk zijn de gebruikte meetinstrumenten hiervoor
onvoldoende geschikt. Hetzelfde zou kunnen gelden voor de uitkomstmaat hypoglykemie-angst. Recent
observationeel onderzoek uitgevoerd in samenwerking met Diabetesvereniging Nederland bevestigt de
gunstige effecten van FGM op patiënttevredenheid, ervaren ziektelast en kwaliteit van leven, na een jaar
gebruik door 1365 patiënten met diabetes mellitus met HbA1c-waardes van 64 mmol/l en hoger (77% type 1,
16% type 2 en 7% andere vormen; Fokkert, 2019). In de recent gepubliceerde ALERTT1 trial hadden de
patiënten met DM1 in de CGM groep na zes maanden, bij een iets lager HbA1c, minder frequent ernstige
hypoglycemieën en een hoger percentage glucosewaarden binnen streefwaarde, een statistisch significant
lagere score op HFS worry subschaal en een statistisch significant hogere score op de Diabetes Treatment
Satisfaction Questionnaire, ten opzichte van de FGM groep (Visser, 2021). Deze studie was, zoals alle studies
naar de toegevoegde waarde van CGM en FGM, niet geblindeerd.
Na de zoekdatum van huidige literatuuranalyse publiceerde Pease (2020b) een aanvullende systematische
review en netwerk meta-analyse specifiek gericht op de uitkomstmaat time in range (TIR). Zoekdatum en
methodiek komen overeen met de eerdere systematische review van Pease (Pease, 2020a) die de basis vormt
van de huidige literatuuranalyse (zie Samenvatting literatuur) met dien verstande dat studies al vanaf een
studieduur van twee weken werden geïncludeerd in plaats van zes weken, en er bij de geïntegreerde
systemen onderscheid werd gemaakt tussen 'closed loop', 'nocturnal closed loop' (alleen 's nachts ingezet) en
'low-glucose suspend' systemen. Hierbij werd elk systeem dat bestaat uit een combinatie van CGM met CSII
die een automatische aanpassing van insulinetoediening mogelijk maakt, beschouwd als een closed-loop
systeem. Studies met geïmplanteerde devices werden geëxcludeerd. Uit de netwerk meta-analyse (10 RCT's
met in totaal 710 deelnemers) kwam naar voren dat closed-loop systemen de TIR statistisch significant en
klinisch relevant vergroten: gemiddelde toename in percentage TIR met 17.9% in vergelijking met
MDI+SMBG (95%BI=(9,3 tot 26,4)), met 13.3% in vergelijking met MDI+FGM (95%BI=(3,9 tot 22,7)), met
12.8% in vergelijking met MDI+CGM (95%BI=(4,9 tot 20,6)), en met 8.8% in vergelijking met CSII+CGM
(95%BI=(4,2 tot 13,4)). Ook closed-loop systemen die alleen 's nachts functioneel zijn vergrootten de TIR: met
gemiddeld 14,0% in vergelijking met MDI+SMBG (95%BI=(6,0 tot 21,9)), met 8.9% in vergelijking met
MDI+CGM (95%BI=(1,7 tot 16,1)), en met 4.9% in vergelijking met CSII+CGM (95%BI=(1,7 tot 8,1)). De
interventies kunnen worden gerangschikt op basis van hun SUCRA waarde (surface under the cumulative
ranking curve). De SUCRA waarde is gebaseerd op zowel locatie (relatieve effectgrootte) als onzekerheid
(variantie) van alle interventies in de netwerk meta-analyse. De top-3 interventies met hoogste SUCRA
waardes, en daarmee grootste kans om de meest effectieve interventie te zijn, waren op basis van de
uitkomsten voor TIR: closed-loop systemen (SUCRA 98.5%), nocturnal closed-loop systemen (SUCRA 83.9%),
en CSII in combinatie met CGM (niet-geïntegreerd; SUCRA 57.7%). Zogenaamde cluster ranking plots geven
inzicht in de ranking van de interventies op de belangrijkste uitkomstmaten: HbA1c en ernstige hypoglykemie
(figuur 5), HbA1c en kwaliteit van leven (figuur 6), time in range en time above range (figuur 7), en time in
range en time below range (figuur 8). Bij alle plots geldt dat de interventies die de grootste kans hebben om
de meest effectieve interventie te zijn, zich bevinden in de rechter bovenhoek, en de interventies met de
kleinste kans om de meest effectieve interventie te zijn, zich bevinden in de linker onderhoek van de plots.
Vanwege de lage zekerheid van het bewijs (GRADE laag of zeer laag) moeten de rankings en ranking plots
wel met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Uit de ranking plots (figuur 5 tot 8) kwamen
geïntegreerde systemen (‘closed loop’, ‘nocturnal closed loop’) en niet-geïntegreerde combinaties van CGM
met CSII of MDI als beste naar voren.

Diabetes mellitus
Figuur 5
SUCRA rankschikking op basis van reductie in HbA1c en voorkomen van ernstige hypoglykemie (Pease,
2020b). De interventies met de hoogste SUCRA waarde hebben de grootste kans om de meest
effectieve interventie te zijn (grootste HbA1c reductie en laagste frequentie ernstige hypoglykemische
episodes)
Figuur 6

Diabetes mellitus
SUCRA rankschikking op basis van reductie in HbA1c en verbetering in kwaliteit van leven (Pease,
2020b). De interventies met de hoogste SUCRA waarde hebben de grootste kans om de meest
effectieve interventie te zijn (grootste HbA1c reductie en grootste verbetering in kwaliteit van leven)
Figuur 7

Diabetes mellitus
SUCRA rankschikking op basis van time in range (TIR), en time above range (Pease, 2020b). De
interventies met de hoogste SUCRA waarde hebben de grootste kans om de meest effectieve
interventie te zijn (hoogste time in range en time above range)
Figuur 8

Diabetes mellitus
SUCRA rankschikking op basis van time in range (TIR), en time below range (Pease, 2020b). De
interventies met de hoogste SUCRA waarde hebben de grootste kans om de meest effectieve
interventie te zijn (hoogste time in range en laagste time below range)
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

In de aanbeveling wordt benadrukt dat de behandelaar samen met de patiënt kiest (en eventueel met
zijn/haar direct betrokkenen) voor een bepaalde manier van glucosecontrole in combinatie met basaal-bolus
insuline of voor een (semi) gesloten systeem. Er dient met de patiënt te worden besproken welke
behandeldoelen in het individuele geval het belangrijkst zijn (bijvoorbeeld voorkomen van hypoglykemieën,
verlaging HbA1c, vermijden late complicaties, zwangerschapswens, sociale participatie, algemene kwaliteit
van leven). Er kan sprake zijn van een sterk persoonlijk gekleurde voorkeur van de patiënt, mede op basis van
eerdere ervaringen, opleidingsniveau, werk- of privésituatie etc. Sommige patiënten geven aan dat ze relatief
veel last hebben van de vingerprik, terwijl anderen juist het permanent dragen van een sensor en/of een
insulinepomp op het lichaam als bijzonder onaangenaam ervaren. In sommige beroepen (bijvoorbeeld
buschauffeur of verkeersvlieger) kan het extra belangrijk zijn om hypoglykemieën te voorkomen. Bij een
zwangerschapswens is een zo laag mogelijk HbA1c en het vermijden van glucosewaarden boven de
streefwaarde extra belangrijk. Sensortechnologie biedt de mogelijkheid om de glucosewaarden op afstand te

Diabetes mellitus
monitoren, hetgeen bij de behandeling van jonge kinderen met DM1 (geen onderdeel van de huidige
richtlijnmodule) of volwassenen met DM1 en een verstandelijke beperking een voordeel kan zijn. Dit zijn een
aantal voorbeelden om aan te geven dat de uiteindelijke keuze wordt bepaald aan de hand van alle
beschikbare informatie over de individuele patiënt, en in nauwe samenspraak met de patiënt. Extra
patiënteninformatie en keuzehulpen kunnen hierbij belangrijke hulpmiddelen zijn: zie hiervoor de website van
Diabetesvereniging Nederland (https://www.dvn.nl/). Voor de keuze tussen insulinepen en insulinepomp is in
2018 een consultkaart (keuzehulp) ontwikkeld in samenwerking met de Nederlandse Internisten Vereniging en
Diabetesvereniging Nederland (FMS, 2018;). De werkgroep adviseert om ook een consultkaart te ontwikkelen
ter ondersteuning van de keuze tussen FGM, CGM en (semi-) gesloten systemen. Bij algemeen gebruik van
FGM en CGM zien behandelaren wat er gebeurt met de dagelijkse glucosewaarden en kunnen zij veel beter
de educatie en de behandeling afstemmen op de individu.
Een recente systematisch review van kosteneffectiviteitsstudies (Pease 2020c), die literatuur includeert tot
april 2019, suggereert dat CGM, FGM en insulinepompen kosteneffectief zijn in vergelijking met SMBG, met
name bij groepen met een hoog HbA1c of frequente hypoglykemieën. De kosteneffectiviteit van (semi)
gesloten systemen was minder duidelijk. Een belangrijke kanttekening bij deze kosteneffectiviteitsstudies is
het gebrek aan betrouwbare gegevens over de lange termijn effecten op cruciale uitkomsten zoals ernstige
hypoglykemieën en microvasculaire en macrovasculaire complicaties. Vanwege deze kennislacune is de
bewijskracht van de kosteneffectiviteitsstudies (zeer) laag.
In het algemeen zijn de directe kosten (aanschaf en dagelijks gebruik) van nieuwe technologieën zoals FGM,
CGM, CSII en (semi) gesloten systemen hoger dan de klassieke behandeling met MDI en SMBG. Omdat
sensoren op dit moment duurder zijn dan de SMBG (niet rekening houdend met potentiële lange termijn
kostenbesparingen) wordt van patiënten verwacht dat zij bereid en gemotiveerd zijn om optimaal gebruik te
maken van de mogelijkheden die sensortherapie biedt. Van de behandelaars wordt gevraagd de inzet van
deze sensoren doelmatig voor te schrijven, dat wil zeggen de beschikbare middelen optimaal te benutten.
Met dit oogpunt is door de Nederlandse Diabetesfederatie een consensusdocument opgesteld met
kwaliteitscriteria voor optimale en doelmatige inzet van FGM en CGM (NDF, 2020). Eerder stelde de NDF
kwaliteitscriteria op voor de doelmatig inzet van insulinepomptherapie (NDF, 2015). Uiteindelijk moeten de
hogere directe kosten worden afgezet tegen winst op middellange en lange termijn zoals: frequentie van
ziekenhuisopname wegens hyper- of hypoglycemische ontregeling, late complicaties zoals nierinsufficiëntie,
blindheid, amputaties, cardiovasculaire en andere complicaties, verminderde arbeidsproductiviteit door
ziekteverzuim of arbeidsongeschiktheid, en psychische stoornissen zoals depressie of burn-out. Iedere patiënt
met DM1 moet worden aangesproken op de eigen verantwoordelijkheid en het verantwoord en doelmatig
gebruik van middelen. Essentieel hierbij is om met de patiënt duidelijke afspraken te maken, bijvoorbeeld
over het delen en gezamenlijk evalueren van data, het nakomen van controle-afspraken, en het waar nodig
aanpassen van gedrag. Door behandelaar en patiënt moet regelmatig worden geëvalueerd wat de
meerwaarde van het gebruik van de duurdere technologieën is en of de hogere kosten gerechtvaardigd zijn.
Bij onvoldoende winst kan worden besloten om een duurdere behandeling te vervangen door een
goedkopere, meer eenvoudige behandeling.

Diabetes mellitus
Behandeling van patiënten met DM1 is teamwork. In de dagelijkse praktijk is de patiënt de eigen
behandelaar doordat er steeds weer op basis van diverse factoren moet worden beslist wat er aan
insulinedosering en/of koolhydraat-inname moet worden gedaan. Het behandelteam
(diabetesverpleegkundige, internist/kinderarts-endocrinoloog, diëtist) dient uiteraard deskundig, betrokken,
toegewijd en goed bereikbaar te zijn voor vragen en ondersteuning van de patiënt (zie verder de
zorgstandaard diabetes mellitus van de NDF (NDF, 2021;)). Ook goede bereikbaarheid van de leverancier van
CGM, FGM en (semi) gesloten systemen is belangrijk bij storingen. Haalbaarheid en implementatie van de
richtlijn is dus sterk afhankelijk van de beschikbaarheid van een deskundig diabetesteam. Anno 2021 is het
ook essentieel dat patiënt met het team kan overleggen via diverse communicatiemedia, waarbij steeds alle
partijen inzage hebben in de gegevens omtrent insulinedoseringen, glucosewaarden etc. In de zorgstandaard
diabetes mellitus van de NDF wordt verder ingegaan op de kwaliteitseisen die worden gesteld aan het
diabetes-behandelteam (NDF, 2021;). Voor de vergoeding van FGM, CGM en (semi) gesloten systemen zijn in
de afgelopen tijd belangrijke stappen gezet. FGM en - in specifieke gevallen - CGM worden sinds kort
volledig vergoed, en drukken niet meer op het ziekenhuisbudget. Raadpleeg de website van het
Zorgininstituut voor de huidige vergoedingscriteria van FGM en CGM (ZIN, 2021;). Diabeteshulpmiddelen
(Zvw) | Verzekerde zorg | Zorginstituut Nederland De beperkte vergoeding van CGM is éen van de
aandachtspunten voor de implementatie van de aanbevelingen in de richtlijn. Ook voor de vergoeding van
(semi) gesloten systemen zijn inmiddels goede afspraken gemaakt: de vergoeding van CSII is over het
algemeen goed geregeld, en de bijbehorende sensortechnologie wordt inmiddels ook buiten het
ziekenhuisbudget om gefinancierd. Patiënt en behandelaar lopen nog wel aan tegen het probleem van de
voortschrijdende technologie: zo vergoedt de verzekeraar meestal een nieuwe insulinepomp na 4 jaar, terwijl
er bijvoorbeeld na 2 jaar al een geavanceerder (semi) gesloten systeem op de markt komt waar de patiënt
gebruik van zou willen maken. Zoals al eerder aangegeven is de keuze van een bepaalde vorm van
insulinebehandeling in combinatie met een bepaalde vorm van glucosecontrole individueel bepaald. Niet
iedere patiënt is even geschikt voor iedere behandelvorm. De complexiteit van de techniek, maar ook het
vermogen om te kunnen rekenen met koolhydraten, kunnen beperkende factoren zijn, bijvoorbeeld bij
ouderen of mensen met een laag opleidingsniveau. Ook andere factoren zoals taal of cultuur kunnen de
communicatie tussen zorgverlener, patiënt en familie bemoeilijken, hetgeen van invloed kan zijn op het
maken van een keuze. Mogelijk kan een deel van deze beperkingen worden verminderd door hulpverleners
met speciale expertise en/of een migratie-achtergrond.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Op basis van de literatuuranalyse komt de werkgroep tot de conclusie dat er aanwijzingen zijn dat FGM en
CGM voordelen bieden ten opzichte van SMBG, en dat (semi) gesloten systemen voordelen bieden ten
opzichte van FGM en CGM. De voordelen zijn het duidelijkst voor HbA1c, TIR (tijd binnen glucose-
streefwaarden) en afname van hypoglykemie frequentie. Eerder onderzoek (DCCT, 1993) heeft laten zien dat
verlaging van het HbA1c geassocieerd is met minder microvasculaire complicaties. De werkgroep is dan ook
van mening dat het op basis van een betere glucosecontrole (HbA1c dichter bij streefwaarde en glucose
langer binnen de glucose-streefwaarden), aannemelijk is dat FGM en CGM, en met name (semi) gesloten
systemen, belangrijke winst opleveren voor de patiënt. Ook op theoretische gronden bieden FGM, CGM en
(semi) gesloten systemen de patiënt een betere controle over de bloedglucose waarden dan SMBG.
Daarnaast vormt SMBG (vingerprikken en stripjes) in het algemeen een grotere belasting voor de patiënt. De

Diabetes mellitus
directe kosten zijn hoger voor CGM dan voor FGM, en het hoogst voor (semi-)gesloten systemen. Tenslotte is
het gebruik van FGM eenvoudiger dan het gebruik van CGM of een (semi-)gesloten systeem, een factor die
vooral belangrijk is bij behandeling net na de diagnose DM1.
Omdat de waarde die patiënten hechten aan de voordelen en nadelen van genoemde behandelopties zal
variëren, en de persoonlijke voorkeuren van patiënten een belangrijke rol spelen in de gezamenlijke
behandelbeslissing, komt de werkgroep tot een conditionele aanbeveling. De werkgroep adviseert om de
keuze voor glucosecontrole en insulinebehandeling te bepalen in nauwe samenspraak met het
diabetesbehandelteam en de patiënt, bij voorkeur te starten met FGM als vorm van glucosecontrole, en
vervolgbeleid af te stemmen op de individuele behandeldoelen van de patiënt. Er kunnen redenen zijn om
met CGM te starten in plaats van FGM, zo zijn er aanwijzingen dat CGM voordelen biedt ten opzichte van
FGM (zonder alarm) bij personen met verminderde hypoglykemie awareness (Reddy, 2018). Onder
voorwaarde van voldoende motivatie en inzet van de patiënt, kan een (semi) gesloten systeem worden
overwogen als de behandeldoelen niet worden gehaald. Naast individuele behandeldoelen zijn duidelijke
afspraken met de patiënt over eigen verantwoordelijkheden en verplichtingen van groot belang, net als het
regelmatig evalueren van de behandeling.
Onderbouwing
Achtergrond
Zelfmanagement is de hoeksteen van de behandeling van diabetes mellitus type 1 met meermaal daags
insuline of een insulinepomp. Een voorwaarde hiervoor is dat men op de hoogte is van de glucosewaarde in
het lichaam. Met vingerprikken met meting van glucose in capillair bloed (‘self monitoring of blood glucose’,
SMBG) wordt weliswaar een redelijk betrouwbare meting verkregen, maar dit is slechts een momentopname.
Bovendien kost vingerprikken tijd en wordt ze als onaangenaam ervaren. Met continue glucose monitoring
(CGM) of flash glucose monitoring (FGM) wordt de glucose concentratie in het onderhuids weefsel elke 5 tot
15 minuten bijgehouden. Deze waarden komen goed overeen met de glucose waarden van ongeveer 8 tot
maximaal 15 minuten eerder gemeten in het bloed. Hierdoor kan de glucose met minder moeite elk moment
worden gecontroleerd en wordt de trend van de glucosewaarden zichtbaar. Dat geeft meer inzicht in de
regulatie en zou anticiperen op mogelijke veranderingen eenvoudiger kunnen maken. Op dit moment
worden veel patiënten met DM 1 behandeld met een insulinepomp (CSII; continuous subcutaneous insulin
infusion) en beschikken zij tevens over een glucosesensor (CGM, FGM). Technologische vooruitgang heeft het
mogelijk gemaakt om de glucosesensor te koppelen aan de insulinepomp waardoor de insulinepomp de
insulinetoediening kan aanpassen aan de gemeten glucosewaarde. De eerste ontwikkelingen betreffen het
staken of verlagen van de insulinetoediening bij een relevante daling van de glucosewaarde om hypo’s te
voorkomen. Een tweede ontwikkeling is het ophogen van de insulinetoediening bij een (verwachte) stijging
van de glucosewaarde (semi-closed loop systemen). Door deze technologie verwacht men dat bij DM1
patiënten de glucosewaarden minder vaak te laag of te hoog zijn dan voorheen toen patiënten zelf hun
insulinedoseringen moesten aanpassen aan gevonden glucosewaarden. Uiteindelijk is de verwachting dat
personen met DM1 gebruik zullen kunnen maken van een volledig gesloten systeem, ook wel aangeduid als
kunstmatige alvleesklier, waarbij de glucosewaarden zonder interventie van de patiënt door afwisselende
toediening van insuline en glucagon binnen het streefgebied blijven.

Diabetes mellitus
Een nadeel van de glucosesensoren is dat de glucose niet in bloed wordt gemeten en hierop ongeveer 15
minuten achterloopt. Bovendien zijn CGM en FGM, en semi-closed loop (hybrid closed loop) systemen,
duurder dan SMBG. Daarom is het belangrijk dat er een meerwaarde is voor deze apparaten, zowel op het
gebied van de glucoseregulatie (HbA1c, hypoglykemie, glucoseschommelingen) als op kwaliteit van leven en
overige uitkomsten (bijvoorbeeld arbeidsparticipatie, ziekenhuisopnamen). Gezien de nog beperkte
beschikbaarheid van onderzoeksresultaten met betrekking tot volledig gesloten systemen heeft de
werkgroep deze systemen niet geïncludeerd in de uitgangsvraag. Ook systemen waarbij patiënten zelf een
koppeling maken tussen CGM/FGM en CSII (“do it yourself looping”) zijn niet onderzocht.
Conclusies
Pease (2020a) did not report on the critical outcome measures depression, hospital admission, nocturnal
hypoglycemia, hypo-unawareness and frequency of blood glucose measurements nor on the important
outcome measures absenteeism and costs. Therefore, no conclusions can be drawn for these outcome
measures.
HbA1c (crucial outcome measure)

SMBG versus CGM
Using CGM for glucose monitoring may result in little to no reduction of HbA1c levels,
Low1 compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE
Sources: (Pease, 2020a)
FGM versus SMBG

Using FGM for glucose monitoring may result in little to no reduction in HbA1c levels,
Low2 compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE
FGM versus CGM

Using CGM for glucose monitoring may result in little to no reduction of HbA1c levels,
Low3 compared to using FGM, in adults with DM1.
GRADE
CGM/FGM versus integrated

Using an integrated system for glucose monitoring and insulin delivery may result in a
Low4 greater reduction in HbA1c levels, compared to using CGM or FGM, in adults with DM1.
GRADE
Hypoglycemia (crucial outcome measure)

SMBG versus CGM

Diabetes mellitus
The evidence is very uncertain about the effect is of using CGM for glucose monitoring on
the outcome measure non-severe hypoglycemia compared to using SMBG, in adults with
Very low5
DM1.
GRADE
FGM versus SMBG

Using FGM for glucose monitoring may result in little to no reduction in episodes of non-
Low6 severe hypoglycemia compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE
FGM versus CGM
The evidence is very uncertain about the effect of using FGM for glucose monitoring on
the outcome measure non-severe hypoglycemia compared to using CGM, in adults with
Very low7
DM1.
GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of using an integrated system for glucose
monitoring and insulin delivery on the outcome measure non-severe hypoglycemia
Very low8
compared to using CGM or FGM, in adults with DM1.
GRADE
Severe hypoglycemia (crucial outcome measure)

SMBG versus CGM
The evidence is very uncertain about the effect of using CGM for glucose monitoring on
the incidence of severe hypoglycemic events compared to using SMBG, in adults with
Very low9
DM1.
GRADE
FGM versus SMBG

the incidence of severe hypoglycemic events compared to using SMBG, in adults with
Very low10
DM1.
GRADE
FGM versus CGM

Diabetes mellitus
the incidence of severe hypoglycemic events compared to using CGM, in adults with
Very low11
DM1.
GRADE

monitoring and insulin delivery on the incidence of severe hypoglycemic events
Very low12
compared to using CGM or FGM, in adults with DM1.
GRADE
Quality of life (crucial outcome measure)

SMBG versus CGM
Very low13 the outcome measure quality of life compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE
FGM versus SMBG

Very low14 the outcome measure quality of life compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE
FGM versus CGM

Very low15 the outcome measure quality of life compared to using CGM, in adults with DM1.
GRADE

Due to lack of data, it was not possible to draw a conclusion on the effect of using an
integrated system for glucose monitoring and insulin delivery on the outcome measure
-16
quality of life compared to using CGM or FGM, in adults with DM1.
GRADE
Ketoacidosis (crucial outcome measure)

All comparisons

Diabetes mellitus
Due to insufficient evidence (lack of statistical power; few events), it was not possible to
draw conclusions for the outcome measure episodes of ketoacidosis, comparing SMBG,
-17
CGM, FGM and integrated systems, in adults with DM1.
GRADE
Fear of hypoglycemia (crucial outcome measure)

SMBG versus CGM
The evidence is very uncertain about the effect of using CGM for monitoring glucose
levels on the outcome measure fear of hypoglycemia compared to using SMBG, in adults
Very low18
with DM1.
GRADE
FGM versus SMBG

The evidence is very uncertain about the effect of using FGM for monitoring glucose levels
on the outcome measure fear of hypoglycemia compared to using SMBG, in adults with
Very low19
DM1.
GRADE
FGM versus CGM

on the outcome measure fear of hypoglycemia compared to using CGM, in adults with
Very low20
DM1.
GRADE

monitoring and insulin delivery on the outcome measure fear of hypoglycemia compared
Very low21
to using CGM or FGM, in adults with DM1.
GRADE
Time in target range of blood glucose (crucial outcome measure)

SMBG versus CGM
Using CGM for glucose monitoring may result in more time in target range of blood
Low22 glucose, compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE

Diabetes mellitus
FGM versus SMBG

Using FGM for glucose monitoring may result in little to no increase in time within the
Low23 target range of blood glucose, compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE
FGM versus CGM

on the outcome measure time within the target range of blood glucose compared to
Very low24
using CGM, in adults with DM1.
GRADE

Using an integrated system for glucose monitoring and insulin delivery may increase the
time within the target range of blood glucose compared to using FGM or CGM, in adults
Low25
with DM1.
GRADE
Other crucial outcome measures (depression, hospital admission, nocturnal hypoglycemia, hypo-unawareness
and frequency of blood glucose measurements)
All comparisons
The outcome measures depression, hospital admission, nocturnal hypoglycemia, hypo-
- unawareness and frequency of blood glucose measurements were not reported.
GRADE
Patient satisfaction (important outcome measure)

SMBG versus CGM
Very low26 the outcome measure patient satisfaction compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE
FGM versus SMBG

Very low27 the outcome measure patient satisfaction compared to using SMBG, in adults with DM1.
GRADE

Diabetes mellitus
FGM versus CGM

Due to lack of data, it was not possible to draw a conclusion on the effect of using FGM for
glucose monitoring on the outcome measure patient satisfaction compared to using CGM
-28
in adults with DM1 (no GRADE).
GRADE

monitoring and insulin delivery on the outcome measure patient satisfaction compared to
Very low29
using an CGM or FGM, in adults with DM1.
GRADE
Microvascular complications (important outcome measure)

SMBG versus CGM
Due to few events, it was not possible to draw a conclusion on the effect of using CGM for
glucose monitoring on the outcome measure microvascular complications, compared to
-30
using SMBG in adults with DM1.
GRADE
FGM versus SMBG

-31
using SMBG in adults with DM1.
GRADE
FGM versus CGM

-32
CGM in adults with DM1.
GRADE

Diabetes mellitus
Due to lack of data, it was not possible to draw a conclusion on the effect of using an
integrated system for glucose monitoring and insulin delivery on the outcome measure
-33
microvascular complications, compared to using CGM or FGM in adults with DM1.
GRADE
Adverse events (important outcome measure)

SMBG versus CGM
Due to insufficient data (low statistical power; few events), it was not possible to draw a
conclusion on the effect of using CGM for glucose monitoring on the outcome measure
-34
adverse events compared to using SMBG in adults with DM1.
GRADE
FGM versus SMBG

conclusion on the effect of using FGM for glucose monitoring on the outcome measure
-35
adverse events, compared to using SMBG in adults with DM1.
GRADE
FGM versus CGM

conclusion on the effect of using FGM for glucose monitoring on the outcome measure
-36
adverse events, compared to CGM in adults with DM1.
GRADE

conclusion on the effect of using an integrated system for glucose monitoring and insulin
-37 delivery on the outcome measure adverse events, compared to using CGM or FGM in
GRADE adults with DM1.
Other important outcome measures (absenteeism and costs)

All comparisons
The outcome measures absenteeism and costs were not reported.
-
GRADE

Diabetes mellitus
Description of studies
Pease (2020a) performed a systematic review and network meta-analysis on available self-management
technologies for management of DM1, including literature up to April 24, 2019. The investigators searched
several databases, including Medline, Medline in-process and other non-indexed citations, EMBASE, PubMed,
All Evidence-Based Medicine Reviews, Web of Science, PsycINFO, CINAHL, and PROSPERO. Pease (2020a)
included trials which had a duration of at least 6 weeks and which included nonpregnant community dwelling
adults with DM1. If data from the trials were not complete and additional correspondence with the authors
did not result in additional data, the trials were excluded. In total, 52 RCT’s of parallel or crossover design
were included in the network meta-analysis or narrative synthesis, with a total of 3,975 patients.
Characteristics of the included studies are described in table 1. Most of the studies were performed in Europe
(59%), followed by USA (24%), Canada (10%), UK (12%) and Australia (2%). 78% of the trials received funding
or material support from industrial parties. Several methods of insulin delivery, blood glucose monitoring and
advising on insulin dosing were compared. These methods include: multiple daily injections (MDI), continuous
subcutaneous insulin infusion systems (CSII (low glucose suspend feature, semi closed-loop systems, closed-
loop systems)), self-monitoring of blood glucose via capillary testing (SMBG), continuous glucose monitoring
(CGM), flash glucose monitors (FGM), insulin bolus calculators (calc) and smart device applications. Risk of
bias was assessed using the Cochrane risk of bias tool. Most studies were open-label studies, carrying a high
risk of performance bias, due to the lack of blinding. In many instances the method of randomisation
(sequence generation and allocation concealment) was unclear. In part of the studies risk of detection bias
was high with regard to the outcome measures quality of life and (severe) hypoglycemia. More details on the
risk of bias assessment of each individual study can be found in the publication of Pease (2020a). The quality
of the evidence was assessed using the GRADE methodology. The outcomes HbA1c, severe hypoglycemia,
non-severe hypoglycemia and quality of life were analyzed by performing network meta-analysis. Network
meta-analysis uses information from both direct and indirect comparisons between interventions. It is
however important to consider that results which are (partly) based on indirect comparisons might be less
reliable. In their network meta-analysis Pease (2020a) used group-level data and followed a frequentist
approach. Random effect models were used to synthesize the data. Potential effect modifiers like age,
diabetes duration and HbA1c were considered to assure transitivity. Other outcome measures were
presented as a narrative synthesis, in which only direct comparisons were considered.
Table 1 Characteristics of the included studies (n=52 RCTs) in the review of Pease (2020a)
Characteristic Result
Sample size (mean±SD) 78±79 participants
Duration of intervention (mean±SD) 8±7 months
Age (mean±SD) 40.2±6.2 years
Baseline HbA1c (mean±SD) 8.4%±0.8%
Duration of DM1 (years±SD) 19.5±9.7 years
Results

Diabetes mellitus
One study was included in the literature analysis (Pease, 2020a). Pease (2020a) did not report on the critical
outcome measures depression, hospital admission, nocturnal hypoglycemia, hypo-unawareness and frequency
of blood glucose measurements nor on the important outcome measures absenteeism and costs.
Pease (2020a) performed a network meta-analysis for the outcome measures HbA1c, severe hypoglycemia,
non-severe hypoglycemia and quality of life. Narrative synthesis was performed for the outcome measures
ketoacidosis, fear of hypoglycemia, time in target range of blood glucose, patient satisfaction, microvascular
complications and adverse events. Since we are interested in the comparisons between SMBG versus CGM,
FGM versus SMBG, FGM versus CGM and CGM/FGM versus integrated systems, we restricted our analyses
to these comparisons (independent of insulin delivery modalities). Bolus calculator was interpreted as SMBG
glucose management system. Note that a separate network meta-analysis (Pease, 2020b) was published after
the search date of the current guideline module, analyzing time in target range of blood glucose, the results
are briefly discussed in the section ‘Overwegingen’.
HbA1c (crucial outcome measure)

Pease (2020a) included 43 studies that reported on the outcome measure HbA1c. The network plots are
shown in Figure 1a and 1b.
Figure 1a (top panel) and figure 1b (lower panel)

Diabetes mellitus
Network plot of diabetes management comparisons comprising the same within-study insulin delivery
modalities for the outcome of HbA1c. The network consists of eight interventions (nodes) and 38 RCTS
(3,330 participants)
Network plot of diabetes management comparisons comprising the different within-study insulin delivery
modalities for the outcome of HbA1c. The network consists of four interventions (nodes) and 5 RCTS (542
participants).
The size of each circle and the width of each line is proportional to respectively the number of
participants randomized to each intervention and the number of trials. Calc: bolus calculator; CGM:
continuous glucose monitoring; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion; FGM: flash glucose
monitoring; MDI: multiple daily injections; SMBG: self-monitoring of blood glucose
Results of the network meta-analysis for the outcome measure HbA1c for the different comparison categories
(SMBG versus CGM, FGM versus SMBG, FGM versus CGM and CGM/FGM versus integrated systems) are
reported in Table 2. Pease (2020a) reported mean differences (95%CI) in HbA1c (%) for several comparisons
within the four comparison categories and stratified for studies with same versus different within study group
insulin delivery modalities. Since the data on those comparisons are not independent from each other, it was
not valid to pool the data.

Diabetes mellitus
Most of the included trials had high risk of performance bias because participants and clinicians were not
blinded to the intervention. It is however unlikely that this had a relevant influence on the results on the
outcome measure HbA1c. However, in part of the trials the method of randomisation (sequence generation
and/or allocation concealment) was unclear, which might have led to bias.
SMBG versus CGM

SMBG resulted in higher HbA1c (%) values (smaller HbA1c reductions from baseline) compared to CGM.
Mean differences in HbA1c (%) between SMBG and CGM varied between 0.15 and 0.52, in favor of CGM
(Table 2a). The difference between MDI+SMBG versus CSII+CGM is statistically significant and clinically
relevant (> 0.5%, method of insulin delivery differed also between the treatment groups). None of the other
differences reach the threshold for a clinically relevant effect. Assuming that the efficacy of insulin treatment is
mainly determined by the quality (timing, frequency) of glucose measurement and not by the method of
insulin delivery (MDI or CSII), the results indicate overall that CGM has a consistent advantage over SMBG,
although the added value in terms of additional improvement in HbA1c is small and does not reach our
threshold for clinical relevance (0.5%).
FGM versus SMBG

SMBG resulted in lower HbA1c (%) values (larger HbA1c reductions from baseline) compared to FGM. Mean
differences in HbA1c (%) between SMBG and FGM varied between 0.01 and 0.39, in favor of SMBG (Table
2b). None of these differences reach the threshold for a statistically significant effect or a clinically relevant
effect (< 0,5%). Assuming that the efficacy of insulin treatment is mainly determined by the quality (timing,
frequency) of glucose measurement and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the results
indicate overall that SMBG has a consistent advantage over FGM, although the added value in terms of
additional improvement in HbA1c is small and does not reach our threshold for clinical relevance (0.5%).
FGM versus CGM

FGM resulted in higher HbA1c (%) values (smaller HbA1c reductions from baseline) compared to CGM. Mean
differences in HbA1c (%) between FGM and CGM varied between 0.18 and 0.61, in favor of CGM (Table 2c).
For the comparisons between MDI+FGM versus MDI+CGM and MDI+FGM versus CSII+CGM those
differences are clinically relevant (> 0,5%) and for MDI+FGM versus CSII+CGM also statistically significant.
None of the other differences reach the threshold for a clinically relevant effect. Assuming that the efficacy of
insulin treatment is mainly determined by the quality (timing, frequency) of glucose measurement and not by
the method of insulin delivery (MDI or CSII), the results indicate overall that CGM has a consistent advantage
over FGM, although the added value in terms of additional improvement in HbA1c may be relatively small
and not reach our threshold for clinical relevance (0.5%).

CGM or FGM combined with, but not integrated with CSII, or combined with MDI resulted in higher HbA1c
(%) values (smaller HbA1c reductions from baseline) compared with integrated systems. Mean differences in
HbA1c (%) between FGM or CGM (non-integrated) and integrated systems varied between 0.36 and 0.96, in
favor of the integrated system (Table 2d). For the comparison between MDI+FGM versus integrated system
this difference was statistically significant and clinically relevant (> 0,5%). None of the other differences reach

Diabetes mellitus
the threshold for a clinically relevant effect assuming that the efficacy of insulin treatment is mainly
determined by the quality (timing, frequency) of glucose measurement and not by the method of insulin
delivery (MDI or CSII), the results indicate overall that integrated systems have a consistent advantage over
CGM or FGM. The added value of integrated systems in terms of additional improvement in HbA1c might
also reach our threshold for clinical relevance (0.5%).
Table 2 Mean difference (network estimate; 95%CI) in the outcome measureHbA1c (%) for different
diabetes management comparisons (adapted from Pease (2020a)
A) SMBG and CGM
Comparison* Mean difference Direct comparisons (number of Indirect comparisons
(95%CI) studies) only
Studies with same within study group insulin delivery modality
CSII+Calc versus 0.22 (−0.11 to 0.54) 2
CSII+CGM
CSII+SMBG versus 0.31 (0.00 to 0.62) x
CSII+CGM
MDI+SMBG versus 0.52 (0.26 to 0.78) 4
CSII+CGM
MDI+Calc versus 0.34 (0.01 to 0.66) x
CSII+CGM
CSII+Calc versus 0.15 (−0.24 to 0.54) x

MDI+CGM
CSII+SMBG versus 0.25 (−0.04 to 0.53) x
MDI+CGM
MDI+Calc versus 0.27 (−0.04 to 0.59) x
MDI+CGM
MDI+CGM
Studies with different within study group insulin delivery modality
SMBG versus CGM 0.19 (-0.41 to 0.79) 2
B) FGM and SMBG
Comparison Mean difference Direct comparisons (number of Indirect comparisons
MDI+FGM versus 0.39 (−0.22 to 1.01) x
CSII+Calc
CSII+SMBG

Diabetes mellitus
MDI+FGM versus 0.09 (−0.43 to 0.61) 1

MDI+SMBG
MDI+Calc
SMBG versus FGM 0.01 (-0.65 to 0.67) 1
C) FGM and CGM

MDI+FGM versus 0.61 (0.03 to 1.19) x
CSII+CGM
MDI+FGM versus 0.54 (−0.03 to 1.11) 1
MDI+CGM
FGM versus CGM 0.18 (-0.71 to 1.07) x
D) CGM/FGM and integrated
CSII+CGM versus 0.36 (−0.19 to 0.90) 3
integrated
MDI+CGM versus 0.42 (−0.17 to 1.02) x
integrated
MDI+FGM versus 0.96 (0.20 to 1.72) x
integrated
CGM: continuous glucose monitoring; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion; FGM: flash glucose
monitoring; MDI: multiple daily injections; SMBG: self-monitoring of blood glucose.*The intervention
which is mentioned secondly is the reference category, for example for the comparison CSII+Calc versus
CSII+CGM, CSII+CGM is the reference category. Values in bold are statistically significant (p<0.05)
Ranking of technologies
Network meta-analysis offers the unique possibility to rank the competing interventions. The surface under
the cumulative ranking curve (SUCRA) value may be seen as the percentage of effectiveness (or safety) a
treatment achieves in relation to an imaginary treatment that is always the best without any uncertainty. The
higher the SUCRA value, and the closer to 100%, the higher the likelihood that an intervention is in the top
rank or one of the top ranks among the competing interventions. Note that the evidence on which the SUCRA
rankings are based is of low certainty and therefore rankings should be interpreted with caution.

Diabetes mellitus
Ranking interventions by HbA1c reduction favored integrated systems (SUCRA=96), CSII with standalone
CGM (SUCRA=80), MDI with CGM (SUCRA=73), and CSII with bolus calculators (SUCRA=53).
Hypoglycemia (crucial outcome measure)

Pease (2020a) included 19 studies that reported on the outcome measure non-severe hypoglycemia, which
was defined as hypoglycemic threshold < 3.9mmol/L (70mg/dL). If multiple thresholds were reported, the
highest threshold < 3.9mmol/L (70mg/dL) was used. The presence of hypoglycemic symptoms was not
required since this information was often not available in the studies. Note that the hypoglycemic threshold
used by Pease (2020a) is considerably higher than the threshold of < 3.0 mmol/L defined by the current
guideline committee (also see Ratner, 2018). The network plots are shown in Figure 2.
Figure 2
Network plots of diabetes management comparisons for the outcome non-severe hypoglycemia,

Diabetes mellitus
stratified for studies with same versus different within study group insulin delivery modality (top and
lower panel respectively). The networks consist of eight and three interventions (nodes) and 19 RCTS
(2,080 participants). Details on number of RCT’s and participants are not reported specifically for the
same versus different within-study insulin delivery modalities. The size of each circle and the width of
each line is proportional to the number of participants randomized in the intervention and the number of
trials. Calc: bolus calculator; CGM: continuous glucose monitoring; CSII: continuous subcutaneous insulin
infusion; FGM: flash glucose monitoring; MDI: multiple daily injections; SMBG: self-monitoring of blood
glucose
Results of the network meta-analysis for the outcome measure non-severe hypoglycemia for the different
comparison categories (SMBG versus CGM, FGM versus SMBG, FGM versus CGM and CGM/FGM versus
integrated systems) are reported in Table 3. Pease (2020a) reported mean differences (95%CI) in non-severe
hypoglycemic events per patients/week for several comparisons within the four comparison categories and
stratified for studies with same versus different within study group insulin delivery modalities. Since those
comparisons are not independent from each other, it was not valid to pool the data.
Most studies were open-label studies and therefore carrying a high risk of performance bias, due to the lack
of blinding. It is likely that this had a large impact on the results on the outcome measure non-severe
hypoglycemia. Besides, in part of the trials the method of randomisation (sequence generation and/or
allocation concealment) was unclear, which also might have led to bias. Finally, considerable bias may result
from the fact that the network meta-analysis combined results from studies using different hypoglycemic
thresholds, including studies with high hypoglycemic thresholds (< 3.9 mmol/l) close to the target range of
blood glucose (4 to 10 mmol/l).
SMBG versus CGM

The different comparisons between SMBG and CGM revealed inconsistent results. The mean difference in
non-severe hypoglycemic events per patient/week between SMBG and CGM varied between -0.27 and 1.65
(Table 3a). Negative values indicate lower number of hypoglycemic events per patient/week for SMBG. It is
important to note that CGM may increase the chance of detecting hypoglycemia and result in an
overestimation of hypoglycemic events as compared to SMBG. Assuming that the efficacy of insulin treatment
is mainly determined by the quality (timing, frequency) of glucose measurement and not by the method of
insulin delivery (MDI or CSII), the results indicate overall that CGM has an advantage over SMBG, although
the added value in terms of fewer non-severe hypoglycemic events may be relatively small and not reach the
threshold for clinical relevance (1 event per patient/week).
FGM versus SMBG

FGM resulted in lower number of hypoglycemic events per patient/week compared to SMBG. The mean
difference in non-severe hypoglycemic events per patients/week between FGM and SMBG varied between -
0.27 and -0.96, in favor of FGM (Table 3b). It is however likely that patients using FGM checked their glucose
levels more frequently compared to patients in the SMBG group. This could have resulted in higher detection
rates of hypoglycemic events in the FGM group, compared to the SMBG group. Therefore, it is likely that the
difference in number of hypoglycemic events between FGM and SMBG might be even larger, in favor of
FGM. Assuming that the efficacy of insulin treatment is mainly determined by the quality (timing, frequency)

Diabetes mellitus
of glucose measurement and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the results indicate overall
that FGM has a consistent advantage over SMBG, although the added value in terms of fewer non-severe
hypoglycemic events may be relatively small and not reach our threshold for clinical relevance (1 event per
patient/week).
FGM versus CGM

The different comparisons between FGM and CGM revealed inconsistent results. The mean differences in
non-severe hypoglycemic events per patient/week between FGM and CGM were respectively -0.55 (: in
favour of FGM) and 0.69 (: in favour of CGM; see Table 3c). It is important to note that CGM may increase the
chance of detecting hypoglycemia and result in a slight overestimation of hypoglycemic events as compared
to FGM. Although the effect estimates are broad leading to serious imprecision and it remains unclear
whether CGM (slightly) reduces the rate of non-severe hypoglycemic events as compared to FGM, or vice
versa, the results suggest that the difference in rate of non-severe hypoglycemic events between FGM and
CGM may be relatively small and not reach the threshold for clinical relevance (1 event per patient/week).

The different comparisons between CGM and FGM revealed inconsistent results. The mean differences in
non-severe hypoglycemic events per patient/week between CGM/FGM (non-integrated) and integrated
systems and varied between -0.64 to 0.60 (Table 3d). Negative values indicate lower number of hypoglycemic
events per patient/week for CGM or FGM. Although the effect estimates are broad leading to serious
imprecision and it remains unclear whether integrated systems (slightly) reduce the rate of non-severe
hypoglycemic events as compared to non-integrated systems (CGM/FGM), the results suggest that the
difference in rate of non-severe hypoglycemic events between integrated systems and non-integrated
systems (CGM/FGM) may be relatively small and not reach the threshold for clinical relevance (1 event per
patient/week).
Table 3 Mean difference (network estimate; 95%CI) in non-severe hypoglycemic events per patient/week
for different diabetes management comparisons (adapted from Pease (2020a))
A) SMBG and CGM
Comparison* Mean difference Direct comparisons (number of Indirect
(95%CI) studies) comparisons
only
CSII+Calc versus CSII+CGM 0.42 (−0.86 to 1.69) 1
CSII+SMBG versus −0.05 (−1.17 to 1.07) x
CSII+CGM
MDI+SMBG versus −0.27 (−1.34 to 0.79) 1
CSII+CGM
MDI+Calc versus CSII+CGM −0.09 (−1.23 to 1.04) x
CSII+Calc versus MDI+CGM 1.65 (0.57 to 2.73) x

Diabetes mellitus
CSII+SMBG versus 1.18 (0.43 to 1.94) x

MDI+CGM
MDI+Calc versus MDI+CGM 1.14 (0.32 to 1.97) x
MDI+CGM
SMBG versus CGM Not reported Not reported Not reported
B) FGM and SMBG
Comparison Mean difference Direct comparisons (number of Indirect
only
MDI+FGM versus CSII+Calc −0.96 (−2.13 to 0.20) x
MDI+FGM versus −0.50 (−1.36 to 0.37) x
CSII+SMBG
MDI+FGM versus -0.27 (−1.07 to 0.52) 1
MDI+SMBG
MDI+FGM versus MDI+Calc −0.45 (−1.38 to 0.48) x
FGM versus SMBG Not reported Not reported Not reported
C) FGM and CGM
only
MDI+FGM versus CSII+CGM −0.55 (−1.87 to 0.78) x
MDI+FGM versus MDI+CGM 0.69 (−0.34 to 1.72) x
Studies with different within study group insulin
delivery modality
FGM versus CGM Not reported Not reported Not reported
only
CSII+CGM versus integrated 0.60 (-0.81 to 2.01) 1
MDI+CGM versus integrated −0.64 (−2.53 to 1.25) x

Diabetes mellitus
MDI+FGM versus integrated 0.05 (−1.88 to 1.99) x

which is mentioned secondly is the reference category, for example of the comparison CSII+Calc versus
Ranking technologies by non-severe hypoglycemia rates favored MDI with CGM (SUCRA=95), MDI with FGM
(SUCRA=68), and integrated systems comprising low-glucose suspend or hybrid closed-loop therapy
(SUCRA=64).
Severe hypoglycemia (crucial outcome measure)

Pease (2020a) included 40 studies that reported on the outcome measure severe hypoglycemia, which was
defined as hypoglycemic events requiring third-party assistance. The network plots are shown in Figure 3a
and 3b.
Figure 3a and 3b

Diabetes mellitus
Network plot of diabetes management comparisons comprising the same within-study insulin delivery
modalities for the outcome severe hypoglycemia. The network consists of eight interventions (nodes) and
36 RCTs (2,844 person years)
Network plot of diabetes management comparisons comprising different within-study insulin delivery
modalities for the outcome severe hypoglycemia. The network consists of four interventions (nodes) and
four RCTs (263 person years). The size of the circle is proportional to the number of participants
randomised to the intervention and the width of the line is proportional to the number of trials. Calc:
bolus calculator; CGM: continuous glucose monitoring; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion;
FGM: flash glucose monitoring; MDI: multiple daily injections; SMBG: self-monitoring of blood glucose
Results of network meta-analysis for the outcome measure severe hypoglycemia for the different comparison
categories (SMBG versus CGM, FGM versus SMBG, FGM versus CGM and CGM/FGM versus integrated
systems) are reported in Table 4. Because of the small number of events, a skewed distribution and variation
in study length, Pease (2020a) estimated the rate ratio of participants with at least one severe hypoglycemic
event per person-year. Pease (2020a) reported the rate ratios (95%CI) for severe hypoglycemia for several

Diabetes mellitus
comparisons within the four comparison categories and stratified for studies with same versus different within
study group insulin delivery modalities. Since those comparisons are not independent from each other, it was
not valid to pool the data. Number needed to treat is calculated based on a background risk of 30% on one
severe hypoglycemic event per person-year.
In part of the trials the method of randomisation (sequence generation and/or allocation concealment) was
unclear, which might have led to bias. In addition, most of the included trials had high risk of performance
bias, since blinding of the participants and the clinicians was impossible. It is however unlikely that this had a
large influence on the outcome measure severe hypoglycemia.
SMBG versus CGM

The different comparisons between SMBG and CGM revealed inconsistent results. However, the direction of
the effect estimates is mainly in favor of CGM. The rate ratio of patients with at least one severe
hypoglycemic event per person-year varied between 0.69 and 3.45 (Table 4a). Values < 1 indicate lower rates
of patients with at least one severe hypoglycemic event per person-year for SMBG, compared to CGM. Note
that the effect estimates are very broad as a result of the low number of severe hypoglycemic events.
Assuming that the efficacy of insulin treatment is mainly determined by the quality (timing, frequency) of
glucose measurement and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the overall results might
suggest that CGM has an advantage over SMBG. However, all effect estimates are very imprecise and
conclusions are very uncertain.
FGM versus SMBG

FGM resulted in lower rates of patients with at least one severe hypoglycemic event per person-year,
compared to SMBG. Rate ratios varied between 0.21 and 0.48 (Table 4b), in favor of FGM, but the effect
estimates are very broad. Assuming that the efficacy of insulin treatment is mainly determined by the quality
(timing, frequency) of glucose measurement and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the
overall results might suggest that FGM has a consistent advantage over SMBG. However, all effect estimates
are very imprecise and conclusions are very uncertain.
FGM versus CGM

FGM resulted in lower rates of patients with at least one severe hypoglycemic event per person-year,
compared to CGM. Rate ratios were between 0.33 and 0.72 (Table 4c), in favor of FGM, but the effect
estimates are very broad. Assuming that the efficacy of insulin treatment is mainly determined by the quality
(timing, frequency) of glucose measurement and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the
overall results might suggest that FGM has an advantage over CGM. However, all effect estimates are very
imprecise and conclusions are very uncertain.

The different comparisons between CGM or FGM and integrated systems revealed inconsistent results. The
rate ratio of patients with at least one severe hypoglycemic event per person-year varied between 0.43 and
1.32, but the effect estimates are very broad (Table 4d). Values < 1 indicate lower rates of patients with at
least one severe hypoglycemic event per person-year for FGM or CGM, compared to integrated systems.

Diabetes mellitus
glucose measurement and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the overall results might
suggest that FGM or CGM has an advantage over integrated systems. However, all effect estimates are very
imprecise and conclusions are very uncertain.
Table 4 Rate Ratios (network estimates; 95%CI) for the outcome measure severe hypoglycemia (per
person-year) for different diabetes management comparisons (adapted from Pease (2020a)
A) SMBG and CGM
Comparison* Rate Ratio Direct comparisons (number of Indirect comparisons
CSII+Calc versus 1.57 (0.57 to 2
CSII+CGM 4.33)
CSII+SMBG versus 0.69 (0.32 to x
CSII+CGM 1.46)
MDI+SMBG versus 0.90 (0.48 to 4
CSII+CGM 1.67)
MDI+Calc versus 1.51 (0.63 to x
CSII+CGM 3.62)
CSII+Calc versus 3.45 (0.79 to x
MDI+CGM 14.29)
CSII+SMBG versus 1.52 (0.42 to x
MDI+CGM 5.56)
MDI+Calc versus 3.33 (0.85 to x

MDI+CGM 12.99)
MDI+SMBG versus 1.97 (0.59 to 3
MDI+CGM 6.58)
SMBG versus CGM Not reported 2 x
B) FGM and SMBG
Comparison Rate Ratio Direct comparisons (number of Indirect comparisons
MDI+FGM versus 0.21 (0.02 to x
CSII+Calc 1.80)
CSII+SMBG 3.65)
MDI+FGM versus 0.37 (0.05 to 1
MDI+SMBG 2.63)

Diabetes mellitus

MDI+Calc 1.74)
FGM versus SMBG Not reported 1 x
C) FGM and CGM
CSII+CGM 2.61)
MDI+FGM versus 0.72 (0.08 to 1
MDI+CGM 6.25)
FGM versus CGM Not reported x
CSII+CGM versus 1.32 (0.23 to 3
integrated 7.69)
MDI+CGM versus 0.60 (0.07 to x
integrated 5.03)
MDI+FGM versus 0.43 (0.03 to Not reported Not reported
integrated 6.15)
monitoring; MDI: multiple daily injections; SMBG: self-monitoring of blood glucose. *The intervention
CSII+CGM, CSII+CGM is the reference category. None of the values are statistically significant (p<0.05)
Similar ranking values were found for MDI with FGM or CGM (SUCRA=80 and 78, respectively), CSII with
SMBG (SUCRA=67), as well as integrated CSII and CGM systems (SUCRA=53.7).
Quality of life (crucial outcome measure)
Pease (2020a) included 14 studies which reported on health-related quality of life, as measured with a
validated tool (for example Diabetes Quality of Life measure (DQOL), SF-36, SF-12). The network plots are
shown in Figure 4.
Figure 4

Diabetes mellitus
Network plots of diabetes management comparisons for the outcome quality of life, stratified for studies
with same versus different within study group insulin delivery modality. The networks consist of seven
and two interventions (nodes) respectively, a total of 14 RCTS (1,499 participants). Details on number of
RCTs and participants are not reported specifically for the same versus different within-study insulin
delivery modalities. The size of each circle and the width of each line is proportional to the number of
participants randomized to each intervention and the number of trials. Calc: bolus calculator; CGM:
continuous glucose monitoring; CSII: continuous subcutaneous insulin infusion; FGM: flash glucose
monitoring; MDI: multiple daily injections; SMBG: self-monitoring of blood glucose
Results of network meta-analysis for the outcome measure quality of life for the different comparison
categories (SMBG versus CGM, FGM versus SMBG, FGM versus CGM and CGM/FGM versus integrated
systems) are reported in Table 5. Pease (2020a) estimated standardized mean difference, after correction for
the direction of the different QoL scoring instruments. Higher scores indicate higher levels of reported quality
of life. Pease (2020a) reported standardized mean difference (95%CI) for quality of life for several

Diabetes mellitus
comparisons within the four comparison categories and stratified for studies with same versus different within
study group insulin delivery modalities. Since those comparisons are not independent from each other, it was
not valid to pool the data.
Most of the included trials had high risk of performance bias, since blinding of the participants and the
clinicians was lacking. This might have had a large impact on the results on the outcome measure quality of
life. Besides, in part of the trials the method of randomisation (sequence generation and/or allocation
concealment) was unclear. Finally, bias may result from the fact that the network meta-analysis combined
results from different QoL instruments. There is no consensus on the most accurate or representative tool to
assess QoL, and the quality of life of the participants at the start of the trials is likely to be high i.e. there may
be little room for improvement in QoL scores.
SMBG versus CGM

The standardized mean differences in quality of life between SMBG and CGM varied between -0.70 and 0.05
(Table 5a). Negative values indicate lower levels of reported quality of life for SMBG, compared to CGM. For
the comparison MDI+SMBG versus MDI+CGM this standardized mean difference is statistically significant and
clinically relevant (> 0,5). None of the other differences reach the threshold for a clinically relevant effect.
glucose measurement and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the results indicate overall that
CGM has an advantage over SMBG, although the added value in terms of additional improvement in
measured health-related quality of life is relatively small and may not reach our threshold for clinical
relevance. The results should be interpreted with caution due to high risk of bias in the included trials. The
trials were not blinded, which might have led to an overestimation of quality of life in the CGM group as
compared to the SMBG group.
FGM versus SMBG

FGM resulted in higher levels of reported quality of life, compared to SMBG. Standardized mean differences
in quality of life varied between 0.11 and 0.44, in favor of FGM (Table 5b). None of the differences are
statistically significant or reach the threshold for a clinically relevant effect (< 0.5). Assuming that the efficacy
of insulin treatment is mainly determined by the quality (timing, frequency) of glucose measurement and not
by the method of insulin delivery (MDI or CSII), the results indicate overall that FGM has an advantage over
SMBG, although the added value in terms of additional improvement in measured health-related quality of
life is relatively small and generally does not reach our threshold for clinical relevance. The results should be
interpreted with caution due to high risk of bias in the included trials. The trials were not blinded, which might
have led to an overestimation of quality of life in the FGM group as compared to the SMBG group.
FGM versus CGM

The standardized mean differences in reported quality of life between FGM and CGM were respectively 0.16
and -0.26 (Table 5c). Negative values indicate lower levels of reported quality of life for FGM, compared to
CGM. None of the differences are statistically significant or reach the threshold for a clinically relevant effect
(< 0.5), and the confidence intervals are broad.

Diabetes mellitus
None of the included studies reported on the outcome measure quality of life for the comparison between
CGM or FGM and integrated systems.
Table 5 Standardized mean differences (network estimates; 95%CI) for the outcome measure quality of
life for different diabetes management comparisons (adapted from Pease (2020a))
A) SMBG and CGM
Comparison* Standardized mean Direct comparisons (number Indirect
difference (95%CI) of studies) comparisons only
CSII+Calc versus 0.05 (−0.67 to 0.77) 1
CSII+CGM
CSII+SMBG versus −0.05 (−0.76 to 0.65) x
CSII+CGM
MDI+SMBG versus −0.28 (−0.90 to 0.35) 1
CSII+CGM
MDI+Calc versus −0.21 (−0.99 to 0.57) x
CSII+CGM
CSII+Calc versus -0.37 (−1.10 to 0.36) x
MDI+CGM
CSII+SMBG versus -0.48 (−1.05 to 0.10) x
MDI+CGM
MDI+Calc versus −0.63 (−1.28 to 0.02) x
MDI+CGM
MDI+SMBG versus −0.70 (−1.15 to −0.25) 2
MDI+CGM
SMBG versus CGM Not reported Not reported Not reported
B) FGM and SMBG
Comparison Standardized mean Direct comparisons (number Indirect
CSII+Calc
CSII+SMBG
MDI+SMBG

Diabetes mellitus

MDI+Calc
FGM versus SMBG Not reported Not reported Not reported
C) FGM and CGM
CSII+CGM
MDI+FGM versus −0.26 (−1.04 to 0.52) 1
MDI+CGM
FGM versus CGM Not reported Not reported Not reported
CSII+CGM versus No data No data No data
integrated
MDI+CGM versus No data No data No data
integrated
MDI+FGM versus No data No data No data
integrated
Ranking technologies for QoL favored MDI with CGM (SUCRA=89), MDI with FGM (SUCRA=66), CSII with
insulin advisors (SUCRA=56), as well as CSII with standalone CGM (SUCRA=50).
Ketoacidosis (crucial outcome measure)

Pease (2020a) performed a narrative synthesis for the outcome measure ketoacidosis (DKA). In most of the
studies, DKA was not reported as an outcome measure. Furthermore, most of the studies which reported on
DKA did not provide a definition. In the literature analysis, results are stratified for the four comparisons
(SMBG versus CGM, FGM versus SMBG, FGM versus CGM and CGM/FGM versus integrated systems) and
only evidence from direct comparisons is taken into account.

Diabetes mellitus
SMBG versus CGM

Pease (2020a) included twelve studies which reported on the outcome measure ketoacidosis for the
comparison between SMBG and CGM (Ajian, 2016; Beck, 2017b; Lind, 2017; van Beers, 2016; JDRF, 2008;
Lee, 2007; Peyrot, 2009, Bergenstal, 2010; Hermanides, 2011; Radermecker, 2010; Hirsch, 2008; Tumminia,
2015). In total, there were four episodes of diabetic ketoacidosis in the CGM group, compared to five
episodes in the SMBG group. These results indicate that DKA episodes are rare in both intervention groups,
but statistical power is insufficient to draw any conclusion on a potential difference in risk of DKA between the
interventions.
FGM versus SMBG

Pease (2020a) included two studies which reported on the outcome measure ketoacidosis for the comparison
between FGM and SMBG (Bolinder, 2016 and Oskarsson, 2018). In both studies, there were no episodes of
DKA reported. Due to lack of data, it is not possible to draw any conclusion on a potential difference in risk of
DKA between the interventions.
FGM versus CGM

None of the included studies in Pease (2020a) reported on the outcome measure ketoacidosis for the
comparison between FGM and CGM.

Pease (2020a) included one study which reported on the outcome measure ketoacidosis for the comparison
between CGM or FGM and integrated systems (Kropff, 2015). In both groups, there were no episodes of
hospital admission for DKA. Due to lack of data, it is not possible to draw any conclusion on a potential
difference in risk of DKA between the interventions.
Fear of hypoglycemia (crucial outcome measure)

Pease (2020a) performed a narrative synthesis. In the literature analysis, results are stratified for the four
comparison categories and only direct evidence is taken into account. Fear of hypoglycemia was measured
using the Hypoglycemia Fear Survey (HFS), with higher scores indicating greater fear of hypoglycemia. The
HFS consists of two subscales: 1) worry subscale (18 items, scale 0 to 72) and 2) hypoglycemia avoidant
behavior subscale (15 items, scale 0 to 60). It is important to note that some of the studies reported the score
on the complete HFS, while other studies reported the scores on one or both of the subscales.
All of the included trials had high risk of performance bias because participants and clinicians were not
blinded to the intervention. This might have had a large impact on the results on the outcome measure fear of
hypoglycemia. Furthermore, in part of the trials the method of randomisation (sequence generation and/or
allocation concealment) was unclear, which might have led to bias.
SMBG versus CGM

Pease (2020a) included eight studies which reported on fear of hypoglycemia for the comparison between
SMBG and CGM (Hermanides, 2011; Rubin, 2012; JDRF, 2010b; Markowitz, 2012; van Beers, 2016;
Heinemann, 2018; Lind, 2017; Polonsky, 2017). Results of the narrative syntheses are reported in Table 6.

Diabetes mellitus
Data in most of the studies (5 out of 8 studies) suggest more fear of hypoglycemia in the SMBG group,
compared to the CGM group, two studies found no difference and one study reported less fear of
hypoglycemia in the SMBG group. Differences in HFS scores were generally small and might not reach the
threshold for a clinically relevant effect. Results of these studies should be interpreted with caution due to
high risk of bias in the included trials. The trials were not blinded, which might have led to underestimation of
anxiety levels in the CGM group.
Table 6 Results of the narrative synthesis on the outcome measure fear of hypoglycemia, for the
comparison between CGM and SMBG (Adapted from Pease (2020a))
Study N Outcome CGM SMBG Difference between In favor
measure groups/conclusion of CGM
authors or
SMBG*
Hermanides, CGM: 41 HFS worry- Not Not ‘No difference between No
2011 SMBG: 36 subscale: reported reported groups was noted for the difference
between group HFS scales.’
difference in
change from
baseline
Rubin, 2012 CGM: NR HFS-II 1) Change - 1) Change - 1) Between group CGM
SMBG: NR (Hypoglycemia 1) 6.36, 1.87 difference: 4.49 points;
Total: 334 worry and P<0.001 2) Change - P<0.001
hypoglycemia 2) 2) Change - 0.52 2) Between group
avoidant 2.30 difference 1.78 points;
behavior) P<0.001 P<0.01
JDRF, CGM: 52 HFS Not Not ‘At 26 weeks, there was a CGM
2010b SMBG: 46 reported reported slight (P< 0.05)
improvement favoring
the CGM group for the
HFS total score and HFS
behavior subscale.’
Markowitz, CGM/SMBG: HFS (mean (SD)) 32.0 (8.3) 24.8 (12.2) Between group SMBG
2012 NR difference was not
Total: 49 reported

Diabetes mellitus
Van Beers, CGM: 26 HFS worry- 32.5 38.9 Mean difference (95%CI): CGM
2016 SMBG: 26 subscale (transformed (transformed 6.4 points (1.4–11.4);
to a 0–100 to a 0–100 P=0.014).
scale) scale)
Heinemann, CGM: 75 HFS: 1) baseline 1) 53.0 (37.1 1) 55.0 (35.0 Adjusted between group CGM
2018 SMBG: 74 and 2) end of to 69.8) to 65.0) difference: P=0.0771
study 2) 37.0 (24.0 2) 42.2 (24.5
to 51.0) end to 59.0)
Polonsky, CGM: 105 HFS worry- 1) 15.75 1) 17.30 ‘The worry sub-scale of CGM
2017 SMBG: 53 subscale (12.30) (13.22) the HFS-II was not
1(baseline and 2) 2) 13.48 2) 17.73 significantly different
end of study (10.63) (14.92) between groups.’
Lind, 2017 CGM: 69 Hypoglycemic 1.93 (1.83 to 1.91 (1.81 to Between group No
SMBG: 73 Fear Behavior 2.03) 2.00) difference P=0.45 difference
Scale (mean
(95%CI))
* The results in this column are based on the direction of the effect estimates and does not take into
account whether this difference is statistically significant or clinically relevant
FGM versus SMBG

Pease (2020a) included two studies (Bolinder, 2016 and Oskarsson, 2018). Oskarsson (2018) included 81
participants in the FGM group and 80 in the SMBG group. They reported that there were no significant
between group differences in adjusted means for the HFS outcomes (no details given). Bolinder (2016)
included 42 participants in the CGM group and 77 in the SMBG group. They reported that there was no
statistically significant difference in HFS-worry subscale scores between the groups (−1.2±1.48; P=0.4). These
results suggest no clinically relevant difference in fear of hypoglycemia between patients using FGM in
comparison to SMBG. However, results should be interpreted with caution because of a high risk of bias in
the trials. The trials were not blinded, which might have led to underestimation of anxiety levels in the FGM
group.
FGM versus CGM

Pease (2020a) included one study (Reddy, 2018). In the CGM group (n=20), the within-group difference
(95%CI) in HFS total score was -6.5 (-10.8 to -2.2) compared to -2.0 (-3.8 to 2.8) in the FGM group (n=20). The
between group difference was in favor of CGM (details not reported, P=0.02). In the CGM group, the within-
group difference (95%CI) in HFS worry subscale score was -4.5 (-7.8 to -0.1), compared to 0.5 (-3.0 to 2.8) in
the FGM group. The between group difference was in favor of CGM (details not reported, P=0.02). Overall
these data suggest lower fear of hypoglycemia in the CGM group, compared to the FGM group. This
difference might also reach the threshold for a clinically relevant effect. However, this conclusion is based on a
single and relatively small study.

Diabetes mellitus
Pease (2020a) included one study (Kropff, 2017). Kropff (2017) included 32 participants in their cross-over
trial. In the integrated group the HFS total score was 23.5±16.7, compared to 23.5±16.6 in the CGM group.
For the HFS worry subscale, this score was 11.7±10.1 in the integrated group and 11.6±9.9 in the CGM
group. Neither intervention significantly reduced the fear of hypoglycemia (HFS-II total or worry scale) and
there was no difference between groups. Overall these results suggest no clinically relevant difference in fear
of hypoglycemia between CGM or FGM and integrated systems. However, this conclusion is based on a
single and relatively small study.
Time in target range of blood glucose (crucial outcome measure)

Pease (2020a) performed a narrative synthesis on time in target range of blood glucose. In this literature
analysis, results are stratified for the four comparison categories and only direct comparisons taken into
account. Pease (2020a) defined time in target range of blood glucose as percentage of blood glucose levels
in the range of 3.9 mmol/L (70 mg/dL) to 10.0 mmol/L (180 mg/dL) per unit of time.
blinded to the intervention. It is however unlikely that this had a large impact on the results on the outcome
measure time in target range of blood glucose. However, in part of the trials the method of randomisation
(sequence generation and/or allocation concealment) was unclear, which might have led to bias.
SMBG versus CGM

Pease (2020a) included seven studies (Battelino, 2012; Ajjan, 2016; Beck, 2017b; van Beers, 2016; Lind, 2017;
Heinemann, 2018; JDRF, 2008). Battelino (2012) and Ajjan (2016) did report on time spent in euglycemia, but
this was not specifically reported for the adult sub-group (Battelino, 2012) or for the different intervention
groups (Ajjan, 2016). Therefore, those studies were not included in our literature analysis. Results of the
narrative syntheses are reported in Table 7. Overall, data from the included studies suggest less time in
target range of blood glucose in the SMBG group, compared to the CGM group. In the studies of Beck
(2017b), van Beers (2016) and JDRF (2008) the differences in time in target range of blood glucose might
reach the threshold for a clinically relevant effect.
Table 7 Results of the narrative synthesis on the outcome measure time in target range of blood glucose,
for the comparison between CGM and SMBG (adapted from Pease (2020a))

Diabetes mellitus
Author, N Outcome measure CGM SMBG Difference between In

year groups/conclusion favor
authors of
CGM
or
SMBG*
Beck, CGM: Mean (SD) minutes per day 1) 660±179 1) 650±170 Mean adjusted CGM
2017b 105 within range at 1) baseline and 2) 736±206 2) 650±194 difference between
SMBG: 2) 12 and 24 weeks (pooled) groups 77 min (99%
53 Defined as: 3.9-10mmol/L CI: 6, 147); P=0.005.
Van Beers, CGM: 1) Mean (95% CI) percent of 1) 65.0 (62.8 2) 55.4 (53.1 1) Mean difference CGM
2016 26 time spent in range. to 67.3) to 57.7) 9.6% (8.0, 11.2);
SMBG: 2) Mean (95% CI) time (hours) 2) 15.6 (15.1 2) 13.3 (12.7 P<0.0001
26 spent in range. to 16.2) to 13.8) 2) Mean difference
Defined as: 4.0-10mmol/L 2.3 hours (1.9, 2.7);
P<0.0001
Lind, 2017 CGM: Mean (SD) percentage of time 42.28±14.95) 39.81±12.56 n.a. CGM
69 with glucose levels Median IQR: Median IQR:
SMBG: Defined as: 3.9-10 mmol/L 41.7 (8.0, 41.0 (8.4,
73 73.8) 65.2)
Heinemann, CGM: Mean (SD) percentage time 1) 58.5±17.7 1) 56.5±12.2 1) Adjusted between CGM
2018 75 spent with glucose >3.9 and 2) 54.4±16.6 2) 53.6±12.7 group difference
SMBG: <10.0mmol/L as measured (95% CI): 3.1% (0.0
74 with 1) to 6.2); P=0.0535
CGM and 2) SMBG 2) Adjusted between
group difference
(95% CI): 3.4% (-1.0
to 7.9); P=0.1251
JDRF, 2008 CGM: Mean (SD) minutes per day 854±986 811±840 Difference between CGM
52 with glucose in range. groups: P<0.001
SMBG: Defined as: 71-180mg/dL
46
*The results in this column are based on the direction of the effect estimates (if provided) and does not
take into account whether this difference is statistically significant or clinically relevant
FGM versus SMBG

Diabetes mellitus
Pease (2020a) included two studies (Bolinder, 2016 and Oskarsson, 2018). Both studies reported on mean
time (hours) spent with glucose within target range, which was defined as glucose levels between 3.9 and 10.0
mmol/L. In the study of Bolinder (2016) patients in the FGM group (n=42) spent 15.0±2.5 hours and 15.8±2.9
hours within target range of blood glucose at respectively the start and the end of the study period,
compared to respectively 14.8±2.8 and 14.6±2.9 in the SMBG group (n=77). The difference in adjusted
means (SD) was 1.0±0.3 hours (P=0.0006). In the study of Oskarsson (2018) patients in the FGM group (n=81)
spent 15.0±2.6 hours and 15.7±2.8 hours within target range of blood glucose at respectively the start and
the end of the study period, compared to respectively 14.3±2.9 and 14.3±3.0 in the SMBG group (n=80). The
difference in adjusted means (95%CI) was 0.9 hours (0.2 to 1.7), in favor of the FGM group. In summary, data
from both studies suggest that more time is spent in the target range of blood glucose in the FGM group,
compared to the SMBG group. However, the differences in time in target range of blood glucose are small
and might not reach the threshold for a clinically relevant effect.
FGM versus CGM

Pease (2020a) included one study (Reddy, 2018). Reddy (2018) reported on the median (IQR) percentage time
in range of blood glucose at follow-up, defined as a blood glucose between 3.9 to 10.0 mmol/L. In the CGM
group (n=20), median (IQR) percentage of time in range was 65.9 (53.5 to 74.8), compared to 60 (54.5 to 67.8)
in the FGM group (n=20). Median change from baseline was 12.7% (7.2 to 11.7) in the CGM group, compared
to 5.3% (1.1 to 11.7) in the SMBG group (P=0.05). Data from this study suggest that less time is spend in
target range of blood glucose in the FGM group, compared to the CGM group. This difference in time in
target range of blood glucose might reach the threshold for a clinically relevant effect. However, this
conclusion is based on a single study with a relatively small number of participants.
Integrated versus CGM/FGM

Pease (2020a) included three studies which reported on time in target range of blood glucose for the
comparison between an integrated system and CGM (Kropff, 2015, Thabit, 2015; Tauschman, 2018). Kropff
(2015) reported on the median (IQR) percentage of time spent within target range of blood glucose, defined
as blood glucose within 3.9 to 10.0 mmol/L. In the integrated system group (n=32), median percentage (IQR)
of time spent within glucose target range was 63.7 (60.4 to 70.1), compared to 59.4 (56.7 to 64.3) in the CGM
group (n=32). Paired difference was 5.0% (3.0 to 6.8, p<0.0001), in favor of the integrated system group.
Thabit (2015) reported mean percentage of time within target range of blood glucose, defined as glucose
levels between 70 to 180 mg/dL (day and night). In the integrated system group (n=33), mean (SD)
percentage of time spent within glucose target range was 67.7±10.6, compared to 56.8±14.2 in the CGM
group (n=33). Paired difference was 11.0% (8.1 to 13.8, P<0.001), in favor of the integrated system group.
Tauschmann (2018) reported on the mean (SD) change of time-in-range (sensor glucose) from baseline to the
end of the study period within the groups. In the integrated system group (n=46) mean improvement in time-
in-range from baseline to end of the study period was 11.6±6.9%, compared to 1.6±5.9% in the CGM group
(n=40). Overall, these data suggest that more time is spend in target range of blood glucose in the integrated
system group, compared to the CGM group. Those differences in time in target range of blood glucose might
also reach the threshold for a clinically relevant effect.
Time above target range of blood glucose (crucial outcome measure)

Pease (2020a) did not report on time above target range of blood glucose.

Diabetes mellitus
Time below target range of blood glucose (crucial outcome measure)

Pease (2020a) did not report on time below target range of blood glucose.
Patient satisfaction (important outcome measure)

Pease (2020a) performed a narrative synthesis on patient satisfaction. Results are stratified for the four
comparison categories, only direct evidence is taken into account. Studies that reported on patient
satisfaction using the Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ) were included, both DTSQ -
status and DTSQ - change could be used. DTSQ is composed of two different parts. The first part assesses
treatment satisfaction with a total score ranging from 0 to 36. Higher scores indicate higher level of treatment
satisfaction. The second part focuses on burden of hyper- and hypoglycemia.
blinded to the intervention. This might have had a large impact on the results on the outcome measure
patient satisfaction. Furthermore, in part of the trials the method of randomisation (sequence generation
and/or allocation concealment) was unclear, which might have led to bias.
SMBG versus CGM

Pease (2020a) included three studies which reported on patient satisfaction for the comparison between
SMBG and CGM (Hermanides, 2011; Ajjan, 2016 and Lind, 2017).
Hermanides (2011) included 41 participants in the CGM group and 36 in the SMBG group. They reported the
between group difference in DTSQ change from baseline (version and part of DTSQ not specified). This
difference was 8.6 (6.2 to 11.0, P<0.001), in favor of CGM.
Ajjan (2016) reported on the DTSQs and the DTSQc (part not specified). They concluded that there were no
statistically significant differences in reported treatment satisfaction between the CGM group (n=29) and the
SMBG group (n=13) with regard to overall satisfaction (respectively 12.69 versus 11.61, P= 0.5765). Further
details were not reported.
Lind (2017) reported the scores on the DTSQs and the DTSQc (part not specified) for the CGM (n=69) and the
SMBG group (n=73). For the DTSQs, the mean score (95%CI) was 30.21 (29.47 to 30.96) in the CGM group,
compared to 26.62 (25.61 to 27.64) in the SMBG group. For the DTSQc the mean score (95%CI) was 13.20
(12.13 to 14.28) in the CGM group, compared to 5.97 (3.64, 8.30) in the SMBG group. The differences
between the groups were statistically significant (P<0.001). In summary, these data suggest lower levels of
treatment satisfaction in the SMBG group, compared to the CGM group. Except for the study of Ajjan (2016)
those differences between the groups were statistically significant and might also reach the threshold for a
clinically relevant effect. However, results have to be interpreted with caution due to risk of bias in the trials.
The trials were not blinded, which might have led to an overestimation of the potential difference in
treatment satisfaction between CGM and SMBG, in favor of CGM.
FGM versus SMBG

Diabetes mellitus
Pease (2020a) included two studies which reported on patient satisfaction for the comparison between FGM
and SMBG (Bolinder, 2016; Oskarsson, 2018). Both studies reported on the first part of the DTSQ (version of
DTSQ not specified).
Bolinder (2016) reported that the total treatment satisfaction score showed a statistically significant increase
in the FGM group as compared with the SMBG group (6.1 ±0.84; P<0.0001). Further details are not provided.
Oskarsson (2018) reported mean scores on the first part of the DTSQ for FGM (n=80) and SMBG (n=81) at
baseline and follow-up. The mean DTSQ score (SD) for FGM at baseline was 28.3±4.7 and 13.3±5.4 at follow-
up, compared to a baseline score of 27.7±5.3 and a follow-up score of 6.8 ±6.2 in the SMBG group.
Oskarsson (2018) concluded that both groups were less satisfied at follow-up than at baseline, but that the
total treatment satisfaction score favored FGM over SMBG. In summary, these data suggest higher levels of
treatment satisfaction in the FGM group, compared to the SMBG group. These differences in treatment
satisfaction might reach the threshold for a clinically relevant effect. However, results have to be interpreted
with caution due to risk of bias in the trials. The trials were not blinded, which might have led to
overestimation of the potential difference in treatment satisfaction between FGM and SMBG, in favor of
FGM.
FGM versus CGM

Pease (2020a) did not include studies which reported on patient satisfaction for the comparison between
FGM and CGM.

Pease (2020a) included one study (Kropff, 2017). Kropff (2017) included 32 participants in their cross-over
trial. They reported on treatment satisfaction using the first part of the DTSQs and the DTSQc. For the DTSQs
the score at follow-up in the group using the integrated system was 28.0±7.1, compared to 28.2±5.2 in the
CGM group. For the DTSQc the score at follow-up in the group using the integrated system was 3.3±2.6
compared to 3.6±1.7 in the CGM group. The authors concluded that the average scores were equally positive
for the use of the integrated system and CGM compared with baseline. In summary, these data suggest no
clinically relevant differences in treatment satisfaction between the integrated system group and the CGM
group. However, results have to be interpreted with caution due to the very low number of participants.
Microvascular complications (important outcome measure)

Pease (2020a) performed a narrative synthesis on complications of diabetes, including diabetic retinopathy,
peripheral neuropathy, nephropathy/end-stage kidney disease (ESKD), ischaemic heart disease (IHD),
cerebrovascular accident (CVA), peripheral vascular disease (PVD), and autonomic neuropathy. Results are
stratified for the four comparison categories and only direct evidence is taken into account.
SMBG versus CGM

Two studies reported on complications of diabetes (Bergenstal, 2010 and Heinemann, 2018). In the study of
Bergenstal (2010) number of deaths were reported. In the SMBG group (n=not reported), one patient died
due to sudden cardiac arrest. This patient had a history of cardiovascular disease. In the CGM group (n=not
reported), none of the patients died. In the study of Heinemann (2018) serious adverse events were reported,

Diabetes mellitus
which was not further defined. In the CGM group (n=75), there were two diabetic foot ulcers and two trauma
precipitating fractures, compared to 1 kidney transplantation and 1 myocardial infarction in the SMBG group
(n=74). These data do not allow a conclusion on the effect of SMBG on microvascular complications,
compared to CGM.
FGM versus SMBG

Pease (2020a) did not include studies which reported on the outcome measure microvascular complications
for the comparison between FGM and SMBG.
FGM versus CGM

for the comparison between FGM and CGM.

for the comparison between integrated systems and CGM/FGM.
Adverse events (important outcome measure)

Pease (2020a) performed a narrative synthesis on the outcome measure adverse events. In this literature
analysis, results are stratified for the four comparison categories (SMBG versus CGM, FGM versus SMBG,
FGM versus CGM and CGM/FGM versus integrated systems). Only evidence from direct comparisons is taken
into account.
SMBG versus CGM

Pease (2020a) included ten studies (Lee, 2007; Bergenstal, 2010; Hermanides, 2011; Hirsch, 2008; Ajjan,
2016; Beck, 2017b; JDRF, 2008; van Beers, 2016; Heinemann, 2018; Lind, 2017). Results of the narrative
synthesis are reported in Table 8. In five studies there were no device related (serious) adverse events
reported in both intervention groups (Hirsh, 2008; Beck, 2017b; van Beers, 2016; Heinemann, 2018 and JDRF,
2008). In other studies, the number of reported (serious) adverse events was higher in the CGM group.
However, these data are insufficient to draw a conclusion on the effect of SMBG on adverse events,
compared to CGM.
Table 8 Results of the narrative synthesis on the outcome measure adverse events, for the comparison
between SMBG and CGM (adapted from Pease (2020a))
Author, Outcome CGM SMBG Remarks/conclusion
year measure
Lee, 2007 Not reported No serious DKA and n.a.
adverse atypical chest
events pain.
reported.

Diabetes mellitus
Bergenstal, Number of 2 1 n.a.

2010 hospital
admissions
Hermanides, Adverse 1 episode of Other serious adverse events:
2011 reactions were DKA related
reported to pump Surgery for aorta bifurcation prosthesis
descriptively failure per Hemianopsia
as numbers of author Respiratory tract infection
participants report. Ketoacidosis (x2) in the SMBG group
and/or Acute gastritis in the CGM group.
numbers of 26 episodes
episodes. in 20
participants.
17
participants
reported
sensor or
infusion site
problems
Hirsch, 2008 Not reported 1 participant 0 episodes No relevant adverse events related to the
(2 episodes) reported intervention.
of skin
abscess
Ajjan, 2016 Safety 15 7 participants ‘There were no serious device-related events. Two
assessment participants experienced adverse events were related to the study device
report experienced adverse event and one adverse event was possibly related to the
adverse study device. Two adverse events were related to
event participation in the study and ten were possibly
related to participation in the study. Furthermore,
31 (63.3%) had sensor insertion site symptoms.’
Beck, 2017b Serious 3 events 0 events No adverse events related to study interventions
adverse among 2 were reported.
events participants
(regardless of
causality)
Van Beers, Serious, 0 device 0 device n.a.
2016 moderate and related related
mild adverse adverse adverse
events events events

Diabetes mellitus
Lind, 2017 Adverse 7 participants 3 participants ‘There were no obvious numerical differences for
events with 9 serious with 9 serious any adverse event between the treatments.’
adverse adverse
events events
(potential (potential
relation to relation to
intervention control
was not intervention
reported). was not
reported).
Heinemann, Adverse 0 device 0 device n.a.
2018 events related related
(serious) adverse adverse
events events
JDRF, 2008 Unexpected 0 events 0 events n.a.
device related
events and
trial related
events
* The results in this column are based on the direction of the effect estimates (if provided) and does not
take into account whether this difference is statistically significant or clinically relevant
FGM versus SMBG

Pease (2020a) included two studies (Bolinder, 2016; Oskarsson, 2018). Bolinder (2016) reported no cases with
serious adverse events related to the intervention in both intervention groups. Thirteen non-serious adverse
events were reported in the FGM group, of which ten were categorized as device-related adverse events.
Oskarsson (2018) reported eight device-related adverse events in six patients in the FGM group. In both
studies, there were no adverse events in the SMBG group. However, data are insufficient to draw a conclusion
on the effect of FGM on adverse events, compared to SMBG.
FGM versus CGM

Pease (2020a) did not include studies which reported on the outcome measure adverse events for the
comparison between FGM and CGM.

Pease (2020a) included two studies (Thabit, 2015 and Kropff, 2015). Kropff (2015) reported that there were no
cases with serious adverse events in both intervention groups. Furthermore, none of the mild to moderate
adverse events were categorized as device-related adverse events. Thabit (2015) reported respectively six
events of inflammation at site of sensor insertion (n=2 integrated group, n=4 CGM group), two events of
ketonemia related to intercurrent illness (n=1 integrated group, n=1 CGM group) and six hypoglycemic
events related to infusion-set occlusion (n=6 integrated group, n=4 CGM group). However, data is insuffient
to draw a conclusion on the effect of CGM on adverse events, compared to integrated systems.

Diabetes mellitus
Update of Pease (2020a)

The results of the two RCTs (Dicembrini, 2020 and Kovatchev, 2020) that were published after the search date
of Pease (2020a) do not affect our conclusions based on Pease (2020a). In the cross-over trial of Dicembrini
(2020) the efficacy of CGM+CSII was compared to the efficacy of SMBG+MDI in 28 adults with DM1. They
concluded that the CGM group was superior to the SMBG group with respect to change in HbA1c and
diabetes treatment satisfaction. Mild skin reactions were mainly reported in the CGM group but were
successfully managed with supplemental products. Kovatchev (2020) performed a cross-over trial in 80 adults
with DM1, and compared a closed-loop system (CLS, evening and night or 24/7) with CGM+CSII. They
concluded that the percentage of time within target range of blood glucose was higher in the CLS groups,
compared to the CGM group. These conclusions are in line with the findings of Pease (2020a).
Level of evidence of the literature

The level of evidence of the literature was assessed per comparison and outcome, using the GRADE-
methodology. The evidence comes from RCTs and therefore started at HIGH certainty. The level of evidence
was subsequently downgraded to MODERATE, LOW or VERY LOW certainty, in case of serious risk of bias,
inconsistency, indirectness, imprecision, or publication bias.
Pease (2020a) also assessed the quality of the evidence using GRADE-methodology for the outcome
measures HbA1c, hypoglycemia, severe hypoglycemia and quality of life (for details see supplementary data,
Pease, 2020a). Because we drew broader conclusions than Pease (2020a), based on the assumption that the
efficacy of insulin treatment is mainly determined by the quality (timing, frequency) of glucose measurement
and not by the method of insulin delivery (MDI or CSII), we downgraded less often for imprecision, sometimes
resulting in higher certainty ratings than those reported in Pease (2020a).
Pease (2020a) did not report on the critical outcome measures depression, hospital admission, nocturnal
hypoglycemia, hypo-unawareness and frequency of blood glucose measurements nor on the important
outcome measures absenteeism and costs. Therefore, no conclusions could be drawn for these outcome
measures.
The level of evidence for each literature conclusion is explained below. The numbers correspond to the
superscript numbers in consecutive conclusions:
1-4. The level of evidence is downgraded to low, due to risk of bias (1 level) and imprecision (1 level, low
GRADE). There was risk of bias, since in part of the trials the method of randomization was not clear
(sequence generation and/or allocation concealment). Furthermore, the 95%CI of the effect estimate crossed
the borders for a clinically relevant difference (HbA1c 0.5%) and/or the null effect.
5. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (1 level), inconsistency (1 level) and
indirectness (1 level, very low GRADE). There was high risk of performance bias since the trials were not
blinded (risk of bias). Pease (2020a) combined studies using different hypoglycemic thresholds, including
studies with high hypoglycemic thresholds (< 3.9 mmol/l) close to the target range of blood glucose (4 to 10
mmol/l).
6. The level of evidence is downgraded to low, due to risk of bias (1 level) and indirectness (1 level, low
GRADE). There was high risk of performance bias since the trials were not blinded (risk of bias). Pease (2020a)

Diabetes mellitus
combined studies using different hypoglycemic thresholds, including studies with high hypoglycemic
thresholds (<3.9 mmol/l) close to the target range of blood glucose (4 to 10 mmol/l).
7-8. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (1 level), inconsistency (1 level) and
indirectness (1 level, very low GRADE). There was high risk of performance bias since the trials were not
blinded (risk of bias). Pease (2020a) combined studies using different hypoglycemic thresholds, including
studies with high hypoglycemic thresholds (< 3.9 mmol/l) close to the target range of blood glucose (4 to 10
mmol/l).
9-12. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (1 level) and very serious
imprecision (2 levels, very low GRADE). There was risk of bias, since in part of the trials the method of
randomization was not clear (sequence generation and/or allocation concealment). Furthermore, the 95%CI of
the effect estimates crossed the borders for a clinically relevant difference (NNT 20) on both sides (very
serious imprecision).
13. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (2 levels) and imprecision (1 level, very
low GRADE). There was high risk of performance bias since the trials were not blinded (risk of bias).
Furthermore, the 95%CI of the effect estimate crossed the borders for a clinically relevant difference (SMD
0.5, imprecision).
14. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (2 levels) and imprecision (1 level, very
low GRADE). There was high risk of performance bias since the trials were not blinded (risk of bias).
Furthermore, the 95%CI of the effect estimate crossed the borders for a clinically relevant difference (SMD
0.5) and the null effect (imprecision).
15. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (1 level), inconsistency (1 level) and
imprecision (1 level, very low GRADE). There was high risk of performance bias since the trials were not
blinded (risk of bias). Furthermore, the 95%CI of the effect estimate crossed the borders for a clinically
relevant difference (SMD 0.5) and the null effect (imprecision).
16. Due to lack of data it was not possible to conclude on the effect of using CGM or FGM for glucose
monitoring on the outcome measure quality of life, compared to using integrated systems in adults with DM1
(no GRADE).
17. Due to few events for all comparisons, it was not possible to draw conclusions on the effect of SMBG,
CGM, FGM and integrated systems, on the outcome measure episodes of ketoacidosis, in adults with DM1
(no GRADE).
18-19. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (2 levels) and imprecision (1 level,
very low GRADE). There was very high risk of performance bias since the trials were not blinded (risk of bias).
Furthermore, number of participants in the studies was low (imprecision).
20-21. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (1 level) and imprecision (2 levels,
very low GRADE). There was risk of performance bias since the trials were not blinded (risk of bias).
Furthermore, number of participants in the studies was very low, since only one small study was included
(imprecision).
22-23. The level of evidence is downgraded to low, due to risk of bias (1 level) and imprecision (1 level, low
(sequence generation and/or allocation concealment). Furthermore, number of participants in the studies was
low (imprecision).
24. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (1 level) and imprecision (2 levels, very
low GRADE). There was risk of bias, since in part of the trials the method of randomization was not clear

Diabetes mellitus
very low, since only one small study was included (imprecision).
25. The level of evidence is downgraded to low, due to risk of bias (1 level) and imprecision (1 level, low
low (imprecision).
26-27. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (2 levels) and imprecision (1 level,
very low GRADE). There was very high risk of performance bias since the trials were not blinded (risk of bias).
Furthermore, number of participants in the studies was low (imprecision).
28. Due to lack of data for the comparison between FGM and CGM, it was not possible to conclude on the
effect of using FGM for glucose monitoring on patient satisfaction, compared to CGM in adults with DM1 (no
GRADE).
29. The level of evidence is downgraded to very low, due to risk of bias (1 level) and imprecision (2 levels, very
low GRADE). There was risk of performance bias since the trials were not blinded (risk of bias). Furthermore,
number of participants in the studies was very low, since only one small study was included (imprecision).
30. Due to few events for the comparison between CGM and SMBG, it was not possible to conclude on the
effect of using CGM for glucose monitoring on the outcome measure microvascular complications, compared
to SMBG in adults with DM1 (no GRADE).
31. Due to lack of data for the comparison between FGM and SMBG, it was not possible to conclude on the
effect of using FGM for glucose monitoring on the outcome measure microvascular complications, compared
to SMBG in adults with DM1 (no GRADE).
effect of using FGM for glucose monitoring on the outcome measure microvascular complications, compared
to CGM in adults with DM1 (no GRADE).
33. Due to lack of data for the comparison between integrated systems and CGM/FGM, it was not possible to
conclude on the effect of using FGM or CGM for glucose monitoring on the outcome measure microvascular
complications, compared to integrated systems in adults with DM1 (no GRADE).
34. Due to very limited data for the comparison between CGM and SMBG, it was not possible to conclude on
the effect of using CGM for glucose monitoring on the outcome measure adverse events, compared to SMBG
35. Due to very limited data for the comparison between FGM and SMBG, it was not possible to conclude on
the effect of using FGM for glucose monitoring on the outcome measure adverse events, compared to SMBG
effect of using those different glucose management systems for glucose monitoring on the outcome measure
adverse events in adults with DM1 (no GRADE).
37. Due to very limited data for the comparison between CGM/FGM and integrated systems, it was not
possible to conclude on the effect of using those different glucose management systems for glucose
monitoring on the outcome measure adverse events in adults with DM1 (no GRADE).
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

Diabetes mellitus
P: patients with DM1 on basal-bolus regimen (multiple daily injections (MDI) or Continuous Subcutaneous
Insulin Infusions (CSII));
I/C: four comparisons:
Self-monitoring of blood glucose (SMBG) versus continuous glucose monitoring (CGM).

SMBG versus flash glucose monitoring (FGM).
CGM versus FGM.
Semi-closed loop versus CGM or FGM.
O: frequency of blood glucose measurements, HbA1c, hypoglycemia, severe hypoglycemia, nocturnal

hypoglycemia, ketoacidosis, hospital admission, hypo-unawareness, fear of hypoglycemia, time within the
target range of blood glucose, time above the target range of blood glucose, time below the target range of
blood glucose, quality of life, depression, patient satisfaction, absenteeism, microvascular complications,
adverse events, costs
Relevant outcome measures

The guideline development group considered frequency of blood glucose measurements (finger pricking or
sensor), HbA1c, hypoglycemia (total, severe, nocturnal), ketoacidosis, hospital admission, hypo-unawareness,
fear of hypoglycemia, time within the target range of blood glucose, time above the target range of blood
glucose, time below the target range of blood glucose, quality of life and depression as critical outcome
measures for decision making; and patient satisfaction, absenteeism, microvascular complications, adverse
events and costs as important outcome measures for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows:
Target range of blood glucose: blood glucose between 4 to 10 mmol/l (Battelino, 2019).
Below target range of blood glucose: blood glucose ≤ 3.9 mmol/l (Battelino, 2019).
Above target range of blood glucose: blood glucose > 10 mmol/l (Battelino, 2019)
Quality of life (validated instrument).
Hypoglycemia: blood glucose < 3.0 mmol/L (54 mg/dL; Ratner, 2018). This cut-off point is used to
assess hypoglycemia in clinical trials.
Severe hypoglycemia: hypoglycemic events requiring third-party assistance.
A priori, the working group did not define the other outcome measures listed above but used the definitions
used in the studies.
For the outcome measure HbA1c, the working group defined a difference of 5 mmol/mol (0.5%) as the
threshold for clinical decision making, and for time in range in blood glucose (TIR) a threshold of 5% was
used. For outcome measures severe hypoglycemia and ketoacidosis, the working group defined a number
needed to treat of 100 as the threshold for clinical decision making. For non-severe hypoglycemia the
threshold was defined as one hypoglycemic event per patient/week. For all other outcome measures, the
default thresholds proposed by the international GRADE working group were used: a 25% difference in
relative risk (RR) for dichotomous outcomes, and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes.

Diabetes mellitus

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms
until April 23, 2020. Two separate searches were performed: one addressing CGM and FGM in comparison to
each other and to SMBG (search 1), and a second (overlapping) search aimed at a comparison between CGM
or FGM and (semi-) closed loop systems (search 2). The detailed search strategies are depicted under the tab
Methods. The systematic literature searches resulted in 858 and 470 hits, respectively. Studies were selected
based on the following criteria: systematic reviews focusing on the comparison between 1) SBMG and CGM,
2) SMBG and FGM, 3) CGM and FGM, and 4) (semi-) closed loop versus CGM or FGM, in patients with DM1.
In the first search 5 systematic reviews were initially selected based on title and abstract screening. After
reading the full text, 4 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab
Methods), and one study was included (Pease, 2020a). Pease (2020a) performed a network meta-analysis
which also covered the comparison between CGM/FGM and (semi-) closed loop systems. Therefore, the
literature analysis was based on the systematic review of Pease (2020a). In addition, we checked whether
relevant RCT’s for the four comparisons had been published after the search date of Pease (2020a). Out of
both searches, seven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the
full text, five studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two
studies were included (Dicembrini, 2020 and Kovatchev, 2020).
Results
Three studies were included in the analysis of the literature: one systematic review (Pease, 2020a) and two
supplementary studies (Dicembrini, 2020 and Kovatchev, 2020). The systematic review covers all four relevant
comparisons. Risk of bias was determined using the Cochrane tool for assessing risk of bias in randomised
trials (Higgins, 2011). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The
assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. For more detailed patient and study
characteristics and results, and risk of bias assessment of the individual studies included in the systematic
review we refer to Pease (2020a).
Verantwoording


Referenties
DCCT (1993). Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the
development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. New England journal of
medicine, 329(14), 977-986.
Dicembrini, I., Pala, L., Caliri, M. et al (2020). Combined continuous glucose monitoring and subcutaneous insulin infusion
versus self‐monitoring of blood glucose with optimized multiple injections in people with type 1 diabetes: A randomized
crossover trial. Diabetes, Obesity and Metabolism.
FMS (2018). Consultkaart Diabetes type 1 bij volwassenen (>18 jaar): een insulinepen of een insulinepomp. Link:
https://consultkaart.nl/wp-content/uploads/2018/03/FMS_ck_Diabetes-type-1-bij-volwassenen_2018.01.pdf (geraadpleegd 8

Diabetes mellitus
april 2021).
Fokkert, M., van Dijk, P., Edens, M., Barents, E., Mollema, J., Slingerland, R.,... & Bilo, H. (2019). Improved well-being and
decreased disease burden after 1-year use of flash glucose monitoring (FLARE-NL4). BMJ Open Diabetes Research and Care,
7(1), e000809.
Higgins, J. P., Altman, D. G., Gøtzsche, P. C., Jüni, P., Moher, D., Oxman, A. D.,... & Sterne, J. A. (2011). The Cochrane
Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. Bmj, 343.
Kovatchev, B. P., Kollar, L., Anderson, S. M. et al (2020). Evening and overnight closed-loop control versus 24/7 continuous
closed-loop control for type 1 diabetes: a randomised crossover trial. The Lancet Digital Health, 2(2), e64-e73.
NDF (2015). Consensusdocument ‘Kwaliteitscriteria voor optimale en doelmatige inzet insulinepomptherapie en
hulpmiddelen’. Nederlandse Diabetes Federatie, Amersfoort. April 2015. Link:
https://www.zorgstandaarddiabetes.nl/extrapage/richtlijnen-diabeteszorg-en-preventie/ (geraadpleegd 29 maart 2021).
NDF (2020). Consensusdocument ‘Kwaliteitscriteria voor optimale en doelmatige inzet FGM en CGM'. Nederlandse Diabetes
Federatie, Amersfoort. Juli 2020. Link: https://www.zorgstandaarddiabetes.nl/extrapage/richtlijnen-diabeteszorg-en-preventie/
(geraadpleegd 29 maart 2021).
NDF (2021). Zorgstandaard Diabetes. Type 1, Verantwoordelijkheden en bevoegdheden. Link:
https://www.zorgstandaarddiabetes.nl/type-1/volwassen/organisatie/diabetesspecifiek/verantwoordelijk-en-bevoegdheden/
(geraadpleegd 8 april 2021).
Pease, A., Lo, C., Earnest, A., Kiriakova, V. et al (2020a). The efficacy of technology in type 1 diabetes: a systematic review,
network meta-analysis, and narrative synthesis. Diabetes Technology & Therapeutics, 22(5), 411-421.
Pease, A., Lo, C., Earnest, A., Kiriakova, V., Liew, D., & Zoungas, S. (2020b). Time in range for multiple technologies in type 1
diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Care, 43(8), 1967-1975.
Pease, A. J., Zomer, E., Liew, D., Earnest, A., Soldatos, G., Ademi, Z., & Zoungas, S. (2020c). Cost-effectiveness analysis of a
hybrid closed-loop system versus multiple daily injections and capillary glucose testing for adults with type 1 diabetes.
Diabetes Technology and Therapeutics, 22(11), 812-821.Pease, A., Lo, C., Earnest, A. et al (2018). Evaluating optimal utilisation
of technology in type 1 diabetes mellitus from a clinical and health economic perspective: protocol for a systematic review.
Systematic reviews, 7(1), 44.
Ratner, R. E. (2018). Hypoglycemia: new definitions and regulatory implications. Diabetes technology & therapeutics, 20(S2),
S2-50.
Reddy, M., Jugnee, N., El Laboudi, A., Spanudakis, E., Anantharaja, S., & Oliver, N. (2018). A randomized controlled pilot study
of continuous glucose monitoring and flash glucose monitoring in people with type 1 diabetes and impaired awareness of
hypoglycaemia. Diabetic Medicine, 35(4), 483-490.
ZiN (2019). Standpunt Flash Glucose Monitoring bij personen met diabetes mellitus met een intensief insulineschema. Link:
https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/standpunten/2019/12/10/fgm (geraadpleegd 29 maart 2021).
Visser, M. M., Charleer, S., Fieuws, S. et al (2021). Comparing real-time and intermittently scanned continuous glucose
monitoring in adults with type 1 diabetes (ALERTT1): a 6-month, prospective, multicentre, randomised controlled trial. The
Lancet.

Diabetes mellitus
Of het gebruik van e-health meerwaarde heeft op de uitkomst van de behandeling

van patiënten met diabetes mellitus type 1
Uitgangsvraag
Heeft het gebruik van e-health meerwaarde op de uitkomst van de behandeling van patiënten met DM1?
Aanbeveling
Overweeg bij iedere patient met DM type I, een educatieprogramma over het gebruik van KH/I ratio,
correctiefactor en het juist berekenen van KH intake, ofwel een glucosemeter of insulinepomp met
boluswizard al of niet in combinatie met een smartphone.
Overwegingen
Om een zo goed mogelijke diabetesregulatie te verkrijgen kunnen hulpmiddelen nuttig zijn. Voorwaarde voor
het nut van hulpmiddelen is wel dat educatie over het beste gebruik hiervan gegeven wordt. Het is van
belang dat iemand met DM1 in staat is tot zelfmanagement, dat wil zeggen om de insuline behandeling aan
te passen aan de dagelijkse variatie in eten en activiteit. Dit vereist kennis van de werkingsduur van de
verschillende insulines, de KH-samenstelling van de voeding en het effect van lichamelijke activiteit. Ook moet
de patiënt in staat zijn een te hoge of te lage glucosewaarde op een juiste manier te corrigeren.
De bovengenoemde studies laten zien dat de beschreven toepassingen met daarbij gebruik van e-health een
verbetering van het HbA1c kunnen geven, maar arbeidsintensief is en veel vraagt van patiënt en hulpverlener.
Veel mensen met DM1 hebben echter een smartphone. Het gebruik van een app hierop die, afhankelijk van
de ingestelde KH/I ratio en correctiefactor, een dosisadvies geeft maakt het een stuk makkelijker deze ook te
gebruiken. Vaak wordt ook gebruik gemaakt van apps die ook het berekenen van de KH hoeveelheid per
maaltijd vergemakkelijkt. Het dagelijks gebruik is niet voor iedereen haalbaar, maar bij goede resultaten en
stabielere instelling motiveert het wel tot verder gebruik. Het is nog te vroeg om te weten of langdurig
consequent gebruik ook leidt tot een betere regulatie op de lange termijn en een mogelijk gunstig effect op
het optreden van complicaties.
Onderbouwing
Achtergrond
Sinds de wijde beschikbaarheid van internet zijn de mogelijkheden voor e-health toegenomen.
E-health is het toepassen van informatie- en communicatietechnologie ten dienste van de gezondheidszorg.
Naast begeleiden van mensen met chronische aandoeningen via internet met uitwisseling van gegevens
(bijvoorbeeld bloedglucose dagcurve) en adviezen (aanpassing insuline dosering), kan bijvoorbeeld ook van
mobiele telefonie gebruik worden gemaakt, zoals het sturen van een SMS-alert de dag voor een poliklinische
controleafspraak. Bij een chronische aandoening zoals DM1 komen ‘compliance’ problemen regelmatig voor.
E-health zou via diverse technieken en projecten hierbij kunnen ondersteunen. Vooral in de jongere
patiëntencategorie zoals pubers en transitiegroepen zou e-health van grote meerwaarde kunnen zijn.
Er is gezocht naar systematische reviews en RCT’s bij patiënten met DM1 waarin een vorm van telemedicine
vergeleken werd met usual care. Er is gezocht in de databases Medline en Embase. Uit het totaal van 149
treffers werden op basis van titel en abstract, 30 studies geselecteerd. Na bestuderen van de full text werden

Diabetes mellitus
3 RCT’s en 1 systematic review geïncludeerd.
Conclusies
Het consequent gebruik van e-health in de vorm van een device met boluswizard en
correctiefactor geeft op korte termijn een statisch significante en klinisch relevante daling van
het HbA1c. Dit effect is meer uitgesproken indien er <24hr feedback is op de data door de
LAAG behandelaar.
Rossi et al., 2010; Charpentier et al., 2011; Franc et al.,2011
Mondelinge educatie over het rekenen met koolhydraten, gebruik van KH/I ratio’s en
correctiefactor is even effectief in het verlagen van het HbA1c als het werken met een device
met boluswizard en correctiefactor. Het gebruik van de device leidt tot een betere
LAAG tevredenheid met de behandeling.
Rossi et al., 2010
Er zijn verschillende vormen van telemedicine onderzocht: alleen telefonische contacten, systemen die
transfer van bloedglucosewaarden naar de hulpverlener mogelijk maken met retrospectieve feedback op de
resultaten en PDA’s die automatische feedback geven (bolusadvies, correctiefactor) met daarnaast
telefonische feedback achteraf.
De systematic review van Franc et al. (2011) betreft veel zeer kleine studies bij over het algemeen matig tot
slechte diabetesregulatie. Het gebruik van devices met boluswizard en correctiefactor tonen een significante
en relevante HbA1c daling na 6 en 12 maanden indien frequente upload naar de hulpverlener plaats vindt en
feedback wordt gegeven binnen 24 uur ten opzicht van usual care of het gebruik van de device zonder
feedback.
In de studie van McCarrier et al. (2009) bestond de telemedicine uit een web-based programma met de
volgende elementen: eigen medische gegevens, mogelijkheid tot uploaden van glucosewaarden naar een
viewer voor zowel patiënt als hulpverlener, dagboek voor registratie van genomen medicatie, voeding,
activiteiten etcetera, een actieplanner voor verbetering self-efficacy en zelfmanagement en een educatie site.
De HbA1c daling in the interventie groep was 0,37%, de controle groep steeg 0,11%. Het verschil tussen de
groepen was statistisch niet significant. Hierbij moet vermeld worden dat tweederde van de deelnemers al
vooraf een HbA1c tussen 7 en 8% had. Hoewel vooraf een onderscheid gemaakt wordt tussen mensen met
een HbA1c<8% en >8% wordt niet gemeld of er een verschil in HbA1c daling tussen deze twee groepen
optrad. Mogelijk waren de aantallen hiervoor ook te klein.
De studie van Rossi et al. (2010) vergeleek een PDA met app voor KH berekening, boluswizard en
correctiefactor met conventionele educatie over het rekenen met koolhydraten, KH/I ratio en correctiefactor.
Beide groepen verbeterden evenveel in HbA1c. De PDA met app was minder kostbaar in tijd en gaf een
significant betere tevredenheid over de behandeling (WHO-DTSQ-score). De mensen in de PDA groep
bleven stabiel wat betreft gewicht, de controle groep kwam gemiddeld 1,5kg aan in gewicht, doch dit verschil
was statistisch niet significant.

Diabetes mellitus
De studie van Charpentier et al. (2011) betrof een PDA met boluswizard en correctiefactor waarbij niet alleen
koolhydraten maar ook activiteiten kunnen worden ingevoerd (Diabeo). De interventie van zes maanden
betrof ofwel alleen zelf met het Diabeo systeem werken of dit in combinatie met tweewekelijkse telefonische
contacten met de hulpverlener. De controle groep kreeg de reguliere driemaandelijkse controles. Het HbA1c
bij de start was in alle groepen gelijk (9%). Aan het eind van de studie was het HbA1c in de groep die het
Diabeo systeem gebruikte gedaald naar 8,6%, in de groep die daarnaast ook regelmatig telefonische
contacten onderhield 8,4%. De daling was alleen statistisch significant voor de laatste groep. De groep met
alleen Diabeo gebruik verbeterde ook, maar statistisch niet significant ten opzichte van de controle groep.
Opgemerkt wordt dat de beide interventie groepen in de zes maanden durende studie vijf uur meer
polikliniekbezoeken hadden dan de controlegroep in verband met invoeren en wijzigen bolusadvies en
correctiefactor.
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht laag voor effecten van het gebruik van e-
health/telemedicine op glycemische regulatie; er is één punt afgetrokken vanwege ernstige imprecisie (kleine
studiegrootte, ook na poolen in de meta-analyse) en één punt voor de korte follow-up. Ook voor het gebruik
van een PDA voor het berekenen van KH, gebruik van boluswizard en correctiefactor is de bewijskracht bewijs
laag in verband met het (nog) kleine aantal studies en de beperkte follow-up. Tevens bleek dat mondelinge
educatie over het gebruik van KH/Insuline ratio’s bij het bepalen van de boluswizard even effectief was als
met een PDA. Het gebruik van de PDA leverde wel tijdswinst op en verbetering van welbevinden. Er zijn
langere termijn studies nodig om te beoordelen of de effecten van het gebruik van PDA voor bolusadvies
etcetera op de lange duur effectief blijft.
Verantwoording


Referenties
Charpentier, G., Benhamou, P.Y., Dardari, D., Clergeot, A., Franc, S., Schaepelynck-Belicar, P., Catargi, B., Melki, V.,. (2011).
The Diabeo software enabling individualized insulin dose adjustments combined with telemedicine support improves HbA1c in
poorly controlled type 1 diabetic patients: a 6-month, randomized, open-label, parallel-group, multicenter trial (TeleDiab 1
Study). Diabetes Care, 34, 533-539.
Franc, S., Daoudi, A., Mounier, S., Boucherie, B., Dardari, D., Laroye, H., Neraud B, Requeda E, (2011). Telemedicine and
diabetes: achievements and prospects. Diabetes & Metabolism, 37, 463-476.
McCarrier, K.P., Ralston, J.D., Hirsch, I.B, Lewis, G., Martin, D.P., Zimmerman, F.J., & Goldberg, H.I. (2009). Web-based
collaborative care for type 1 diabetes: a pilot randomized trial. Diabetes Technol Ther., 11, 211-217.
Rossi, M.C., Nicolucci, A., Di, B.P., Bruttomesso, D., Girelli, A., Ampudia, F.J., Kerr D, Ceriello A, (2010). Diabetes Interactive
Diary: a new telemedicine system enabling flexible diet and insulin therapy while improving quality of life: an open-label,
international, multicenter, randomized study. Diabetes Care, 33, 109-115.

Diabetes mellitus
Wat de meerwaarde is van een endocrinoloog of diabetoloog in vergelijking tot

een internist (generalist / ander deelspecialisme) in de behandeling van
volwassenen met DM1
Uitgangsvraag
Wat is de meerwaarde van een endocrinoloog of diabetoloog in vergelijking tot een internist
(generalist/ander deelspecialisme) in de behandeling van volwassenen met DM1?
Aanbeveling
Behandel mensen met type 1 diabetes altijd binnen een multidisciplinair behandelteam (internist,
diabetesverpleegkundige, diëtist, voetenteam en op afroep, psycholoog, gynaecoloog, en anderen) in de
tweede lijn. Interacteer als internist actief binnen dit behandelteam.
Overwegingen
De literatuur geeft ons geen antwoord op de vraag of iemand met DM1 door een endocrinoloog of
diabetoloog behandeld dient te worden. Op grond van de lage prevalentie van DM1 en specifieke
ziektegerelateerde problemen, zou naar analogie van ‘volume normen’ in de chirurgie, gesteld kunnen
worden dat een internist zonder het aandachtsgebied/profiel endocrinologie/diabetes te weinig ervaring kan
hebben met een aantal situaties die voorkomen bij DM1.
Derhalve zouden er omstandigheden gedefinieerd kunnen worden, waarbij de patiënt met DM1 baat zou
kunnen hebben bij begeleiding door een endocrinoloog/internist met diabetesprofiel:
Transitiegroep/jong volwassenen (acceptatie/alcohol/(top)sporters;

Vrouwen met een (toekomstig) kinderwens en zwangeren;
DM1 patiënten met preterminaal nierfalen: screening nier-/pancreastransplantatie?
Hypoglycemia unawareness;
CSII;
Indicaties voor CGM (continuous glucose monitoring);
Alle nieuwe DM1 patiënten ter beoordeling indicatie immunosupressiva.
Het nut van ondersteuning van de diabetes specialist door diabetesverpleegkundige is onomstotelijk
bewezen. Een niet-internist-endocrinoloog dient dan ook tenminste nauw samen te werken met een
diabetesverpleegkundige.
In de Landelijke Transmurale Afspraken (Sluiter et al., 2012), opgesteld door het NHG en de NIV, staat dat
DM1 in de tweede lijn behandeld dient te worden.
De ADA richtlijn adviseert het screenen op andere auto-immuun aandoeningen (zoals hypothyreoidie,
vitamine B12 deficiëntie en coeliaki) in overweging te nemen, in het bijzonder in aanwezigheid van specifieke
symptomen. Periodieke screening wordt niet aanbevolen.
Onderbouwing

Diabetes mellitus
Achtergrond
DM1 is een chronische ziekte met een hoge complexiteit, die meestal al op jonge leeftijd ontstaat en
waarmee mensen met DM1 de rest van hun leven dienen om te gaan. Iedere levensfase kan opnieuw
problemen met zich meebrengen die specifieke aandacht vereist van de medische professional, zoals
opstandigheid gedurende de puberteit, op stap gaan en uitslapen, alcohol drinken, arbeid, intensief sporten,
zwangerschapswens.
Daarbij komt nog dat DM1 gepaard kan gaan met andere auto-immuun aandoeningen, zoals meest
voorkomend auto-immuun geïnduceerde hypothyreoidie (bij 25%), maar ook alle andere onderdelen van
polyendocriene syndromen (bijnierschorsinsufficiëntie, hypoparathyreoïdie, vitamine B12 deficiëntie,
prematuur ovarieel falen). Ook coeliakie komt vaker voor bij mensen met DM1.
Tot slot zijn er ook nog de reguliere ziektespecifieke aandachtspunten, zoals goede metabole controle
bereiken, voorkomen hypoglycemieën en ‘hypoglycemia unawareness’, voorkomen en behandelen van de
complicaties van DM.
Bovengenoemde punten vereisen begeleiding van een medische professional die zich bewust is van deze
problematiek en die ook voldoende up to date is ten aanzien van nieuwe ontwikkelingen in bijvoorbeeld CSII,
CGM en e-health. Uit praktisch oogpunt komt het in Nederland voor dat een patiënt met DM1 behandeld
wordt door een internist met een niet-endocrinologisch aandachtsgebied.
Wij vragen ons af of er bewijs voor is, dat de complexe zorg voor een DM1 patiënt door een internist-
endocrinoloog gegeven dient te worden, of dat er specifieke indicaties zijn om de zorg over te dragen aan
een internist-endocrinoloog.
Er is gezocht naar literatuur waarin het effect van behandeling door een endocrinoloog of diabetoloog wordt
vergeleken met behandeling door een internist (generalist) ten aanzien van glycemische controle (HbA1c),
hypoglycemieën en complicaties als uitkomstmaat. Er is gezocht vanaf 1-1-2000 op systematische reviews,
RCT’s, en ander vergelijkend onderzoek, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het
totaal van 145 treffers werden op basis van titel en abstract, twee artikelen geselecteerd (Zgibor et al., 2000;
Zgibor et al., 2002).
Conclusies
Er zijn geen goede studies beschikbaar waarbij uitkomstmaten/kwaliteit van zorg bij type 1
ZEER LAAG diabetes wordt vergeleken tussen een internist-endocrinoloog en een internist zonder
endocrinologie of diabetes als aandachtsgebied.
De zoekactie leverde twee artikelen op van dezelfde onderzoeksgroep betreffende een Noord-Amerikaans
cohortstudie, waarbij de oudste studie een cross-sectionele analyse betreft (Zgibor et al., 2000) en de tweede
studie prospectieve (10-jaars follow-up) resultaten beschrijft (Zgibor et al., 2002). Het gaat om 429 DM1
patiënten, waarvan 212 behandeld werden door een geregistreerd endocrinoloog of diabetoloog
(interventie) en 217 behandeld werden door een generalist/niet-specialist (controle). Uitkomstmaten in de
cross-sectionele studie zijn met name glycemische controle en in de prospectieve studie de incidentie van
diabetescomplicaties.
In de beschrijving van de ‘Methodes’ wordt helaas niet duidelijk omschreven wat de definitie van de

Diabetes mellitus
generalist is: of dit een huisarts of een internist betreft. ‘Specialist care’ wordt heel duidelijk gedefinieerd als
een specialist die bij de American Board van Medisch Specialisten geregistreerd staat als endocrinoloog of
diabetoloog. Maar de beschrijving van de ‘Nonspecialist’ ontbreekt in het geheel. Verder zijn de patiënten
niet gerandomiseerd en is de indeling per groep dus gebaseerd op hoe ze historisch in de groep terecht zijn
gekomen. Waarbij uit de cross-sectionele studie naar voren kwam dat in de ‘Specialist care’ groep het
gemiddelde opleidingsniveau en inkomensniveau hoger is (Zgibor et al., 2000). In de ‘Specialist care’ groep
was er significant vaker een HbA1c bekend van de afgelopen zes maanden (85% vs 66% in de ‘nonspecialist’
groep, p<0,001) en het HbA1c was significant lager in de ‘Specialist care’ groep: 9,7% vs. 10,3%, p<0.001. Er
is echter een duidelijke bias op grond van socio-economische status. In de prospectieve studie (10 jaar follow-
up) werden de 429 deelnemers gesplitst in ‘nonspecialist’ groep (n=215) die <65% van hun diabetes duur
behandeld waren in ‘Specialist care’ setting en ‘Specialist’ groep (n=214) die >65% van hun diabetesduur
behandeld waren in ‘Specialist care’ setting (=door geregistreerd endocrinoloog of diabetoloog). Multivariaat
analyse, waarbij gecontroleerd werd voor diabetes duur, demografische karakteristieken en ziektespecifieke
risicofactoren (zoals HbA1c, lipiden profiel, hypertensie etcetera), toonde dat hogere consumptie binnen de
‘Specialist care’ onafhankelijk beschermend was voor ontwikkeling van klinisch manifeste nefropathie (OR
0.43, 95% BI 0.21-0.88) en mogelijk beschermend was tegen coronaire hartziekten (statistisch niet significant;
OR 0.54, 95% BI 0.37-1.1).
Bij het beoordelen van deze twee studies is het belangrijkste bezwaar dat de vergelijking die in deze studies
wordt gemaakt niet relevant is voor de Nederlandse situatie. Aangezien DM1 in Nederland in de tweede lijn
wordt behandeld heeft het voor de Nederlandse situatie geen zin om eerste en tweede lijn met elkaar te
vergelijken. Omdat het observationele studies betreft, en punten moeten worden afgetrokken vanwege
indirectheid en ernstige tekortkomingen in studieopzet (zie boven), is de bewijskracht volgens GRADE zeer
laag.
Verantwoording


Referenties
ADA Guidelines 2012: Standards of Medical Care in Diabetes. (2012). Diabetes Care, 35(1), S11-S63. http://www.diabetes.org
Sluiter, A.C., Van Wijland, J.J., Arntzenius, A.B., Bots, A.F.E., Dijkhorst-Oei, L.T., Van der Does, F.E.E., Palmen, J.V.H., Potter
van Loon, B.J.,(2012). Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes Mellitus type 2. Huisarts Wet, 55, S1-12.
Zgibor, J.C., Songer, T.J., Kelsey, S.F., Weissfeld, J., Drash, A.L., Becker, D., & Orchard, T.J. (2000). The association of diabetes
specialist care with health care practices and glycemic control in patients with type 1 diabetes: a cross-sectional analysis from
the Pittsburgh epidemiology of diabetes complications study. Diabetes Care, 23, 472-6.
Zgibor, J.C., Songer, T.J., Kelsey, S.F., Drash, A.L., & Orchard, T.J. (2002). Influence of health care providers on the
development of diabetes complications: long-term follow-up from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications
Study. Diabetes Care, 25, 1584-90.

Diabetes mellitus
Continuous Subcutaneous Insulin Infusion bij diabetes mellitus

Bij het zoeken naar relevante literatuur deed zich de vraag voor; is alles wat statistisch significant is, ook
klinisch relevant? De werkgroep heeft daartoe voor elke (sub)module aangegeven de relatie tussen
significantie en klinische relevantie. Met name voor CSII was dit van belang, omdat de gevonden verschillen in
een aantal uitkomstparameters klein bleken te zijn (zie verder de tekst in deze module).
Klinisch relevantie
In de EASD/ADA richtlijnen van 2012 zijn met de patiënt doelstellingen voor de behandeling van DM
overeengekomen, waarvan de volgende door de werkgroep in aanmerking genomen voor deze richtlijn:
Reductie HbA1c;
Voorkomen hypo's;
Verbeteren van kwaliteit van leven;
Voorkomen complicaties van DM;
Betaalbaarheid.
Vanuit de klinische praktijk is een populatiedaling HbA1c van 0,2% of meer klinisch relevant voor de
populatie, mits niet gepaard gaande met toename van hypo’s en mits niet gepaard gaande met
achteruitgang van kwaliteit van leven. Bij hogere groeps/populatie waarden van HbA1c (> 8,6 % ofwel 70
mmol/mol) is een HbA1c daling van 0,5% klinisch relevant, omdat dit eenvoudiger bereikt kan worden dan bij
lagere HbA1c waarden.
Elke daling van hypo’s, hoe klein ook, is klinisch relevant; juist de patiënten brengen dit naar voren. Voor een
definitie van (de ernst van) hypo’s zie de module Hypoglykemie.
Elke verbetering van kwaliteit van leven is klinisch relevant; hier ontbreekt echter de expertise in de
werkgroep om te oordelen bij welke scoreverandering er een duidelijke verbetering van de kwaliteit van
leven optreedt; de werkgroep is van mening dat voor dit onderdeel met name het oordeel van de patiënten
belangrijk is.
Het voorkomen van complicaties is één van de doelstellingen, maar niet de voornaamste. Vanuit de klinische
praktijk is elke verbetering, hoe klein ook, klinisch relevant en zeer wenselijk. De realiteit gebiedt te zeggen
dat dit pas over een periode van vele jaren beoordeeld kan worden bij grote groepen; daar CSII (Continuous
Subcutaneous Insulin Infusion) vooralsnog kleine aantallen betreft is het niet te verwachten dat dit eindpunt
gevonden wordt, zeker niet in het huidig tijdsgewricht met betere regulatie en een betere prognose van
mensen met DM1 en sommige mensen met DM2 in vergelijking met 20 jaar geleden, toen deze harde
eindpuntstudies grootschalig werden uitgevoerd.
Betaalbaarheid: momenteel is CSII € 3000/jaar duurder dan MDI (Multiple Daily Injections). Indien het op
meerdere fronten van de vijf bovengenoemde doelstellingen verbetering geeft (minimaal twee), dan is in de
optiek van de werkgroep dit bedrag gerechtvaardigd.
Bij dit alles speelt mede een rol dat CSII al 30 jaar toegepast wordt, steeds meer, en op steeds jongere
leeftijd. Een realiteit is dat er kinderen zijn, die direct met CSII starten (ongeveer 50%) en het gebruik van CSII
steeds meer ingeslepen raakt in de klinische praktijk.

Diabetes mellitus
Bij mensen met DM2 wordt sinds kort ook CSII toegepast. Omdat de discussie over de indicaties hierbij
betrekking heeft op een veel grotere populatie, moet bij aanbevelingen rigoreus aan bovenstaande criteria
worden gehouden. In het algemeen geldt dat er bij een lagere HbA1c waarde minder diabetesjaren voor de
boeg zijn om complicaties te krijgen en dus minder hypo's dan bij mensen met DM1.. Anderzijds zijn bij
mensen met DM2 de complicaties niet alleen afhankelijk van DM, maar van co-morbiditeit (hyperlipidaemie,
hypertensie) die met een goedkopere en effectievere behandeling kunnen worden beïnvloed dan met CSII.
Ten slotte speelt het kostencomponent bij mensen met DM2 een veel grotere rol door het grote aantal
mensen met DM2. Indien subgroepen van mensen met DM2 voor CSII in aanmerking komen, dienen deze
goed omschreven te zijn, evenals de evaluatiecriteria om kosteneffectief te kunnen zijn.
Additief:
CGMS (Continue Glucose Monitoring System; overall real time) kost bovenop CSII nog eens €3500,- per jaar.
Met deze behandeling (CGMS augmented CSII; real time CGMS + CSII) is pas sinds kort ervaring opgedaan.
De mening van de werkgroep is dat deze extra €3500,-, dus in totaal €6500,- duurder dan de standaard
therapie (MDI + bloedglucosemetingen met vingerprik) dan ook een belangrijk groter voordeel moet hebben
boven de standaardtherapie om klinisch relevante voordelen te kunnen noemen. De werkgroep komt tot de
volgende doelstellingen:
4 mmol/mol HbA1c daling of meer ten opzichte van MDI; zonder toename in het aantal hypo's en
zonder afname in de kwaliteit van leven, ten opzichte van MDI;
Daling van het aantal hypo's; zonder toename in HbA1c en zonder afname in de kwaliteit van leven, ten
opzichte van MDI;
Verbetering van kwaliteit van leven; zonder toename van HbA1c of het aantal hypo’s, ten opzichte van
MDI.
Verantwoording



Diabetes mellitus
CSII versus MDI (reguliere insuline injectie behandeling) bij DM1 en DM2 voor
glycaemische regulatie
Uitgangsvraag
Verbetert CSII bij volwassenen met DM1 en met DM2 de glycaemische regulatie ten opzichte van MDI?
Verbetert CSII in combinatie met CGMS, bij volwassenen met DM1 en met DM2, de glycaemische
regulatie ten opzichte van MDI in combinatie met SMBG (Self-Monitoring of Blood Glucose)?
Aanbeveling
Overweeg CSII bij patiënten met een ernstige insulineresistentie, individuele omstandigheden (bijvoorbeeld
werksituatie), (ernstige) hypoglykemieën, voor en tijdens de zwangerschap en hypo-unawareness. De
patiëntvoorkeur weegt zwaar. Terughoudendheid is geboden bij mensen die ouder, adipeus zijn en type 2
diabetes hebben.
Overweeg CSII bij patienten met langbestaande type 2 diabetes, als er sprake is van variabele
glucosewaarden en frequente hypoglykemieën als gevolg van insulinegevoeligheid en ernstig betacel falen.
Overweeg CGMS in te zetten bij mensen met diabetes type 1 die al behandeld worden met:
CSII en adequate monitoring (smbg > 3 dd) en nog onvoldoende metabole controle hebben bereikt;
HbA1c hoger dan 64 mmol/mol.
Overweeg bij diabetes type 2, CGMS alleen bij zwangere vrouwen.
Overwegingen
De indicaties voor CSII zoals deze opgesteld zijn door de NIV (gebaseerd op de ADA richtljin van 2007), zijn:
Hba1c > 64 mmol/mol; grote fluctuaties in glucosewaarden; dawn fenomeen; frequente en ernstige
hypoglycemieen; nachtelijke hypoglycemieën; hypoglycemie unawareness; zwangerschap en preconceptie;
variabel dagelijks leefpatroon niet te managen met MDI; complicaties; ernstige insuline resistentie. Hieraan
kan toegevoegd worden: allergie voor (middel)langwerkende insulines.
CSII lijkt op korte termijn een betere regulatie bij mensen met DM1 ten opzichte van MDI te geven. Dit wordt
echter niet in alle studies bevestigd. Literatuur geeft aan dat een hoger uitgangs-HbA1c gepaard gaat met
een grotere daling van HbA1c door CSII ten opzichte van MDI (Retnakaran et al., 2004). Indien onderzoek
wordt verricht bij patiënten met een redelijke regulatie kan derhalve geen grote daling in het HbA1c worden
verwacht. De bestudeerde literatuur toont een significant grotere daling in HbA1c bij CSII in vergelijking tot
MDI, in de eerste periode na start van CSII (1-6 maanden), in lange termijn studies bereikt het effect op
HbA1c daling geen statistische significantie. De gemiddelde daling in HbA1c is klein, maar deze daling wordt
wel als klinisch relevant gezien. Er zijn aanwijzingen dat er een grotere reductie in het aantal ernstige
hypoglykemie is bij CSII. Ondanks een verlaging van het HbA1c lijken er mogelijk dus niet meer
hypoglykemieën op te treden, terwijl dit normaliter wel verwacht zou worden; er is immers een omgekeerde

Diabetes mellitus
relatie tussen het HbA1c en aantal hypoglykemieën.
De invloed op microvasculaire complicaties wordt in de beoordeelde studies en reviews niet beschreven. Dit
is onder andere toe te schrijven aan de studieduur en de beperkte omvang van de onderzoeksgroepen. Het is
echter al langere tijd bekend dat een betere regulatie over het algemeen leidt tot minder microvasculaire
complicaties (DCCT, 1993). Juist jonge mensen met DM1 hebben door een betere regulatie veel profijt voor
de toekomst. Ook geeft CSII mogelijk meer flexibiliteit qua levensstijl, hetgeen een positief effect op de
kwaliteit van leven zou kunnen hebben. Er zijn aanwijzingen dat CSII voor een betere kwaliteit van leven zorgt.
Doordat er verschillende meetinstrumenten zijn gebruikt, kon er geen meta-analyse verricht worden.
In verschillende studies wordt beschreven dat de kosten hoger zijn (Bolli et al., 2009; Derosa et al., 2009).Bolli
et al. ( 2009) benoemen dat de kosten voor CSII 3.9 keer zo hoog zijn als de kosten voor MDI. De kosten
bedragen €778,- voor MDI en €3020,- voor CSII. Derosa et al. (2009) geven aan dat de kosten van MDI
€1222,56 per jaar betreffen, voor CSII is dit €4072,46 per jaar. In Nederland zijn de kosten voor CSII €3000,-
hoger dan voor MDI (Proefschrift R.P.L.M. Hoogma, 2006).
Mede gezien de meerkosten van CSII en gezien het feit dat er aanwijzingen zijn dat CSII voor een kleine
daling van het HbA1c zorgt zonder stijging van het aantal hypoglykemieën, is het van belang om per individu
de regulatie en de ernst en het aantal hypoglykemieën te beoordelen om zodoende de afweging voor CSII te
kunnen maken. Het is noodzakelijk dat de patiënt gemotiveerd is en dat er lichamelijk en intellectuele
bekwaamheid voor het gebruik van CSII is.
Geadviseerd wordt pas te beginnen met CSII als het diabetesteam als geheel een positief advies geeft. Ook
jonge patiënten zijn goede kandidaten voor het gebruik van CSII gezien de kans op het ontwikkelen van
complicaties wordt verminderd door een goede regulatie en zij vaker een onregelmatig leven hebben.
CSII geeft geen betere regulatie bij mensen met DM2 ten op zichte van MDI. Ook geeft het niet duidelijk
minder hypoglykemieën. Er zijn jongere mensen met DM2 ( < 50 jaar) en CSII, die formeel DM2 hebben op
basis van afwezigheid van antistoffen tegen GAD, afwezigheid van ketoacidose en een korte behandeling met
orale hypoglykemica in het verleden. Voor deze mensen is er geen biologisch plausibele verklaring waarom zij
anders zouden reageren op CSII dan mensen met DM1. Het verdient dan ook aanbeveling voor deze mensen
de conclusies voor DM1 over te nemen. Deze mensen zijn in de bovengenoemde literatuur niet onderzocht of
vielen mogelijk onder DM1.
CGMS is in Nederland een relatief nieuwe bloedglucosemonitoring methode met duidelijke, maar beperkte
voordelen boven SMBG. Het prijsverschil is ongeveer € 3500,- op jaarbasis.
Beschikbaarheid van de voorzieningen is beperkt en onderhevig aan strenge eisen.
In Nederland is CGMS alleen geindiceerd bij mensen met DM1 met CSII en HbA1c > 64 mmol/mol en
adequate monitoring (bij vooorkeur 4-5 dd, maar zeker > 3x/dag smbg), bij zwangerschap bij DM1 of DM2
en eerst nadat psychologische counseling heeft plaatsgevonden
De werkgroep ziet geen aanleiding momenteel af te wijken van deze drie adviezen, totdat er meer bewijs is
verkregen.
Onderbouwing
Achtergrond

Diabetes mellitus
Inzetten van moderne, geavanceerde (en vaak prijzige) behandelingsmogelijkheden voor die patiënten,
waarbij met de gebruikelijke behandelwijze de doelstelling niet kan worden behaald, vraagt om keuzes.
Welke geavanceerde methoden zijn in te zetten voor welke patientencategorie?
Sinds 1980 worden continue subcutane insulinepompen (CSII) gebruikt in de behandeling van DM1 en de
laatste jaren ook in de behandeling van DM2, van patiënten die afhankelijk geworden zijn van insuline en
waarbij de gewenste glycaemische instelling niet met een intensief insulineschema en frequente zelfcontrole
bereikt kan worden. Deze behandeling met een insulinepomp is kostbaarder dan reguliere
injectiebehandeling. Om een goede afweging te maken wanneer CSII gebruikt kan en moet worden, is het
noodzakelijk de voordelen ervan boven intensieve reguliere insuline injectie behandeling (MDI, meer dan drie
injecties per dag in combinatie met frequent meten) in kaart te brengen.
Bij CSII is frequente bloedglucose feedback essentieel om een goede diabetesregulatie te bewerkstelligen. Er
zijn CSII systemen die uitgerust zijn met continue glucosemeting (real time CGMS, dit is 288 metingen per
etmaal tegen een prijs van ongeveer 12 conventionele meetstrips per dag), de vraag is wanneer deze
moderne, maar steeds beter beschikbare techniek in te zetten. Omdat juist bij CSII het aantal metingen
belangrijk is, en omdat in de Nederlandse situatie vanaf 2012 CGMS beschikbaar is in een aantal klinieken bij
CSII gebruikers, vond de werkgroep het noodzakelijk na te gaan wat de meerwaarde is van specifiek CGMS-
gebruikende CSII (CGMS augmented CSII) versus CSII enerzijds en versus MDI (in combinatie met SMBG)
anderzijds.
Conclusies
Type 1 diabetes mellitus

Voor mensen met type 1 diabetes is er op korte termijn (één-zes maanden) een significante
daling in het HbA1c bij CSII ten opzichte van MDI.
LAAG In lange termijn studies was het verschil in HbA1c daling tussen CSII en MDI kleiner en
bereikte geen statistische significantie
Misso et al., 2010
Voor mensen met type 1 diabetes is er geen verschil tussen CSII en MDI wat betreft
hypoglycemieën, maar mogelijk wel wat betreft ernstige hypoglyciemieën (in het voordeel van
LAAG CSII).
Misso et al., 2010
Er zijn aanwijzingen dat CSII bij mensen met type 1 diabetes een betere kwaliteit van leven
geeft in vergelijking met MDI.
LAAG
Misso et al., 2010; Bolli et al., 2009

Diabetes mellitus
Voor mensen met type 2 diabetes geeft CSII ten opzichte van MDI geen extra daling van het
HbA1c.
LAAG
Fatourechi et al., 2009
Voor mensen met type 2 diabetes zijn geen aanwijzingen dat er voordeel van CSII ten
opzichte van MDI is wat betreft (nachtelijke) hypoglycemieën.
LAAG
Fatourechi et al., 2009
CSII met CGMS

Het is aangetoond dat bij mensen met type 1 diabetes CGMS leidt tot zeer geringe HbA1c
reductie zonder verschillen in hypoglykemie, optreden van ketoacidose en verandering in
MATIG kwaliteit van leven.
Langendam et al., 2012
Het is aangetoond dat bij mensen met type 1 diabetes CGMS augmented CSII leidt tot een
forse HbA1c reductie ten opzichte van MDI met SMBG, zonder duidelijke stijging van hypo’s
MATIG en DKA.
Langendam et al., 2012; Battelino et al., 2012

De zoekactie leverde één Cochranereview op (Misso et al., 2010), die zich richt op de effectiviteit van CSII
vergeleken met MDI bij 976 mensen met DM1 en includeert 23 verschillende studies, waarvan zeven studies
bij mensen onder de 18 jaar.
Als uitkomstmaat wordt glycemische controle (HbA1c) en hypoglycemieën gebruikt. Ze vonden in een
subgroepanalyse een gemiddeld verschil in het HbA1c geschat op -0,3% (95% BI -0,5 tot -0,1) in het voordeel
van CSII vergeleken met MDI bij patiënten en DM1, ouder dan 18 jaar. Echter gaf de test voor heterogeniteit
een I2 van 62% (overall effect p= 0,001). In een subgroepanalyse is het effect van de studieduur beoordeeld.
In de review is er één studie met een follow-up korter dan één maand beoordeeld en hiervan was het verschil
in HbA1c 0,2 (95% BI -1,9 tot 2,3; statistisch niet significant). Er waren 12 studies met een duur tussen de één
en zes maanden geïncludeerd. Het gemiddeld verschil in HbA1c in deze groep was -0,3 (95 BI -0,5 tot -0,1;
I2 van 53%). Zeven studies hadden een duur van meer dan zes maanden en het gemiddeld verschil in HbA1c
was -0,2 (95% BI -0,4 tot 0,1; statistisch niet significant; I2 van 57%).. In lange termijn studies bereikte het
verschil in HbA1c daarmee geen statistische significantie. Wat betreft de uitkomsten hypoglycemie en
ernstige hypoglycemie kon er geen meta-analyse worden uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat er
voordeel van CSII of MDI is wat betreft milde hypoglycemieën. Er zijn echter wel aanwijzingen dat CSII voor
een grotere reductie van het aantal ernstige hypoglycemieën zorgt. Acht van de vijftien studies met ernstige
hypoglycemie als uitkomstmaat rapporteren een reductie in de frequentie van ernstige hypoglycemie met

Diabetes mellitus
tenminste 50% bij gebruik van CSII. Kwaliteit van leven werd in 15 van de 23 studies beoordeeld. Dit
gebeurde echter met verschillende meetinstrumenten waardoor er geen meta-analyse mogelijk was. Over
het algemeen werd er een betere kwaliteit van leven gevonden. Bij een studie (Hoogma et al, 2005) werd een
discrepantie tussen twee meetinstrumenten gevonden, waarbij DQoL ten faveure van MDI scoorde en bij
gebruik van het meetinstrument SF-12 een voordeel voor CSII werd gevonden. Doyle et al. (2004) vonden
geen verschil in kwaliteit van leven, Tsui et al. (2001) vonden een voordeel van MDI ten opzichten van CSII.
Misso et al. (2010) suggereren dat CSII in het voordeel is ten opzichte van MDI wat betreft de kwaliteit van
leven. Bijwerkingen en hyperglykemie werden in de studies niet of niet voldoende beschreven om goed te
kunnen beoordelen.
De gerandomiseerde open parallelle multicenter studie van Bolli et al. (2009) richt zich op mensen met DM1
en CSII werd vergeleken met MDI. De inclusieriteria van deze studie en de belangrijkste karakteristieken van
de trial zijn te vinden in de evidence-tabel (zie desbetreffende kop). Bolli et al. (2009) behandelde in totaal 50
patiënten gedurende 24 weken. Er waren geen significante verschillen tussen MDI en CSII betreffende
HbA1c, dagcurves en hyper/hypo-glycemieën.
Er werd ook gekeken naar kwaliteit van leven, met als meetinstrument DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction
Questionnaires). De behandelingssatifactie steeg meer bij de patiënten met CSII dan met MDI. Het tweede
beoordeelde item van de DTSQ, het verschil in satisfactie na behandeling, was echter gelijk.
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM1 is de bewijskracht:
- Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); er is één punt
afgetrokken op basis van heterogeniteit (inconsistentie) en nog één punt op basis van de onderzoeksopzet
van de geïncludeerde RCT’s;
- Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en ernstige hypoglycemieën; er is
één punt afgetrokken op basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de
geïncludeerde RCT’s;
- Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op kwaliteit van leven; er is één punt afgetrokken op
basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT’s.

De meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) richt zich op zowel mensen met DM1 als DM2 en includeert
twee studies met mensen met DM2. Deze DM2 patiënten waren gemiddeld 55 en 66 jaar en een gemiddelde
BMI van 32 kg/m2. In deze populatie vonden zij ten opzichte van MDI bij CSII geen daling van het HbA1c, in
tegendeel, een lichte, niet-significante stijging van 0,23% (BI -0,02 – 0,48%). Wat betreft ernstige
hypoglykemieën was er geen significant verschil tussen MDI en CSII (OR: 0,64; 95% BI 0,12-3,28). Ook was er
geen significant verschil in het aantal nachtelijke hypoglycemieën (OR: 0,61; BI 0,26-1,47).
Bewijskracht van de literatuur

Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM2 is de bewijskracht:
Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); er is één
punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis van
onderzoeksopzet;

Diabetes mellitus
Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en nachtelijke hypoglycemieën;
er is één punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis
van onderzoeksopzet.
CSII met CGMS

Een nieuw aspect binnen de glucoseregulatie is continue glucosemeting (CGMS), speciaal in combinatie mét
CSII. In een recente Cochrane review (Langendam et al., 2012) werd CGMS met SMBG vergeleken bij mensen
met DM1. Na searches werden 1366 titels en abstracts beoordeeld, dit leverde 22 RCT's op waarvan 11 bij
volwassenen. Speciale aandacht was er voor een lange follow up, dat wil zeggen zes maanden of langer. Bij
het gebruik van CSII in combinatie met CGMS, in vergelijking tot MDI in combinatie met SMBG werd bij
mensen met DM1 een daling in HbA1c gezien van 0,2% (BI -0,4 tot -0,1), er waren geen verschillen in ernstige
hypoglykamie, DKA (diabetische ketoacidose) en kwaliteit van leven (zie eerder).
Specifiek voor CGMS-ondersteunde CSII was het resultaat een 0,7% lagere HbA1c (BI -0,8 tot -0,5%) ten
opzichte van MDI plus SMBG, een niet-significant verhoogd relatief risico op ernstige hypoglykemie (RR: 3,24;
BI 0,38 tot 27,8) (zie tabel 2).
Kwaliteit van leven was niet hoger met CGMS dan met SBGM, in geen van de beoordeelde 22 studies waren
er verschillen tussen CGMS en SBGM, ook de meta-analyse liet geen verschillen zien.
Tabel 2. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1. NS
(verschil statistisch niet significant); 95%BI (95% betrouwbaarheidsinterval); RR (relatief risico)
MDI+SMBG CSII+CGMS
HbA1c -0,1 a -0,2% -0,7% t.o.v. SMBG (95%BI=[-0,8; -0,5])
Majeure hypoglykemie 29/1000 93/1000 (RR= 3,2; (95%BI=[0,4; 27,8]; NS)
DKA 10/1000 25/1000 (RR= 2,5; (95%BI=[0,1; 58,5]; NS)

Kwaliteit van leven 91 92,3. (NS)
(fysiek)
Kwaliteit van leven 77 79,4. (NS)
(mentaal)
Tabel 3. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1:
effecten op HbA1c (Forest plot; Langendam et al., 2010).

Diabetes mellitus
Bij vijf studies werden de bloedglucosewaarden retrospectief uitgelezen.

Er werd geen verschil in uitkomsten gezien tussen retrospectieve studies (n=2) en real time studies (n=9) bij
volwassenen; in vier van de vijf retrospectieve studies werd ook een daling van HbA1c gezien bij CGMS ten
opzichte van SMBG. De studies bij volwassenen met real time CGMS (n=6) toonden in de subanalyse geen
significante veranderingen ten opzichte van SMBG in HbA1c, ernstige hypoglykemie, DKA, kwaliteit van leven
en patiëntentevredenheid (geïincludeerde patienten = 467cgms(=cgm) en 444 smbg).
Bij adolescenten (18-25 jaar) waren twee studies verricht; de resultaten hiervan verschilden niet van de totale
groep (HbA1c daling, echter gezien kleine aantal studies (NS), geen verschil in ernstige en totaal
hypoglykemie).
De resultaten bij kinderen worden voor deze richtlijn buiten beschouwing gelaten.
Na 12 maanden was bij CGMS augmented CSII het HbA1c nog steeds 0,6% lager (BI 0,45 tot 0,75%) dan bij
SMBG.
De auteurs concluderen dat er beperkt bewijs is van overigens goede kwaliteit dat CGMS bij mensen met
DM1 en CSII het HbA1c doet dalen gedurende langere tijd (> zes maanden) in vergelijking met SMBG (bij
MDI).
Voorts geven de auteurs aan dat continu gebruik van CGMS (dat wil zeggen > 60-80% van de tijd) betere

Diabetes mellitus
resultaten geeft dan intermitterend gebruik (in 1 studie HbA1c daling van -1,06% vs -0,83%) (Hirsch et al.,
2008).
Tenslotte suggereren de auteurs dat er in de toekomst ook per protocol analyses uitgevoerd moeten worden
vanwege bovengenoemd verschil in effectiviteit bij een zo complexe en kostbare behandeling.
Tabel 4. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1:
effecten op patiënt relevante uitkomsten en bewijskracht (Langendam et al., 2010).
In de gerandomiseerde crossoverstudie van Battelino et al. (2012) werd de werkzaamheid van het toevoegen
van CGM aan CSII bekeken bij mensen met DM1.
Kinderen en volwassenen (n= 153) die op de CSII-therapie zaten met een HbA1c tussen de 7,5 en 9,5%
werden gerandomiseerd in wel of geen toegevoegde CGM voor zes maanden. Kinderen en volwassenen
werden onafhankelijk van elkaar gerandomiseerd. De primaire uitkomstmaat was verschil in HbA1c. Het
gemiddelde verschil in HbA1c was -0,43% in het voordeel van de CGM (8,04% [64,34 mmol/mol] vs 8,47%
[69.08 mmol/mol]; 95% BI −0.32%, −0.55% [−3.50,
−6.01 mmol/mol]; p<0.001). Tevens werden niet significant meer of minder ernstige hypoglyciemieën
gedetecteerd in de groep waar de CGM werd gebruikt (p=0,4).

Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij CSII met CGMS is de bewijskracht:

Diabetes mellitus
Matig voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c);
Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op hypoglycemieën;
Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de kwaliteit van leven;
Uitkomstmaten
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: ’glycaemische controle’ (HbA1c), ’hyperglykemie’,
’hypoglykemie’ en ’kwaliteit van leven’.
Zoeken en methode
In de databases Medline en Cochrane is met relevante zoektermen en binnen de periode 2009-2012 op
systematische reviews en RCT’s gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van CSII en MDI wordt
vergeleken bij mensen met DM1 en afzonderlijk met DM2. De zoekverantwoording is weergegeven onder
desbetreffende kop. De literatuurzoekactie leverde voor DM1 77 treffers op en voor DM2 13 treffers.
Resultaten
Voor de search naar DM1 geldt dat op basis van titel en abstract drie artikelen werden geselecteerd. Het
betreft een Cochrane review van studies gepubliceerd tot juli 2009 (Misso et al., 2010). De zoekactie leverde
tevens één relevante RCT op (Bolli et al., 2009) en één case control studie (Derosa et al., 2009). Voor de
search naar DM2 leverde dat twee geselecteerde artikelen op. Het betreft een systematische review van
Fatourechi et al. (2009) en een case control studie van Derosa et al. (2009). De case control studie van Derosa
et al. (2009) beschrijft echter de uitkomsten van mensen met DM1 en DM2 samen, om deze reden is deze
case control studie toch nog geëxcludeerd.
Voor DM2 kwam alleen de meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) in aanmerking, die twee RCT’s
samenvatte. Daarnaast is gezocht naar specifiek CGMS-ondersteunde (CGMS-augmented) CSII in vergelijking
tot standaardbehandeling met MDI en SMBG; hiervoor werd de in 2012 gepubliceerde Cochrane analyse
gebruikt speciaal over dit onderwerp, van de hand van Langendijk et al. (2010).
Voor de studiekarakterisitieken en resultaten van de studies geincludeerd in de Cochrane reviews (Misso et
al., 2010; Langendijk et al., 2010) wordt verwezen naar de bewuste reviews. De evidencetabellen van de
overige geselecteerde studies zijn opgenomen onder de desbetreffende kop.
Verantwoording


Referenties
ADA, (2007). Standards for medical care in diabetes. Diab Care, 30.
Battelino, T., Conget, I., Olsen, B., Schütz-Fuhrmann, I., Hommel, E., Hoogma, R., Schierloh, U., Sulli, N., (2012). The use and

Diabetes mellitus
efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomized controlled trial.
Diabetologia, 55, 31553162.
Bolli, G.B., Kerr, D., Thomas, R., Torlone, E., Sola-Gazagnes, A., Vitacolonna, E., Selam, J.L., & Home, P.D. (2009). Comparison
of a multiple daily insulin injection regimen (basal once-daily glargine plus mealtime lispro) and continuous subcutaneous
insuline infusion (lispro) in type 1 diabetes. Diabetes care, 32(7), 1170-1176.
DCCT and EDIC. The Diabetes Control and Complications Trial and Follow-up Study, 1993.
Derosa, G., Maffioli, P., D'Angelo, A., At Salvadeo, S., Ferrari, I., Fogari, E., Mereu, R., Gravina, A., Palumbo, I., Randazzo, S., &
Cicero, A.F.G. (2009). Effects of insulin therapy with continuous subcutaneous insuline infusion (CSII) in diabetic patients:
comparison with multi-daily insulin injections therapy. Endocrine Journal, 56(4), 571-578.
Doyle, E.A., Weinzimer, S.A., Steffen, A.T., Ahern, J.A., Vincent, M., & Tamborlane, W.V. (2004). A randomized, prospective
trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine.
Diabetes Care, 27(7), 15548.
Fatourechi, M.M., Kudva, Y.C., Murad, M.H., Elamin, M.B., Tabini, C.C., & Montori, V.M. (2009). Hypoglycemia with intensive
insulin therapy: a systematic review and meta-analyses of randomized trials of continuous insulin infusion versus multiple daily
injections. J Clin Endocrinol Metab., 94(3), 729-740.
Hirsch, I.B., Abelseth, J., Bode, B.W., Fischer, J.S., Kaufman, F.R., Mastrototaro, J, Parkin CG, Wolpert HA,.... (2008). Sensor-
augmented insulin pump therapy: Results of the first randomized treat-to-target study. Diabetes Technology and
Therapeutics, 5, 37783.
Hoogma, R.P.L.M., Hoekstra, J.B., Michels, B.P., & Levi, M. (2006). Comparison between multiple daily insulin injection therapy
(MDI) and continuous subcutaneous insulin infusion therapy (CSII), results of the five nations study. Diabetes Research &
Clinical Practice, 74(2), S1447.
Langendam, M., Luif, Y.M., Hooft, L., de Vries, J.H., Mudde, A.H., Scholten, R.P.J.M. (2012). Continuous glucose monitoring
systems for type 1 diabetes mellitus. The Cochrane Collaboration, 1, CD008101.
Misso, M.L., Egberts, K.J., Page, M., OConnor, D., & Shaw, J. (2010). Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus
multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus. The Cochrane Library, Issue 1.
Retnakaran, R., Hochman, J., de Vries, J.H., Hanaire-Broutin, H., Heine, R.J., Melki, V., & Zinman, B. . (2004). Continuous
subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections: the impact of baseline A1c. Diabetes Care, 27(11), 2590-6.
Tsui, E., Barnie, A., Ross, S., Parkes, R., & Zinman, B. (2001). Intensive insulin therapy with insulin lispro: a randomized trial of
continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injection. Diabetes Care, 24(10), 17227.

Diabetes mellitus
Optimale zelfcontrole bij Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII)

gebruikers met diabetes mellitus om betere resultaten in de bloedsuikerregulatie
te krijgen
Uitgangsvraag
Welke mate van zelfcontrole is optimaal bij Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) gebruikers om
betere resultaten in de bloedsuikerregulatie te krijgen?
Aanbeveling
Adviseer aan patiënten die gebruik maken van MDI of insulinepomptherapie minimaal drie keer per dag hun
bloedglucosespiegel te controleren.
Bij de meerderheid van patiënten voldoet 4-5 maal daags zelfcontrole, in uitzonderingssituaties kan een
hogere frequentie noodzakelijk zijn.
Overwegingen
Onder zelfcontrole wordt verstaan, de meting en registratie van het eigen bloedglucosegehalte door mensen
met diabetes mellitus en het verloop in de tijd daarvan. Er is sprake van zelfregulatie als de diabetes patient
zelf in staat is om op basis van de uitkomsten van de metingen de behandeling aan te passen (EADV/NAD,
2012). Zelfcontrole dient meerdere doelen (EADV/NAD, 2012): (1) diabetesgerelateerde educatie waarbij
zelfcontrole de patient inzicht kan geven in de aard en het verloop van het ziektebeeld; (2) vaststelling van
effecten op het bloedglucosegehalte van potentieel ontregelende invloeden, zoals afwijkingen in maaltijden,
inspanningen en sport, lichamelijke en/of psychische stress, en nevenziekten; (3) het bepalen of aanpassen
van de insulinedosis, de aard van de te gebruiken insuline en de verdeling van de insulinetoedieningen over
de dag; (4) opsporing van acute ontregelingen, met name hypo- en hyperglykemie, met of zonder
symptomen; (5) houvast in bepaalde situaties, zoals bij autorijden, of na oplossen van een
hypoglykemie.Vanuit de praktijk is duidelijk dat wanneer mensen met DM meer controleren en van daaruit
ook anticiperen op de gevonden waarden, er een betere regulatie bereikt wordt, dan bij diegenen die dat
niet doen. Een goed voorbeeld zijn de zwangere vrouwen met DM die over het algemeen frequent
controleren en reguleren aan de hand van de gevonden waarden. Voor zover bekend bij de werkgroep is het
meest ideale plaatje viermaal daags zelfcontrole met zelfregulatie en is er geen direct bewijs dat meer
controleren additioneel meer effect bewerkstelligt. Er is op basis van de praktische ervaring gebleken dat
mensen die gebruik maken van een Koolhydraat/Insuline ratio en deze ook combineren met een viermaal
daags controle schema over het algemeen tot een betere instelling komen. Correct tellen/inschatten van KH
is noodzakelijk om optimaal van de voordelen van CSII te profiteren. Voordat pomptherapie wordt ingesteld
is het dan ook zinvol om eerst door een diëtist te laten evalueren of de patient KH correct telt/inschat. Deze
evaluatie leidt er soms toe dat pomptherapie wordt uit- of afgesteld. Ook al ontbreekt aan wetenschappelijk
bewijs bij volwassenen, op basis van bewijs verkregen bij de veel moeilijker te reguleren groep van
adolescenten is het aannemelijk dat het viermaal daags controleren ook tot een beter resultaat leidt bij
volwassen patiënten.Door de komst van e-health en andere vormen van communicatie zal het controleren en
anticiperen op de glucosewaarden aanleiding kunnen geven tot betere regulatie.
Uit de ‘Richtlijn en aanbevelingen voor laboratorium analyse in de diagnose en management van diabetes

Diabetes mellitus
mellitus’ (Sacks et al., 2002) blijkt dat de accuraatheid waarmee zelf bloedglucosespiegels worden
gecontroleerd afhankelijk is van de gebruiker. De ADA beschrijft in een expert opinion dat het belangrijk is
om bij elke patiënt te evalueren hoe de patiënt de controle uitvoert. Optimale zelfcontrole vereist een goede
interpretatie van de data door de patiënt. Patiënten moeten leren hoe ze hun voedselinname, fysieke
activiteit en medicatie moeten afstemmen op de controlegegevens, en hoe de glycemische doelen kunnen
worden bereikt. Deze controlevaardigheid zou regelmatig geëvalueerd moeten worden. De huidige
mogelijkheden van e-health kunnen worden ingezet om de behandeling sneller en gerichter aan te passen en
zodoende de glycemische regulatie te verbeteren.
Onderbouwing
Achtergrond
Een intensieve en kostbare behandeling als CSII dient door zowel behandelaar als patiënt optimaal te worden
uitgevoerd. De winst van CSII is het snel en regelmatig kunnen adapteren van de behandeling op de
veranderende situaties, teneinde de metabole regulatie optimaal te houden en zo weinig mogelijk
hypoglykemieën en hyperglykemieën te krijgen. In de Amerikaanse richtlijn (ADA) wordt aangegeven dat bij
intensieve insulinetherapie een minimum aantal van drie bloedglucosemetingen per dag gepaard gaat met
betere uitkomsten, liefst vaker. De praktijk is dat een groot gedeelte van de mensen met CSII weinig frequent
meet en daarmee kostbare feedbackmomenten van hun regulatie missen. Is er in de literatuur voldoende
bewijskracht voor frequente zelfcontrole bij intensief behandelde patiënten?
De EADV heeft in haar richtlijn (EADV/NAD, 2012) over zelfcontrole aangegeven, dat voor personen met
diabetes die behandeld worden met MDI of CSII, gerichte zelfcontrole van gemiddeld vier tot vijf keer per
dag optimaal is en aanbevolen wordt. De NIV heeft geen reden hiervan af te wijken.
Conclusies
Een hogere frequentie van zelfcontrole (HbA1c) bij adolescenten (13-18 jaar) met DM type 1
is geassocieerd met een lager HbA1c.
ZEER LAAG
ADA Diabetes Care, January 2012; Ziegler et al., 2011
Een grote databasestudie (Ziegler et al., 2011) correleert de frequentie van zelfcontrole op de
bloedglucosespiegel aan de kwaliteit van de metabole controle, gemeten aan de hand van het hemoglobine
A1C (HbA1c), de frequentie van hypoglycemie en ketoacidose, en keek in hoeverre de assosiatie tussen het
zelf controleren van de bloedglucosespiegel en deze uitkomstmaten beïnvloed worden door de leeftijd van
de patiënten of het behandelregime.
Voor de analyse werden de patiënten ingedeeld in groepen naar leeftijd ((0-5 jr., n =1989, 7,4%; 6-12 jr., n =
7568, 28,3%; en >12 jr.,n = 17166, 64,2%)) en behandeling (insulin infusion (CSII), n = 3142, 11,7%; multiple
daily injections (MDI, 4 of meer dagelijkse injecties), n = 18 565, 69,5%; en standaard therapie (ST, 3 of
minder dagelijkse injecties), n = 5016, 18,8%).
De studie laat een sterke associatie zien tussen meerdere keren per dag zelfcontrole toepassen (range 0-5
keer per dag) en een beter metabole controle bij adolescenten boven de 12 jaar (aanzienlijke verbetering van
de metabole controle (HbA1c) bij twee of meer zelfcontrole bloedglucose metingen per dag), maar niet in

Diabetes mellitus
jonge kinderen, met DM1, onafhankelijk van het behandelregime.

De frequentie van zelfcontrole verschilde significant in de verschillende groepen (p < 0,001), maar alleen voor
de CSII groep was de frequentie aanzienlijk hoger, 5,3 keer per dag (CSII) vs 4,7 keer per dag (MDI) vs 4,6
keer per dag (standaardtherapie).
De zelfcontrolefrequentie was significant geassocieerd met betere metabole controle met een daling van het
HbA1c van 0,2% voor één afzonderlijke zelfcontrole meting per dag (p < 0,001). Het verhogen van de
zelfcontrole boven de vijf keer per dag leverde geen verdere verbetering op.
Deze studie is echter gedaan onder kinderen en adolescenten (13-18 jaar), het is niet duidelijk of de
resultaten van deze studie ook voor volwassenen gelden, wat wel de doelgroep van deze richtlijn is.
Daarnaast is het een observationele studie. Beide punten zorgen ervoor dat de mate van bewijs als zeer laag
wordt gegradeerd.
Deze studie van Ziegler et al. (2011) is zowel door de ADA als door de EADV als belangrijkste literatuurbron
gebruikt voor het opstellen van aanbevelingen betreffende de zelfcontrolefrequentie.
Er is gezocht naar literatuur waarin de frequentie van zelfcontrole van de bloedglucosewaarden wordt
vergeleken bij volwassen mensen (20-60 jaar) met DM1 en DM2 die insulinepomptherapie volgen. De
uitkomstwaarden waren: glycemische controle (HbA1c), microvasculaire complicaties, macrovasculaire
complicaties, overleving, morbiditeit, (ernstige) hypoglykemie en ziekenhuisopname als uitkomstmaat.
In 2010 bracht de American Diabetes Association (ADA) een advies uit over de frequentie waarmee de
bloedglucosespiegel gecontroleerd moet worden bij patiënten met Diabetes Mellitus (DM) die gebruik
maken van MII (Multiple Insulin Injections) of CSII (insuline pomp therapie). In 2011 werd deze aanbeveling bij
een update van de richtlijn behouden (Standards of Medical Care in Diabetes—2012).
De werkgroep heeft besloten, in deze module, deze aanbeveling over te nemen zonder een systematisch
review te verrichten. De ADA baseert de aanbeveling op twee studies; een grote database studie (Ziegler et
al., 2011) en de systematische review van Welschen et al. (2005) wordt aangehaald. Deze systematische
review geeft echter geen antwoord op de vraagstelling van deze module en is daarom ook niet meegenomen
in deze module.
Het betreft hier een ADA c/e-level aanbevelingen. De NICE, SIGN, Duitse en Canadese richtlijn is
gecontroleerd op tegenstrijdigheden in de aanbeveling. In deze richtlijnen stond echter niets over frequentie
van zelfcontrole bij patiënten met DM1 en DM2 die insulinepomptherapie volgen. Er is geen update van
literatuur over de laatste drie jaar gedaan, omdat de meest recente studie die de aanbeveling ondersteunt uit
2011 komt.
Verantwoording


Referenties

Diabetes mellitus
ADA (2012). Clinical Practice Recommendations, Diabetes Care, 35, suppl 1, S1-S110.
EADV /NAD (2012). Multidisciplinaire richtlijn over zelfcontrole van bloedglucosewaarden door mensen met diabetes.
Sacks, D.B., Bruns, D.E., Goldstein, D.E., Maclaren, N.K., McDonald, J.M., & Parrott, M. (2002). Guidelines and
recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem., 48, 436472.
Welschen, L.M., Bloemendal, E., Nijpels, G., Dekker, J.M., Heine, R.J., Stalman, W.A., & Bouter, L.M. (2005). Self-monitoring of
blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care, 28, 15101517.
Ziegler, R., Heidtmann, B., Hilgard, D., Hofer, S., Rosenbauer, J., Holl, R. & DPV-Wiss-Initiative. (2011). Frequency of SMBG
correlates with HbA1c and acute complications in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes., 12, 1117.

Diabetes mellitus
Waar een diabetes team aan dient te voldoen om adequate CSII zorg te kunnen
leveren
Uitgangsvraag
Waaraan dient een diabetes team te voldoen om adequate CSII zorg te kunnen leveren?
Aanbeveling
Een diabetesteam dient minimaal te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige,
een diëtist en een medisch psycholoog.
Zorg voor een adequate 24/7 uur bereikbaarheid van een persoon met expertise uit het diabetesteam.
Overwegingen
Naar aanleiding van de internationale richtlijnen, in zoverre deze beschikbaar zijn, dient een diabetesteam om
adequate insulinepomptherapie te leveren, minimaal uit een internist- (diabetoloog), een
diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog te bestaan. Van belang is dat de indicatie
tot het overgaan naar CSII in een MDO met alle betrokkenen goed wordt vastgelegd, het liefst middels een
elektronisch diabetesdossier. Alvorens tot een dergelijke indicatie te komen, is het van belang dat de patiënt
middels een dagboek (eventueel aangevuld met sensor) heeft laten zien voldoende kennis en kunde te
hebben om zijn/haar diabetes optimaal te kunnen behandelen.
Behoudens de minimale samenstelling van een diabetesteam, dient ook een goede 24/7 dienstregeling te
bestaan met een goede en deskundige achterwacht opdat de mensen met insulinepomptherapie, maar ook
diegene met FIT niet in acute situaties dienen terug te vallen op de SEH-functie van een ziekenhuis.
Gezien de huidige ontwikkelingen is de werkgroep van mening dat er een minimum aantal mensen met een
insulinepomp behandeld dient te worden om een adequate zorg aan hen te kunnen leveren, waarbij een
ziekenhuis in de gelegenheid gebracht moet kunnen worden, bijvoorbeeld door ondersteuning van derden,
om aan dit aantal in de loop van de jaren te kunnen voldoen. Om in de toekomst een dergelijke zorg te
kunnen aanbieden als ziekenhuis, ziet de werkgroep ook de mogelijkheid om een samenwerking tussen een
aantal klinieken af te spreken, waarbij een gezamenlijk MDO plaatsvindt om de indicatie optimaal te kunnen
stellen.
De werkgroep is van mening dat, op basis van de huidige gegevens, een minimum van 40 patiënten met CSII
nodig zijn om adequate zorg te kunnen leveren. Bij dit aantal patienten wordt het team in elk geval één-
viermaal per week geconfronteerd met de problematiek.
Indien het team niet de gewenste situatie kent en er ook geen ervaring met CSII-therapie in de mate als
hiervoor geschetst is heeft, dient een dergelijke therapie in dit betreffende ziekenhuis niet aangeboden te
worden. CSII-therapie is geen therapie die plaats kan vinden in de eerste lijn, daar in die setting onvoldoende
ervaring en deskundigheid is.
Onderbouwing
Achtergrond
Gespecialiseerde diabeteszorg in de vorm van CSII en FIT (Flexibele Insuline Therapie; FIT = MDI) vergt van

Diabetes mellitus
zowel gebruiker/patiënt als van zorgverlener een bepaalde inzet, voordat een optimaal resultaat met deze
geavanceerde behandeling daadwerkelijk bereikt kan worden. Naast regelmatige metingen en interpretering
ervan door de patiënt vereist dit ook een zekere mate van snelheid waarmee een patiënt geholpen kan
worden met zijn/haar vragen als deze in zijn/haar poging tot zelfregulatie ondanks alle inspanningen zelf niet
verder kan komen en gezien de complexiteit van de behandeling hij/zij geen adequaat beroep kan doen op
de eerstelijns voorzieningen. In hoeverre moet de tweede lijn dan dag en nacht klaarstaan om patiënten met
deze complexe behandeling terzijde te staan?
Conclusies
De buitenlandse richtlijnen over diabetes mellitus geven aan dat een diabetesteam minimaal
dient te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een diabetesverpleegkundige, een diëtist en
NO GRADE een medisch psycholoog.
SIGN, 2010; NICE, 2008; NICE, 2010; ADA, 2012; Duitse richtlijn, 2011; NDF Zorgstandaard
Er is beschreven waar een diabetesteam minimaal aan moet voldoen, anders dan wat er in buitenlandse
richtlijnen staat (SIGN, 2010; NICE, 2008; NICE, 2010; ADA, 2012; Duitse richtlijn, 2011). Deze richtlijnen
geven alleen aan dat een diabetesteam minimaal dient te bestaan uit een internist- (diabetoloog), een
diabetesverpleegkundige, een diëtist en een medisch psycholoog. Dit komt overeen met de NDF
zorgstandaard.
Verantwoording


Referenties
ADA, (2012). Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care, 35, suppl 1, S1-S110.
DDG (2011). S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes - Version 1.0. Geraadpleegd via http://www.deutsche-diabetes-
gesellschaft.de [21-10-2013].
NICE (2008). NICE technology appraisal guidance 151; Continuous subcutaneous insulin infusion for the treatment of diabetes
mellitus. Geraadpleegd via www.nice.org.uk [21-10-2013].
NHS (2010). Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. National
Institute for Clinical Excellence (NICE); 2004, 2010 (update). Geraadpleegd via www.nice.org.uk [21-10-2013].
SIGN (2010). Management of diabetes. A national clinical guideline. Geraadpleegd via http://www.sign.ac.uk [21-10-2013].

Diabetes mellitus
Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion (CIPII) versus CSII

Uitgangsvraag
Is CIPII (Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion) beter dan CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)
voor geselecteerde patiënten?
Aanbeveling
Schrijf CIPII niet standaard voor, alleen als laatste redmiddel.

Overweeg CIPII bij patiënten met type 1 met ernstige hypoglycemieën.
Overwegingen
Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een sterk geselecteerde patiëntengroep voordelen biedt wat betreft aantal
ernstige hypoglycemieën, regulatie en kwaliteit van leven. De jaarlijkse kosten voor CIPII zijn echter €10.910,-
tegenover €4.810,- euro voor CSII (Logtenberg et al., 2010). In de literatuur worden bij CIPII middels een
externe pomp met een inwendig geplaatste catheter meer complicaties beschreven dan bij CSII.
De werkgroep is van mening dat in grote lijnen moet worden vastgehouden aan de indicatiestelling uit 2007
(NIV), mede omdat deze indicatiestelling ook internationaal wordt gehanteerd. Wel is enige aanpassing in de
indicatiestelling uit 2007 op z’n plaats vanwege recente ontwikkelingen (o.a. mogelijkheid
pancreastransplantatie. De werkgroep adviseert daarom de volgende indicatiestelling voor CSII: subcutane
insuline resistentie, labiele diabetes (‘brittle diabetes’), vertraagde insuline absorptie, allergie, en zeer
ernstige (invaliderende) lipohypertrofie en lipoatrofie.
CIPII is in Nederland momenteel slechts in twee centra beschikbaar. De werkgroep is van mening dat de
therapie met CSII eerst dient te worden geoptimaliseerd met CGMS. Indien dat geen verbetering van de
regulatie geeft, kan behandeling met CIPII worden overwogen. Het is een therapie die gezien de
complexiteit, beperkte beschikbaarheid, kosten en kans op complicaties alleen moet worden toegepast
indien er geen andere opties meer zijn.
Als andere laatste optie zou eilandjestransplantatie kunnen worden overwogen. Dit is nog een experimentele
behandeling. De kosten hiervan in het het eerste jaar worden geschat op €10.000,-. In Nederland is deze
behandeling alleen in Leiden mogelijk.
Onderbouwing
Achtergrond
CIPII is een vorm van insulinetoediening waarbij insuline middels een pomp continu intraperitoneaal wordt
afgegeven, het zij via een implanteerbare pomp of een intraperitoneale catheter met een externe pomp.
Doordat insuline intraperitoneaal wordt gegeven, wordt het direct via het poortadersysteem opgenomen en
werkt dan ook direct op de lever, hetgeen veel meer overeenkomt met de normale fysiologie van insuline-
afgifte, in tegenstelling tot de gangbare wijze van insuline subcutaan toe te dienen.
In Nederland doet zich de specifieke situatie voor dat naast CSII ook continu intraperitoneale insuline infusie
(CIPII) geboden kan worden in een beperkt aantal gespecialiseerde centra (Zwolle, Gouda) voor die patiënten
die ondanks een intensieve behandeling met CSII en CGMS hun doelstelling niet halen en waarbij de DM

Diabetes mellitus
leidt tot aanzienlijke morbiditeit, gemeten aan frequente majeure hypoglykemieën. Deze patiënten kunnen
ook in aanmerking komen voor eilandjestransplantatie (Leiden), hetgeen niet binnen de reguliere zorg valt. In
deze richtlijn wordt aangegeven of en zo ja, wat de meerwaarde is van CIPII boven CSII.
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van CSII en CIPII wordt vergeleken bij mensen met DM1,
met daarbij glycaemische controle (HbA1c), hypoglykemie, kwaliteit van leven en complicaties van de
behandeling als uitkomstmaat. Er is gezocht binnen de periode 2009-2012 op systematische reviews en
RCT’s, in de database Medline. Uit het totaal van negen treffers werden op basis van titel en abstract, drie
artikelen geselecteerd. Deze artikelen betreffen twee studies; één randomized controlled trail (RCT) (Liebl et
al., 2009) en een open-label, prospectieve, cross-over, randomized studie. Van de laatste studie zijn twee
artikelen verschenen (Logtenberg et al., 2009; 2010). Aangezien er weinig gerandomiseerd onderzoek heeft
plaatsgevonden, hebben we besloten om ook een observationele studie te bespreken. Dit betreft een
retrospectief observationeel onderzoek van Schaepelynck et al., 2011. Ook hebben we een retrospectief
observationeel onderzoek betreffende de complicaties toegevoegd (Haveman et al., 2010) en een onderzoek
die de complicaties beschrijft (van Dijk et al., 2012).
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een geselecteerde patiëntengroep leidt tot een betere
regulatie.
LAAG
Logtenberg et al., 2009; 2010; Schaepelynck et al., 2011
Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een geselecteerde patiëntengroep leidt tot minder
voorkomen van ernstige hypoglycemieën.
ZEER LAAG
Liebl et al., 2009
Er zijn aanwijzingen dat CIPII in een sterk geselecteerde patiëntengroep leidt tot een betere
kwaliteit van leven.
ZEER LAAG
Logtenberg et al., 2010; Liebl et al., 2009
Er zijn aanwijzingen dat CIPII middels het Diaport systeem een hogere kans op complicaties
en heroperaties geeft.
ZEER LAAG
Haveman et al., 2010; Liebl et al., 2009
De zoekactie leverde een open-label, prospectieve, cross-over, randomized studie op, waarover twee
artikelen zijn verschenen. Logtenberg et al. (2009) keken voornamelijk naar de veiligheid en doelmatigheid
van CIPII vergeleken met subcutane insulinetherapie. Logtenberg et al. (2010) onderzochten het effect van
CIPII op de uitkomstmaat ‘kwaliteit van leven’ en behandelingstevredenheid in vergelijking met subcutane

Diabetes mellitus
insulinetherapie. Beide artikelen gebruikten dezelfde onderzoekspopulatie; mensen met niet goed ingestelde
DM1. De inclusiecriteria van Logtenberg et al., 2009 en 2010, en de belangrijkste karakteristieken van de
geselecteerde studies zijn te vinden in de evidence-tabel (zie desbetreffende sectie).
De studies gebruikten de volgende uitkomstmaten: glycaemische controle (HbA1c), hypoglykemie en
kwaliteit van leven. Het HbA1c daalde significant meer bij de groep met CIPII. Er was geen significant verschil
tussen het aantal hypoglycemieën. Patiënten met CIPII waren een significant groter deel van de tijd
euglycemisch. Wat betreft de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven was er een duidelijke verbetering
en ook de behandelingstevredenheid verbeterde.
De randomized control trial van Liebl et al., 2009, vergelijkt CIPII middels het ”Diaport”systeem en CSII op de
volgende uitkomstmaten: hypoglykemieën, glycemische controle, kwaliteit van leven en veiligheid. Het
betreft een cross-over studie. De belangrijkste karakteristieken van de studie zijn terug te vinden in de
evidence-tabel (zie desbetreffende sectie), belangrijk is de constatering dat deze studie wordt gekenmerkt
door een grote studieuitval. Er is geen significant verschil tussen het aantal hypoglykemieën. Er was in deze
studie een trend van afname van het aantal hypoglykemieën na een aantal maanden in de CIPII groep
zichtbaar. Tevens zijn er significant minder ernstige hypoglykemieën bij CIPII (38,4 vs 86,1, p=0,013). Er is
geen verschil in HbA1c vastgesteld. CIPII middels het Diaport systeem geeft een grote kans op complicaties
in de vorm van lokale infecties. Na start met CIPII is er overall een toename van kwaliteit van leven. Ook bij
CSII is er verbetering in kwaliteit van leven.
De observationele studie van Schaepelynck et al. (2011) beoordeelde het effect op het HbA1c en de
bijwerkingen na start met CIPII. Er was geen controlegroep en de resultaten werden vergeleken met baseline.
Na één jaar follow-up was er een significante daling van het HbA1c (7,9 ± 1,2% naar 7,6 ± 1,2%, p<0.001)
zichtbaar bij CIPII en dit bleef hetzelfde over een periode van vijf jaar.
De retrospectieve observationele cohortstudie van Haveman et al. (2010) beoordeelde de complicaties en de

tijd tot heroperatie bij CIPII. Bij de externe pomp komen katheterobstructie, infectie en pijn frequent voor als
complicatie. Hiervoor is vaak een heroperatie noodzakelijk. De afgelopen jaren is het aantal complicaties
gedaald ten opzichte van de periode voor 2000. Voor het verwisselen van de batterij is ook een operatie
noodzakelijk. Gemiddeld was de mediane operatie-vrije periode voor 2000, 21 maanden en na 2000 was dit
78 maanden.
Na 2000 is geen verdere voortuitgang geboekt met betrekking tot de lengte van de operatie-vrije periode
(van Dijk et al., 2012). Bij 56 patiënten met 283 patiëntjaren ervaring waren 50 operaties wegens
disfunctioneren of complicaties noodzakelijk. Wel is na 2007 met het MiniMed systeem implanteerbare pomp
minder pompdisfunctie dan voordien: 1,8/100 patiëntjaren versus 4,9/100 patiëntjaren (p= 0.04) en leidt dit
tot minder heroperaties om te explanteren (3,5 versus 6,6 per 100 patiëntjaren; p=0,02).
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht:
Laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op de glycaemische regulatie
(HbA1c); er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel
patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt afgetrokken voor

Diabetes mellitus
imprecisie (kleine steekproef).

Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van CSII op het voorkomen van ernstige
hypoglycemieen. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van
zowel patiënten als behandelaars en mogelijk ook effectbeoordelaars). Tevens is er een punt
afgetrokken voor imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval.
Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op de kwaliteit van
leven. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel
imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval.
Zeer laag voor het effect van CIPII ten opzichte van subcutane insulinetherapie op het voorkomen van
complicaties. Er is één punt afgetrokken op basis van studiebeperking (afwezige blindering van zowel
imprecisie (kleine steekproef). Ook is er een punt afgetrokken voor de grote uitval.
Op basis van de huidige stand van zaken lijkt er een kleine groep mensen voor CIPII in aanmerking te
komen. In de komende jaren zal er ook veel aandacht besteed dienen te worden aan de veiligheid en
duurzaamheid van de thans twee aanwezige systemen. Het lijkt dan ook opportuun om deze therapie
alleen voor de huidige twee centra toe te staan, opdat er voldoende expertise opgebouwd wordt met
deze vorm van behandeling.
Verantwoording


Referenties
Haveman, J.W., Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Groenier, K.H., Bilo, H.J., & Blomme, A.M. (2010). Sugical aspects and
complications of continuous intraperitoneal insulin infusion with an implantable pump. Langenbecks Arch Surg., 395, 65-71.
Liebl, A., Hoogma, R., Renard, E., Geelhoed-Duijvestijn, P.H., Klein, E., Diglas, J., Kessler, L., Melki, V. (2009). A reduction in
severe hypoglycaemia in type 1 diabetes in a randomized crossover study of continuous intraperitoneal compared with
subcutaneous insulin infusion. Diabetes Obes Metab., 11(11), 1001-8.
Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Houweling, S.T., Groenier, K.H., Gans, R.O., van Ballegooie, E., & Bilo, H.J. (2009). Improved
glycemic control with intraperitoneal versus subcutaneous insulin in type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes
Care, 32(8), 1372-7.
Logtenberg, S.J., Kleefstra, N., Houweling, S.T., Groenier, K.H., Gans, R.O., & Bilo, H.J. (2010). Health-related quality of life,
treatment satisfaction, and costs associated with intraperitoneal versus subcutaneous insulin administration in type 1 diabetes:
a randomized controlled trial. Diabetes Care, 33(6), 1169-72.
Schaepelynck, P., Renard, E., Jeandidier, N., Hanaire, H., Fermon, C., Rudoni, S., Catargi, B., Riveline, J.P.,.. (2011). A recent
survey confirms the efficacy and safety of implanted insulin pumps during long-term use in poorly controlled type 1 diabetes
mellitus. Diabetes Technol Ther., 13(6), 657-60.
Van Dijk, P.R., Logtenberg, S.J., Groenier, K.H., Haveman, J.W., Kleefstra, N., & Bilo, H.J. (2012). Complications of continuous
intraperitoneal insulin infusion with an implantable pump. World J Diabetes, 3, 142-148.

Diabetes mellitus
Diabetesbehandeling bij een psychiatrische aandoening

Het onderwerp “Psychiatrische patiënt” wordt uitgewerkt in verschillende modules. Specifieke conclusies en
onderbouwing kunt u vinden in deze (sub)modules.
Verantwoording


Referenties
ADA - Clinical Practice Recommendations. (2012). http://www.diabetes.org
Ahola, A.J., Harjutsalo, V., Saraheimo, M., Forsblom, C., Groop, P.H. & FinnDiane Study Group. (2012). Purchase of
antidepressant agents by patients with t1 Diabetes is associated with increased mortality rates in women but not in men.
Diabetologia, 55, 73-39.
Ali, S., Stone, M.A., Peters, J.L., Davies, M.J., & Khunti, K.l. (2006). The prevalence of co-morbid depression in adults with T2
diabetes : systematic review and meta-analysis. Diabet Med, 23, 1165-1173.
Anderson, R.J., Grigsby, A.B., Freedland, K.E., de Groot, M., McGill, J.B., Clouse, R.E., & Lustman, P.J. Anxiety and poor
glycemic control: a meta-analytic review of the literature. Int J Psychiatr Med, 32, 235-47.
Auquier, P., Lançon, C., Rouillon, F., Lader, M., & Holmes, C. (2006). Mortality in schizophrenia. Pharmacoepidemiology and
Drug Safety, 15, 873-879.
Barnard, K.D., Skinner, T.C., & Peveler, R. (2006). The prevalence of co-morbid depression in adults with T1DM: systematic
literature review. Diabet Med, 23, 445-448.
Byerly, M.J., Nakonezny, P.A., & Lescouflair, E. (2007). Antipsychotic medication adherence in schizophrenia. Psychiatr Clin
North Am., 30(3), 437-52.
Cimpean, D., & Drake, R.E. (2011). Treating co-morbid chronic medical conditions and anxiety/depressison. Epidemiol
Psychiatr Sci, 20, 141-50.
Cohen, D. (2004). Atypical antipsychotics and new onset diabetes mellitus. An overview of the literature. Pharmacopsychiatry,
37(1), 1-11.
Cohen, D., & Correll, C.U. (2009). Second-generation antipsychotic-associated diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis:
mechanisms, predictors, and screening need. J Clin Psychiatry., 70(5), 765-6.
Cohen, D., Dekker, J.J., Peen, J., & Gispen-de Wied, C.C. (2006). Prevalence of diabetes mellitus in chronic schizophrenic
inpatients in relation to long-term antipsychotic treatment. Eur Neuropsychopharmacol., 16(3), 187-94.
Cohen, D., Bogers, J.P., van Dijk, D., Bakker, B., & Schulte, P.F. (2012). Beyond white blood cell monitoring: screening in the
initial phase of clozapine therapy. J Clin Psychiatry., 73(10), 1307-12.
Colton, C.W., & Manderscheid, R.W. (2006). Congruencies in increased mortality rates, years of potential life lost, and causes
of death among public mental health clients in eight states. Prev Chronic Dis., 3(2), A42.
Cradock-O'Leary, J., Young, A.S., Yano, E.M., Wang, M., & Lee, M.L. (2002). Use of general medical services by VA patients
with psychiatric disorders. Psychiatric Services, 53, 874-878.
de Hert, M., van Winkel, R., Van Eyck, D., Hanssens, L., Wampers, M., Scheen, A., & Peuskens, J. (2006). Prevalence of
diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional
study. Clin Pract Epidemiol Ment Health., 27(2), 14.
Cramer J.A., & Rosenheck, R. (1998). Compliance with medication regimens for mental and physical disorders. Psychiatr Serv.,
49(2), 196-201.
Desai, M.M., Rosenheck, R.A., Druss, B.G., & Perlin, J.B. (2002). Mental disorders and quality of care among postacute
myocardial infarction outpatients. J Nerv Ment Dis, 190, 51-53.

Diabetes mellitus
Fagiolini, A., & Goracci, A. (2009). The effects of undertreated chronic medical illnesses in patients with severe mental
disorders. J Clin Psychiatry, 70, suppl 3:22-29.
Frayne, S.M., Halanych, J.H., Miller, D.R., Wang, F., Lin, H., Pogach, L., Sharkansky, E.J., Keane, T.M., Skinner, K.M., Rosen,
C.S., & Berlowitz, D.R. (2005). Disparities in diabetes care; impact of mental illness. Arch Intern Med, 165, 2631-2638.
Gonzalez, J.S., Peyrot, M., McCarl, L.A., Collins, E.M., Serpa, L., Mimiaga, M.J., & Safren, S.A. (2008). Depression and diabetes
treatment nonadherence: a meta-analysis. Diabetes Care, 31, 2398-2403.
Gorin, A.A., Niemeier, H.M., Hogan, P., Coday, M., Davis, C., DiLillo, V.G., Gluck, M.E., Wadden, T.A., West, D.S., Williamson,
D., Yanovski, S.Z., & Look AHEAD Research Group. (2008). Binge eating and weight loss outcomes in overweight and obese
individuals with type 2 diabetes: results from the Look AHEAD trial. Arch Gen Psychiatry., 65(12), 1447-55.
Hippisley-Cox, J., Parker, C., Coupland, C., & Vinogradova, Y. (2007). Inequalities in the primary care of patients with coronary
heart disease and serious mental health problems: a cross-sectional study. Heart, 93, 1256-1262.
Kayton, W. (2008). The comorbidity of diabetes mellitus and depression. Am J Med, 121, suppl2: S8-15.
Kodesh, A., Goldshtein, I., Gelkopf, M., Goren, I., Chodick, G., & Shalev, V. (2012). Epidemiology and comorbidity of severe
mental illnesses in the community: findings from a health registry in a large Israeli health organization. Soc Psychiatry Psychiatr
Epidemiol, epub ahead of print Feb 7.
Kreyenbuhl, J., Dixon, L.B., McCarthy, J.F., Soliman, S., Ignacio, R.V., & Valenstein, M. (2010). Does Adherence to medications
for type 2 diabetes differ between individuals with vs without schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 36, 428-435.
Laursen, T.M., Munk-Olsen, T., & Gasse, C. (2011). Chronic somatic comorbidity and excess mortality due to natural causes in
persons with schizophrenia or bipolar affective disorder. PLoS One, 6(9), e24597.
Lawrence, D., Kisely, S., & Pais, J. (2010). The epidemiology of excess mortality in people with mental illness. Can J Psychiatry,
55(12), 752-60.
Lawrence, D.M., Holman, C.D., Jablensky, A.V., & Hobbs, M.S. (2003). Death rate from ischaemic heart disease in Western
Australian psychiatric patients 1980-1998. Br J Psychiatry., 182, 31-6.
Mai, Q., Holman, C.D., Sanfilippo, F.M., Emery, J.D., & Preen, D.B. (2011). Mental illness related disparities in diabetes
prevalence, quality of care and outcomes: a population-based study. BMC Medicine, 9:118.
http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/118.
NICE - Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. (2010).
http://www.nice.org.uk
Osby, U., Correia, N., Brandt, L., Ekbom, A., & Sparén, P. (2000). Mortality and causes of death in schizophrenia in Stockholm
county, Sweden. Schizophr Res., 45(1-2), 21-8.
Petersen, L.A., Normand, S.L., Druss, B.G., & Rosenheck, R.A. (2003). Process of care and outcome after acute myocardial
infarction for patients with mental illness in the VA health care system: are there disparities? Health Serv Res, 38, 41-63.
Plomondon, M.E., Ho, P.M., Wang, L., Greiner, G.T., Shore, J.H., Sakai, J.T., Fihn, S.D., & Rumsfeld, J.S. (2007). Severe mental
illness and mortality of hospitalized ACS patients in the VHA. BMC Health Serv Res, 7, 146.
Saha, S., Chant, D., & McGrath, J. (2007). A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap
worsening over time? Arch Gen Psychiatry., 64(10), 1123-31.
Tiihonen, J., Lönnqvist, J., Wahlbeck, K., Klaukka, T., Niskanen, L., Tanskanen, A., & Haukka, J. (2009). 11-year follow-up of
mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet, 374(9690), 620-7.
van der Feltz-Cornelis, C.M., Nuyen, J., Stoop, C., Chan, J., Jacobson, A.M., Katon, W., Snoek, F., & Sartorius, N. (2010). Effect
of interventions for major depressive disorder and significant depressive symptoms in patients with diabetes mellitus: a
systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry, 32. 380-395.
Weiss, A.P., Henderson, D.C., Weilburg, J.B., Goff, D.C., Meigs, J.B., Cagliero, E., & Grant, R.W. (2006). Treatment of cardiac
risk factors among patients with schizophrenia and diabetes. Psychiatr Serv, 57, 1145-1152.
Veldhuizen, R. van, Bähler, M., Polhuis, D., & van Os, J. (Red.) Handboek FACT. De Tijdstroom, Utrecht 2008.
Wahlbeck, K., Westman, J., Nordentoft, M., Gissler, M., & Laursen, T.M. (2011). Outcomes of Nordic mental health systems:
life expectancy of patients with mental disorders. Br J Psychiatry., 199(6), 453-8.
Winkley, K., Sallis, H., Kariyawasam, D., Leelarathna, L.H., Chalder, T., Edmonds, M.E., Stahl, D., & Ismail, K. (2012). 5-year
follow-up of a cohort of people with teir first diabetic foot ulcer: the persistent effect of depression on mortality. Diabetologia,
55, 303-3010.
Vinogradova, Y., Coupland, C., Hippisley-Cox, J., Whyte, S., & Penny, C. (2010). Effects of severe mental illness on survival of

Diabetes mellitus
people with diabetes. Br J Psych, 197, 272-277.

Diabetes mellitus
Diabetesbehandeling bij patiënten met een psychiatrische aandoening

Uitgangsvraag
Gezien de vaak moeilijke behandeling en de vaak slechte resultaten van de behandeling op metabole
parameters is in de literatuur gezocht met de volgende vraagstellingen:
1. Wat is de incidentie en prevalentie van ernstige psychiatrische ziekten bij patiënten met DM? Komen
ernstige psychiatrische ziekten bij patiënten met DM vaker voor dan bij niet-DM patiënten? Is DM
regulatie bij ernstige psychiatrische patiënten slechter dan bij niet psychiatrische patiënten?
2. Is er een afname in levensverwachting door ernstige psychiatrische ziekte bij DM?
3. Is er een afname in levensverwachting door DM (bij ernstige psychiatrische ziekte)?
4. Hebben patiënten met DM en een ernstige psychiatrische aandoening een lagere therapietrouw dan
patiënten met DM zonder psychiatrische aandoening?
5. Is het hebben van DM een belemmering voor de psychiatrische therapie?
Aanbeveling
De internist mag verwachten van andere behandelaars (psychiater, huisarts) dat zij
jaarlijks de patient met EPA, met name die antipsychotica gebruiken, screenen op ontwikkeling van diabetes
mellitus of metabool syndroom. Zie bijvoorbeeld de multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie (NVvP, 2012)
Patienten met EPA en diabetes mellitus hebben recht op de reguliere, bij de aandoening passende
somatische zorg, te weten goede diabetesregulatie en behandeling van de risico factoren. Zowel huisarts,
internist als psychiater hebben de verantwoordelijkheid erop toe te zien dat dit gebeurt.
Bespreek de behandeldoelen, bij patienten met EPA of depressie in een context waarbij het ondersteunende
team van de GGZ betrokken is, met het doel de behandeling te laten beklijven:
Laat patiënten met EPA bij een consult vergezellen door een begeleider die toeziet op het nakomen van
adviezen en afspraken, bij voorkeur een terzakekundige zoals een sociaal psychologisch verpleegkundige, en
bij voorkeur bij ieder consult.
Overwegingen
De internist is niet de aangewezen persoon om psychiatrische problematiek te behandelen. Omdat het echter
zoveel voorkomt bij chronische patiënten, een effect kan hebben op de behandelingscompliance en daarmee
resultaten, is het nodig dat de internist en zijn team een open oog houden ervoor. Vele milde psychiatrische
aandoeningen kunnen in de eerste lijn behandeld worden, maar voor ernstige psychiatrische aandoeningen
(EPA) is een intensieve psychiatrische behandeling nodig, goed afgestemd op de diabetesbehandeling. Te
vaak hoort de werkgroep dat de psychiatrische behandeling niet succesvol is door een metabole oorzaak
(diabetesontregeling) en dat de metabole ontregeling niet adequaat in de poliklinische setting behandeld kan
worden (noncompliance).
Zoals bij iedere chronische ziekte het geval is, gaat DM gepaard met enkele psychische reactievormen of

Diabetes mellitus
aanpassingsstoornissen zoals rouw over verlies van gezondheid, verdriet, frustratie, overbelastingsreacties en
angst voor ziektesymptomen en/of gevolgen van de ziekte. Het leren omgaan met deze verschijnselen
behoort tot het werkveld van de huisarts en eerstelijnspsycholoog. Ook om andere redenen kunnen DM en
psychische ziekten samengaan. Het betreft hierbij vaak depressie, angststoornissen, eetstoornissen en
persoonlijkheidsstoornissen. Voor zover een specifieke psychiatrische behandeling wenselijk wordt geacht,
kan de patiënt worden verwezen naar de reguliere GGZ-voorzieningen. De huisarts kan hierbij het beste een
coördinerende rol spelen. Omdat de behandeling van mensen met DM type 1 in de tweedelijn (internist)
thuishoort, zal in geval van psychiatrische stoornisssen bij deze patiënten de internist (eventueel met
tussenkomst van de huisarts) moeten verwijzen. Voor de behandeling van mensen met een ernstige
psychiatrische aandoening (EPA) zijn ziekenhuizen en huisartspraktijken meestal onvoldoende uitgerust. Het
ontbreekt vooral aan mogelijkheden om de patiënt tot doktersbezoek en behandeling te motiveren. Het
verdient aanbeveling om aansluiting te zoeken bij de activiteiten van het FACT-team van GGZ-instellingen,
dat deze mogelijkheden wel heeft. De toegang tot FACT-zorg wordt het beste gecoördineerd via de huisarts
of de openbare (geestelijke) gezondheidszorg.
Bij verwijzing naar de huisarts voor (de coördinatie van de zorg voor) de behandeling van psychiatrische
problemen, dient expliciet te worden gewezen op de bijzondere positie van deze mensen binnen de
gebruikelijke patiëntenpopulatie van deze zorgverleners. Dit geldt in het bijzonder voor zogenaamde EPA-
patiënten. Het bewerkstelligen van goede zorg voor deze leden van deze patiëntencategorie blijft een
gezamenlijke verantwoordelijkheid van zowel de somatische als geestelijke gezondheidszorg.
Onderbouwing
Achtergrond
De Landelijke Transmurale Afspraken (LTA) Diabetes Mellitus (DM) type 2 stelt dat bij onvoldoende regulatie
of noncompliance met de behandeling van diabetes verwijzing naar een internist geïndiceerd is. Een kleine
subgroep hiervan is de groep patiënten, waarbij een intensieve diabetesbehandeling nodig is en geboden
wordt, waarbij de onvoldoende metabole regulatie gepaard gaat met het niet uitvoeren van de gegeven
instructies omtrent monitoring, leefstijl en insulinetoediening in combinatie met een (al dan niet vastgestelde)
psychiatrische aandoening. De werkgroep gaat er vanuit dat patiënten die behandeld worden met
leefstijlmaatregelen, dieet en orale antidiabetica in de eerste lijn behandeld worden.
Voor de kleine groep patiënten die naar de tweede lijn verwezen worden voor een intensieve
diabetesbehandeling blijkt vaak dat de behandeling aldaar niet succesvoller is dan in de eerste lijn, ondanks
de geboden extra expertise van internistische en diabetesverpleegkundige zorg.
Buitenlandse richtlijnen geven aan dat psychiatrische aandoeningen overwogen moeten worden bij het niet
behalen van de behandeldoelstellingen (ADA, niveau C; NICE richtlijn niveau B voor kinderen) en dat bij de
educatie psychosociale onderwerpen besproken moeten worden wegens een mogelijk gunstig effect op
diabetesuitkomsten (ADA niveau C). Bij de behandeling van diabetes stelt de NICE richtlijn dat behandelaren
alert moeten zijn op het ontwikkelen van depressie (NICE, niveau B).
Net als andere specialismen is psychiatrie een breed vak. In onderstaande moet verschil worden gemaakt
tussen de milde stemmings- en angstproblemen (zogenaamde aanpassingsstoornissen) die de chronische

Diabetes mellitus
ziekte diabetes mellitus kunnen begeleiden en echte psychiatrische aandoeningen, waarbij diabetes mellitus
als co-morbiditeit kan voorkomen. Speciale aandacht behoeven EPA-patiënten. EPA is een afkorting voor
’Ernstige Psychiatrische Aandoeningen’. In de praktijk heeft ± 85% van de EPA-patiënten de diagnose
schizofrenie, schizo-affectieve stoornis of bipolaire stoornis. De overige 15% betreft veelal mensen met
autisme of persoonlijkheidsstoornis vaak gecompliceerd door verslavingsproblematiek. De niet-EPA
psychiatrische aandoeningen zijn buitengewoon divers, variërend van obsessief-compulsieve stoornis, plein-
en straatvrees, paniekstoornis, enkelvoudig en/of recidiverende depressies, bipolaire stoornis, eetstoornis,
somatoforme stoornis, autisme, persoonlijkheidsstoornissen, etcetera. Met de term EPA wordt overigens niet
bedoeld dat al deze andere psychiatrische aandoeningen niet ernstig zijn. Er wordt mee bedoeld dat in het
algemeen genomen de gevolgen van deze psychiatrische aandoeningen zich beperken tot de ziekte met de
directe gevolgen zonder vergaande nadelige gevolgen op andere levensgebieden.
Bij EPA veroorzaakt de ziekte een onregelmatig eet- en leefpatroon, en disfunctioneren door het verstoord
raken van meerdere functies zoals het beheer van eigen geld, zelfverzorging, verzorging van het huishouden,
het organiserend vermogen, wat blijkt uit onder andere het vasthouden van een dag-nachtritme, zich houden
aan afspraken en dergelijke. De aantasting op meerdere levensgebieden kan het beste worden begeleid en
behandeld binnen het kader van FACT (zie hieronder). Bij EPA is dus sprake van:
a) Disfunctioneren;
b) Die zich uitstrekt over meerdere levensgebieden;
c) Die chronisch van aard is;
d) Een multidisciplinaire aanpak vereist die;
e) Op indicatie snel in frequentie en intensiteit moet kunnen worden geïntensiveerd;
f) Waarbij actieve bemoeizorg door de hulpverlener centraal staat.
FACT is de afkorting van Functionele Assertive Community Treatment.
Functioneel : biedt de mogelijkheid van snelle aanpassing van de benodigde zorgintensiteit, variërend
van regulier maandelijks contact op kantoor tot dagelijks huisbezoek met tussendoor nog 1-2 maal
telefonisch contact.
Assertive: met bemoeizorg. De hulpverlener wacht niet af, maar neemt zelf het initiatief tot contact met
de patiënt en het sociale netwerk. De hulpverlening heeft een zorg-initiërende en niet een – op de
hulpvraag van de patiënt - reagerende houding.
Community: het gaat om zelfstandig, in de gemeenschap wonende, dat wil zeggen niet opgenomen
patiënten.
De vragen die hulpverleners zich rond patiënten stellen lopen uiteen van ‘heeft hij voldoende eten in huis’,
‘gaat zij wel regelmatig onder de douche’, tot ‘haalt iemand zelf zijn medicatie op bij de apotheek’, ‘neemt hij
zijn medicatie in’, ‘gaat iemand naar de tandarts‘ en ’hoe is de dagbesteding’. Doordat er sprake is van
disfunctioneren op meerdere levensgebieden is coördinatie van de zorg noodzakelijk om:
a) Te garanderen dat geen levensgebied wordt overgeslagen;
b) Om doublures te voorkomen;
c) Om ervoor te zorgen dat de geleverde zorg voor de patiënt acceptabel en realiseerbaar blijft.
(Veldhuizen et al., 2008).

Diabetes mellitus
Veel voorgeschreven psychofarmaca zijn antipsychotica en stemmingsstabilisatoren. Antipsychotica worden

verdeeld in klassieke middelen (bijvoorbeeld zuclopentixol, haloperidol, levomepromazine, pimozide,
penfluridol, perfenazine) en atypische middelen (bijvoorbeeld clozapine, olanzapine, aripiprazol, risperidon,
quetiapine, paliperidon). Stemmingsstabilisatoren zijn, met uitzonderingen van lithium, allemaal anti-
epileptica (bijvoorbeeld carbamazepine, valproaat). Ook worden vaak combinaties van psychofarmaca gezien,
bijvoorbeeld:
1. Polyfarmacie: een patiënt krijgt meerdere antipsychotica tegelijk voorgeschreven.

2. Mengbeelden: een patiënt krijgt zowel een antipsychoticum als een stemmingsstabilisator
voorgeschreven. De meest voorkomende indicatie is een schizo-affectieve stoornis.
3. Ernstige borderline persoonlijkheidsstoornis. Deze patiënten krijgen vaak diverse psychofarmaca
voorgeschreven, dat wil zeggen benzodiazepines, antidepressiva, stemmingsstabilisatoren en
antipsychotica.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met EPA, meer specifiek bij schizofrenie en bipolair
stoornis, minder somatische zorg krijgen aangeboden dan de algemene bevolking met
dezelfde somatische pathologie.
Cradock et al., 2002; Frayne et al., 2005
Bij EPA, met name bij schizofrenie en bipolaire stoornis, komt DM frequenter voor vergeleken
met de evenoude algemene bevolking. Bij EPA lijkt sprake te zijn van vroegtijdige
veroudering: de prevalentie van DM bij EPA is vergelijkbaar met die van de 20 jaar oudere
algemene bevolking. Complicerende factor is dat met name de moderne, atypische
antipsychotica i.h.a. diabetogeen zijn.
Cohen et al., 2006; De Hert et al., 2006
Er bestaan geen aanwijzingen voor verminderde therapie-trouw voor de DM bij EPA

vergeleken met die in de niet-EPA (psychiatrische groep) of in de algemene bevolking.
Cramer & Rosenheck, 1998; Byerly et al., 2007
Depressie komt vaker voor bij patiënten met diabetes mellitus, bij zowel type 1 als type 2, in
vergelijking tot de gezonde bevolking.
Feltz-Cornelis et al., 2010; Ali et al., 2006; Barnard et al., 2006

Diabetes mellitus
Het is aannemelijk dat de prognose van DM door depressie nadelig wordt beïnvloed in
verband met meer complicaties en een kortere levensverwachting.
Winkley et al., 2012; van der Feltz-Cornelis et al., 2010
Bij ernstige psychiatrische aandoeningen (schizofrenie, bipolaire stoornis) is de

levensverwachting onafhankelijk van diabetes sterk verkort: 10-30 jaar korter dan zonder
ernstige psychiatrische aandoening.
Eetstoornissen komen bij diabetes mellitus niet duidelijk meer voor dan in de niet-diabetische
bevolking.
Colton & Manderscheid, 2006; Tiihonenet al., 2009; Wahlbeck et al., 2011; Laursen et al.,
2011
Bij DM type 2 is binge eating de meest voorkomende eetstoornis.
Gorin et al., 2008
Bij de aanvankelijke zoekactie werden op de uitgangsvragen van deze module vooral veel artikelen gevonden
betrekking hebbende op milde psychiatrische condities waarbij veelal de patienten in de eerste lijn
behandeld werden, zowel voor hun somatische ziekte (diabetes) als voor de psychiatrische/mentale conditie.
Gaandeweg de ontwikkeling van de richtlijn werd het duidelijk dat een verdieping noodzakelijk was bij
patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening.
Ernstige psychiatrische aandoeningen

1. Wat is de incidentie en prevalentie van ernstige psychiatrische ziekten bij patiënten met DM?
Vinogradova et al. (2010) vonden 257 patiënten met schizofrenie en 159 patiënten met een bipolaire stoornis
onder ruim 43.000 diabetespatiënten. De aantallen zijn niet groot, maar de prevalentie is hoger bij patiënten
met diabetes dan bij de algehele bevolking, hetgeen (tendele) kan samenhangen met de diabetogene
invloed van de gebruikte medicatie (lithium en atypische antipsychotica). Over de incidentie van EPA als
categorie zijn geen gegevens gevonden. Naar de omgekeerde vraag, wat is de prevalentie van DM bij EPA-
patiënten, is meer onderzoek gedaan. DM komt bij EPA 3-10 keer zo vaak voor vergeleken met de evenoude
algemene bevolking (Cohen et al., 2006; de Hert et al., 2006). Een mogelijke verklaring van de verhoogde
prevalentie van de leeftijdsafhankelijke ziekte DM is dat er bij de EPA-populatie sprake is van vroegtijdige
veroudering. De DM-prevalenties die bij EPA worden gevonden, passen bij die van de gemiddeld 20 jaar
oudere algemene bevolking, wat een veroudering in de orde van 20 jaar suggereert.Er zijn geen studies
gevonden die diabetesregulatie vergelijken tussen DM patienten met en zonder EPA.
2. Is er een afname in levensverwachting door ernstige psychiatrische ziekte bij DM?

Schizofrenie heeft een duidelijke negatieve invloed op de levensverwachting. Vinogradova et al. (2010)
vonden een 52% hogere mortaliteit door schizofrenie bij patiënten met DM en een 47% hogere mortaliteit

Diabetes mellitus
door bipolaire stoornis. Als verklaringen hiervoor worden het verhoogde suiciderisico aangevoerd (10 keer zo
hoog als in de algehele populatie, met als risicofactoren voorgaande pogingen, drugsgebruik, een recent
verlies en noncompliance met de behandeling), ongevallen, cardiovasculair (verdubbeling van het risico) door
onder andere ongezonde leefstijl en dieet, roken en het meer optreden van metabool syndroom en van
diabetes, onder andere door gebruikte psychiatrische medicatie. Vooral clozapine en olanzepine worden
hierbij genoemd. Ook is de compliance aan de inname van orale antidiabetica onderzocht bij schizofrenie,
maar deze was niet lager dan bij patiënten met diabetes zonder schizofrenie (Kreyenbuhl et al.,2010). Verder
is het minder aanbieden c.q. gebruik maken van somatische zorg genoemd bij diabetes (Cradock et al., 2002)
en een 5-32% grotere kans op het niet ondergaan van een noodzakelijk jaarlijks onderzoek, HbA1c meting of
retinaonderzoek (Frayne et al., 2005).
3. Is er afname van de levensverwachting door DM (bij ernstige psychiatrische ziekte)?

In acht Amerikaanse staten wordt een verkorte levensverwachting gevonden van 14 jaar (Virginia) tot 32 jaar
(Arizona) (Colton & Manderscheid, 2006). Elders wordt een vergelijkbaar fors verkorte levensverwachting
gevonden. In Finland was de verkorting in 1996 25 jaar, 10 jaar later fractioneel lager, namelijk 22,5 jaar
(2006) (Tiihonen et al., 2009). Voor heel Scandinavië bedroeg de verkortte levensverwachting 15 jaar
(vrouwen) – 20 jaar (mannen) (Wahlbeck et al., 2011).
Opgesplitst naar ziektebeeld wordt een sterke verkorting van de levensverwachting gevonden van 16,3
(vrouwen)-18,7 (mannen) jaar bij schizofrenie en 12,1 (vrouwen) - 13,6 (mannen) jaar bij bipolaire stoornis
(Laursen et al., 2011).
Deze beperking van de levensverwachting hangt in belangrijke mate samen met cardiovasculaire mortaliteit.
Stelselmatig wordt een duidelijk verhoogde odds-ratio gevonden, die ligt tussen de 1.8-2.2. Deze uitkomst
geldt voor studies in uiteenlopende continenten, zoals Australie (Lawrence et al., 2003) en Zweden (Osby et
al., 2000). Uiteindelijk overlijdt 5% van alle schizofrenie patienten aan suicide of trauma en heeft 50-75% in de
loop van hun leven een cardiovasculaire aandoening, een getal wat hoger ligt dan in de algehele bevolking.
Van alle oversterfte bij schizofrenie is 2/3 cardiovasculair. Voor de toekomst is de meest zorgelijke uitkomst de
bevinding dat de vooruitgang aan medische CV-zorg en -interventies aan de EPA-patienten voorbijgaat
(Lawrence et al., 2003; Saha Arch et al. 2007), waardoor de verschillen in CV-mortaliteit stijgen in plaats van
dalen (Hippisley-Cox et al., 2007; Petersen et al., 2003; Weiss et al., 2006; Plomondon et al., 2007; Desai et
al., 2002; Lawrence et al. 2010).
4. Hebben patiënten met DM en een ernstige psychiatrische aandoening een lagere therapietrouw dan
patiënten met DM zonder psychiatrische aandoening?
Patiënten met EPA hebben vaak niet alleen problemen met de dagelijks beschikbare hoeveelheid energie,
maar ook met hun vermogen tot organisatie en planning. Ze zijn daardoor kwetsbaar voor verminderde
therapietrouw. Therapie-ontrouw bij schizofrenie is een bekend probleem. In een meta-analyse van 24
onderzoeken met antipsychotica, werd de algehele therapie-ontrouw geschat op 42% (Cramer & Rosenheck,
1998), waarbij de gehanteerde schattingsmethodes de therapie-ontrouw wellicht onderschatten (Byerly et al.,
2007). Omdat dit probleem zich ook voordoet met betrekking tot afspraken en activiteiten met de
psychiatrische hulpverlening, is een aangepast hulpaanbod ontwikkeld, Functionele Assertive Community
Treatment (FACT, zie eerder).

Diabetes mellitus
5. Is het hebben van DM een belemmering voor de psychiatrische therapie?

Het is bekend dat antipsychotica, met name de moderne atypische middelen, kunnen leiden tot obesitas en
DM. Aangezien de meeste EPA-patienten met atypische antipsychotica worden behandeld, kan de
aanwezigheid van DM het gevolg zijn van de medicamenteuze behandeling van de psychiatrische
aandoening. De werkingsmechanismen, die hierbij een rol spelen zijn: toename van de eetlust, verminderde
energie en verminderde lichamelijke activiteit, toegenomen slaap en toename insuline-resistentie. Tevens is
van belang om te weten dat er tussen de verschillende atypische antipsychotica relevante verschillen bestaan
in hun metabole effect (Cohen & Correll, 2009):
1. Sterk metabool effect: clozapine, olanzapine;

2. Matig metabool effect: quetiapine, risperidone, sertindol, paliperidon;
3. Licht/geen metabool effect: aripiprazol.
In die zin kan de aanwezigheid van DM een rol spelen bij de keus door de psychiater van het
antipsychoticum. Voor de internist is het van belang om te weten dat diabetische ketoacidose (DKA) en
Hyperosmolair hyperglykemisch syndroom (HHS) vaker voorkomt bij behandeling met atypische
antipsychotica en dan met name in de initiele fase, de eerste 3-6 maanden van de behandeling (Cohen et al.,
2004). Cohen et al., 2012).
Niet-EPA psychiatrische aandoeningen

De meest voorkomende psychiatrische aandoeningen bij diabetes zijn depressie en angststoornis, al of niet in
combinatie met een persoonlijkheidsstoornis. De werkgroep wil nogmaals benadrukken dat waar
psychiatrische stoornissen mogelijk kunnen interfereren met de diabetesbehandeling, het voor de internist
niet meer dan een signaleringstaak is en dat voor de behandeling van de psychiatrische aandoening contact
opgenomen moet worden met de huisarts of psychiater.
Depressie
Buitenlandse en binnenlandse literatuur laten zien dat bij DM type 2 depressie vaak voorkomt; de
percentages variëren van 10–30% voor depressieve klachten en 7,8–12,2% voor een depressieve stoornis
(Major Depressive Disorder volgens DSM-criteria; van de Feltz-Cornelis et al., 2010; Ali et al., 2006).
Anderzijds hebben personen met een depressie vaker diabetes (Fagiolini & Goracci, 2009). Personen met
diabetes en een depressie hebben een 80% kans op een recidief binnen vijf jaar na een depressie (Kayton,
2000).
Het gevolg van de combinatie depressie en diabetes is een slechtere metabole regulatie (van de Feltz-
Cornelis et al., 2010), meer ziekenhuisopnames (Mai et al., 2011) en een 47% hogere mortaliteit. Ook als er al
complicaties zijn van de diabetes, zoals diabetische voet, leidt een begeleidende depressie tot tweevoudig
verhoogde kans op mortaliteit (Winkley et al., 2012)en er zijn aanwijzingen dat er op den duur een grotere
kans is op progressie van de complicaties van diabetes (van de Feltz-Cornelis et al., 2010).
Dit hangt mogelijk samen met de waarneming dat bij depressie (en diverse andere psychiatrische
aandoeningen), ondanks een gelijke toegankelijkheid tot de zorg, gemeten aan aantal polikliniekbezoeken,
een verlaagd aantal follow-up tests gevonden wordt (HbA1c metingen, LDL-cholesterol bepaling,
microalbuminurie) (Mai et al., 2011).
De prevalentie van DM type 1 in combinatie met depressie is 12% vs. 3,2% in gezonde controles (Barnard et

Diabetes mellitus
al., 2006). Bij vrouwelijke type 1 diabetes patiënten toont een cohort studie dat het gebruik van
antidepressiva gepaard gaat met een lagere overleving (Ahola et al., 2012).
Een verklaring hiervoor is de nonadherentie aan de therapieadviezen. Deze worden gevonden bij zowel DM
type 1 als DM type 2 en zowel bij volwassenen als bij kinderen en adolescenten, alhoewel het effect daar
groter lijkt te zijn (Gonzalez et al., 2008). Het effect is “in the medium range”. Minder literatuur is er over DM
in combinatie met angststoornissen en eetstoornissen.
De NDF stelt momenteel een richtlijn op, ’ Signalering en monitoring van depressieve klachten bij diabetes’ ,
gericht op screenen op depressie bij diabetespatiënten. Hiermee hoopt zij op een cultuuromslag, waarbij
daadwerkelijk gericht wordt gezocht naar depressie en behandeling wordt aangeboden. De NIV sluit hierop
aan met deze richtlijn om een bredere cultuuromslag te realiseren: signaleren van de invloed van
psychiatrische aandoeningen op de somatische behandeling en de barrières voor een effectieve zorg
proberen te verminderen.
Na de aanvankelijke searches op psychiatrische aandoeningen en diabetes (in totaal meer dan 1000 titels) viel
het gering aantal titels met angststoornis en met eetstoornis op; er is een aanvullende search verricht naar
angststoornis en diabetes (24 titels) en een aanvullende search naar bulimia en diabetes (131 titels waarvan 60
gepubliceerd na 2000). Ook werd een gefilterde search verricht naar prospectieve cohort studies binnen
angststoornissen en binnen eetstoornissen bij diabetes (44 titels voor angststoornis en 32 titels voor
eetstoornis). De paragraaf van eetstoornissen is niet gebaseerd op de prevalentie (die is veel te laag om
inclusie in de richtlijn te rechtvaardigen) maar op de interferentie van de eetstoornis op de behandeling van
de DM. Hieronder volgt een beknopte weergave van de literatuur.
Angststoornissen
Combinatie angststoornis en diabetes: angststoornis komt bij 14% van diabetes patienten voor (Grigsby et
al., 2002). In totaal had 40% van de diabetes patienten symptomen van angst. Een relatie met metabole
controle werd niet duidelijk gevonden (Anderson et al., 2002).
Behandeling van de angststoornis leidde niet tot verbetering van metabole regulatie (Cimpean et al., 2011).
Op prognose: geen literatuur gevonden.

Verklaringen: geen literatuur gevonden.
Effect op compliance ten aanzien van behandeling: geen literatuur gevonden.
Minder aanbieden zorg: geen literatuur gevonden.
Voor de gebruikte zoektermen, zie 'Zoekverantwoording'.
Eetstoornissen
Gevolg van combinatie eetstoornis en diabetes: anorexia nervosa komt bij DM type 1 in 0,2-0,8% voor, dat is
even hoog als in de algehele bevolking (DDG Guideline 2005; Curr Diabetes Reviews), hetzelfde geldt voor
bulimia: in 0-3% bij diabetes. Binge eating disorder komt frequent voor bij DM, zowel type 1 (1,8 %) als type 2
(3,4-6% punt prevalentie; 6-15% lifetime prevalentie) (Gorin et al., 2008) en eating disorders komen voor bij
tot 30% van alle diabetes patienten. De literatuur geeft niet aan of dit meer is dan in de algehele bevolking,

Diabetes mellitus
wel is er een relatie met BMI (hoe hoger BMI, hoe meer eating disorder). De eetstoornissen lijken vooral
milde stoornissen te zijn en worden in de onderzochte literatuur niet gerekend tot ernstig psychiatrische
aandoeningen.
Klinische relevantie
De EASD/ADA richtlijnen van 2012 met als doelstellingen voor de behandeling van DM, onderstaande, met
de patient overeengekomen doelstellingen:
1. Reductie HbA1c;
2. Voorkomen hypoglykemische episoden (voor definitie, zie module hypoglykemie);
3. Voorkomen complicaties van DM ;
4. Verbeteren QoL;
5. Betaalbaarheid;
zijn door de werkgroep in aanmerking genomen.
Vanuit de klinische praktijk is een populatie daling HbA1c van 0,2 % (2 mmol/mol) of meer klinisch relevant
voor de populatie, mits niet gepaard gaande met toename van hypo’s en mits niet gepaard gaand met
achteruitgang van QoL. Bij hogere groeps/populatie waarden van HbA1c ( > 8,6 % ofwel 70 mmol/mol) is
een HbA1c daling van 0,5 % (5 mmol/mol) klinisch relevant, omdat dit eenvoudiger bereikt kan worden dan
bij lagere HbA1c waarden.
Voor het voorkomen van hypo’s bij psychiatrische patiënten met DM gelden dezelfde criteria wat betreft
klinische relevantie als bij reguliere DM type 2 patiënten: elke daling is klinisch relevant, mits niet gepaard
gaand met stijging HbA1c of daling QoL.
De preventie van complicaties is een van de doelstellingen, niet de voornaamste. Vanuit de klinische praktijk
is dit zeer wenselijk en is elke verbetering, hoe klein ook, klinisch relevant. Met name de groep psychiatrische
patiënten heeft in dit opzicht een slechte prognose. De realiteit gebied te zeggen dat dit pas over een
periode van vele jaren beoordeeld kan worden bij grote groepen; daar studies in psychiatrische patiënten
met DM vooralsnog kleine aantallen betreft is het niet te verwachten dat dit eindpunt gevonden wordt.
Elke verbetering van QoL is klinisch relevant, hoe klein ook, juist bij psychiatrische patiënten; hier ontbreekt
de expertise in de werkgroep om te oordelen bij welke scoreverandering er een duidelijke verbetering van de
QoL optreedt; voor dit onderdeel is met name het patiëntenoordeel belangrijk. Daarnaast kan zich bij
mensen met een EPA een paradoxaal effect voordoen: soms verbetert de situatie, maar waardeert de patiënt
de QoL toch slechter, omdat hij zich beter bewust is van zijn beperkingen.
Betaalbaarheid. Wat betreft een grote groep mensen met milde depressieve klachten; voor deze groep zijn
de (goedkope) inspanningen te verwachten kosten-efficiënt, als hiermee verbetering optreedt van een van de
bovengenoemde vijf criteria.
Verantwoording



Diabetes mellitus
Referenties
ADA - Clinical Practice Recommendations. (2012). http://www.diabetes.org
Ahola, A.J., Harjutsalo, V., Saraheimo, M., Forsblom, C., Groop, P.H. & FinnDiane Study Group. (2012). Purchase of
antidepressant agents by patients with t1 Diabetes is associated with increased mortality rates in women but not in men.
Ali, S., Stone, M.A., Peters, J.L., Davies, M.J., & Khunti, K.l. (2006). The prevalence of co-morbid depression in adults with T2
diabetes : systematic review and meta-analysis. Diabet Med, 23, 1165-1173.
Anderson, R.J., Grigsby, A.B., Freedland, K.E., de Groot, M., McGill, J.B., Clouse, R.E., & Lustman, P.J. Anxiety and poor
glycemic control: a meta-analytic review of the literature. Int J Psychiatr Med, 32, 235-47.
Auquier, P., Lançon, C., Rouillon, F., Lader, M., & Holmes, C. (2006). Mortality in schizophrenia. Pharmacoepidemiology and
Drug Safety, 15, 873-879.
Barnard, K.D., Skinner, T.C., & Peveler, R. (2006). The prevalence of co-morbid depression in adults with T1DM: systematic
literature review. Diabet Med, 23, 445-448.
Byerly, M.J., Nakonezny, P.A., & Lescouflair, E. (2007). Antipsychotic medication adherence in schizophrenia. Psychiatr Clin
North Am., 30(3), 437-52.
Cimpean, D., & Drake, R.E. (2011). Treating co-morbid chronic medical conditions and anxiety/depressison. Epidemiol
Psychiatr Sci, 20, 141-50.
Cohen, D. (2004). Atypical antipsychotics and new onset diabetes mellitus. An overview of the literature. Pharmacopsychiatry,
37(1), 1-11.
Cohen, D., & Correll, C.U. (2009). Second-generation antipsychotic-associated diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis:
mechanisms, predictors, and screening need. J Clin Psychiatry., 70(5), 765-6.
Cohen, D., Dekker, J.J., Peen, J., & Gispen-de Wied, C.C. (2006). Prevalence of diabetes mellitus in chronic schizophrenic
inpatients in relation to long-term antipsychotic treatment. Eur Neuropsychopharmacol., 16(3), 187-94.
Cohen, D., Bogers, J.P., van Dijk, D., Bakker, B., & Schulte, P.F. (2012). Beyond white blood cell monitoring: screening in the
initial phase of clozapine therapy. J Clin Psychiatry., 73(10), 1307-12.
Colton, C.W., & Manderscheid, R.W. (2006). Congruencies in increased mortality rates, years of potential life lost, and causes
of death among public mental health clients in eight states. Prev Chronic Dis., 3(2), A42.
Cradock-O'Leary, J., Young, A.S., Yano, E.M., Wang, M., & Lee, M.L. (2002). Use of general medical services by VA patients
with psychiatric disorders. Psychiatric Services, 53, 874-878.
de Hert, M., van Winkel, R., Van Eyck, D., Hanssens, L., Wampers, M., Scheen, A., & Peuskens, J. (2006). Prevalence of
diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional
study. Clin Pract Epidemiol Ment Health., 27(2), 14.
Cramer J.A., & Rosenheck, R. (1998). Compliance with medication regimens for mental and physical disorders. Psychiatr Serv.,
49(2), 196-201.
Desai, M.M., Rosenheck, R.A., Druss, B.G., & Perlin, J.B. (2002). Mental disorders and quality of care among postacute
myocardial infarction outpatients. J Nerv Ment Dis, 190, 51-53.
Fagiolini, A., & Goracci, A. (2009). The effects of undertreated chronic medical illnesses in patients with severe mental
disorders. J Clin Psychiatry, 70, suppl 3:22-29.
Frayne, S.M., Halanych, J.H., Miller, D.R., Wang, F., Lin, H., Pogach, L., Sharkansky, E.J., Keane, T.M., Skinner, K.M., Rosen,
C.S., & Berlowitz, D.R. (2005). Disparities in diabetes care; impact of mental illness. Arch Intern Med, 165, 2631-2638.
Gonzalez, J.S., Peyrot, M., McCarl, L.A., Collins, E.M., Serpa, L., Mimiaga, M.J., & Safren, S.A. (2008). Depression and diabetes
treatment nonadherence: a meta-analysis. Diabetes Care, 31, 2398-2403.
Gorin, A.A., Niemeier, H.M., Hogan, P., Coday, M., Davis, C., DiLillo, V.G., Gluck, M.E., Wadden, T.A., West, D.S., Williamson,
D., Yanovski, S.Z., & Look AHEAD Research Group. (2008). Binge eating and weight loss outcomes in overweight and obese
individuals with type 2 diabetes: results from the Look AHEAD trial. Arch Gen Psychiatry., 65(12), 1447-55.
Hippisley-Cox, J., Parker, C., Coupland, C., & Vinogradova, Y. (2007). Inequalities in the primary care of patients with coronary
heart disease and serious mental health problems: a cross-sectional study. Heart, 93, 1256-1262.
Kayton, W. (2008). The comorbidity of diabetes mellitus and depression. Am J Med, 121, suppl2: S8-15.
Kodesh, A., Goldshtein, I., Gelkopf, M., Goren, I., Chodick, G., & Shalev, V. (2012). Epidemiology and comorbidity of severe

Diabetes mellitus
mental illnesses in the community: findings from a health registry in a large Israeli health organization. Soc Psychiatry Psychiatr
Epidemiol, epub ahead of print Feb 7.
Kreyenbuhl, J., Dixon, L.B., McCarthy, J.F., Soliman, S., Ignacio, R.V., & Valenstein, M. (2010). Does Adherence to medications
for type 2 diabetes differ between individuals with vs without schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 36, 428-435.
Laursen, T.M., Munk-Olsen, T., & Gasse, C. (2011). Chronic somatic comorbidity and excess mortality due to natural causes in
persons with schizophrenia or bipolar affective disorder. PLoS One, 6(9), e24597.
Lawrence, D., Kisely, S., & Pais, J. (2010). The epidemiology of excess mortality in people with mental illness. Can J Psychiatry,
55(12), 752-60.
Lawrence, D.M., Holman, C.D., Jablensky, A.V., & Hobbs, M.S. (2003). Death rate from ischaemic heart disease in Western
Australian psychiatric patients 1980-1998. Br J Psychiatry., 182, 31-6.
Mai, Q., Holman, C.D., Sanfilippo, F.M., Emery, J.D., & Preen, D.B. (2011). Mental illness related disparities in diabetes
prevalence, quality of care and outcomes: a population-based study. BMC Medicine, 9:118.
http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/118.
NICE - Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. (2010).
http://www.nice.org.uk
Osby, U., Correia, N., Brandt, L., Ekbom, A., & Sparén, P. (2000). Mortality and causes of death in schizophrenia in Stockholm
county, Sweden. Schizophr Res., 45(1-2), 21-8.
Petersen, L.A., Normand, S.L., Druss, B.G., & Rosenheck, R.A. (2003). Process of care and outcome after acute myocardial
infarction for patients with mental illness in the VA health care system: are there disparities? Health Serv Res, 38, 41-63.
Plomondon, M.E., Ho, P.M., Wang, L., Greiner, G.T., Shore, J.H., Sakai, J.T., Fihn, S.D., & Rumsfeld, J.S. (2007). Severe mental
illness and mortality of hospitalized ACS patients in the VHA. BMC Health Serv Res, 7, 146.
Saha, S., Chant, D., & McGrath, J. (2007). A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap
worsening over time? Arch Gen Psychiatry., 64(10), 1123-31.
Tiihonen, J., Lönnqvist, J., Wahlbeck, K., Klaukka, T., Niskanen, L., Tanskanen, A., & Haukka, J. (2009). 11-year follow-up of
mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet, 374(9690), 620-7.
systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry, 32. 380-395.
Weiss, A.P., Henderson, D.C., Weilburg, J.B., Goff, D.C., Meigs, J.B., Cagliero, E., & Grant, R.W. (2006). Treatment of cardiac
risk factors among patients with schizophrenia and diabetes. Psychiatr Serv, 57, 1145-1152.
Veldhuizen, R. van, Bähler, M., Polhuis, D., & van Os, J. (Red.) Handboek FACT. De Tijdstroom, Utrecht 2008.
Wahlbeck, K., Westman, J., Nordentoft, M., Gissler, M., & Laursen, T.M. (2011). Outcomes of Nordic mental health systems:
life expectancy of patients with mental disorders. Br J Psychiatry., 199(6), 453-8.
Winkley, K., Sallis, H., Kariyawasam, D., Leelarathna, L.H., Chalder, T., Edmonds, M.E., Stahl, D., & Ismail, K. (2012). 5-year
follow-up of a cohort of people with teir first diabetic foot ulcer: the persistent effect of depression on mortality. Diabetologia,
55, 303-3010.
Vinogradova, Y., Coupland, C., Hippisley-Cox, J., Whyte, S., & Penny, C. (2010). Effects of severe mental illness on survival of
people with diabetes. Br J Psych, 197, 272-277.

Diabetes mellitus
Metabole controle psychiatrische patient ten opzichte van niet psychiatrische

patient met diabetes
Uitgangsvraag
Is er een verschil van metabole controle bij patiënten met een depressie en DM ten opzichte van
diabetes patiënten zonder depressie?
Is er een verschil van metabole controle bij patiënten met angststoornissen en DM ten opzichte van
diabetes patiënten zonder angststoornissen?
Is er een verschil van metabole controle bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen (EPA)
en DM ten opzichte van diabetes patiënten zonder EPA?
Aanbeveling
Check via het afnemen van anamnese en afleveringshistorie de therapietrouw aan dieet- en
medicatievoorschriften extra bij patiënten met depressieve klachten of symptomen.
Zorg dat je bij EPA-patienten het psychiatrisch netwerk kent en zorg ervoor dat er een begeleider
(behandelaar van het FACT-team) meekomt naar het spreekuur. Communiceer minimaal 1 x/ per jaar
schriftelijk naar het behandelteam (indicator: 1 x/ jaar brief), liefst ook nog mondeling toegelicht.
Verzeker je ervan dat de psychiatrische aandoening de aandacht heeft van een terzake kundig medicus en
daardoor behandeld wordt; communiceer met die medicus en vraag die medicus om informatie over (het
succes van) de psychiatrische behandeling.
Overwegingen
Gezien de hoge incidentie en prevalentie van depressie bij DM is er sprake van een kwantitatief groot
probleem. Nu de NDF richtlijn ‘Signalering en monitoring van depressieve klachten bij diabetes in 2013
geimplementeerd wordt, zal er alleen maar meer depressie gevonden worden bij DM. Immers, 50-64% van
alle depressie wordt niet door de huisarts als zodanig herkend (Kamphuis et al., 2012). Verder leiden
sommige antipsychotica tot het ontwikkelen van metabool syndroom en zal de incidentie van DM stijgen bij
patienten met ernstige psychiatrische aandoeningen (EPA-patiënten). Voor EPA-patiënten is het hebben van
twee moeilijk behandelbare aandoeningen, die door twee verschillende behandelaars worden behandeld, een
zware opgave. Derhalve kan de internist ervan uitgaan, dat het niet voldoen aan de opgelegde medicatie en
dieetadviezen door de patiënt geen onwil is, maar een te grote opgave. De werkgroep heeft uitgebreid
gezocht naar een relatie tussen therapietrouw en psychiatrische aandoening en hadden veel meer literatuur
verwacht hierover. Ondanks de matige bewijsvoering uit de literatuur is de werkgroep van mening dat zowel
bij patiënten met depressieve klachten of symptomen, als bij EPA-patiënten, de compliance een
beïnvloedbare factor kan zijn voor het niet slagen van de behandeling c.q. het niet halen van de
doelstellingen. Door zorg te dragen voor een adequate psychische/psychiatrische begeleiding kan de
behandeling van de diabetes uitvoerbaarder worden gemaakt voor team en patiënt. Bij patiënten met een
depressie kan dit worden bereikt via adequate eerstelijnszorg, maar bij patiënten met een ernstige
psychiatrische aandoening (EPA) kan compliance vaak alleen worden bereikt door het betrekken van het
FACT-team.

Diabetes mellitus
Aansluitend bij de huidige praktijk binnen de psychiatrische eerstelijns en tweedelijnszorg is het derhalve
aangewezen om de doelstellingen van de diabetesbehandeling zo goed mogelijk bij de patiënt (en zijn/haar
behandelteam) te (laten) overkomen: zorgen dat hetgeen besproken op het spreekuurbezoek ook
daadwerkelijk in de (herhaalde) thuissituatie toegepast kan worden, dat het begrepen wordt door (de
omgeving van) de patient en door bij EPA-patiënten desgewenst gebruik maken van het FACT-team, vooral
wanneer dat toch al operationeel is.
Onderbouwing
Achtergrond
Er zijn aanwijzingen dat sommige groepen psychiatrische patiënten onvoldoende diabeteszorg ontvangen,
zoals bloeddrukverlaging, cholesterolverlaging en oogcontroles. De behandeling van de DM door
diabetesbehandelaars is bij deze groepen patiënten moeilijker, doordat de psychiatrische aandoening
therapietrouw vaak in de weg staat. Of dit daadwerkelijk leidt tot een slechtere metabole regulatie bij deze
patiëntencategorieën is tot op heden niet systematisch onderzocht. De werkgroep onderzocht daarom wat er
in de literatuur hierover bekend is.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen voor een associatie tussen metabole regulatie enerzijds en depressie
anderzijds.
ZEER LAAG
Hamer et al., 2011; Lustman et al., 2005; Papelbaum et al., 2011
Er zijn aanwijzingen dat depressie gepaard gaat met minder compliance aan dieet en
medicatie.
ZEER LAAG
Lustman et al., 2005
Er is gezocht naar literatuur waarin het verschil in metabole controle is vergeleken tussen patiënten met DM
in combinatie met een psychiatrische aandoening (depressie en/of schizofrenie en/of bipolaire stoornissen
en/of angststoornissen) en patiënten met DM type 1 of type 2 zonder psychiatrische aandoening op
glycaemische regulatie/metabole controle (HbA1c-gehalte (%)) en postprandiale glucose (mmol/l) als
uitkomstmaat. Er is gezocht binnen de periode 1980-2012 op systematische reviews en RCT’s, in de
databases Ovid, MEDLINE, PsycINFO en de Cochrane database. Uit het totaal van 510 treffers werden op
basis van titel en abstract 20 artikelen geselecteerd. Na het lezen van de full tekst bleven er nog vier artikelen
over (drie over depressie, één over schizofrenie). Het betreft één systematische review met meta-analyse van
onderzoeken gepubliceerd tot 2002 (Lustman & Clouse, 2005), twee observationele studies (Papelbaum et al.
2011; Hamer et al. 2011) en een retrospectief dossieronderzoek (Ogawa et al. 2011). De zoekactie leverde
geen relevante RCT’s op.
Hamer et al. (2011) onderzochten in een prospectieve studie in de eerste lijn 4338 DM type 2 patiënten in

Diabetes mellitus
Engeland op depressie met de Centre of Epidemiological Studies –Depression (CES-D) scale ( ≥4 was
criterium voor depressie). Gemiddelde leeftijd was 62,9 (S.D.=9.0) jaar. Baseline was 12,7% depressief, bij
follow up twee jaar later 11,5%. Er werd geen relatie gelegd tussen depressie bij baseline en depressie na
twee jaar. Depressie-voorkomen was hoger bij mensen met een HbA1c van 8% of hoger (19%) en lager bij
een lager HbA1c (laagste HbA1c van 4,5%: 8%; bij 6%: 12%). Dit betrof een transversale studie op twee
momenten, waarbij niet geconcludeerd kan worden of depressie leidt tot slechtere regulatie of andersom; in
elk geval was er een associatie.
Lustman et al. (2005) laat in een systematische review met meta-analyse zien dat depressie gepaard gaat met
verminderde metabole controle en verminderde therapietrouw aan medicatie en aan dieet. Papelbaum et al.
(2011) meten bij 72 depressieve patiënten met DM type 2 gedurende 13,4 jaar een prevalentie van depressie
van 18,6%. Depressieve patiënten hebben een gemiddeld HbA1c van 8,6%, niet depressieve patiënten van
7,5%.
Ogawa et al. (2011) heeft in een kleine studie (n=38, DM2, 54 jaar, 8 jaar DM, HbA1c 7,65%) uit Japan
gevonden dat de ernst van schizofrenie (gemeten aan BPRS > 25) niet gerelateerd is aan metabole controle
of therapietrouw. Lastig is hierbij echter dat sommige antipsychotica een sterk diabetogeen effect hebben.
Bij het beoordelen van de studies volgens GRADE systematiek is de bewijskracht als volgt:
zeer laag voor de uitslag van de metabole controle bij patiënten met een depressie en DM ten
opzichte van diabetes patiënten zonder depressie, (bewijskracht met 3 punten verlaagd vanwege
beperkingen in de onderzoeksopzet, bias ten gevolge van indirectheid en tegenstrijdige resultaten).
zeer laag voor de uitslag van de metabole controle bij patiënten met angststoornissen en DM ten
opzichte van diabetes patiënten zonder angststoornissen, er is één punt afgetrokken vanwege
beperking in de onderzoeksopzet.
Verantwoording


Referenties
Hamer, M., Batty, G.D. & Kivimaki, M. (2011). Haemoglobin A1c, fasting glucose and future risk of elevated depressive
symptoms over 2 years of follow-up in the English Longitudinal Study of Ageing. Psychological Medicine, 41, 18891896.
Kamphuis, M.H., Stegenga, B.T., Zuithoff, N.P.A., Nazareth, M-K. I., de Wit, N.J. & Geerlings, M.I. (2012). Herkenning van
depressie door de huisarts. Wat is de invloed op het beloop? Ned Tijdschr Geneeskd., 156, A4890.
Lustman, P.J., & Clouse, R.E. (2005). Depression in diabetic patients The relationship between mood and glycemic control.
Journal of Diabetes and Its Complications, 19, 113-122.
Ogawa, M., Miyamoto, Y., & Kawakami, N. (2011). Factors Associated With Gycemic Control and Diabetes Self-care Among
Outpatients With Schizophrenia And Type 2 Diabetes. Archives of psychiatric nursing, 25(1), 63-74.
Papelbaum, M., Moreira, R.O., Coutinho, W., Kupfer, R., Zagury, L., Freitas, S., & Appolinário, J.C. (2011). Depression,
glycemic control and type 2 diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome, 3, 26.

Diabetes mellitus
Interventies bij psychiatrische patienten met diabetes mellitus

Uitgangsvraag
Wat is het beleid rond metabole controle bij diabetes mellitus patiënten en een psychiatrische
behandeling?
Welke psychiatrische interventies hebben meer effect op a) de psychiatrische aandoening en b) de
metabole regulatie dan standaard therapie?
Aanbeveling
Verwijs standaard diabetespatiënten type 2 voor de behandeling van een milde tot matige depressie naar de
huisarts.
Verwijs diabetespatiënten type 2 met een ernstige psychiatrische aandoening (al of niet via de huisarts) door
naar een psychiater (FACT-team).
Voor patiënten met DM type 1 en moeilijk in te stellen DM type 2:
Houd deze patiënten in de tweede lijn;

Neem bij patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening zelf contact op met de GGZ-
hulpverlening (al of niet via de huisarts) over de afstemming van de behandelingen en het verbeteren
van de diabetesbehandeling.
De zorgaanbieder van patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening, bij wie bij screening diabetes
gevonden wordt, dient deze patiënten voor hun diabetesbehandeling in eerste instantie naar de huisarts te
verwijzen. Patiënten met EPA en bestaande diabetes, die al bekend is, kunnen bij die behandelaar blijven, die
tot dan toe hun diabetes behandelt.
De werkgroep adviseert dat alle EPA-patiënten met diabetes, gezien de verkorting van de levensprognose,
optimaal worden behandeld voor diabetes en begeleidende risicofactoren.
Overwegingen
De internist is niet de aangewezen persoon om psychiatrische problematiek te behandelen. Omdat het echter
zoveel voorkomt bij chronische patiënten, een effect kan hebben op de behandelingscompliance en daarmee
resultaten, is het nodig dat de internist en zijn team er een open oog voor houden. De milde en matige
psychiatrische aandoeningen (angst/depressie) kunnen het beste in de eerstelijn worden behandeld. Wanneer
de internist deze als eerste ziet kan hij het beste contact opnemen met de huisarts. Bij ernstige psychiatrische
aandoeningen (EPA) is het van belang dat deze in zorg zijn van een tweedelijns GGZ-instelling, waarmee de
internist het beste een samenwerking kan zoeken. Indien sprake is van een succesvolle zorgmijder, die nog
niet in zorg is, dient de internist in overleg met de huisarts voor aanmelding bij een FACT-team te zorgen
(Handboek FACT; van Veldhuizen et al, 2008). Belangrijk is bij EPA-patienten dat bij ieder consult een
begeleider (meestal een sociaal psychiatrisch verpleegkundige) meekomt, die ook toeziet op het nakomen
van de adviezen en afspraken.

Diabetes mellitus
Onderbouwing
Achtergrond
Interventies bij psychiatrische patiënten met DM gericht op het verbeteren van de psychiatrische toestand
kunnen bijdragen aan het toegankelijker maken van de patiënt voor diabetesbehandeling en zodoende leiden
tot een verbeterde diabetesregulatie. Bij patiënten met een psychiatrische stoornis is vaak een intensievere
begeleiding nodig om verdere diabetes gerelateerde schade door onvoldoende metabole regulatie te
voorkomen of te beperken. Het is van belang te weten welke psychiatrische interventies een gunstig effect
hebben op zowel de psychiatrische conditie als op de metabole regulatie; anderzijds kan het zijn dat
internistische interventies, primair gericht op verbetering van de metabole regulatie, als gunstig effect een
verbetering van psychiatrische conditie hebben. Gezien de beperkte kennis van psychiatrische interventies bij
internisten (diabetologen) en gezien de beperkte kennis van metabole interventies bij psychiaters is een
grondige evaluatie van de literatuur bij deze kwetsbare groep gewenst. Hierbij moet verschil worden
gemaakt tussen de milde stemmings- en angstproblemen die de chronische ziekte DM kunnen begeleiden en
ernstiger psychiatrische aandoeningen, waarbij DM als co-morbiditeit kan voorkomen.
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van een psychiatrische behandeling en

standaardtherapiewordt vergeleken bij volwassen psychiatrische patiënten (depressie en/of schizofrenie en/of
bipolaire stoornissen en/of angststoornissen) met DM type 1 of type 2 op glycaemische regulatie/metabole
controle (nuchter glucose (mmol/l), postprandiale glucose (mmol/l), HbA1c-gehalte (%), totaal cholesterol
(mmol/l), HDL-cholesterol (mmol/l), nuchtere triglyceriden (mmol/l), BMI (kg/m2), bloeddruk (mm/Hg) als
uitkomstmaat. Er is gezocht binnen de periode 1980-2012 op systematische reviews en RCT’s, in de
databases Ovid, MEDLINE, PsycINFO en de Cochrane database. Uit het totaal van 240 treffers werden op
basis van titel en abstract, negen artikelen geselecteerd. Na het lezen van de full tekst bleven er nog drie
artikelen over. Het betreft een systematische review van onderzoeken gepubliceerd tot 2009 (van der Feltz-
Cornelis et al., 2010) en twee beschrijvende reviews van studies gepubliceerd tot 2001 (Snoek & Skinner,
2002) en tot 2008 (Markowitz et al., 2009). De zoekactie leverde geen relevante meer recente RCT’s op. Er is
vooral literatuur gevonden aangaande de interventie bij depressie; de interventie bij angststoornissen komt
in één artikel naar voren en over de interventies bij schizofrenie en bipolaire stoornissen is geen literatuur
gevonden.
Er is geen literatuur gevonden met de uitkomstmaten: totaal cholesterol (mmol/l), HDL-cholesterol (mmol/l),
nuchtere triglyceriden (mmol/l), BMI (kg/m2) en bloeddruk (mm/Hg).
Onderzoeken naar de effectiviteit van behandeling van EPA-patiënten met DM zijn evenmin gevonden.
Conclusies
Het is aangetoond dat een depressie-behandeling ook bij patiënten met diabetes mellitus
effectief is wat betreft de ernst van de depressieve symptomatologie, maar geen specifiek
MATIG effect heeft op de metabole regulatie.
van der Feltz-Cornelis et al., 2010; Markowitz et al., 2011; Snoek & Skinner, 2002

Diabetes mellitus
De zoekactie leverde een review en meta-analyse van 14 RCT’s met in totaal 1725 patiënten op. De
systematische review (van der Feltz-Cornelis et al., 2010) richt zich op de behandeling van depressieve
symptomen of een depressieve stoornis bij mensen met DM. Vier van deze studies zijn vertaald uit het
Chinees en derhalve niet beschikbaar voor verificatie. De effecten op de depressieve symptomatologie
worden gemeten met standaard depressiebeoordelingsschalen (vaak het goed gevalideerde
Hamiltoninterview, HAMD-17). Behandeling van depressie door middel van psychotherapie gecombineerd
met educatie heeft een matig grote invloed op de depressieve symptomatologie en bij de analyse van een
subgroep een kleine doch positieve invloed wat betreft metabole controle. Beide uitkomsten zijn echter niet
significant. Farmacotherapie heeft een positieve invloed op de depressieve symptomatologie maar levert
geen voordeel op de metabole controle. In het beschrijvende review van Markowitz et al. (2011) zijn slechts
acht van de 14 studies van van der Feltz-Cornelis et al. (2010) meegenomen. Deze auteurs vatten 17
onderzoeken samen, maar het betreft in slechts 12 gevallen een RCT van verum versus placebo of standaard
behandeling. Daarnaast zijn nog niet alle beschreven studies afgerond. Markowitz et al. (2011) zijn wat
positiever in hun conclusies dan van der Feltz-Cornelis et al. (2010) vooral wat betreft de effecten van
farmacotherapie op de metabole controle, echter de geobserveerde daling in HbA1c was maar in één studie
significant.
Het bewijs bij de behandeling van andere psychiatrische ziekten dan depressie is mager (Snoek & Skinner,
2002). Wij vonden twee RCT’s en één pilot studie die de effectiviteit van programma’s voor de behandeling
van angst en stress onderzochten. Deze programma’s bleken alleen effect te hebben op angst- en
stresssymptomen en niet op de metabole controle.
Bij het beoordelen van de studies volgens GRADE systematiek is de bewijskracht matig voor het effect van
een psychiatrische behandeling ten opzichte van een standaard behandeling op de metabole controle en de
glykemische regulatie (HbA1C), er is één punt afgetrokken vanwege beperking in de onderzoeksopzet (twee
van de drie reviews waren beschrijvend en niet systematisch. Tevens waren de studies die meegenomen zijn
in de reviews van matig tot slechte methodologische kwaliteit).
Verantwoording


Referenties
systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry, 32(4), 380-95.
Snoek, F.J., & Skinner, T.C. (2002). Psychological counselling in problematic diabetes: does it help? Diabet Med., 19(4), 265-73.
Van Veldhuizen, Bähler, Polhuis & van Os (2008). Handboek FACT. Uitgeverij De Tijdstroom, Utrecht. ISBN 9789058981356.
Markowitz, S.M., Gonzalez, J.S., Wilkinson, J.L., & Safren, S.A. (2011). A review of treating depression in diabetes: emerging
findings. Psychosomatics, 52(1), 1-18.

Diabetes mellitus
Effect van gecombineerd spreekuur bij patienten met depressie en diabetes

Uitgangsvraag
Wat is het effect van een gecombineerd spreekuur bij patiënten met depressie en diabetes op a) beloop van
de depressie en b) beloop metabole regulatie?
Aanbeveling
Het lijkt niet zinvol om een gecombineerd spreekuur te houden voor mensen met DM type 1 en een lichte tot
matige depressie.
Het lijkt niet zinvol om een gecombineerd spreekuur te houden voor mensen met DM type 2 die in de
tweedelijn behandeld worden en een lichte tot matige depressie hebben.
Bij patiënten met EPA en diabetes is een gecombineerd spreekuur niet zinvol, maar bij het spreekuur dient
wel de FACT-begeleider van de patient aanwezig te zijn. De diabetesbehandelaar dient te weten hoe de
FACT-begeleider te bereiken is.
Bij EPA en bij majeure depressie dient minimaal 1 x/ jaar een brief naar de behandelaar van de EPA te gaan.
Overwegingen
Kosten komen alleen in de studie van Katon et al. (2010) aan bod, alhoewel er meer studies zijn die dit aspect
belichten (bijvoorbeeld Hay et al., 2012). Hoe het zit met onderwerpen als mortaliteit (Bogner et al., 2007)
patiënttevredenheid, kwaliteit van leven en de uitkomsten bij patiënten jonger dan 60 jaar werd niet in
studies onderzocht danwel meegenomen als uitkomstmaat in de zoekvraag.
De gecombineerde spreekuren zijn slechts in een aantal plaatsen (met name westkust Verenigde Staten) door
een beperkt aantal groepen uitgevoerd, met name bij eerstelijns patiënten met milde depressieve
verschijnselen. Dit is totaal iets anders dan de tweedelijns EPA-patiënt in Nederland, die veelal met een
intensief insulineregime wordt behandeld en daarnaast een ander type psychiatrisch beeld heeft.
Gebruikmaking van FACT lijkt in de Nederlandse situatie het meest praktisch en het best haalbare. Er dient
zorggedragen te worden voor een goede communicatie tussen FACT-team en diabetesbehandelaar en ook
hier weer liefst aanwezigheid van leden van het FACT-team bij de consultaties aan de internist. Geregelde
mondelinge communicatie en minimaal een jaarlijkse brief met doelstellingen van de behandeling lijken de
werkgroep een minimum vereiste voor het slagen van de diabetesbehandeling.
Onderbouwing
Achtergrond
Psychiatrische aandoeningen, met name depressie, zijn een veelvoorkomend probleem bij patiënten met
zowel DM type 1- als type 2 (Mezuk et al., 2008). Van mensen met DM type 2 heeft 7,8–12,2% een
depressieve stoornis (Major Depressive Disorder volgens DSM-criteria) (van der Feltz-Cornelis et al.,
2010).Ongeveer 10-15% van de mensen met DM heeft een depressie (Anderson et al., 2001; Fisher et al.,
2008). Patiënten met DM en depressie hebben een hogere mortaliteit (Rosenthal et al., 1998), meer
(cardiovasculaire) complicaties (De Groot et al., 2001), worden vaker in het ziekenhuis opgenomen (Rosenthal
et al., 1998) en hebben een verminderde kwaliteit van leven (Cohen et al., 2010) ten opzichte van mensen

Diabetes mellitus
met diabetes zonder depressie. Dit komt enerzijds omdat de psychiatrische conditie van de patiënt de
diabetes behandeling in de weg staat (DiMatteo et al., 2000) en anderzijds omdat de psychiatrische
aandoening mogelijk minder goed te behandelen is bij slecht gereguleerde DM. Vanuit zowel de psychiatrie
als de interne geneeskunde worden deze problemen onderkend, maar op bewijs gestoelde
behandelrichtlijnen zijn niet voorhanden. Een belangrijke vraag is of oplossingen vanuit de psychiatrie dan wel
vanuit de interne geneeskunde gecombineerd moeten worden aangedragen.
Conclusies
Er is geen consistent bewijs dat gecombineerde zorg het HbA1C bij mensen met diabetes en
depressie verbetert.
LAAG
Katon et al, 2010; Taveira et al., 2011
Er is zijn aanwijzingen dat gecombineerde zorg de depressie bij mensen met diabetes en
depressie verbetert.
LAAG
Katon et al., 2004; 2010; Williams et al., 2004
Er zijn aanwijzingen dat het LDL-cholesterol en de systolische bloeddruk bij mensen met
diabetes verbetert door gecombineerde zorg bij mensen met diabetes en depressie.
LAAG
Katon et al., 2010
De vier studies zijn redelijk goed vergelijkbaar wat betreft uitgangskarakteristieken. Het betreft vier kleine
studies (totaal 1048 patiënten), met name de studie van Taveira et al. (2011) heeft een klein aantal
deelnemers (n = 88). De gemiddelde leeftijd ligt rond de 60 jaar, alleen in de studie van Williams et al. (2004)
is deze wat hoger, namelijk 70 jaar. Voor het analyseren van de psychiatrische data wordt in drie van de
studies de Hopkins Symptom Check list for depressive symptoms (SCL-20) schaal gebruikt. De studie van
Taveira et al. (2011) gebruikt de PHQ-9 methode. De uitgangswaarden van de psychiatrische uitkomstmaten
zijn vergelijkbaar tussen de studies. Ook de HbA1C waarden zijn vergelijkbaar, rond de 8%. Alleen in de
studie van Williams et al. (2004) ligt dit getal wat lager (7,3%). Het enkelblinde gerandomiseerde onderzoek
van Katon et al. (2010) is de enige trial die LDL-cholesterol en bloeddruk meeneemt in haar analyse. De
uitkomsten van de trials zijn niet eenduidig. Alleen de studie van Katon et al. (2010) laat zowel een positief
effect van een gecombineerde aanpak op de SCL-20, als op de metabole controle zien. Tevens zijn er
positieve effecten op LDL-cholesterol en systolische bloeddruk. De studies van Katon et al. (2004) en Williams
et al. (2004) laten wel een positief effect van de interventie (gecombineerde behandeling) op de SCL-20 zien,
maar een neutraal effect op metabole controle (alleen HbA1C). De studie van Taveira et al. (2011) laat
daarentegen geen effect op de psychiatrische uitkomstmaat zien maar wel een HbA1C daling van 0,9% in de
interventiegroep tegen 0% in de controlegroep.

Diabetes mellitus

De geanalyseerde literatuur is niet veelomvattend, Noord-Amerikaans van oorsprong, behelst kleine
patiëntenaantallen, richt zich uitsluitend op depressie en is gebaseerd op onderzoek in de eerstelijn. In
hoeverre de resultaten generaliseerbaar zijn voor de Nederlandse situatie, voor andere psychiatrische
aandoeningen dan depressie en in de tweedelijn is niet duidelijk. Een ander belangrijk punt is dat de
interventies die gebruikt worden in de studies nogal van elkaar verschillen. Tevens zijn de beoordeelde
studies weliswaar vergelijkbaar wat betreft uitgangskarakteristieken maar veel minder wat betreft
uitkomstmaten. Zo is er maar één studie (Katon et al., 2010) die kijkt naar cholesterol en bloeddruk en zijn de
resultaten niet eenduidig. Dit wordt onder andere geïllustreerd door de twee studies die een positief
resultaat laten zien op HbA1C (Katon et al., 2010; Taveira et al., 2011) waar tegenover twee studies staan met
een neutraal effect (Katon et al., 2004; Williams et al., 2004). Tevens is de manier waarop de verschillende
uitkomstmaten worden geanalyseerd verschillend per studie, wat de onderlinge vergelijking bemoeilijkt. In de
studie van Taveira et al. (2011) wordt bijvoorbeeld met een andere maat voor depressie gewerkt dan in de
andere studies. Verder wordt in deze studie niet gekeken naar HbA1C daling maar naar de verandering van
de proportie patiënten die na zes maanden studie een HbA1C < 7 % behalen. Andere punten van aandacht
zijn de korte follow-up (6 tot 12 maanden) en het ontbreken van andere psychiatrische aandoeningen in de
studies.
Gelet op bovenstaande punten is de bewijskracht volgens de GRADE systematiek:

Laag voor het effect van gecombineerde zorg vergeleken met standaardzorg voor de uitkomstmaat metabole
controle (HbA1C) (bewijskracht met 3 punten verlaagd; inconsistentie, imprecisie en bias ten gevolge van
indirectheid), depressie (bewijskracht met 2 punten verlaagd; beperkingen in onderzoeksopzet, bias ten
gevolge van indirectheid) en de uitkomstmaten cholesterol en hoge bloeddruk (bewijskracht met 2 punten
verlaagd; beperkingen in onderzoeksopzet en bias ten gevolge van indirectheid).
Methode literatuuranalyse
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van een behandelteam wordt vergeleken met een
standaardbehandeling (afzonderlijke behandeling door psychiater en internist, zonder overleg) bij een
volwassen psychiatrische patiënt (depressie en/of schizofrenie en/of bipolaire stoornissen en/of
angststoornissen) met DM type 1 of type 2. Uitkomsten waarnaar werd gekeken waren glycaemische
regulatie/metabole controle (nuchtere glucose (mmol/l), post-prandiale glucose (mmol/l), HbA1c-gehalte (%),
glucosurie (%), totaal cholesterol (mmol/l), HDL-cholesterol (mmol/l), nuchtere triglyceriden (mmol/l), BMI
(kg/m2), bloeddruk (mm/Hg), ernst depressie.
Er is gezocht binnen de periode 1980-2012 op systematische reviews en RCT’s, in de databases Ovid
MEDLINE, PsycINFO en de Cochrane database. Uit het totaal van 192 treffers werden op basis van titel en
abstract, 37 artikelen geselecteerd. Na het lezen van de full tekst bleven er nog vier artikelen over. Het
betreft drie RCT’s (Katon et al., 2004; 2010; Taveira et al., 2011) en een subgroep analyse van een RCT
(Williams et al., 2004). De studies gaan uitsluitend over de interventie bij depressie. De bovengenoemde
studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De evidencetabellen hiervan kunt u in onder desbetreffende
kop vinden. Er is geen literatuur gevonden met de uitkomstmaten: glucosurie, nuchtere triglyceriden (mmol/l)
en BMI (kg/m2).
Verantwoording

Diabetes mellitus
Verantwoording


Referenties
Anderson, R.J., Freedland, K.E., & Clouse, R.E. (2001). The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-
analysis. Diabetes Care, 24, 10691078.
Bogner, H.R., Morales, K.H., Post, E.P., & Bruce, M.L. (2007). Diabetes, depression, and death: a randomized controlled trial of
a depression treatment program for older adults based in primary care (PROSPECT). Diabetes Care, 30(12), 3005-10.
Cohen, B.E., Panguluri, P., Na, B., & Whooley, M.A. (2010). Psychological risk factors and the metabolic syndrome in patients
with coronary heart disease: findings from the Heart and Soul Study. Psychiatry Res., 175(1-2), 133-7.
de Groot, M., Anderson, R., Freedland, K.E., Clouse, R.E., & Lustman, P.J. (2001). Association of depression and diabetes
complications: a meta-analysis. Psychosom Med., 63, 619630.
DiMatteo, M.R., Lepper, H.S., & Croghan, T.W. (2000). Depression is a risk factor for noncompliance with medical treatment.
Arch Intern Med., 160, 21012107.
Fisher, L., Skaff, M.M., Mullan, J.T., Arean, P., Glasgow, R., & Masharani, U. (2008). A longitudinal study of affective and anxiety
disorders, depressive affect and diabetes distress in adults with type 2 diabetes. Diabet Med., 25, 10961101.
Hay, J.W., Katon, W.J., Ell, K., Pey-Jiuan, L., & Guterman, J. (2012). Cost-Effectiveness Analysis of Collaborative Care
Management of Major Depression among Low-Income, Predominantly Hispanics with Diabetes. Value in Health, 15, 249-254.
Katon, W.J. Lin, E.H.B., Von Korff, M., Ciechanowski, P., Ludman, E.J., Young, B., Peterson, D., Rutter, C.M., McGregor, M., &
McCulloch, D. (2010). Collaborative Care for Patients with Depression and Chronic Illnesses. NEJM, 363(27), 2611-2620.
Katon, W.J., Von Korff, M., Lin, E.H.B., Simon, G., Ludman, E., Russo, J., Ciechanowski, P., Walker, W., & Bush, T. (2004). The
pathways study - A randomized trial of collaborative care in patients with diabetes and depression. Arch Gen Psych, 61(10),
1042-1049.
Mezuk, B., Eaton, W.W., Albrecht, S., & Golden, S.H. (2008). Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis.
Diabetes Care, 31, 2383-90.
Rosenthal, M.J., Fajardo, M., Gilmore, S., Morley, J.E., & Naliboff, B.D. (1998). Hospitalization and mortality of diabetes in
older adults: a 3-year prospective study. Diabetes Care, 21, 231235.
Taveira, T.H., Dooley, A.G., Cohen, L.B., Khatana, S.A., & Wu, W. (2011). Pharmacist-Led Group Medical Appointments for the
Management of Type 2 Diabetes with Comorbid Depression in Older Adults. Ann Pharmacother, 45, 1346-1355.
Williams, J.W., Katon, W., Lin, E.H.B., Noel, P.H., Worchel, J., Cornell, J., Harpole, L., Fultz, B.A., Hunkeler, E., Mika, V.S., &
Unutzer, J. (2004). The effectiveness of depression care management on diabetes-related outcomes in older patients. Ann
Intern Med., 140, 1015-1024.

Diabetes mellitus
Behandeling van acute ontregeling (DKA en HHS) van diabetes mellitus

De module Acute ontregeling en haar submodules zijn niet langer geldig. De module is gemarkeerd voor
urgente herziening. In afwachting van deze herziening is een voorlopige richtlijn (protocol) geschreven die is
opgenomen in het Acute Boekje.
Vanaf heden (17-10-2018) geldt het protocol voor de behandeling van een diabetische ketoacidose
(DKA)/ hyperglykemisch hyperosmolair syndroom (HHS) dat is opgenomen in het Acute Boekje.
Het protocol in het Acute Boekje is te vinden op

https://www.hetacuteboekje.nl/hoofdstuk/endocrinologie/diabetische_keto-
acidose_dka_en_hyperosmolair_hyperglykemisch_non-ketotisch_syndroom_hhs.html
Toelichting: er waren verschillende protocollen in omloop die niet met elkaar overeenkwamen, wat tot
onduidelijkheid leidde. Daarnaast leidde het beleid in de richtlijnen in de praktijk nogal eens tot een te snelle
daling van de effectieve osmolaliteit. Daarom is besloten om een nieuwe evidence-based richtlijn te schrijven.
In afwachting van de herziening wordt verwezen naar het recent herziene protocol voor behandeling van DKA
en HHS (herziening 17-10-2018) opgenomen in het Acute Boekje.
De belangrijkste wijzigingen t.o.v. de oude tekst zijn als volgt:
zowel de infuussnelheid als de insulinedosering is verlaagd.

de streefwaarde voor daling van de effectieve osmolariteit is verlaagd naar 1 mosmol/l/uur.
het NaCl 0,9%-infuus wordt altijd gehandhaafd en niet vervangen door glucose of slap zout.
bij te snelle daling van de effectieve osmolariteit wordt geadviseerd de insulinetoediening te verlagen.
bij te snelle daling van de effectieve osmolariteit met neurologische klachten wordt geadviseerd om
NaCl 3% te geven.
Verantwoording


Referenties
Durr, J.A., Hoffman, W.H., Sklar, A.H., El Gammal, T., & Steinhart, C.M. (1992). Correlates of brain edema in uncontrolled
IDDM. Diabetes, 41, 627-632.
Glaser, N., Barnett, P., McCaslin, I., Nelson, D., Trainer, J., Louie, J., Kaufman, F., Quayle, K.,.... (2001). Risk factors for cerebral
edema in children with diabetic ketoacidosis. N Engl J Med., 344, 264-269.
Harris, G.D., Fiordalisi, I., Harris, W.L., Mossovich, L.L., & Finberg, L. (1990). Minimizing the risk of brain herniation during
treatment of diabetic ketoacidemia: a retro spective and prospective study. J Pediatr., 117, 22-31.
Kitabchi, A.E., Umpierrez, G.E., Miles, J.M., & Fisher, J.N. (2009). Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes.

Diabetes mellitus
Krane, E.J., Rockoff, M.A., Wallman, J.K., & Wolfsdorf, J.I. (1985). Subclinical brain swelling in children during treatment of
diabetic ketoacidosis. N Engl J Med., 312, 1147-1151.Møller-Petersen, J., Andersen, P.T., Hjorne, N., & Ditzel, J. (1986).
Nontraumatic rhabdomyolysis during diabetic ketoacidosis. Diabetologia, 29, 229-234.
Møller-Petersen, J., Andersen, P.T., Hjorne, N., & Ditzel, J. (1986). Nontraumatic rhabdomyolysis during diabetic ketoacidosis.
NIV richtlijn De behandeling van acute ontregeling van diabetes mellitus. (2003).
Rosenbloom, A.L. (1990). Intracerebral crises during treatment of diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 13, 22-33.
Singal, P.C., Abramovici, M., Ayer, S., & Desroches, L. (1991). Determinants of rhabdomyolysis in the diabetic state. Am J
Nephrol., 11, 447-450.
Wang, L.M., Tsai, S.T., Ho, L.T., Hu, S.C., & Lee, C.H. (1994). Rhabdomyolysis in diabetic emergencies. Diabetes Res Clin
Pract., 26, 209-214.

Diabetes mellitus
Perioperatief en hospital care bij Diabetes mellitus

Het onderwerp “Perioperatief en hospital care” wordt uitgewerkt in verschillende modules. Specifieke
conclusies en onderbouwing kunt u vinden in deze (sub)modules.
Verantwoording


Referenties
Alserius T., Anderson, R.E., Hammar, N., Nordqvist, T., & Ivert, T. (2008). Elevated glycosylated haemoglobin (HbA1c) is a risk
marker in coronary artery bypass surgery. Scandinavian Cardiovascular Journal, 42, 392-8.
Clement, S., Braithwaite, S.S., Magee, M.F., Ahmann, A., Smith, E.P., Schafer, R.G., Hirsch, I.B., & Hirsh, I.B. (2004).
Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals. Diabetes Care, 27, 55391.
Frisch, A., Chandra, P., Smiley, D., Peng, L., Rizzo, M., Gatcliffe, C., Hudson, M., Mendoza, J., (2010). Prevalence and Clinical
Outcome of Hyperglycemia in the Perioperative Period in Noncardiac Surgery. Diabetes care, 33, 1783.
Gustafsson, U.O., Thorell, A., Soop, M., Ljungqvist, O., & Nygren, J. (2009). Haemoglobin A1c as a predictor of postoperative
hyperglycaemia and complications after major colorectal surgery. Br J Surg., 96, 135864.
Halkos, M.E., Lattouf, O.M., Puskas, J.D., Kilgo, P., Cooper, W.A., Morris, C.D., Guyton, R.A., Thourani, V.H. (2008). Elevated
preoperative hemoglobin A1c level is associated with reduced long-term survival after coronary artery bypass surgery. Annals
of Thoracic Surgery, 86, 1431-7.
Knapik, P., Ciesla, D., Filipiak, K., Knapik, M., & Zembala, M. (2011). Prevalence and clinical significance of elevated
preoperative glycosylated hemoglobin in diabetic patients scheduled for coronary artery surgery. European Journal of Cardio-
Thoracic Surgery, 39, 484-9.
Lamloum, S.M., Mobasher, L.A., Karar, A.H., Basiony, L., Abdallah, T.H., Al-Saleh, A.I., & Al-Shamali, N.A. (2009). Relationship
between postoperative infectious complications and glycemic control for diabetic patients in an orthopedic hospital in Kuwait.
Medical Principles & Practice, 18, 447-52.
Latham, R., Lancaster, A.D., Covington, J.F., Pirolo, J.S., & Thomas, C.S. (2001). The association of diabetes and glucose
control with surgical-site infections among cardiothoracic surgery patients. Infection Control & Hospital Epidemiology, 22, 607-
12.
Matsuura, K., Imamaki, M., Ishida, A., Shimura, H., Niitsuma, Y., & Miyazaki, M. (2009). Off-pump coronary artery bypass
grafting for poorly controlled diabetic patients. Annals of Thoracic & Cardiovascular Surgery, 15, 18-22.
O'Sullivan, C.J., Hynes, N., Mahendran, B., Andrews, E.J., Avalos, G., Tawfik, S., Lowery A, & Sultan S. (2006). Haemoglobin
A1c (HbA1C) in non-diabetic and diabetic vascular patients. Is HbA1C an independent risk factor and predictor of adverse
outcome? European Journal of Vascular & Endovascular Surgery, 32, 188-97.
Smiley, D.D., & Umpierrez, G.E. (2006). Perioperative glucose control in the diabetic or nondiabetic patient. South Med J., 99,
580589.
Sato, H., Carvalho, G., Sato, T., Lattermann, R., Matsukawa, T., & Schricker, T. (2010). The association of preoperative glycemic
control, intraoperative insulin sensitivity, and outcomes after cardiac surgery. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,
95, 4338-44.
Tsuruta, R., Miyauchi, K., Yamamoto, T., Dohi, S., Tambara, K., Dohi, T., Inaba, H., Kuwaki, K,... (2011). Effect of preoperative
hemoglobin A1c levels on long-term outcomes for diabetic patients after off-pump coronary artery bypass grafting. Journal of
Cardiology, 57, 181-6.
Walid, M.S., Newman, B.F., Yelverton, J.C., Nutter, J.P., Ajjan, M., & Robinson, J.S. Jr. (2010). Prevalence of previously
unknown elevation of glycosylated hemoglobin in spine surgery patients and impact on length of stay and total cost. J Hosp

Diabetes mellitus
Med., 5, E10E14.

Diabetes mellitus
Of preoperatieve verbetering van de diabetesregulatie leidt tot een vermindering

van complicaties na een operatie
Uitgangsvraag
Leidt preoperatieve verbetering van de diabetesregulatie tot een vermindering van complicaties na een
operatie?
Aanbeveling
Er dient preoperatief een recent HbA1c (< drie maanden) bekend te zijn.
Verbeter, zo mogelijk, met de behandelaar de diabetes mellitus regulatie preoperatief en overleg met de
behandelaar over de diabetes mellitus regulatie bij electieve patiënten met een preoperatief vastgestelde
HbA1c van >64 mmol/mol. Stel samen met de patiënt en de behandelaar van de diabetes mellitus de
individuele optimale glucoseregulatie preoperatief vast.
Overwegingen
De bovenstaande studies vergelijken de resultaten van patiënten met als afkappunt Hba1c 53 mmol/mol; het
gaat hierbij niet om interventies die hebben geleid tot een Hba1c < 53 mmol/mol, de huidige Hba1c-
streefwaarde. Er is één studie die laat zien dat stijging het Hba1c leidt tot een stijging van het risico op
mortaliteit. Er zijn geen studies die laten zien dat een operatie uitgesteld dient te worden op basis van een
HbA1c- waarde.
Bij elke diabetespatiënt die is opgenomen dient een recente (< drie maanden) HbA1c-bepaling beschikbaar
te zijn, omdat dit belangrijke informatie geeft over de kwaliteit van de DM-controle en regulatie van de
patiënt. Bovendien kan zo een onderscheid worden gemaakt tussen een recente DM of stress hyperglykemie
en een langer bestaande, nog niet ontdekte DM.
Uitstel van operatie ten behoeve van het optimaliseren van het Hba1c heeft ook op andere vlakken
consequenties voor de patiënt. De afweging om een electieve operatie uit te stellen dient mede af te hangen
van de risico’s van niet-optimale regulatie, de vooraf ingeschatte kans op verbeteringspotentieel van de DM-
regulatie inclusief risico op ernstige hypoglykemieën, de voordelen/noodzaak van de ingreep zelf en de
procedure van de ingreep (chirurg en anesthesioloog) en de mogelijk nadelige effecten van uitstel voor de
patiënt waaronder kwaliteit van leven. Er is onvoldoende evidence om een limiet van Hba1c bij electieve
chirurgie aan te geven waarboven uitstel van operatie geïndiceerd is. Het lijkt redelijk om een bovenlimiet
tussen 64 and 75 mmol⁄mol aan te houden, sterk afhangend van individuele patiëntgegevens, zoals hierboven
beschreven. Overleg met de behandelaar over de DM-regulatie bij electieve patiënten met een preoperatief
vastgestelde HbA1c van >64 mmol/mol en stel samen met de patiënt en de behandelaar van de DM de
individuele optimale glucoseregulatie preoperatief vast.
Onderbouwing
Achtergrond
Diabetespatiënten hebben een aangetoond verhoogde kans op postoperatieve complicaties zoals mortaliteit

Diabetes mellitus
en postoperatieve infecties na diverse chirurgische ingrepen ten opzichte van patiënten die geen diabetes
hebben (Clement et al., 2004; Smiley & Umpierrez, 2006; Frisch et al., 2010). Observationeel onderzoek heeft
aangetoond dat het risico op postoperatieve complicaties bij diabetespatiënten met een slechtere regulatie
van de diabetes hoger is dan bij patiënten met een betere diabetesregulatie (Halkos et al., 2008; O’Sullivan
et al., 2006; Walid et al., 2010; Gustafsson et al., 2009). Op grond hiervan is het aannemelijk dat het
preoperatief optimaliseren van de regulatie van de diabetes een aangrijpingspunt is om het aantal
postoperatieve complicaties te verlagen bij patiënten met DM.
Conclusies
Er lijkt een beperkte relatie te zijn tussen preoperatieve HbA1c waarden en het voorkomen
van (minor) postoperatieve infecties, hoewel niet alle studies een dergelijke relatie vonden.
MATIG
B Lamloum et al., 2009; Sato et al., 2010; Latham et al., 2001; Knapik et al., 2011
Er zijn beperkte aanwijzingen dat de perioperatieve mortaliteit is verhoogd bij patiënten met
een verhoogd Hba1c, die een CABG ondergaan.
MATIG
B Alserius et al., 2008; Tsuruta et al., 2011; O’Sullivan et al., 2006; Sato et al., 2010; Knapik et
al., 2011; Matsuura et al., 2009; Halkos et al., 2008
Er kan geen conclusie getrokken worden ten aanzien van het effect van het preoperatief
optimaliseren van de diabetesregulatie op het risico op postoperatieve complicaties.
MATIG
B Alserius et al., 2008; Tsuruta et al., 2011; O’Sullivan et al., 2006; Sato et al., 2010; Knapik et
al., 2011; Matsuura et al., 2009; Halkos et al., 2008
Er is geen relatie gevonden tussen opnameduur en diabetesregulatie bij mensen met

diabetes die coronary revascularization of een (off-pump) coronary artery bypass grafting
MATIG hebben ondergaan en HbA1c.
B Knapik et al., 2011; Matsuura et al., 2009; Sato et al., 2010
Er werden geen studies gevonden die onderzochten welk effect het preoperatief optimaliseren van de
diabetesregulatie heeft op de incidentie van postoperatieve complicaties bij diabetespatiënten. De
uitkomsten van observationele studies naar de relatie tussen regulatie van de diabetes en het vóórkomen van
postoperatieve complicaties worden hieronder beschreven.
Mortaliteit
Zeven studies onderzochten de associatie tussen diabetesregulatie gemeten aan de hand van HbA1c en
postoperatieve mortaliteit, waarvan vier prospectieve (Alserius et al., 2008; Tsuruta et al., 2011; O’Sullivan et
al., 2006; Sato et al., 2010) en drie retrospectieve studies (Knapik et al., 2011; Matsuura et al., 2009; Halkos

Diabetes mellitus
et al., 2008). Alserius et al. (2008) vonden bij 161 diabetespatiënten die een bypass operatie (CABG)
ondergingen een voor leeftijd en Euroscore gecorrigeerde Hazard Ratio op postoperatieve mortaliteit van 7.7
(1.7 – 35.8) bij patiënten met HbA1c-waarden <53 mmol/mol vs. ≥ 53 mmol/mol. Halkos et al. (2008) toonden
aan dat zowel bij diabetes- als niet-diabetes patiënten die een bypass operatie (CABG) ondergingen dat
hogere waarden van het HbA1c (voor elke unit HbA1c stijging) geassocieerd waren met een stijging van het
risico op mortaliteit (OR 1,15 P<0.001). Knapik et al. (2011) en Sato et al. (2010) vonden geen significante
relatie tussen HbA1c-waarde en mortaliteit. Hun studiepopulatie bestond uit respectievelijk 735 en 130
diabetespatiënten die een bypass operatie (CABG) ondergingen. O’Sullivan et al. (2006) onderzocht de
relatie tussen HbA1c en mortaliteit bij 43 diabetes- en 122 niet-diabetes patiënten die een vasculaire ingreep
ondergingen. Matsuura et al. (2009) en Tsuruta et al. (2011) konden geen conclusie trekken over sterfte
omdat er geen patiënten overleden in de studieperiode.
Infectie
Vier artikelen onderzochten de relatie tussen HbA1c-waarde en het risico op postoperatieve infecties. Knapik
et al. (2011) vonden geen significant verschil in het aantal wondinfecties bij diabetespatiënten met een
HbA1c-waarde > 53 mmol/mol of ten opzichte van een HbA1c ≤53 mmol/mol (1,4% vs 0,4% P=0.31).
Lamloum et al. (2009) includeerden 318 diabetespatiënten die een orthopedische procedure ondergingen.
Patiënten met een HbA1c kleiner dan 53 mmol/mol hadden significant minder vaak een postoperatieve
infectie (zoals urineweg-, wondinfectie, sepsis en longontsteking) in vergelijking met patiënten die een HbA1c
groter dan of gelijk aan 53 mmol/mol hadden (17,5% vs 31,9% p<0.01). Latham et al. (2001) vonden een
dergelijke relatie niet bij 300 diabetespatiënten met een bypass operatie (CABG) of hartklepvervanging, bij
HbA1c afkapwaarde van 64 mmol/mol (OR=1.97, p=0.15). Sato et al. (2010) vond bij een HbA1c afkapwaarde
48 mmol/mol een significant verschil in het voorkomen van minor infecties, zoals longontsteking zonder
mechanische beademing, oppervlakkige wondinfectie en urineweginfectie (HbA1c < 48 mmol/mol: 13,1% vs
HbA1c > 48 mmol/mol: 27,5% p<0.05). Zij vonden echter geen significant verschil in major infecties, zoals
ernstige sepsis, longontsteking met mechanisme beademing en diepe wondinfectie. De literatuur is niet
eenduidig over het voorkomen van infecties in relatie tot de DM regulatie.
Opnameduur
Drie studies onderzochten de relatie tussen HbA1c en opname na een operatie. Knapik et al. (2011) vonden
geen relatie tussen HbA1c (cut off = 53 mmol/mol) en gemiddelde opnameduur (P=0.59). Ook Matsuura et
al. (2009) en Sato et al. (2010) vonden beide bij een HbA1c afkapwaarde van 48 mmol/mol geen significant
verschil in opnameduur (P=0.86 en P>0.5)).
Er is gezocht naar literatuur over het effect van een hoog HbA1c bij DM1 of DM2 patiënten die een operatie
ondergaan. De uitkomstmaten waar naar gekeken is, zijn ‘mortaliteit’, ‘infecties’, ‘opnameduur’ en ‘uitstel van
operatie’. Er is gezocht vanaf 2001 op systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek, in de
databases Medline, Embase en Cochrane Library. Uit het totaal van 178 treffers werden op basis van titel en
abstract, zeven artikelen geselecteerd.
Verantwoording

Diabetes mellitus

Referenties
Alserius T., Anderson, R.E., Hammar, N., Nordqvist, T., & Ivert, T. (2008). Elevated glycosylated haemoglobin (HbA1c) is a risk
marker in coronary artery bypass surgery. Scandinavian Cardiovascular Journal, 42, 392-8.
Clement, S., Braithwaite, S.S., Magee, M.F., Ahmann, A., Smith, E.P., Schafer, R.G., Hirsch, I.B., & Hirsh, I.B. (2004).
Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals. Diabetes Care, 27, 55391.
Frisch, A., Chandra, P., Smiley, D., Peng, L., Rizzo, M., Gatcliffe, C., Hudson, M., Mendoza, J., (2010). Prevalence and Clinical
Outcome of Hyperglycemia in the Perioperative Period in Noncardiac Surgery. Diabetes care, 33, 1783.
Gustafsson, U.O., Thorell, A., Soop, M., Ljungqvist, O., & Nygren, J. (2009). Haemoglobin A1c as a predictor of postoperative
hyperglycaemia and complications after major colorectal surgery. Br J Surg., 96, 135864.
Halkos, M.E., Lattouf, O.M., Puskas, J.D., Kilgo, P., Cooper, W.A., Morris, C.D., Guyton, R.A., Thourani, V.H. (2008). Elevated
preoperative hemoglobin A1c level is associated with reduced long-term survival after coronary artery bypass surgery. Annals
of Thoracic Surgery, 86, 1431-7.
Knapik, P., Ciesla, D., Filipiak, K., Knapik, M., & Zembala, M. (2011). Prevalence and clinical significance of elevated
preoperative glycosylated hemoglobin in diabetic patients scheduled for coronary artery surgery. European Journal of Cardio-
Thoracic Surgery, 39, 484-9.
Lamloum, S.M., Mobasher, L.A., Karar, A.H., Basiony, L., Abdallah, T.H., Al-Saleh, A.I., & Al-Shamali, N.A. (2009). Relationship
between postoperative infectious complications and glycemic control for diabetic patients in an orthopedic hospital in Kuwait.
Medical Principles & Practice, 18, 447-52.
Latham, R., Lancaster, A.D., Covington, J.F., Pirolo, J.S., & Thomas, C.S. (2001). The association of diabetes and glucose
control with surgical-site infections among cardiothoracic surgery patients. Infection Control & Hospital Epidemiology, 22, 607-
12.
Matsuura, K., Imamaki, M., Ishida, A., Shimura, H., Niitsuma, Y., & Miyazaki, M. (2009). Off-pump coronary artery bypass
grafting for poorly controlled diabetic patients. Annals of Thoracic & Cardiovascular Surgery, 15, 18-22.
O'Sullivan, C.J., Hynes, N., Mahendran, B., Andrews, E.J., Avalos, G., Tawfik, S., Lowery A, & Sultan S. (2006). Haemoglobin
A1c (HbA1C) in non-diabetic and diabetic vascular patients. Is HbA1C an independent risk factor and predictor of adverse
outcome? European Journal of Vascular & Endovascular Surgery, 32, 188-97.
Smiley, D.D., & Umpierrez, G.E. (2006). Perioperative glucose control in the diabetic or nondiabetic patient. South Med J., 99,
580589.
Sato, H., Carvalho, G., Sato, T., Lattermann, R., Matsukawa, T., & Schricker, T. (2010). The association of preoperative glycemic
control, intraoperative insulin sensitivity, and outcomes after cardiac surgery. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,
95, 4338-44.
Tsuruta, R., Miyauchi, K., Yamamoto, T., Dohi, S., Tambara, K., Dohi, T., Inaba, H., Kuwaki, K,... (2011). Effect of preoperative
hemoglobin A1c levels on long-term outcomes for diabetic patients after off-pump coronary artery bypass grafting. Journal of
Cardiology, 57, 181-6.
Walid, M.S., Newman, B.F., Yelverton, J.C., Nutter, J.P., Ajjan, M., & Robinson, J.S. Jr. (2010). Prevalence of previously
unknown elevation of glycosylated hemoglobin in spine surgery patients and impact on length of stay and total cost. J Hosp
Med., 5, E10E14.

Diabetes mellitus
Het perioperatieve beleid voor metformine bij patienten met diabetes mellitus
Uitgangsvraag
Wat is het perioperatieve beleid voor metformine bij patiënten met diabetes mellitus?
Aanbeveling
Stop met metformine op de dag van de operatie indien er sprake is van een verhoogd risico op het
ontwikkelen van een lactaatacidose.
Indien er risicofactoren zijn die predisponeren voor het ontwikkelen van een lactaatacidose of als er
postoperatieve complicaties ontstaan (bijvoorbeeld hemodynamische instabiliteit, anoxie, hoge koorts,
braken, diarree, achteruitgang van nierfunctie) is het raadzaam metformine postoperatief (voorlopig) niet te
hervatten.
Overwegingen
Er is geen evidence voor de noodzaak om metformine 2 of meer dagen voor de operatie te stoppen.
Het optreden van een lactaatacidose ten gevolge van metformine is zeldzaam en meestal geassocieerd met
comorbiditeit en risicofactoren (Renda etal., 2013). Metformine bindt niet aan plasma eiwitten en wordt niet
afgebroken door de lever, maar onveranderd uitgescheiden door de nieren. Eliminatie van metformine is
vertraagd bij patiënten met verminderde nierfunctie en is gecorreleerd aan creatinineklaring (Scheen, 1996).
Nierfalen leidt tot hogere serumconcentraties metformine waardoor het risico op een lactaatacidose
toeneemt.
Het is aan te bevelen om metformine voor de operatie te staken indien er meerdere risicofactoren bestaan
voor het ontwikkelen van een lactaatacidose. Daarnaast is het raadzaam patiënten en artsen in het
postoperatieve traject goed te instrueren indien naast metformine nefrotoxische medicijnen worden
voorgeschreven; bijvoorbeeld NSAID’s als postoperatieve pijnstilling en intraveneus contrast bij diagnostische
onderzoeken.
Onderbouwing
Achtergrond
Metformine is een veelgebruikt oraal bloedglucoseverlagend middel. In de praktijk wordt metformine

preoperatief gestaakt omdat de patient nuchter moet zijn en met inname van bloedglucose verlagende
middelen de kans op hypoglycemieën per- en postoperatief groter wordt. Een zeldzame maar vaak fatale
bijwerking van metformine is lactaatacidose. Aandoeningen die geassocieerd worden met een verhoogde
kans op lactaatacidose bij metforminegebruik zijn chronische nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie, acuut of
chronisch hartfalen en perifeer vaatlijden (Salpeter et al. 2010). Bij een operatie zijn er diverse
omstandigheden waarbij de nierfunctie tijdelijk verminderd kan zijn (nefrotoxische medicatie/-dosering,
hemodynamische instabiliteit, contrastonderzoek), waardoor het risico op lactaatacidose verhoogd is. Om
deze reden wordt metformine vaak 2 dagen voor een ingreep gestaakt. Nadeel hiervan is dat de

Diabetes mellitus
glucoseregulatie verslechtert. Het is de vraag of het risico van het ontstaan van een lactaatacidose opweegt
tegen de gevolgen van hyperglycemie en daarmee samenhangende risico’s op een gecompliceerd
postoperatief beloop.
Conclusies
Het is niet aangetoond dat perioperatief metformine gebruik gepaard gaat met een
verhoogde incidentie van lactaatacidose.
MATIG
B Duncan et al., 2007; Baradari et al., 2011
A2 Salpeter et al., 2010
De literatuur over de risico’s op een lactaatacidose bij perioperatief gebruik van metformine is beperkt. In een
retrospectief onderzoek van Duncan et al. (2007) werd gezocht naar lactaatacidose bij 1.284 patiënten met
DM2 die een hartchirurgische ingreep ondergingen waarbij het gebruik van orale bloedglucose verlagende
middelen werd gecontinueerd tot de dag van de ingreep. Op basis van propensity matching werden 524
patiënten met diabetes en metformine gebruik gekoppeld aan 760 patiënten met diabetes en orale
bloedglucose verlagende middelen anders dan metformine. De totale follow-up bedroeg 10 dagen. In het
geval van een acidose met een base deficit van > 5 mmol/l bij bloedgasanalyse werd serumlactaat bepaald.
Dit gebeurde bij 72 patiënten waarvan 32 in metformine-groep en 40 in de controlegroep. Gemiddelde
glucosewaardes waren vergelijkbaar tussen beide groepen. Deze studie suggereert dat ernstige acidose niet
vaker voorkomt bij de metformine-behandelde groep in vergelijking met de niet-metformine behandelde
groep patiënten (Duncan et al., 2007).
Baradari et al. (2011) beschrijven een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek bij 200 patiënten met DM2
die een Coronary Artery Bypass Graft (CABG) operatie ondergingen. Preoperatief zijn alle orale bloedglucose
verlagende middelen gestopt en werden alle patiënten behandeld met insuline. Postoperatief zijn de
patiënten gerandomiseerd voor behandeling met insuline en placebo (n=100 patiënten) of insuline en 2x
daags 1000mg metformine (n=100). Primair eindpunt voor de studie was verhoogde lactaatspiegel. Tot 72
uur na de operatie worden pH, base deficit en lactaat gemeten. Tussen beide groepen waren geen
verschillen in pH, BE en lactaatconcentraties. Geen enkele patiënt ontwikkelde een lactaatacidose. Baradari et
al. (2011) concluderen dat een hoge dosis metformine in de postoperatieve periode niet leidt tot
lactaatacidose.
Meer in het algemeen beschrijft Salpeter et al. (2010) dat de samengestelde data van 347 trials en cohort
studies geen fatale lactaatacidose laten zien bij 70.490 patient-jaren behandeling met metformine of bij
55.451 patiëntjaren behandeling met andere orale middelen of placebo. In deze studie zijn prospectieve
trials en observationele cohort studies van patiënten met DM2 met een duur van minstens één maand
geincludeerd als zij metformine, alleen of in combinatietherapie, vergeleken met placebo of een andere
glucoseverlagende therapie. Gebruik makend van Poisson-statistiek is de bovenlimiet voor de werkelijke
incidentie van lactaat acidose per 100.000 patiëntjaren 4,3 cases in the metformine groep en 5,4 cases in de
non-metformine groep. Er was geen verschil in lactaatspiegels voor metformine in vergelijking met non-
metformine therapie. Salpeter et al. (2010) concluderen dat er geen bewijs is dat metformine geassocieerd is
met een verhoogd risico op lactaatacidose of een verhoogde concentratie van lactaat in vergelijking met
andere bloedglucose verlagende therapieën. In deze studie is geen subanalyse voor het perioperatieve traject

Diabetes mellitus
opgenomen (Salpeter et al., 2010).
Er is gezocht naar literatuur over het effect van perioperatief staken van metformine bij diabetespatiënten die
een operatie ondergaan. De uitkomstmaten waarnaar gekeken is zijn ‘lactaat-acidose’ en ‘glycemische
controle (hypoglycemie, hyperglycemie)’. Er is gezocht vanaf 1990 op systematische reviews, RCT’s en ander
vergelijkend onderzoek, in de databases Medline, Embase en Cochrane Library. Uit het totaal van 215 treffers
werden op basis van titel en abstract drie artikelen geselecteerd.
Verantwoording


Referenties
Baradari, A.G., Habibi, M.R., & Khezri, H.D. (2011). Does high-dose metformin cause lactic acidosis in type 2 diabetic patients
after CABG surgery? A double blind randomized clinical trial. Heart international, 6e8, 26-30.
Duncan, A.I., Koch, C.G., Xu, M., Manlapaz, M., Batdorf, B., Pitas, G., & Starr, N. (2007). Recent metformin ingestion does not
increase in-hospital morbidity or mortality after cardiac surgery. Anesthesia and analgesia, 104, 42-50.
Renda, F., Mura, P., Finco, G., Ferrazin, F., Pani, L., & Landoni, G. (2013). Metformin-associated lactic acidosis requiring
hospitalization. A national 10 year survey and a systematic literature review. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 17 Suppl 1, 45-
49.Salpeter, S.R., Greyber, E., Pasternak, G.A., & Salpeter, E.E. (2010). Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin
use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev., 14, (4).
Salpeter, S.R., Greyber, E., Pasternak, G.A., & Salpeter, E.E. (2010). Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use
in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev., 14, (4).
Scheen, A.J. (1996). Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 30, 359-371.

Diabetes mellitus
De beste methode om perioperatief glucosewaarden te reguleren bij

diabetespatienten op de verpleegafdeling (niet intensive care)
Uitgangsvraag
Wat is de beste vorm van insuline toediening om perioperatief glucosewaarden te reguleren bij
diabetespatiënten die opgenomen zijn op een gewone verpleegafdeling (low care afdeling; niet-intensive
care afdeling)?
Aanbeveling
Diabetespatiënten die kortdurend nuchter blijven (overslaan van één maaltijd)

Uit praktische overwegingen kan worden volstaan met het aanpassen van de eigen bloedglucose verlagende
medicatie rondom de operatie.
Diabetespatiënten die langdurend nuchter (overslaan meer dan één maaltijd) blijven
Start intraveneuze insuline volgens lokaal protocol.
Laat de keuze voor de wijze van toediening van intraveneuze insuline (toegevoegd aan infuuszak of via een
separate infusiepomp) mede afhangen van locale factoren:
Ervaring met deze methoden;

Aanwezigheid van protocollen (en/of doseringsalgoritmes) met betrekking tot insulinetoediening;
Organisatie van de klinische diabeteszorg (scholing, aanspreekpunt).
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat bij patiënten die opgenomen zijn op een gewone verpleegafdeling
onvoldoende vergelijkend onderzoek is verricht om wetenschappelijk te onderbouwen welke toedieningwijze
van insuline de voorkeur heeft in de perioperatieve periode.
Het ‘Alberti protocol’ werd in 1979 door Alberti en Thomas geïntroduceerd. Diabetespatiënten kregen
perioperatief een infuus met glucose 10% (100-125ml per uur) met per infuuszak glucose een vaste
hoeveelheid insuline (10 eenheden) en kalium (1 gram). Inmiddels wordt meestal een regime aangehouden
van twee liter glucose 5% met acht eenheden insuline per zak glucose. Het primaire doel van de toediening
van insuline en glucose volgens deze methode is om een catabole situatie rondom de operatie te voorkomen
omdat dit bij patiënten met DM1 kan leiden tot ernstige metabole ontregeling. Voordelen van deze methode
zijn dat deze relatief eenvoudig is, en dat bij onbedoelde onderbreking van de infusie geen ernstige
hypoglykemie kan optreden. Het nadeel van deze methode is dat deze niet geschikt is om wisselende
glucosewaarden te reguleren. In de meeste ziekenhuizen wordt hiervoor aanvullend subcutaan kortwerkende
insuline toegediend op geleide van de glucosewaarden. Een complexere methode is het zo nodig aanpassen
van de dosering insuline bij wisselingen van de infuuszak.

Diabetes mellitus
Continue intraveneuze toediening van insuline via een infusiepomp heeft als voordeel dat er flexibel
gereageerd kan worden op een wisselende insulinebehoefte en is in principe het meest geschikt om een
scherpere glucoseregulatie te verkrijgen (Bode et al., 2004) De toedieningswijze is echter complexer en de
kans op ernstige hypoglykemie is groter bij ondeskundig gebruik. De glucosewaarden moeten meestal
frequent gecontroleerd worden (à één of twee uur) wat kan leiden tot frequente aanpassingen van de
pompstanden. Het is belangrijk om goede afspraken te maken over de indicaties, werkwijze (bijvoorbeeld
bereiding van het infuus, frequentie van glucosecontrole, doseringsalgoritme, transitie naar subcutane
insuline) en verantwoordelijkheden (bijvoorbeeld aanspreekpunt bij problemen met de glucoseregulatie).
De keuze voor één van beide methoden kan afhangen van de genoemde voor- en nadelen en de manier
waarop de lokale klinische diabeteszorg georganiseerd is.
Beide methoden van intraveneuze insulinetoediening worden gecombineerd met een glucose 5% infuus.
Hierbij bestaat een risico op het ontwikkelen van hyponatriemie (Achinger et al., 2006).
In een aantal gevallen kan het aanpassen van de thuis gebruikte diabetesmedicatie een eenvoudig alternatief
vormen voor intraveneuze toediening van insuline. Als de verwachte nuchtere periode zeer kort is (overslaan
van één maaltijd) kunnen de orale middelen na de operatie snel hervat worden. Ook bij gebruik van
langwerkende insuline analogen (Glargine of Detemir) kan aanpassing of continueren van de thuis gebruikte
dosering een alternatief vormen voor het starten van intraveneuze insuline.
De optimale glucosestreefwaarden in de perioperatieve periode zijn onduidelijk. Er zijn geen

gerandomiseerde studies bij (chirurgische) patiënten op een gewone verpleegafdeling waarop de keuze van
de glucosestreefwaarden gebaseerd kan worden. In overeenstemming met de richtlijn van de NHS (2011),
adviseert de werkgroep om te streven naar glucosewaarden tussen 6-10 mmol/l.
Onderbouwing
Achtergrond
Diabetespatiënten krijgen vaker postoperatieve complicaties dan patiënten die geen diabetes hebben. Een
optimale perioperatieve glucoseregulatie kan het aantal postoperatieve complicaties waaronder
postoperatieve infecties en sterfte verlagen (van den Berghe et al., 2001 Krinsley, 2004; Furnary et al., 2003).
In Nederlandse ziekenhuizen worden de volgende methoden gebruikt om perioperatief insuline toe te dienen
ter regulatie van de glucosewaarden:
Intraveneuze toediening van insuline via een infusiepomp;

Intraveneuze toediening van insuline als toevoeging aan een infuuszak glucose 5% (Alberti protocol),
meestal gecombineerd met zonodig subcutaan toegediende kortwerkende insuline;
Subcutane toediening van insuline.
In principe is continue intraveneuze toediening van insuline via een insulinepomp de beste manier om een
scherpe glucoseregulatie te verkrijgen (Bode et al., 2004). Het is echter bekend dat in de dagelijkse praktijk
veel fouten gemaakt worden bij het intraveneus toedienen van insuline wat de kans op schadelijke

Diabetes mellitus
hypoglykemie vergroot. Daarbij is de precieze winst van een scherpe glucoseregulatie bij patiënten op een
gewone verpleegafdeling (‘low care’ afdeling) nog steeds onduidelijk evenals de optimale
glucosestreefwaarden en het beste beleid om deze veilig te bereiken.
Conclusies
Het is aangetoond dat bij patiënten die opgenomen zijn op een gewone verpleegafdeling
perioperatieve toediening insuline volgens een subcutaan basaal bolusschema tot een betere
glucoseregulatie leidt dan het toedienen van kortwerkende insuline volgens een sliding scale,
MATIG ten koste van meer hypoglykemieën.
A2 Schroeder et al., 2012

B Umpierrez et al., 2011; Hagelberg et al., 2008
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten die opgenomen zijn op een gewone verpleegafdeling
perioperatieve toediening van insuline volgens een doseringsalgoritme tot een betere
LAAG glucoseregulatie leidt dan zonder algoritme.
B González-Michaca et al., 2002
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten die opgenomen zijn op een gewone verpleegafdeling
perioperatieve toediening van insuline via een continue infusiepomp IV een vergelijkbare
glucoseregulatie geeft als het toedienen van insuline als toevoeging aan een infuuszak
LAAG
(glucose 5%) in een dosering afhankelijk van de glucosewaarde.
B Diez et al., 1991
Er werd één studie gevonden waarin het continue intraveneus toedienen van insuline via een infusiepomp
werd vergeleken met het toedienen van insuline toegevoegd aan een glucose-infuuszak. Diez (1991)
includeerden 14 DM2 patiënten die een electieve operatie ondergingen. Groep 1 kreeg continue
intraveneuze insuline als toevoeging aan een glucose 5% infuus, waarbij de insulinedosering bij elke
infuuszakwissel (500ml) werd aangepast op de glucosewaarde. Groep 2 kreeg continue intraveneuze insuline
via een infusiepomp op geleide van de glucosewaarde. Beide regimes werden postoperatief gecontinueerd
tot de patiënt het normale dieet kon hervatten. Er werden geen verschillen gevonden in de glucoseregulatie
tussen beide regimes; op de operatiedag waren de glucosewaarden in groep 1 lager maar dit was niet
significant. In de groep met de infusiepomp traden drie keer zoveel hypoglykemieën op (per patiëntdag) in
vergelijking met de groep die insuline kreeg via een infuuszak.
Twee studies vergeleken het continue intraveneus toedienen van insuline via een infusiepomp met het
subcutaan toedienen van kortwerkende insuline volgens een sliding scale.
González-Michaca et al. (2002) randomiseerden 37 niet insuline afhankelijke diabetespatiënten die ‘major
surgery’ ondergingen voor postoperatieve glucoseregulatie met subcutane insuline (SC) of met intraveneuze

Diabetes mellitus
insuline (IV). Voor beide toedieningwijzen werd een doseringsalgoritme gehanteerd (insulinedosering op
geleide van de glucosewaarde). De groepen werden onderling vergeleken en met een historische
controlegroep (RM) van 25 patiënten die postoperatief insuline kreeg zonder afgestemd doseringsalgoritme.
In beide interventiegroepen waren de glucosewaarden lager dan in de controlegroep (SC 7,2 +/- 1,2 mmol/l;
IV 7,3 +/- 1,2 mmol/l; RM 8,3 +/- 1,5 mmol/l p <0.05). Alleen in de groep met intraveneuze insuline deed zich
één hypoglykemie voor.
Li et al. (2006) includeerden diabetespatiënten (verdeling type 1 en 2 niet genoemd) die een hartoperatie
(CABG) ondergingen. Na randomisatie kreeg de interventiegroep (n=51) continue intraveneuze insuline via
een infusiepomp volgens een doseringsalgoritme en de controlegroep (n=49) kreeg elke twee uur subcutaan
kortwerkende insuline op geleide van de glucosewaarden (na bereiken van de streefwaarde elke vier uur).
Zeven patiënten uit de subcutane insulinegroep kregen alsnog intraveneuze insuline vanwege hoge
glucosewaarden en werden niet meegenomen in de analyse. De glucosewaarden in de interventiegroep
(infusiepomp) waren significant lager dan in de controlegroep op de eerste en tweede postoperatieve dag. In
de drie dagen daarna waren de glucosewaarden nog steeds lager, maar niet significant. Het aantal
hypoglykemieën werd niet gerapporteerd.
In één studie werd het intraveneus toedienen van insuline toegevoegd aan een glucose infuuszak vergeleken
met het eenmaal daags subcutaan toedienen van langwerkende insuline.
Kang et al. (2009) includeerden insulineafhankelijke DM2 patiënten die een operatie ondergingen met een
duur >twee uur. Op de ochtend van de operatie startte de interventiegroep (n=15) met subcutane
insulineglargine (2/3 van de totale dagdosis insuline) en de controlegroep (n=15) kreeg continue intraveneuze
insuline toegevoegd aan een glucose-infuus (8E per 500ml glucose). Glucosewaarden werden elke 30
minuten gecontroleerd vanaf de operatie en daarna elke vier uur. Waarden >11,1 werden in beide groepen
gecorrigeerd met een intraveneuze bolus insuline. Glucosewaarden werden geregistreerd tot vier uur na de
operatie. Er was geen significant verschil in het verloop van de glucosewaarden, hoewel in de insuline
glargine groep de glucosewaarden wel lager waren. In beide groepen kwamen geen hypoglykemieën voor.
Drie studies vergeleken het toedienen van insuline door middel van een subcutaan basaal-bolus regime
versus een regime met kortwerkende insuline via een sliding scale. Umpierrez et al. (2011) randomiseerden
diabetespatiënten voor behandeling met een basaal-bolus regime (lantus en apidra, n=104) of regular
insuline (n=107) via een sliding scale. De glucosewaarden op de eerste dag na de operatie waren lager in de
groep die behandeld werd met het basaal-bolusschema (8 +/- 1,8 mmol/l vs 9,5 +/- 2,6 mmol/l. 23,1% van de
patiënten in de basaal-bolusgroep en 4,7% van de patiënten in de sliding scale groep hadden minimaal één
glucosewaarde lager dan 3,9 mmol/l. Er was geen verschil in waarden van <2,2 mmol/l.
De studie van Schroeder et al. (2012) includeerde diabetespatiënten die een orthopedische operatie
ondergingen. De controlegroep kreeg kortwerkende insuline via een sliding scale en de interventiegroep
kreeg insuline volgens een basaal bolus regime. In de interventiegroep waren de gemiddelde
bloedglucosewaarden berekend over de gehele opname significant lager 9 ± 0,2 mmol/l dan in de
controlegroep 9,7 ± 0,1 mmol/l. De opnameduur was twee dagen korter in de interventiegroep. Het verschil
in hypoglykemieën tussen de groepen was niet significant verschillend.
Hagelberg et al. (2006) includeerden 43 diabetespatiënten die een hartoperatie (CABG) ondergingen.
Patiënten kregen tijdens de operatie en tijdens opname op de intensive care intraveneuze insuline tot aan
overplaatsing naar de gewone verpleegafdeling. Groep 1 kreeg insuline glargine vanaf de start van de

Diabetes mellitus
operatie en groep 2 kreeg kortwerkende humane insuline actrapid® gedoseerd via een sliding scale. Bij
glucosewaarden boven de 10 kreeg de glarginegroep extra actrapid. De patiënten in de glarginegroep
hadden twee keer zoveel glucosewaarden binnen de streefwaarde als de actrapidpatiënten (p<0.001). Er
deden zich 3 hypoglykemieën voor, waarbij niet aangegeven werd in welke groep.
In de studie van Hemmerling et al. (2001) werd continue intraveneuze toediening van insuline via een
infusiepomp vergeleken met intermitterende intraveneuze insulinetoediening tijdens de operatie tot vier uur
postoperatief. Deze studie includeerde 48 insuline afhankelijke DM2 patiënten die een electieve ingreep
ondergingen met een geschatte duur >60 minuten. Patiënten in de interventiegroep (n=24) kregen continue
intraveneuze insuline via een infusiepomp in vaste dosering afhankelijk van de initiële bloedglucose vanaf de
start van de operatie. Bij glucosewaarden >12 mmol/l werd extra insuline gegeven als intraveneuze bolus.
Patiënten in de controlegroep kregen alleen intermitterend insuline als intraveneuze bolus bij
glucosewaarden >12. Er werd geen verschil gevonden tussen de twee groepen wat betreft de
glucoseregulatie tijdens de operatie tot vier uur postoperatief.
Er is gezocht naar studies waarin verschillende methoden van perioperatieve insulinetoediening aan patiënten
op een gewone verpleegafdeling werden vergeleken op basis van effectiviteit (het bereiken van
glucosestreefwaarden) en veiligheid (hypoglykemieën).
Er is gezocht naar literatuur over het beste perioperatieve beleid voor insuline bij (type 1 of 2)
diabetespatiënten tijdens ziekenhuisopname. De uitkomstmaten waar naar gekeken is, zijn ‘glycemische
controle’ en ‘hypoglykemie’. Er is gezocht vanaf 1990 op systematische en niet-systematische reviews, RCT’s
en ander vergelijkend onderzoek, in de databases Medline, Embase en Cochrane Library. Uit het totaal van
193 treffers werden op basis van titel en abstract, acht artikelen geselecteerd.
Verantwoording


Referenties
Achinger, S.G., Moritz, M.L., & Ayus, J.C. (2006). Dysnatremias: why are patients still dying? South Med J., 99, 353362.
Alberti, K.G., & Thomas, D.J.B. (1979). The management of diabetes during surgery. Br J Anaesth., 51, 693710.
Bode, B.W., Braithwaite, S.S., Steed, R.D., & Davidson, P.C. (2004). Intravenous insulin infusion therapy: indications, methods,
and transition to subcutaneous insulin therapy. Endocr Pract., 10(S2), 7180.
Diez, J.J. (1991). Perioperative management of type 2 diabetes mellitus by two techniques of insulin infusion. A randomized
clinical study. Endocrinologia, 38(4), 108-12.
Furnary, A.P., Gao, G., Grunkemeier, G.L., Wu, Y., Zerr, K.J., Bookin, S.O., Floten, H.S., & Starr, A. (2003). Continuous insulin
infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg.,
125(5), 1007-21.
González-Michaca, L., Ahumadab, M., & Ponce-de-León, S.(2002). Insulin Subcutaneous Application vs. Continuous Infusion for
Postoperative Blood Glucose Control in Patients with Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Archives of Medical Research,

Diabetes mellitus
33, 4852.
Hagelberg, A., Ivert, T., Efendic, S., Ohrvik, J., & Anderson, R.E. (2008). Insulin glargine improves glycaemic control after
coronary surgery in patients with diabetes or pre-diabetes. Scand Cardiovasc J., 42(1), 71-6.
Hemmerling, T.M., Schmid, M.C., Schmidt, J., Kern, S., & Jacobi, K.E. (2001). Comparison of a continuous glucose-insulin-
potassium infusion versus intermittent bolus application of insulin on perioperative glucose control and hormone status in
insulin-treated type 2 diabetics. J Clin Anesth., 13(4), 293-300.
Kang, H., Ahn, K.J., Choi, J.Y., Park, H.J., Park, S.J., & Lee, S.K. (2009). Efficacy of insulin glargine in perioperative glucose
control in type 2 diabetic patients. Eur J Anaesthesiol., 26(8), 666-70.
Krinsley, J.S. (2004). Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill patients. Mayo Clin
Proc., 79, 992-1000.
Li, Q., Chen, L., Yang, Z., Ye, Z., Huang, Y., He, M., Zhang, S., Feng, X.,.... (2012). Metabolic effects of bariatric surgery in type
2 diabetic patients with body mass index < 35 kg/m2. Diabestes Obes Metab., 14(3), 262-70.
NHS. (2011). Management of adults with diabetes undergoing surgery and elective procedures: improving standards.
Schroeder, J.E., Liebergall, M., Raz, I., Egleston, R., Ben Sussan, G., Peyser, A., & Eldor, R. (2012). Benefits of a simple
glycaemic protocol in an orthopaedic surgery ward: A randomized prospective study. Diabetes Metab Res Rev., 28(1), 71-5.
Umpierrez, G.E., Smiley, D., Jacobs, S., Peng, L., Temponi, A., Mulligan, P., Umpierrez, D., Newton, C., et al (2011).
Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes undergoing
general surgery (RABBIT 2 surgery). Diabetes Care, 34(2), 25661.
van den Berghe, G., Wouters, P., Weekers, F., Verwaest, C., Bruyninck,, F., Schetz, M., Vlasselaers, D., Ferdinande, P., (2001).
Intensive insulin therapy in the critically ill patient. N Engl J Med., 345, 1359-67.

Diabetes mellitus
Geschikt doseringsalgoritme voor het doseren van intraveneus toegediende

insuline in de perioperatieve periode bij patiënten die op verpleegafdeling
verblijven
Uitgangsvraag
Welk doseringsalgoritme is geschikt (veilig en toepasbaar) voor het doseren van intraveneus toegediende
insuline in de perioperatieve periode bij patiënten die op een gewone verpleegafdeling (low care afdeling;
niet-intensive care afdeling) verblijven?
Aanbeveling
Gebruik een doseringsalgoritme bij continue intraveneuze toediening van insuline via een pomp.
Controleer de glucosewaarden minimaal eens per twee tot drie uur bij continue intraveneuze toediening van
insuline via een pomp op gewone verpleegafdelingen.
Overwegingen
Om een scherpe glucoseregulatie te bereiken is insulinetoediening via continue intraveneuze infusie in theorie
het meest geschikt. Bij voorkeur wordt de intraveneuze toediening van insuline gestuurd door een
doseringsalgoritme.
Meijering et al. (2006) verrichtten een systematic review van studies die een doseringsalgoritme gebruikten
om intraveneuze insuline toe te dienen aan patiënten op een intensive care afdeling om een scherpe
glucoseregulatie te bereiken. Zij concludeerden dat een algoritme waarbij de insulinedosering aangepast
werd op basis van een glucosestreefwaarde in combinatie met minimaal de twee laatste glucosewaarden de
beste glykemische controle gaf en de minste hypoglykemieën. Het is aannemelijk dat dit ook geldt voor
doseringsalgoritmen die buiten een intensive care setting gebruikt worden.
Er zijn geen gerandomiseerde studies die de effectiviteit en veiligheid van een scherpe glucoseregulatie en
daarmee het gebruik van een doseringsalgoritme voor intraveneuze insuline evalueerden bij patiënten die
opgenomen zijn op een gewone verpleegafdeling (Kansangara et al., 2011). Een systematic review en meta-
analyse van Murad et al. (2012) richtte zich op observationele studies die de effectiviteit en veiligheid van een
scherpe glucoseregulatie bij patiënten op een low care afdeling evalueerden. Een aantal van deze studies
includeerde (ook) patiënten op chirurgische afdelingen en onderzocht het effect van scherpe
glucoseregulatie, waarbij gebruik gemaakt werd van een doseringsalgoritme om intraveneus insuline toe te
dienen. Het is echter niet mogelijk om op basis van deze literatuur een voorkeur aan te geven voor een
specifiek algoritme gezien het ontbreken van vergelijkende studies.
Concluderend zijn er meerdere voorbeelden van doseringsalgoritmen voor het intraveneus toedienen van
insuline te vinden in de literatuur, die met name gevalideerd zijn in een intensive care setting. De keuze dient
mede gebaseerd te worden op de gewenste glucose streefwaarde. Het succes van scherpe glucoseregulatie
is daarnaast mede afhankelijk van de deskundigheid, stiptheid en werkdruk van de uitvoerenden van het
algoritme (Meijering et al., 2006; NHS, 2011).

Diabetes mellitus
Tot slot merkt de werkgroep op dat frequente controle van de glucosewaarden tijdens intraveneuze
toediening van insuline noodzakelijk is. Een controlefrequentie van minimaal eens per twee uur wordt
geadviseerd voor gewone verpleegafdelingen.
Enkele literatuurverwijzingen naar voorbeelden van doseringsalgoritmen:
Trence, D.L., Kelly, J.L., & Hirsch, I.B. (2003). The rationale and management of hyperglycemia for in-
patients with cardiovascular disease: time for change. J Clin Endocrinol Metab., 88, 2430–37.
Osburne, R.C., Cook, C.B., Stockton, L., Baird, M., Harmon, V., Keddo, A., Pounds, T., Lowey, L.,...
(2006). Improving hyperglycemia management in the intensive care unit: preliminary report of a nurse-
driven quality improvement project using a redesigned insulin infusion algorithm. Diabetes Educ., 32,
394–403.
Jacober, S.J., & Sowers, J.R. (1999). A Update on Perioperative Management of Diabetes. Arch Intern
Med., 159(20), 2405-11.
Smiley, D.D., & Umpierrez, G.E. (1999). Perioperative glucose control in the diabetic or nondiabetic
patient. Arch Intern Med., 8, 159(20), 2405-11.
Reed, A.S., & Coursin, D.B. (2006). Perioperative glucose control: how tight is just right for everyone?
South Med J., 99(6), 557-8.
NHS. (2011). Management of adults with diabetes undergoing surgery and elective procedures:
improving standards
Onderbouwing
Achtergrond
Intraveneuze insuline toediening via een continue pomp biedt de meest flexibele mogelijkheden om direct te
reageren op wisselende glucosewaarden/insulinebehoefte. Er zijn veel studies die de insulinetoediening,
gestuurd via een algoritme en het effect hiervan op de glucoseregulatie, onderzochten op een intensive care
afdeling. Deze studies concluderen dat intraveneuze insulinetoediening gedoseerd via een algoritme veilig en
efficiënt is (Vogelzang et al., 2008). De mogelijkheden en deskundigheid met betrekking tot de intensieve
zorg voor de patiënt, inclusief frequente glucosecontroles en daaruit volgende aanpassingen van
insulinedoseringen, zijn niet automatisch te extrapoleren naar de verpleegafdelingen waar de patiënt preen
postoperatief verblijft. Een doseringsalgoritme, toepasbaar en uitvoerbaar op een low care afdeling
(‘gewone’ verpleegafdeling), zou behulpzaam kunnen zijn.
Conclusies
Op basis van de literatuur is niet te concluderen welk algoritme voor de toediening van
intraveneuze insuline aan chirurgische patiënten in de perioperatieve periode de beste
Niveau 4 resultaten geeft met betrekking tot veiligheid en het bereiken van glucose streefwaarden.
Expert opinion
Er zijn geen studies die de resultaten op de glucoseregulatie bestuderen door een groep patiënten te

Diabetes mellitus
randomiseren voor verschillende doseringsalgoritmen voor intraveneuze insuline.
Verantwoording


Referenties
Jacober, S.J., & Sowers J.R. (1999). A Update on Perioperative Management of Diabetes. Arch Intern Med., 159(20), 2405-11.
Kansagara, D., Fu, R., Freeman, M., Wolf, F., & Helfand, M. (2011). Intensive insulin therapy in hospitalized patients: a
systematic review. Ann Intern Med., 154(4), 268-82.
Meijering, S., Corstjens, A.M., Tulleken, J., Meertens, J.H.J.M., Zijlstra, J.G., & Ligtenberg, J.J.M. (2006). Towards a feasible
algorithm for tight glycaemic control in critically ill patients: a systematic review of the literature. Critical care, 10, R19.
Murad, M.H., Coburn, J.A., Coto-Yglesias, F., Dzyubak, S., Hazem, A., Lane, M.A., Prokop, L.J., & Montori, V.M. (2012).
Glycemic control in non-critically ill hospitalized patients: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab.,
97(1), 49-58.
NHS. 2011. Management of adults with diabetes undergoing surgery and elective procedures: improving standards.
Osburne, R.C., Cook, C.B., Stockton, L., Baird, M., Harmon, V., Keddo, A., Pounds, T., Lowey, L., (2006). Improving
hyperglycemia management in the intensive care unit: preliminary report of a nurse-driven quality improvement project using a
redesigned insulin infusion algorithm. Diabetes Educ., 32, 394403.
Reed, A.S., & Coursin, D.B. (2006). Perioperative glucose control: how tight is just right for everyone? South Med J., 99(6),
557-8.
Smiley, D.D., & Umpierrez, G.E. (1999). Perioperative glucose control in the diabetic or nondiabetic patient. Arch Intern Med.,
8, 159(20), 2405-11.
Trence, D.L., Kelly, J.L., & Hirsch, I.B. (2003). The rationale and management of hyperglycemia for in-patients with
cardiovascular disease: time for change. J Clin Endocrinol Metab., 88, 243037.
Vogelzang M, Loef BG, Regtien JG, van der Horst IC, van Assen H, Zijlstra F, Nijsten MW. (2008) Computer-assisted glucose
control in critically ill patients. Intensive Care Med. 34(8):1421-7.

Diabetes mellitus
De randvoorwaarden voor zelfregulatie van diabetespatiënten tijdens opname in

het ziekenhuis en preen postoperatief
Uitgangsvraag
Wat zijn de randvoorwaarden voor zelfregulatie van diabetespatiënten tijdens opname in het ziekenhuis en
preen postoperatief?
Aanbeveling
Bij deze module werden geen aanbevelingen geformuleerd.
Overwegingen
Voorop staat dat een patiënt zijn/haar diabetes zelf moet willen en kunnen reguleren tijdens
ziekenhuisopname. Het is dan aan de zorgverlener om in te schatten of een patiënt zowel psychisch als fysiek
in staat is om adequate zelfregulatie te verrichten tijdens ziekenhuisopname. Vervolgens dienen patiënt en
zorgverlener duidelijke afspraken te maken over de wederzijdse verantwoordelijkheden ten aanzien van de
diabetesregulatie.
Organisatorische randvoorwaarden
Het is belangrijk dat er een multidisciplinair diabetesteam aanwezig is om zorgverlener en patiënt zo nodig te
ondersteunen bij het uitvoeren van diabetes zelfregulatie door de patiënt.
Er dient schriftelijke patiënteninformatie ter beschikking gesteld te worden over het uitvoeren van diabetes
zelfregulatie tijdens ziekenhuisopname, waarin het volgende beschreven wordt:
De verantwoordelijkheden van zorgverlener en patiënt;

Glucosestreefwaarden;
Wenselijke controlefrequentie van de glucosewaarden;
Welke benodigde materialen het ziekenhuis aan de patiënt kan leveren en wat de patiënt zelf moet
meebrengen, bijvoorbeeld insulinepen, naaldjes, meetapparatuur, glucosestrips, slangetjes voor
insulinepomp, diabetesdagboek, glucosetabletten;
Situaties waarin de patiënt de zorgverlener moet waarschuwen, bijvoorbeeld bij een hypoglykemie, als
de patiënt zich niet meer in staat voelt om zelfregulatie toe te passen;
Situaties waarin zelfregulatie (tijdelijk) onderbroken wordt, bijvoorbeeld bij het niet naleven van de
gemaakte afspraken, of rondom een operatie.
Indien de patiënt de eigen glucosemeter gebruikt tijdens de ziekenhuisopname, dient deze geijkt te worden
om de betrouwbaarheid van de metingen te waarborgen.
Verantwoordelijkheden van de zorgverlener

Het is de taak van de zorgverlener om in te schatten of een patiënt, zowel fysiek als psychisch, in staat kan
worden geacht om gedurende de opname adequaat diabetes zelfregulatie toe te toepassen. Het is van groot
belang dat de zorgverlener tijdens de gehele ziekenhuisopname alert blijft op veranderingen in de toestand
van de patiënt die het vermogen van zelfregulatie negatief beïnvloeden.

Diabetes mellitus
De zorgverlener maakt, aan de hand van schriftelijke informatie, afspraken met de patiënt over de
wederzijdse verantwoordelijkheden ten aanzien van de diabetesregulatie en voorziet de patiënt van de
benodigde materialen om de diabetesregulatie uit te voeren, voor zover het ziekenhuis deze kan verstrekken.
De zorgverlener noteert in het medisch dossier dat de patiënt zelf de diabetes reguleert en neemt op de
afgesproken glucose-controletijden de glucosewaarden en insulinedosering uit het diabetesdagboek van de
patiënt over in het dossier.
Daarnaast is het belangrijk dat de zorgverlener de patiënt informeert over de mogelijke invloed van een
behandeling of onderzoek op de glucosewaarden. Te denken valt aan bijvoorbeeld nuchter zijn,
sondevoeding en medicatie zoals corticosteroïden.
Verantwoordelijkheden van de patiënt

De patiënt komt de met de zorgverlener gemaakte afspraken over de diabetesregulatie na en geeft het aan
bij de zorgverlener als hij/zij zich niet meer in staat voelt om zelfregulatie uit te voeren of dit niet meer wil.
De patiënt neemt, volgens afspraak met de zorgverlener, de materialen mee die nodig zijn voor het uitvoeren
van diabetes zelfregulatie. Tijdens opname houdt de patiënt een diabetesdagboek bij, waarin hij/zij alle
gemeten glucosewaarden en toegediende insulinehoeveelheden noteert om deze vervolgens door te geven
aan de zorgverlener tijdens de afgesproken controlemomenten.
Beëindiging van zelfregulatie

Zelfregulatie van de diabetes wordt onderbroken in de volgende situaties:
Als de patiënt aangeeft dat hij/zij zelfregulatie niet meer wil of kan voortzetten;
Als de zorgverlener inschat dat zelfregulatie niet meer veilig kan plaatsvinden omdat de
gezondheidstoestand van de patiënt het vermogen tot zelfregulatie negatief beïnvloedt. De
zorgverlener houdt hierbij rekening met het verwachte ziektebeloop, bijwerkingen van (bijvoorbeeld
sederende) medicatie en veranderingen in het bewustzijn of psychische toestand;
In situaties waarin het gebruikelijke medicatieregime van de patiënt onderbroken wordt, bijvoorbeeld
bij intraveneuze toediening van insuline en in de periode rondom een operatie;
Als de patiënt zich niet aan de gemaakte afspraken houdt.
De werkgroep suggereert om lokale ziekenhuisprotocol te verzamelen en op een website te publiceren, met

als doel om uitwisseling van protocollen te stimuleren. Vanuit de NIV wordt momenteel nagedacht over de
haalbaarheid en invulling hiervan.
Onderbouwing
Achtergrond
Diabetes zelfregulatie door de patiënt is de hoeksteen van de ambulante diabetesbehandeling. Patiënten die
zelfregulatie toepassen zijn in staat om zelf de insuline toe te dienen in een dosering die aangepast wordt op
de gemeten glucosewaarden. In het ziekenhuis wordt vaak de diabetesbehandeling overgenomen van de
patiënt. Dit wordt met name door patiënten die veel ervaring hebben met zelfregulatie als zeer negatief
ervaren. Zij hebben vaak meer kennis dan de zorgverlener over de eigen insulinebehoefte en
glucoseregulatie.
Voor de zorgverleners is zelfregulatie door diabetespatiënten vaak een onbekend terrein. Er is behoefte aan

Diabetes mellitus
duidelijkheid ten aanzien van de juridische verantwoordelijkheden van patiënt en zorgverlener bij het
uitvoeren van zelfregulatie in het ziekenhuis.
Doel van deze uitgangsvraag is om duidelijkheid te geven over de juridische verantwoordelijkheden van
patiënt en zorgverlener bij het uitvoeren van zelfregulatie tijdens opname. En tevens om de randvoorwaarden
aan te geven waaronder zelfregulatie tijdens opname veilig kan verlopen (bijvoorbeeld conditie van de
patiënt, documenteren van afspraken met de patiënt over zelfregulatie).
Er is geen literatuur gevonden over de randvoorwaarden voor zelfregulatie van diabetes tijdens opname in
het ziekenhuis. Onderstaande tekst is gebaseerd op de mening van de werkgroep en de richtlijn
perioperatieve diabeteszorg van de NHS (2011). Ten aanzien van de juridische verantwoordelijkheden is een
jurist geconsulteerd.
Verantwoording


Referenties
Selfmanagement of diabetes in hospital. (2012). Joint British societies for inpatient care group.
LoKale protocollen, UMC St Radboud.
NHS. (2011). Management of adults with diabetes undergoing surgery and elective procedures: improving standards.

Diabetes mellitus
De randvoorwaarden voor de operatie van een diabetespatiënt in dagbehandeling

Uitgangsvraag
Onder welke randvoorwaarden kan een diabetespatiënt in dagbehandeling geopereerd worden?
De volgende subvragen zijn geformuleerd:
1. Bij welk preoperatief glucoseniveau zou een operatie in dagbehandeling uitgesteld moeten worden?
2. Welke preoperatieve instructies zouden aan diabetespatiënten in dagbehandeling meegegeven moeten
worden?
3. Welk perioperatieve insulinetherapie kan het beste gegeven worden aan diabetespatiënten in
dagbehandeling?
4. Wat zijn perioperatief optimale glucosewaarden voor diabetespatiënten in dagbehandeling?
5. Hoe kan het glucoseniveau het beste gemonitord worden tijdens dagbehandeling?
6. Wat is het perioperatieve beleid voor dexamethason (als veel gebruikt middel ter voorkoming van
postoperatieve misselijkheid, PONV), bij patiënten met diabetes?
7. Hoe kan een peroperatieve hypoglykemie herkend worden?
8. Wat zijn de ontslagcriteria voor diabetespatiënten in dagbehandeling?
9. Welk advies moet aan diabetespatiënten bij ontslag uit dagbehandeling worden gegeven?
Aanbeveling
Ieder dagbehandelcentrum dient te beschikken over een perioperatief glucosebeleid voor patiënten met
diabetes. Dit beleid bevat tenminste de volgende elementen:
Bepaal de bloedglucosewaarde minimaal bij opname en voor ontslag uit het DagchirurgischCentrum,
en minimaal iedere twee uur tijdens de operatie;
Op het DagchirurgischCentrum dient een glucosemeter (point-of-care) aanwezig te zijn;
Er moet protocol gemaakt worden in overleg met de internist, met afspraken over de verschillende
insuline: langwerkende, orale, kortwerkende en CSII;
Beleid met betrekking tot perioperatieve glucosebehandeling;
Infuusbeleid;
Perioperatief beleid ten aanzien van de eigen glucose regulerende medicatie;
Ontslagcriteria;
Adviezen voor thuis (postoperatief).
Betrek de patiënt bij de planning en voorbereiding van de dagchirurgische opname.
Beperk de nuchter-periode tot een minimum.
De werkgroep adviseert om slecht gereguleerde patiënten niet in dagbehandeling te laten opereren.

Diabetes mellitus
Geef maximaal 4-5 mg dexamethason IV in het kader van PONV profylaxe. Meet de bloedglucose voor
ontslag.
Verminder de hoeveelheden langwerkende insuline op de dag voor de operatie indien de bloedglucose

waarden nuchter regelmatig <5mmol/l zijn en/of er regelmatig nachtelijke hypo’s zijn.
Verminder het aantal eenheden langwerkende insuline op de dag van de operatie tot 50-75%.
Bij mensen met continue subcutane insulinepomptherapie dient overleg met de patiënt en de behandelend
internist plaats te vinden.
Behandel patiënten met diabetes volgens een basis infuus beleid. Vermijdt glucosehoudende vloeistoffen
tenzij er sprake is van hypoglykemie.
Voorkom postoperatieve hypoglykemieen door de met (extra) insuline behandelde patiënt minimaal 1,5 uur
op de verkoeverkamer door te laten brengen.
Hervat de orale en subcutane bloedglucose verlagende middelen zodra de orale intake weer normaal is.
Overwegingen
1 Bij welk preoperatief glucoseniveau zou een operatie in dagbehandeling uitgesteld moeten worden?
Er zijn geen absolute redenen gevonden om een patiënt met diabetes uit te sluiten van chirurgie in
dagbehandeling.
Daarnaast is het veilig om bij patiënten met preoperatieve hyperglykemie de operatie door te laten gaan mits
er sprake is van goede lange termijn regulatie van de diabetes. Het advies van ADA (American Diabetes
Association) voor dagbehandeling bij diabetespatiënten is dat er idealiter sprake moet zijn van een HbA1c <
7% (<53 mmol/mol), en een nuchtere bloedglucosewaarde van 5,0–7,3 mmol/lt, hoewel hiervan geen toetsing
is geweest in de dagbehandelingssituatie (ADA, 2012).
2 Welke preoperatieve instructies zouden aan diabetespatiënten in dagbehandeling meegegeven

moeten worden?
De patiënt dient gezien te worden op een preoperatief spreekuur van de afdeling Anesthesiologie, conform
de NVA-Richtlijn Preoperatief Traject 2009.
Op lokaal niveau dient afgesproken en schriftelijk vastgelegd te worden wie (operateur of anesthesioloog) in
welke fase van het perioperatieve traject verantwoordelijk is voor het vastleggen en voorschrijven van
medicatie (NVA/NVVH-Richtlijn Perioperatief Traject 2011).
Er wordt schriftelijke informatie aan de patiënt meegegeven welke diabetes gerelateerde medicatie op de
dag voor en de dag van de operatie wel/niet mogen worden ingenomen. Tevens wordt schriftelijk vastgelegd
tot wanneer de patiënt mag eten en drinken, conform de richtlijn Perioperatief voedingsbeleid (2007).
3 Welk perioperatieve insulinetherapie kan het beste gegeven worden aan diabetespatiënten in
dagbehandeling?
Er bestaat onvoldoende bewijs voor het optimale perioperatieve insulinebeleid in de dagbehandelingssetting

Diabetes mellitus
bij patiënten die insuline gebruiken. Bij afwezigheid van bewijs lijkt het verstandig om het beleid te richten op
het voorkomen van hypoglykemie en op het handhaven van normoglykemie. Schema’s van insuline zijn
afgeleid van de fysiologische insuline afgiftes, met een basale (tijdens vasten en tussen maaltijden) en een
correctie component (om postprandiale hyperglykemie te voorkomen).
Omdat basale regimes, vaak met langwerkende insuline, zorgen voor bloedglucoseregulatie tussen maaltijden
door zouden deze op de dag voor (dag-)chirurgie gecontinueerd mogen worden, tenzij de patiënt een
voorgeschiedenis heeft met (nachtelijke) hypoglykemie.
Op de operatiedag kan gekozen worden voor kortdurend onthouden van insuline, het substitueren van
insuline volgens het Alberti-schema, of voor het substitueren van kortwerkende insuline via een continue
pomp (intraveneus) waarbij het aantal eenheden 50-75% van de basale component is, en vervolgens
gecorrigeerd wordt op geleide van de actuele bloedglucosewaarde.
4 Wat zijn perioperatief optimale glucosewaarden voor diabetespatiënten in dagbehandeling?

Er is geen bewijs dat bepaalde bloedglucosewaarden veilig dan wel schadelijk zijn voor patiënten die
dagbehandelingchirurgie ondergaan. Bij gebrek aan bewijzen hebben diverse organisaties (AACE/ADD)
consensusrichtlijnen opgesteld. De werkgroep adviseert bij patiënten met goed ingestelde diabetes intra-
operatieve bloedglucosewaarden tussen 6 en 10 mmol/lt na te streven. Bij matig ingestelde patiënten lijkt het
raadzaam de variabiliteit van de bloedglucosewaarden minimaal te houden, en een bloedglucosewaarde te
accepteren zoals preoperatief is vastgesteld.
De bloedglucosewaarde dient te worden bepaald bij opname en voor ontslag uit het dagcentrum.
Intra-operatieve bepalingen dienen iedere één-twee uur te worden gedaan, afhankelijk van de duur van de
ingreep en het soort insuline in de dagbehandelingssetting.
De werkgroep adviseert om slecht gereguleerde patiënten niet in dagbehandeling te laten opereren.
5 Hoe kan het glucoseniveau het beste gemonitord worden tijdens dagbehandeling?
Er zijn onvoldoende data over de optimale strategie of het beste regime om bloedglucosewaarden in het
optimale gebied tussen 6-10 mmol/lt te bereiken bij patiënten tijdens dagbehandelingschirurgie.
Voor subcutane toediening hebben kortwerkende insulines een betere farmacokinetiek in vergelijking met
kortwerkende of middellangwerkende humane insuline. Joshi et al. (2010) geven een expert opinion om bij
opname en voor ontslag bloedglucose te bepalen, en perioperatief iedere één-twee uur, afhankelijk van de
duur van de chirurgische ingreep.
6 Wat is het perioperatieve beleid voor dexamethason (als veel gebruikt middel ter voorkoming van
Dexamethason 8-10 mg IV geeft een tijdelijke verhoging van de bloedglucosewaarde, zowel bij diabetici als
bij non-diabetici. Dit leidt echter niet tot slechtere outcome (Hans et al., 2006; Nazar et al., 2009). Derhalve is
dexamethason ook bij patiënten met diabetes toepasbaar in het kader van PONV profylaxe om
postoperatieve misselijkheid en braken te voorkomen, liefst in een lagere dosering van 4-5 mg.
7 Hoe kan een peroperatieve hypoglykemie herkend worden?

Het optreden van hypoglykemie tijdens algehele narcose en/of sedatie is een ernstige complicatie omdat de
symptomen dan niet zichtbaar zijn. Er is geen literatuur beschikbaar die hier duidelijkheid in verschaft.

Diabetes mellitus
Preventieve maatregelen bestaan uit identificatie van patiënt met een hoog risico op hypoglykemie en goede
planning van het operatieschema. Het gebruik van “piekloze” basale insuline en kortwerkende insuline leidt
tot minder (kans op) hypoglykemie.
8 Wat zijn de ontslagcriteria voor diabetespatiënten in dagbehandeling?

Een patiënt kan veilig worden ontslagen uit het dagcentrum als hij/zij voldoet aan de algemene
ontslagcriteria zoals geformuleerd in de NVA-Richtlijn Postoperatief Traject (2013).
De patiënt kan pas ontslagen worden van de verkoeverafdeling indien het gevaar op hypoglykemieen in
relatie tot de ingreep is geweken en de patiënt zijn eigen diabetes-behandeling weer kan overnemen.
9 Welk advies moet aan diabetespatiënten bij ontslag uit dagbehandeling worden gegeven?
Patiënten moeten duidelijke, schriftelijke, instructies meekrijgen over het tijdstip van hervatten van hun
diabetes medicatie in relatie tot orale intake en fysieke inspanning en over wat te doen in geval van een
hypoglykemie. Voor overige randvoorwaarden voor ontslag verwijzen wij naar de NVA-Richtlijn Postoperatief
Traject (2013).
Door het gebrek aan bewijs voor de behandeling van patiënten met DM in chirurgische dagbehandeling is
het definiëren van randvoorwaarden een kwestie van “gezond verstand”. De werkgroep heeft een aantal
aanbevelingen opgesteld die kunnen helpen bij het opstellen van een lokaal protocol om deze
patiëntengroep veilig voor dagchirurgie te kunnen behandelen.
Onderbouwing
Achtergrond
In de praktijk worden patiënten met diabetes (vooral degenen die insuline gebruiken) voor een ingreep veelal
klinisch opgenomen in plaats van in een dagbehandelingstraject zodat het beleid ten aanzien van de
diabetesmedicatie afgesproken kan worden op grond van de meest actuele glucosespiegels en vanwege de
kans op ontregeling van de diabetes postoperatief. Dit betekent voor de diabetespatiënten een verlengde
opnameduur waarbij het de vraag is of dit noodzakelijk en/of kosteneffectief is.
Doel van deze zoekvraag is om randvoorwaarden aan te geven waaronder een patiënt met diabetes veilig in
dagbehandeling geopereerd kan worden. Er is gezocht naar literatuur over patiënten met diabetes (type 1 of
2) die een operatie in dagbehandeling ondergaan. De uitkomstmaten waarnaar gekeken is zijn ‘diabetes
complicatie’, ‘opnameduur’ en ‘uitstel van operatie’. Er is gezocht vanaf 1990 naar systematische reviews,
RCT’s en ander vergelijkend onderzoek, in de databases Medline, Embase en Cochrane Library. Uit het totaal
van 59 treffers werden, op basis van titel en abstract, twee artikelen geselecteerd (DiNardo et al., 2011; Joshi
et al., 2010).
Conclusies

Diabetes mellitus
Intra-operatieve en postoperatieve hyperglykemie komt vaker voor bij patiënten die hun
orale bloedglucose verlagende middelen stoppen op de operatiedag dan bij patiënten die
LAAG deze medicatie continueren.
B DiNardo et al., 2011
Er is geen vergelijkend onderzoek naar perioperatieve insulinetherapie bij patiënten met

NO GRADE
diabetes in chirurgische dagbehandeling.
Er is geen vergelijkend onderzoek naar de optimale perioperatieve glucosewaarde voor

NO GRADE
patiënten met diabetes in chirurgische dagbehandeling.
Er is geen vergelijkend onderzoek naar het optimale regime voor de perioperatieve

NO GRADE regulering van glucosewaarden voor patiënten met diabetes in chirurgische dagbehandeling.
Er is geen vergelijkend onderzoek naar het beste peroperatieve beleid voor dexamethason
NO GRADE
bij patiënten met diabetes.
Er is geen vergelijkend onderzoek gevonden over het herkennen van peroperatieve

NO GRADE
hypoglykemie.
Er is geen vergelijkend onderzoek gevonden over ontslagcriteria voor patiënten met diabetes
NO GRADE
in chirurgische dagbehandeling.
Er is geen vergelijkend onderzoek gevonden over advies bij ontslag voor patiënten met
NO GRADE
diabetes in chirurgische dagbehandeling.
Joshi et al. (2010) deden een systematische review van de literatuur van 1980 tot 2009 over perioperatieve
bloedglucose behandeling bij volwassen patiënten met diabetes die chirurgische dagbehandeling
ondergingen. Zij selecteerden uiteindelijk één systematische review en vijf RCT’s. Vanwege de matige
kwaliteit kunnen zij echter geen sterke aanbevelingen doen.
DiNardo et al. (2011) beschrijven een multidisciplinair ontwikkelde diabetes behandelprotocol dat getoetst
wordt ten opzichte van de “usual care”. Zij beschrijven 115 patiënten met hyperglykemie bij opname. 60
patiënten worden behandeld met het nieuwe protocol, 55 controle patiënten krijgen de “usual care”. 51
patiënten hadden ook postoperatief hyperglykemie, hetgeen significant vaker voorkwam na het staken van
preoperatieve basale insuline, intra-operatieve steroïden, en preoperatieve behandeling van hypoglykemie.
De studie heeft echter vele beperkingen door de kleine studiegroep.
1 Bij welk preoperatief glucoseniveau zou een operatie in dagbehandeling uitgesteld moeten worden?

Diabetes mellitus
Joshi et al. (2010) geven op basis van een systematische review aan dat er geen absolute redenen gevonden
zijn om een patiënt met diabetes uit te sluiten van chirurgie in dagbehandeling, maar wel raadzaam lijkt de
operatie uit te stellen bij patiënten met significante complicaties van hyperglykemie zoals ernstige dehydratie,
ketoacidose en hyper osmolaire non-ketose (Joshi et al., 2010).
2 Welke preoperatieve instructies zouden aan diabetespatiënten in dagbehandeling meegegeven

moeten worden?
DiNardo et al. (2011) beschrijven een multidisciplinair ontwikkeld diabetes behandelprotocol dat getoetst
wordt ten opzichte van de “usual care”. Patiënten met DM1 krijgen het advies om de avond voor de operatie
50% van de eenheden langwerkend insuline te spuiten. Orale bloedglucose verlagende middelen mogen niet
ingenomen worden op de operatiedag. Zij beschrijven 604 patiënten waarvan 115 patiënten hyperglykemie
hebben bij opname (24%). 60 patiënten worden behandeld met het nieuwe protocol, 55 controle patiënten
krijgen de “usual care”. 51 patiënten hadden ook postoperatief hyperglykemie, hetgeen significant vaker
voorkwam na het staken van preoperatieve basale insuline, intraoperatieve steroïden, en preoperatieve
behandeling van hypoglykemie. Zij verklaren dit met hun advies om preoperatief slechts 50% van de
langwerkende insuline te spuiten en aan het staken van de orale middelen op de operatiedag (DiNardo et al.,
2011).
DiNardo et al. (2011) beschrijft dat bij gebruik van vaste schriftelijke preoperatieve instructies ten aanzien van
het gebruik van bloedglucose verlagende medicatie aan diabetespatiënten in dagbehandeling 74% van hen
normoglykemisch (glucose 3,8-11.1 mmol/lt) bleken bij opname op het chirurgisch dagcentrum.
Subramanyam et al. (2011) vonden dat patiënten met DM2 die dagchirurgie ondergaan veilig hun orale
bloedglucose verlagende middelen kunnen gebruiken met een minimaal risico op hypoglykemie. Zij vonden
bovendien dat intra-operatieve en postoperatieve hyperglykemie vaker voorkomt bij patiënten die hun orale
bloedglucose verlagende middelen stoppen op de operatiedag dan bij patiënten die deze medicatie
continueren.
3 Welk perioperatieve insulinetherapie kan het beste gegeven worden aan diabetespatiënten in
dagbehandeling?
Er is geen literatuur gevonden over het perioperatieve management van insuline bij chirurgische
dagbehandeling.
4 Wat zijn perioperatief optimale glucosewaarden voor diabetespatiënten in dagbehandeling?

Er is geen literatuur gevonden over of een bepaalde bloedglucosewaarde schadelijk dan wel optimaal zou zijn
voor patiënten die een chirurgische dagbehandelingsoperatie ondergaan.
5 Hoe kan het glucoseniveau het beste gemonitord worden tijdens dagbehandeling?
Er is geen literatuur gevonden over de frequentie van glucosebepalingen dan wel de juiste “point-of-care”
monitoring voor glucosebepalingen voor chirurgische dagbehandeling,
6 Wat is het perioperatieve beleid voor dexamethason (als veel gebruikt middel ter voorkoming van
Er is geen literatuur gevonden over het beste perioperatieve beleid voor dexamethason bij patiënten met
diabetes.

Diabetes mellitus
7 Hoe kan een peroperatieve hypoglykemie herkend worden?

Er is geen literatuur gevonden over het herkennen van peroperatieve hypoglykemie.
8 Wat zijn de ontslagcriteria voor diabetespatiënten in dagbehandeling?

Er is geen literatuur gevonden over ontslagcriteria voor diabetici in chirurgische dagbehandeling.
9 Welk advies moet aan diabetespatiënten bij ontslag uit dagbehandeling worden gegeven?
Er is geen literatuur gevonden over ontslagcriteria voor diabetici in chirurgische dagbehandeling.
Verantwoording


Referenties
Akhtar, S., Barash, P.G., & Inzucchi, S.E. (2010). Scientific principles and clinical implications of perioperative glucose
regulation and control. Anesth Analg., 110, 478-97.
DiNardo, M., Donihi, A.C., Forte, P., Gieraltowski, L., & Korytkowski, M. (2011). Standardized glycemic management and
perioperative glycemic outcomes in patients with diabetes mellitus who undergo same-day surgery. Endocr Pract., 17(3), 404-
11.
Hans, P., Vanthuyne, A., Dewandre, P.Y., Brichant, J.F., & Bonhomme, V. (2006). Blood glucose concentration profile after 10
mg dexamethasone in non-diabetic and type 2 diabetic patients undergoing abdominal surgery. Br J Anaesth., 97, 164-70.
Joshi, G.P., Chung, F., Vann, M.A., Ahmad, S., Gan, T.J., Goulson, D.T., Merrill, D.G., Twersky, R.,(2010). Society for
Ambulatory Anesthesia consensus statement on perioperative blood glucose management in diabetic patients undergoing
ambulatory surgery. Anesthesia & Analgesia, 111(6), 1378-87.
Nazar, C.E., Lacassie, H.J., Lopez, R.A., & Munoz, H.R. (2009). Dexamethasone for postoperative nausea and vomiting
prophylaxis: effect on glycemia in obese patients with impaired glucose tolerance. Eur J Anaesthesiol., 26, 318-21.
NVA, Richtlijn Preoperatief Traject 2009, www.anesthesiologie.nl/richtlijnen
NVA, Richtlijn Peroperatief Traject 2011, www.anesthesiologie.nl/richtlijnen
NVA, Richtlijn Perioperatief voedingsbeleid 2007, www.anesthesiologie.nl/richtlijnen
NVA, Richtlijn Postoperatief Traject (2013), www.anesthesiologie.nl/richtlijnen
Subramanyam, R., Wang, J., Adesanya, A., Kamali, A., MacDonald, M., & Joshi, G.P. (2011). Perioperative continuation versus
interruption of oral hypoglycemic agents in type 2 diabetic patients undergoing ambulatory surgery. Anesth Analg., 112(5).

Diabetes mellitus
Volwassen met Diabetes mellitus type 1 of type 2 met ernstige hypoglykemie

Het onderwerp “DM1 of DM2 met ernstige hypoglykemie” wordt uitgewerkt in verschillende modules.
Specifieke conclusies en onderbouwing kunt u vinden in deze (sub)modules.
Verantwoording


Referenties
EADV 2013, via http://www.eadv.nl
Hvidberg, A., & Cryer, P.E. (1995). Muscarinic cholinergic antagonism does not enhance recovery from hypoglycemia in IDDM.
Monsod, T.P., Tamborlane, W.V., Coraluzzi, L., Bronson, M., Yong-Zhan, T., & Ahern, J.A. (2001). Epipen as an alternative to
glucagon in the treatment of hypoglycemia in children with diabetes. Diabetes Care, 24(4), 701-4.
Moore, C., & Woollard M. (2005) Dextrose 10% or 50% in the treatment of hypoglycaemia out of hospital? A randomised
controlled trial. Emergency Medicine Journal, 22(7), 512-5.
Fasano, C.J., O'Malley, G., Dominici, P., Aguilera, E., & Latta, D.R. (2008). Comparison of octreotide and standard therapy
versus standard therapy alone for the treatment of sulfonylurea-induced hypoglycemia. Annals of Emergency Medicine, 51(4),
400-6.
Parker, D.R., Braatvedt, G.D., Bargiota, A., Newrick, P.G., Brown, S., Gamble, G., & Corrall, R.J. (2008). Glucagon is absorbed
from the rectum but does not hasten recovery from hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes. Br J Clin Pharmacol.,
66(1), 43-9.
Patrick, A.W., Collier, A., Hepburn, D.A., Steedman, D.J., Clarke, B.F. & Robertson, C. (1990). Comparison of intramuscular
glucagon and intravenous dextrose in the treatment of hypoglycaemic coma in an accident and emergency department.
Archives of Emergency Medicine, 7, 73-7.

Diabetes mellitus
Welke behandeling de voorkeur heeft bij volwassenen met DM1 of DM2 met
ernstige hypoglykemie
Uitgangsvraag
Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassenen met DM1 of DM2 met ernstige hypoglykemie?
Aanbeveling
Eerste keus behandeling van ernstige hypoglykemie
Verlies geen tijd met zoeken naar juiste glucoseoplossing.

Start onmiddellijk met 5 gram glucose intraveneus:
Bij voorkeur in een oplossing van 10% glucose (50 cc);
Eventueel in een oplossing van 50% (10cc) of 5% (100 cc).
Herhaal behandeling indien de patiënt niet binnen drie minuten bijkomt totdat glucosespiegel >5
mmol/l is.
Controleer de glucosespiegel na 3 en/of 6 minuten (dus na 5 of 10 g glucose i.v.)
Wees beducht op rebound hypoglykemie.
Laat patiënt langwerkende koolhydraten (zoals een boterham) eten als hij bijkomt uit hypoglykemie.
Als patiënt niet bijkomt ondanks dat glucosespiegel >5 mmol/l dan glucose boven 5 mmol/l houden en
periodiek controleren.
Overweeg andere oorzaken als patiënt niet bijkomt uit coma ondanks normale glucosespiegel.
Tweede keus behandeling ernstige hypoglykemie
Geef 1 mg glucagon intramusculair indien er (nog) geen intraveneuze toegang en/of intraveneuze
glucoseoplossing beschikbaar is. Het herhalen hiervan is niet zinvol.
Overwegingen
In geval van een ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt afhankelijk is van derden (familielid, omstanders of
medische hulpdiensten), is orale toediening van glucose vaak niet (meer) mogelijk. Intraveneuze
glucosetoediening werkt het snelst, maar kan uiteraard alleen door medisch gekwalificeerd personeel met de
juiste benodigdheden worden toegepast. Traditioneel worden hoog geconcentreerde glucoseoplossingen
gebruikt van 40% of 50%. Deze oplossingen zijn echter hypertoon en daardoor irriterend voor de vaatwand
(flebitis). Een onderzoek onder 51 patiënten met DM1 laat zien dat 50ml van een 10% glucoseoplossing net
zo snel tot herstel van een ernstige hypoglykemie leidt als 10ml van een 50% glucoseoplossing (Moore &
Woollard, 2005), terwijl de hyperglykemische stijging minder sterk is bij de 10% glucoseoplossing (6,2 vs. 9,4
mmol/l, p=0,003). Dit onderzoek laat bovendien zien dat 5 gram glucose in eerste instantie voldoet voor de
behandeling van een ernstige hypoglykemie. Glucose 10% is echter vaak niet standaard op
verpleegafdelingen aanwezig en hoewel het aannemelijk is dat met (100 ml) glucose 5% hetzelfde effect kan
worden bereikt, is dat niet onderzocht.
In afwachting van professionele medische hulp (zoals de ambulance) kan 1 mg glucagon intramusculair
worden toegediend. Meestal gebeurt dat door een daartoe geïnstrueerde partner of ander familielid.

Diabetes mellitus
Glucagon stimuleert de glycogeenafbraak in de lever. Na injectie duurt het ongeveer 10 minuten voordat de
glucosespiegel voldoende is gestegen. Dit duurt langer dan bij intraveneus glucose en dient daarom
gereserveerd te worden voor situaties waarin (nog) geen glucose kan worden toegediend, oraal of
intraveneus. Herhaling heeft geen zin en glucagon zal weinig effect hebben als de glycogeenvoorraad laag is
(bijvoorbeeld bij ondervoeding). Alternatieven voor glucagon zijn er eigenlijk niet. Adrenaline toegediend
middels een epipen blijkt niet effectief te zijn (Monsod et al., 2001), waarschijnlijk omdat de adrenalinespiegel
tijdens een hypoglykemie al sterk verhoogd is, ook bij patiënten met diabetes. Ook intraveneus atropine
(Hvidberg et al., 1995) of subcutaan octreotide (Fasano et al., 2008) blijkt voor de behandeling van (ernstige)
hypoglykemie onvoldoende effectief. Tot slot blijkt glucagon dat rectaal of intranasaal (in Nederland niet
verkrijgbaar) is toegediend, als alternatief voor intramusculaire toediening, geen effect op het herstel van een
hypoglykemie te hebben (Parker et al., 2008).
Onderbouwing
Achtergrond
Ernstige hypoglykemieën zijn hypoglykemieën waarvoor de betrokken patiënt hulp van derden nodig heeft
voor herstel. Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van glucoseverlagende
behandeling met insuline en, in mindere mate, van sulfonylureumderivaten, die mensen met diabetes meestal
zelf kunnen oplossen door het innemen van druivensuiker (15-20 gram) en/of het eten van een
koolhydraathoudende snack. Het eten van een snack wordt vaak aangeraden om herhaling van een
hypoglykemie te voorkomen, als er niet snel een maaltijd wordt gegeten (EADV, 2013). In geval van een
ernstige hypoglykemie kan dat dus niet (meer). Ernstige hypoglykemieën komen jaarlijks bij ongeveer een
derde van de mensen met DM1 en 8% van die met (insulinebehandelde) DM2 voor. Deze hypoglykemieën
gaan per definitie gepaard met cognitieve stoornissen en vormen een potentieel risico op schade, overigens
meestal veroorzaakt door de omstandigheden (bijvoorbeeld in het verkeer). Omdat de patiënt in de regel
niet meer (voldoende) aanspreekbaar is voor orale toediening van koolhydraten, is parenterale behandeling
aangewezen. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van plasmaglucoseverhogende middelen (bijvoorbeeld
glucagon intramusculair) of van intraveneus toegediend glucoseoplossingen. Het doel van de behandeling is
zo snel mogelijk de glucosespiegel te normaliseren zonder een te sterke hyperglykemische respons of
herhaling van de hypoglykemie.
Conclusies
Bij een door insuline veroorzaakte hypoglykemisch coma leidt intraveneus glucose tot (zes
minuten) sneller herstel van het normale bewustzijn en een sterkere stijging van de
ZEER LAAG plasmaglucosespiegel dan intramusculair glucagon.
Patrick et al., 1990

Diabetes mellitus
De intraveneuze toediening van 1mg atropine heeft geen effect op de

plasmaglucoseconcentratie of de glucoseproductie bij behandeling van een door insuline
ZEER LAAG veroorzaakte hypoglykemie.
Hvidberg et al., 1995
Adrenalinetoediening heeft geen effect op de plasmaglucoseconcentratie tijdens een

hypoglykemie.
ZEER LAAG
Monsod et al., 2001
Dextrose-oplossingen met een concentratie van 10% of 50% zijn even effectief voor
behandeling van ernstige hypoglykemieën. Wel stijgt de post-treatment
LAAG bloedglucoseconcentratie mogelijk meer bij gebruik van 50% dextrose.
Moore et al., 2005
Octreotide subcutaan bovenop intraveneus en oraal glucosebehandeling is mogelijk van

aanvullende waarde bij de behandeling van een door sulfonylureumderivaat veroorzaakte
LAAG hypoglykemie.
Fasano et al., 2008
Intramuscular glucagon vs intravenous dextrose

Eén RCT (Patrick et al., 1990) vergeleek het effect van de intramusculaire toediening van 1 mg glucagon
(n=15) met intraveneuze toediening van 25 g dextrose (n=14) bij insuline behandelde mensen met diabetes
met een hypoglykemisch coma. Zij vonden dat patiënten die dextrose kregen toegediend na gemiddeld drie
minuten weer het normale bewustzijnsniveau bereikten; de glucagongroep deed hier gemiddeld negen
minuten over (p<0,01). Ook de gemiddelde stijging van het plasmaglucoseniveau na vijf minuten was hoger in
de dextrosegroep dan in de glucagongroep.
Intraveneus atropinesulfaat
De cross-over studie van Hvidberg et al. (1995) onderzocht het effect van 1 mg intraveneus atropinesulfaat in
vergelijking met placebo direct na toediening en na 80 minuten bij acht insuline behandelde
diabetespatiënten met een hypoglykemie. De toediening van atropine had geen effect op de plasma
glucoseconcentratie of de glucoseproductie.
Intramusculair adrenaline vs. intramusculair glucagon

De cross-over studie van Monsod et al. (2001) onderzocht het effect van 0,3 mg adrenaline (intramusculair
door middel van) in vergelijking met de intramusculaire toediening van 1 mg glucagon bij 10 kinderen met
DM1 en hypoglykemie. Zij vonden dat de plasma glucoseconcentratie na de toediening van glucagon steeg

Diabetes mellitus
met 1,7 ± 0,2 mmol/l na 10 minuten en 2,6 ± 0,2 mmol/l na 15 minuten. Na toediening van adrenaline werd
geen glucosestijging gevonden, een significant verschil met de stijging na glucagontoediening (p<0,01).
Intraveneus 10% dextrose vs 50% dextrose

De RCT van Moore & Woollard (2005) vergeleek het effect van intraveneuze toediening van 10% (5 g, 50 ml)
en 50% (5 g, 10 ml) dextrose bij 25 respectievelijk 26 patiënten die zich presenteerden met een ernstige
hypoglykemie. De tijd tot herstel (gemeten met Glascow Coma Scale) was in beide groepen acht minuten
(P=NS). De post-treatment bloedglucoseconcentratie was in de 50% groep hoger dan in de 10% groep (9,4
vs. 6,2 mmol/l, p=0,003).
Subcutaan octreotide vs placebo

Fasano et al. (2008) onderzocht bij patiënten met een hypoglykemie ontstaan tijdens gebruik van een
sulfonylureumderivaat, al of niet in combinatie met insuline, het effect van 75μg octreotide subcutaan (n=22)
versus placebobehandeling (n=18), toegevoegd aan intraveneus dextrose (1 ampul, 50% dextrose) en orale
koolhydraatinname. De glucosespiegel steeg in de octreotidegroep iets sterker in de eerste drie uur dan in
de placebogroep, maar dit verschil was niet significant; na acht uur was de glucosespiegel 7 mmol/l significant
meer gestegen in de octreotide groep (p<0,001).

Het betreft allen kleine onderzoeken, waardoor deze ondanks een prospectieve en gerandomiseerde
onderzoeksopzet, volgens strenge toepassing van de GRADE systematiek als laag tot zeer laag worden
geclassificeerd. Dat betekent echter niet dat de uitkomsten geen (klinische) waarde hebben.
Intramuscular glucagon vs intravenous dextrose

De bewijskracht voor de uitkomstmaten plasmaglucoseniveau en bewustzijnsniveau is zeer laag, omdat het
aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie), de randomisatie niet geblindeerd is (ernstige beperkingen in de
studieopzet) en de loss to follow up niet beschreven is.
Intraveneus atropinesulfaat
De bewijskracht voor de uitkomstmaten plasmaglucoseconcentratie en glucoseproductie is zeer laag omdat
het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie), de randomisatie niet geblindeerd is (ernstige beperkingen in
de studieopzet) en de loss to follow up niet beschreven is.
Intramusculair adrenaline vs intramusculair glucagon

De bewijskracht voor de uitkomstmaat plasmaglucoseconcentratie is zeer laag, omdathet aantal
studiedeelnemers laag is (imprecisie), de studiepopulatie bestond uit kinderen (indirectheid) en de loss to
follow up niet beschreven is.
Intraveneus 10% dextrose vs 50% dextrose

De bewijskracht voor de uitkomstenmaten tijd tot herstel en post-behandeling bloedglucose concentratie was
laag, omdat het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie) en de randomisatie niet goed is verlopen
(ernstige beperkingen uitvoer van de studie).

Diabetes mellitus
Subcutaan octreotide
De bewijskracht voor de uitkomstenmaat serum glucoseconcentratie is laag, omdat het aantal
studiedeelnemers laag is (imprecisie) en de loss to follow up niet beschreven is.
Er is gezocht naar literatuur over de behandelingen ‘glucose 10%’, ‘glucose 50%’, ‘glucagon’ en ‘adrenaline’
bij volwassen DM1 of DM2 diabetes patiënten met ernstige hypoglykemie. De uitkomstmaten waar naar
gekeken is, zijn ‘duur herstel naar normoglykemie’, ‘hyperglykemische reactie’, ‘bloedglucoseconcentratie’ en
‘patiënt weer bij kennis’. Er is gezocht vanaf 1980 op systematische reviews en RCT’s, in de databases
Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het totaal van 135 treffers werden op basis van titel en
abstract, zes artikelen geselecteerd.
Verantwoording


Referenties
EADV 2013, via http://www.eadv.nl
Hvidberg, A., & Cryer, P.E. (1995). Muscarinic cholinergic antagonism does not enhance recovery from hypoglycemia in IDDM.
Monsod, T.P., Tamborlane, W.V., Coraluzzi, L., Bronson, M., Yong-Zhan, T., & Ahern, J.A. (2001). Epipen as an alternative to
glucagon in the treatment of hypoglycemia in children with diabetes. Diabetes Care, 24(4), 701-4.
Moore, C., & Woollard M. (2005) Dextrose 10% or 50% in the treatment of hypoglycaemia out of hospital? A randomised
controlled trial. Emergency Medicine Journal, 22(7), 512-5.
Fasano, C.J., O'Malley, G., Dominici, P., Aguilera, E., & Latta, D.R. (2008). Comparison of octreotide and standard therapy
versus standard therapy alone for the treatment of sulfonylurea-induced hypoglycemia. Annals of Emergency Medicine, 51(4),
400-6.
Parker, D.R., Braatvedt, G.D., Bargiota, A., Newrick, P.G., Brown, S., Gamble, G., & Corrall, R.J. (2008). Glucagon is absorbed
from the rectum but does not hasten recovery from hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes. Br J Clin Pharmacol.,
66(1), 43-9.
Patrick, A.W., Collier, A., Hepburn, D.A., Steedman, D.J., Clarke, B.F. & Robertson, C. (1990). Comparison of intramuscular
glucagon and intravenous dextrose in the treatment of hypoglycaemic coma in an accident and emergency department.
Archives of Emergency Medicine, 7, 73-7.

Diabetes mellitus
Wat de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën zijn bij patienten
met DM1 of DM2
Uitgangsvraag
Wat zijn de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij patiënten met type 1 of type 2
diabetes?
Aanbeveling
Heroverweeg bij een ernstige hypoglykemie het glucosebehandelingsdoel (optimale glucoseregulatie) en/of
de gekozen strategie om dat doel te bereiken.
Houd bij de heroverweging van het behandelingsdoel rekening met de individuele omstandigheden van de
patiënt.
Wees alert op mogelijke onderliggende pathologie of kwetsbaarheid bij patiënten met type 2 diabetes die
een ernstige hypoglykemie doormaken.
Overwegingen
Ernstige hypoglykemieën zijn relatief zeldzame acute complicaties van met name insulinebehandeling. Bij
(overwegend oudere) patiënten met DM2 bestaat er een duidelijke relatie tussen een ernstige hypoglykemie
en het later optreden van cardiovasculaire uitkomsten, cognitieve achteruitgang en sterfte. Het is niet
duidelijk of een ernstige hypoglykemie rechtstreeks bijdraagt aan dergelijke uitkomsten of ‘slechts’ als marker
voor een verhoogd risico daarop moet worden gezien. De mogelijke relatie met niet-cardiovasculaire
uitkomsten zoals kanker of longziekten is een argument voor het laatste. Een ernstige hypoglykemie bij
patiënten met DM2 moet daarom in elk geval worden aangemerkt als een indicator voor een verhoogd risico
op ernstige uitkomsten en kan een uiting zijn van een (nog onbekende) onderliggende kwetsbaarheid. Het
lijkt daarom zinnig om in geval van een ernstige onbegrepen hypoglykemie een uitgebreide anamnese en
lichamelijk onderzoek te doen, gericht op een dergelijke onderliggende oorzaak of kwetsbaarheid, hoewel
bewijs hiervoor ontbreekt. Het wordt niet aangeraden om zondermeer over te gaan op (uitgebreide)
beeldvormende diagnostiek. Het is niet onaannemelijk dat een (ernstige) hypoglykemie rechtstreeks bijdraagt
aan (cardiovasculaire) schade bij kwetsbare patiëntgroepen, zoals patiënten met vergevorderde
atherosclerose of ouderen (denk aan fracturen door vallen). Met name in deze groepen dient te worden
overwogen de glucoseregulatie dusdanig te versoepelen dat toekomstige (ernstige) hypoglykemieën kunnen
worden voorkomen.
Ernstige hypoglykemieën treden bij patiënten met DM1 in de regel vaker op dan bij patiënten met DM2.
Langdurige diepe hypoglykemieën kunnen weliswaar leiden tot cognitieve schade, maar dit is zeer zeldzaam.
In prospectief en dwarsdoorsnedeonderzoek is echter geen duidelijk verband gevonden tussen ernstige
hypoglykemieën en later optreden van cardiovasculaire uitkomsten, mortaliteit of cognitieve dysfunctie. Er
zijn echter minder onderzoeken beschikbaar en de onderzoeken die er zijn hebben een relatief beperkte
observatieduur gezien de leeftijd van de onderzochte populatie. Of regelmatige episodes van (ernstige)
hypoglykemieën na tientallen jaren structurele schade kunnen veroorzaken zal toekomstig onderzoek moeten

Diabetes mellitus
uitwijzen. Het lijkt er op dat een ernstige hypoglykemie bij patiënten met DM1 meer moet worden gezien als
‘slechts’ een, weliswaar excessieve, bijwerking van insulinebehandeling dan als een indicator voor
toekomstige of onderliggende schade.
Onderbouwing
Achtergrond
Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van glucoseverlagende behandeling met
insuline, en in mindere mate van sulfonylureumderivaten. Er wordt geschat dat mensen met DM1 gemiddeld
twee-drie maal per week een hypoglykemie hebben, al is de precieze prevalentie onbekend en is er sterke
interindividuele variatie. Ernstige hypoglykemieën, waarbij hulp van derden nodig is, komen tenminste één
maal per jaar voor bij een derde van de mensen met DM1 en 8% van die met DM2 voor. In uitzonderlijke
gevallen ontstaat door deze ernstige hypoglykemieën hersenschade of hartproblematiek. Bij mensen met
DM1 worden nachtelijke hypoglykemieën in verband gebracht met het zeer zeldzame ‘dead-in-bed’
syndroom, waarbij tevoren schijnbaar gezonde patiënten met DM1 dood in bed werden aangetroffen.
Aangezien hypoglykemieën kunnen leiden tot QT-tijdverlenging, wordt gedacht dat een fatale ritmestoornis
de verklaring voor dit overlijden vormt. Bij veel patiënten bestaat echter met name angst dat herhaalde
(ernstige) hypoglykemieën op termijn zouden kunnen leiden tot cognitieve stoornissen of zelfs dementie. Een
dergelijke angst kan een belangrijke belemmerende factor zijn bij het streven naar goede glucoseregulatie.
Slechte glucoseregulatie (chronische hyperglykemie) verhoogt het risico op microvasculaire schade en er zijn
steeds meer aanwijzingen dat hiertoe ook encefalopathie moet worden gerekend.
Conclusies
Bij mensen met type 2 diabetes zijn ernstige hypoglykemieën geassocieerd met een
verhoogde kans op cardiovasculaire ziekten, dementie en sterfte.
HOOG
A2 Zoungas et al., 2010; Bonds et al,. 2010
B Zhao et al., 2012; Turchin et al., 2009; Whitmer et al., 2009
Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige hypoglykemieën
geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cardiovasculaire ziekte en/of sterfte.
LAAG
B Gruden et al., 2012
Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige hypoglykemieën
geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cognitieve stoornissen.
LAAG
B Jacobsen et al., 2007
C Ferguson et al., 2003
Hypoglykemie en cardiovasculaire ziekten of sterfte

Diabetes mellitus
Een prospectief cohort van Zoungas et al. (2010) onderzocht de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp
van derden nodig) en het risico op micro- en macrovasculaire aandoeningen en mortaliteit bij mensen met
DM2 (n=11.140, waarvan 231 met tenminste één ernstige hypoglykemie). Gedurende een mediane follow-up
van vijf jaar bleek een ernstige hypoglykemie geassocieerd met een significant hogere incidentie van
macrovasculaire aandoeningen (HR 2.88; 95% CI 2,01-4,12), microvasculaire aandoeningen (HR 1,81; 95% CI
1,19-2,74), sterfte door een cardiovasculaire oorzaak (HR 2,68; 95% CI 1,72-4.19) en algehele sterfte (HR 2,69;
95% CI 1,97-3,67). Ernstige hypoglykemieën bleken ook geassocieerd met tal van niet-vasculaire uitkomsten.
Er was geen verband tussen het aantal ernstige hypoglykemieën en de vasculaire uitkomst of sterfte.
Een prospectief onderzoek van Gruden et al. (2012) onderzocht de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp
van derden nodig) en cardiovasculaire ziekte bij mensen met DM1 (n= 2181, waarvan 686 met ernstige
hypoglykemie). Gedurende een follow-up van zeven jaar werd er geen relatie aangetoond tussen ernstige
hypoglykemie en incidentie van fatale of non-fatale cardiovasculaire ziekte. De gecorrigeerde odds ratio ten
aanzien van het risico op cardiovasculaire ziekten bleek bij één of twee episoden van hypoglykemie 0,87 (95%
CI 0,55-1,37) en bij patiënten met ≥ drie hypoglykemieën 1,09 (95% CI 0,68-1,75).
Een retrospectief cohortonderzoek van Zhao et al. (2012) onderzocht de relatie tussen hypoglykemie,
cardiovasculaire aandoeningen en sterfte bij 44261 mensen met DM2. Uit die groep werden 761 patiënten
met en 761 patiënten zonder hypoglykemieën geselecteerd. Gedurende een mediane follow-up van 3,9 jaar
bleek er in de groep patiënten die tenminste één hypoglykemie hadden doorgemaakt een significant hogere
incidentie van cardiovasculaire ziekten (HR 2,0; 95% CI 1,63-2,44) en microvasculaire complicaties (HR 1,76;
95% CI 1,46-2,11) ten opzichte van de controlegroep patiënten. Er werd geen verschil in sterfte gevonden
tussen de twee groepen. Patiënten met ≥2 hypoglykemieën tijdens de follow up periode hadden een hogere
kans op cardiovasculaire ziekten dan patiënten met één hypoglykemie (HR 1,53; CI 1,10-1,66).
In een retrospectief cohortonderzoek van Turchin et al. (2009) werd de relatie tussen hypoglykemieën
(glucose <2,8 mmol/l) en de 1 jaars-mortaliteit na ontslag uit het ziekenhuis onderzocht bij patiënten met
DM1 en DM2 (n= 2582, waarvan 338 met hypoglykemie). De 1 jaarsmortaliteit na ontslag was 27,8% bij
patiënten met ≥1 hypoglykemie versus 14,1% bij patiënten zonder hypoglykemische episoden (p<0,0001).
Herhaalde hypoglykemieën gingen gepaard met een nog hogere mortaliteit.
In een subanalyse van de ACCORD studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) van Bonds et al.
(2010) werd de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp van derden nodig) en mortaliteit onderzocht (n=
10.251, waarvan 1072 met ernstige hypoglykemie). De ACCORD studie was een gerandomiseerd onderzoek,
opgezet om het effect van strikte glucoseregulatie (streef HbA1c <6%) van DM2 te onderzoeken op
cardiovasculaire ziekte en sterfte. De studie werd vervroegd afgebroken wegens oversterfte in de groep
patiënten die intensief was behandeld. Ernstige hypoglykemieën kwamen bij de intensief behandelde
patiënten drie maal vaker voor dan in patiënten die de standaardbehandeling kregen. Het doormaken van ≥1
ernstige hypoglykemie was geassocieerd met een verhoogde kans op sterfte. Echter, deze relatie was minder
sterk in de intensief behandelde arm (HR 1,41; 95% CI 1,03-1,93) dan in de standaard behandelde arm (HR
2,3; 95% CI 1,46-3,65). Ernstige hypoglykemieën leken daarom de oversterfte in de intensief behandelde
groep niet of onvoldoende te verklaren.

Diabetes mellitus
Hypoglykemie en cognitief functioneren

In een prospectief onderzoek van Jacobsen et al. (2007) werd de relatie tussen ernstige hypoglykemieën
(insult of coma) en cognitief functioneren (door middel van cognitieve functietesten) bij mensen met DM1
onderzocht (n= 1.144, waarvan 453 met ernstige hypoglykemie). De gemiddelde leeftijd aan het einde van
deze studie was 45 jaar. Na een gemiddelde follow-up duur van 18 jaar werd er geen relatie gevonden tussen
ernstige hypoglykemieën en cognitief functioneren.
Ferguson et al. (2003) onderzochten in een cross-sectionele studie bij DM1 patiënten de relatie tussen
ernstige hypoglykemieën (hulp van derden nodig) en cognitieve functie en afwijkingen op een MRI van de
hersenen (n= 74, 51 patiënten met ernstige hypoglykemie). De gemiddelde leeftijd ten tijde van het
onderzoek was 28 jaar. Er werd geen relatie aangetoond tussen ernstige hypoglykemie en
neuropsychologische uitkomst of de aanwezigheid van witte stofafwijkingen en/of cerebrale atrofie op de
MRI.
Een retrospectief cohort studie van Whitmer et al. (2009) onderzocht de relatie tussen ernstige
hypoglykemieën (ziekenhuisopname noodzakelijk) en incidentie van dementie bij patiënten ≥ 55 jaar met
DM2 (n= 16.667, waarvan 1.465 met ernstige hypoglykemie, gemiddelde leeftijd 65 jaar). Het voor
confounders gecorrigeerde risico op dementie bleek na een follow-up van zes jaar bij patiënten met ernstige
hypoglykemieën verhoogd met een HR van 1,26 (95% CI; 1,1-1,49) bij één episode van hypoglykemie, een HR
van 1,8 (95% CI; 1,37-2,36) bij twee hypoglykemieën en een HR van 1,94 (95% CI; 1,42-2,64) bij drie of meer
hypoglykemieën.
Hypoglykemie en cardiovasculaire ziekten of sterfte

De bewijskracht voor de uitkomstmaten sterfte of cardiovasculaire ziekte bij ernstige hypoglykemie is matig.
Er zijn drie prospectieve studies verricht met voldoende omvang, follow-up en correctie voor confounders
(Gruden et al., 2012; Zoungas et al., 2010).
In de post-hoc analyses van de ADVANCE en de ACCORD onderzoeken wordt een duidelijke relatie
gevonden tussen ernstige hypoglykemie en het frequenter voorkomen van cardiovasculaire ziekte of sterfte
bij goed gekarakteriseerde DM2 populatie, ook na correctie voor confounders. Bij een vergelijkbare
cohortstudie van Gruden et al. (2012) wordt deze relatie niet gevonden bij jongere mensen met DM1.
In de retrospectieve studie van Zhao et al. (2012) wordt eveneens een relatie gevonden tussen hypoglykemie
en verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten bij mensen met DM2, maar niet tussen hypoglykemie en
sterfte. In deze studie is er echter geen eenduidige definitie van hypoglykemie en tevens is er voor aantal
belangrijke confounders, zoals de duur van de diabetes en insulinegebruik, niet gecorrigeerd. De
onderzochte patiënten waren voornamelijk oudere mannen (veteranen).
In de retrospectieve studie van Turchin et al. (2009) werd er een relatie gevonden tussen hypoglykemie
gedurende opname en de 1-jaars mortaliteit na ontslag. In deze studie is de symptomatologie bij de
hypoglykemie (<2.8 mmol/l) niet beschreven.
Geen van de onderzoeken kan een causaal verband tussen (ernstige) hypoglykemieën en cardiovasculaire
uitkomsten of sterfte aantonen. Het is dus niet mogelijk te onderscheiden of hypoglykemie alleen een marker
voor kwetsbaarheid of van een onderliggende ziekte is, of rechtstreeks bijdraagt aan cardiovasculaire ziekte

Diabetes mellitus
en mortaliteit. Bij patiënten met DM1, bij wie (ernstige) hypoglykemieën in de regel vaker voorkomen, is zelfs
geen verband tussen ernstige hypoglykemieën en cardiovasculaire uitkomsten of sterfte aangetoond.
Hypoglykemie en cognitief functioneren

De bewijskracht voor de uitkomstmaten cognitief functioneren bij ernstige hypoglykemie is matig. Twee
onderzoeken betreffen mensen met DM1. In de prospectieve studie van Jacobsen et al. (2007) werd geen
relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemie en cognitieve functie. Deze prospectieve studie heeft
voldoende omvang en follow-up. De gemiddelde leeftijd aan het einde van deze studie is 45 jaar en hiermee
wellicht te jong voor eventuele cognitief stoornissen.
De cross sectionele studie van Ferguson et al. (2003) toonde ook geen relatie tussen ernstige hypoglykemie
en cognitief functioneren of afwijkingen bij MRI onderzoek. De follow-up duur tussen de hypoglykemische
episoden en diagnostiek middels MRI en neuropsychologisch onderzoek wordt echter niet beschreven en de
gemiddelde leeftijd van de onderzochte personen (28 jaar) is wellicht te jong om eventuele cognitieve
stoornissen vast te stellen. Er is tevens niet gecorrigeerd voor belangrijke confounders omdat data hierover
ontbraken.
De retrospectieve studie van Whitmer et al. (2009) laat een relatie zien tussen ernstige hypoglykemiën en
dementie. Gezien de retrospectieve opzet van de studie is niet uit te sluiten dat hypoglykemiëen vaker
voorkomen bij patiënten met reeds milde cognitieve stoornissen en dat hypoglykemie eerder een uiting is
van cognitieve stoornissen dan een risicofactor voor dementie.
Er is gezocht naar literatuur over de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemie ‘cardiovasculaire
events’ (myocardinfarct, CVA, overlijden), ‘cognitieve dysfunctie’, ‘dementie’, ‘overlijden algemeen’ (all-cause
mortality) bij volwassenen met DM1 of DM2. Er is gezocht vanaf 1998 op systematische reviews, RCT’s en
ander vergelijkend onderzoek, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het totaal van
209 treffers werden op basis van titel en abstract, acht artikelen geselecteerd.
Verantwoording


Referenties
Bonds, D.E., Miller, M.E., Bergenstal, R.M., Buse, J.B., Byington, R.P., Cutler, J.A., Dudl, R.J., Ismail-Beigi, F.,.(2010). The
association between symptomatic severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological
analysis of the ACCORD study. BMJ, 8, 340, b4909.
Ferguson, S.C., Blane, A., Perros, P., McCrimmon, R.J., Best, J.J.K., Wardlaw, J., Dearye, I.J., & Frier, B.M. (2003). Cognitive
ability and brain structure in type 1 diabetes. Diabetes, 52, 149-156.
Gruden, G., Barutta, F., Chaturvedi, N., Schalkwijk, C., Stehouwer, C.D., Witte, D.R., Fuller, J.H., Cavallo, P., & Bruno, G.
(2012). Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease incidence in type 1 diabetes. Diabetes Care, 1511-1531.
Jacobson, A.M., Mussen, G., Ryan, C.M., Silvers, N., Clearly, P.M.S., Waberski, B., Weinger, K., Joslin, E.D., Dahms, W., &
Harth, J. (2007). Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med., 356, 1842-1852.

Diabetes mellitus
Turchin, A., Matheny, M.E., Shubina, M., Scanlon, J.V., Greenwood, B., & Pendergrass, M.L. (2009). Hypoglycemia and clinical
outcomes in patients with diabetes hospitalized in the general ward. Diabetes care, 32, 1153-1157.
Whitmer, R.A., Karter, A.J. Yaffe, K., Quesenberry, C.P., & Selby, J.V. (2009). Hypoglycemic Episodes and risk of dementia in
older patients with type 2 diabetes mellitus. Jama, 301(15), 1565-1572.
Zhao, Y., Campbell, C.R., Fonseca, V., Shi, L. (2012). Impact of hypoglycemia associates with antihyperglycemic medications on
vascular risk in veterans with type 2 diabetes. Diabetes care, 35, 1126-1132.
Zoungas, S., Patel, A., Chalmers, J., de Galan, B.E, Li, Q., Biostat, M., Billot, L., Woodward, M., et al (2010). Severe
Hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med., 363, 1410-8.

Diabetes mellitus
Welke behandeling de voorkeur heeft om bij volwassen patiënten met DM1

(ernstige) hypoglykemie te voorkomen
Uitgangsvraag
Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassen patiënten met DM1 om (ernstige) hypoglykemie te
voorkomen (preventie)? Daarbij worden de volgende twee behandelingen bekeken:
Educatie;
Continu glucose monitoren.
Aanbeveling
Een ernstige hypoglykemie noopt tot heroverwegen streefwaarde glucoseregulatie en/of strategie om deze
streefwaarde te bereiken.
Preventie van (ernstige) hypoglykemieën omvat het volgende stappenplan:
1. Specifieke educatie (en re-educatie) vormt de hoeksteen van optimale glucoseregulatie om risico op
(ernstige) hypoglykemieën te beperken. Deze educatie dient gericht te zijn op insulineaanpassing aan
voeding, hypoglykemie unawareness en de preventie van hypoglykemieën.
2. Insuline-analogen en insulinepompbehandeling zijn te overwegen om risico op ernstige
hypoglykemieën te beperken.
3. Continue Glucose Monitoring (CGM) is een mogelijk aanvullende optie om risico op ernstige
hypoglykemieën te beperken, die nog onvoldoende is onderzocht.
Overwegingen
Hypoglykemieën zijn bijwerkingen van behandeling met bepaalde glucoseverlagende medicatie, met name
insuline. Bij ernstige hypoglykemieën is er vrijwel altijd ook een gestoorde hormonale tegenregulatie
(verminderde reactie van glucagon en adrenaline) en een onvoldoende optreden van
hypoglykemieverschijnselen (hypoglykemie unawareness). Hypoglykemieën zijn zelf de oorzaak van deze
stoornissen, zodat er een vicieuze cirkel kan ontstaan van herhaalde hypoglykemieën en progressieve
stoornissen in de glucosetegenregulatie en ‘awareness’ die daartegen bescherming zouden moeten bieden.
Dit probleem treft vooral patiënten met DM1 of ernstig insulinedeficiënte DM2 die streven naar optimale
glucoseregulatie. Immers, hoe lager het HbA1c, hoe groter het risico op een hypoglykemie. Een ernstige
hypoglykemie noopt tot het heroverwegen van de streefwaarde van scherpe glucoseregulatie en/of van de
strategie om die streefwaarde te bereiken. Goede educatie vormt de hoeksteen van optimale
glucoseregulatie. Een educatieprogramma gericht op voedingkennis, omstandigheden die het risico op
hypoglykemieën verhogen (tijdens en na inspanning, slapen, bij vasten, en dergelijke), en inzicht in
insulinewerking kan zowel de glucoseregulatie verbeteren als het hypoglykemierisico verminderen. Strikt
vermijden van hypoglykemieën gedurende tenminste drie weken kan het vicieuze proces dat ten grondslag
ligt aan stoornissen in de glucosetegenregulatie en hypoglykemie unawareness doorbreken en zo

Diabetes mellitus
bescherming bieden tegen een toekomstige ernstige hypoglykemie. Deze hypoglykemievermijding leidt vaak
tot verslechtering van de glucoseregulatie (HbA1c). Na een aantal weken kan dan worden geprobeerd de
glucoseregulatie geleidelijk weer te verbeteren, bij voorkeur in combinatie met goede (re)educatie.
Naast educatieverbetering kan gezocht worden naar insulinebehandeling die het risico op hypoglykemieën
beperkt. Behandeling met kortwerkende en langwerkende insuline-analogen in een basaal bolus
insulineschema is bij patiënten met DM1 geassocieerd met een iets lager risico op ernstige hypoglykemieën
dan behandeling met regulaire insulineproducten. Insulinepompbehandeling (met kortwerkende insuline-
analogen) is eveneens geassocieerd met een iets lager hypoglykemierisico dan behandeling met insuline-
injecties, al lopen de resultaten van de verschillende onderzoeken nogal uiteen. De rol van continue
glucosemeting (glucosesensor) ter preventie van (ernstige) hypoglykemieën is nog niet geheel duidelijk.
Behandeling met een glucosesensor verbetert de glucoseregulatie (gemeten aan het HbA1c) licht zonder dat
het hypoglykemierisico toeneemt. Het is daarom te verwachten dat behandeling met een glucosesensor
omgekeerd het risico op (ernstige) hypoglykemieën kan verlagen bij een onveranderd HbA1c. Echter,
patiënten die kampen met ernstige hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness zijn (nog) onvoldoende
onderzocht. Het is belangrijk om op te merken dat de voornaamste voorspeller van het succes van CGM (op
HbA1c) de mate van CGM-gebruik was: patiënten die minder dan 80% van de tijd gebruik maakten van CGM
ondervonden hier geen voordeel van. Dit geeft aan dat de motivatie van en gedegen uitleg aan de patiënt
essentieel zijn om zo goed mogelijk te kunnen profiteren van CGM.
Het spreekt voor zich dat in de afweging voor bepaalde nieuwe insulinebehandeling, zoals
insulinepompbehandeling en continue glucose monitoring, vele factoren moeten worden meegenomen,
waaronder motivatie van de patiënt, ervaring van de behandelaar, beschikbaarheid van de voorzieningen,
etcetera.
Onderbouwing
Achtergrond
Intensieve insulinetherapie is de behandeling van keuze voor zowel DM1 als vergevorderde insulinedeficiënte
DM2 om glucoseregulatie te optimaliseren. Bij het streven naar een zo normaal mogelijk HbA1c vormen
hypoglykemieën in het algemeen en ernstige hypoglykemieën (hulp van derden noodzakelijk) in het bijzonder
de voornaamste beperking van intensieve insulinetherapie. Ernstige hypoglykemieën worden vanwege de
potentiële schadelijkheid (bepaald wordt door de omstandigheden waaronder een dergelijke hypoglykemie
plaatsvindt, bijvoorbeeld het verkeer) gezien als een indicatie om de glucoseregulatie te versoepelen. Dit
geldt in mindere mate ook voor herhaalde ‘milde’ hypoglykemieën, maar dan vooral wegens het sociaal
ontwrichtende karakter. Soms streven mensen met diabetes zelf doelbewust hogere glucosespiegels na om
hypoglykemieën te vermijden. In al deze gevallen verslechtert de gemiddelde glucoseregulatie (in de vorm
van HbA1c), hetgeen uit het oogpunt van microvasculair complicatierisico uiteraard niet de voorkeur verdient.
Hier bevindt zich een spanningsveld tussen het streven naar zo scherp mogelijke glucoseregulatie en het
risico op hypoglykemieën dat hier het gevolg van is. Er dient gezocht te worden naar behandelingen en
behandelstrategieën met een zo gunstig mogelijke verhouding tussen deze twee factoren. Daarbij geldt
immers ook dat hoe lager het risico op hypoglykemieën van een bepaalde behandeling, hoe meer er naar
scherpe glucoseregulatie kan worden gestreefd. Het is dus om meerdere redenen van belang strategieën van
(insuline-) behandeling te vinden die het risico op (ernstige) hypoglykemieën zoveel mogelijk beperken.
Conclusies

Diabetes mellitus
Er zijn aanwijzingen dat gerichte educatieprogramma’s leidt tot vermindering van het aantal
ernstige hypoglykemieën en verbetering van hypoglykemie unawareness. Hoewel dit effect
op lange termijn (12 maanden) niet werd gevonden.
Het is op basis van de evidence niet mogelijk een bepaald educatieprogramma aan te
MATIG
bevelen.
B Hermanns et al., 2006; Kubiak et al., 2005; George et al., 2008

C Sämann et al., 2005
Het gebruik van continue glucose monitoring ter preventie van (ernstige) hypoglykemieën bij
de behandeling van type 1 diabetes is onvoldoende onderzocht.
MATIG
A2 Langendam et al., 2012
Educatie
In een gerandomiseerd gecontroleerde studie van George et al. (2008) werd de effectiviteit van het educatie
programma BITES (Brief Intervention in Type 1 diabetes, Education for Self-efficacy trial) op de incidentie van
ernstige hypoglykemie onderzocht bij 114 mensen met DM1. Het educatieprogramma bestond uit een 2,5
daags programma gedurende een periode van zes weken met uitleg over koolhydraten, dieet en
insulinedosisaanpassingen (n= 54). De controlegroep (n = 60) had alleen toegang tot uitleg van een
diabetesverpleegkundige en diëtiste. Na een follow-up van 12 maanden bleek er geen significant verschil in
de incidentie van ernstige hypoglykemie tussen interventie- en controlegroep (0,41 versus 0,48 events per
patiënt per jaar, verschil -0,05 events; 95% CI -0,61 tot 0,50, p= 0,85).
Een gerandomiseerd prospectieve studie van Hermanns et al. (2006) onderzocht bij mensen met DM1 de
effectiviteit van een wekelijks educatieprogramma (HyPOS) op de incidentie van hypoglykemieën en
‘verminderde hypoglycaemia awareness’ (vanaf hier hypoglykemie unawareness genoemd), geclassificeerd
aan de hand van een hypoglykemie awareness questionnaire (HAQ) en een visual analoque scale (VAS). Het
educatieprogramma bestond uit vijf wekelijkse lessen van 90 minuten, gericht op vermindering van
hypoglykemieën en verbetering van hypoglykemie unawareness. De interventiegroep (n= 84) werd
vergeleken met de controlegroep (n= 80) die standaard voorlichting kreeg bestaande uit in totaal vier lessen
van 90 minuten over insulinebehandeling ten aanzien van vermijding van hypoglykemieën. In beide groepen
was er een duidelijke verbetering in hypoglykemie awareness, met een significant sterkere toename bij de
interventiegroep dan bij de controlegroep: ∆ HAQ 0,7 (95% CI 0,1-1,2, p= 0,024) en ∆ VAS 0,8 (95% CI 0,2-
1,2, p= 0,015). Het aantal ernstige hypoglykemieën en zeer ernstige hypoglykemieën (intraveneus glucose of
glucagon nodig) daalde in beide groepen, maar met 0,3 episodes (95% CI -0,04 tot 1,0, p= 0,37)
respectievelijk 0,3 episodes (95% CI 0,1 tot 0,7, p= 0,09) per patiënt per jaar meer in de interventie dan in de
controlegroep. Deze verschillen waren echter niet significant.
Kubiak et al. (2005) onderzochten de effectiviteit van een nieuw educatieprogramma gericht op de preventie
van hypoglykemie geassocieerde problemen bij mensen met DM1. Het nieuwe educatieprogramma bestond

Diabetes mellitus
uit zes lessen van 45 minuten gericht op onder andere de omgang met hypoglykemie,
hypoglykemieperceptie en oorzaken van hypoglykemie unawareness. In totaal deden 105 patiënten mee aan
dit programma. De resultaten werden vergeleken met 102 historische controlepatiënten die het oude
voorlichtingprogramma, bestaande uit twee lessen van 45 minuten gericht op oorzaak en behandeling van
hypoglykemie, hadden gekregen. Na een gemiddelde follow-up duur van 6,6 maanden was er een daling in
het aantal ernstige hypoglykemische events in de interventiegroep van 1,1 naar 0,1 events per patiënt per
jaar, terwijl de eerdere controlebehandeling had geresulteerd in een daling van 1,3 naar 0,9 events per
patiënt per jaar. De daling in de interventiegroep was statistisch significant, die in de controlegroep niet,
maar bij onderlinge vergelijking was er geen statistisch significant verschil tussen beide groepen (p=0,26). De
interventie had geen significant effect op de mate van hypoglykemie unawareness. Wanneer deze uitkomsten
werden gecombineerd als ‘hypoglykemie geassocieerde problemen’, bleek de nieuwe interventie beter in het
verminderen van deze problemen dan de oude behandeling (odds ratio na logistische regressie voor
hypoglykemie geassocieerde problemen in interventie- versus controlegroep 0,44 (95%CI 0,228-0,838; p=
0,0013).
Een observationele studie van Sämann et al. (2005) onderzocht de effectiviteit van een 5-daags
educatieprogramma van in totaal 20 uur (Dusseldorf Diabetes Treatment and teaching Programm) gericht op
insuline aanpassing aan dieet ter verbetering van glucoseregulatie en het verminderen van het risico op
hypoglykemieën bij mensen met DM1 (n= 9583). Na een gemiddelde follow-up van één jaar daalde het
HbA1c van 8,1% naar 7,3% (-0,7%, 95% CI -0,9 tot -0,6, p=0,0001). Na correctie voor confounders bleek de
incidentie van ernstige hypoglykemieën met 0,21 events per patiëntjaar (95% CI -0,32 tot -0,11, p = 0,00001)
te zijn afgenomen.
Continuous glucose monitoring

Een Cochrane review van Langendam et al. (2012) onderzocht het effect van Continue Glucose Monitoring
(CGM) op de incidentie van hypoglykemieën bij mensen met DM1.
Twee RCT's onderzochten het effect van de gecombineerde insulinepomp met CGM op de glucoseregulatie,
waarvan één ook het effect op ernstige hypoglykemie onderzocht. Na zes maanden follow-up daalde het
HbA1c -0,7% (95% CI -0,8% tot -0,5%) meer in de groep met de CGM/pomp-combinatie dan in de groep met
multipele insuline injecties en de gebruikelijke zelfcontrole. Het relatief risico op een ernstige hypoglykemie in
dezelfde periode bedroeg 3,26 (95% CI 0,38-27,82) met de CGM/pomp-combinatie in vergelijking met de
gebruikelijke zelfcontrole. Door het geringe aantal ernstige hypoglykemieën was er een zeer wijd
betrouwbaarheidsinterval, zodat het verschil niet significant was.
In zes RCT’s werd het effect van CGM toegevoegd aan intensieve insulinetherapie (niet noodzakelijkerwijs
met een pomp) op de glucoseregulatie en de incidentie van ernstige hypoglykemie onderzocht. Na 6
maanden follow-up was er een significant sterkere daling van het HbA1c in de RT-CGM groep: -0,2% (95% CI
-0,4% tot -0,1%), maar er was geen significant verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie: relatief
risico 1,05 CGM versus zelfcontrole (95% CI 0,63-1,77). Een studie met een follow-up van 12 maanden toonde
een relatief risico van 0,11 (95% CI 0,01-2,08) op ernstige hypoglykemie in de CGM- versus controlegroep,
maar dit was evenmin significant.
Eén RCT onderzocht het intermitterende gebruik van CGM op de glucoseregulatie en de incidentie van
ernstige hypoglykemieën. De daling in HbA1c was alleen de eerste drie maanden significant in de CGM-
groep ten opzichte van de zelfcontrolegroep. Er was een niet significante reductie van de incidentie van

Diabetes mellitus
hypoglykemieën in de CGM–groep: relatief risico 0,74 (95% CI 0,25-2,19).

Eén RCT onderzocht het effect van retrospectieve continu glucose monitoring op de glucoseregulatie en de
incidentie van hypoglykemieën. Na een follow-up van drie maanden was er geen significant verschil in HbA1c.
Na een follow-up van drie maanden was het relatief risico op ernstige hypoglykemie in de groep met
retrospectieve CGM 1,14 met een wijd betrouwbaarheidsinterval (95% CI 0,07-17,72).

Educatie
De bewijskracht voor educatie op de uitkomstmaten ernstige hypoglykemie en hypoglykemie unawareness is
matig.
In de studie van George et al. (2008) wordt er geen significante verschillen gevonden in de incidentie van
hypoglykemieën tussen de educatiegroep ten opzichte van de controlegroep, hetgeen mogelijk samenhangt
met het feit dat dezelfde zorgverleners de beide educatieprogramma’s leiden.
In de studie van Hermanns et al. (2006)is er in beide educatieprogramma's sprake van een significante afname
in hypoglykemie unawareness en in ernstige hypoglykemieën. In de HyPOS groep was er een significant
sterkere daling in hypoglykemie unawareness.
In de studie van Kubiak et al. (2005) blijkt het educatieprogramma te leiden tot een vermindering in het
relatief risico op ‘hypoglykemie geassocieerde problemen’. Hierbij zijn de uitkomsten hypoglykemie
unawareness en ernstige hypoglykemieën bij elkaar genomen om tot een significant resultaat te komen.
Echter in beide groepen is er een daling van het aantal ernstige hypoglykemieën. Het voornaamste bezwaar
is dat het hier een observationele studie betreft naar de invoering van een nieuw educatieprogramma. Er is
dus belangrijke confounding ontstaan doordat er niet werd gerandomiseerd, patiënten wisten dat zij het
nieuwe programma ontvingen en er niet gecontroleerd kon worden voor andere wijzigingen in de
diabetesbehandeling. Dezelfde bezwaren gelden voor het observationele onderzoek van Sämann et al.
(2005).
Continue glucose monitoring

De review van Langendam et al. (2012) toonde geen significant verschil in de incidentie van hypoglykemieën
bij het gebruik van continue glucose monitoring. Echter in de onderzochte RCT's was sprake van imprecisie
door een zeer laag aantal ernstige hypoglykemieën (9% van de patiënten gedurende zes maanden), mede
doordat patiënten met frequente hypoglykemieën en hypoglykemie unawareness vaak van deelname aan de
studies werden uitgesloten. In sommige studies zijn tevens kinderen geïncludeerd.
Er is gezocht naar literatuur over de behandelingen ‘glucose sensor’, ‘educatie’, ‘cafeïne’, ‘glucose
monitoring’ en ‘insulin pomp’ bij volwassen DM1 patiënten met ernstige hypoglykemie. De uitkomstmaat
waar naar gekeken is, is ‘(ernstige) hypoglykemie’. Er is gezocht vanaf 1998 op systematische reviews en
RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Hieruit kwamen 270 referenties naar voren.
Vanwege overlap met andere onderwerpen uit de richtlijn is gekozen om alleen artikelen te includeren over
‘educatie’ en ‘continue glucosemonitoring’. Hiervoor zijn zes artikelen geïncludeerd. Voor de resultaten van
behandeling met de insulinepomp of met insulineanalogen op de uitkomstmaat hypoglykemie wordt
verwezen naar de hoofdstukken ‘insulinepomp’ en ‘behandeling type 1 diabetes’.
Verantwoording

Diabetes mellitus
Verantwoording


Referenties
George, J.T., Valdovinos, A.P., Russell, I., Dromgoole, P., Lomax, S., Torgerson, D.J., Welss, T., & Thow, J.C. (2008). Clinical
effectiveness of a brief educational intervention in type 1 diabetes: results from the BITES (Brief Inteventon in Type 1 diabetes,
Education for Sefl-efficacy) trial. Diabetic medicine, 25, 1447-1453.
Hermanss, N., Kulzer, B., Kubiak, T., Krichbaum, M., & Haak, T. (2007). The effect of an education programme (HyPOS) to treat
hypoglycaemia problems in patients with type 1 diabetes. Diabetes metabolism research and reviews, 23, 528-538.
Kubiak, T., Hermanns, N., Schreckling, H.J., Kulzer, B., & Haak, T. (2006). Evaluation of self-management-bases patient
education program for the treatment and prevention of hypoglycemia-related problems in type 1 diabetes. Patient education
and counselling, 60, 228-234.
Langendam, M., Luijf, Y.M., Hoofd, L., DeVries, J.H, Mudde, A.H., & Scholten, R.J.P.M. (2012). Continous glucose monitoring
system for type 1 diabetes mellitus (Conchrane review). The Cochrane Library, Issue 2.
Sämann, A., Mühlhauser, I., Bender, R., Kloos, C., & Müller, A. (2005). Glycaemic control and severe hypoglycaemia following
training in flexible, intensive insulin therapy to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes: a prospective
implementation study. Diabetologia, 48, 1965-1970.

Diabetes mellitus
Wat risicofactoren zijn voor ernstige hypoglykemie bij volwassen patienten met
DM1 of DM2
Uitgangsvraag
Wat zijn risicofactoren voor ernstige hypoglykemieën bij volwassen patiënten met DM1 of DM2?
Wat zijn risicofactoren voor hypoglykemie unawareness bij volwassenen met DM1 of DM2?
Aanbeveling
Evalueer de volgende zaken bij het optreden van een ernstige hypoglykemie:
De mate van hypoglykemie awareness;

De cognitieve functie;
De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;
Langdurig gebruik (>drie jaar) van antidepressiva (en stop deze zo mogelijk);
Roken (en adviseer te stoppen).
Evalueer of onderzoek de volgende zaken in geval van hypoglykemie unawareness:
De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;

De aanwezigheid van unawareness-in stand houdende afwijkende cognities ten aanzien van
hypoglykemieën.
Bij het optreden van een ernstige hypoglykemie of hypoglykemie unawareness wordt afgeraden:
Het serum ACE of ACE-genotype te bepalen;

Het genotype van de beta-2-adrenerge receptor te bepalen;
Selectieve bètablokkers, ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers te vervangen;
Onderzoek te doen naar microvasculaire complicaties (behoudens neuropathie) in geval van
hypoglykemie unawareness.
Vervang zo nodig insuline injecties door een insulinepomp (CSII) in geval van hypoglykemie unawareness of
ernstige hypoglykemieën.
Overwegingen
Een ernstige hypoglykemie is voor veel patiënten met diabetes en hun naaste omgeving een traumatische
gebeurtenis. Hoewel de kans op ernstige directe schade in het algemeen beperkt is, wordt dit wel gevreesd
en leidt het verlies van controle tot onzekerheid, vaak leidend tot defensief eet- en spuitgedrag. De
incidentie van ernstige hypoglykemieën is scheef verdeeld. Ongeveer 30% van de patiënten met DM1 heeft
tenminste één maal per jaar een ernstige hypoglykemie, een kleiner percentage heeft dit zelfs veel vaker,
maar het merendeel heeft hier zelden of nooit mee te maken. De voornaamste risicofactor voor ernstige

Diabetes mellitus
hypoglykemieën betreft verminderde hypoglykemie awareness of hypoglykemie unawareness, waarbij de

glucosespiegel ongehinderd kan dalen tot de insuline is uitgewerkt, alsmede condities die leiden tot
verminderde of afwezige awareness. De condities die het risico op verminderde hypoglykemie awareness
verhogen en daarmee het risico op ernstige hypoglykemieën hangen op hun beurt grotendeels samen met
de a priori kans op herhaalde hypoglykemieën. Immers, verminderde awareness wordt in de meeste gevallen
veroorzaakt door gewenning aan herhaalde voorafgaande (milde) hypoglykemieën. Naast zelfgemeten
hypoglykemieën gaat het dan om een laag HbA1c (‘goede’ glykemische controle), duur van diabetes en
afwezigheid van
C-peptide. Bij DM2 speelt de duur van insulinegebruik waarschijnlijk ook een rol, al komt dat er in het beperkt
voorradige onderzoek niet uit. Een zo precies mogelijke afstemming van insulinetoediening op
insulinebehoefte is, buiten diabetesgenezende behandelingen als eilandjes- of pancreastransplantatie, de
enige manier om (ernstige) hypoglykemieën te voorkómen en hypoglykemie unawareness te verminderen. Dit
kan waarschijnlijk beter met een insulinepomp dan met injectietherapie.
De leeftijd is onder de 65 jaar, bij DM1, geen onafhankelijke risicofactor voor ernstige hypoglykemieën of
hypoglykemie unawareness. Boven de 65 jaar is een dergelijke invloed (met name bij DM2) niet uitgesloten.
Autonome neuropathie is een relatief zeldzame, maar niet-reversibele, oorzaak van verminderde awareness
en een verhoogd risico op ernstige hypoglykemieën. In geval van bijkomende gestoorde maaglediging speelt
mogelijk ook onvoorspelbare koolhydraatopname een rol bij het risico op ernstige hypoglykemieën. De
klinische relevantie van andere risicofactoren, zoals roken, gebruik van antidepressiva, serum ACE-spiegel en
genetische factoren als ACE- of beta-2-receptorpolymorfisme, is twijfelachtig. Het advies niet te roken staat
natuurlijk buiten kijf, maar het is niet te verwachten dat dit veel effect zal hebben op het risico op ernstige
hypoglykemieën. Van antidepressiva is een dempend effect op hypoglykemieverschijnselen voorstelbaar,
maar het is niet bekend of dit een risicofactor is die onafhankelijk is van (autonome) neuropathie. Dit is
belangrijk, aangezien bepaalde antidepressiva vaak worden voorgeschreven bij neuropathie. Het wordt niet
aangeraden om bij patiënten de serum ACE-spiegel te bepalen of om af te zien van RAAS-middelen, temeer
daar onduidelijk is of de ACE-spiegel wel een universele risicofactor is en een pathofysiologisch substraat
ontbreekt. Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van bètablokkers het risico op ernstige hypoglykemieën
verhoogt. Van met name selectieve bètablokkers is dat, anders dan vaak wordt verondersteld, ook niet te
verwachten, omdat noch symptoomperceptie noch de glucoseverhogende effecten van adrenaline via de
bèta-1 receptor verloopt.
Sociaal demografische factoren zijn niet gerelateerd aan het risico op ernstige hypoglykemieën of
hypoglykemie unawareness. In hoeverre psychosociale factoren hierbij een rol spelen is nog niet duidelijk.
Psychologische testen laten geen specifieke risicoverhogende factoren zien. Wel toont recent kleinschalig
onderzoek dat er afwijkende cognities kunnen bestaan ten aanzien van hypoglykemieën en hypoglykemie
unawareness, waardoor interventies om unawareness en het risico op ernstige hypoglykemieën te
verminderen waarschijnlijk niet of minder effectief zullen zijn. Een opvallende recente bevinding is dat (sterk)
verminderd cognitief functioneren met name bij (oudere) patiënten met DM2 is geassocieerd met een later
risico op een ernstige hypoglykemie. Dit zou verband kunnen houden met de complexiteit van
glucoseregulatie en de, in geval van insulinebehandeling, noodzaak voor zelfcontrole en zelfregulatie. Bij
deze patiënten kan dus beter niet worden gestreefd naar te scherpe glucoseregulatie en dient aan vermijden
van hypoglykemieën een groter gewicht worden gehangen.
Onderbouwing

Diabetes mellitus
Achtergrond
Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van glucoseverlagende behandeling met
insuline, en in mindere mate van behandeling met sulfonylureumderivaten. Hypoglykemieën vormen de
voornaamste beperking voor optimale glucoseregulatie bij patiënten met DM1 of DM2 die met intensieve
insulinetherapie worden behandeld.
Bij mensen zonder diabetes verloopt de respons van het lichaam op een hypoglykemie volgens een vast,
hiërarchisch patroon, waarbij bij een plasmaglucose van 4,2 mmol/l de endogene insulineproductie stopt, bij
een plasmaglucose van 3,8 mmol/l de hormonale tegenregulatie op gang komt, bij 3,4 mmol/l adrenerge
symptomen worden ervaren, er bij 3,0 mmol/l neuroglycopene symptomen komen, bij 2,4 mmol/l cognitieve
functiestoornissen en bij een plasmaglucose van 1,8 mmol/l er bewustzijnsverlies optreedt. Dit patroon kan
bij patiënten met diabetes verstoord worden. Enerzijds kunnen alle genoemde drempelwaarden lager worden
door een adaptatiemechanisme dat al kan plaatsvinden bij één enkele (nachtelijke) hypoglykemie. Anderzijds
kan (autonome) neuropathie dit hiërarchische patroon eveneens verstoren. In beide gevallen dalen de
drempelwaarden voor het optreden van symptomen sneller dan die van cognitieve functiestoornissen en
bewustzijnsverlies, waardoor de tijdsduur om adequaat te reageren vermindert (‘verminderde hypoglykemie
awareness’) of zelfs verdwijnt als de cognitieve functiestoornissen eerder optreden dan de symptomen
(‘hypoglykemie unawareness’). Het gedurende enkele weken vermijden van hypoglykemieën kan het
adaptatiemechanisme omkeren en zo de tegenregulatie verbeteren of zelfs herstellen. De (autonome)
neuropathie is niet omkeerbaar.
Ongeveer 25-30% van de patiënten met DM1 en 8-10% van de patiënten met insulinebehandelde DM2
kampt met sterk verminderde hypoglykemie awareness of hypoglykemie unawareness. Deze patiënten lopen
vanzelfsprekend het grootste risico op met name ernstige hypoglykemieën. Een ernstige hypoglykemie wordt
gedefinieerd als een hypoglykemie waarbij hulp van anderen nodig is om deze te bestrijden. Meestal is er dan
sprake van bewustzijnsverlies of convulsies. Soms wordt er onderscheid gemaakt tussen hulp van omstanders
en medisch professionele hulp. Kennis van de risicofactoren van hypoglykemie unawareness kan behulpzaam
zijn om het risico op (ernstige) hypoglykemieën bij (individuele) patiënten met diabetes in te schatten. Met
deze kennis kunnen maatregelen worden getroffen het risico op deze hypoglykemieën te verminderen,
geassocieerde schade te voorkomen en de mate waarin gestreefd dient te worden naar scherpe
glucoseregulatie aan te passen.
Conclusies
Het is aannemelijk dat hypoglykemie unawareness een risicofactor is voor het optreden van
ernstige hypoglykemie.
HOOG
A2 Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011
B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000
Het is aannemelijk dat de scherpte van de diabetesregulatie (HbA1c) geen grote risicofactor is
voor het optreden van ernstige hypoglykemie.
HOOG
A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011; Punthakee et al., 2012
B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000

Diabetes mellitus
Het is waarschijnlijk dat er geen relatie is tussen leeftijd en het optreden van ernstige
hypoglykemie.
HOOG
A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012
B Akram et al., 2006; Bulsara et al., 2007; Hirai et al, 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004
Het is aannemelijk dat er geen relatie is tussen socio-demografische factoren en het optreden
van ernstige hypoglykemie.
HOOG
A2 Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012
B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000
Het is aannemelijk dat het hebben van microvasculaire complicaties een risicofactor is voor het
optreden van ernstige hypoglykemie.
MATIG
A2 Punthakee et al., 2012
B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004
Het is mogelijk dat slechte cognitieve functie een risicofactor is voor het optreden van
ernstige hypoglykemie.
MATIG
A2 Punthakee et al., 2012
Onder de 65 jaar is het aannemelijk dat leeftijd geen risicofactor is voor hypoglykemie
unawareness. Daarboven is de invloed van leeftijd niet uitgesloten.
LAAG
B Murata et al., 2004
C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008
D Bremer et al., 2009; Broers et al., 2002
Het is aannemelijk dat neuropathie een risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.
LAAG B Murata et al., 2004

C Holstein et al., 2005
D Broers et al., 2002

Diabetes mellitus
Het is aannemelijk dat Gly23Lys polymorfisme van het KCNJ11 gen (coderend voor het KATP -
kanaal van de glucosesensor in de hypothalamus) geen risicofactor is voor hypoglykemie
LAAG unawareness.
C Holstein et al., 2005
Het is mogelijk dat homozygotie van de Gly16 variant van het ß2 adrenerge receptor gen een
risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.
LAAG
C Schouwenberg et al., 2008
Er zijn aanwijzingen dat het ACE-genotype en de hoogte van de ACE-spiegel gecorreleerd

zijn met het risico op ernstige hypoglykemie, maar niet met hypoglykemie unawareness.
MATIG
A2 Faerch et al., 2011
B Bulsare et al., 2007
Er zijn aanwijzingen dat roken een risicofactor is voor het optreden van ernstige
hypoglykemie.
LAAG
B Pedersen-Bjergaard et al., 2004; Hirai et al., 2007
Er zijn aanwijzingen dat diabetesduur een geringe risicofactor is voor hypoglykemie

unawareness.
LAAG
C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008
Er zijn aanwijzingen dat hypoglykemie unawareness minder vaak optreedt bij CSII dan bij
insuline injecties.
LAAG
Het is onwaarschijnlijk dat psychosociale factoren significante invloed hebben op ontstaan van
hypoglykemie unawareness; wel zijn er waarschijnlijk bepaalde afwijkende cognities die
unawareness in stand houden.
LAAG

D Broers et al., 2002; Rogers et al., 2001

Diabetes mellitus
1. Risicofactoren ernstige hypoglykemie

Allen et al. (2001) verrichten een prospectief onderzoek onder 415 patiënten met DM1 in cohort uit de
algemene bevolking. Zij vonden dat hypoglykemieën frequent voorkwamen, en dat ze bij ongeveer 35% van
de patiënten twee-vier keer per week voorkwamen. Ernstige hypoglykemie kwam veel minder vaak voor.
Ernstige hypoglykemieën waren geassocieerd met een lager HbA1c (odds ratio 1,5 per 2% lager HbA1c) en
met hogere leeftijd.
Akram et al. (2006) verrichtten een retrospectieve enquête onder 401 opeenvolgende patiënten met DM2
over het optreden van hypoglykemie in het verleden, hypoglykemie awareness en sociaal-demografische
factoren. Ernstige hypoglykemieën traden op bij 16,5% met een incidentie van 0,44 episodes per persoon
jaar. Risicofactor bleek het bestaan van perifere neuropathie, terwijl het gebruik van ace-remmers of AT-2
antagonisten juist beschermden, en het HbA1c niet geassocieerd was met het risico op een ernstige
hypoglykemie.
In de studie van Ter Braak et al. (2000) was de incidentie van ernstige hypoglykemie hoog met 150 episodes
per 100 patiëntjaren. Negentien procent had een ernstige hypoglykemie die gecompliceerd werd door coma,
een insult of behandeling met glucagon of intraveneus glucose.
Een prospectieve cohortstudie van Donnelly et al (2004) onder 267 willekeurig gekozen patiënten met DM1
of met insulinebehandelde DM2 onderzocht de risicofactoren voor ernstige hypoglykemie gedurende één
maand. Naast demografische parameters en het HbA1c werd gekeken naar sociale deprevatie met de
Carstairs score en naar hypoglykemie awareness met behulp van de Hypoglycaemia Awareness Assessment
vragenlijst. Bij DM1 waren eerdere ernstige hypoglykemieën in de maand tevoren (odds ratio 4,6; p=0,006)
en co-medicatie (odds ratio 3,5; p=0,048) geassocieerd met het optreden van ernstige hypoglykemie. Er was
geen relatie met hypoglykemie awareness, HbA1c, intensieve insulinetherapie of de duur van het
insulinegebruik. Bij DM2 bleek ook eerdere ernstige hypoglykemie in de maand tevoren (odds ratio 12,1;
p<0,0001) en de duur van het insulinegebruik (odds ratio 1,1; p=0,01) een risicofactor voor ernstige
hypoglykemie. Dit gold niet voor de overige parameters, waaronder hypoglykemie awareness en sociale
deprevatie.
In Denemarken en het Verenigd Koninkrijk is een grote, vrij goed uitgevoerde, maar retrospectieve studie
verricht door Pedersen-Bjergaard et al. (2004) bij 1183 poliklinische patiënten met DM1 naar het optreden
van ernstige hypoglykemie in het jaar tevoren. In deze studie bleek dat een klein aantal patiënten (5%)
verantwoordelijk was voor een groot deel van de ernstige hypoglykemieën (54%). Risicofactoren waren een
gestoorde hypoglykemie awareness (OR 6,2; p<0,0001) of hypoglykemie unawareness (OR 10; p<0,0001).
Daarnaast bleek ook roken een risicofactor, zij het met een zwakke voorspellende waarde (OR 1,47;
p=0,0038). Alle overige factoren, waaronder leeftijd, duur van diabetes, behandeling met RAAS-remmers,
overige diabetische complicaties, opleiding en sociale omstandigheden hadden geen significante correlatie.
Een cross-sectionele analyse van 537 patiënten met DM1 van een cohortstudie uit de algemene populatie van
Wisconsin, Verenigde Staten (Hirai et al., 2007), vond ook een relatie tussen roken en het risico op ernstige
hypoglykemie (OR 2,65; p<0,05). Daarnaast was er een beschermend effect van waist-to-hip-ratio (OR 0,60;
p<0,05); er was geen relatie met onder andere HbA1c, intensieve insulinetherapie, complicaties en ernstige
hypoglykemie in het verleden.
Naar serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige hypoglykemie is een aantal onderzoeken verricht, allen
bij patiënten met DM1. In verschillende Deense onderzoeken is een relatie gevonden tussen de hoogte van
de serum ACE-spiegel en de incidentie van ernstige hypoglykemieën, met een relatief risico van 1,34

Diabetes mellitus
(p=0,0003) voor iedere 10 E/l hogere spiegel (onder andere Faerch et al., 2011). Bij volwassenen met DM1
die geen ACE-remmer gebruikten was het relatief risico in het hoogste kwartiel van ACE-activiteit 3,2 ten
opzichte van de overige patiënten. Één van de onderzoeken laat ook een verhoogd relatief risico op
hypoglykemie unawareness zien (3,9; p=0,002) (Faerch et al., 2011), maar andere niet (Pedersen-Bjergaard et
al., 2001). Ook het DD genotype dat codeert voor hoge ACE-activiteit is in Deens onderzoek gerelateerd aan
risico op ernstige hypoglykemieën (RR versus II genotype 3,2; p=0,05) (Pedersen-Bjergaard et al., 2001). In
een onderzoek onder Deense kinderen <15 jaar met DM1 bleek het serum ACE hoger bij kinderen die in 10
jaar één of meer ernstige hypoglykemieën hadden doorgemaakt (59,5 vs 57,8 E/l; p=0,0497). Verder was de
diabetesduur langer (5,9 vs 4,8 jaar; p<0,0001) en de insulinedosering hoger (0,99 vs 0,94 E/kg, niet
significant bij jongens, wel bij meisjes (p=0,03)). In een Schots onderzoek (Zammitt et al., 2007) onder 300
mensen met DM1 werd een hele zwakke relatie gevonden tussen ACE-activiteit en ernstige hypoglykemieën
(R=0,115, p=0,047). Bulsara et al. (2007) vonden bij 585 Australische kinderen <18 jaar geen relatie tussen
ACE genotype en risico op hypoglykemieën. Wel waren de duur van diabetes (OR 1,11; p<0,0001) en het
HbA1c (OR 0,78; p<0,0001) geassocieerd met ernstige hypoglykemieën. Ook bij patiënten met DM2 werd
geen relatie gevonden tussen ACE genotype en risico op ernstige hypoglykemieën (Freathy et al., 2006).
Opvallend is dat er geen goede mechanistische verklaring is voor de associatie tussen ACE en ernstige
hypoglykemieën. De relatie is alleen onderzocht bij patiënten die geen ACE-remmer gebruikten; of
behandeling met een ACE-remmer dit risico veranderd is niet bekend.
Derijks et al. (2008) onderzochten in een database van 1 miljoen patiënten het gebruik van antidepressiva bij
549 patiënten die orale glucoseverlagende middelen of insuline gebruikten (niet gedifferentieerd naar DM1
of DM2) en opgenomen waren in het ziekenhuis vanwege een hypoglykemie, in vergelijking met 1897
controles. Als antidepressiva >drie jaar gebruikt werden dan was er een significante odds ratio van 2,75;
korter, recent of eerder gebruik van antidepressiva was niet geassocieerd met een verhoogd
hypoglykemierisico (OR 1,36, 1,08 en 1,13; allen niet significant). Het ging hier alleen om hypoglykemieën
waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was. Mogelijke vertekening door een achtergrond van depressie bij
de antidepressivagebruikers is niet uitgesloten. Bovendien is er niet gecorrigeerd voor autonome
neuropathie, een risicofactor voor hypoglykemie unawareness en daardoor voor ernstige hypoglykemieën,
waarvoor het antidepressivum amitriptyline vaak wordt voorgeschreven.
In een post-hoc analyse van de ADVANCE studie (de Galan et al., 2009) werd onder ruim 11000 patiënten
met DM2 gevonden dat een verminderde cognitieve functie, gemeten met de minimal mental state
examination (MMSE), predisponeerde voor een verhoogd risico op ernstige hypoglykemieën. Punthakee et al.
(2012) vonden bij 2977 oudere patiënten (55-79 jaar) met DM2 ook dat een verminderde cognitieve functie
de kans op een ernstige hypoglykemie, al dan niet medische zorg vereisend, verhoogde. Per vijf punten
afname van de Digital Symbol Substitution Test (DSST) nam de kans op een ernstige hypoglykemie met 13%
(zonder medische zorg) respectievelijk 10% (met medische zorg) toe. Voor meerdere hypoglykemische
episodes was dat respectievelijk 18% en 13%. Deze resultaten zijn bekeken in meerdere modellen met
vergelijkbare uitkomsten.

In de meeste onderzoeken is hypoglykemie unawareness een risicofactor voor ernstige hypoglykemieën. Bij
nadere beschouwing is in het onderzoek waar de sterkste relatie werd gevonden de mate van hypoglykemie
awareness vastgesteld aan de hand van één enkele vraag (voel je hypoglykemieën goed, matig of niet)
(Pedersen-Bjergaard et al., 2004). Deze vraag geeft over het algemeen een overschatting van de prevalentie

Diabetes mellitus
van hypoglykemie unawareness en correleert matig met gevalideerde vragenlijsten van Gold et al. (1994) en
Clarke et al. (1995) om hypoglykemie awareness te classiferen (Geddes et al., 2007). Onderzoeken die
gebruik maakten van de methode volgens Gold (Donnelly et al., 2004) of Clarke (Ter Braak et al., 2000)
vonden een veel minder sterke of geen significante relatie tussen ernstige hypoglykemieën en verminderde
hypoglykemie awareness. Wel rapporteert Ter Braak et al. (2000) een verhoogd risico op ernstige
hypoglykemieën indien hypoglykemische symptomen pas bij een bloedglucose <3,0 mmol/l worden
opgemerkt, ook een vorm van verminderde awareness. De relatie tussen unawareness en ernstige
hypoglykemieën is biologisch zeer plausibel, maar de wetenschappelijke bewijskracht voor met name de
grootte van het effect is slechts matig tot redelijk.
De bewijskracht voor de scherpte van diabetesregulatie (HbA1c) als onafhankelijke risicofactor voor ernstige
hypoglykemieën is beperkt. In het onderzoek van Allen et al. (2001) bleek een odds ratio van 1,5 per 2% lager
HbA1c. In het onderzoek van Faerch et al. (2011) was een lager HbA1c alleen een risicofactor in univariate,
maar niet in multivariate analyse. Geen van de andere onderzoeken vond een relatie tussen het HbA1c en de
kans op een ernstige hypoglykemie.
De bewijskracht voor een relatie tussen de duur van diabetes of de leeftijd en ernstige hypoglykemie is
eveneens matig. Slechts een deel van de onderzoeken vindt een significante relatie met diabetesduur, maar
geen van de onderzoeken rapporteert een significante relatie met de leeftijd. Bij mensen met DM2 is er een
relatie gevonden tussen de duur van insulinegebruik en ernstige hypoglykemieën (Donnelly et al., 2004). Er
zijn geen aanwijzingen dat socio-demografische factoren het risico op ernstige hypoglykemie beïnvloeden.
Bij de meeste, zij het niet alle, onderzoeken waarin complicaties werden onderzocht als risicofactor voor
ernstige hypoglykemie werd alleen voor perifere neuropathie een significant verband gevonden. De
bewijskracht hiervoor is vrij groot.
Derijks et al. (2008) vonden in een goed uitgevoerde studie bij een vrij groot cohort over een langere periode
een verband tussen gebruik van antidepressiva en ernstige hypoglykemieën, maar alleen bij gebruik langer
dan drie jaar. In een ander onderzoek werd geen verband gevonden (Akram et al., 2006). Bovendien is niet
gecorrigeerd voor autonome neuropathie. De bewijskracht is derhalve matig.
Naar het verband tussen roken en ernstige hypoglykemie zijn een grote en een relatief kleine studie verricht,
die beide een verband tonen (odds ratio respectievelijk 2,65 en 1,47). Deze studies zijn goed uitgevoerd en
de uitkomsten zijn consistent. Echter, omdat een duidelijke biologische verklaring ontbreekt en niet
gecorrigeerd is voor levensstijl en geassocieerde risicofactoren, is de bewijskracht voor een rechtstreeks
causaal verband matig.
De bewijskracht voor ACE-genotype en serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige hypoglykemieën is
matig tot gering. Er zijn twee onderzoeken verricht bij kinderen en één (kleiner) onderzoek bij volwassenen
met DM1, die geen ACE-remmers gebruikten. Het optreden van ernstige hypoglykemie werd onderzocht
middels een retrospectieve enquête. De relatie is eigenlijk alleen gevonden in Scandinavië (met name
Denemarken), terwijl in Schotland het verband zwak was en in een Australisch cohort afwezig. Uit nog
ongepubliceerde Nederlandse data wordt evenmin een relatie tussen ACE-genotype en ernstige
hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness bij DM1 gevonden. Een goed verklarend mechanisme is niet
bekend.
De bewijskracht dat verminderde cognitieve functie een risicofactor is voor een ernstige hypoglykemie bij
oudere patiënten (>55 jaar) met DM2 is redelijk. Het verband is onderzocht in twee grote, goed uitgevoerde
prospectieve studies met een follow-up van ongeveer vijf jaar en er zijn verschillende methoden toegepast
voor het meten van cognitieve functie. De resultaten zijn biologisch plausibel.

Diabetes mellitus
2. Risicofactoren hypoglykemie unawareness

In het onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) werd bij 207 patiënten met DM1 het verband
onderzocht tussen ernstige hypoglykemieën en de serum ACE-spiegel en het ACE-genotype dat een hoge
ACE-spiegel veroorzaakt. Tevens werd bij alle patiënten een inschatting gemaakt van de mate van
hypoglykemie awareness. Hypoglykemie unawareness was bij iets minder dan de helft van de patiënten
aanwezig en bleek sterk geassocieerd met incidentie van ernstige hypoglykemieën (RR 5,2), maar niet met
een bepaald ACE-genotype.
Holstein et al. (2005) verrichtten een cohortstudie bij 217 patiënten met DM1 (of LADA) naar de rol van het
Glu23Lys polymorfisme in het KCNJ11-gen, hetgeen codeert voor een subunit van het KATP kanaal, dat weer
van belang is voor de centrale glucosesensor in de hypothalamus. Hypoglykemie awareness werd vastgesteld
volgens de methodes van Clarke en Gold, en er werd tevens gekeken naar diverse factoren, waaronder
eerdere ernstige hypoglykemieën, huidige gezondheidstoestand, co-medicatie, voorgeschiedenis,
microvasculaire complicaties, dieet, alcoholgebruik, roken, lichamelijke inspanning en de psychosociale
toestand. Er werd geen verschil gevonden in het Glu23Lys polymorfisme (p=0,57). Wel werden in multivariate
analyse andere determinanten van hypoglykemie unawareness gevonden: gemeten aan het relatief risico
bedroeg dit voor HbA1c 0,61 (p=0,002), oftewel 1,6 voor elke 1% lager HbA1c, diabetesduur 2,94 (p=0,025)
en afwezigheid van C-peptide 5,56 (p=0,004). De overige factoren waren niet significant gerelateerd aan
hypoglykemie unawareness.
In het onderzoek van Broers et al. (2002) werd bij 98 mensen met DM1 een verband gevonden tussen
hypoglykemie unawareness, gemeten aan de hand van een gestandaardiseerde vragenlijst en percentage van
correct herkende hypoglykemieën gedurende vier-zes weken, en duur van de diabetes, voorafgaande
hypoglykemieën, leeftijd en geslacht (mannen meer dan vrouwen). Daarnaast bleek het hebben van een
gevarieerd leven, gebruik van een insulinepomp en een juiste inschatting van (individuele) symptomen die
duiden op hypoglykemieën (‘symptom beliefs’) geassocieerd met betere awareness. In multivariate analyse,
die slechts 60 patiënten met volledige datasets betrof, bleken alleen diabetesduur, insulinepompgebruik en
‘symptom beliefs’ nog geassocieerd met mate van symptoomherkenning. Echter, deze variabelen konden
slechts 17% van de variatie in hypoglykemie awareness verklaren.
Schouwenberg et al. (2008) deed onderzoek naar de aanwezigheid van een polymorfisme van de beta-2-
adrenerge receptor bij 85 patiënten met DM1. Homozygotie voor de glycine-16 (Gly16) variant is
geassocieerd met verminderde gevoeligheid van de deze receptor na herhaalde expositie aan
catecholaminen. Gly16 homozygotie van deze receptor bleek in vergelijking met homozygotie van arginine of
heterozygotie op deze positie onafhankelijk verband te houden met aanwezigheid van unawareness,
geclassificeerd aan de hand van de Clarke vragenlijst (odds ratio 3,4, p=0,014). In een nog niet
gepubliceerde, maar wel in abstractvorm aanwezige, analyse van 485 patiënten met DM1 blijkt dit verband
echter minder sterk (odds ratio 1,4, p=0,04) en verdwijnt het verband in multivariate analyse. In dit laatste
onderzoek zijn diabetesduur, lager HbA1c, neuropathie en gebruik van antidepressiva wel onafhankelijk
geassocieerd met unawareness (A’Campo et al., 2010).
Rogers et al. (2011) verrichtten een onderzoek onder 17 patiënten met op klinische gronden vastgestelde
hypoglykemie unawareness. In semi-gestructureerde interviews werd gevraagd naar de ervaringen, zorgen,
kennis en cognities rondom hypoglykemie unawareness. Er konden twee groepen patiënten worden
geïdentificeerd: zij die zich veel zorgen maakten over hypoglykemie unawareness en zij die zich hierover
weinig of geen zorgen maakten. De tweede groep viel uiteen in vier categorieën: A. patiënten die de

Diabetes mellitus
aanwezigheid van hypoglykemie unawareness zagen als normaal onderdeel van diabetes; B. patiënten die de
gevaren van hypoglykemieën onderschatten; C. patiënten die de ‘ziekterol’ wilden vermijden en daarom
asymptomatische hypoglykemieën niet behandelden; en D. patiënten die de effecten van hyperglykemie
overschatten. Alleen de patiënten in de eerste groep waren gemotiveerd om van hypoglykemie unawareness
af te komen. Ook met behulp van een (achteraf afgeleide) verkorte vragenlijst konden de patiënten
ingedeeld worden in de juiste categorie. Deze vragenlijst kan wellicht in de dagelijkse praktijk worden
toegepast.
In een prospectief observationeel onderzoek van Murata et al. (2004) werd aan 344 Amerikaanse patiënten
met DM2 gevraagd aantal hypoglykemieën en de mate waarin deze gepaard gingen met symptomen
gedurende 52 weken te noteren. Hypoglykemieën, gedefinieerd als een glucosespiegel ≤3.3 mmol/l, werden
geclassificeerd aan de hand van een symptoomscore: “0” bij afwezigheid van symptomen, “1” bij typische
symptomen en “2” indien er sprake was van verminderd bewustzijn of er hulp van buitenaf nodig was. De
hoogte van de score was gerelateerd aan de ernst van de hypoglykemie. Hoger HbA1c, aanwezigheid van
microvasculaire complicaties en betere diabeteskennis (gemeten aan de hand van een zogenaamde
diabeteskennistest) waren geassocieerd met hogere symptoomscores, een hogere leeftijd was geassocieerd
met een lagere score.
Bremer et al. (2009) vergeleken de reactie op een experimentele hypoglykemie met behulp van een
hyperinsulinemische glucose clamp tussen 13 oudere patiënten met DM2 en 13 patiënten van middelbare
leeftijd. Ongeveer de helft van de patiënten gebruikten insuline. De hormonale reacties van ondermeer
glucagon en adrenaline tijdens de hypoglykemie verschilden niet tussen de twee groepen, maar oudere
patiënten bleken duidelijk minder en minder sterke symptomen te ontwikkelen dan patiënten van middelbare
leeftijd. Ook bleek maar één van de oudere patiënten door te hebben dat er sprake was van hypoglykemie
tegen zeven van de middelbare patiënten (p=0.011).

De meeste onderzoeken op het terrein van hypoglykemie unawareness zijn betrekkelijk klein of experimenteel
van opzet. Dit heeft onmiskenbaar gevolgen voor de zeggingskracht van bepaalde associaties en met name
het ontbreken daarvan.
In de kwantitatief grootste onderzoeken is diabetesduur bij DM1 een onafhankelijke risicofactor voor
hypoglykemie unawareness (Boers et al., 2002; Holstein et al., 2005; A’Campo et al., 2010), terwijl dit in
kleinere studies (Schouwenberg et al., 2008) niet het geval is. Bij DM2 vonden Murata et al. (2004) evenmin
een verband tussen diabetesduur en hypoglykemie unawareness. Dit kan samenhangen met het feit dat
hypoglykemieën en dus hypoglykemie unawareness bij DM2 veel minder vaak voorkomen, maar heeft ook te
maken met de atypische wijze waarop de ernst van unawareness werd ingeschat. Immers, het
asymptomatisch verlopen van een hypoglykemie kan duiden op unawareness, maar werd in dit onderzoek
met 0 punten op een schaal van 2 niet als zodanig gescoord. Derhalve kan sterk getwijfeld worden aan de
validiteit van deze studie. De bewijskracht voor diabetesduur als risicofactor voor hypoglykemie unawareness
is voor DM1 redelijk en voor DM2 onvoldoende onderzocht; de mate van het effect is onduidelijk.
Leeftijd bleek, in vrijwel alle onderzoeken waarin naar deze factor is gekeken, bij DM1 geen onafhankelijke
risicofactor voor hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al., 2005; Murata et al., 2004;
Schouwenburg et al., 2008). De patiënten in deze studies waren echter gemiddeld 40-50 jaar en zelden
ouder dan 60 jaar. Het in omvang beperkte onderzoek van Bremer et al. (2009) suggereert wel verminderde
awareness bij patiënten ≥65 jaar met DM2. Echter, aangezien deze patiënten langer diabetes hadden dan de

Diabetes mellitus
controlegroep, is niet aangetoond dat dit effect onafhankelijk is van de diabetesduur. Het onderzoek van
Murata et al. (2004) kan om methodologische tekortkomingen (zie boven) op dit punt niet worden
beoordeeld. De bewijskracht van de literatuur dat er geen verband is tussen leeftijd en hypoglykemie
unawareness is dus vrij groot voor DM1 onder de 65 jaar. Bij oudere patiënten (met DM2) is een verband niet
uitgesloten, noch aangetoond.
Verschillende onderzoeken hebben naar het verband gekeken tussen microvasculaire complicaties en
hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al., 2005; Murata et al., 2004; A’Campo et al.,
2010). In het nog niet gepubliceerde onderzoek van A’ Campo et al. (2010) was autonome neuropathie
onafhankelijk geassocieerd met unawareness, gemeten met een gestandaardiseerde vragenlijst. Gezien de
rol van het autonome zenuwstelsel bij het ontstaan van bepaalde hypoglykemiesymptomen lijkt dit plausibel.
Toch vonden twee andere studies niet dat hypoglykemie unawareness gerelateerd was aan neuropathie
(Broers et al., 2002) of aan microvasculaire complicaties in het algemeen (Holstein et al., 2005). Dit kan liggen
aan het geringe patiëntenaantal en de lage prevalentie van neuropathie (Broers et al., 2002) of aan het
samenvoegen van alle complicaties, waardoor een mogelijke relatie met één daarvan wordt gemaskeerd
(Holstein et al., 2005). Het onderzoek van Murata et al. (2004) kan om methodologische tekortkomingen (zie
boven) op dit punt niet worden beoordeeld. De bewijskracht van de literatuur voor een verband tussen
neuropathie en hypoglykemie unawareness is daarom matig.
Broers et al. (2002) vonden bij patiënten met DM1 een onafhankelijk verband tussen insulinepomptherapie en
betere hypoglykemie awareness in vergelijking met injecties. Het verband was gebaseerd op slechts acht (van
de 98) patiënten en zou ook verklaard kunnen worden door confounding by indication (bijvoorbeeld door
meer zelfcontrole en bewuster omgaan met diabetes). Murata et al. (2004) vonden geen verband tussen
insulinetherapie versus orale glucoseverlagende middelen met hypoglykemie unawareness bij DM2, maar de
validiteit van deze studie is al in twijfel getrokken.
Twee onderzoeken hebben zich gericht op psychosociale factoren in relatie tot hypoglykemie unawareness.
Broers et al. (2002) vonden uit een hele reeks aan psychologische factoren dat alleen de mate waarin
hypoglykemieverschijnselen werden vertrouwd zwak gerelateerd was met betere awareness. Het onderzoek
van Rogers et al. (2012) laat zien dat er bij patiënten verschillende cognities kunnen bestaan die
hypoglykemie unawareness in stand houden. De prevalentie van deze factoren en de grootte van het effect
zijn onbekend. Al met al is de bewijskracht dat psychosociale factoren invloed hebben op hypoglykemie
unawareness matig tot zwak te noemen.
Omdat klinische en psychologische factoren slechts een deel van hypoglykemie unawareness bij DM1
verklaren, zouden er genetische invloeden kunnen zijn. Hier is slechts beperkt onderzoek naar gedaan. Het
onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) vond geen verband tussen hypoglykemie unawareness en het
ACE-genotype, terwijl er wel een verband was tussen deze factoren met incidentie van ernstige
hypoglykemieën. Het onderzoek van Holstein et al. (2005) toonde ook geen verband tussen hypoglykemie
unawareness en het Glu23Lys polymorfisme in een gen dat codeert voor het KATP -kanaal. Het onderzoek van
Schouwenberg et al. (2008) vond wel een relatie met homozygotie voor de Gly16 variant van de beta-2-
adrenerge receptor (OR 3,4), maar een later onderzoek in een ander, groter, cohort vond een veel minder
sterk verband. De bewijskracht voor een bijdrage van dit polymorfisme van de beta-2-adrenerge receptor aan
hypoglykemie unawareness is dus matig.
Verantwoording

Diabetes mellitus

Referenties
ACampo, T., Schouwenberg, B., Veldman, B., Tack, C.J., & de Galan, B.E. (2010). Prevalence and risk factors of hypoglycaemia
unawareness and severe hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 53(1), S239.
Akram, K., Pedersen-Bjergaard, U., Carstensen, B., Borch-Johnsen, K., & Thorsteinsson, B. (2006). Frequency and risk factors of
severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: a cross-sectional survey. Diabetes.Med., 23, 750-6.
Allen, C., LeCaire, T., Palta, M., Daniels, K., Meredith, M., D'Alessio, D.J., & Wisconsin Diabetes Registry Project. (2001). Risk
factors for frequent and severe hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care, 24, 1878-81.
ter Braak, E.W., Appelman, A.M., Van de Laak, M.F., Stolk, R.P., van Haeften, T.W., & Erkelens, D.W. (2000). Clinical
characteristics of type 1 diabetic patients without without severe hypoglycemia. Diabetes Care, 23(10), 1467-71.
Bremer, J.P., Jauch-Chara, K., Hallschmid, M., Schmid, S., & Schultes, B. (2009). Hypoglycemia unawareness in older compared
with middle-aged patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 32, 1513-7.
Broers, S., Van Vliet, K.P., Everaerd, W., Le Cessie, S., & Radder, J.K. (2002). Modest contribution of psychosocial variables to
hypoglycaemic awareness in Type 1 diabetes. J Psychosom Res., 52, 97-106.
Bulsara, M.K., Holman, C.D., Van Bockxmeer, F.M. Davis, E.A., Gallego, P.H., Beilby, J.P., Palmer, L.J., Choong, C, (2007). The
relationship between ACE genotype and risk of severe hypoglycaemia in a large population-based cohort of children and
adolescents with type 1 diabetes. Diabetologia, 50, 965-71.
Clarke WL, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Julian D, Schlundt D, Polonsky W. (1995) Reduced awareness of hypoglycemia in
adults with IDDM. A prospective study of hypoglycemic frequency and associated symptoms. Diabetes Care. 18(4):517-22.
Derijks HJ, Heerdink ER, De Koning FH, Janknegt R, Klungel OH, Egberts AC. (2008) The association between antidepressant
use and hypoglycaemia in diabetic patients: a nested case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 17(4):336-44.
Donnelly, L.A., Morris, A.D., Frier, B.M., Ellis, J.D., Donnan, P.T., Durrant, R., Band, M.M., Reekie, G.,. (2004). Freqency and
predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insulin-treated Type 2 diabetes: a population-based study. Diabet. Med., 22, 749-
55.
Gold AE, MacLeod KM, Frier BM. (1994) Frequency of severe hypoglycemia in patients with type I diabetes with impaired
awareness of hypoglycemia. Diabetes Care 17(7):697-703.
Faerch, L., Pedersen-Bjergaard, U., & Thorensteinsson, B. (2011). High serum ACE activity predicts severe hypoglycaemia over
time in patients with type 1 diabetes. J Clin Lab Invest., 71, 620-4.
Freathy RM, Lonnen KF, Steele AM, Minton JA, Frayling TM, Hattersley AT, Macleod KM. (2006) The impact of the
angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on severe hypoglycemia in Type 2 diabetes. Rev Diabet Stud.
3(2):76-81.
de Galan, B.E., Zoungas, S., Chalmers, J., Anderson, C., Dufouil, C., Pillai, A.,. Cooper, M., Grobbee, D.E.,(2009). Cognitive
function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and
Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia, 52, 2328-
36.
Geddes, J., Wright, R.J., Zammitt, N.N., Deary, I.J., & Frier, B.M. (2007). An evaluation of methods of assessing impaired
awareness of hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care, 30, 1868-9.
Hirai, F.E., Moss, S.E., Klein, B.E., & Klein, R. (2007). Severe hypoglycemia and smoking in a long-term type 1 diabetic
population. Diabetes Care, 30, 1437-41.
Holstein, A., Plaschke, A., Stumvoll, M., & Kovacs, P. (2005). The Glu23Lys polymorphism in KCNJ11 and impaired
hypoglycaemia awareness in patients with type 1 diabetes. J Hum Genet., 50, 530-3.
Murata, G.H., Duckworth, W.C., Shah, J.H., Wendel, C.S., Hoffman, R.M., & Diabetes Outcomes in Veterans Study. (2004).
Factors affecting hypoglycemia awareness in insulin-treated type 2 diabetes. The Diabetes Outcomes in Veterans Study
(DOVES). Diabetes Res Clin Pract., 65, 61-7.
Pedersen-Bjergaard, U., Agerholm-Larsen, B., Pramming, S., Hougaard, P., & Thorsteinsson, B. (2001). Activity of angiotensin-

Diabetes mellitus
converting enzyme and risk of severe hypoglycaemia in type 1 diabetes mellitus. Lancet, 357, 1248-53.
Pedersen-Bjergaard, U., Pramming, S., Heller, S.R., Wallace, T.M., Rasmussen, A.K., Jørgensen, H.V., Matthews, D.R.,
Hougaard, P., (2004). Severe hypoglycaemia in 1076 adult patients with type 1 diabetes: influence of risk markers and
selection. Diabetes Metab Res Rev., 20, 479-86.
Punthakee, Z., Miller, M.E., Launer, L.J., Williamson, J.D., Lazar, R.M., Cukierman-Yaffee, T., Seaquist, E.R., Ismail-Beigi, F.,.
(2012). Poor cognitive function and risk of severe hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes Care, 35, 787-93.
Rogers, H.A., De Zoysa, N., & Amiel, S.A. (2012). Patient experience of hypoglycaemia unawareness in Type 1 diabetes: are
patients appropriately concerned? Diabet Med., 29, 321-7.
Schouwenberg, B.J., Veldman, B.A., Spiering, W., Coenen, M.J., Franke, B., Tack, C.J., de Galan, B.E., & Smits, P. (2008). The
Arg16Gly variant of the ß2-adrenergic receptor predisposes to hypoglycemia unawareness in type 1 diabetes mellitus.
Pharmacogenet Genomics., 18, 369-72.
Zammitt NN, Geddes J, Warren RE, Marioni R, Ashby JP, Frier BM. (2007) Serum angiotensin-converting enzyme and
frequency of severe hypoglycaemia in Type 1 diabetes: does a relationship exist? Diabet Med. 24(12):1449-54.

Diabetes Mellitus

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Diabetes Mellitus

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Diabetes mellitus

Startpagina - Diabetes Mellitus 4

Diabetes mellitus type 1 5

SGLT-2-remmers bij patiënten met diabetes mellitus (DM) type 1 35

1e versus 2e generatie langwerkende insuline analogen 56

Glucose zelfmanagement bij patiënten met diabetes mellitus (DM) type 1 74

Continuous Subcutaneous Insulin Infusion bij diabetes mellitus 135

Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion (CIPII) versus CSII 153

Diabetesbehandeling bij een psychiatrische aandoening 157

Diabetesbehandeling bij patiënten met een psychiatrische aandoening 160

Interventies bij psychiatrische patienten met diabetes mellitus 174

Perioperatief en hospital care bij Diabetes mellitus 183

De beste methode om perioperatief glucosewaarden te reguleren bij diabetespatienten op de verpleegafdeling (niet

De randvoorwaarden voor de operatie van een diabetespatiënt in dagbehandeling 204

Startpagina - Diabetes Mellitus

De behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 1

Voor wie is de richtlijn bedoeld?

Meer informatie over diabetes mellitus is te vinden op Thuisarts:

Hoe is de richtlijn tot stand gekomen?

PDF aangemaakt op 14-03-2023 4/241

Diabetes mellitus type 1

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Voor de volledige verantwoording, evidence tabellen en eventuele aanverwante producten raadpleegt u de

PDF aangemaakt op 14-03-2023 5/241

Start met een basis/bolusschema;

PDF aangemaakt op 14-03-2023 6/241

Tweemaal daags schema;

PDF aangemaakt op 14-03-2023 7/241

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Voor de volledige verantwoording, evidence tabellen en eventuele aanverwante producten raadpleegt u de

PDF aangemaakt op 14-03-2023 8/241

Of humaan of analoog insuline de voorkeur verdient bij behandeling van

1. Hebben kortwerkende insulineanalogen (lispro, aspart, glulisine) de voorkeur boven humaan

Deze deelvragen zullen worden behandeld in de submodules.

PDF aangemaakt op 14-03-2023 9/241

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Voor de volledige verantwoording, evidence tabellen en eventuele aanverwante producten raadpleegt u de

PDF aangemaakt op 14-03-2023 10/241

PDF aangemaakt op 14-03-2023 11/241

Kortwerkende insulineanalogen (lispro, aspart, glulisine) versus humaan

Stem de insuline behandeling af op de individuele eet- en leefpatronen van de patiënt.

PDF aangemaakt op 14-03-2023 12/241

Toepassing van ultrakortwerkende insulineanalogen ten opzichte van kortwerkende humaan

Rys et al., 2011

PDF aangemaakt op 14-03-2023 13/241

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Voor de volledige verantwoording, evidence tabellen en eventuele aanverwante producten raadpleegt u de

PDF aangemaakt op 14-03-2023 14/241

PDF aangemaakt op 14-03-2023 15/241

PDF aangemaakt op 14-03-2023 16/241

Langwerkende insulineanalogen (detemir, glargine) versus protamine Hagedorn

Hebben langwerkende insulineanalogen (detemir, glargine) de voorkeur boven NPH insuline?

Stem de insuline behandeling af op de individuele eet- en leefpatronen van de patiënt.

PDF aangemaakt op 14-03-2023 17/241

PDF aangemaakt op 14-03-2023 18/241

Figuur 2 Vergelijking in effectiviteit tussen langwerkende insulineanalogen (glargine of detemir) en NPH

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Voor de volledige verantwoording, evidence tabellen en eventuele aanverwante producten raadpleegt u de

PDF aangemaakt op 14-03-2023 19/241

PDF aangemaakt op 14-03-2023 20/241

Of fluctuaties in glucosewaarden onafhankelijk zijn van het HbA1c geassocieerd

PDF aangemaakt op 14-03-2023 21/241

A1 Nalysnyk et al., 2010