BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

---oOo---

SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

VÀ CHỨC NĂNG THẬN
CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016

[

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

VÀ CHỨC NĂNG THẬN
CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG

CHUYÊN NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU

MÃ SỐ: 62720146

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC

1. TS. LÊ HOÀNG OANH
2. TS. PHAN THỊ XINH

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016

 i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả trong luận án là trung thực và chƣa ai công bố trong bất kỳ một công
trình nào khác.

TP. Hồ Chí Minh, ngày 12 tháng 3 năm 2016

Tác giả Luận án

Suzanne Monivong Cheanh Beaupha

 ii

MỤC LỤC

Lời cam đoan ................................................................................................................ i

Mục Lục ......................................................................................................................ii
Danh mục các chữ viết tắt tiếng anh ........................................................................... v
Danh mục các chữ viết tắt tiếng việt ....................................................................... viii
Danh mục các bảng .................................................................................................... ix
Danh mục các biểu đồ ...............................................................................................xii
Danh mục các hình .................................................................................................. xiii
Danh mục các sơ đồ ................................................................................................. xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 3
1.1. KHÁI NIỆM......................................................................................................... 3
1.2. LỊCH SỬ .............................................................................................................. 3
1.3. DỊCH TỄ .............................................................................................................. 5
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG ..................................................... 6
1.5. CHẨN ĐOÁN BỆNH ........................................................................................ 12
1.6. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ................................................................................... 17
1.7. GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI ..................................................................... 25
1.8. ĐIỀU TRỊ ........................................................................................................... 27
1.9. TIÊN LƢỢNG ................................................................................................... 31
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ........................................................................... 32
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 40
2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................... 40
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 40
2.3. CỠ MẪU ............................................................................................................ 40
2.4. CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH................................................................................. 41
2.5. ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ ................................................................................... 45
 iii

2.6. THU THẬP SỐ LIỆU ....................................................................................... 52

2.7. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU .................................................................. 52
2.8. CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU .................................................................... 54
2.9. KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG ............................................................... 54
2.10. XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................................................................................. 54
2.11. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ............................................................................................. 54
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 55
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU ............................. 55
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU ......................... 57
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN ....................... 58
3.4. PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH .................................................................... 65
3.5. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ........................................................................................ 66
3.6. KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ (OS) .................................... 73
3.7. MỐI TƢƠNG QUAN ........................................................................................ 77
3.8. TÁC DỤNG PHỤ (TDP) ................................................................................... 81
3.9. NGUYÊN NHÂN TỬ VONG ........................................................................... 83
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 84
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU ....................... 84
4.2. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN ................................... 85
4.3. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG................................................... 86
4.4. PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ .................................................. 91
4.5. PHÂN TÍCH TỔN THƢƠNG THẬN ............................................................... 99
4.6. PHÂN TÍCH ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ................................................................ 103
4.7. PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN.......................................................... 110
4.8. PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ ................................................ 111
KẾT LUẬN ............................................................................................................. 113
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................ 114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
 iv

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY
XƢƠNG ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
(VELCADE)
PHỤ LỤC 3: CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN
PHỤ LỤC 4:
PHỤ LỤC 5: HÌNH NHIỄM SẮC THỂ
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
 v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

CHỮ VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG ANH: NGHĨA TIẾNG VIỆT

BMSC Bone Marrow Stroma Cell: Tế bào đệm của tủy xƣơng
CD Cluster differentiation: Chùm biệt hóa
Del Delete: Mất
ECM Extra Cellular Matrix: Chất đệm ngoại bào
EF Ejection Fraction: Phân suất tống máu
eGFR Estimated glomerular filtration rate: Độ lọc cầu thận ƣớc tính
FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor: Thụ thể yếu tố tăng
trƣởng nguyên bào sợi
FISH Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
chỗ
FLC Free light chains: Chuỗi nhẹ tự do
G GIGA: Đơn vị đo lƣờng quốc tế = 103
IGF Insuline like Growth Factor: Yếu tố tăng trƣởng giống insulin
IGH Immunoglobulin Heavy: Chuỗi nặng của Globulin miễn dịch
IGHC Immunoglobulin Heavy Constant: Vùng hằng định trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch
IGHD Immunoglobulin Heavy Diversity: Vùng đa dạng trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch
IGHV Immuoglobulin Heavy Variable: Vùng thay đổi trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch
IGK Immunoglobulin Kappa: Chuỗi Kappa của kháng thể
IGL Immunoglobulin Lambda: Chuỗi Lambda của kháng thể
IL6 Interleukin 6
IMWG International Myeloma Working Group: nhóm làm việc quốc
tế về đa u tủy xƣơng
 vi

ISS International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế

JAK Janus Kinase: Gia đình nội bào, tyrosine kinase không thụ thể,
thu nhận tín hiệu cytokin thông qua con đƣờng JAK-
STAT (tên của vị thần La Mã 2 mặt) (một mặt ức chế hoạt
động của kinase, một mặt kích thích hoạt động kinase)
MAF Musculoaponeurotic Fibrosarcoma: Sarcom sợi thần kinh cơ
MAFB Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncology family,
protein B: Gia đình sarcom sợi thần kinh cơ, protein B
MAPK Mitogene activated protein kinase: Mitogene kích hoạt protein
kinase
MDRD Modification of Diet in Renal Disease study: Nghiên cứu
thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận
MGUS Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance:
Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định
MM cell Multiple Myeloma cell: Tế bào đa u tủy xƣơng
MMSET Multiple Myeloma Set domain: Vùng cài đặt đa u tủy xƣơng
MRI Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hƣởng từ
PA Prevents Apoptosis: Dự phòng chết theo chƣơng trình
PI3 Phosphoinositide 3 Kinase: Dòng họ enzyme trong tế bào
giúp tế bào tăng trƣởng phát triển
PLCI Plasma cell Index: Chỉ số tƣơng bào
PS Performance Status: Tình trạng của BN
RANK Receptor activator of nuclear factor kappa-B: Thụ thể hoạt
hóa các yếu tố nhân kappa B
RAS Rat Sarcoma: Gia đình protein trong tế bào
SDF Stroma Cell-Derived Factor - 1: Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm
SDF-1α Stroma cell-Derived Factor-1 α: Yếu tố xuất phát từ tế bào
đệm 1α
 vii

SMM Smouldering Multiple Myeloma: Đa u tủy xƣơng tiềm ẩn

STAT Signal tranducer and activator of transcription: Tín hiệu dò và
kích hoạt phiên mã
TNF Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử bƣớu
VCAM Vascular cell adhesion molecule: Phân tử dính tế bào vào
mạch máu
VD Bortezomib, Dexamethasone
VEGF Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trƣởng nội
mô mạch máu
VLA-4 Very late antigen: Kháng nguyên rất chậm (VLA-4: CD49d,
VLA-5: CD49e, VLA-6: CD49f)
Wnt Con đƣờng tín hiệu Wnt
 viii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

TIẾNG VIỆT NGHĨA TIẾNG VIỆT

BC Bạch cầu
BN Bệnh nhân
BS Bác sĩ
BT Bình thƣờng
CK Chu kỳ
ĐDMDCĐ Điện di miễn dịch cố định
GĐ Giai đoạn
N Ngày
NC Nghiên cứu
NST Nhiễm sắc thể
Ph Phút
TBGNV Tế bào gốc ngoại vi
TDD Tiêm dƣới da
TDP Tác dụng phụ
 ix

DANH MỤC CÁC BẢNG

BẢNG TRANG
Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xƣơng ................................................... 5
Bảng 1.2. Bảng điều chỉnh liều Bortezomib ............................................................. 23
Bảng 1.3. Phác đồ VMP ............................................................................................ 24
Bảng 1.4. Phác đồ VD ............................................................................................... 24
Bảng 1.5. Bảng điều chỉnh liều theo tuổi .................................................................. 25
Bảng 1.6. Yếu tố tiên lƣợng trong bệnh đa u tủy xƣơng........................................... 31
Bảng 1.7. Phân tầng nguy cơ..................................................................................... 32
Bảng 1.8. Tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib ........................................... 36
Bảng 2.1. Phân tầng nguy cơ..................................................................................... 46
Bảng 2.2. Tình trạng của bệnh nhân, đánh giá theo Karnofsky ................................ 46
Bảng 2.3. Bảng đánh giá đáp ứng ............................................................................. 47
Bảng 2.4. Bảng chia giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận ................................ 48
Bảng 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng về chức năng thận ........................ 49
Bảng 2.6. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ huyết học ................................................ 49
Bảng 2.7. Tác dụng phụ của thuốc lên chức năng gan.............................................. 50
Bảng 2.8. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa ................................................... 50
Bảng 2.9. Tác dụng phụ của thuốc lên thần kinh ...................................................... 51
Bảng 3.1. Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu .................................................. 56
Bảng 3.2. Khoa đầu tiên BN đƣợc nhập khi vào viện............................................... 57
Bảng 3.3. Tình trạng hoạt động của BN, đánh giá theo Karnofsky .......................... 57
Bảng 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán...................................................... 58
Bảng 3.5. Số lƣợng bạch cầu l c chẩn đoán ............................................................. 59
Bảng 3.6. Số lƣợng tiểu cầu l c chẩn đoán ............................................................... 60
Bảng 3.7. Độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR l c chẩn đoán ..................................... 60
Bảng 3.8. Nồng độ Albumine huyết thanh ................................................................ 61
Bảng 3.9. Tỷ lệ BN c bất thƣờng NST l c chẩn đoán ........................................ 63
 x

Bảng 3.10. Đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử lúc chẩn đoán ............... 64
Bảng 3.11. Tỷ lệ các bất thƣờng di truyền phối hợp với del13................................. 64
Bảng 3.12. Phân tích bộ nhiễm sắc thể ..................................................................... 65
Bảng 3.13. Xếp giai đoạn bệnh ................................................................................. 65
Bảng 3.14. Phân nh m nguy cơ theo kết quả phân tích NST ................................... 66
Bảng 3.15. Phân bố BN đƣợc điều trị với các phác đồ khác nhau ............................ 66
Bảng 3.16. Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị ................................................................ 67
Bảng 3.17. Số BN tham gia các chu kỳ điều trị ........................................................ 67
Bảng 3.18. Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết th c điều trị 8 chu kỳ của từng loại
phác đồ .................................................................................................... 68
Bảng 3.19. Độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR l c chẩn đoán ................................... 70
Bảng 3.20. Tỷ lệ BN suy thận ................................................................................... 71
Bảng 3.21. Hiệu quả thay đổi chức năng thận .......................................................... 71
Bảng 3.22. Mối tƣơng quan giữa NST và đáp ứng điều trị....................................... 77
Bảng 3.23. Mối tƣơng quan giữa nh m nguy cơ và đáp ứng điều trị ....................... 78
Bảng 3.24. Mối tƣơng quan giữa bất thƣờng NST và sống toàn bộ sau 5 năm ........ 78
Bảng 3.25. Mối tƣơng quan giữa bất thƣờng NST và tử vong ................................. 79
Bảng 3.26. Mối tƣơng quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị ..................... 79
Bảng 3.27. Mối tƣơng quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị....................... 80
Bảng 3.28: Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng ..................................... 80
Bảng 3.29. Tác dụng phụ về mặt huyết học .............................................................. 81
Bảng 3.30. Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan ................................................................ 82
Bảng 3.31. Tác dụng phụ về thần kinh ..................................................................... 82
Bảng 3.32. Tác dụng phụ về nhiễm trùng ................................................................. 83
Bảng 3.33. Nguyên nhân tử vong của các BN trong nghiên cứu .............................. 83
Bảng 4.1. Bảng so sánh phân tích NST với các tác giả khác .................................... 93
Bảng 4.2. Bảng so sánh phân nh m nguy cơ với các tác giả khác ......................... 95
Bảng 4.3. Bảng giá trị tiên đoán của các rối loạn NST ............................................. 96
Bảng 4.4. Kiểu rối loạn NST ảnh hƣởng đến sống còn toàn bộ ............................... 97
 xi

Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ cải thiện chức năng thận với tác giả khác ......................... 103
Bảng 4.6. Bảng so sánh đáp ứng với các tác giả ..................................................... 106
Bảng 4.7. Khuyến cáo điều trị theo nh m nguy cơ ................................................. 107
Bảng 4.8. So sánh tỷ lệ tử vong với các tác giả khác .............................................. 112
 xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

BIỂU ĐỒ TRANG
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ...................................................... 55
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ................................................... 56
Biểu đồ 3.3. Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán ........................................................ 58
Biểu đồ 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán ................................................. 59
Biểu đồ 3.5. Nồng độ β2 microglobulin.................................................................... 61
Biểu đồ 3.6. Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán ....................................................... 61
Biểu đồ 3.7. Số lƣợng tế bào tủy trên tủy đồ ............................................................ 62
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ tƣơng bào trong tủy xƣơng ..................................................... 62
Biểu đồ 3.9. Loại kháng thể bị tổn thƣơng................................................................ 63
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ BN hoàn thành các chu kỳ điều trị ............................................ 68
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ .............................................. 70
Biểu đồ 3.12. Hiệu quả cải thiện chức năng thận...................................................... 72
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ sống còn toàn bộ........................................................................ 73
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ sống còn toàn bộ theo từng phác đồ .......................................... 74
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống toàn bộ giữa 2 nh m suy thận và không suy thận .... 75
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển ........................................................ 76
Biểu đồ 4.1. Mối tƣơng quan giữa các bất thƣờng NST và sống còn toàn bộ .......... 97
Biểu đồ 4.2. So sánh kết quả điều trị giữa BN mất NST 13 và
không mất NST 13 .................................................................................. 98
Biểu đồ 4.3. Mối tƣơng quan giữa Bortezomib và t 4;14 ........................................ 99
 xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH

HÌNH TRANG
Hình 1.1. NST 14 chuyển đoạn với các NST khác ..................................................... 6
Hình 1.2. Mất NST 13 ................................................................................................. 8
Hình 1.3. NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u .................. 8
Hình 1.4. Tƣơng tác giữa tƣơng bào và vi môi trƣờng tủy xƣơng ............................ 10
Hình 1.5. Các con đƣờng tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xƣơng ............. 10
Hình 1.6. Cơ chế suy thận trong bệnh đa u tủy xƣơng ............................................. 12
Hình 1.7. Các giai đoạn biểu hiện của tổn thƣơng dòng tƣơng bào .......................... 15
Hình 1.8. Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl ............................ 18
Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của Bortezomib .............................................................. 20
Hình 1.10. Cơ chế tác dụng của Bortezomib ............................................................ 20
Hình 1.11 Hình cơ chế tác động chung của các thuốc Corticoide, Melphalan,
Bortezomib .............................................................................................. 24
 xiv

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

SƠ ĐỒ TRANG
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ đánh giá đáp ứng điều trị ............................................................... 44
Sơ đồ 2.2. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ............................................................... 53
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả điều trị ............................................................................... 69
 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xƣơng còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tƣơng bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thƣờng trong
máu và nƣớc tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ ƣớc tính có 20.520 ca mới bị
đa u tủy xƣơng tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng
10.610 ngƣời tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi.
Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thƣ n i chung và
chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119]. Bệnh có các biến chứng
nhƣ thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, loãng xƣơng, tăng canxi máu
và thƣờng bị nhiễm trùng [68].
Hiện nay tại nƣớc ta đã c các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh
theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lƣợng các kháng thể IgA, IgG, IgM,
IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lƣợng chuỗi nhẹ
tự do, định lƣợng Beta 2 Microglobuline, định lƣợng Albumin máu, phân tích
nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong
việc chẩn đoán, phân nh m nguy cơ, điều trị cũng nhƣ đánh giá đáp ứng trong
bệnh đa u tuỷ xƣơng.
Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trƣờng hợp bệnh đầu tiên [69]. Sau đ năm
1873, Bác sĩ Von Rustisky đƣa ra danh từ Đa u tủy xƣơng. Năm 1960 mới tìm ra
thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng. Những năm sau ngƣời ta phối hợp
Melphalan và Prednisone MP để điều trị bệnh. Khoảng năm 1990 ngƣời ta đã phát
hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phƣơng pháp điều trị bệnh [124]. Năm 2003
Thalidomide đã đƣợc sử dụng cho điều trị bệnh đa u tủy xƣơng [69],[88]. Năm
2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi
vào chu trình chết tự nhiên [59]. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide,
Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng
có nhiều cải thiện rất ngoạn mục. Tỷ lệ sống còn gia tăng ngày càng nhiều từ 25%
năm 1975 đến 34 năm 2003 , đến nay là 50% [69].
Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên
cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm. Một nhóm dùng
 2

phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nh m dùng phác đồ Bortezomib

(Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP). Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu
quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng
(71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng),
sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau
đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2
nhóm. Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD)
và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ
VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống
không bệnh, thời gian sống toàn bộ.
Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dƣợc phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)
đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib Velcade trong điều trị bệnh lý
Đa u tủy xƣơng với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110].
Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thƣ quốc
gia Hoa kỳ NCCN đã đƣa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào
mức khuyến cáo cao nhất IA trong điều trị bệnh lý đa u tủy xƣơng cho các BN
không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade,
Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106]. Tại
Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib nhƣ VMP, VD trong điều
trị bệnh lý đa u tủy xƣơng bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên, chƣa c công trình nghiên
cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng nhƣ hiệu quả giúp cải thiện chức năng
thận và điều trị theo phân nh m nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể chƣa
đƣợc đề cập đến. Do đ , ch ng tôi nghiên cứu đề tài: ―Đánh giá đáp ứng điều trị
và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xƣơng ” để
thực hiện các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có
Bortezomib.
2. Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có
Bortezomib.
3. Xác định tỷ lệ các nh m nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nh m nguy cơ.
 3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. KHÁI NIỆM

Đa u tủy xƣơng còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tƣơng bào. Bệnh đa u tủy xƣơng c các biến chứng nhƣ
thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, tăng canxi máu và dễ nhiễm trùng
[68],[99].
1.2. LỊCH SỬ
1.2.1. Lịch sử chẩn đoán
Mặc dù bệnh đa u tủy xƣơng c thể xuất hiện cả ngàn năm, nhƣng trƣờng
hợp đầu tiên đƣợc mô tả đầy đủ bởi Bác sĩ Solly năm 1844. BN tên Sarah Newbury,
nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh bằng mệt và đau xƣơng do gãy nhiều xƣơng. BN tử
vong sau khi khởi phát bệnh 4 năm. Sau khi BN tử vong, tử thiết cho thấy trong
xƣơng c rất nhiều chất màu đỏ. BS Solly nghĩ rằng bệnh là bệnh viêm và biểu hiện
đầu tiên là tổn thƣơng mạch máu và tổn thƣơng các chất trong xƣơng. Chất này
đƣợc thải qua thận [69]. Trƣờng hợp BN đa u tủy xƣơng nổi tiếng là BN nam,
Thomas Alexander McBean, 45 tuổi, biểu hiện bệnh là rất mệt, và BS ghi nhận
nƣớc tiểu đông cứng. Vào một ngày trong tháng 9 năm 1844, BN rƣớn ngƣời thì đột
nhiên cảm thấy gãy các xƣơng sƣờn và không thể xoay trở đƣợc vì rất đau. BN
đƣợc điều trị bằng cách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị này làm cho BN bớt đau
nhƣng yếu ngƣời đi. Sau đ BN đƣợc dùng thép và Quinine. BN bớt đau trong một
thời gian, sau đ đau trở lại và tử vong sau 16 tháng. Khi tử vong, BN đƣợc tử thiết
và cho thấy xƣơng sƣờn dễ gãy, xốp mềm, chất xƣơng nhƣ thạch, màu đỏ. Khi xem
dƣới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa một đến hai
nhân và tiểu hạch màu sáng. Nƣớc tiểu của BN McBean có tỉ trọng cao, khi đun lên
c màu đục. Ông Henry Bence Jones mô tả đ là một loại protein [69]. Danh từ
bệnh Kahler đƣợc dùng để mô tả bệnh đa u tủy xƣơng do bác sĩ Loos mô tả gồm các
triệu chứng đau xƣơng, tiểu protein và khi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong
xƣơng. Tế bào tƣơng bào đƣợc mô tả bởi Ông Waldeyer năm 1875. Năm 1929
 4

Arinkin là ngƣời đầu tiên thực hiện việc chọc hút tủy xƣơng để chẩn đoán bệnh đa u
tủy xƣơng. Danh từ protein Bence Jones đƣợc mô tả lần đầu tiên bởi tác giả
Fleischer năm 1880. Ông Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xƣơng c tăng
protein máu năm 1928. Năm 1939 ông Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính
kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy c đỉnh cao nhọn trên điện di
protein máu rất đặc trƣng cho bệnh đa u tủy xƣơng. Năm 1953 ông Grabar và
William mô tả điện di miễn dịch. Sau đ 11 năm ông Wilson mô tả điện di miễn
dịch cố định [69].
1.2.2. Lịch sử điều trị
1.2.2.1. Lịch sử ghép tế bào gốc
Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1
BN đa u tủy xƣơng bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xƣơng .
McElwain và Powles báo cáo trƣờng hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào
đƣợc ghép tế bào gốc lấy từ tủy xƣơng. BN đƣợc dùng Melphalan 140 mg/m2 và
cần phải hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu. Tác giả Barlogie và cộng sự
phát triển chƣơng trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xƣơng [69].
1.2.2.2. Các thuốc mới
Trong thập niên vừa qua có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trị cho BN đa u
tủy xƣơng. Các thuốc mới bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide có
hiệu quả điều trị cho bệnh đa u tủy xƣơng [97],[98].
Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,
ngẫu nhiên mù đôi trên 755 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nƣớc, bao gồm Châu Âu,
Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á. Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (melphalan,
prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone). Kết
quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP. Tỷ
lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP. Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê. Từ
đ FDA đã chấp thuận cho Bortezomib là thuốc để điều trị bệnh nhân đa u tủy
xƣơng.
 5

Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xƣơng [69]

1.3. DỊCH TỄ
Bệnh đa u tuỷ xƣơng chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thƣ, chiếm 10%
trong các bệnh lý ác tính về huyết học [66]. Bệnh thƣờng c giai đoạn đầu không
biểu hiện triệu chứng, đ là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định
MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance . Tăng gamma
đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn tiến dần đến
bệnh đa u tuỷ xƣơng với tỷ lệ khoảng 1% một năm [70]. Sau đ một số BN chuyển
sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi là đa u tuỷ xƣơng tiềm
ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [96],[107]. Dần dần chuyển sang bệnh đa
u tủy xƣơng c triệu chứng. Tỷ lệ hàng năm của bệnh đa u tuỷ xƣơng là 4,3/100.000
dân. Bệnh thƣờng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [54]. Bệnh đa u
tuỷ xƣơng thƣờng xảy ra ở ngƣời da đen gấp đôi ngƣời da trắng, thƣờng gặp ở nam
nhiều hơn nữ [68].
Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc với
thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình c ngƣời đã từng bị tăng gamma đơn dòng không xác
định hoặc đa u tủy xƣơng. Cả 2 yếu tố môi trƣờng và gen đều đ ng vai trò quan
trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xƣơng [43].
 6

1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG

1.4.1. Bất thƣờng nhiễm sắc thể (NST) và gen trong bệnh đa u tủy xƣơng
1.4.1.1. Chuyển đoạn NST
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các trƣờng hợp đa u tủy xƣơng đều có bất
thƣờng NST và gen [101]. Sự kiện đầu tiên xảy ra trong tế bào lympho B là rối loạn
điều hòa gen sinh ung thƣ, thƣờng gặp là chuyển đoạn tại vị trí IGH (14q32), ít gặp
hơn là tại vị trí IGL (Kappa: 2p11 hoặc lambda: 22q11) [116].
Trong bệnh đa u tủy xƣơng, chuyển đoạn IGH có thể nguyên phát hoặc thứ
phát. Chuyển đoạn nguyên phát xảy ra đầu tiên trong quá trình sinh bệnh, trong khi
đ chuyển đoạn thứ phát xảy ra trong giai đoạn tiến triển bệnh (Hình 1.7). Hầu hết
chuyển đoạn IGH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trong quá trình biến đổi DNA
trong tế bào lympho B, nhất là vùng IGH. Khoảng 40% tế bào đa u tủy xƣơng c
chuyển đoạn IGH với 5 loại NST khác nhau với các NST số 4, 6, 11, 16, 20
[101],[113].

Hình 1.1. NST 14 chuyển đoạn với các NST khác

(Nguồn: Jesus San Miguel (2011)) [113]
 7

 Tần suất
T n su t t 11 14 à 1 -20% [28]. Hậu quả của t(11;14) là sản xuất ra gen
CCND1 trên NST 11 (Hình 1.1). Gen này gây ra chuyển men polymerase ngƣợc
(reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR). Gặp trong 100% trƣờng
hợp đa u tủy xƣơng với t(11;14).
T n su t t 4 14 à 1 . Sự chuyển đoạn này gây ra gen FGFR3 và
MMSET trên NST 4. FGFR3 là một thụ thể tyrosine kinase có ái lực cao với gia
đình FGF. Cả 2 gen tạo FGFR và MMSET không c trong tƣơng bào bình thƣờng,
nhƣng lại xuất hiện khi c t 4;14 . 75 các trƣờng hợp t(4;14) thì có biểu hiện tăng
MMSET và FGFR3. 25 trƣờng hợp còn lại chỉ c tăng MMSET. 10 các trƣờng
hợp có FGFR3 xảy ra trong giai đoạn bệnh tiến triển. Khi c đột biến t(4;14) ở giai
đoạn MGUS thì tiến triển thành bệnh đa u tủy xƣơng nhanh hơn. BN đa u tủy
xƣơng c t 4;14 c thụ thể sinh ung thƣ tyrosine kinase FGFR3. Hậu quả là quá
trình phosphoryl hóa chống lại quá trình chết tự nhiên của tế bào, làm cho tế bào
không đi vào chu trình chết tự nhiên. Do đ , khi ức chế tyrosine kinase FGFR3 là
cách điều trị nhắm tr ng đích.
T n su t t 14 1 à -10%. Điểm gãy trên NST 16q23 tại vùng 550-1350
Kilobytes tạo ra MAF. Tăng MAF trong 50 các trƣờng hợp. Ức chế MAF là điều
trị nhắm tr ng đích.
T n su t t 14 à . Sự chuyển đoạn này tạo ra cyclin D3 mRNA.
T n su t t 14 . Sự chuyển đoạn này tạo ra MAFB tại vị trí NST 20q23.
MAFB là biểu hiện của chuyển đoạn thứ phát [30].
1.4.1. . Thay đổi số ượng NST
Thêm NST hoặc mất NST: Thêm NST 1q, mất NST 13, mất NST 17 p. Thay
đổi số lƣợng NST cũng g p phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lƣợng bệnh [26].
a) M t NST 1
Mất NST 13 gặp trong 40-50% bệnh đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán, mất
NST 13 là một yếu tố tiên lƣợng độc lập, thuộc nh m tiên lƣợng trung bình [135].
Mất NST 13 thƣờng kết hợp với t(4;14), t(14;16), mất 17p, thêm 1q.
 8

Hình 1.2. Mất NST 13

b) M t NST 1
Mất NST 17p gây mất gen P53. Gen P53 là một gen ức chế sự phát triển của
khối u, nên khi không có gen P53 khối u sẽ phát triển nhanh và kh điều trị. Tần suất
chiếm 5-10 trƣờng hợp đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán nhƣng tiên lƣợng rất xấu.

Protein ức chế sự phát triển khối u

Hội chứng Charcot-Marie-Tooth

Hình 1.3. NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u
c) Đa bội
BN đa u tủy xƣơng đƣợc chia làm 2 nhóm tùy vào số lƣợng NST: Nhóm
không đa bội và nh m đa bội. Nh m không đa bội 46 NST , nh m đa bội gồm (>
46/47 NST), gần tứ bội (gần 74 NST . Đa bội đƣợc định nghĩa là khi c nhiều NST
có 3 nhiễm sắc thể (trisomie) trong quần thể tế bào. Đa bội trong đa u tủy xƣơng
thƣờng là thêm một hoặc nhiều NST trong rất nhiều NST, trừ NST 1,13, 21. Đa bội
sẽ gây ra biểu hiện gen quá mức trên các NST bị tổn thƣơng. Các gen này làm cho
tế bào phát triển, dẫn đến thành lập dòng tƣơng bào đơn dòng. Kết quả tạo ra một
dòng tƣơng bào gây sản xuất quá nhiều kháng thể [65].
 9

d) Không đa bội (Aneuploidy)

Nh m không đa bội c 46 NST. BN đa u tủy xƣơng mà không c đa bội thì
sẽ có IGH cao, chuyển đoạn với 5 NST khác. Trong nh m NST không đa bội,
thƣờng là mất NST 13 hoặc thêm 1q.
Thiểu bội là bộ NST < 46 NST. Thiểu bội c ý nghĩa tiên lƣợng xấu [121].
1.4.2. Tƣơng tác giữa tƣơng bào và vi môi trƣờng tủy xƣơng
1.4.2.1. Vai trò của tế bào đệm trong tủy xương
Ngoài các đột biến gen gây bệnh còn có sự tƣơng tác giữa tƣơng bào với vi
môi trƣờng tủy xƣơng g p phần làm cho tế bào ác tính tăng sinh trong tủy xƣơng.
Trong suốt giai đoạn bệnh, tƣơng bào khu tr trong tủy xƣơng và phụ thuộc vào các
yếu tố tăng trƣởng. Trong tủy xƣơng, tƣơng bào kết dính vào tế bào đệm thông qua
một loạt chất kết dính nhƣ dòng β1 VLA-4, VLA-5, VLA-6, cũng còn gọi là
CD49d, CD49e, CD49f), chất gian bào (ICAM -1) và chất kết dính tế bào vào mạch
máu VCAM-1. Hơn nữa, tế bào đệm sinh ra yếu tố SDF-1, yếu tố này gắn với
CXCR4 trên bề mặt tƣơng bào. Sự gắn kết này gây ra hóa ứng động tƣơng bào và
tăng điều hòa chất kết dính bề mặt nhƣ VLA-4. Tƣơng bào dễ dàng di chuyển trong
tủy xƣơng nhờ vào các chất khác nhƣ CD138, CD38, CD44, CD106 [113].
1.4. . . Vai trò của các cytokin và các yếu tố tăng trưởng
Các nghiên cứu cho thấy rất nhiều cytokin và các yếu tố tăng trƣởng ảnh
hƣởng đến sự tăng sinh và kéo dài thời gian sống của tƣơng bào. Trong đ yếu tố
tăng trƣởng giống insulin (IGF-1) và IL-6 là quan trọng. Một số các cytokin khác
nhƣ yếu tố hoại tử bƣớu (TNF-α , SDF-1 α và yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu
VEGF c vai trò gi p tăng sinh tƣơng bào ác tính bằng cách tăng sự kết dính của
chúng với các tế bào đệm của tủy xƣơng [7] Hình 1.4 .
1.4. . . Vai trò của tín hiệu nội bào
Các cytokin đƣợc tiết ra có ảnh hƣởng đến các tín hiệu nội bào. Các cytokin
càng nhiều thì tế bào đƣợc phát tín hiệu càng nhiều. Các tín hiệu nội bào sẽ làm cho
tế bào tăng sinh liên tục, không đi vào con đƣờng chết theo chu trình làm cho khối u
ngày càng tăng sinh và phát triển. Khoảng 50 BN đa u tủy xƣơng c sự hoạt hóa
NF kappa B (Nf-kB). Nf-kB hoạt động nhƣ yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủy
xƣơng, làm tế bào thoát chết theo chu trình (Hình 1.5).
 10

H nh 1 4 Tƣơng tác giữa tƣơng bào và vi môi trƣờng tủy xƣơng

(Nguồn: Jesus San Miguel (2011) Multiple myeloma) [113]

H nh 1 5 Các con đƣờng tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xƣơng
(Nguồn: Nature Reviews Cancer 7, 585-598 (August 2007))
 11

Tƣơng tác giữa tƣơng bào ác tính và tế bào đệm tủy xƣơng sinh ra các
cytokin. Các cytokin này kích thích con đƣờng tín hiệu nội bào nhƣ là con đƣờng
hoạt hóa Nf-kB làm cho tế bào không chết theo chƣơng trình. Do đ khối u tăng
sinh và phát triển (Hình 1.5).
1.4. .4. Suy thận
Suy thận vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong của BN đa u tủy xƣơng.
Tăng chuỗi nhẹ tự do là nguyên nhân thƣờng nhất gây bệnh ống thận mô kẽ làm cho
suy thận. Bình thƣờng có khoảng 500mg chuỗi nhẹ tự do, đa dòng đƣợc tiết ra từ
các tế bào lympho, thận bài tiết khoảng 1-10 mg chuỗi nhẹ tự do mỗi ngày. Trong
trƣờng hợp bệnh đa u tủy xƣơng chuỗi nhẹ tự do đƣợc sản xuất quá nhiều, thận sẽ
thải ra qua nƣớc tiểu và kết quả là sự xuất hiện của protein Bence Jones trong nƣớc
tiểu.
Song song đ , nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do làm tổn thƣơng ống thận gần,
gây trụ thận. Chuỗi nhẹ tự do tƣơng tác với tế bào của ống thận gần, gây viêm và xơ
hóa ống thận, là đặc điểm chính của bệnh thận trong bệnh đa u tủy xƣơng. Chuỗi
nhẹ tự do đƣợc lọc qua cầu thận, sau đ di chuyển dần đến đoạn lên của quai Henle,
gặp protein Tamm-Horsfall, sự kết hợp này tạo ra trụ thận. Trụ thận gây ra sự tắc
ống thận do đ gây suy thận [132]. Tắc nghẽn càng nhanh khi dùng Furosemide.
Khi nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong nƣớc tiểu tăng trên 2 g/ngày sẽ c nguy cơ suy
thận cấp, tuy nhiên cũng không phải 100% BN có nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do
là có suy thận cấp. Không c cách nào tiên đoán suy thận cấp sẽ xảy ra, cách dự
phòng là đo nồng độ của chuỗi nhẹ tự do, và giảm các yếu tố kết tủa là bắt buộc.
Trong một số trƣờng hợp hiếm, chuỗi nặng hoặc toàn bộ globulin miễn dịch
cũng gây suy thận. Hội chứng thận hƣ do lắng đọng dạng tinh bột (Amyloide) tại
cầu thận. Ngoài ra, tăng canxi máu, dùng các thuốc giảm đau loại kháng viêm
không c Corticoide NSAID cũng gây suy thận. Các yếu tố góp phần suy thận có
thể điều chỉnh đƣợc nhƣ mất nƣớc, tăng canxi máu, các thuốc gây độc thận, nhiễm
trùng. Các yếu tố này góp phần gây tổn thƣơng ống thận tong bệnh đa u tủy xƣơng
nhƣng có thể hồi phục.
 12

H nh 1 6 Cơ chế suy thận trong bệnh đa u tủy xƣơng

(Nguồn: www.wikilite.com)

1.5. CHẨN ĐOÁN BỆNH

1.5.1. Tiêu chuẩn của Durie Salmon năm 1975 [42]
1. .1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Gồm 1 chính và 1 phụ, hoặc 3 tiêu chuẩn phụ.
Tiêu chuẩn Các yếu tố
Chính - U tƣơng bào
- Tuỷ đồ: C tƣơng bào > 30
- M-protein: IgG > 3,5 g% hoặc IgA > 2 g%
- Nƣớc tiểu: Chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda >1 g/ nƣớc tiểu 24 giờ
Phụ - Tƣơng bào trong tuỷ: 10-30%
- Có huỷ xƣơng
- C M protein nhƣng ít hơn số trên
- Giảm: IgM < 0,5 g%, IgA < 1 g%, IgG < 0,6 g%
 13

1. .1. . Phân giai đoạn [4 ]

Giai đoạn I - Hb >100g/L
- Canxi máu: bình thƣờng
- Xƣơng bình thƣờng, hoặc u tƣơng bào
- M-protein thấp: IgG < 5 g%, IgA < 3 g%
- Chuỗi nhẹ trong nƣớc tiểu < 4 g /24 giờ
Giai đoạn II - Giữa I và III
Giai đoạn III - Hb < 85 g/L
- Canxi máu> 2,75 mmol/L
- > 3 ổ huỷ xƣơng
- M-protein: IgG > 7 g%, IgA > 5 g%
- Chuỗi nhẹ trong nƣớc tiểu > 12g /24 giờ
- Giai đoạn A: Creatinine máu: < 2 mg%.
- Giai đoạn B: Creatinine máu: ≥ 2 mg .

1.5.2. Tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tuỷ xƣơng 2006 (IMWG)
[41],[50]
1. . .1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
1. Tƣơng bào trong tủy xƣơng ≥ 10 hoặc u tƣơng bào .
2. C protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nƣớc tiểu (ngoại trừ
trƣờng hợp thể không tiết).
3. Có bằng chứng của tổn thƣơng cơ quan đích đƣợc xem là hậu quả của rối
loạn tăng sinh dòng tƣơng bào.
- Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L ≥ 11,5 mg/dL .
- Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg ≥ 173 µmol/L .
- Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb <10 g/dL).
- Tổn thƣơng xƣơng: Loãng xƣơng, hủy xƣơng, gãy xƣơng bệnh lý.
 14

1. . . . Xếp giai đoạn theo hệ thống xếp oại quốc tế: ISS
Giai đoạn Tiêu chí
β2m < 3,5 mg/L
I
Albumin máu ≥ 3,5 g/dL
II Giữa I và III
III β2m > 5,5 mg/L

Phân dƣới nhóm:

- Giai đoạn A: Creatinine máu: < 2 mg%.
- Giai đoạn B: Creatinine máu: ≥ 2 mg .
1.5.3. Chẩn đoán phân biệt
1.5.3.1. Tăng gamma đơn dòng chưa xác định MGUS
Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định chiếm 3,2% ở ngƣời trên 50 tuổi và
5,8% ở ngƣời trên 70 tuổi [70]. Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định đặc trƣng bởi
M- protein < 30g/L, tƣơng bào trong tủy < 10%, không có bằng chứng của phá hủy
mô do bệnh tăng sinh kháng thể đơn dòng [67]. Giai đoạn này chuyển qua bệnh đa u
tủy xƣơng khoảng 1% một năm. Yếu tố chính làm cho MGUS tiến triển thành bệnh
đa u tuỷ xƣơng bao gồm loại M-protein, bất thƣờng tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do và hơn
95% có bất thƣờng về gen, NST.
Khi tỷ lệ tƣơng bào trong tủy xƣơng dƣới 10 nhƣng BN c hội chứng thận
hƣ, suy tim sung huyết, bệnh thần kinh ngoại biên, tụt huyết áp tƣ thế đứng và gan
to, chẩn đoán thƣờng nhất là thoái hóa dạng bột (amyloidosis), là do sự lắng đọng
của chuỗi nhẹ ở các cơ quan. Mặt khác, cần lƣu ý rằng các BN có những triệu
chứng toàn thân, hủy xƣơng, lƣợng M-protein ít, tƣơng bào trong tủy < 10%, chẩn
đoán thƣờng gặp là carcinom tuyến di căn xƣơng kết hợp ngẫu nhiên với tăng kháng
thể đơn dòng không xác định.
1. . . . Đa u tủy xương tiềm ẩn SMM
Danh từ đa u tủy xƣơng tiềm ẩn đƣợc định nghĩa đầu tiên bởi tác giả Kyle và
Greipp khi thấy sự hiện diện của M-protein huyết thanh > 30 g/L và có trên 10%
 15

tƣơng bào trong tủy xƣơng, nhƣng không c sang thƣơng hủy xƣơng hay những
biểu hiện lâm sàng của bệnh gamma đơn dòng [67]. Tiêu chuẩn của đa u tủy xƣơng
tiềm ẩn bao gồm nồng độ M-protein > 30 g/L, và / hoặc c > 10 tƣơng bào trong
tủy xƣơng, không c bằng chứng của hủy các cơ quan do bệnh tăng gamma đơn
dòng. Khoảng 10 BN đa u tủy xƣơng c tiền căn đa u tủy xƣơng tiềm ẩn. Hầu hết
các trƣờng hợp đa u tủy xƣơng tiềm ẩn sẽ diễn tiến thành bệnh đa u tủy xƣơng.
Nguy cơ chuyển thành bệnh đa u tủy xƣơng mỗi năm là 10 trong 5 năm đầu tiên
và giảm còn 3 trong 5 năm kế tiếp, khoảng 73 trong 15 năm. Yếu tố nguy cơ để
chuyển thành bệnh đa u tủy xƣơng bao gồm nồng độ M-protein máu cao, dòng
kháng thể loại IgA, c hơn 20 tƣơng bào trong tủy xƣơng, c chuỗi nhẹ tự do
trong nƣớc tiểu và c hơn 95 tƣơng bào bất thƣờng trong tủy xƣơng.

Hình 1.7. Các giai đoạn biểu hiện của tổn thƣơng d ng tƣơng bào

1.5.3.3. Bạch c u dòng tương bào P asma ce eukemia

Bạch cầu dòng tƣơng bào đƣợc mô tả bởi Kyle năm 1974, đặc trƣng bởi số
lƣợng tế bào tƣơng bào máu ngoại vi chiếm > 20% trong tổng số bạch cầu (số lƣợng
tuyệt đối > 2.109/L) [130]. Có 2 dạng bạch cầu dòng tƣơng bào: bệnh mới chẩn
đoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh đa u tủy xƣơng đã chẩn đoán. Biểu hiện lâm
sàng của bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào rất nặng, rất kh điều trị, thƣờng kháng trị.
 16

1. . .4. U tương bào đơn độc

U tƣơng bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòng tƣơng
bào, khối u thƣờng nằm trên cột sống. Chẩn đoán thƣờng dựa vào sinh thiết khối u,
giải phẫu bệnh lý cho thấy c tƣơng bào trong mẫu mô của khối u. Ngoài ra, không
phát hiện bằng chứng tăng tƣơng bào trong tủy xƣơng. Điều trị bao gồm xạ trị tại
chỗ. Sau 10 năm theo dõi 2/3 BN c thể chuyển thành đa u tủy xƣơng, thời gian
trung bình là 2 năm.
1.5.3.5. U tương bào ngoài tủy Extramedu ary p asmacytoma
U tƣơng bào ngoài tủy là loại u tƣơng bào xuất phát ngoài tủy xƣơng, thƣờng
ở đƣờng hô hấp trên mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân). Những vị trí khác bao
gồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và da. Trong hầu hết
các trƣờng hợp chỉ có một vị trí nhƣng đôi khi cũng gặp ở nhiều vị trí khác nhau.
Chẩn đoán dựa trên sinh thiết.
1. . . . Đa u tủy xương thể không tiết
Đây là dạng đặc biệt của bệnh đa u tủy xƣơng, rất khó chẩn đoán. Cách duy
nhất là chứng minh đƣợc sự hiện diện của tƣơng bào trong tủy xƣơng. Số lƣợng
tƣơng bào trong tủy chiếm > 10%. Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết thanh bất
thƣờng. Định lƣợng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị [94].
1. . . . Đa u tủy xương oại IgM
Đây là dạng đa u tủy xƣơng hiếm gặp, phải chẩn đoán phân biệt với bệnh
Waldenstrom macroglobulinemia (bệnh Waldenstrom). Hình dạng và kiểu hình
miễn dịch của tế bào giúp chẩn đoán, cũng nhƣ c sang thƣơng hủy xƣơng mà trong
bệnh Waldenstrom không có.
1. . .8. Đa u tủy xương dạng đặc xương Hội chứng POEMS
Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (Polyneuropathy), gan lách
hạch lớn, bệnh nội tiết, có xuất hiện M-protein và c sang thƣơng da. Bệnh cảnh
lâm sàng bao gồm viêm mãn tính dây thần kinh gây thoái h a đa dây thần kinh. Tổn
thƣơng thần kinh vận động nhiều hơn thần kinh cảm giác. Có nhiều sang thƣơng
đặc xƣơng. Biểu hiện lâm sàng là gan to, tăng sắc tố da, sang thƣơng mao mạch trên
 17

da, vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, phù gai thị, rậm lông. Loại M-protein thƣờng là
IgA Lambda < 30 g/L và c ít hơn 5 tƣơng bào trong tủy xƣơng. Sinh thiết tại
vùng xƣơng đặc giúp chẩn đoán.
1.6. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ
Lịch sử dùng nhóm Alkyl và Corticoid:
Hơn 100 năm sau khi trƣờng hợp đầu tiên đƣợc ghi nhận vào Y văn, vào năm
1958 tác giả Blokhin báo cáo dùng Melphalan để điều trị cho 3/6 BN. Sau đ vào
năm 1962 tác giả Bersagel báo cáo dùng Melphalan cho 8/24 BN cho thấy có kết
quả tốt [69]. Những năm 1960 tác giả Maas kết hợp Melphalan với Prednisone cho
thấy kết quả tốt hơn dùng Melphalan đơn thuần [69]. Tác giả Harley mở đầu cho
việc dùng kết hợp Carmustine, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone để
điều trị cho những BN đa u tủy xƣơng.
Phân tích gộp 20 nghiên cứu ngẫu nhiên gồm 4.930 BN Đa u tủy xƣơng cho
thấy phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể so với
các phác đồ khác. Do đ phác đồ MP vẫn còn có giá trị trong nhiều thập niên.
Nhƣng phác đồ MP không khác với các phác đồ khác về thời gian đáp ứng và tỷ lệ
sống toàn bộ [69].
1.6.1. Melphalan
1. .1.1. Cơ chế tác dụng
Melphalan là L-phenylalanine mustard, là một dẫn xuất của nitrogen
mustard. Melphalan thuộc nhóm alkyl, hoạt tính chống lại tế bào ung thƣ. Tên h a
học của melphalan là 4- bis 2-chloroethyl amino-L-phenylalanine. Thuốc này có
công thức là C13H18Cl2N2O2, TLPT 305.20 Dalton. Cơ chế tác dụng là làm gãy
đoạn DNA, do đ không tổng hợp đƣợc DNA, làm cho không tổng hợp đƣợc tế bào
[95],[122].
1. .1. . Tác dụng phụ của Me pha an
Melphalan thuộc nhóm alkyl:
- Độc tủy xƣơng: Ức chế tủy xƣơng c thể tích tụ liều và hồi phục khi ngƣng
thuốc.
 18

- Tiêu h a: Chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng.
- Da: Phát ban, ngứa.
- Sinh dục: Vô sinh.
- Gây ung thƣ thứ phát: Gây bệnh bạch cầu cấp [33]

Hình 1.8. Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl
(Nguồn: Rang et al: pharmacology 5E)
1.6.2. Corticoid
1.6.2.1. Cơ chế tác dụng
Ức chế tế bào bƣớu phát triển và đƣa tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên.
1.6.2.2. Tác dụng phụ của corticoide
- Tiêu hóa: Viêm loét dạ dày.
- Tim mạch: Cao huyết áp.
- Rối loạn dung nạp glucose, rối loạn phân bố mỡ, teo cơ.
- Thần kinh: Thay đổi hành vi, thay đổi tâm thần.
- Loãng xƣơng, hoại tử chỏm xƣơng đùi.
- Da: Mỏng da, dễ xuất huyết dƣới da.
- Nhiễm trùng: Dễ nhiễm trùng [34].
 19

1.6.3. Bortezomib
1. . .1. Cơ chế tác dụng
Bortezomib đƣợc phát hiện năm 1995. Ngƣời ta nhận thấy Bortezomib có tác
động đến tế bào đa u tủy xƣơng. Tế bào đa u tủy rất nhạy với Bortezomib. Tên hóa
học của Bortezomib là 1R-3-methyl-1-2S-1-oxo-3-phenyl-2-pyrazinylcarbonyl
amin propyl amin butyl boronic acid.
Bortezomib là chất ức chế proteasome 26S của tế bào động vật có vú. Proteasome
26S là phức hợp protein lớn làm thoái biến protein ubiquitin. Trong cơ thể con
đƣờng Ubiquitin-Proteasome đ ng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ các
protein nội bào. Ức chế proteasome 26S ngăn chặn quá trình phân giải protein nội
bào làm ảnh hƣởng đến dòng thác tín hiệu bên trong tế bào, đƣa tế bào vào chu trình
chết tự nhiên. Thử nghiệm đã cho thấy Bortezomib là thuốc gây độc tế bào đối với
nhiều loại ung thƣ khác nhau trên in vitro. Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển
khối u. Bortezomib tác động trực tiếp vào tế bào tƣơng bào ác tính trong môi trƣờng
tủy xƣơng, ức chế tiết cytokin, ức chế phân tử gắn kết, ức chế tăng sinh mạch máu
[125]. Bortezomib ức chế hoạt tính của NF-kB, chất điều hòa tín hiệu nội bào, ức
chế tín hiệu tới nhân, ức chế tổng hợp DNA. Do đ đƣa tế bào vào chu trình chết.
Ngoài ra Bortezomib còn ức chế tiết yếu tố hoại tử bƣớu (TNF-α , ức chế tiết NF-
kB làm cho tƣơng bào ác tính không dính đƣợc vào tế bào đệm của tủy xƣơng làm
giảm tiết IL-6. Hơn nữa, Bortezomib ức chế sự tăng sinh mạch máu trong môi
trƣờng tủy xƣơng làm cho khối u không có mạch máu nuôi. Tóm lại Bortezomib ức
chế sự tăng sinh tế bào, hóa ứng động tế bào, sự gắn kết tế bào, hình thành mạch
máu mới. Do đ , Bortezomib ức chế tế bào bƣớu tăng sinh và phát triển [125].
 20

Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của Bortezomib

(Nguồn: Millennium)

Hình 1.10. Cơ chế tác dụng của Bortezomib

(Nguồn: Teru Hideshima 2011. Mol Cancer Ther)

Bortezomib ức chế NF-kB, ức chế yếu tố hoại tử bƣớu, ức chế tƣơng bào ác
tính dính vào tế bào đệm của tủy xƣơng.
 21

1.6.3.2. Dược động học của Bortezomib

Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ở liều 1,3 mg/m2 ở 11 bệnh nhân đa u tủy
xƣơng, nồng độ Bortezomib trong huyết tƣơng đạt đƣợc tối đa ở liều đầu tiên trung
bình là 112 ng/ml. Ở những liều tiếp theo, nồng độ trong huyết tƣơng đạt đƣợc tối
đa trung bình từ 89-120 ng/ml. Thời gian bán hủy trung bình của Bortezomib từ 40-
193 giờ. Bortezomib đƣợc thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liều
tiếp theo. Bortezomib tiêm dƣới da không kém hơn về mặt hiệu quả so với dạng
tiêm tĩnh mạch [80],[82].
Phân bố: Bortezomib phân bố rộng rãi ở các mô ngoại biên. Tỷ lệ gắn kết
của Bortezomib với protein huyết tƣơng ngƣời trung bình khoảng 83% trên khoảng
nồng độ từ 100-1000 ng/mL.
Chuyển hóa: Bortezomib đƣợc chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa thông
qua men cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2. Đƣờng chuyển hóa chính là khử gốc
boronate tạo thành 2 chất chuyển hóa khử boronate. Sau đ chịu sự thủy phân để tạo
ra nhiều chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa deboronate-bortezomib là chất không có
hoạt tính nhƣ chất ức chế proteasome 26S.
Thải trừ: Đƣờng thải trừ của Bortezomib chƣa đƣợc xác định ở ngƣời.
Suy gan: Không có nghiên cứu về dƣợc động học của Bortezomib đƣợc tiến
hành ở bệnh nhân suy gan.
Suy thận: Nghiên cứu dƣợc động học đƣợc tiến hành trên những bệnh nhân
có mức suy thận khác nhau: bình thƣờng, giảm nhẹ, giảm vừa, giảm nặng, BN lọc
thận. Các bệnh nhân đƣợc tiêm tĩnh mạch liều 0,7 đến 1,3 mg/m2 Bortezomib 2
lần/tuần. Mức độ tiếp xúc với thuốc (diện tích dƣới đƣờng cong và nồng độ đỉnh
của Bortezomib ở liều chuẩn hóa) thì gần nhƣ nhau giữa tất cả các nhóm.
An toàn tiền lâm sàng: Bortezomib không gây độc tính trên gen. Bortezomib
có thể có khả năng ảnh hƣởng trên sự sinh sản ở cả nam và nữ.
 22

1. . . . Các giai đoạn nghiên cứu dùng Bortezomib

Nghiên cứu pha I dùng Bortezomib trên những BN bị bệnh lý huyết học ác
tính, kết quả cho thấy cho thấy Bortezomib c đáp ứng trên 9/9 BN đa u tủy xƣơng
[127].
Năm 2003 tác giả Richardson PG nghiên cứu pha II trên 202 BN đa u tủy
xƣơng đƣợc dùng phác đồ có Bortezomib cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 35 , đáp ứng
hoàn toàn và một phần là 27% [109].
Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,
ngẫu nhiên mù đôi trên 682 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nƣớc, bao gồm Châu Âu,
Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á. Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (Melphalan,
Prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone). Kết
quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP. Tỷ
lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP. Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê.
[97],[98].
Qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy phác đồ có chứa
Bortezomib nhƣ VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone), VD (Bortezomib,
Dexamethasone), có tỷ lệ đáp ứng cao, tăng tỷ lệ sống còn, tăng tỷ lệ sống không
biến cố ở BN đa u tủy xƣơng [77]. FDA đã chấp nhận cho thuốc Bortezomib đƣợc
dùng trong điều trị bệnh đa u tủy xƣơng tái phát từ năm 2003 và điều trị cho BN đa
u tủy xƣơng mới chẩn đoán từ năm 2006 [17],[80].
1.6.3.4. Tác dụng phụ của Bortezomib
Bortezomib phải đƣợc dùng dƣới sự giám sát của BS có kinh nghiệm trong
điều trị chống ung thƣ. Trƣớc khi bắt đầu chu kỳ mới cần đánh giá công thức máu,
chức năng gan, thận, đƣờng huyết, ion đồ, M-protein và các biến chứng thần kinh,
tiêu hóa, tình trạng nhiễm trùng. Các biến chứng có thể gặp khi dùng Bortezomib
nhƣ:
- Tác dụng phụ về huyết học: BN có thể bị giảm tiểu cầu, trong chu kỳ 1 và
2, thƣờng xảy ra vào ngày 1-11 của chu kỳ, trong khoảng thời gian đang dùng thuốc
 23

và thƣờng hồi phục vào ngày 12-21. Mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu liên quan
đến số lƣợng tiểu cầu trƣớc điều trị [77]. Giảm bạch cầu chiếm 14%.
- Tác dụng phụ về thần kinh: Bệnh lý thần kinh nổi bật là bệnh lý thần kinh
cảm giác. 11% BN có bệnh thần kinh ngoại biên nhƣ tê tay chân, cảm giác nóng
bỏng, dị cảm. Khi có triệu chứng thần kinh thì giảm liều nhƣ khuyến cáo.
- Tác dụng phụ về da: 9% BN có nổi ban ở da [82].
- Tác dụng phụ về tiêu hóa: Bortezomib có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón.
Điều chỉnh liều Bortezomib: Vì tác dụng phụ của Bortezomib có ảnh hƣởng
đến thần kinh ngoại biên nên cần giảm liều khi xuất hiện triệu chứng [80],[89].
Bảng 1.2. Bảng điều chỉnh liều Bortezomib
Triệu chứng thần kinh
Độc tính Điều chỉnh liều
ngoại biên
Mất phản xạ gân xƣơng, không
Độ 1 Không thay đổi liều
ảnh hƣởng đến chức năng
Mất cảm giác, tê tay, ảnh hƣởng
Độ 2 hoặc Giảm 25% liều
đến chức năng nhƣng không ảnh
Độ 1 + đau (1 mg/1m2)
hƣởng đến hoạt động hàng ngày
Ngƣng Bortezomib cho đến
Độ 3 hoặc Mất cảm giác, tê tay, ảnh hƣởng khi triệu chứng hồi phục.
Độ 2 + đau đến hoạt động hàng ngày Bắt đầu lại liều 50% (0,7
mg/m2)
Độ 4 hoặc
Tàn tật Ngƣng Bortezomib
Độ 3 + đau

- Trong bệnh đa u tủy xƣơng các thuốc nhóm alkyl, Corticoid và Bortezomib
ức chế tế bào phát triển và đƣa tế bào chết theo chu trình. Hiệu quả của Bortezomib
là ức chế con đƣờng tín hiệu nội bào NF-kB. Thalidomide và Bortezomib ức chế sự
tƣơng tác giữa tế bào đệm tủy xƣơng và tƣơng bào, ức chế sự sản xuất IL-6. Mũi tên
liên tục chỉ sự kích thích, mũi tên gián đoạn chỉ sự ức chế (Hình 1.11).
 24

H nh 1 11 H nh cơ chế tác động chung của các thuốc

Corticoide, Melphalan, Bortezomib
(Nguồn: Salamano-Giovanni.blogspot.com)
1.6.4. Các phác đồ điều trị
1.6.4.1. Phác đồ VMP: Bortezomib, Me pha an, Prednison [1 ]
Bảng 1.3. Phác đồ VMP
Tên thuốc Liều lƣợng Thời gian dùng Đƣờng dùng
Bortezomib 1,3 mg/m2 N 1, 4, 8, 11 TDD [82]
Melphalan 9 mg/m2 N1-4 Uống
Prednison 60 mg/m2 N1-4 Uống
Chu kỳ 21 ngày. Dùng 8 chu kỳ. Bortezomib mỗi 3 tuần, MP mỗi 6 tuần.
Khi Creatinine ≥ 2 mg giảm liều Melphalan: 4,5 mg/m2 [32]
CK: chu kỳ , TDD: tiêm dƣới da , N: ngày

1.6.4.2. Phác đồ VD: Bortezomib, Dexamethasone [1 ]

Bảng 1.4. Phác đồ VD
Tên thuốc Liều lƣợng Thời gian dùng Đƣờng dùng
Bortezomib 1,3 mg/m2 N 1, 4, 8, 11 TDD
CK1,2: N1-4, N9-12
Dexamethasone 40 mg Uống
CK3,4: N1,4,8,11
Chu kỳ 21 ngày, CK: chu kỳ , TDD: tiêm dƣới da , N: ngày
 25

1.6.4.3. Điều chỉnh iều theo tuổi

Bảng 1.5. Bảng điều chỉnh liều theo tuổi
Thuốc < 65-75 tuổi > 75 tuổi > 80 tuổi

Dexamethasone mỗi tuần 40 mg 20 mg 10 mg

Melphalan (N1-4) 0,25 mg/kg 0,18 mg/kg 0,13 mg/kg

Nguồn: Palumbo et al. Blood 2008 [87]

1.7. GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI

1.7.1. Lịch sử ghép tế bào gốc ngoại vi (TBGNV)
Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1
BN đa u tủy xƣơng bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xƣơng .
McElwain và Powles báo cáo trƣờng hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào
đƣợc ghép TBGNV tủy xƣơng. BN đƣợc dùng Melphalan 140 mg/m2 và cần phải
hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu. Barlogie và cộng sự phát triển chƣơng
trình tự ghép TBGNV cho BN đa u tủy xƣơng [69]. Dùng phác đồ VD 4 chu kỳ, sau
4 chu kỳ đánh giá đáp ứng, nếu đạt hơn lui bệnh một phần nghĩa là lui bệnh hoàn
toàn, lui bệnh một phần rất tốt, lui bệnh một phần) thì thu thập tế bào gốc máu ngoại
vi và ghép TBGNV tự thân [15]. Sau ghép TBGNV củng cố thêm 2 chu kỳ VD.
Ghép TBGNV tự thân hoặc dị thân [2],[4]. Hầu hết là ghép TBGNV tự thân,
một số ít trƣờng hợp ghép TBGNV dị thân [1]. Nhóm tự ghép TBGNV có tỷ lệ
sống không biến cố (EFS) và sống toàn bộ OS cao hơn h a trị đơn thuần. Có thể
ghép TBGNV vào thời điểm sau hóa trị 4 chu kỳ hoặc khi tái phát. Tỷ lệ sống còn
của ghép TBGNV vào thời điểm sau hóa trị 4 chu kỳ và ghép TBGNV vào thời
điểm tái phát thì không có sự khác nhau [95].
1.7.2. Ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân
Chọn lựa BN để ghép TBGNV tùy thuộc từng quốc gia và tùy tình huống cụ
thể. Ở Hoa Kỳ, tuổi để ghép TBGNV là dƣới 77 tuổi, ở Châu Âu tuổi dƣới 65 tuổi,
hiện nay ở Việt Nam tuổi ghép TBGNV khi BN dƣới 60 tuổi. Hầu hết các trung tâm
đều không chọn BN lớn tuổi để ghép TBGNV vì BN không dung nạp đƣợc độc tính
của Melphalan liều cao [93].
 26

1.7.3. Ghép tế bào gốc ngoại vi dị thân

Ghép TBGNV dị thân cần phù hợp HLA giữa ngƣời nhận và ngƣời cho [8].
Chỉ có khoảng 5-10 BN đa u tủy xƣơng phù hợp với ghép TBGNV dị thân bởi vì
BN lớn tuổi, thiếu ngƣời cho phù hợp HLA, suy thận và suy chức năng tim phổi.
Ghép TBGNV dị thân trong bệnh đa u tủy xƣơng vẫn còn đang bàn cải vì ghép
TBGNV dị thân có tỷ lệ tử vong cao và không có bằng chứng cho thấy kết quả tốt
hơn ghép TBGNV tự thân [16],[97].
1.7.4. Phác đồ điều trị cho BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi
Tất cả BN đều đƣợc điều trị mở đầu trƣớc ghép TBGNV. Việc hóa trị này
giúp làm giảm các tế bào ác tính trong tủy xƣơng và các cơ quan. H a trị liều cao
trƣớc ghép TBGNV cho tỷ lệ sống cao nhất. Thông thƣờng, phƣơng pháp đƣợc
chọn lựa là hóa trị liều cao, sau đ tự ghép TBGNV hoặc ghép TBGNV vào lúc
bệnh tái phát [93]. Chọn lọc BN cho ghép TBGNV lần 2, thực hiện trong thời gian
ngắn sau khi ghép TBGNV lần 1 có thể có hiệu quả tốt hơn ghép TBGNV 1 lần.
Các phác đồ dùng để điều trị trƣớc ghép TBGNV bao gồm:
1. Bortezomib - Dexamethasone (khuyến cáo 1) [111].
2. Bortezomib - Doxorubicin - Dexamethasone (khuyến cáo 1) [75].
1.7.5. Tiêu chuẩn lựa chọn BN ghép tế bào gốc ngoại vi
1. Tuổi ≤ 60 tuổi (Châu Mỹ: < 75 tuổi, Châu Âu: < 65 tuổi).
2. Bilirubin trực tiếp < 2 mg%.
3. Creatinine < 2,5 mg%.
4. ECOG: 0, 1, 2.
5. Không suy tim, suy gan, tâm thần [98].
1 7 6 Các bƣớc điều trị cho BN ghép tế bào gốc ngoại vi
Dùng 4 chu kỳ hóa trị trƣớc ghép TBGNV: Sau 4 chu kỳ hóa trị, đánh giá
đáp ứng điều trị. Đáp ứng phải đạt đáp ứng đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần
rất tốt hoặc đáp ứng một phần) mới có thể thu thập tế bào gốc [35],[56]. Sau khi thu
thập tế bào, có thể ghép TBGNV cho BN ngay hoặc để dành để ghép TBGNV vào
thời điểm tái phát [4]. Khi dùng phác đồ có Bortezomib, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trƣớc
ghép TBGNV là 65%, tỷ lệ đáp ứng sau ghép TBGNV là 88 , đáp ứng hoàn toàn
 27

là 33 và đáp ứng một phần rất tốt là 22 . Phác đồ VD c độc tính nhẹ, BN có thể
dung nạp đƣợc [52].
Huy động TBGNV: Dùng phác đồ G-CSF: Neupogen 300 µg: 1 lọ x 2
lần/ngày, TDD cho đến khi kết thúc quy trình tách và thu gom TBGNV.
Tách và thu gom TBGNV: Từ ngày thứ 4 trở đi, đếm tế bào CD34, nếu đạt
≥ 10 tế bào/µL máu thì sử dụng máy tách tế bào tự động COBE-SPECTRA thu
gom từ 2–3 ngày để c lƣợng tế bào CD34. Kết thúc thu gom nếu số lƣợng CD34
(+) > 3.106/kg [21].
Chế biến, bảo quản khối TBGNV: Thực hiện trong điều kiện vô trùng. Bảo
quản ở -1960C trong bình Nitơ lỏng để ghép TBGNV lƣu trữ [2] [3].
Điều kiện hóa trƣớc ghép TBGNV: Melphalan 200mg/m2 truyền tĩnh mạch
1 ngày. Ghép TBGNV sau khi kết thúc Melphalan 24 - 48 giờ. Đối với ghép
TBGNV lƣu trữ: khối TBGNV đƣợc giải đông trong bình điều nhiệt 370C, truyền
TBGNV vào tĩnh mạch trung tâm qua sonde Hickman hoặc buồng tiêm dƣới da.
Săn sóc và điều trị hỗ trợ sau ghép TBGNV: BN đƣợc cách ly trong phòng
vô trùng, chế độ chăm s c điều dƣỡng vô trùng, thức ăn tiệt trùng và đảm bảo chế
độ dinh dƣỡng tốt, điều trị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm [24].
Theo dõi mọc ghép TBGNV phục hồi tạo máu:
Thời gian phục hồi tạo bạch cầu hạt là khoảng thời gian từ ngày ghép
TBGNV cho đến ngày số lƣợng bạch cầu hạt ≥ 1G/L [2].
Thời gian phục hồi tạo tiểu cầu là khoảng thời gian từ ngày ghép TBGNV
cho đến ngày số lƣợng tiểu cầu > 100G/L [9],[10].
1.8. ĐIỀU TRỊ
1.8.1. Mục tiêu điều trị
Tất cả BN c đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần rất tốt đều có kết
quả sống còn toàn bộ cao. Tuy nhiên, những BN thuộc nh m nguy cơ cao thì đạt lui
bệnh hoàn toàn có kết quả sống còn nhiều hơn nh m BN không đạt lui bệnh hoàn
toàn. Nhƣ vậy, ở nh m BN nguy cơ cao mục tiêu điều trị là đạt lui bệnh hoàn toàn
[97]. Khi điều trị cho BN đa u tủy xƣơng, cần thiết phải lựa chọn phác đồ điều trị.
 28

Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào nh m nguy cơ và tình trạng BN để xem BN
có thể ghép TBGNV đƣợc không [95]. Phác đồ có ghép TBGNV có kết quả tốt hơn
không ghép TBGNV [95].
1.8.2. Điều trị cho BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi
Hóa trị bằng phác đồ không có Melphalan ví dụ Bortezomib –
Dexamethasone, 4 chu kỳ để làm giảm tế bào bƣớu trong tủy xƣơng và máu ngoại
vi. Sau đ thu thập tế bào gốc và ghép TBGNV tự thân.
1 8 3 Điều trị cho BN không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi
BN không có chỉ định ghép TBGNV vì tình trạng hoạt động của BN kém
hoặc BN có bệnh lý đi kèm. Nếu BN không có chỉ định ghép TBGNV, cách điều trị
duy nhất là hóa trị đơn thuần. Phác đồ điều trị đa u tủy xƣơng c thể dùng cho tất cả
BN. Trƣớc đây, khi chƣa c các thuốc điều trị mới thì thời gian sống trung bình của
các BN đa u tủy xƣơng là 1 năm với BN ở nh m nguy cơ thấp. Hiện tại có các
thuốc điều trị mới thì sống trung bình của BN kéo dài khoảng 4 năm. H a trị bằng
phác đồ Bortezomib, Melphalan, Prednisone VMP [78]. Phác đồ VMP đạt đƣợc
đáp ứng hoàn toàn là 32 và đáp ứng toàn bộ là 89%, Khi theo dõi 16 tháng, tỷ lệ
sống không biến cố là 83% và sống toàn bộ là 90 . Theo dõi 4 năm, tỷ lệ sống toàn
bộ là 85% [115].
1.8.4. Điều trị các biến chứng
a) Thiếu máu
BN đa u tủy xƣơng c thiếu máu trong 97 các trƣờng hợp lúc chẩn đoán và
trong quá trình điều trị bệnh [15]. Việc điều trị thiếu máu phụ thuộc vào mức độ
thiếu máu và triệu chứng của BN. Khi BN thiếu máu có triệu chứng, cần truyền
máu. Truyền hồng cầu lắng để nâng Hb khoảng 110 g/L. Kết hợp với Erythropoietin
EPO 10.000 đơn vị, tiêm dƣới da x 3 lần/tuần [53]. Mục tiêu là để Hb đạt 110–120
g/L [39].
b) Đau xương
BN đa u tủy xƣơng c đau xƣơng gặp hơn 60 các trƣờng hợp và trên 20%
BN c loãng xƣơng [43]. Chụp X-quang xƣơng sọ, xƣơng cột sống, xƣơng chậu,
 29

xƣơng đùi để chẩn đoán bệnh và lập lại mỗi 6 tháng để tìm thêm các tổn thƣơng
xƣơng mới. Có thể làm MRI, PET-CT khi c đau xƣơng không giải thích đƣợc
[31],[83]. Nên dự phòng các vấn đề về xƣơng nhƣ đau xƣơng, gãy xƣơng bệnh lý,
chèn ép tủy sống. Tất cả BN đa u tủy xƣơng nên đƣợc khuyến khích vận động để
duy trì mật độ xƣơng nhƣng tránh hoạt động quá mức sẽ dễ gãy xƣơng [37].
Nên dùng Biphosphonate để giảm đáng kể các biến chứng về xƣơng nhƣ đau
xƣơng, gãy xƣơng bệnh lý [71]. Dùng liên tục trên 2 năm. Tác dụng chính của
nhóm Biphosphonate là làm giảm các biến cố về xƣơng [71].
1. Zoledronic acid, cần phải chỉnh liều khi có suy thận. Zoledronic 4 mg pha
trong NaCl 0,9% 100 ml truyền tĩnh mạch trên 15 phút, mỗi 4 tuần một lần.
2. Pamidronate không cần phải chỉnh liều khi có suy thận. Thuốc phải cần
pha trong dung dịch nƣớc muối sinh lý để truyền tĩnh mạch. Pamidronate 90 mg pha
trong NaCl 0,9% 500 ml truyền tĩnh mạch trên 2 giờ [104].
3. Làm giảm đau cho BN bằng các thuốc giảm đau và thuốc hóa trị sẽ giúp
ích trong kiểm soát đau do tổn thƣơng xƣơng. Tránh dùng các thuốc giảm đau loại
kháng viêm không Corticoid NSAID vì làm gia tăng nguy cơ suy thận [40].
4. Làm cứng đốt sống: Làm cứng đốt sống bằng cách bơm Xi măng cement
vào đốt sống bị xẹp [55].
c) Suy thận
Suy thận có thể mạn tính hoặc cấp tính, gặp trong 50 các trƣờng hợp [68] .
Nguyên nhân thƣờng do sản xuất quá mức các chuỗi nhẹ, lắng đọng chuỗi nhẹ tại
ống thận gây trụ thận, hội chứng thận hƣ, thoái h a dạng bột, tăng canxi máu, dùng
thuốc cản quang, tăng acid uric máu [40] [64]. BN nên đƣợc uống nhiều nƣớc hoặc
đƣợc truyền dịch để duy trì lƣợng nƣớc tiểu khoảng 3 lít nƣớc tiểu mỗi ngày. Các
thuốc có thể gây độc thận nhƣ Lenalidomide, Zolendronic acid, do đ cần phải điều
chỉnh liều thuốc [64]. Việc điều trị suy thận phụ thuộc vào việc điều trị bệnh gốc,
điều chỉnh các yếu tố góp phần suy thận nhƣ mất nƣớc, tăng canxi máu, nhiễm
trùng, thuốc. BN nên đƣợc dùng các thuốc hóa trị nhƣ Bortezomib, Dexamethasone,
Thalidomide sẽ giảm nhanh sự tiết các chuỗi nhẹ [103],[74].
 30

d) Nhiễm trùng
BN đa u tủy xƣơng thƣờng tăng nguy cơ nhiễm trùng [85]. Tỷ lệ nhiễm trùng
cao nhất trong 3-4 tháng đầu tiên của quá trình điều trị. Các yếu tố góp phần nhiễm
trùng bao gồm rối loạn chức năng tế bào lympho [72], ức chế chức năng tƣơng bào
bình thƣờng, giảm nồng độ kháng thể, hóa trị làm giảm bạch cầu hạt [85]. Nhiễm
trùng thƣờng là viêm phổi, nhiễm trùng tiêu h a. Vi trùng thƣờng là Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia Coli. Nên dùng kháng sinh dự
phòng cho các BN đa u tủy xƣơng[86]. Kháng sinh thƣờng dùng là Fluoroquinolone
(Levofloxacin 500mg mỗi ngày) hoặc Trimethoprime - Sulfamethoxasone (TMP-
SMX) 480 mg mỗi ngày, trong suốt 4 tháng đầu tiên sau hóa trị [86]. Đối với BN
đƣợc dùng Bortezomib nên dùng thêm thuốc phòng ngừa siêu vi Herpes zoster:
Acyclovir 400 mg x 2 lần mỗi ngày.
e) Tăng canxi máu
Chiếm 10 BN đa u tủy xƣơng [94]. BN tăng canxi máu c thể biểu hiện từ
nhẹ đến nặng, từ không có triệu chứng gì đến biểu hiện nhƣ chán ăn, buồn nôn, nôn
ói, tiểu nhiều, nhìn mờ, táo bón, yếu ngƣời, lú lẫn, hôn mê. Tăng canxi máu g p phần
làm suy thận nặng thêm. BN cần phải đƣợc xét nghiệm ion đồ, đo canxi máu. Nếu
canxi máu cao mà không có triệu chứng lâm sàng thì nên đo canxi ion h a. Việc điều
trị tăng canxi máu phụ thuộc vào nồng độ canxi máu và triệu chứng lâm sàng.
- Nếu canxi < 12 mg : Bù nƣớc, bằng nƣớc muối sinh lý NaCl 0,9%,
Dexamethasone hoặc Prednisone 1 mg/kg/ngày.
- Nếu tăng canxi 12-14 mg : Bù nƣớc, Corticoide, Biphosphonate.
- Nếu tăng canxi > 18 mg cần phải lọc thận và dùng kết hợp với các thuốc
trên [104].
f Tăng độ nhớt của máu
Thỉnh thoảng BN đa u tủy xƣơng c tăng độ nhớt của máu. Triệu chứng của
tăng độ nhớt của máu gồm chảy máu mũi, nhìn mờ, triệu chứng thần kinh, lú lẫn,
suy tim. Độ nhớt của máu cao không liên quan đến các biểu hiện lâm sàng. Lọc
huyết tƣơng sẽ làm giảm nhanh các triệu chứng, nên chỉ định lọc huyết tƣơng khi
BN có triệu chứng lâm sàng [48].
 31

1.9. TIÊN LƢỢNG

Tiên lƣợng của BN đa u tuỷ xƣơng phụ thuộc vào mức độ hoạt động của BN,
bất thƣờng gen, NST, loại protein đơn dòng, giai đoạn bệnh, đáp ứng với thuốc điều
trị và các bệnh lý đi kèm. Các yếu tố tiên lƣợng phụ thuộc vào:
- Tình trạng BN: Tình trạng BN tốt PS > 60 , BN dƣới 60 tuổi là 2 yếu tố
gợi ý BN có khả năng dung nạp đƣợc thuốc hóa trị.
- Khối u: Khi số lƣợng tƣơng bào trong tủy xƣơng nhiều và xuất hiện ra máu
ngoại biên phản ánh số lƣợng tế bào bƣớu nhiều, lúc này nồng độ Beta 2
microglobulin β2M tăng cao. β2M do tế bào bƣớu sinh ra, khi nồng độ β2M cao
phản ánh tổng lƣợng tế bào bƣớu nhiều, là một yếu tố tiên lƣợng xấu. Khi BN thiếu
máu, giảm tiểu cầu, suy thận là yếu tố tiên lƣợng xấu.
- Yếu tố liên quan đến bƣớu bao gồm hình thái tế bào, kiểu hình miễn dịch,
gen, NST. BN có biểu hiện CD117 (c-kit), CD 56, CD28, CD19 là những yếu tố
tiên lƣợng xấu. Biểu hiện chuyển đoạn NST nhƣ t 4;14 , t 14;16 , del 17p là yếu
tố tiên lƣợng xấu [58],[62].
Bảng 1.6. Yếu tố tiên lƣợng trong bệnh đa u tủy xƣơng
Yếu tố Tình trạng
Yếu tố liên quan đến khối u Tình trạng BN
tiên lƣợng bƣớu
Chính t(4;14); t(14;16); del17 - Tuổi Giai đoạn
- Mức độ hoạt động
Phụ - Tăng kích thƣớc khối u
- Các kiểu hình miễn dịch
Mới - p27 Tình trạng miễn dịch Tƣơng bào
- 1q21 có RANK-L
RANK-L: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand: cầu nối thụ thể hoạt hóa
yếu tố nhân Kappa
Nguồn: Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2012 [99]
 32

Nhiễm sắc thể là yếu tố tiên lƣợng độc lập

Giảm số lƣợng nhiễm sắc thể (NST) là biểu hiện tiên lƣợng xấu [99]. Trƣớc
đây mất hoàn toàn hoặc một phần NST 13 thuộc nh m tiên lƣợng xấu nhƣng với
những thuốc điều trị mới nhƣ Bortezomib thì mất NST 13 BN vẫn đáp ứng tốt với
điều trị nên đƣợc xếp vào nh m c tiên lƣợng trung bình. Khi dùng thuốc
Bortezomib, BN có mất NST 13 vẫn có thời gian sống không bệnh giống nhƣ BN
không mất NST 13 [118]. BN có t(4;14) thuộc nh m tiên lƣợng xấu. Del(17p) tiên
lƣợng xấu vì mất đoạn NST có chứa P53. P53 là gen ức chế sự phát triển khối u.
Các thuốc mới chƣa tạo ra đáp ứng điều trị tốt khi BN có del(17p).
Tăng số lƣợng NST 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 thuộc nh m tiên lƣợng tốt. Tiên
lƣợng của BN đa u tủy xƣơng rất thay đổi, có thể sống từ vài tháng đến hơn 10 năm
[134].
Bảng 1.7. Phân tầng nguy cơ
Nguy cơ
Loại Nguy cơ cao Nguy cơ thấp
trung bình
- del(17p) - Mất NST - Tăng NST
- t(14;16) - t(4;14) - t(11;14)
Bất thƣờng gen
- t(14;20) - del(13q) - t(6;14)
- Thêm 1q21
Sống trung bình 2 năm 5 năm 7-8 năm
% BN 15% 20% 45%
Nguồn: Rajkumar SV. Multiple myeloma [99],[133]
Ghi chú: Chỉ cần 1 đặc điểm nguy cơ cao là xếp vào nh m nguy cơ cao.

1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU

1.10.1. Tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài
a) Điều trị bệnh đa u tủy xương
Bortezomib đƣợc tìm ra từ năm 1995. Các nhà khoa học nhận thấy tế bào đa
u tủy xƣơng rất nhạy cảm với Bortezomib. Nghiên cứu pha I trên các BN bị ung thƣ
 33

huyết học, cho thấy Bortezomib c đáp ứng trên 9 BN đa u tủy xƣơng. Tác giả
Voorhees PM và nhóm nghiên cứu tìm đƣợc liều dung nạp và độc tính của thuốc.
Thuốc Bortezomib với liều từ 0,9-1,5 mg/m2 dùng vào ngày 1, 4, 8, 11. Khoảng
10% BN có các tác dụng phụ nhƣ giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, viêm phổi,
bệnh thần kinh ngoại biên, tiêu chảy [127].
Nghiên cứu pha II thử nghiệm thuốc Bortezomib trên BN đa u tủy xƣơng tái
phát. Nghiên cứu mở, đa trung tâm, pha II, không ngẫu nhiên. Thực hiện trên 202
BN đa u tủy xƣơng tái phát và kháng trị. Thuốc đƣợc dùng là Bortezomib với liều là
1,3 mg/m2 x 2 lần/tuần x 2 tuần, ngƣng thuốc 1 tuần. Tổng cộng 8 chu kỳ (24
tuần . Các BN đáp ứng tốt với Bortezomib đƣợc dùng thêm Dexamethasone
20mg/ngày trong cùng ngày dùng Bortezomib và 1 ngày sau khi dùng Bortezomib.
Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn của Hội Ghép Tế bào gốc Châu Âu và một Ủy
ban độc lập. C 193 BN đƣợc đánh giá. Tỷ lệ đáp ứng là 35 . Đáp ứng hoàn toàn
là 10%. Thời gian sống còn toàn bộ trung bình là 16 tháng, thời gian đáp ứng trung
bình là 12 tháng. Tác dụng phụ độ III nhƣ giảm tiểu cầu 28%, giảm bạch cầu hạt
11%, mệt 12%, bệnh lý thần kinh ngoại biên 12%, g. Tác dụng phụ độ IV chiếm
14%. Kết luận của nghiên cứu này là Bortezomib là một thuốc chống ung thƣ c tác
dụng điều trị ở BN đa u tủy xƣơng tái phát hoặc kháng trị [109].
Từ tháng 5 năm 2003 thuốc Bortezomib đã đƣợc Cơ quan Quản lý dƣợc và
Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận cho sử dụng trong các trƣờng hợp BN đa u
tủy xƣơng kháng trị hoặc tái phát [59].
Nghiên cứu VISTA là một nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, pha III, thực hiện tại
151 trung tâm ở 22 quốc gia thuộc Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, và Châu Á [115].
BN đƣợc đƣa vào nghiên cứu là BN đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán chƣa đƣợc điều
trị. Nghiên cứu đƣợc thực hiện trong 2 năm, gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm, phân
nhóm ngẫu nhiên. Một nh m đƣợc dùng phác đồ Melphalan, Prednisone (gọi tắt là
MP), một nh m đƣợc dùng phác đồ Bortezomib, Melphalan, Prednisone (gọi tắt là
VMP). Liều Melphalan 9 mg/m2 da, Prednisone 60 mg/m2 da, dùng từ ngày 1 đến
ngày 4 (4 ngày), liều Bortezomib 1,3 mg/m2 da vào ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 từ
 34

chu kỳ 1 đến chu kỳ 4; Từ chu kỳ 5-9 liều Bortezomib là 1,3 mg/m2 da trong các
ngày 1, 8, 22, 29. Đánh giá đáp ứng theo tiêu chí đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng toàn bộ,
thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS), sống toàn bộ (OS). Kết quả cho thấy phác
đồ VMP hiệu quả hơn phác đồ MP. Nghiên cứu VISTA, pha III, so sánh phác đồ
VMP với MP điều trị cho 682 BN đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán. Kết quả nhƣ sau:
- Thời gian theo dõi trung bình là 16,3 tháng. BN dùng phác đồ VMP có thời
gian sống bệnh không tiến triển TTP: Time To Progression dài hơn 24 tháng so
với 17 tháng) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn 87 so với 78%) so với dùng phác
đồ MP. Theo dõi 37 tháng, phác đồ VMP có tỷ lệ sống cao hơn 69 so với 54%).
Tác dụng phụ của phác đồ VMP là 13%, BN bị triệu chứng thần kinh ngoại
biên nặng độ III, độ IV. Sau khi ngƣng điều trị triệu chứng thần kinh ngoại biên
giảm 79% trong 1,9 tháng, và hết hoàn toàn là 60% trong 5,7 tháng. Từ năm 2006
Cơ quan Quản lý dƣợc và Thực phẩm Hoa Kỳ chấp nhận cho dùng Bortezomib
trong điều trị bệnh đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán [110].
- Phân tích đoàn hệ cho thấy phác đồ VMP dễ dùng ở BN suy thận và dung
nạp tốt ở BN suy thận [36] độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR < 50 ml/phút). Hiệu
quả của phác đồ VMP hơn hẳn so với phác đồ MP ở cả 2 nhóm bệnh có suy thận
hoặc không suy thận. Hơn nữa, chức năng thận lại đƣợc hồi phục thƣờng gặp khi
dùng phác đồ VMP so với MP (44% so với 34%) [90],[115].
Nghiên cứu của tác giả Mateos MV và cộng sự về việc sử dụng phác đồ
VMP ở BN đa u tủy xƣơng lớn tuổi cho thấy phác đồ có Bortezomib có hiệu quả
cho các BN có NST thuộc nh m nguy cơ cao [78]. Nghiên cứu pha I/II trên 60 BN
lớn tuổi (tuổi trung bình là 75 tuổi khi dùng phác đồ VMP đạt đáp ứng hoàn toàn là
32 và đáp ứng toàn bộ là 89%, thời gian sống không bệnh 16 tháng là 83% và
sống toàn bộ là 90%. 13 BN có mất NST 13 đáp ứng tốt với phác đồ này [77],[97].
Một nghiên cứu so sánh dùng 2 phác đồ phác đồ không c Bortezomib và phác đồ
c Bortezomib. Trong nh m BN dùng phác đồ không có Bortezomib, những BN có
t(4;14) có thời gian sống không bệnh ít hơn những BN không có t(4;14 . Nhƣng
trong nh m BN dùng phác đồ có Bortezomib thì không thấy sự khác nhau giữa 2
nhóm BN có và không có t(4;14) [91],[97].
 35

Một nghiên cứu gồm 507 BN. Phân chia làm 2 nhóm, một nhóm dùng phác
đồ Bortezomib và Dexamethasone (VD) và một nhóm dùng phác đồ Vincristine,
Adriamycine và Dexamethasone (VAD), cả 2 nh m đều có BN có t(4;14) và
del(17p). Tác giả nhận thấy nh m dùng phác đồ VD có kết quả về sống không bệnh
và sống toàn bộ cao hơn nh m dùng phác đồ VAD ở nh m BN c t 4;14 nhƣng
không khác biệt ở nhóm có del(17p) [117].
Nghiên cứu IFM 2005-01 của tác giả Harousseau JL và cộng sự so sánh phác
đồ Bortezomib-Dexamethasone VD và phác đồ Vincristin-Doxorubicine-
Dexamethasone VAD trên BN đa u tủy xƣơng dùng trƣớc khi ghép TBGNV.
Nghiên cứu pha III. Kết quả cho thấy phác đồ Bortezomib-Dexamethasone (VD) có
tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và gần hoàn toàn cao hơn phác đồ VAD trƣớc ghép
TBGNV và sau ghép TBGNV. Phác đồ VD nên là phác đồ chuẩn cho các BN đa u
tủy xƣơng c chỉ định ghép TBGNV [51].
b) Điều trị suy thận ở BN đa u tủy xương
Tác giả Ludwig H và cộng sự nghiên cứu về hồi phục chức năng thận ở BN
đa u tủy xƣơng c suy thận đƣợc dùng phác đồ Bortezomib–Doxorubicin-
Dexamethasone BDD năm 2007.
Tác giả Dimopoulos MA và cộng sự nghiên cứu 46 BN đa u tủy xƣơng c
suy thận để đánh giá tác động của Bortezomib trên chức năng thận. BN đƣợc dùng
phác đồ có Bortezomib và Dexamethasone. Kết quả đáp ứng về chức năng thận là
59% trong vòng 11 ngày (từ ngày 8-41 . 2/9 BN đã ra khỏi chạy thận nhân tạo. Đáp
ứng hoàn toàn về chức năng thận là 30 . BN đa u tủy xƣơng chuỗi nhẹ có tỷ lệ đáp
ứng về chức năng thận tốt hơn. Tác giả nghiên cứu cho thấy phác đồ có Bortezomib
giúp cải thiện chức năng thận ở BN đa u tủy xƣơng [76].
Tác giả Katarina U nghiên cứu trên 1538 BN đa u tủy xƣơng ở các bệnh viện
Thụy Điển, tác giả nhận thấy có 680 BN có suy thận. Theo nghiên cứu nhận thấy
thời gian sống toàn bộ trung bình của BN đa u tủy xƣơng c suy thận là 33 tháng,
ngắn hơn các BN không suy thận (52 tháng, p < 0,001). BN có suy thận có thời gian
sống trung bình ngắn hơn BN không suy thận và có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn BN
không suy thận. Hóa trị liều cao và kết hợp với các thuốc mới đặc biệt là
Bortezomib có hiệu quả ở BN đa u tủy xƣơng c suy thận.
 36

c) Bảng tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib

Bảng 1.8. Tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib
Thời gian Đáp ứng Sống bệnh Sống toàn bộ
Các nghiên Số Đáp ứng
Tên NC theo dõi hoàn không tiến triển (OS) % Tác giả
cứu BN toàn bộ
(tháng) toàn (PFS) tháng tháng

Nghiên Cứu Voorhees PM,

Proteasome là đích để
Pha I 43
điều trị ung thƣ Orlowski RZ

(2003) [127]

NC BN đa u tủy xƣơng
Richardson
tái phát. Không ngẫu Pha II 193 35% 16
P. G[108]
nhiên (2003)

VISTA VMP so với MP 337 so 30% 71% 24 so 39,3 San Miguel

60,1
(ngẫu nhiên) (2008) Pha III 331 4% 35% 16,6 32,7 [115],[114]

IFM 2005-01 (ngẫu VD 240 15 38 36 81 Harousseau

32
nhiên) (2010) VAD 242 6 13 30 77 [52]
 37

Thời gian Đáp ứng Sống bệnh Sống toàn bộ

Các nghiên Số Đáp ứng
Tên NC theo dõi hoàn không tiến triển (OS) % Tác giả
cứu BN toàn bộ
(tháng) toàn (PFS) tháng tháng

3 năm

86
VTD 236 19 62 68% Cavo
(ngẫu nhiên) (2010) 36 84
TD 238 5 28 3 năm [35]
3 năm

HOVON (2010) PAD 371 11 42 36 KHÔNG Sonneveld

39
(ngẫu nhiên) VAD 373 5 15 27 ĐÁNH GIÁ [123]

Ghi chú:
VMP: Velcade, Melphalan, Prednisone. MP: Melphalan, Prednisone. VD: Velcade, Dexamethasone.
VAD: Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone.
PAD: Proteasome inhibitor (Bortezomib, Doxorubicine, Dexamethasone).
PFS: Progression-free survival: thời gian sống bệnh không tiến triển
 38

1.10.2. Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam

Ở Việt Nam nghiên cứu về bệnh đa u tủy xƣơng rất nhiều. Trƣớc năm 2010,
các tác giả dùng tiêu chuẩn của Durie Salmon để chẩn đoán bệnh. Từ năm 2010 các
tác giả trong nƣớc đã cập nhật nhiều kiến thức mới về chẩn đoán, điều trị bệnh đa u
tủy xƣơng. Các bệnh viện nhƣ Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu
Trung Ƣơng, Bệnh viện Huế, Bệnh viện Đà nẵng, Bệnh viện Truyền máu Huyết học
thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Chợ Rẫy đã c nhiều nghiên cứu về bệnh đa u
tủy xƣơng rất đa dạng từ lâm sàng, cận lâm sàng, ứng dụng sinh học phân tử, điều
trị bệnh, dùng định lƣợng chuỗi nhẹ tự do để đánh giá bệnh [84], v.v…
- Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ƣơng c tác giả Lê Xuân Hải và cs
đã nghiên cứu về ―Đặc điểm điện di protein huyết thanh và điện di cố định miễn
dịch gặp ở 142 BN đa u tủy xƣơng từ 2010-2012‖ [5]. Kết quả cho thấy tất cả BN
đều c đỉnh đơn dòng ở vị trí γ globulin. Tỷ lệ thƣờng gặp nhất là IgG, sau đ là
IgA, chuỗi nhẹ và IgM.
- Tại Bệnh viện Trung Ƣơng Quân đội 108 tác giả Trƣơng Thị Minh Nguyệt
và cs đã nghiên cứu đề tài: ―Tìm hiểu giá trị của xét nghiệm tủy đồ trong đa u tủy
xƣơng‖ trên 58 BN cho thấy 87,93 tƣơng bào trong tủy > 10% [13].
- Tại Bệnh viện Đà Nẵng, tác giả Nguyễn Hữu Thắng, Trần Thị Thúy Hồng
và cs ―Nghiên cứu tình hình bệnh lý cơ quan tạo máu qua kết quả huyết tủy đồ trong
2 năm 2010-2011‖. Kết quả cho thấy bệnh đa u tủy xƣơng chiếm 2,6% [18].
- Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, tác giả Phan
Thị Xinh, Suzanne MCB và cs đã khảo sát bất thƣờng NST 13q14-34, 14q32,
del17p13 trên BN đa u tủy xƣơng bằng kỹ thuật Fish. Kết quả cho thấy trên 24 BN
đa u tủy xƣơng c 95 c bất thƣờng NST. Loại bất thƣờng thƣờng gặp là chuyển
đoạn 14q32, del13 và del17 [20].
- Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, tác giả
Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh và cs đã nghiên cứu đề tài: ―Điều trị đa u tủy
xƣơng với các phác đồ có Bortezomib tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2011‖. Kết
quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 17,8 , đáp ứng toàn bộ là 71,4% [11], [12].
 39

- Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ƣơng, tác giả Bạch Quốc Khánh,
Nguyễn Anh Trí và cs đã nghiên cứu kết quả ghép tế bào gốc tự thân bệnh đa u tủy
xƣơng từ năm 2006-2014 trên 60 BN [8],[9],[10]. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng
điều trị của nh m đa u tủy xƣơng ghép TBGNV tự thân là 90%, thời gian sống toàn
bộ sau 3 năm là 68 . Nh m BN đƣợc dùng Bortezomib trƣớc ghép TBGNV c đáp
ứng điều trị trƣớc ghép TBGNV và thời gian sống toàn bộ cao hơn nh m dùng phác
đồ không Bortezomib.
- Tại Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội, tác giả Nguyễn Tuấn Tùng, Phạm Quang
Vinh và cs đã nghiên cứu ―Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm sau ghép tế bào
gốc tự thân máu ngoại vi ở BN đa u tủy xƣơng năm 2013-2014‖. Kết quả cho thấy
100% BN lui bệnh hoàn toàn sau ghép TBGNV.
- Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy, TP Hồ Chí Minh năm 2010, tác giả Lê Hoàng
Oanh và cs đã nghiên cứu ―Kết quả điều trị bệnh đa u tủy bằng Bortezomib kết hợp
Melphalan, Prednisone‖. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 94,22%, 24% có tác
dụng phụ là tiêu chảy và nôn ói, 8,8% giảm tiểu cầu, 5,8% giảm bạch cầu [14].
- Tại Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh, tác giả Suzanne MCB và
cs đã nghiên cứu ―Báo cáo 4 trƣờng hợp đa u tủy xƣơng đƣợc điều trị với phác đồ
Velcade, Dexamethasone phối hợp với ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân‖. Kết quả
cho thấy 100 BN đạt lui bệnh hoàn toàn [21].
 40

CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mô tả hàng loạt ca, tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, không đối chứng.
2 2 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
2.2.1. Dân số nghiên cứu
- Dân số mục tiêu: Bệnh nhân đa u tủy xƣơng.
- Dân số chọn mẫu: Tất cả BN Đa u tủy xƣơng đƣợc điều trị bằng phác đồ
có Bortezomib (VMP, VD, VD + ghép TBGNV).
2 2 2 Địa diểm và thời gian nghiên cứu
Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2009 đến tháng 10/2014.
2.2.3. Tiêu chí chọn vào lô nghiên cứu
- Tất cả BN đa u tủy xƣơng mới đƣợc chẩn đoán.
- BN đồng ý điều trị với phác đồ có Bortezomib (VMP, VD, VD kết hợp
ghép TBGNV).
- BN đƣợc theo dõi liên tục cho tới lúc kết thúc nghiên cứu hoặc tử vong.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2.4. Tiêu chí loại trừ
- BN đa u tủy xƣơng không điều trị bằng phác đồ có Bortezomib.
- BN đa u tủy xƣơng đã điều trị bằng phác đồ khác, tái phát.
- BN bị mất liên lạc.
- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.3. CỠ MẪU
Đây là nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, nên cỡ mẫu nghiên cứu là chọn mẫu
liên tục và thỏa tiêu chí nghiên cứu.
Công thức tính cỡ mẫu nghiên cứu.
 41

Đây là nghiên cứu đánh giá tỉ lệ thành công trong điều trị bệnh lý đa u tủy
xƣơng với phác đồ có bortezomide. Theo kết quả nghiên cứu VISTA thì tỉ lệ lui
bệnh hoàn toàn là 30%, tỉ lệ đáp ứng với điều trị là 71% [115]. Dựa vào công thức
tính cỡ mẫu ƣớc lƣợng một tỉ lệ. Trong đ p là tỉ lệ đáp ứng với điều trị với phác đồ
có bortezomid = 0,71 và m là sai số ƣớc đoán đáp ứng điều trị so với nghiên cứu
VISTA. Khi đ cỡ mẫu nghiên cứu sẽ là:
Sai số m Cỡ mẫu n
0,10 79
0,11 65
0,12 54
0,13 46
0,14 40
0,15 35

Cỡ mẫu trung bình là 79 bệnh nhân.

2 4 CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH

2 4 1 Đánh giá lâm sàng lúc chẩn đoán
- Đánh giá tổng trạng BN theo thang điểm Karnofsky).
- Các triệu chứng lâm sàng: Thiếu máu, xuất huyết, sốt, nhiễm trùng, đau
nhức xƣơng, vị trí gãy xƣơng, lƣợng nƣớc tiểu, dấu thần kinh nhƣ lơ mơ, hôn mê,
khối u, v.v...
2.4.2. Thực hiện các xét nghiệm lúc chẩn đoán
- Huyết đồ, nhóm máu.
- Sinh hóa máu:
 AST, ALT, GGT, Bilirubine, BUN, Creatinine, eGFR, acid uric, LDH.
 Đƣờng huyết đ i, ion đồ. Albumine, Beta2 microglobulin.
- Siêu vi: HBsAg, antiHBc, anti HCV, anti HIV1,2.
- Định lƣợng IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda.
- Tủy đồ: Hình thái tế bào.
 42

- Chọc hút tủy xƣơng xét nghiệm NST đồ, FISH để tìm bất thƣờng các
chuyển đoạn NST.
- Siêu bụng tổng quát
- CT scan khi phát hiện khối u . Ví dụ u thành ngực
- MRI khi c đau cột sống hoặc khi yếu liệt chi dƣới.
- Cấy máu ở những BN sốt hoặc cấy bệnh phẩm ở những ổ nhiễm trùng khác.
2.4.3. Chẩn đoán
- Chẩn đoán xác định bệnh đa u tủy xƣơng theo tiêu chuẩn của nhóm làm
việc quốc tế về đa u tủy xƣơng. Đối với thể không tiết là nhóm bệnh nhân không
thấy c tăng đơn dòng M-protein thì dùng 2 tiêu chuẩn chẩn đoán là tƣơng bào
trong tủy xƣơng > 10 và c bằng chứng tổn thƣơng cơ quan do tăng tƣơng bào.
Ch ng tôi chƣa thực hiện đƣợc định lƣợng chuỗi nhẹ tự do ( FLC : free light chain).
- Xếp giai đoạn dựa theo hệ thống xếp giai đoạn quốc tế (ISS: International
Stage System).
- Phân nh m nguy cơ (Dựa theo NST).
2 4 4 Điều trị
a) Nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc (TBG)
Dùng phác đồ VD (Bortezomib, dexamethasone ) 4 chu kỳ, sau đ thu thập
tế bào gốc máu ngoại vi (TBGNV) và ghép TBGNV cho BN. Sau ghép TBGNV
dùng thêm 2 chu kỳ VD . Và đánh giá đáp ứng.
- Phác đồ VD: Bortezomib, Dexamethasone [133]:
Tên thuốc Liều lƣợng Thời gian dùng Đƣờng dùng
Bortezomib 1,3 mg/m2 N 1, 4, 8, 11 TDD

CK1,2: N1-4, N9-12

Dexamethasone 40 mg Uống
CK3,4: N1,4,8,11

Chu kỳ 21 ngày, 4 chu kỳ.

 43

- Tiêu chuẩn chọn bệnh ghép TBGNV:

 BN < 60 tuổi.
 Không có bệnh lý đi kèm.
 BN đồng ý ghép TBGNV.
 Sau khi dùng 4 chu kỳ VD đạt đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một
phần rất tốt, đáp ứng một phần) thì thu thập TBGNV và ghép TBGNV [11]
 Sau 4 chu kỳ BN không đồng ý ghép TBGNV thì tiếp tục dùng 8 chu kỳ
VD.
b) Nhóm BN không có chỉ định ghép TBGNV
Dùng phác đồ VMP, 8 chu kỳ và đánh giá đáp ứng.
Phác đồ VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednisone [126]
Tên thuốc Liều lƣợng Thời gian dùng Đƣờng dùng
Bortezomib 1,3 mg/m2 N 1, 4, 8, 11 TDD [82]
Melphalan 9 mg/m2 N1-4 Uống
Prednisone 60 mg/m2 N1-4 Uống
Chu kỳ 21 ngày. Dùng 8 chu kỳ. Bortezomib mỗi 3 tuần, MP mỗi 6 tuần.
Khi Creatinine ≥ 2 mg giảm liều Melphalan: 4,5 mg/m2 [32].

2 4 5 Đánh giá đáp ứng điều trị

- BN sẽ đƣợc đánh giá đáp ứng ở thời điểm 4 chu kỳ, 8 chu kỳ.
- Đánh giá đáp ứng điều trị: Theo nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xƣơng
năm 2006. Các mức độ nhƣ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt, đáp ứng
một phần, không đáp ứng, bệnh tiến triển. Đánh giá chức năng thận: theo dõi eGFR
trƣớc mỗi chu kỳ hóa trị.
- Sau khi chấm dứt điều trị: đối với nhóm BN ghép TBGNV (4 chu kỳ VD +
ghép TBGNV + 4 chu kỳ VD), BN không ghép TBGNV (8 chu kỳ VD, hoặc 8 chu
kỳ VMP) BN sẽ đƣợc tái khám sau 1 tháng. Vào lúc này BN sẽ đƣợc kiểm tra lại
các yêu cầu sau:
+ Đánh giá tổng trạng BN theo thang điểm Karnofsky).
 44

+ Các triệu chứng lâm sàng: Thiếu máu, xuất huyết, sốt, nhiễm trùng, đau
nhức xƣơng, vị trí gãy xƣơng, lƣợng nƣớc tiểu, khối u, v.v...
+ Xét nghiệm:
 Huyết đồ, sinh hóa máu: AST, ALT, GGT, Bilirubine, BUN, Creatinine,
eGFR, acid uric. Đƣờng huyết đ i, ion đồ. Albumine, Beta 2 microglobulin.
 Điện di miễn dịch cố định.
 Tủy đồ: Xác định tỷ lệ tƣơng bào trong tủy.
Từ các số liệu trên sẽ đánh giá đáp ứng theo tiêu chí đáp ứng của nhóm làm
việc quốc tế về đa u tủy xƣơng.

Bệnh nhân đa u tủy xƣơng

Có chỉ định ghép TBGNV

Có Không
4 VD 4 VMP

Đáp ứng sau 4 chu kỳ

Đáp ứng - Đáp ứng Đáp ứng Không đáp ứng

- Không đồng ý ghép

Ghép Tiếp tục Tiếp tục Đổi phác đồ

+ 2 VD 4 VD 4 VMP

Đáp ứng sau kết th c điều trị ( 8 chu kỳ )

Đáp ứng Đáp ứng Duy trì

Duy trì Duy trì

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ đ đ ứ đ ều trị
 45

TBGNV: Tế bào gốc ngoại vi.

VD: Bortezomib (Velcade) – Dexamethasone.
VMP: Bortezomib (Velcade) – Melphalan – Prednisone.
2 5 ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ
2.5.1. Chẩn đoán ( Dựa theo tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy
xƣơng năm 2006) [41]
- Tƣơng bào trong tủy xƣơng ≥ 10 .
- C protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nƣớc tiểu (ngoại trừ trƣờng
hợp thể không tiết).
- Có bằng chứng của tổn thƣơng cơ quan đích đƣợc xem là hậu quả của rối
loạn tăng sinh dòng tƣơng bào.
 Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L ≥ 11,5 mg/dL .
 Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg ≥ 173 µmol/L .
 Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb < 10 g/dL).
 Tổn thƣơng xƣơng: Loãng xƣơng, hủy xƣơng, gãy xƣơng bệnh lý.
Tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tủy thể không tiết:
- Tƣơng bào trong tủy xƣơng ≥ 10 .
- Chuỗi nhẹ tự do (FLC: Free Light Chain) bất thƣờng. Định lƣợng chuỗi
nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị.
- Có bằng chứng của tổn thƣơng cơ quan đích đƣợc xem là hậu quả của rối
loạn tăng sinh dòng tƣơng bào.
 Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L ≥ 11,5 mg/dL .
 Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg ≥ 173 µmol/L .
 Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb < 10 g/dL).
 Tổn thƣơng xƣơng: Loãng xƣơng, hủy xƣơng, gãy xƣơng bệnh lý.
 46

2.5.2. Xếp giai đoạn theo hệ thống xếp loại quốc tế (ISS) [50]
Giai đoạn ISS
β2m < 3,5 mg/L
I
Albumin /máu ≥ 3,5 g/dL
II Giữa I và III
III β2m > 5,5 mg/L
β2m: Beta 2 microglobulin.
Phân tầng nguy cơ
Bảng 2.1. Phân tầng nguy cơ [102]
Nguy cơ cao Nguy cơ TB Nguy cơ thấp
- del(17p) - Mất NST - Tăng NST
Bất thƣờng gen - t(14;16) - t(4;14) - t(11;14)
- t(14;20) - del (13q) - t(6;14)
- Thêm 1q21

2.5.3. Tình trạng của bệnh nhân

Bảng 2.2. Tình trạng của bệnh nhân đánh giá theo arnofs y
Mức độ hoạt động
Điểm
(Performance Status)
Đi làm bình thƣờng 100
Vẫn đi làm nhƣng thỉnh thoảng mệt 90
Đi làm nhƣng phải gắng sức 80
Nghỉ việc, tự chăm s c bản thân 70
Nhờ ngƣời khác gi p đỡ 60
Nhập viện, uống thuốc mới khỏe 50
Nằm viện cần c ngƣời chăm s c 40
Cần hỗ trợ của máy móc, thở oxy 30
Hôn mê 20
Cần máy thở, vận mạch 10
Tử vong 0
* Karnofsky D [61].
 47

2 5 4 Đánh giá đáp ứng: tiêu chuẩn của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy
xƣơng (IMWG 2006) [41].
Bảng 2.3. Bảng đánh giá đáp ứng [41],[96]
Tiêu chuẩn đáp ứng Tiêu chuẩn đáp ứng
Đáp đứng hoàn toàn - Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do trong máu bình thƣờng
chặt chẽ - Không thấy tƣơng bào bất thƣờng trong tủy xƣơng xét
(Stringent complete nghiệm bằng hóa mô miễn dịch, hoặc miễn dịch huỳnh
response: sCR) quang.
Đáp đứng hoàn toàn - Không phát hiện M-Protein trong máu và nƣớc tiểu
(Complete response: (bằng điện di miễn dịch cố định: ĐDMDCĐ
CR) - Không thấy u tƣơng bào
- Tủy đồ < 5% tế bào tƣơng bào trong tủy
Đáp ứng một phần rất - Giảm ≥ 90 M-protein trong máu ĐDMDCĐ
tốt - Giảm ≥ 90 M-protein trong nƣớc tiểu hoặc
(Very good partial M-protein < 100 mg/24 giờ.
response:VGPR)
Đáp ứng một phần - Giảm≥ 50 M-protein trong máu DMDCĐ
(Partial response: PR) - Giảm ≥ 90 M-protein trong nƣớc tiểu hoặc
M-protein < 200 mg/24 giờ
Bệnh không thay đổi Không tiêu chuẩn nào trong:
(Stable disease: SD) - Đáp đứng hoàn toàn chặt chẽ
- Đáp đứng hoàn toàn
- Đáp ứng một phần rất tốt
- Đáp ứng một phần

Bệnh tiến triển - Tiếp tục phá hủy các cơ quan dù đang điều trị
(Progressive disaese: - Tăng ≥ 25 M-protein trong máu
PD) - Hoặc tăng M- protein trong nƣớc tiểu (> 200 mg/24
giờ)
 48

2.5.5. Phân độ suy thận [40]

- Xếp loại bệnh thận dựa vào độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR: estimated
glomerular filtration rate . Để tính eGFR cần thông số creatinine huyết thanh, tuổi,
giới, chủng tộc.
- Công thức MDRD 4 thông số (Modification Of Diet In Renal Disease
Study) dùng để ƣớc đoán độ lọc cầu thận từ creatinine huyết thanh:

GFR = 175 x Cr-1.154 * tuổi-0.203 * 1. 1 người da đen * . 4 nữ

Công thức 2.1: Công thức tính độ lọc c u thận ước đoán
Ghi chú: eGFR: Độ lọc cầu thận ƣớc đoán, Cr: Creatinine huyết thanh. Công
thức MDRD không hiệu chỉnh theo 1,73 m2 da.
Bảng 2.4. Bảng chia giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận

Giai đoạn I Bình thƣờng hoặc cao ≥ 90

Độ lọc cầu thận ml/phút/1,73 m2da

Giai đoạn II Giảm nhẹ 60-89

Giai đoạn IIIa Giảm nhẹ  giảm vừa 45-59

Giai đoạn IIIb Giảm vừa  giảm nặng 30-44

Giai đoạn IV Giảm nặng 15-29

Giai đoạn V Suy thận <15

KDIGO 2013. http://www.kidney.international.org [128].

 49

2 5 6 Đánh giá đáp ứng về thận

Bảng 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng về chức năng thận[79]
Độ lọc cầu thận lúc ban đầu Độ lọc cầu thận
Mức độ đáp ứng
eGFR (ml/ phút/1,73m2) sau điều trị
Đáp ứng hoàn toàn về
chức năng thận (CR < 50 ≥ 60
renal)
Đáp ứng một phần về
< 15 30-59
chức năng thận (PR renal)
< 15 15-29
Đáp ứng tối thiểu về chức
15-29 30-59
năng thận (MR renal)
Chạy thận Hết chạy thận
Meletious AD. 2010. JCO.
CR: Complete response: Đáp ứng hoàn toàn ; PR: Partial response: Đáp ứng
một phần; MR: Minimal response: Đáp ứng tối thiểu
- Đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận đƣợc định nghĩa là GFR từ < 50
ml/ph tăng ≥ 60 ml/ph t kéo dài hơn 2 tháng.
- Đáp ứng một phần về chức năng thận là GFR cải thiện từ < 15 ml/ph tăng
thành từ 30-59 ml/ph.
- Đáp ứng tối thiểu về chức năng thận là GFR < 15 tăng thành 15-29 ml/ph
hoặc từ 15-29 tăng thành 30-59 ml/ph.
2.5.7. Tác dụng phụ
Bảng 2.6. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ huyết học
Thành phần Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Hb (g/dL) >10 8-10 6,5-7,9 < 6,5

Bạch cầu (G/L) >3 2-3 1-2 <1
Bạch cầu hạt (G/L) >1,5 1-1,5 0,5-1 < 0,5
Tiểu cầu (G/L) 75 50-75 25-49 < 25
 50

Bảng 2.7. Tác dụng phụ của thuốc lên chức năng gan
Thành phần Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Suy chức năng gan Hôn mê
Vàng da Run vẫy
trên lâm sàng gan
1,5 lần 1,6-2 lần 2,1-5 lần >5 lần
Amylase
BT BT BT BT
1,5 lần 1,6-3 lần 3,1-10 lần >10lần
Bilirubine
BT BT BT BT
1-2,5 lần 2,6-5 lần 5,1-20 lần >20 lần
Transaminase
BT BT BT BT
< 2,5 lần 2,6-5 lần >20lần
Phosphatase alkaline 5,1-20 lần BT
BT BT BT

Bảng 2.8. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa
Triệu chứng Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Thay đổi vị giác Thay đổi vị giác Không muốn ăn
Triệu chứng ít, Có thể ăn và Không thể ăn Đe dọa
Viêm miệng
ăn bình thƣờng nuốt và uống cuộc sống
Giảm đáng kể Không ăn Đe dọa
Buồn nôn Giảm ăn
ăn và uống đƣợc cuộc sống
> 6 lần/ngày,
Đe dọa
Nôn ói 1 lần/ngày 2-5 lần/ngày phải truyền
cuộc sống
dịch liên tục
> 7 lần/ngày, Đe dọa
Tiêu chảy < 4 lần/ngày 4-6 lần/ngày
phải viện cuộc sống
Ảnh hƣởng
Thƣờng xuyên
đến cuộc Đe dọa
Táo bón Thỉnh thoảng phải uống thuốc
sống hàng cuộc sống
nhuận trƣờng
ngày
 51

Bảng 2.9. Tác dụng phụ của thuốc lên thần inh
Triệu chứng Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Thay đổi C ý định
Nhẹ Trung bình Nặng
tính tình tự tử
Lú lẫn, mất phƣơng Lú lẫn, mất
hƣớng nhƣng chƣa phƣơng hƣớng
Thoáng qua, mất Rất nặng cần
Lú lẫn ảnh hƣởng chức ảnh hƣởng chức
phƣơng hƣớng nhập viện
năng năng hoạt động
hoạt động hàng ngày
Ngủ gà nhƣng chƣa Ngủ gà
ảnh hƣởng chức ảnh hƣởng
Ngủ gà Hôn mê
năng chức năng
hoạt động hoạt động
Có triệu chứng
Có triệu chứng
Mất điều Không triệu nhƣng chƣa ảnh
ảnh hƣởng Tàn phế
hòa chứng hƣởng
hoạt động sống
hoạt động sống
Nhẹ, không
Cử động
ảnh hƣởng Trung bình Nặng Tàn phế
bất thƣờng
hoạt động sống
Không Yếu cơ
Thần kinh
triệu chứng, Có triệu chứng ảnh hƣởng Tàn phế
vận động
khám thấy yếu cơ đến hoạt động
Tê tay, chân, Dị cảm, mất cảm
mất phản xạ giác Dị cảm, mất cảm
Thần kinh
nhƣng không nhƣng chƣa giác, ảnh hƣởng Tàn phế
cảm giác
ảnh hƣởng ảnh hƣởng đến đến hoạt động
chức năng hoạt động
Hoa mắt, Mất 1 phần
Thị lực Mù
nhìn đôi thị lực
Điếc nhƣng chƣa Điếc phải cần Điếc nặng
Thính giác
cần hỗ trợ hỗ trợ 2 bên
 52

2 5 8 Định nghĩa tái phát

Triệu chứng khi tái phát [41]:
- Xuất hiện u tƣơng bào mới.
- Canxi máu > 2,75 mmol/L.
- Suy thận trở lại.
- Thiếu máu.
- Hủy xƣơng mới.
- Tủy đồ > 10 tƣơng bào trong tủy xƣơng.
- Điện di miễn dịch cố định phát hiện có M-protein.
2.6. THU THẬP SỐ LIỆU
Các số liệu đƣợc ghi nhận trong hồ sơ bệnh án và điền vào phiếu thu thập số liệu.
Các yếu tố cần thu thập:
1. Các dữ liệu lâm sàng.
2. Kết quả huyết đồ, tủy đồ.
3. Kết quả sinh hóa.
4. Kết quả nhiễm sắc thể.
5. Kết quả X quang.
6. Thời gian sống bệnh không tiến triển.
7. Thời gian sống toàn bộ.
2.7. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU
- Nhập liệu bằng phần mềm epidata 3.1.
- Phân tích số liệu bằng phần mền stata 12, và phần mềm R.
- Tính trung bình, độ lệch chuẩn cho biến số định lƣợng tuân theo luật phân
bố chuẩn. Tính trung vị và khoảng tin cậy tứ phân vị cho biến số định lƣợng không
theo luật phân bố chuẩn.
- Tính tỷ lệ phần trăm các biến số danh định. Kiểm định chi bình phƣơng,
xác định các yếu tố liên quan.
- Với độ tin cậy 95 , ngƣỡng p < 0,05 đƣợc chọn c ý nghĩa thống kê.
- Phân tích thời gian sống còn bằng phép kiểm Kaplan-Meier.
- Phân tích thời gian sống không bệnh bằng phép kiểm Kaplan-Meier.
 53

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Sơ đồ 2.2. ớc tiến hành nghiên cứu

 54

2.8. CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU

Bệnh án mẫu (Phụ lục 1).
2.9. KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG
Tuân thủ đ ng tiêu chuẩn chọn bệnh và đ ng các tiêu chuẩn và định nghĩa
khi thu thập biến số.
2.10. XỬ LÝ SỐ LIỆU
- Nhập, lƣu trữ và quản lý dữ liệu bằng phần mềm Epidata 3.1.
- Phân tích số liệu bằng phần mền Stata 12, và phần mềm R.
2.11. VẤN ĐỀ Y ĐỨC
- BN và ngƣời nhà BN đều đƣợc giải thích về bệnh đa u tủy xƣơng. BS giải
thích về việc dùng phác đồ VMP, VD, ghép TBGNV, cách thức sử dụng, thời gian
sử dụng, các tác dụng chính và tác dụng phụ của thuốc. Ngƣời nhà ký cam kết đồng
ý dùng thuốc.
- Hội chẩn với Ban lãnh đạo Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy về việc
đồng ý dùng phác đồ VMP, VD, VD + ghép TBGNV.
- Có phiếu đồng thuận của BN đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Trong phiếu thu thập thông tin nghiên cứu tên BN đƣợc viết tắt, mã hóa
bằng số hồ sơ, để đảm bảo tính bảo mật thông tin cho BN. Tất cả các xét nghiệm
đƣợc thực hiện cho BN, các phác đồ điều trị đều nằm trong phác đồ điều trị của
Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy.
- Đề tài nghiên cứu đã đƣợc thông qua Hội đồng Đạo đức Đại học Y Dƣợc
thành phố Hồ Chí Minh.
- Sau khi chấm dứt nghiên cứu, chúng tôi vẫn tiếp tục theo dõi và điều trị cho
các BN trong nghiên cứu theo phác đồ của Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy.
 55

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3 1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

Trong thời gian nghiên cứu 5 năm, từ tháng 11 năm 2009 đến tháng 10 năm
2014 chúng tôi thu nhận đƣợc 77 BN đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán gồm 39 nam
và 38 nữ) thỏa tiêu chuẩn nhận mẫu và đƣợc điều trị đầy đủ theo phác đồ có
Bortezomib (VMP, VD, VD kết hợp với ghép TBGNV).
3.1.1. Tuổi
Kết quả phân bố độ tuổi đƣợc trình bày trong Biểu đồ 3.1.

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Nhận xét: Tuổi trung bình trong nghiên cứu là tuổi là 59 (giới hạn từ 31–99
tuổi). Số BN phân bố đều ở các nhóm tuổi, nhiều nhất là nhóm từ 50-70 tuổi, chiếm
66%.
 56

3.1.2. Giới
Kết quả phân bố giới tính đƣợc thể hiện ở Bảng 3.1.
Bảng 3.1. Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu
Giới tính Số trƣờng hợp Tỷ lệ %

Nam 39 50,65

Nữ 38 49,35

Tổng cộng 77 100

Nhận xét: Trong 77 BN của nhóm NC, có 39 BN nam, và 38 BN nữ, tỷ lệ

giữa nam và nữ là 1:1.
3.1.3. Nghề nghiệp

Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp

Nhận xét: Bệnh có thể xảy ra ở tất cả các nghề nhƣng đặc biệt làm ruộng,
làm rẫy chiếm tỷ lệ cao 32,4%.

3.1.4. Lý do vào viện

Bệnh nhân nhập khoa đầu tiên khi mới vào viện.
 57

Bảng 3.2. hoa đầu tiên BN đƣợc nhập khi vào viện
Nhập vào khoa Lý do vào viện Số TH Tỷ lệ %
Huyết học Thiếu máu 50 64,94
Nội thận Suy thận, thiếu máu 1 1,30
Nội khớp Đau nhức xƣơng 13 16,88
Ngoại thần kinh Đau cột sống thắt lƣng, yếu 2 chi dƣới 6 7,79
Khác Viêm phổi, xuất huyết tiêu hóa 7 9,09
Tổng cộng: 77 100

Nhận xét: Khi vào viện BN nhập trực tiếp vào Khoa Huyết học chỉ có
64,9%, còn khoảng 35% BN nhập vào các khoa khác nhƣ Khoa Cơ xƣơng khớp là
16,88%, Khoa Ngoại Thần kinh 7,79%, Khoa Hô hấp, Tiêu h a 9,09 . Điều này
gợi ý các Bác sĩ ở các khoa khác phải ch ý đến các triệu chứng của bệnh đa u tủy
xƣơng mới có thể chẩn đoán sớm đƣợc bệnh để có thể chuyển BN đến Khoa Huyết
học để điều trị.
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU
3.2.1. Tình trạng BN lúc chẩn đoán
Bảng 3.3. Tình trạng hoạt động của BN đánh giá theo Karnofsky
Tình trạng bệnh nhân (PS) Điểm Số BN Tỷ lệ (%) TC (%)
Đi làm bình thƣờng 100 0 0
Vẫn đi làm nhƣng hay mệt 90 2 2,59
10,38
Đi làm nhƣng phải gắng sức 80 6 7,79
Nghỉ việc, tự chăm s c bản thân 70 16 20,77 20,77
Nhờ ngƣời khác gi p đỡ 60 17 22,07
Nhập viện, uống thuốc mới khỏe 50 14 18,18 68,82
Nằm viện cần c ngƣời chăm s c 40 22 28,57
Cần hỗ trợ của máy móc, thở oxy 30 0 0
Tổng cộng 77 100 100
PS: performance status : tình trạng bệnh nhân
Nhận xét: Phần lớn BN bị đa u tủy xƣơng phải nghỉ việc làm phải nhập viện
và cần ngƣời chăm s c chiếm 68,82%.
 58

3.2.2. Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán

Biểu đồ 3.3. Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán

Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán BN đã c thiếu máu chiếm 87 , đau
nhức xƣơng chiếm 88,3%, sụt cân chiếm 75,3 . Đôi khi BN c một khối u và khi
sinh thiết mới chẩn đoán là u tƣơng bào chiếm 17,7%.
3 3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN
3.3.1. Số lƣợng tế bào máu
a) Hemoglobine
Bảng 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán
Mức độ thiếu máu Lƣợng Hb (g/L) Số TH Tỷ lệ % Tỷ lệ

Không thiếu máu ≥120 nữ , ≥130 nam 10 12,98 %

12,98
Nhẹ > 100 13 16,88
Trung bình 70-100 39 50,64 87,02
Nặng < 70 15 19,48

Nhận xét: Có 10 BN (12,98%) không thiếu máu, 87,02% BN lúc chẩn đoán
có thiếu máu.
 59

Biểu đồ 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán

Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán có 10 BN (12,98%) không thiếu máu;
Thiếu máu mức độ nhẹ chiếm 16,88%, thiếu máu trung bình 50,64%, thiếu máu
mức độ nặng chiếm 19,48%.
b) Bạch c u
Bảng 3.5. Số lƣợng bạch cầu lúc chẩn đoán
Mức độ Số lƣợng BC
Số TH Tỷ lệ %
bạch cầu G/L
Giảm <4 11 14,29
Bình thƣờng 4-10 60 77,92
Tăng >10 6 7,79

Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán có 60 BN (77,92 %) không giảm bạch
cầu, 7,79 BN c tăng bạch cầu, 14,29 % có giảm bạch cầu.
 60

c) Tiểu c u
Bảng 3.6. Số lƣợng tiểu cầu lúc chẩn đoán

Mức độ tiểu cầu Số lƣợng tiểu cầu (G/L) Số TH Tỷ lệ %

Giảm < 100 13 16,88

Bình thƣờng 100-450 62 80,51
Tăng >450 2 2,59

Nhận xét: Vào thời điểm chẩn đoán có 62 BN (80,51%) không giảm tiểu
cầu, 2,59 BN c tăng tiểu cầu, 16,88% có giảm tiểu cầu.
3.3.2. Các chỉ số sinh hóa
a Độ lọc c u thận ước đoán eGF c chẩn đoán
Bảng 3.7 Độ lọc cầu thận ƣớc đoán eG R lúc chẩn đoán
Độ lọc cầu thận
Giai Tỷ lệ
Mức độ ƣớc đoán eG R Số BN Tỷ lệ %
đoạn %
ml/phút
Độ lọc cầu thận

GĐ1 Bình thƣờng ≥ 90 10 12,98 42 BN

GĐ2 Giảm nhẹ 60-89 32 41,55 54,54 %

GĐ3 Giảm vừa 30-59 26 33,76

35 BN
GĐ4 Giảm nặng 15-29 4 5,10
45,45%
GĐ5 Suy thận <15 5 6,49

Tổng cộng: 77 100 100%

Nhận xét: Trong 77 BN, có 35 BN (45,45%) có suy thận, 42 BN (54,54%)

không suy thận.
 61

a) Nồng độ Albumine huyết thanh lúc chẩn đoán

Bảng 3.8. Nồng độ Albumine huyết thanh
Nồng độ
Mức độ Albumine Số BN Tỷ lệ %
Albumine (g%)
Bình thƣờng 3,5-5,5 35 49,29
Giảm <3,5 36 50,70
Tổng cộng 71 100.00

Nhận xét: 50,7% BN có giảm Albumine huyết thanh.

b) Nồng độ Beta 2 microglobulin huyết thanh

Biểu đồ 3.5. Nồng độ β2 microglobulin µg/L

Nhận xét: 100 BN c tăng nồng độ β2 microglobulin trong máu, tăng độ 1
chiếm 31,16 , tăng độ 2 chiếm 24,67 , tăng độ 3 chiếm 44,15%.
c) Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán

Biểu đồ 3.6. Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán

Nhận xét: C 14 BN 18,18 c tăng canxi máu, 36 BN 46,75 c giảm
canxi máu, c 35 BN canxi máu bình thƣờng.
 62

3.3.3. Tủy đồ lúc chẩn đoán

a) Mật độ tế bào tủy trên tủy đồ

Biểu đồ 3.7. Số lƣợng tế bào tủy trên tủy đồ

Nhận xét: 54,54% BN trong tủy xƣơng c mật độ tế bào tủy trung bình,
29,87% BN tủy xƣơng c nhiều tế bào, 11,68% BN trong tủy có tế bào tủy ít, 3,89%
BN tủy xƣơng mật độ tế bào quá sản.
b) Tỷ lệ tương bào trong tủy xương lúc chẩn đoán

Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ % tƣơng bào trong tủy xƣơng

Nhận xét: Có 37 BN (48,05%) có từ 10-30 tƣơng bào trong tủy xƣơng, c

33 BN 42,85 c trên 30 tƣơng bào. Nhƣ vậy có tổng cộng 70 BN (91%) có
trên 10 tƣơng bào trong tủy. Chỉ có 9% BN có tỷ lệ tƣơng bào trong tủy < 10%.
 63

3.3.4. Loại M-protein

Biểu đồ 3.9. Loại kháng thể bị tổn thƣơng

Nhận xét: Loại IgG chiếm đa số 59,74 , sau đ là IgA chiếm 12,98%, thể
không tiết chiếm 14,28%.

3 3 5 Đặc điểm di truyền và sinh học phân tử lúc chẩn đoán

a Đặc điểm bộ NST
Bảng 3.9. Tỷ lệ % BN có bất thƣờng NST lúc chẩn đoán
Bất thƣờng NST Số trƣờng hợp Tỷ lệ %

Có 43 97,72

Không 1 2,27

Tổng cộng: 44 100

Nhận xét: Trong 77 BN nghiên cứu, c 44 BN đƣợc khảo sát NST, trong đ
có 43 BN (97,72 % ) có bất thƣờng NST.
 64

b) B t thường về sinh học phân tử

Bảng 3.10. Đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử lúc chẩn đoán
STT Bất thƣờng NST Âm Dƣơng Tổng Tỷ lệ % dƣơng tính
1 t(4;14) (p16;q32) 41 3 44 6,81
2 t(6;14) (p12-p21;q32) 42 2 44 4,54
3 t(11;14) (q13;q32.3) 39 5 44 11,36
4 t(14;16) (q32;q23) 42 2 44 4,54
5 t(14;x) 37 7 44 15,90
6 del13q14 30 14 44 31,81
7 del17p13 31 13 44 29,54
8 monosomy17 43 1 44 2,27
Nhận xét: Trong 44 BN đƣợc khảo sát bằng xét nghiệm FISH, khảo sát 6
probe. Kết quả có 3 BN (6,81%) có t(4;14), 2 BN (4,54%) có t(6;14), 5 BN
(11,36%) có t(11;14), 2 BN (4,54%) có t(14;16), 14 BN (31,81%) có del(13q14), 13
BN (29,54%) có del(17p13), 1 BN (2,27%) có monosomy 17. Trong đ c 7 BN c
dấu hiệu chuyển đoạn của NST 14 nhƣng chƣa biết với NST nào, do đ ch ng tôi
tạm xếp vào nhóm t(14;x) chiếm 15,9%.
c) Tỷ lệ các b t thường di truyền phối hợp với del13
Bảng 3.11. Tỷ lệ các bất thƣờng di truyền phối hợp với del13

Phối hợp với bất Số trƣờng

Tỷ lệ % Số TH Tỷ lệ %
thƣờng NST hợp (TH)

Không 5 35,71 5 TH
t(4;14) 3 21,42 35,71%
Del 13q14

t(6;14) 1 7,14
t(11;14) 1 7,14 9 TH
t(14;16) 1 7,14 64,28%
Del17 2 14,28
t(11;14)+ Del17 1 7,14
Tổng cộng 14 100 100
 65

Nhận xét: Trong 14 BN có del(13q14), c đến 9 BN del(13q14) kết hợp

thêm với một dạng bất thƣờng NST khác nhƣ là t 4;14 , t 6;14 , v.v… chiếm
64,28 . Trong đ dạng thƣờng kết hợp với del(13q14) là t(4;14) chiếm 21,42%.
d) Đặc điểm bộ NST lúc chẩn đoán
Bảng 3.12. Phân tích bộ nhiễm sắc thể
Kết quả NST đồ Số BN Tỷ lệ %
< 46 NST 1 3,70
46 NST 22 81,48
> 46 NST 4 14,82
Tổng cộng 27 100,00

Nhận xét: C 27 BN đƣợc phân tích bộ NST. Trong đ c 81,48 BN c 46

NST; 3,7% BN có bộ NST (< 46 NST); 14,82% BN có bộ NST đa bội (> 46 NST).

3 4 PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH

3 4 1 Giai đoạn bệnh
(Dựa theo ISS: International staging system: hệ thống xếp giai đoạn quốc tế)
Bảng 3.13. Xếp giai đoạn bệnh
Giai đoạn Số BN Tỷ lệ %
GĐ I 8 10,39
GĐ II 29 37,66
GĐ III 40 51,95
Tổng cộng 77 100,00

Nhận xét: Đa số BN nhập viện trong giai đoạn trễ của bệnh, giai đoạn III,
chiếm 51%. Chỉ c 10 BN đƣợc nhập viện sớm và đƣợc chẩn đoán trong giai
đoạn I.
 66

3 4 2 Phân nhóm nguy cơ dựa theo kết quả phân tíchNST trƣớc điều trị
Bảng 3.14. Phân nhóm nguy cơ theo ết quả phân tích NST
Nguy cơ Số trƣờng hợp Tỷ lệ %
Thấp 16 36,36
Trung bình 10 22,72
Cao 18 40,90
Tổng cộng 44 100
Nhận xét: C 44 BN đƣợc phân tích NST. BN thuộc nh m nguy cơ thấp
chiếm 36,36 , nguy cơ trung bình chiếm 22,72 , nguy cơ cao chiếm 40,90%.
3.5. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
3.5.1. Phân tích kết quả điều trị bệnh đa u tủy xƣơng
3.5.1.1. Phân bố điều trị BN theo phác đồ
Bảng 3.15. Phân bố BN đƣợc điều trị với các phác đồ khác nhau
Tên phác đồ Số BN Tỷ lệ %
VMP 31 40,25
VD 30 38,96
VD + ghép TBGNV 16 20,77
Tổng cộng 77 100,00

Nhận xét: Trong 77 BN tham gia nghiên cứu c 31 BN đƣợc dùng phác đồ
VMP, 30 BN đƣợc dùng phác đồ VD, 16 BN đƣợc dùng phác đồ VD + ghép
TBGNV. 3 phác đồ này c đặc điểm chung là có Bortezomib với liều lƣợng, thời
gian sử dụng giống nhau, chỉ khác nhau là Melphalan và Dexamethasone liều cao.
Ở BN ghép TBGNV, trong quá trình ghép TBGNV BN đƣợc sử dụng Melphalan
liều cao.
 67

. .1. . Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị

Bảng 3.16. Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị
Số lƣợng BN Tỷ lệ %
Tham gia đủ 8 chu kỳ 58 75,32
Tử vong trong quá trình điều trị 15 19,48
Không tái khám 4 5,19
Tổng cộng 77 100

Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu gồm 77 BN, có 58 BN (75,32%) tham
gia đủ 8 chu kỳ, 15 BN (19,48 %) tử vong trong suốt 8 chu kỳ điều trị, 4 BN (5,19
không tái khám nhƣng vẫn còn sống.
a) Số BN tham gia các chu kỳ điều trị
Bảng 3.17. Số BN tham gia các chu kỳ điều trị
Số BN tham Số BN mất sau mỗi chu kỳ Tỷ lệ
Chu kỳ
gia hóa trị Do tử vong Do không tái khám %
1 77 4 2
2 71 2 1
3 68 1 0
4 67 4 1
24,68%
5 62 0 0
6 62 0 0
7 62 3 0
8 59 1 0
Hoàn thành 8
58 75,32%
chu kỳ
Tổng cộng 58 BN 15 BN 4 BN
Phần trăm 75,32% 19, 48% 5,19%
Nhận xét: Trong nghiên cứu có 77 BN, sau chu kỳ 1 có 4 BN tử vong và 2
BN không tái khám, còn 71 BN. Sau chu kỳ 2 có 2 BN tử vong, 1 BN không tái
khám, còn 68 BN, v.v… Sau 8 chu kỳ, còn lại 58 BN 75,32 hoàn thành đủ 8 chu
kỳ điều trị. Có 15 BN (19,48%) tử vong trong suốt 8 chu kỳ, 4 BN không tái khám
(5,19%).
 68

b) Số BN hoàn thành các chu kỳ điều trị

Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ BN hoàn thành các chu kỳ điều trị

CK: Chu kỳ điều trị.
Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu gồm 77 BN, có 58 BN (75,32%) hoàn
thành đủ 8 chu kỳ điều trị.
c) Số BN hoàn thành đủ các chu kỳ điều trị theo từng phác đồ
Bảng 3.18. Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết thúc điều trị 8 chu kỳ của
từng loại phác đồ (N=73)
VD + ghép Tổng
Mức độ đáp ứng VMP VD Tỷ lệ %
TBGNV cộng
Đáp ứng hoàn toàn 6 7 15 28 38,35
Đáp ứng một phần rất tốt 8 3 1 12 16,43
Đáp ứng một phần 9 7 0 16 21,91
Không thay đổi 1 1 0 2 2,73
Tử vong 5 10 0 15 20,54
Tổng cộng 29 28 16 73 100,00
Nhận xét: Trong 77 BN đƣợc điều trị, có 73 BN theo lịch trình điều trị. Cho
nên ch ng tôi đánh giá trên 73 BN. C 28 BN đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,35%,
12 BN đạt đáp ứng một phần rất tốt chiếm 16,43 , 16 BN đạt đáp ứng một phần
chiếm 21,91%, có 15 BN tử vong chiếm 20,54%.
 69

BN 77

VMP (31 BN) VD (30 BN) VD + ghép TBGNV (16 BN)

Sống Tử vong Sống Tử vong Sống Tử vong

26 BN 5 BN 20 BN 10 BN 16 BN 0 BN

Không tái khám Đánh giá ĐỨ Không tái khám Đánh giá ĐỨ Đánh giá ĐỨ
2 BN 24 BN 2 BN 20 BN 16 BN

Đáp ứng hoàn toàn: 6 BN Đáp ứng hoàn toàn: 7 BN Đáp ứng hoàn toàn:
15 BN

Đáp ứng một phần rất tốt: Đáp ứng một phần rất tốt:
Đáp ứng một phần rất tốt: 3 BN
8 BN 1 BN

Đáp ứng một phần:

Đáp ứng một phần: 9 BN Đáp ứng một phần: 7 BN
0 BN

Bệnh tiến triển: 1 BN Bệnh tiến triển:

Bệnh tiến triển: 0 BN
0 BN

Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả đ ều trị

 70

d). Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ

Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ (n:73)

Nhận xét: C 38 BN đạt đáp ứng hoàn toàn, 16 đạt đáp ứng một phần rất
tốt, 21 BN đạt đáp ứng một phần, 2% BN bệnh không thay đổi, 20% tử vong.
3.5.2. Phân tích về thận
a Độ lọc c u thận ước đoán eGF c chẩn đoán
Bảng 3.19 Độ lọc cầu thận ƣớc đoán eG R lúc chẩn đoán
eGFR Tỷ lệ
Số BN Tỷ lệ %
ml/phút %
≥ 90 10 12,98 42 BN
60-89 32 41,55 54,54 %
30-59 26 33,76
35 BN
15-29 4 5,10
45,45%
<15 5 6,49
Tổng cộng 77 100 100%

Nhận xét: Trong 77 BN có 35 BN (45,45%) có suy thận, 42 BN (54,54%)

không suy thận.
 71

b )Tỷ lệ bệnh nhân suy thận lúc chẩn đoán

Bảng 3.20. Tỷ lệ BN suy thận
Chức năng thận eGFR Số BN Tỷ lệ %
Suy thận < 50 ml/phút 24 31,16
Suy thận 51 - 60 ml/phút 11 14,30
Bình thƣờng ≥ 60 ml/ph t 42 54,54
Tổng cộng 77 100
Nhận xét: Trong 77 BN có 42 BN không suy thận (eGFR ≥ 60 ml/phút), 11 BN
(14,3%) suy thận có eGFR từ 51 – 60 ml/phút, 24 BN (31,16%) có eGFR < 50 ml/phút.
c) Hiệu quả thay đổi chức năng thận sau điều trị
Phân tích hiệu quả thay đổi chức năng thận của nhóm BN có suy thận vào
thời điểm nhập viện có eGFR < 50 ml/phút
Bảng 3.21. Hiệu quả thay đổi chức năng thận (n = 24)
Phác đồ
eGFR VD+ Tổng Tổng
Mức độ VMP
(ml/ phút) VD ghép cộng cộng
n, %
TBGNV
Đáp ứng hoàn 4 10
< 50  ≥ 60 5 (45,45) 1 (100)
toàn về thận (33,33) (41,66)
Đáp ứng một 1 0 0 1
≤ 50  ≤ 59 12
phần về thận (9,09) (0) (0) (4,16)
BN
- <15  15-29
50%
Đáp ứng rất ít về -15-29  30-50
1 (9,09) 0 (0) 0 (0) 1 (4,16)
thận - Chạy thận 
không chạy thận
Không thay 1
0 (0) 1 (8,33) 0 (0) 1 (4,16)
đổi 4,16
1
Bệnh tiến triển Nặng hơn 1 (9,09) 0 (0) 0 (0) 1 (4,16)
4,16
7 10 10
Tử vong 3 (27,27) 0 (0)
(58,33) (41,66) 41,66
11 12 1 24 24
Tổng cộng
(45,83) (50) (4,16) (100) 100
 72

Nhận xét: Trong 77 BN nghiên cứu, có 35 BN suy thận eGFR < 60 ml/phút,
có 24 BN suy thận eGFR < 50 ml/phút. Có 11 BN suy thận đƣợc điều trị bằng phác
đồ VMP, chiếm 45 . Phác đồ VMP giúp cải thiện chức năng thận hoàn toàn đƣợc 5
BN (chiếm 45%), cải thiện chức năng thận một phần 1 BN (chiếm 9%), cải thiện
chức năng thận rất ít 1 BN (chiếm 9%). Tổng cộng phác đồ VMP giúp cải thiện
chức năng thận là 7 BN (chiếm 63,63%) . Có 12 BN suy thận đƣợc dùng phác đồ
VD. Tổng cộng phác đồ VD giúp cải thiện chức năng thận đƣợc 4 BN ( chiếm
33 . Vì nh m ghép TBGNV là nh m đƣợc chọn lựa từ đầu là không suy thận hoặc
suy thận rất nhẹ và cải thiện chức năng thận sau điều trị tấn công, BN mới đƣợc
đƣa vào chƣơng trình ghép TBGNV, cho nên chỉ có 1 BN suy thận lúc nhập viện
nhƣng cải thiện chức năng thận hoàn toàn sau h a phác đồ VD, do đ đƣợc đƣa vào
ghép TBGNV. Nhƣ vậy phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện chức năng thận hoàn
toàn là 10 BN (41%), cải thiện chức năng thận là 50%.

Biểu đồ 3.12. Hiệu quả cải thiện chức năng thận

Nhận xét: Phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện chức năng thận hoàn toàn là
45%, cải thiện chức năng thận là 50%.
 73

3.6. KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ (OS)

3.6.1. Thời gian sống toàn bộ (OS)
Thời gian sống còn toàn bộ của BN.

Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS)

Nhận xét: Trong biểu đồ trên chúng tôi theo dõi kết quả điều trị của 77 BN,
trục hoành là trục thời gian đƣợc tính bằng tháng), và trục tung là số bệnh nhân còn
sống, đƣờng chính giữa là xác suất tích lũy, hai đƣờng chấm là khoảng tin cậy 95%.
Tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 60 , sau 3 năm là 57 .
 74

3.6.2. Thời gian sống toàn bộ (OS) của BN theo từng loại phác đồ
Thời gian sống toàn bộ tùy theo từng loại phác đồ VMP, VD, VD + ghép
TBGNV (Kaplan Meier).

Log rank p = 0,00473

Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ sống còn toàn bộ theo từng phác đồ

Nhận xét: Phác đồ VD + ghép TBGNV cho kết quả sống toàn bộ cao nhất.
Kế đến là phác đồ VMP, cuối cùng là phác đồ VD ( Log - Rank = 0,00473).
 75

3.6.3. Thời gian sống toàn bộ của BN giữa 2 nhóm suy thận và không suy thận

Log rank p = 0,0184

Biểu đồ 3.15. Thời gian sống toàn bộ OS giữa 2 nhóm suy thận và
không suy thận

Nhận xét: BN không suy thận đƣờng màu đỏ) có thời gian sống còn dài
hơn BN c suy thận đƣờng màu xanh dƣơng (p = 0,0184).
 76

3.6.4. Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS: progression free survival )

Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển (PFS)

Nhận xét: Trong Biểu đồ 3.16 chúng tôi theo dõi kết quả điều trị của 77 BN,
trục hoành là trục thời gian đƣợc tính bằng tháng), và trục tung là số bệnh nhân
không tái phát bệnh, đƣờng chính giữa màu xanh dƣơng là xác suất tích lũy, hai
đƣờng chấm màu xanh lá và màu đỏ là khoảng tin cậy 95%. Qua kết quả phân tích,
chúng tôi nhận thấy xác suất bệnh nhân bệnh không tiến triển sau 55 tháng là
14,8%. Tỷ lệ BN sống không biến cố (PFS) sau 2 năm là 50 , sau 3 năm là 34 .
 77

3.7. MỐI TƢƠNG QUAN

3.7.1. Mối tƣơng quan giữa NST và đáp ứng điều trị
Bảng 3.22. Mối tƣơng quan giữa NST và đáp ứng điều trị
ĐUMPRT
Bất thƣờng ĐUHT
Loại Gen ĐUMP Giá trị p
Gen n (%)
n (%)
Không 21 (52,5) 14 (35)
t(4;14) 0,037
Có 0 (0) 1 (33,3)
Không 21 (51,2) 13 (31,7)
t(6;14) 0,141
Có 0 (0) 2 (100)
Không 19 (48,7) 14 (35,9)
t(11;14) 0,848
Có 2 (50) 1 (25)
Không 21 (51,2) 14 (34,2)
t(14;16) 0,269
Có 0 (0) 1 (50)
Không 14 (48,3) 10 (34,5)
del13q14 0,97
Có 7 (50) 5 (35,7)
Không 16 (51,6) 11 (35,5)
del 17p13
Có 5 (41,7) 4 (33,3) 0,617
Không 20 (48,8) 14 (34,1)
monosomy17
Có 1 (50) 1 (50) 0,787
Ghi chú:
ĐUHT: Đáp ứng hoàn toàn.
ĐUMPRT: Đáp ứng một phần rất tốt.
ĐUMP: Đáp ứng một phần.
Nhận xét: Chƣa thấy có mối tƣơng quan giữa loại gen và đáp ứng điều trị.
 78

3.7.2. Mối tƣơng quan giữa nhóm nguy cơ và đáp ứng điều trị
Bảng 3.23. Mối tƣơng quan giữa nhóm nguy cơ và đáp ứng điều trị
Nguy cơ
Tổng cộng
Đáp ứng Cao Trung bình Giá trị p
Thấp n (%) N (%)
n (%) n (%)
Tử vong 5 (71,4) 1 (14,3) 1 (14,3) 7 (100)
ĐUHT 8 (38,1) 5 (23,8) 8 (38,1) 21 (100)
0,535
ĐUMPRT, ĐUMP 5 (33,3) 4 (26,7) 6 (40) 15 (100)
Tổng 18 (41,9) 10 (23,2) 15 (34,9) 43 (100)

ĐUHT: Đáp ứng hoàn toàn. ĐUMPRT: Đáp ứng một phần rất tốt. ĐUMP:
Đáp ứng một phần.
Nhận xét: Chƣa thấy mối tƣơng quan giữa đáp ứng điều trị và nh m nguy cơ
3.7.3. Mối tƣơng quan giữa NST và sống c n toàn bộ (OS)
Bảng 3.24. Mối tƣơng quan giữa bất thƣờng NST và sống toàn bộ (OS)
sau 5 năm
OS
Bất thƣờng Không còn sống Còn sống sau
NST Giá trị p
NST sau 5 năm 5 năm
n (%) n (%)
Không 29 (70,7) 12 (29,3)
t(4;14) 0,013
Có 0 (0) 3 (100)
Không 29 (69,1) 13 (30,9)
t(6;14) 0,044
Có 0 (0) 2 (100)
Không 26 (66,7) 13 (33,3)
t(11;14) 0,767
Có 3 (60) 2 (40)
Không 29 (69,1) 13 (30,9)
t(14;16) 0,044
Có 0 (0) 2 (100)
Không 20 (66,7) 10 (33,3)
del13q14 0,877
Có 9 (64,3) 5 (35,7)
Không 20 (62,5) 12 (37,5)
del17p13 0,436
Có 9 (75) 3 (25)
Monosomy Không 27 (64,3) 15 (35,7)
0,298
17 Có 2 (100) 0 (0)
Nhận xét: Chƣa thấy mối tƣơng quan giữa loại gen và sống còn toàn bộ
 79

3.7.4. Mối tƣơng quan giữa NST và tử vong

Bảng 3.25. Mối tƣơng quan giữa bất thƣờng NST và tử vong
Loại gen Bất thƣờng gen Tử vong n (%) Giá trị p
Không 5 (12,5)
t(4;14) 0,037
Có 2 (66,7)
Không 7 (17,1)
t(6;14) 0,141
Có 0 (0)
Không 6 (15,4)
t(11;14) 0,848
Có 1 (25)
Không 6 (14,6)
t(14;16) 0,269
Có 1 (50)
Không 5 (17,2)
del13q14 0,97
Có 2 (14,3)
Không 4 (12,9)
del17p13 0,617
Có 3 (25)
Không 7 (17,1)
Monosomy 17 0,787
Có 0 (0)

Nhận xét: Chƣa thấy có mối liên quan giữa bất thƣờng NST và tử vong.
3.7.5. Mối tƣơng quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị
Bảng 3.26. Mối tƣơng quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị

Đáp ứng Suy thận Không suy thận RR (KTC 95%) p

Đáp ứng Hoàn toàn 7 (24%) 22 (53,65) 0,33(0,16-0,67) 0,001

Đáp ứng chung 22(74%) 37 (80,43) 0,68 (0,42-1,1) 0,135
Tử vong 11(33,3) 4(9,75) 0,67(0,33-0,84) 0,001

Nhận xét:
- Có sự khác nhau về tỷ lệ đáp ứng giữa 2 nhóm BN suy thận và không suy
thận. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở BN không suy thận cao hơn nh m BN c suy thận.
 80

- Có sự khác nhau về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm BN suy thận và không suy

thận.Tỷ lệ tử vong của nhóm BN suy thận cao hơn nh m BN không suy thận (p =
0,001). Tỷ lệ suy thận ở bệnh nhân tử vong là 67%. Khoảng tin cậy 95% . Sự khác
biệt c ý nghĩa thống kê (p = 0,001).
3.7.6. Mối tƣơng quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị
Bảng 3.27. Mối tƣơng quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị
Đáp ứng GĐ I % GĐ II %) GĐ III % P
Đáp ứng hoàn toàn 5 (17,2) 13 (44,8) 11 (37,9)
Đáp ứng chung 1 (3,3) 11 (36,7) 18 (60) p = 0,033
Tử vong 2 (13,3) 2 (13,3) 11 (73,3)
(*) Kiểm định chi bình phƣơng, p = 0,033, c khuynh hƣớng có giá trị thống
kê.
Nhận xét: Tỷ lệ BN ở giai đoạn III c khuynh hƣớng tử vong nhiều hơn giai
đoạn I và giai đoạn II (p = 0,033).

3.7.7. Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng
Bảng 3.28: Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng
VD + ghép
Đáp ứng VMP (%) VD (%) Giá trị p
TBGNV (%)
Đáp ứng hoàn toàn 5 (17,2) 10 (34,5) 14 (48,3)
Đáp ứng chung 19 (63,3) 8 (26,7) 3 (10) p < 0,0001
Tử vong 4 (26,7) 11 (73,3) 0

Nhận xét: Loại phác đồ điều trị c liên quan đến đáp ứng điều trị ở BN. Phác
đồ VD + ghép TBGNV có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao nhất, và tỷ lệ tử vong thấp
nhất. Sự khác biệt này c ý nghĩa thống kê (p < 0,0001).
 81

3.8. TÁC DỤNG PHỤ (TDP)

3.8.1. Tác dụng phụ huyết học
Bảng 3.29. Tác dụng phụ về mặt huyết học
Bình Tổng
Huyết học Có TDP Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
thƣờng cộng
Hồng cầu 27 46 20 18 7 1
73
(n ; %) 36,98 63,01 27,39 24,65 9,58 1,36
Bạch cầu 46 27 11 13 3 0
73
(n ; %) 63,01 36,98 15,06 17,80 4,10 0

Bạch cầu hạt 53 20 5 5 10

0 73
(n ; %) 72,60 27,39 6,84 6,84 13,68
0
Tiểu cầu 57 16 6 3 5 2
73
(n ; %) 78,08 20,77 8,21 4,10 6,8 2,73

Nhận xét: Trong 77 BN đƣợc nghiên cứu, có 4 BN không tái khám nên
chúng tôi chỉ đánh giá TDP trên 73 BN. Kết quả có 27 BN (36,98%) không có TDP
về thiếu máu TDP về thiếu máu chiếm 63 , thông thƣờng nhất là độ 1 và độ 2; độ 3
và độ 4 chỉ chiếm 10%. TDP làm giảm BC chiếm 37 . Thƣờng gặp là độ 1, độ 2;
độ 3 chiếm 4%. 72,6% BN không bị TDP giảm BC hạt, 27,39% có TDP giảm BC
hạt. Có 78 % BN không bị TDP giảm tiểu cầu, có 20,77% bị TDP làm giảm tiểu
cầu, giảm tiểu cầu độ 3 chiếm 6,8 và độ 4 chiếm 2,73%.
 82

3.8.2. Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan

Bảng 3.30. Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan
Tác dụng Bình Có Tổng cộng
Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
phụ thƣờng TDP N, %
Men gan 52 21 16 4 1 0 73
(n ; %) 71,23% 28,76 21,91 5,47 1,36 0 100
Tiêu chảy 59 14 12 2 0 0 73
(n ; %) 80,82 19,17 16,43 2,73 100
Táo bón 51 22 16 6 0 0 73
(n ; %) 69,86 30,13 21,91 8,21 100
Buồn nôn 49 24 15 9 0 0 73
(n ; %) 67,12 32,87 20,54 12,32 100%

Nhận xét: Trên 73 BN đƣợc theo dõi TDP, 29 các trƣờng hợp c tăng men
gan. Táo bón gặp trong 30%, tiêu chảy gặp trong 20%. Phần lớn là giai đoạn 1 và 2.
TDP buồn nôn gặp trong 32%.
3.8.3. Tác dụng phụ về thần kinh
Bảng 3.31. Tác dụng phụ về thần inh
Bình Có Tổng
Thần kinh Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
thƣờng TDP cộng
Vận động 57 16 12 2 2 0 73
(n ; %) 78,08 21,91 16,46 2,73 2,73 100
Cảm giác 30 43 36 6 1 0 73
(n ; %) 41,09 58,90 49,31 8,21 1,36 100
Thị lực 69 4 0 4 0 0 73
(n ; %) 94,5 19,17 19,17 100

Nhận xét: Trong 73 BN đƣợc theo dõi về TDP, có 57 BN không có TDP về

thần kinh chiếm 78,08%, có 16 BN có TDP về vận động chiếm 21,91%, chủ yếu độ
1 chiếm 16,46 . C 30 BN 41,09 bình thƣờng, 43 BN (58,90%) có TDP cảm
giác, TDP về cảm giác chủ yếu giai đoạn 1 chiếm 49,31% , 6 BN (8,21%) thuộc giai
đoạn 2, 1 BN (1,36%) thuộc giai đoạn 3.
 83

3.8.4. Tác dụng phụ về nhiễm trùng

Bảng 3.32. Tác dụng phụ về nhiễm trùng
Không Có viêm Tổng cộng
Loại
n,% n,% n,%
45 28 73
Viêm phổi
61,64 38,35 100
68 5 73
Nhiễm Herpes zoster
93,15 6,84 100
Nhận xét: Trong 73 BN đƣợc theo dõi có 28 BN bị viêm phổi chiếm
38,35%, nhiễm Herpes Zoster trong 6,84%.
3.9. NGUYÊN NHÂN TỬ VONG
Bảng 3.33. Nguyên nhân tử vong của các BN trong nghiên cứu
STT Phác đồ Số chu kỳ Nguyên nhân tử vong
1 VD 7 Viêm phổi, suy hô hấp, suy thận cấp
2 VD 2 Viêm phổi, suy hô hấp
Viêm phổi, suy hô hấp, gãy xƣơng cánh
3 VD 3
tay, liệt 2 chân
4 VD 1 Viêm phổi, suy hô hấp
5 VD 2 Viêm phổi, suy hô hấp
6 VMP 7 Viêm phổi, suy hô hấp
7 VD 4 Lao phổi, tiểu đƣờng, suy thận, suy kiệt
8 VD 4 Viêm phổi, suy hô hấp
9 VMP 1 Suy kiệt, đau nhức
10 VD 1 Viêm phổi, suy hô hấp
11 VMP 7 Tai biến mạch máu não
Viêm phổi, suy hô hấp, huyết khối TM
12 VMP 4
chân, suy thận mạn
13 VD 4 Viêm phổi, suy hô hấp
14 VD 2 Viêm phổi, suy hô hấp
15 VMP 8 Suy kiệt, đau nhức
Nhận xét: Có 15 BN tử vong trên tổng số 77 BN trong 8 chu kỳ hóa trị.
Nguyên nhân tử vong chung là viêm phổi trong 11/15 BN chiếm 73,33%. Trong 15
BN tử vong c 10 BN đƣợc dùng phác đồ VD, 5 BN đƣợc dùng phác đồ VMP.
 84

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN

Từ tháng 11 năm 2009 đến tháng 12 năm 2014, sau khi tiến hành nghiên cứu
trên 77 BN đa u tủy xƣơng đƣợc điều trị với phác đồ có Bortezomib (VMP, VD,
VD kết hợp với ghép TBGNV) tại Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh,
chúng tôi có một số bàn luận nhƣ sau:
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU
4.1.1. Giới tính
Số lƣợng nam bằng nữ (với tỷ lệ nam: nữ là 1:1) (Bảng 3.1 . Điều này có sự
khác biệt với nghiên cứu trƣớc đây ở Bệnh viện Chợ Rẫy trên nh m BN đa u tủy
xƣơng là nam ít hơn nữ (0,7:1) [19]. Một nghiên cứu của tác giả Lê Xuân Hải tại
bệnh viện Huyết học Truyền máu Trung Ƣơng cũng cho thấy nam ít hơn nữ (1:1,1)
[5]. Tác giả Huỳnh Văn Mẫn ở Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí
Minh cho thấy tỷ lệ nam bằng nữ (1:1) [12]. Theo tác giả Kyle tại Hoa Kỳ nghiên
cứu trên 1027 BN đa u tủy xƣơng cho thấy nam nhiều hơn nữ (1,4:1) [99]. Theo
Globocan 2012, tại Việt Nam nam mắc bệnh ít hơn nữ 0,8:1 [47]. Ch ng tôi nghĩ
nghiên cứu của chúng tôi mẫu còn ít nên không đại diện đƣợc quần thể ngƣời mắc
bệnh, nên c hơi khác với một số nghiên cứu khác. Theo các tác giả, giới tính không
cho thấy sự khác nhau về ý nghĩa tiên lƣợng.
4.1.2. Tuổi
Tuổi trung bình trong nghiên cứu là tuổi là 59 (giới hạn từ 31–99 tuổi). Số
BN phân bố đều ở các nhóm tuổi, nhiều nhất là nhóm từ 50-70 tuổi chiếm 66%. 1%
BN nhỏ hơn 40 tuổi, 14% nhỏ hơn 50 tuổi, 18% trên 70 tuổi (Biểu đồ 3.1). Theo
nghiên cứu của Lê Xuân Hải tuổi mắc bệnh trung bình là 61 tuổi, cũng giống nhƣ
tác giả Huỳnh Văn Mẫn tuổi mắc bệnh trung bình là 61 tuổi. Theo nghiên cứu trƣớc
đây của ch ng tôi vào năm 2011 cũng cho thấy tuổi trung bình là 62 tuổi. Theo tác
giả Trƣơng Thị Minh Nguyệt, tại Viện Quân Y 108, cũng cho thấy tuổi mắc bệnh
trung bình là 69 tuổi. Tại Hoa Kỳ, theo tác giả Rajkuma 2012 cũng cho thấy bệnh
đa u tủy xƣơng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi, tuổi mắc bệnh trung bình là 66 tuổi [129],
 85

chỉ c 10 BN dƣới 50 tuổi, 2 dƣới 40 tuổi, 38% trên 70 tuổi. Các nghiên cứu
trên cho thấy bệnh đa u tủy xƣơng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi. Tuổi là một yếu tố tiên
lƣợng bệnh, tuổi cũng là yếu tố để BS lựa chọn phác đồ điều trị. Trên thế giới, tại
Hoa Kỳ ngƣời ta chọn ghép TBGNV cho BN dƣới 75 tuổi, tại Châu Âu ghép
TBGNV cho BN dƣới 65 tuổi, tại Việt Nam ghép TBGNV cho BN dƣới 60 tuổi.
Khi BN có tuổi càng cao thì khả năng chịu đựng các tác dụng phụ của thuốc
Melphalan liều cao trong quá trình điều kiện h a trƣớc ghép TBGNV càng kém
[92],[95].
4.1.3. Nghề nghiệp
Chúng tôi nhận thấy bệnh có thể xảy ra ở tất cả các nghề, nhƣng đặc biệt
nghề làm ruộng, làm rẫy chiếm tỷ lệ cao chiếm 32% (Biểu đồ 3.2). Nguyên nhân
chính xác của bệnh đa u tủy xƣơng vẫn chƣa biết đƣợc, ngƣời ta nhận thấy bệnh xảy
ra nhiều ở ngƣời tiếp xúc với hóa chất, tia xạ, ngƣời có tiền căn gia đình c ngƣời
mắc bệnh đa u tủy xƣơng. Các h a chất bao gồm chất dùng trong nông nghiệp nhƣ
thuốc trừ sâu [43].
Để đánh giá tình trạng của BN khi nhập viện chúng tôi dựa vào bảng đánh
giá mức độ của BN theo tác giả Karnofsky DA [61] ( Bảng 3.2). Chúng tôi nhận
thấy chỉ có 8 BN vẫn có thể đi làm 10,3%). 16 BN (20,7%) tạm ngƣng công việc
hàng ngày nhƣng còn tự chăm s c bản thân, 53 BN (68,8%) cần sự hỗ trợ tối đa của
ngƣời khác. BN đau nhức nhiều, không thể tự di chuyển đƣợc, chỉ nằm yên tại
giƣờng (Bảng 3.3 Nguyên nhân là do đau nhức xƣơng khớp nhiều, hoặc do thiếu
máu nặng hoặc do viêm phổi, suy hô hấp , v.v…
4.2. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN
BN đa u tủy xƣơng thƣờng nhập viện vì thiếu máu và đƣợc nhập vào Khoa
Huyết học là chủ yếu chiếm 64,9% (Bảng 3.2 . Tuy nhiên BN cũng thƣờng đƣợc
nhập vào Khoa Cơ xƣơng khớp vì đau nhức xƣơng chiếm 16,8 . BN đau cột sống
thắt lƣng nên đƣợc chẩn đoán là thoái h a cột sống, thoát vị đĩa đệm, do đ BN
đƣợc nhập vào Khoa Ngoại Thần kinh chiếm 7,7%. Ngoài ra BN còn nhập vào
Khoa Hô hấp vì viêm phổi. Nhƣ vậy bệnh đa u tủy xƣơng c nhiều biểu hiện khác
 86

nhau nhƣ thiếu máu, đau nhức xƣơng khớp, suy thận, nhiễm trùng, nên vào giai
đoạn đầu rất khó chẩn đoán, rất dễ nhầm lẫn với các bệnh của các chuyên khoa
khác. Các sinh viên y khoa cần đƣợc trang bị về kiến thức chẩn đoán bệnh đa u tủy
xƣơng để sau này có thể chẩn đoán bệnh kịp thời gi p điều trị BN sớm hơn. Một
nghiên cứu trƣớc đây của ch ng tôi trên 78 trƣờng hợp, chúng tôi thấy thiếu máu
chiếm 98 , đau nhức xƣơng chiếm 62%, suy thận chiếm 29%, nhiễm trùng chiếm
28% [19]. Theo tác giả Rajkuma thiếu máu gặp trong 73 , đau nhức xƣơng chiếm
58%, suy thận chiếm 48 [94]. BN không đƣợc chẩn đoán trong giai đoạn sớm vì
các triệu chứng thƣờng mơ hồ. Ở giai đoạn muộn thì chẩn đoán c thể dễ hơn nhƣng
ngƣợc lại khả năng đáp ứng hoàn toàn ít hơn, tỷ lệ sống còn ngắn hơn. Theo tác giả
Greipp PR, BN giai đoạn I có thời gian sống dài hơn giai đoạn II, và giai đoạn III
của bệnh. BN thuộc giai đoạn I thời gian sống trung bình là 62 tháng, giai đoạn II có
thời gian sống trung bình là 44 tháng và giai đoạn III có thời gian sống trung bình là
29 tháng [50]. Chúng tôi nhận thấy giai đoạn càng trễ c nghĩa là bệnh đã tiến triển
kh điều trị đạt thành công hơn giai đoạn nhẹ. (Bảng 3.27).
4.3. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG
Vào lúc nhập viện có 87% BN bị thiếu máu. Thiếu máu mức độ nhẹ chiếm
16%, thiếu máu trung bình chiếm 50%, thiếu máu nặng chiếm 19% (Bảng 3.4) Khi
BN thiếu máu chúng tôi vừa truyền hồng cầu lắng để nâng Hb > 70 g/L, vừa dùng
thuốc kích thích tạo máu Erythropoietin EPO 10.000 đơn vị x 3 lần/tuần để nâng
Hb đạt 110-120 g/L. Khi dùng thuốc kích thích tạo máu BN sẽ giảm đƣợc truyền
máu. Tuy nhiên, tác dụng phụ có thể gặp là cao huyết áp ác tính, do đ cần thƣờng
xuyên theo dõi huyết áp cho BN. Sau 1 tháng với liều EPO nhƣ trên mà BN không
tăng đƣợc lƣợng Hb, có thể tăng liều EPO 150 UI / kg x 3 lần / tuần, dùng trong 6
tuần, nếu không đáp ứng thì ngƣng thuốc EPO [53]. Điều trị thiếu máu là vấn đề
quan trọng trong bệnh đa u tủy xƣơng, vì khi BN hết thiếu máu thì chất lƣợng cuộc
sống đƣợc nâng lên, cải thiện mức độ nhận thức, BN có thể vận động, tham gia các
hoạt động hàng ngày. Do đ giảm bớt các biến chứng viêm phổi, loãng xƣơng do
bất động [131].
 87

Vào lúc nhập viện chúng tôi nhận thấy có 11 BN có giảm bạch cầu chiếm
14,2 , 6 BN c tăng bạch cầu chiếm 7,2%. 60 BN có số lƣợng bạch cầu bình
thƣờng (77,9%) (Bảng 3.5). Có 13 BN giảm tiểu cầu vào thời điểm nhập viện chiếm
16,8 , 2 BN tăng nhẹ tiểu cầu khoảng 500 G/L (Bảng 3.6). Khi giảm tiểu cầu < 20
G/L mà có xuất huyết chúng tôi mới có chỉ định truyền tiểu cầu. Khi BN bị giảm
tiểu cầu, không phải là chống chỉ định dùng Bortezomib [77]. Tuy nhiên cần theo
dõi lâm sàng cẩn thận và công thức máu ngay trƣớc mỗi lần tiêm thuốc để xem có
giảm thêm tiểu cầu do thuốc không, nếu tiếp tục giảm thì cần hỗ trợ truyền tiểu cầu
gạn tách để có thể dùng thuốc theo đ ng phác đồ. Thông thƣờng giảm tiểu cầu do
thuốc thƣờng xảy ra ở ngày thứ 4-11 của mỗi chu kỳ và hồi phục lại vào ngày đầu
của chu kỳ kế tiếp. Khi BN hồi phục bệnh dần, các tế bào máu cũng hồi phục lại,
BN không bị giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu nữa.
Trong 77 BN nghiên cứu chúng tôi thực hiện đo nồng độ Albumine huyết
thanh ở 71 BN. Chúng tôi nhận thấy có 50% BN giảm Albumine huyết thanh (Bảng
3.8 . Trƣớc năm 2006, BN đa u tủy xƣơng không đƣợc đo albumine để chẩn đoán
giai đoạn. Vì vào thời gian này, việc chẩn đoán giai đoạn dựa theo tiêu chuẩn của
Durie - Salmon là dựa vào lƣợng Hb, nồng độ M-protein trong máu, số vị trí hủy
xƣơng [42]. Nhƣng từ năm 2006 theo Nh m làm việc quốc tế về đa u tủy xƣơng
(IMWG), chỉ số Albumine là một chỉ số giúp xếp giai đoạn BN [103],[104]. Theo
tiêu chuẩn của Nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xƣơng dùng chỉ số Beta 2
microglobuline huyết thanh và Albumine huyết thanh để xếp giai đoạn [43]. Nếu
Albumine huyết thanh giảm thấp hơn 3,5g/dl c nghĩa là BN đƣợc xếp từ giai đoạn
II đến giai đoạn III [50]. Theo nghiên cứu của tác giả Greipp thì giai đoạn bệnh
càng trễ (Giai đoạn III thì tiên lƣợng BN càng xấu [50]. Trong nghiên cứu chúng
tôi nhận thấy 100% BN trong nghiên cứu c tăng nồng độ β2 microglobulin huyết
thanh (Biểu đồ 3.5). Beta 2 microglobulin hình thành từ chuổi nhẹ của HLA, do đ
Beta 2 microglobulin xuất hiện hầu hết trên bề mặt của nhân tế bào. Đặc biệt, Beta 2
microglobulin ở trên bề mặt của tế bào lympho với nồng độ cao. Nồng độ Beta 2
microglobulin tăng trong tất cả các bệnh lý dòng lympho nhƣ lymphôm, bệnh bạch
 88

cầu cấp dòng lympho, bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, bệnh đa u tủy xƣơng. Nồng
độ Beta 2 microglobulin phản ánh số lƣợng tế bào khối u. Nồng độ Beta 2
microglobulin càng tăng phản ánh số lƣợng tế bào bƣớu càng nhiều. Sự bài tiết của
beta 2 microglobulin chủ yếu qua thận. Khi độ lọc cầu thận giảm cũng gây tăng
lƣợng Beta 2 microglobulin trong huyết thanh. Nồng độ beta 2 microglobulin giúp
tiên lƣợng bệnh đa u tủy xƣơng. BN có nồng độ beta 2 microglobulin cao sẽ có thời
gian sống còn ngắn hơn so với ngƣời có mức độ bình thƣờng. Bình thƣờng nồng độ
beta 2 microglobulin < 1.600 μg/L. Tăng Beta 2 microglobulin là yếu tố tiên lƣợng
xấu. BN với lƣợng beta 2 microglobulin < 3.500 μg/L BN c thời gian sống còn là
55 tháng, nhƣng nếu nồng độ beta 2 microglobulin ≥ 5.500 μg/L thì thời gian sống
còn chỉ 25 tháng [102].
Chúng tôi nhận thấy c 18 BN c tăng canxi máu, 46 BN c giảm canxi
máu, 35% BN có nồng độ canxi máu bình thƣờng (Biểu đồ 3.6). Trong nhóm
nghiên cứu, đôi khi ch ng tôi cũng nhận thấy cũng c BN c các triệu chứng hạ
canxi máu nhƣ cơn tetani. Xử trí hạ canxi máu thông thƣờng là tiêm tĩnh mạch
canxi clorua, vào những ngày sau đ c thể cho BN uống thêm canxi và cần phải
theo dõi nồng độ canxi máu. Theo tác giả Rajkumar tăng canxi máu gặp trong 10%
các BN đa u tủy xƣơng, còn trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy có 18% BN có
tăng canxi máu. Tăng canxi máu đƣợc định nghĩa khi nồng độ canxi máu >12 mg%
(3 mmol/L), BN có thể không biểu hiện triệu chứng hoặc có các biểu hiện nhƣ khát
nƣớc, chán ăn, buồn nôn và nôn, táo b n, đau bụng, mệt mõi, lú lẫn và hôn mê.
Tăng canxi máu cần phải đƣợc điều trị, đôi khi cần phải điều trị cấp cứu. Việc điều
trị tăng canxi máu phụ thuộc vào nồng độ canxi, tốc độ tăng canxi, và triệu chứng
của BN.
Mục tiêu điều trị là làm giảm lƣợng canxi trong máu bằng cách truyền dịch
chủ yếu là dung dich muối NaCl 0,9% , Dexamethasone và dùng các thuốc hạ canxi
máu nhƣ nh m Biphosphonate. Dùng thuốc Zoledronic acide (Zometa) 4 mg pha
với NaCl 0,9% 100 ml truyền tĩnh mạch trên 15 phút, hoặc Biphosphonate
(Pamidronate) 60 mg pha trong 500 ml truyền tĩnh mạch trên 2 giờ. Trong trƣờng
 89

hợp tăng canxi máu nặng, BN có biểu hiện lú lẫn, hôn mê, ngoài các phƣơng pháp
điều trị trên còn cần phải chạy thận nhân tạo [104].
Khi khảo sát tủy đồ trên nhóm BN nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy mật độ
tủy xƣơng thƣờng ở mức trung bình và giàu tế bào trong 65 BN (chiếm 84,41%)
(Biểu đồ 3.7 . Điều này cho phép xem các tế bào tủy và tế bào ác tính dƣới kính
hiển vi dễ dàng hơn. 9 BN 11 tủy nghèo tế bào, có thể là chọc tủy chƣa chính
xác vào ổ tủy hoặc bản chất tủy xƣơng của BN nghèo thật sự. Có 91% BN có tỷ lệ
tƣơng bào trong tủy trên 10 , đây là một yếu tố chẩn đoán chính trong 3 yếu tố. Chỉ
c 9,09 BN c tƣơng bào trong tủy < 10% (Biểu đồ 3.8). Theo tác giả SV
Rajkumar chọc hút tủy xƣơng và sinh thiết tủy xƣơng là chìa kh a để chẩn đoán
bệnh đa u tủy xƣơng [100]. Khi tỷ lệ tƣơng bào trong tủy xƣơng trên 10 là một
tiêu chuẩn chính để chẩn đoán. Tuy nhiên trong nh m BN nghiên cứu chúng tôi có
9% BN có tỷ lệ tƣơng bào dƣới 10 . Nhƣ vậy, chúng tôi không dùng tiêu chuẩn
tƣơng bào trong tủy để chẩn đoán, mà ở các BN này, chúng tôi dùng tiêu chuẩn u
tƣơng bào để làm tiêu chuẩn chính để chẩn đoán [105]. Ngoài ra theo tác giả
Rajkumar SV, c 4 BN đa u tủy xƣơng c dƣới 10 tƣơng bào trong tủy. Bởi vì
bản chất tổn thƣơng trong bệnh đa u tủy xƣơng là tổn thƣơng nhiều nơi trong tủy
xƣơng, do đ một số BN cần phải làm tủy nhiều vị trí khác nhau, nhiều lần khác
nhau mới gi p đƣợc chẩn đoán, đôi khi dƣới sự trợ giúp của PET-CT phát hiện vị trí
tổn thƣơng, hƣớng dẫn sinh thiết mới chẩn đoán đƣợc bệnh [31].
Trong nhóm BN nghiên cứu, đa số kháng thể bất thƣờng thuộc dòng IgG
chiếm 59 , sau đ là IgA chiếm 12% (Biểu đồ 3.9). Chuỗi nhẹ chiếm 7,5 . Điều
này cũng phù hợp với tác giả H V Mẫn, Rajkumar là IgG chiếm đa số 58%, thứ hai
là dòng IgA chiếm 21%, chuỗi nhẹ chiếm 15 [15],[11]. Nhƣng c một điều khác
là thể không tiết của chúng tôi chiếm 14 nhƣng tác giả Rajkumar chỉ chiếm có 3%
[99]. Lý do là vì trƣớc năm 2014 Bệnh viện Chợ Rẫy và các Bệnh viện trong thành
phố Hồ Chí Minh vẫn chƣa làm đƣợc xét nghiệm định lƣợng chuỗi nhẹ tự do (Free
light chains: FLC , nên khi định lƣợng kháng thể, chúng tôi không thấy tăng các
dòng, ch ng tôi nghĩ là thể không tiết. Nhƣng từ năm 2014 Bệnh viện Chợ Rẫy đã
 90

thực hiện đƣợc xét nghiệm định lƣợng chuỗi nhẹ tự do giúp chẩn đoán chính xác
chuỗi nhẹ bị tổn thƣơng. Từ đ , trong một số trƣờng hợp, khi phƣơng pháp định
lƣợng kháng thể không phát hiện loại kháng thể bất thƣờng thì ch ng ta nên định
lƣợng chuỗi nhẹ tự do, lúc này sẽ thấy tổn thƣơng rất rõ chuỗi nhẹ hoặc kappa hoặc
lambda. Nhƣ vậy khi cần chẩn đoán dòng bị tổn thƣơng cần phải thực hiện từ 2 – 3
xét nghiệm cùng l c là định lƣợng các kháng thể IgG, IgA, IgM ,IgE, IgD, kappa,
lambda, điện di miễn dịch cố định, định lƣợng chuỗi nhẹ tự do. Hơn nữa, theo tác
giả Rajkumar định lƣợng chuỗi nhẹ tự do là phƣơng pháp theo dõi đáp ứng điều trị
trong các trƣờng hợp đa u tủy xƣơng thể không tiết [96]. Hơn nữa trong đánh giá
đáp ứng bệnh, tiêu chuẩn xếp giai đoạn đáp ứng hoàn toàn nghiêm nhặt sCR
(stringent complete response) cần phải c định lƣợng chuỗi nhẹ tự do. Khi định
lƣợng chuỗi nhẹ tự do ngoài việc dựa vào nồng độ của từng loại chuỗi nhẹ tăng,
chúng ta còn phải dựa vào tỷ lệ của Kappa/ Lambda. Bình thƣờng tỷ lệ K/L từ 0,26–
1,65. Khi tỷ lệ này < 0,26 hoặc > 1,65 là có bất thƣờng nồng độ chuỗi nhẹ tự do
kappa hoặc lambda.
Trong nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy đa số BN nhập viện trong giai đoạn
trễ của bệnh, thƣờng ở giai đoạn III chiếm 51%. Chỉ có 10% BN đƣợc chẩn đoán
sớm thuộc giai đoạn I (Bảng 3.13 . Điều này giống với nghiên cứu trong nƣớc của
ch ng tôi trƣớc đây [19], giống với tác giả H V Mẫn là BN thƣờng nhập viện trong
giai đoạn trễ của bệnh. Đây là tình hình thực tế của bệnh đa u tủy xƣơng tại Việt
Nam, BN thƣờng nhập viện trễ vì khi đau nhức xƣơng khớp BN thƣờng tự đến nhà
thuốc mua các thuốc giảm đau để uống. Khi không bớt đau BN đến khám ở BS. Đôi
khi vì chƣa c kinh nghiệm chẩn đoán bệnh đa u tủy xƣơng nên BS lại cho các
thuốc giảm đau là chính. Chỉ khi nào BN không đi lại đƣợc hoặc thiếu máu mức độ
nặng thì mới nhập viện. Vì bệnh đa u tủy xƣơng là một bệnh hiếm gặp, triệu chứng
lâm sàng thƣờng biểu hiện nhiều cơ quan khác nhau nhƣ suy thận, đau nhức xƣơng,
gãy xƣơng bệnh lý, gãy xẹp đốt sống, nên BN thƣờng nhập vào Khoa Nội Thận,
Khoa Cơ xƣơng khớp, Khoa Ngoại thần kinh, hoặc BN bị nhiễm trùng hô hấp nhập
vào Khoa Hô hấp làm cho các BS khó chẩn đoán ra bệnh (Bảng 3.2). Vì vậy BN
 91

thƣờng đƣợc chẩn đoán trong giai đoạn trễ của bệnh. Bệnh tiến triển ngày càng
nặng thêm. BN vào viện trong giai đoạn cuối của bệnh, khi mà BN đã biểu hiện đầy
đủ bệnh cảnh lâm sàng nhƣ thiếu máu, đau nhức xƣơng, tăng canxi máu, suy thận.
Giai đoạn càng trễ thì thời gian sống còn càng ngắn [50]. Trong nghiên cứu chúng
tôi nhận thấy BN ở giai đoạn III c khuynh hƣớng tử vong nhiều hơn giai đoạn I và
II (p = 0,033) (Bảng 3.27).
4.4. PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ
Trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy 97,7 BN đa u tủy xƣơng c bất
thƣờng NST (Bảng 3.9). Theo tác giả Rajkumar có 2 loại bất thƣờng NST. Trên
50 trƣờng hợp là chuyển đoạn IGH của NST 14 tại vị trí q32 [28] [101]. 50%
trƣờng hợp còn lại là thêm NST (trisomy), bất thƣờng kiểu đa bội, mất NST (thiểu
bội) hoặc mất 1 nhánh của NST 13 (del13q14), mất 1 nhánh của NST 17
(del17p13). Việc phát hiện bất thƣờng NST nhờ vào kỹ thuật FISH (FISH:
fluorescence-in-situ-hybridization: kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ) và phát hiện
NST bất thƣờng nhờ nuôi cấy tế bào làm NST đồ. Trong trƣờng hợp chuyển đoạn
NST thì thƣờng là chuyển đoạn của NST số 14 tại vị trí IGH (Immunoglobulin
Heavy: vị trí gen tạo chuỗi nặng kháng thể . Đoạn gen IGH của NST 14 có thể
chuyển đoạn với NST số 4 tạo ra t(4;14), chuyển đoạn với NST số 6, NST 11, NST
16, NST 20, v.v… Khi chuyển đoạn với các NST khác nhau sẽ tạo ra một số gen
khác nhau, sẽ làm tăng hoặc giảm các tác dụng của các gen này.
Trong 77 BN nghiên cứu, chúng tôi khảo sát NST của 44 BN. Chúng tôi
khảo sát 6 loại bất thƣờng NST thƣờng gặp trong bệnh đa u tủy xƣơng nhƣ các
chuyển đoạn thƣờng gặp là t(4;14), t(6;14), t(11;14), t(14;16), del(13q14),
del(17p13). Đồng thời chúng tôi thực hiện nuôi cấy tế bào để khảo sát NST. Chúng
tôi khảo sát NST trên 44 BN, kết quả nhƣ sau: chuyển đoạn t(4;14) có 3 BN (6,8%);
t(6;14) có 2 BN (4,5%); t(11;14) có 5 BN (11,3%); t(14,16) có 2 BN (4,5%), del13
có 14 BN (31,8%); del17 có 12 BN (27,2%), bộ NST có 1 NST 17 có 2 BN (4,5%);
Ngoài ra có 7 BN (15,9%) có bất thƣờng tín hiệu NST 14 nhƣng chƣa biết chuyển
đoạn với NST nào chúng tôi tạm gọi là t(14;x) (Bảng 3.9). Chúng tôi nhận thấy trên
 92

BN đa u tủy xƣơng c 5 loại chuyển đoạn NST khác nhau. NST 14 thƣờng chuyển
đoạn với các NST khác nhƣ NST 14 chuyển đoạn với NST 4 tạo ra t(4;14), chuyển
đoạn với NST 6 tạo ra t(6;14), chuyển đoạn với NST 11 tạo ra t(11;14), chuyển
đoạn với NST 16 tạo ra t(14;16), chuyển đoạn với NST 20 tạo ra t(14;20). Ngoài ra,
trong bệnh đa u tủy xƣơng còn c bất thƣờng NST nhƣ mất đoạn NST 13
(del(13q14), mất đoạn NST 17 (del(17p13), mất 1 NST 17 (monosomie 17). Trong
các loại bất thƣờng NST chúng tôi thấy del(13q14) là loại bất thƣờng hay gặp nhất,
chiếm tỷ lệ cao là 31,81 , sau đ đến del(17p13) chiếm 27,27% và 1 NST 17
chiếm 4,54% (Bảng 3.10 . Điều này cũng tƣơng tự nhƣ tác giả Trần Công Hoàng ở
Viện TMHHTW nhận thấy del(13q14), và del(17p13) chiếm tỷ lệ cao, tƣơng tự nhƣ
tác giả Fonseca R. (2003) ở Hoa Kỳ, Avet-Loiseau H. (2012) ở Pháp, DongWJ.
(2013) ở Hàn Quốc đều nhận thấy del(13q14), del (17p13) là dạng bất thƣờng NST
thƣờng gặp của bệnh đa u tủy xƣơng Bảng 4.1).
Theo tác giả Avet-Loiseau thực hiện nghiên cứu trên 983 mẫu tủy xƣơng, tác
giả phân tích 936 mẫu tủy để tìm del13, phân tích 532 mẫu để tìm del17, phân tích
746 mẫu để tìm t(11;14) (q13;q32), phân tích 716 mẫu để tìm t(4;14) (p16;q32),
phân tích 657 mẫu để tìm đa bội. Tác giả nhận thấy có 48% (+) với del13, 11% (+)
del17, 21% (+) với t(11;14) (q13;q32), 14% (+) với t(4;14) (p16;q32), 39% (+) với
bộ NST đa bội. Ngoài ra, chúng tôi còn nhận xét thấy bất thƣờng NST 13 (del13)
thƣờng kết hợp thêm với 1 rối loạn NST khác nhƣ với t(4;14) chiếm 21,42%, với
t(6,14) chiếm 7,14%, với t(11;14) chiếm 7,14%, với t(14;16) chiếm 7,14%, với
del17 chiếm 14,28%. 1 BN (7,14%) có 3 loại bất thƣờng NST là del13, del 17,
t(11;14) (Bảng 3.10). Chúng tôi không nhận thấy trƣờng hợp nào có t(4;14) kết hợp
với t(11,14). Tác giả Avet-Loiseau cũng nhận thấy chuyển đoạn t 4;14 thƣờng kết
hợp với del13 85 . Điều này c ý nghĩa thống kê p < 0,001 [28]. Ngƣợc lại,
không bao giờ thấy t(4;14) kết hợp với t(11,14). Tác giả Avet-Loiseau nhận thấy bộ
NST đa bội kết hợp với del13 trong 36 các trƣờng hợp. Del13 kết hợp với del17
trong 78 các trƣờng hợp (p < 0,001). Theo tác giả Fonseca thì các đột biến không
khác nhau ở các độ tuổi và giai đoạn bệnh [46].
 93

Ngoài ra khi phân tích kết quả chúng tôi nhận thấy có 7 BN (15,9%) có 3 tín
hiệu 14q32 nhƣng chƣa tìm thấy NST 14 chuyển đoạn với NST nào khác (Bảng
3.10) . Bởi vì phòng xét nghiệm mới chỉ thực hiện 4 dạng chuyển đoạn của NST 14
với NST 4, NST 6, NST 11, NST 16 cho nên có thể NST 14 chuyển đoạn với một
NST nào khác ngoài 4 NST kể trên, do đ ch ng tôi tạm xếp vào nhóm t(14;x)
(Bảng 3.10). Theo tác giả Fonseca năm 2003, ngoài các chuyển đoạn NST nhƣ trên
còn có 8% NST 14 chuyển đoạn với 1 NST khác [46].
Bảng 4.1. Bảng so sánh phân tích NST với các tác giả khác

So sánh t(4;14) t(6;14) t(11;14) t(14;16) del13 del17 Khác

Nghiên cứu
6,81 4,54 11,36 4,54 31,81 29,54 15,9
2015 (%)
Avet-Loiseau
14 21 48 11
2007 (%)
Fonseca
12 15 4 50 11 8
2003 (%) [46]

Nhận xét: Ngoài việc phân tích NST bằng xét nghiệm FISH, phòng xét
nghiệm còn cấy bào để phân tích bộ NST. Trong nhóm 77 BN nghiên cứu chúng tôi
thực hiện cấy tế bào 29 BN, kết quả có 27 BN có tế bào mọc (Bảng 3.12). Tỷ lệ cấy
thành công là 93,1%. Khi phân tích bộ NST của 27 BN, kết quả nhƣ sau: 1 BN
(3,7%) có bộ NST thiểu bội, 22 BN (81,4%) có bộ NST là 46 NST, 4 BN (14,8%)
có bộ NST đa bội (> 46 NST) (Bảng 3.12). Trong 22 BN có bộ NST là 46 NST, có
8 BN NST đồ bình thƣờng, nhƣng FISH c bất thƣờng, điều này đƣợc giải thích là
do tế bào đa u tủy xƣơng phân bào kém nên khi cấy thì chỉ có tế bào tủy xƣơng bình
thƣờng phân bào; hoặc sau khi lấy mẫu tủy xƣơng ra khỏi BN, mẫu tủy này không
đƣợc cấy vào môi trƣờng nuôi cấy ngay mà để bên ngoài lâu, làm tế bào đa u tủy
xƣơng chết, chỉ còn tế bào tủy xƣơng bình thƣờng mọc. Vì vậy cần cấy NST trong
vòng 2 tiếng đồng hồ sau khi lấy mẫu và phối hợp với kỹ thuật FISH để khảo sát bất
 94

thƣờng NST để tránh bỏ sót các bất thƣờng gen và NST. Dạng Del17 và các bất
thƣờng NST khác nhƣ t(4;14), t(6;14), t(14;16) rất khó phát hiện trên phân tích NST
vì các bất thƣờng này không thay đổi kích thƣớc của NST. Điều này giải thích thêm
vì sao có sự khác biệt về kết quả của FISH và NST trong nhiều trƣờng hợp. Vì vậy
cần phối hợp cả 2 kỹ thuật để nhận diện đầy đủ các bất thƣờng NST giúp phân
nh m tiên lƣợng chính xác cho BN [60].
Theo tác giả Philip Moreau nguy cơ tử vong của bệnh đa u tủy xƣơng liên
quan đến yếu tố tiên lƣợng độc lập: LDH cao, giai đoạn III, và NST t(4;14) hoặc
del(17p). 3 yếu tố này đƣợc tính điểm từ 0-3. BN đƣợc tính 3 điểm khi vừa có LDH
cao, giai đoạn III, có t(4;14) hoặc c del17. Nh m BN này c tiên lƣợng rất xấu
[81]. Trong 77 BN nghiên cứu c 44 BN đƣợc phân tích gen và đƣợc xếp loại nguy
cơ. Nh m nguy cơ thấp có 16 BN chiếm 36,36 , nguy cơ trung bình c 10 BN
chiếm 22,72 , nguy cơ cao c 19 BN chiếm 40,90% (Bảng 3.14). Theo phân nhóm
nguy cơ chia làm 3 mức độ: Nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình, nguy cơ cao (bảng
2.1). Nguy cơ thấp bao gồm không phát hiện bất thƣờng NST, đa bội, t(6;14) và
t 11;14 . Nguy cơ trung bình bao gồm t 4;14 , del13. Nguy cơ cao thƣờng là
t(14;16), del17, thiểu bội, thêm NST số 1q [49] [60],[121]. Nh m BN nguy cơ thấp
thƣờng biểu hiện dòng IgG, hoặc kappa và có biểu hiện hủy xƣơng, thời gian sống
trung bình từ 8-10 năm. Nh m BN nguy cơ trung bình thƣờng biểu hiện dòng IgA
hoặc lambda và hủy xƣơng, thời gian sống trung bình 5 năm. Nh m nguy cơ cao
thƣờng biểu hiện dòng IgA, lambda, thời gian sống trung bình dƣới 2 năm [46],[27].
Khi so sánh với tác giả Rajkumar, chúng tôi nhận thấy trong nghiên cứu có 40,9%
BN thuộc nh m nguy cơ cao, trong khi đ tác giả Rajkumar chỉ có 15% BN thuộc
nh m nguy cơ cao (Bảng 4.2). Vì cỡ mẫu còn nhỏ, nên ch ng tôi cũng không thể
kết luận bất thƣờng NST này đại diện cho BN đa u tủy xƣơng tại Việt Nam. Do đ
cần phải tiếp tục nghiên cứu với số lƣợng BN lớn hơn để biết chính xác hơn.
 95

Bảng 4.2. Bảng so sánh phân nhóm nguy cơ với các tác giả khác
Nguy cơ NC 2015 Rajkumar 2012 Avet-Loiseau 2007
Thấp 36,36% 65% 64%
Trung bình 22,72% 20% 25%
Cao 40,79% 15% 11%

Trong 44 BN đƣợc khảo sát NST, có 18 BN (40,79%) thuộc nh m nguy cơ

cao, 10 BN (22,72%) thuộc nhóm trung bình, 16 BN (36,36%) thuộc nh m nguy cơ
thấp.
Khi phân tích mối tƣơng quan giữa bất thƣờng NST và đáp ứng điều trị,
ch ng tôi chƣa tìm thấy mối tƣơng quan giữa bất thƣờng gen và đáp ứng điều trị.
Điều này có thể là do cỡ mẫu về phân tích NST còn ít, nên chƣa kết luận đƣợc
(Bảng 3.21). Theo các tác giả trên thế giới thì kiểu bất thƣờng NST là một yếu tố
tên lƣợng [118],[117]. Dựa vào loại bất thƣờng NST để lựa chọn phác đồ điều trị
cho BN [97].
Khi phân tích mối tƣơng quan giữa nh m nguy cơ và đáp ứng điều trị chúng
tôi nhận thấy trong nh m nguy cơ cao, đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,1%, c đáp ứng
(bao gồm đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần rất tốt + đáp ứng một phần) là
71,4 . Trong nh m nguy cơ trung bình đáp ứng hoàn toàn chiếm 23,8 , c đáp
ứng là 50,5 . Trong nh m nguy cơ thấp đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,1 , c đáp
ứng là 78,1% (Bảng 3.23). Qua kết quả ở Bảng 3.22 cho thấy giá trị p = 0,535,
nh m nguy cơ c khuynh hƣớng ảnh hƣởng đến kết quả điều trị. Giá trị p chƣa đạt
đƣợc < 0,05 có lẽ cỡ mẫu còn ít, cần phải có nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn mới có
thể kết luận đƣợc.
Đối với mất đoạn NST 13, dùng phác đồ có Bortezomib có tỷ lệ đáp ứng
hoàn toàn là 50%, tỷ lệ đáp ứng chung là 85,7% (Bảng 3.22 , điều này cũng giống
nhƣ các tác giả khác, khi có del(13q14) nên dùng phác đồ có Bortezomib, vì
Bortezomib có thể thay đổi tỷ lệ sống còn ở BN có del(13q14) [135]. Đối với
Del(17p13), dùng phác đồ có Bortezomib có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 41,7%, tỷ lệ
đáp ứng chung là 75% (Bảng 3.22). Tuy nhiên, vì NST 17 có gen P53, là gen ức chế
 96

sự phát triển khối u, nên tiên lƣợng xấu, BN có thể đáp ứng trong quá trình điều trị
nhƣng tái phát nhanh sau khi ngƣng thuốc. Bortezomib chƣa thay đổi đƣợc tiên
lƣợng của mất đoạn NST 17 [97]. Dù cho c đáp ứng điều trị nhƣng bệnh dễ tái phát
và tiên lƣợng xấu [117]. Theo tác giả Avet-Loiseau thấy các biến đổi NST có ảnh
hƣởng đến sống không biến cố (EFS) và sống toàn bộ (OS) là del13, del17 và
t(4;14) (p16;q32) (Bảng 4.3). Theo tác giả Rajkumar thì Bortezomib thay đổi đƣợc
tiên lƣợng nh m del13, và t 4:14 nhƣng không ảnh hƣởng đƣợc del17 [97].
Bảng 4.3. Bảng giá trị tiên đoán của các rối loạn NST (Avet-Loiseau)[47]
Ảnh hƣởng đến sống không Ảnh hƣởng đến sống
Loại biến đổi gen
biến cố (EFS) tháng (p) toàn bộ (OS)
Del(13q14) 68% so với 83%
29 so với 41 (p<0,001)
(936 BN) (p < 0,001)
80% so với 74%
t(11;14)(q13;q32) 35 so với 34 (p = 0,2)
(p = 0,28)
t(4;14)(p16;q32) (716 41,3 tháng so với 79%
20.6 so với 36.5 (p < 0,001)
BN) (p < 0,001)
Đa bội 37so với 33 (p = 0,2) 82% so với 70%
Del(17p13) 22 tháng so với 75%
15 so với 35 (p < 0,001)
(532 BN) (p < 0,001)

Ghi ch : Ngƣời có bất thƣờng NST so với ngƣời không có bất thƣờng NST.
Ngƣời có bất thƣờng NST: t 4;14 , del13, del17 đều có thời gian sống toàn
bộ (OS) và sống không biến cố (PFS) ngắn hơn ngƣời không có bất thƣờng NST
t(4;14), del13, del17. Điều này có giá trị thống kê (Bảng 4.4) [26]. Khi thời gian
trung bình chƣa đạt để so sánh, sau 41 tháng tác giả tính tỷ lệ phần trăm.
 97

Bảng 4.4. Kiểu rối loạn NST ảnh hƣởng đến sống còn toàn bộ (OS)
(Fonseca) [45]
Loại rối loạn NST Số lƣợng BN Tháng p
t(4; 14) (p16;q32) n = 42 26 so với 45 < 0,001
t(14;16) (q32;q23) n = 15 16 so với 41 0,003
del 13q14 n = 176 35 so với 51 0,028
del 17p13 n = 37 23 so với 44 0,005

Số tháng sống còn toàn bộ của nhóm BN có bất thƣờng NST so với nhóm
BN không bất thƣờng NST. Từ nghiên cứu của tác giả Fonseca cho thấy các kiểu
bất thƣờng NST nhƣ t 4;14 , t 14;16 , del13, del17 đều ảnh hƣởng đến sống còn
toàn bộ của BN.
Avet-Loiseau [27]

Biểu đồ 4.1. Mối tƣơng quan giữa các bất thƣờng NST và sống còn toàn bộ
Từ kết quả trên cho thấy nh m c tiên lƣợng tốt bao gồm t(11;14), nhóm có
tiên lƣợng trung bình là nh m BN c del13,nh m tiên lƣợng xấu là nhóm BN có
t(4;14)[62], t(14;16), del17; [27].
Trong nghiên cứu Apex, tác giả Jagannath S cho thấy BN có mất NST 13 thì
tỷ lệ sống còn thấp hơn so với BN không mất NST 13 khi dùng phác đồ không có
 98

Bortezomib (biểu đồ 4.1 . Nhƣng khi BN đƣợc dùng phác đồ có Bortezomib thì tỷ
lệ sống còn của 2 nhóm BN mất NST 13 và không mất NST 13 là giống nhau. Nhƣ
vậy Bortezomib giúp cải thiện tỷ lệ sống còn ở BN có mất NST 13 (Biểu đồ A và
Biểu đồ B). (Jagannath.S, Leukemia 2007)

Hình

Hình

Biểu đồ 4.2. So sánh kết quả điều trị giữa BN mất NST 13 và
hông mất NST 13
Biểu đồ A: Đƣờng chấm chấm: BN không mất NST 13; Đƣờng liên tục: BN
mất NST 13. Khi dùng phác đồ không có Bortezomib thì thấy rõ sự khác nhau giữa
BN mất NST 13 và không mất NST 13. Mất NST 13 có tỷ lệ sống còn thấp hơn
nhóm BN không mất NST 13.
 99

Biểu đồ B: Khi dùng Bortezomib thì không thấy sự khác nhau giữa BN mất
NST 13 và không mất NST 13.
Theo tác giả Avet–Loiseau 2010 cho thấy khi BN c t 4;14 thì phác đồ có
Bortezomib Phác đồ Velcade -Dexamethasone) có hiệu quả hơn phác đồ không có
Bortezomib (VAD).

Biểu đồ 4.3. Mối tƣơng quan giữa Bortezomib và t 4;14

Biểu đồ cho thấy khi BN c t 4;14 , phác đồ Velcade+ dexamethasone có tỷ

lệ sống còn toàn bộ cao hơn phác đồ VAD: Vincristine, Doxorubicine,
Dexamethasone.[28]
4.5. PHÂN TÍCH TỔN THƢƠNG THẬN
Tổn thƣơng thận là một biến chứng thƣờng gặp của bệnh đa u tủy xƣơng.
Tổn thƣơng thận là do chuỗi nhẹ của kháng thể kết hợp với protein Tam Horsall ở
đoạn lên của quai Henle tạo nên trụ thận gây tắc nghẽn ống thận và gây suy thận.
Trong một số trƣờng hợp hiếm, chuỗi nặng hoặc toàn bộ kháng thể cũng gây suy
thận. Hội chứng thận hƣ do lắng đọng dạng tinh bột (Amyloide) tại thận cũng gây
suy thận[64]. Ngoài ra, tình trạng tăng canxi máu, dùng các thuốc giảm đau không
corticoide NSAID cũng gây suy thận. Những BN bị đa u tủy xƣơng loại chuỗi
 100

nhẹ, nồng độ M-protein trong huyết thanh tăng cao, BN vào viện trong giai đoạn trễ
của bệnh cũng dễ bị suy thận. Một nghiên cứu tại Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ tử vong do
bệnh thận của nh m BN đa u tủy xƣơng là một gánh nặng. Trong 375.152 BN suy
thận giai đoạn cuối trong 5 năm từ 1992-1997 có 3.298 BN (0,88%) là bệnh đa u tủy
xƣơng. Tỷ lệ tử vong do suy thận giai đoạn cuối của nh m BN đa u tủy xƣơng là
58% so với 31% của tất cả các nguyên nhân gây suy thận khác (p < 0,01). Một số
nghiên cứu cho thấy rằng BN đa u tủy xƣơng mà c suy thận là một yếu tố tiên
lƣợng xấu, thời gian sống còn dƣới 2 năm. Tuy nhiên gần đây nhờ các thuốc mới
nhƣ Bortezomib đã cải thiện đƣợc tình trạng suy thận ở BN đa u tủy xƣơng và cải
thiện đƣợc thời gian sống toàn bộ của BN đa u tủy xƣơng [25],[79].
Dựa vào kết quả của creatinine huyết thanh, tuổi, giới, chủng tộc, chúng tôi
tính đƣợc độ lọc cầu thận ƣớc đoán ĐLCTUĐ: eGFR:estimated glomerular
filtration rate ) theo công thức MDRD (Công thức 2.1). Trong nghiên cứu, chúng
tôi nhận thấy lúc nhập viện có 42 BN (54,54%) không có suy thận, 35 BN (45,45%)
có suy thận, nghĩa là ĐLCTUĐ < 60ml/ph t, 24 BN 31,16 c ĐLCTUĐ < 50
ml/phút. Việc dùng ĐLCTUĐ là cách nên dùng trong đánh giá chức năng thận trong
bệnh đa u tủy xƣơng [40]. Các tiêu chuẩn mới dựa trên đo ĐLCTUĐ để đo độ hồi
phục chức năng thận. Khi suy thận phải điều trị tích cực để bảo tồn chức năng thận
đặc biệt là các BN có tiết ra chuỗi nhẹ [25].
Trong nhóm 35 BN bệnh có suy thận, tổn thƣơng thận từ giai đoạn 3 trở lên,
ĐLCTUĐ < 60 ml/ph t, trong đ c 5 BN 6,49 suy thận giai đọan cuối, c độ lọc
cầu thận < 15 ml/phút (Bảng 3.19). Trong 5 BN suy thận giai đoạn cuối có 1 BN tử
vong sau 1 chu kỳ hóa trị do viêm phổi và suy thận; 1 BN tử vong sau 4 chu kỳ do
viêm phổi và suy thận; (Bảng 3.33). 1 BN tử vong sau 4 chu kỳ hóa trị do tắc tĩnh
mạch 2 chân và suy thận; 2 BN vẫn sống với bệnh thận mạn, 2 BN này vẫn phải duy
trì thuốc thƣờng xuyên, trong đ 1 BN theo dõi 60 tháng BN còn sống với bệnh thận
mạn giai đoạn 4, 1 BN theo dõi 20 tháng vẫn sống khỏe với bệnh thận mạn giai đoạn
3. Trong bệnh đa u tủy xƣơng, bệnh thận thƣờng xảy ra khoảng 20% vào lúc chẩn
đoán, xảy ra 40% trong suốt quá trình bệnh [93],[94]. Bệnh thận có thể diễn ra âm ỉ
 101

và có thể biểu hiện suy thận cấp trên nền bệnh thận mạn. Các nguyên nhân th c đẩy
suy thận cấp có thể là do nhiễm trùng, thuốc kháng sinh, thuốc giảm đau không
Corticoide, tăng canxi máu, mất nƣớc. Các nguyên nhân này có thể điều chỉnh đƣợc
[120].
Khi suy thận phải điều trị tích cực để bảo tồn chức năng thận đặc biệt là các
BN đa u tủy xƣơng loại chuỗi nhẹ. Phác đồ có Bortezomib kết hợp với
Dexamethasone liều cao rất tốt cho các BN có suy thận bởi vì phác đồ này làm giảm
nhanh sự tiết kháng thể bất thƣờng [64],[76]. Nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy
xƣơng (IMWG) khuyên khi BN có suy thận nên lựa chọn phác đồ Bortezomb,
Dexamethasone liều cao để điều trị cho BN [73],[74].
Để đánh giá cải thiện chức năng thận, nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy
dùng tiêu chí chọn các BN c eGFG < 50 ml/ph t trƣớc điều trị [79]. Sau khi điều
trị đánh giá eGFR Bảng 2.5). Trong nhóm 24 BN suy thận, c 11 BN đƣợc điều trị
bằng phác đồ VMP, chiếm 45,83 . Phác đồ VMP giúp cải thiện chức năng thận
hoàn toàn 5 BN (15,3%), cải thiện chức năng thận 7 BN (63,6 . C 12 BN đƣợc
dùng phác đồ VD. Phác đồ VD giúp cải thiện hoàn toàn chức năng thận 4 BN
(33,3% . Vì nh m ghép TBGNV là nh m đƣợc chọn lựa từ đầu là không suy thận
hoặc suy thận rất nhẹ và cải thiện chức năng thận sau điều trị tấn công mới đƣa BN
vào chƣơng trình ghép TBGNV, cho nên chỉ có 1 BN suy thận nhẹ và cải thiện chức
năng thận hoàn toàn sau hóa trị tấn công bằng phác đồ VD và hết suy thận trƣớc
ghép TBGNV. Nhƣ vậy phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện chức năng thận hoàn
toàn là 10 BN (41,6%), giúp cải thiện chức năng thận là 12 BN (50%) (Biểu đồ
3.12).
Trong nghiên cứu chúng tôi nhận thấy có sự khác nhau giữa 2 nhóm BN suy
thận và không suy thận về tỷ lệ đáp ứng. BN không suy thận có tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn cao hơn nh m c suy thận (Bảng 3.26). Tỷ lệ tử vong của nhóm có suy thận
cao hơn nh m không suy thận. Sự khác biệt này c ý nghĩa thống kê p = 0,001
(Bảng 3.26). Theo tác giả Jes s F San Miguel, phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện
chức năng thận ở BN đa u tủy xƣơng c suy thận và cải thiện tỷ lệ sống còn sau 3
 102

năm là 74 so với phác đồ không Bortezomib là 34% [112]. Gần 20 BN đa u tủy

xƣơng c Creatinine ≥ 2 mg , là yếu tố tiên lƣợng xấu, đƣợc xếp vào nhóm B [64].
Nhƣng ngày nay nhờ các thuốc mới nhƣ Bortezomib, Thalidomide, Lenalidomide
đã gi p cải thiện đƣợc tình trạng suy thận [36],[74]. Hoạt tính của các thuốc mới
trên BN suy thận đã đƣợc nghiên cứu nhiều. Bortezomib có thể dùng đủ liều trên
BN có suy thận bởi vì dƣợc động học không bị ảnh hƣởng đến mức độ suy thận
[80]. Theo tác giả Dimopoulos cần can thiệp điều trị sớm cho các BN có suy thận
đặc biệt là BN có tiết chuỗi nhẹ [40]. Theo tác giả Silvia cho thấy BN đa u tủy
xƣơng c suy thận trong 31 , 54 c đáp ứng hoàn toàn chức năng thận, có 68%
c đáp ứng chức năng thận sau điều trị bằng phác đồ VD [120]. Thời gian trung
bình để đáp ứng chức năng thận là 5,5 tháng. Theo nghiên cứu của tác giả Knudsen,
hồi phục suy thận khoảng 50 các trƣơng hợp [64]. Khả năng hồi phục suy thận
thƣờng ở những BN suy thận mức độ nhẹ, suy thận do tăng canxi máu, nồng độ
protein Bence-Jones trong nƣớc tiểu thấp. Khi so sánh với các tác giả khác nhƣ
Silvia 2014 và Knudsen 2000 chúng tôi nhận thấy tỷ lệ suy thận của nghiên cứu
ch ng tôi cao hơn các tác giả này (Bảng 4.5). Khả năng hồi phục chức năng thận
trong nghiên cứu thấp hơn của tác giả Silvia [120], nhƣng cũng bằng tác giả
Knudsen [64]. Điều này là do ch ng tôi chƣa c kinh nghiệm nhiều về điều trị cấp
cứu những trƣờng hợp đa u tủy xƣơng c suy thận, làm cho bệnh đã gây tổn thƣơng
thận nhiều khó hồi phục. Nhƣ các tác giả trên thế giới đã khuyến cáo bệnh đa u tủy
xƣơng mà c suy thận phải điều trị ngay bằng các phác đồ có Bortezomib,
Dexamethasone [74],[120] (Bảng 4.5).
 103

Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ cải thiện chức năng thận với tác giả khác
NC Silvia 2014 Knudsen 2000
So sánh
n: 77 n: 379 n: 775
Suy thận 45,4% 30% 29%
Tỷ lệ cải thiện chức năng thận 50% 68% 50%

4.6. PHÂN TÍCH ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

Đứng trƣớc một BN đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán, việc lựa chọn phác đồ
điều trị phải xem xét tình trạng BN. Các yếu tố cần lƣu ý là tuổi, mức độ hoạt động
của BN, giai đoạn bệnh, biểu hiện gen và NST để xếp nh m nguy cơ [62],[65]. Xếp
nh m nguy cơ phụ thuộc vào kết quả của FISH và NST đồ (Bảng 3.14 . Sau đ xem
xét BN có thể chịu đựng đƣợc cuộc ghép TBGNV hay không. Nếu BN chịu đựng
đƣợc ghép TBGNV, thì nên lựa chọn phác đồ có ghép TBGNV tế bào gốc tự thân
[92],[93]. Trong 2 cách điều trị thì phác đồ có ghép TBGNV cho tỷ lệ đáp ứng cao
hơn phác đồ không ghép TBGNV [95],[97]. BN có chỉ định ghép TBGNV tự thân
phải thỏa mãn các điều kiện sau: BN nhỏ hơn 60 tuổi, không bệnh lý tim, gan, thận,
thần kinh, BN có thể tự chăm s c bản thân đƣợc PS > 70 và BN đồng ý ghép
TBGNV. Theo tác giả Rajkumar, BN thuộc nh m nguy cơ thấp thì có thể lựa chọn
phác đồ không c nh m Alkyl nhƣ Lenalidomide và Dexamethasone liều thấp trƣớc
ghép TBGNV. BN thuộc nh m nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ cao nên lựa phác
đồ c Bortezomib trƣớc ghép TBGNV. Đối với nhóm BN không ghép TBGNV
đƣợc thì cũng lựa chọn phác đồ có Bortezomib (VMP, VD) [44]. Theo tổ chức tìm
hiểu về ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ NCCN cũng chia ra 2 cách điều trị đối với BN
đa u tủy xƣơng. Tùy theo nh m nguy cơ, tùy theo BN c chỉ định ghép TBGNV hay
không để lựa chọn phác đồ hóa trị. Đối với BN thuộc nh m nguy cơ trung bình hoặc
nguy cơ cao nên dùng phác đồ có Bortezomib (VD,VCD) và ghép TBGNV [63].
Đối với BN không thể ghép TBGNV đƣợc ta cũng lựa chọn phác đồ tấn công có
Bortezomib (VMP, VD) ít nhất là 9 chu kỳ [78]. Sau đ , nếu BN đạt đáp ứng thì đổi
sang duy trì bằng Bortezomib hoặc Thalidomide. Trong nhóm BN nghiên cứu việc
 104

lựa chọn phác đồ nào để điều trị cho BN phụ thuộc hoàn toàn vào tình trạng của
BN. Việc điều trị áp dụng theo phác đồ của Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy.
Sau đây là sơ đồ phân bố BN theo phác đồ.
Sơ đồ phân bố BN theo phác đồ điều trị

77 BN

VMP (31) VD (30) VD + ghép TBGNV (16)

Trong nhóm nghiên cứu c 77 BN, c 31 BN đƣợc dùng phác đồ VMP, 30

BN dùng phác đồ VD, 16 BN đƣợc dùng phác đồ VD kết hợp ghép TBGNV tự
thân. Trong 77 BN, có 58 BN (75,32 hoàn thành đủ 8 chu kỳ điều trị, 19 BN
24,68 không đạt đủ chu kỳ điều trị vì không tái khám và tử vong. 4 BN (5,19%)
không tái khám, 15 BN (19,48%) tử vong. (Bảng 3.16). Trong khi nghiên cứu chúng
tôi nhận thấy trong chu kỳ đầu tiên BN tử vong rất nhiều 4/15 (26%) (Bảng 3.17).
Lý do là khi mới chẩn đoán bệnh, BN rất nặng, có nhiều biến chứng nhƣ thiếu máu,
đau xƣơng nhiều, viêm phổi, suy thận. BN thiếu máu nhiều nên thƣờng yếu, chóng
mặt; đau nhức xƣơng nên không thể xoay trở đƣợc, thƣờng nằm bất động. Do đ ,
vấn đề vệ sinh thân thể, răng miệng, khạc đàm bị hạn chế nhiều. Hơn nữa, BN lại
nằm trong môi trƣờng bệnh viện nên rất dễ viêm phổi bệnh viện. Ngoài các yếu tố
trên, ở BN đa u tủy xƣơng còn bị suy giảm sức đề kháng do rối loạn các kháng thể.
Nên BN rất dễ tử vong. Nguyên nhân BN tử vong thƣờng là do viêm phổi và suy hô
hấp (Bảng 3.33). Từ những lƣu ý trên, khi điều trị BN đa u tủy xƣơng, trong những
chu kỳ đầu tiên nên quan tâm đến vấn đề giảm đau, thiếu máu để BN có thể tự xoay
trở và vận động, vệ sinh thân thể, khạc đàm tốt hơn. Ngoài ra BN nên đƣợc nằm
trong môi trƣờng cách ly sạch sẽ. Ngƣời nhà chăm s c BN cũng nên đƣợc hƣớng
dẫn về cách rữa tay trƣớc khi chăm s c cho BN, cách chăm s c răng miệng cho BN,
vệ sinh trong ăn uống, v.v…
 105

Khi đánh giá đáp ứng điều trị, chúng tôi dựa theo bảng tiêu chuẩn đánh giá
đáp ứng của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xƣơng. Tiêu chuẩn đáp ứng chia làm
các mức độ đáp ứng khác nhau nhƣ đáp ứng nghiêm nhặt (sCR: stringent Complete
Response , đáp ứng hoàn toàn (CR: Complete Response , đáp ứng một phần rất tốt
(VGPR: Very Good Partial Response , đáp ứng một phần, không thay đổi (Stable
Disease), bệnh tiến triển (PD: Progressive Disease) (Bảng 2.3) [41]. Tiêu chuẩn đáp
ứng hoàn toàn nghiêm nhặt dựa vào: Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do (kappa/lambda) trong
máu bình thƣờng, tƣơng bào bất thƣờng trong tủy xƣơng xét nghiệm bằng hóa mô
miễn dịch, hoặc miễn dịch huỳnh quang. Tuy nhiên, tại Bệnh viện Chợ Rẫy và các
bệnh viện khác trong thành phố Hồ Chí Minh chƣa thực hiện đƣợc xét nghiệm
nhuộm tế bào tủy xƣơng bằng hóa mô miễn dịch và miễn dịch huỳnh quang. Nên
chúng tôi không xếp bệnh nhân đạt đáp ứng nghiêm nhặt. Để đánh giá đáp ứng hoàn
toàn phải dựa vào điện di miễn dịch cố định trong máu và nƣớc tiểu, không thấy u
tƣơng bào, trong tủy đồ c ít hơn 5 tế bào tƣơng bào trong tủy xƣơng. Ngoài ra
phải dùng xét nghiệm điện di miễn dịch cố định (Immunofixation Electrophoresis)
trong máu và nƣớc tiểu để xác định nồng độ protein đơn dòng M-protein để đánh
giá đáp ứng. Tuy nhiên, các bệnh viện ở thành phố Hồ Chí Minh chƣa thực hiện
đƣợc xét nghiệm điện di miễn dịch cố định trong nƣớc tiểu. Do đ , trong nghiên cứu
chúng tôi chỉ áp dụng 3 tiêu chuẩn: điện di miễn dịch cố định trong máu, tủy đồ và
các phƣơng tiện chẩn đoán hình ảnh đánh giá đáp ứng. Khi nồng độ protein đơn
dòng giảm 100 là đạt đáp ứng hoàn tòan, giảm ≥ 90 là đạt đáp ứng một phần rất
tốt, giảm ≥ 50 là đạt đáp ứng một phần.
Trong 77 BN đƣợc điều trị, có 73 BN theo lịch trình điều trị, 4 BN không tái
khám. Cho nên ch ng tôi đánh giá đáp ứng trên 73 BN (Bảng 3.18). Kết quả có 28
BN đạt đáp ứng hoàn toàn chiếm 38,35 , 12 BN đạt đáp ứng một phần rất tốt
chiếm 16,43 , 16 BN đạt đáp ứng một phần chiếm 21,91%, có 15 BN tử vong
chiếm 20,54% (Bảng 3.18).
Tƣơng tự phác đồ VD + ghép TBGNV cho kết quả sống còn toàn bộ cao
nhất, kế đến là phác đồ VMP, cuối cùng là phác đồ VD (p = 0,00473). Sự khác biệt
 106

này c ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) (Biểu đồ 3.14). Theo nghiên cứu ngẫu nhiên
VISTA so sánh giữa 2 phác đồ điều trị VMP và MP. Kết quả cho thấy phác đồ VMP
có lợi hơn hẳn so với phác đồ MP, tỷ lệ sống toàn bộ 70% so với 44%, lui bệnh
hoàn toàn 35% so với 4%, thời gian sống không bệnh là 24 tháng so với 16 tháng,
sống trung bình 2 năm là 83 so với 70%. Ngoài ra, tác giả còn nhận thấy chất
lƣợng cuộc sống cải thiện hơn khi điều trị bằng phác đồ VMP [22],[115]. Quan
trọng hơn nữa là phác đồ VMP có hiệu quả trên nh m nguy cơ cao nhƣ t 4;14 ,
del13 [57], và cải thiện đƣợc chức năng thận [112].
Bảng 4.6. Bảng so sánh đáp ứng với các tác giả
Nghiên cứu San Miguel Harousseau
VMP/VD/ VD + ghép
ĐÁP ỨNG VMP VD
TBGNV
N:77 N:337 N:240
Đáp ứng hoàn toàn (%) 38,35 30 15
Đáp ứng (%) 76,69 71 38
OS 3 năm 57 80 81
PFS ( Tháng) 24 27 36
OS: Overall Survival: Sống toàn bộ.
PFS: Progression Free Survival: Sống bệnh không tiến triển.
Khi so sánh với tác giả San Miguel về việc dùng phác đồ VMP chúng tôi
nhận thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của chúng tôi là 38,35%, của tác giả San Migel là
30%. Tỷ lệ đáp ứng chung của ch ng tôi là 76,69 , điều này cũng giống nhƣ tác
giả SanMiguel là 71%. Tuy nhiên, sống còn toàn bộ sau 3 năm của ch ng tôi ít hơn,
chúng tôi chỉ có 58%, còn tác giả San Miguel là 80%. Có thể là do trƣớc đây, sau
khi hoàn tất 8 chu kỳ, chúng tôi chỉ theo dõi không điều trị duy trì. Từ năm 2013
chúng tôi mới điều trị duy trì cho BN đa u tủy xƣơng bằng thalidomide 100
mg/ngày. Các nghiên cứu mới trên thế giới cho thấy khi điều trị duy trì BN đạt lui
bệnh lâu hơn, lâu tái phát hơn. Do đ , ch ng tôi học đƣợc rằng cần phải điều trị duy
trì tiếp tục cho BN sau khi đã đạt lui bệnh sau 8 chu kỳ. Theo NCCN khuyến cáo,
 107

khi BN thuộc nh m nguy cơ thấp thì không cần duy trì, nhƣng BN thuộc nhóm
nguy cơ trung bình và cao nên duy trì bằng Thalidomide hoặc Bortezomib. Thời
gian duy trì là 1 năm. Khi điều trị duy trì sẽ kéo dài thời gian sống không bệnh.
Bảng 4.7. Khuyến cáo điều trị theo nhóm nguy cơ [38]

Ghi chú: CyBorD: Cyclophosphamide, Bortezomib Velcade),

Dexamethasone.
VRd: Velcade, Revlimid,dexamethason. Rd: Revlimid, dexamethasone
MPT: Melphalan, Prednisone,Thalidomide
Sau khi ngƣng thuốc hóa trị BN cần phải đƣợc theo dõi mỗi tháng. Khi tái
khám BN đƣợc khám lâm sàng, theo dõi cân nặng, xét nghiệm CTM, BUN,
 108

Creatinine, nồng độ Beta 2 microglobulin, đo nồng độ M-protein (Ig), xét nghiệm

điện di miễn dịch cố định. Nếu bệnh ổn, mỗi 3 tháng xét nghiệm điện di miễn dịch
cố định một lần.
Bệnh đa u tủy xƣơng cho đến ngày nay vẫn là một bệnh không chữa khỏi
đƣợc, bệnh thƣờng xuyên tái phát nên cần đƣợc theo dõi thƣờng xuyên và lâu dài.
Nếu khi BN tái xuất hiện các triệu chứng nhƣ thiếu máu, đau nhức xƣơng, suy thận
là cần phải xét nghiệm tủy đồ, điện di miễn dịch cố định để đánh giá tái phát. Từ đ
lựa chọn phác đồ điều trị. Khi thời điểm tái phát hơn 1 năm sau khi ngƣng h a trị
gọi là tái phát muộn. Khi tái phát muộn có thể dùng trở lại các phác đồ đã dùng
trƣớc đây. Nếu tái phát sớm hơn 1 năm gọi là tái phát sớm. Nên dùng phác đồ hóa
trị khác khi BN bị tái phát sớm. Nếu BN chƣa đƣợc ghép TBGNV trƣớc đây, phác
đồ ƣu tiên là ghép TBGNV tự thân. Ngoài ra ngay nay có rất nhiều thuốc đang đƣợc
nghiên cứu, nên khuyến khích BN vào thử nghiệm lâm sàng [63].
Cần lƣu ý khi điều trị BN đa u tủy xƣơng là nên điều trị từng cá thể một,
hoàn cảnh BN, tình trạng BN, các bệnh lý đi kèm, tuổi BN để xem xét phác đồ nào
là thích hợp nhất cho từng BN. BN càng lớn tuổi, BN càng có khả năng c nhiều
bệnh đi kèm nhƣ thiếu máu cơ tim, cao huyết áp, suy tim, suy thận tiểu đƣờng,
v.v… L c này cần xem xét từng chống chỉ định để chọn phác đồ phù hợp với từng
BN. Khi đã chọn phác đồ thì tiếp tục điều chỉnh liều cho phù hợp với từng BN. Đôi
khi mục tiêu điều trị chỉ là giảm các triệu chứng đau nhức chứ không thể đạt mục
tiêu hết bệnh vì BN quá lớn tuổi không thể dung nạp đƣợc liều thuốc.
Trong 77 BN có 4 BN tử vong trong chu kỳ đầu tiên nên không đánh giá
đƣợc về tác dụng phụ (TDP) của thuốc nên chỉ đánh giá tác dụng phụ trên 73 BN
(Bảng 3.28). Có 27 BN (36,98%) không có TDP, có 63% BN có tác dụng phụ thiếu
máu. Thiếu máu độ 1 là 27,39 , độ 2 là 24,65 , độ 3 là 9,58 , độ 4 là 1% (Bảng
2.29) [23]. Khi BN thiếu máu nhiều Hb < 7 g% chúng tôi truyền khối hồng cầu lắng
cho BN. Mục tiêu là Hb khoảng 8-9 g , sau đ dùng thuốc kích thích tạo máu là
Erythropoietin EPO để kích thích tạo hồng cầu [39]. Mục tiêu điều trị là Hb đạt
11-12 g%. Chúng tôi nhận thấy khi Hb >10 g% BN cảm giác khỏe, chất lƣợng cuộc
sóng tốt hơn. Về TDP giảm Bạch cầu (Bảng 3.29), kết quả có 46 (63%) BN không
 109

bị ảnh hƣởng đến dòng bạch cầu khi dùng thuốc. Có 37 BN (37%) bị giảm BC
chung. Có 15% BN bị giảm BC độ 1 là BC < 3 G/L, có 17% BN giảm BC độ 2 là
BC 2-3 G/L, giảm BC độ 3 là BC từ 1-2G/L (Bảng 3.28). TDP về giảm BC hạt, có
53 BN (72,6%) không bị giảm BC hạt, và 27,4% BN bị giảm bạch cầu hạt. Giảm
BC hạt độ 1 chiếm 6,8%, giảm BC hạt độ 2 chiếm 6,8%, giảm BC hạt ở mức độ 3
chiếm 13,6%. Khi BN bị giảm BC hạt < 1 G/L mà không có biểu hiện sốt nhiễm
trùng, chúng tôi giảm liều thuốc theo khuyến cáo, và hƣớng dẫn BN giữ vệ sinh
thân thể, ăn uống, v.v… Còn khi giảm BC hạt mà có sốt thì BN phải nằm viện và
đƣợc cấy máu, đàm, nƣớc tiểu, v.v… và đƣợc dùng kháng sinh mạnh, tiêm tĩnh
mạch, theo dõi sát cho đến khi hết sốt. Về TDP giảm tiểu cầu, có 78 % BN không bị
giảm tiểu cầu, có 22% giảm tiểu cầu. Giảm tiểu cầu độ 1 chiếm 8,2%, giảm độ 2
chiếm 4,1%, giảm độ 3 chiếm 6,8%, giảm độ 4 chiếm 2,7%. Khi giảm tiểu cầu ở độ
4 (tiểu cầu < 25 G/L) mà có kèm xuất huyết da niêm, chúng tôi truyền thêm khối
tiểu cầu gạn tách cho BN. Khi có các TDP về mặt huyết học chúng tôi phải giảm
liều thuốc hoặc ngƣng thuốc theo khuyến cáo [89] (Bảng 3.29).
Chúng tôi nhận thấy tác dụng phụ về tiêu h a thƣờng gặp nhất là táo bón
chiếm 30% hoặc tiêu chảy chiếm 19%. Tiêu chảy chỉ ở mức độ 1, 2 không có mức
độ nặng, chỉ cần uống các thuốc chống tiêu chảy nhƣ loperamide Imodium thì c
thể điều trị tiêu chảy. Chúng tôi gặp 30% BN có táo bón, các BN này cần đƣợc uống
thêm các thuốc làm mềm phân, ăn nhiều trái cây, rau thì có thể giảm táo bón. Chúng
tôi gặp 32% BN có cảm giác hơi buồn nôn khi dùng thuốc. Nhƣng khi BN đã đƣợc
chích thƣờng xuyên thì BN dung nạp thuốc, bớt cảm giác buồn nôn (Bảng 3.29).Về
tác dụng phụ thần kinh, bệnh thần kinh cảm giác gặp nhiều nhất, BN thƣờng tê tay.
Để giảm bớt tình trạng tê tay chân BN luôn phải giữ ấm tay chân, nên mang vớ suốt
ngày, BN uống thêm vitamine nhóm B. Có 1 BN mức độ 3 là ảnh hƣởng đến hoạt
động, phải tạm ngƣng thuốc một thời gian sau đ mới dùng lại. BN bị thần kinh vận
động, phần nhiều là yếu cơ. C 5,4 BN c triệu chứng về thị lực giai đoạn 2 là
biểu hiện hoa mắt. Không có BN mức độ nặng về thần kinh để ngƣng thuốc vĩnh
viễn (Bảng 3.31).
 110

Trong quá trình điều trị có 28 BN bị nhiễm trùng phổi (Bảng 3.32 Trong đ
có 12 BN tử vong do viêm phổi nặng suy hô hấp trong những chu kỳ đầu tiên.
Nhiễm trùng thƣờng xảy ra trên BN đa u tủy xƣơng vì BN bị giảm kháng thể bảo vệ
cơ thể, BN đau nhức xƣơng quá nhiều không vận động, không ho khạc đàm làm cho
dễ ứ đọng đàm trong phổi, khi hóa trị làm giảm BC nhất là BC hạt. Tất cả các yếu tố
trên làm cho BN rất dễ nhiễm trùng nhất là viêm phổi, đƣa đến suy hô hấp và tử
vong. Do đ , vấn đề giảm đau mạnh phải đƣợc dùng cho BN đa u tủy xƣơng trong
những chu kỳ đầu, hơn nữa BN nên đƣợc nằm trong khu cách ly, đảm bảo vệ sinh,
vệ sinh răng miệng thật kỹ, giảm thiểu tỷ lệ nhiễm trùng cho BN. Ngoài ra, chúng
tôi gặp 5 BN bị Zona (Bảng 3.31). Theo một khuyến cáo NCCN, BN dùng
Bortezomib phải phòng ngừa nhiễm virus Herpes Zoster bằng Acyclovir, BN dùng
Corticode nên phòng ngừa nhiễm trùng bằng Trimethoprim - Sulfamethoxasole
[86]. Chúng tôi gặp một trƣờng hợp viêm tắc tĩnh mạch do huyết khối (1/77 =
1,2%). Điều này cũng giống nhƣ tác giả Jesus San Miguel tỷ lệ huyết khối tĩnh
mạch rất hiếm chiếm khoảng 1%.
4.7. PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN
4.7.1. Tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS)
Qua theo dõi BN, phân tích thời gian sống còn toàn bộ (OS), chúng tôi nhận
thấy tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 60 , sau 3 năm là 57 Biểu đồ 3.13).
Khi BN đƣợc dùng phác đồ có ghép TBGNV thì tỷ lệ sống toàn bộ cao hơn.
Tỷ lệ sống còn toàn bộ khi dùng phác đồ VMP hoặc VD tƣơng tự nhau sau 2 năm là
50% (Biểu đồ 3.14).
Tỷ lệ sống còn toàn bộ của nhóm không suy thận sau 2 năm là 76 , còn
nhóm BN có suy thận tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 2 năm là 51 . BN không suy thận
có tỷ lệ sống còn toàn bộ cao hơn BN c suy thận (Biểu đồ 3.15).
4.7.2. Tỷ lệ sống không biến cố (PFS)
Qua nghiên cứu, theo dõi BN về sống không biến cố, chúng tôi nhận thấy BN
sống không biến cố ở tháng thứ 43 là 47,8%, BN không tái phát sau 55 tháng là
14,8%. Tỷ lệ sống không biến cố sau 2 năm là 50 , sau 3 năm là 34 Biểu đồ
3.16).
 111

4.8. PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ

Trong nhóm 77 BN nghiên cứu có 15 BN tử vong chiếm 19,4%. BN tử vong
trong những chu kỳ đầu tiên vì viêm phổi suy hô hấp. Trong đ nh m BN dùng
phác đồ VD có 10 BN tử vong trong 8 chu kỳ điều trị chiếm 12,9%, nhóm BN dùng
phác đồ VMP có 5 BN tử vong chiếm 6,4%. Chúng tôi nhận thấy phác đồ VD bao
gồm Bortezomib, Dexamethasone liều cao. Liều lƣợng của Bortezomib trong 2 phác
đồ VMP và VD là nhƣ nhau. Sự khác nhau giữa 2 phác đồ là Dexamethasone.
Dexamethasone đƣợc dùng liều cao, 40 mg/ngày, với liều lƣợng này sẽ làm giảm rất
nhanh sự tiết kháng thể bất thƣờng (M-protein , do đ bệnh đáp ứng nhanh, giảm
đƣợc suy thận, nhƣng Dexamethasone liều cao cũng làm suy giảm sức đề kháng rất
nặng, BN đa u tủy xƣơng rất dễ nhiễm trùng nặng [85]. Nếu BN đau nhiều không
thể xoay trở đƣợc, không đi lại đƣợc, nằm yên bất động, BN nằm trong môi trƣờng
bệnh viện thì rất dễ viêm phổi bệnh viện. Trong 15 BN tử vong có 11 BN do viêm
phổi, suy hô hấp 73,3 , 2 BN đau nhức suy kiệt, 1 BN lao phổi, tiểu đƣờng, suy
kiệt, 1 BN bị tai biến mạch máu não. Nhƣ vậy nguyên nhân dễ gây tử vong ở BN đa
u tủy xƣơng thƣờng là viêm phổi, suy hô hấp. Đối với BN đa u tủy xƣơng mà đau
nhiều cần giảm đau mạnh cho BN, khuyến khích BN xoay trở, vệ sinh răng miệng ít
nhất 4 lần trong ngày. BN nên đƣợc nằm trong môi trƣờng sạch, đƣợc chăm s c kỹ
lƣỡng thì mới hy vọng giảm thiểu đƣợc các biến chứng nhiễm trùng, nhất là nhiễm
trùng hô hấp. Theo nghiên cứu của Jesus San Miguel, nghiên cứu trên 684 BN, có
337 BN đƣợc dùng phác đồ VMP nhƣng tỷ lệ tử vong chỉ có 2% [115]. Nghiên cứu
thực hiện ở Châu Âu, Bắc Mỹ là các nơi c điều kiện vệ sinh tốt nên ít bị nhiễm
trùng [29]. Một nghiên cứu khác của tác giả Harousseau thực hiện tại Châu Âu so
sánh giữa 2 phác đồ VAD (Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone) và VD
(Velcade, Dexamethasone) cho thấy tỷ lệ tử vong trong nh m BN dùng phác đồ VD
rất thấp chỉ có 0,08%, BN này tử vong là do bệnh tiến triển, không phải do nhiễm
trùng (Bảng 4.8). Trong 15 BN tử vong, c 10 BN dùng phác đồ VD, 5 BN đƣợc
dùng phác đồ VMP. 2 phác đồ này liều lƣợng và cách sử dụng Bortezomib giống
nhau. Sự khác nhau ở chổ trong phác đồ VD liều dexamethasone rất cao
 112

40mg/ngày, dùng 4 ngày liên tục, điều này có tác dụng phụ là làm suy giảm miễn
dịch rất nhanh. Do đ BN rất dễ nhiễm trùng, nhất là trong chu kỳ đầu tiên BN đang
trong giai đoạn rất nặng. Sau này ch ng tôi r t ra đƣợc kinh nghiệm đối với BN quá
nặng, cơ địa nhiễm trùng thì nên dùng dexamethasone liều thấp hơn và vệ sinh thật
kỹ, BN đƣợc nằm ở những phòng sạch.
Bảng 4.8. So sánh tỷ lệ tử vong với các tác giả khác
Nghiên
Nghiên cứu San Miguel Harousseau
cứu
VMP VMP VD VD
Phác đồ
n: 31 n: 337 n: 30 n: 121

Tỷ lệ tử vong 3% 2% 12% 0,8%

 113

KẾT LUẬN

Bệnh đa u tủy xƣơng là một bệnh ác tính của hệ Huyết học, bệnh do tăng
sinh ác tính của tƣơng bào. Qua nghiên cứu 77 Bệnh nhân đa u tủy xƣơng tại Khoa
Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy trong 5 năm từ tháng 12/2009 đến 10/2014, đƣợc
điều trị bằng phác đồ có Bortezomib, chúng tôi có một số kết luận nhƣ sau:
1. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 38,35 , đáp ứng một phần rất tốt là 16,43%,
đáp ứng một phần là 21,91%.
- Tỷ lệ sống còn toàn bộ OS sau 2 năm là 60 , sau 3 năm là 57 .
- Tỷ lệ sống không biến cố PFS sau 2 năm là 50 , sau 3 năm là 34 .
2. Tỷ lệ bệnh thận là 45,4 , dùng phác đồ có bortezomib giúp cải thiện chức
năng thận là 50%. Có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn giữa 2 nhóm Bệnh nhân không
có suy thận và có suy thận (p = 0,018).
3. Phân nh m nguy cơ: Nguy thấp chiếm 36,36%, trung bình 22,72%, nguy
cơ cao chiếm 40,9%. 97,72 % Bệnh nhân đa u tủy xƣơng có rối loạn NST. Trong đ
del13 chiếm tỷ lệ cao là 31,8%.
- Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của nh m nguy cơ thấp là 38,1 , nh m nguy cơ
trung bình là 23,8 , nh m nguy cơ cao là 38 .
- Chƣa thấy c ý nghĩa thống kê về đáp ứng điều trị theo phân nh m nguy cơ.
 114

KIẾN NGHỊ

Nhìn chung, so với những nghiên cứu trên thế giới kết quả này vẫn còn hạn
chế. Tỷ lệ lui bệnh trong nghiên cứu cao, nhƣng tỷ lệ tử vong vẫn còn cao hơn so
với các nghiên cứu trên thế giới. Để góp phần phát triển hơn nữa về việc chẩn đoán,
theo dõi điều trị, đánh giá đáp ứng, cải thiện tỷ lệ tử vong chúng tôi có một số kiến
nghị nhƣ sau:
1. Khi chẩn đoán và xếp giai đoạn bệnh đa u tủy xƣơng nên dùng tiêu chuẩn
của nhóm làm việc quốc tế về đa u tủy xƣơng vì đơn giản, dễ thực hiện.
2. Khi BN đa u tủy xƣơng c suy thận, loại chuỗi nhẹ nên dùng các phác đồ
c bortezomib, phác đồ VD để làm giảm nhanh việc sản xuất các kháng thể để cải
thiện tình trạng suy thận cho BN. Khi BN suy thận nên điều chỉnh các yếu tố nguy
cơ làm bệnh thận nặng hơn nhƣ tình trạng nhiễm trùng, tăng canxi máu, mất nƣớc,
nhiễm trùng, không nên dùng các thuốc giảm đau c kháng viêm không Corticoide,
để làm giảm suy thận cho BN.
3. Trong quá trình điều trị lƣu ý biến chứng nhiễm trùng là nặng nề nhất, nhất
là viêm phổi, là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. BN nên đƣợc nằm ở phòng
sạch sẽ, vệ sinh thật kỹ càng, ăn uống thật hợp vệ sinh.
4. Cần triển khai thêm kỹ thuật làm điện di miễn dịch cố định nƣớc tiểu để có
thể đánh giá đáp ứng chính xác hơn.
 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

[1] Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Nguyễn Kim Dung, Phan Thị Xinh và
cs. (2014), "Khảo sát bất thƣờng nhiễm sắc thể 13q14-34, 14q32, 17p13 trên bệnh
nhân đa u tủy xƣơng bằng kỹ thuật Fish tại bệnh viện Truyền máu Huyết học TP
HCM". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10, Tập 423, (số đặc biệt/2014), tr. 250-5.

[2] Suzanne MCB Thanh Thanh, Trần Thanh Tùng, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn
Trƣờng Sơn, Phù Chí Dũng. 2014 , "Báo cáo 04 trƣờng hợp bệnh đa u tủy xƣơng
điều trị ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân kết hợp với Velcade và Dexamethasone".
Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10, (số đặc biệt 2014), tr. 420-32.

[3] Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn Trƣờng Sơn và cs.
2015 , "Đánh giá hiệu quả của phác đồ VMP: velcade, melphalan, prednisone trên
bệnh nhân đa u tủy tại bệnh viện Chợ Rẫy". Tạp chí ung thư học Việt Nam, (số 1),
tr. 372-8.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT
[1]. Trần Văn Bé 2001 , "Tủy xƣơng, máu cuống rốn", Ghép tủy xương, Nhà xuất
bản Y học, tr. 7-16.
[2]. Trần Văn Bé 2001 , "Tế bào gốc và sự mọc tủy xƣơng", Ghép tủy xương, Nhà
xuất bản Y học, tr. 44-6.
[3]. Trần Văn Bình 2001 , "Kỹ thuật đông lạnh tế bào gốc", Ghép tủy xương, Nhà
xuất bản Y học, tr. 92-100.
[4]. Nguyễn Tấn Bỉnh (2001), "Các chỉ định ghép tủy xƣơng", Ghép tủy xương,
Nhà xuất bản Y học, tr. 119-28.
[5]. Lê Xuân Hải, Khổng Thị Điệp, Lê Văn Đông. (2012), "Nghiên cứu đặc điểm
điện di protein huyết thanh và điện di cố định miễn dịch gặp ở 142 bệnh
nhân đa u tủy xƣơng điều trị tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung
ƣơng từ 2010-2012". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 8, Tập 396, (số đặc
biệt /2012), tr. 200-8.
[6]. Trần Công Hoàng, Nguyễn Anh Trí. 2014 , "Bƣớc đầu ứng dụng kỹ thuật cIg
Fish để xác định bất thƣờng di truyền ở bệnh nhân đa u tủy xƣơng tại
Viện Huyết học Truyền máu Trung ƣơng", Tạp chí Y học Việt Nam,
tháng 10, Tập 423, (số đặc biệt/2014), tr. 256-60.
[7]. Trần Công Hoàng, Bạch Quốc Khánh, Nguyễn Anh Trí. (2014), "Cập nhật cơ
chế bệnh sinh và ứng dụng các kỹ thuật di truyền trong bệnh lý đa u tủy
xƣơng‖. Viện Huyết học Truyền máu Trung ƣơng. Một số chuyên đề
Huyết Học - Truyền máu, Nhà Xuất bản Y học Hà Nội, tr. 145-153
[8]. Bạch Quốc Khánh, Võ Thị Thanh Bình, Nguyễn Anh Trí. (2015), "Kết quả
ghép TBGNV tế bào gốc tạo máu tại Viện Huyết học Truyền máu
Trung ƣơng từ 06/2006- 12/2014". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4 ,
Tập 429, (số đặc biệt/2015), tr. 81-7.
[9]. Bạch Quốc Khánh, Nguyễn Anh Trí. (2015), "Nghiên cứu kết quả ghép
TBGNV tế bào gốc tự thân bệnh đa u tủy xƣơng và u lympho tại Viện
HHTMTW giai đoạn 2006-2014". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4,
Tập 429, (số đặc biệt/2015), tr. 158-64.
[10]. Bạch Quốc Khánh, Trần Ngọc Quế, Nguyễn Anh Trí. (2015), "Báo cáo hoạt động
nghiên cứu và ứng dụng tế bào gốc tại Viện Huyết học Truyền máu Trung
ƣơng 2006 - 2014". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4, Tập 429 , (số đặc
biệt/ 2015), tr. 10-20.
[11]. Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh. (2014), "Hiệu quả phƣơng pháp ghép tự
thân tế bào gốc tạo máu trên bệnh nhân đa u tủy". Tạp chí Y học TP Hồ
chí Minh. Tập 18 (phụ bản của số 1) 2014, tr. 256-262.
[12]. Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh, Trần Thanh Tùng, Nguyễn Trƣờng Sơn.
2011 , "Điều trị đa u tủy với các phác đồ có Bortezomib tại thành phố
Hồ chí Minh". Tạp chí Y Học TPHCM. Chuyên đề Truyền máu Huyết
học, Tập 15, (phụ bản số 4 ), tr. 147-50.
[13]. Trƣơng Thị Minh Nguyệt, Đào Thị Hồng Nga và cs. (2012), "Tìm hiểu giá trị
của xét nghiệm tuỷ đồ trong chẩn đoán bệnh đa u tuỷ xƣơng". Tạp Chí
Y Học Việt Nam, tháng 8, Tập 396, (số đặc biệt/2012), tr. 214-9.
[14]. Lê Hoàng Oanh. (2010), "Kết quả điều trị đa u tủy bằng BORTEZOMIB kết
hợp MP tại bệnh viện Chợ Rẫy ". Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí Minh,
Tập 14, (Phụ bản số 2), tr. 548-52.
[15]. Đỗ Trung Phấn. 2003 , "Đa u tủy xƣơng. Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu:
Chẩn đoán, phân loại và Điều trị". Nhà xuất bản Y học, tr. 333-46.
[16]. Đỗ Trung Phấn. (2011), "Tế bào gốc thời hiện đại và ứng dụng". Tạp chí Y Học TP
Hồ Chí Minh. Chuyên đề Truyền máu Huyết học, Tập 15, (Phụ bản số 4),
tr. 5-16.
[17]. Nguyễn Trƣờng Sơn, Trần Thanh Tùng. 2011 , "Điều trị tr ng đích bệnh u
lympho ác tính". Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh. Chuyên đề Truyền
máu Huyết học, Tập 15 (phụ bản số 4), tr. 17-29.
[18]. Nguyễn Hữu Thắng, Trần Thị Thúy Hồng và cs. (2014), "Tình hình bệnh lý
cơ quan tạo máu qua kết quả huyết tủy đồ tại bệnh viện Đà Nẵng trong
2 năm 2010-2011)". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10, Tập 423, (số
đặc biệt/2014), tr. 333-6.
[19]. Suzanne MCB Thanh Thanh và cs. (2011), "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng
của bệnh đa u tủy tai khoa huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy". Tạp chí Y
học TP Hồ Chí Minh, Tập 15, (phụ bản số 4), tr. 267-73.
[20]. Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Nguyễn Kim Dung, Phan Thị Xinh và cs.
(2014), "Khảo sát bất thƣờng nhiễm sắc thể 13q14-34, 14q32, 17p13
trên bệnh nhân đa u tủy xƣơng bằng kỹ thuật Fish tại bệnh viện Truyền
máu Huyết học TP HCM". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10,Tập 423,
(số đặc biệt/2014), tr. 250-5.
[21]. Suzanne MCB Thanh Thanh, Trần Thanh Tùng, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn
Trƣờng Sơn, Huỳnh Nghĩa, Phù Chí Dũng. 2014 , "Báo cáo 04 trƣờng
hợp bệnh đa u tủy xƣơng điều trị ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân kết
hợp với Velcade và Dexamethasone ". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng
10 (số đặc biệt 2014), tr. 420-32.
[22]. Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn Trƣờng Sơn và cs.
2015 , "Đánh giá hiệu quả của phác đồ VMP: velcade, melphalan,
prednisone trên bệnh nhân đa u tủy tại bệnh viện Chợ Rẫy". Tạp chí
ung thư học Việt Nam, (số 1), tr. 372-8.
[23]. Nguyễn Tuấn Tùng, Phan Thị Phƣợng, Phạm Quang Vinh và cs. (2015),
"Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm sau ghép tế bào gốc tự thân
máu ngoại vi ở bệnh nhân đa u tủy xƣơng tại bệnh viện Bạch Mai năm
2013-2014". Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4, Tập 429, (số đặc
biệt/2015), tr. 364-70.
[24]. Nguyễn Thị Bé Út, Lại Thị Thanh Thảo, Suzanne MCB Thanh Thanh và cs.
(2015), "Khảo sát đặc điểm chăm s c bệnh nhân đa u tủy xƣơng trong
quá trình ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân". Tạp chí Y học Việt Nam
tháng 4, Tập 429, (số đặc biệt/ 2015), tr. 108-14.
TIẾNG ANH
[25]. Abbott KC, Agodoa LY, et al. (2001), "Multiple Myeloma and light chain -
associated nephropathy at end -stage renal disease in the United State:
patient characteristics and survival". Clin Nephrol 56, pp. 207-10.
[26]. Avet-Loiseau H, Attal M, Campion L, et al. (2012), "Long-term analysis of
the IFM 99 trials for myeloma: cytogenetic abnormalities [t(4;14),
del(17p), 1q gains] play a major role in defining long-term survival".
J Clin Oncol, 30 (16), pp. 1949-52.
[27]. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, Charbonnel C, et al. (2007), "Genetic
abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the
Intergroupe Francophone du Myelome". Blood, 109 (8), pp. 3489-95.
[28]. Avet-Loiseau H, Leleu X, Roussel M et al (2010), Bortezomib plus
dexamethasone induction improves outcome of patient with t(4;14)
myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol, 28:
pp 4630-4634.
[29]. Bradley MA, Gulnaz B, Janet AD, et al. (2005), "Early Mortality After
Diagnosis of Multiple Myeloma: Analysis of Patients Entered Onto the
United Kingdom Medical Research Council Trials Between 1980 and
2002—Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party".
J Clin Oncol, 23(36), pp. 9219-26.
[30]. Broyl A, Hose D, Lokhorst H, et al. (2010), "Gene expression profiling for
molecular classification of multiple myeloma in newly diagnosed
patients". Blood, 116 (14), pp. 2543-53.
[31]. Caldarella C, Treglia G, Isgro MA, et al. (2012), "The role of fluorine-18-
fluorodeoxyglucose positron emission tomography in evaluating the
response to treatment in patients with multiple myeloma". Int J Mol
Imaging, 2012, pp. 1758 -63.
[32]. Carlson K , Hjorth M, Knudsen LM. (2005), "Toxicity in standard
melphalan-prednisone therapy among myeloma patients with renal
failure-A retrospective analysis and recommendations for dose
adjustment". Br J Haematol, 128 (5), pp. 631-5.
[33]. Casciato Dennis A. (2005), "Cancer chemotherapeutic agents. Principles of
cancer chemotherapy. Alkylating Agents", 5th ed, "Manual of clinical
oncology ", Lippincott Williams and Wilkins, pp. 58-59.
[34]. Casciato Dennis A. (2005), "Cancer chemotherapeutic agents. Principles of
cancer chemotherapy", 5th ed, Manual of clinical Oncology , Lippincott
Williams and Wilkins, pp. 89-90.
[35]. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. (2010), "Bortezomib with thalidomide
plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as
induction treatment before, and consolidation therapy after, double
autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple
myeloma: A randomised phase 3 study.". Lancet, 376, pp.2075-85.
[36]. Chanan-Khan AA, San Miguel JF, Jagannath S, et al. (2012), "Novel
therapeutic agents for the management of patients with multiple
myeloma and renal impairment". Clin Cancer Res, 18 (8), pp.2145-63.
[37]. Chee CE, Kumar S, Larson DR, et al. (2009), "The importance of bone
marrow examination in determining complete response to therapy in
patients with multiple myeloma". Blood, 114 (13), pp. 2617-8.
[38]. Chesi M, Bergsagel L. (2011), "Many Multiple Myelomas: Making More of
the Molecular Mayhem", ASH Education Book , pp. 344-53.
[39]. Dammacco F, Castoldi G, Rodjer S. (2001), "Efficacy of epoetin alfa in the
treatment of anaemia of multiple myeloma". Br J Haematol, 113 (1),
pp.172-9.
[40]. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. (2010), "Renal
impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement
on behalf of the International Myeloma Working Group". J Clin Oncol,
28 (33), pp. 4976-84.
[41]. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. (2006), "International uniform
response criteria for multiple myeloma". Leukemia, 20 (9), pp.1467-73.
[42]. Durie BG, Salmon SE. (1975), "A clinical staging system for multiple
myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting
clinical features, response to treatment, and survival". Cancer, 36 (3),
pp.842-54.
[43]. Elisabet EM, Nishant T. (2013), "Multiple myeloma", The Bethesda
handbook of Clinical Hematology. Lippincott, Williams and Wilkins.
A Wolters Kluwer 2013, pp. 234-314.
[44]. Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al. (2014), "European Myeloma
Network recommendations on the evaluation and treatment of newly
diagnosed patients with multiple myeloma". Haematologica, 99 (2), pp.
232-42.
[45]. Fonseca R, Blood EA, Oken MM, et al. (2002), "Myeloma and the
t(11;14)(q13;q32); evidence for abiologically defined unique subset of
patients". Blood, 99 (10), pp. 3735-41.
[46]. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. (2003), "Clinical and biologic
implications of recurrent genomic aberrations in myeloma". Blood,
101 (11), pp. 4569-75.
[47]. Forman D, Bray F, Brewster DH, et al. (2013), "Estimated Cancer Incidence,
Mortality and Prevalence WoldWide in 2012.
http://globocan.iarc.fr/Pages/DataSource_and_methods.aspx".
[48]. Gertz MA, Kyle RA. (1995), "Hyperviscosity syndrome". J Intensive Care
Med, 10 (3), pp. 128-41.
[49]. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. (2005), "Clinical implications
of t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16.3;q32), and -17p13 in myeloma
patients treated with high- dose therapy". Blood, 106 (8), pp. 2837-40.
[50]. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. (2005), "International staging
system for multiple myeloma". J Clin Oncol, 23 (15), pp. 3412-20.
[51]. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. (2006), "Bortezomib plus
dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell
transplantation in patient with newly diagnosed multiple myeloma:
Results of an IFM phase II study". Haematologica, 91 (11):1498-1505.
[52]. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. (2010), "Bortezomib plus
dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus
dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell
transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the
IFM 2005-01 phase III trial". J Clin Oncol, 28 (30), pp. 4621-9.
[53]. Harvey Luksenburg. (2004), "Safety Concerns Associated with Aranesp
(darbepoetin alfa) Amgen, Inc. and Procrit (epoetin alfa) Ortho Biotech,
L.P, for the Treatment of Anemia Associated with Cancer
Chemotherapy". FDA Briefing Document (http://www.fda.gov).
[54]. http://seer.cancer.gov/stafacts/html/mulmy.html.Accessed (2012), "Myeloma.
National Cancer institute Web site:
http://seer.cancer.gov/stafacts/html/mulmy.html.Accessed".
[55]. Hussein MA, Vrionis FD, Allison R. (2008), "The role of vertebral
augmentationin multiple myeloma: International Myeloma Working
group Consensus statement". Leukemia, 2008 (22), pp. 1479- 84
[56]. Jagannath S, Durie B G, Wolf J L, et al. (2009), "Extended follow-up of a
phase 2 trial of bortezomib alone and in combination with
dexamethasone for the frontline treatment of multiple myeloma". Br J
Haematol, 146 (6), pp. 619-26.
[57]. Jaksic W, Trudel S, Chang H, et al. (2005), "Clinical outcomes in t(4;14)
multiple myeloma: a chemotherapy- sensitive disease characterized by
rapid relapse and alkylating agent resistance". J Clin Oncol, 23 (28),
pp. 7069-73.
[58]. Jekarl DW, Min CK, Kwon A, et al. (2013), "Impact of genetic
abnormalities on the prognoses and clinical parameters of patients
with multiple myeloma". Ann Lab Med, 33 (4), pp.248-54.
[59]. Kane RC, Bross PF, Farrell AT, et al. (2003), "Velcade: U.S. FDA approval
for the treatment of multiple myeloma progressing on prior therapy".
Oncologist, 8(6), pp. 508-513.
[60]. Kapoor P, Fonseca R, Rajkumar S V, et al. (2010), "Evidence for
cytogenetic and fluorescence in situ hybridization risk stratification
of newly diagnosed multiple myeloma in the era of novel therapie".
Mayo Clin Proc, 85 (6), pp. 532-7.
[61]. Karnofsky DA. (1949), "The clinical evaluation of chemotherapeutic agents
incancer.http://www.cibmtr.org/DataManagement/TrainingReference/
Manuals/DataManage ment/Documents/appendix-l.pdf". Evaluation of
chemotherapeutic agents.
[62]. Keats JJ, Reiman T, Maxwell CA, et al. (2003), "In multiple myeloma,
t(4;14)(p16;q32) is an adverse prognostic factor irrespective of FGFR3
expression". Blood, 101 (4), pp. 1520-9.
[63]. Kenneth CA . (2013), "Multiple myeloma". NCCN Guidelines MYEL, pp. 1- 48.
[64]. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E. (2000), "Renal failure in multiple
myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma
Study Group". Eur J Haematol, 65 (3), pp.175-81.
[65]. Kumar S, Fonseca R, Ketterling RP, et al. (2012), "Trisomies in multiple
myeloma: impact on survival in patients with high-risk cytogenetics".
Blood, 119 (9), pp. 2100-5.
[66]. Kumar S, Rajkumar SV, Greipp PR, et al. (2004), "Cell proliferation of
myeloma plasma cells: comparison of the blood and marrow
compartments". Am J Hematol, 77 (1), pp. 7-11.
[67]. Kyle RA, Durie B G, Rajkumar SV, et al. (2010), "Monoclonal gammopathy
of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic)
multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for
progression and guidelines for monitoring and management". Leukemia,
24 (6), pp. 1121-7.
[68]. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. (2003), "Review of 1027 patients with
newly diagnosed multiple myeloma". Mayo Clin Proc, 78 (1), pp. 21-33.
[69]. Kyle RA, Rajkumar SV. (2008), "Multiple myeloma". Blood, 111 (6), pp.
2962-72.
[70]. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV (2006), "Prevalence of monoclonal
gammopathy of undetermined significance". N Engl J Med, 354(13),
pp.1362-9.
[71]. Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, et al. (2007), "American Society of
Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of
bisphosphonates in multiple myeloma". J Clin Oncol, 25 (17), pp.
2464-72.
[72]. Lee SE, Yahng S A, Cho B S, et al. (2012), "Lymphocyte subset analysis for the
assessment of treatment-related complications after autologous stem cell
transplantation in multiple myeloma". Cytotherapy, 14 (4), pp. 505-12.
[73]. Ludwig H, Drach J, Graf H, et al. (2007), "Reversal of acute renal failure by
bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma".
Haematologica, 92 (10), pp. 1411-4.
[74]. Ludwig HA Greil R, Keil F (2008), "Recovery of renal impairement by
bortezomib/doxorubicin-dexamethasone (BDD) in multiple myeloma
patients with acute renal failure. Results from an ongoing phase II
study". Haematologica 2008, 93 (177) . Abstract 0439
[75]. Ludwig H, Adam Z, Hajek R, et al. (2008), "Bortezomib-Doxorubicin-
Dexamethasone (BDD) for Reversal of Acute Light Chain Induced
Renal Failure (ARF) in Multiple Myeloma (MM): A Phase II Study".
Age, 66, pp. 40.7-79.1.
[76]. Dimopoulos MA, Roussou M, Gavriatopoulou M. (2009), "Reversibility of
renal impairment in patients with multiple myeloma treated with
bortezomib-based regimens: identification of predictive factors. Clin
Lymphoma Myeloma. 9 (4): 302-6.". Clin Lymphoma Myeloma, 9(4),
pp. 302-306.
[77]. Mateos MV, Hernández JM, Hernández MT, et al. (2006), "Bortezomib plus
melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple
myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study.". Blood 108, pp. 2165.
[78]. Mateos M V, Richardson P G, Schlag R, et al. (2010), "Bortezomib plus
melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in
previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact
of subsequent therapy in the phase III VISTA trial". J Clin Oncol, 28
(13), pp. 2259-66.
[79]. Meletios AD, Evangelos T, Asher CK. (2010), "Renal Impairment in Patients
With Multiple Myeloma: A Consensus Statement on Behalf of the
International Myeloma Working Group". J Clin Oncol, pp. 4976-84.
[80]. Merin N M, Kelly K R (2014), "Clinical use of proteasome inhibitors in the
treatment of multiple myeloma". Pharmaceuticals (Basel), 8 (1), pp. 1-20.
[81]. Moreau P, Cavo M, Sonneveld P, et al. (2014), "Combination of international
scoring system 3, high lactate dehydrogenase, and t(4;14) and/or
del(17p) identifies patients with multiple myeloma (MM) treated with
front-line autologous stem-cell transplantation at high risk of early MM
progression-related death". J Clin Oncol, 32 (20), pp. 2173-80.
[82]. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. (2011), "Subcutaneous versus
intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed
multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study.".
Lancet Oncol 12(6), pp. 431-40.
[83]. Noopur Raje, Elizabeth O'Donnell. (2015), "Diagnostic Advances in
Multiple Myeloma: The Role of Magnetic Resonance Imaging.". ASH
April 2003.
[84]. Nowrousian MR, Brandhorst D, Sammet C, et al. (2005), "Serum free
light chain analysis and urine immunofixation electrophoresis in
patients with multiple myeloma". Clin Cancer Res,11(24), pp. 8706-14.
[85]. Nucci M, Anaissie E . (2009), "Infections in patients with multiple myeloma
in the era of high-dose therapy and novel agents". Clin Infect Dis, 49
(8), pp. 1211-25.
[86]. Oken MM, Pomeroy C, Weisdorf D, et al. (1996), "Prophylactic antibiotics
for the prevention of early infection in multiple myeloma". Am J Med,
100 (6), pp. 624-8.
[87]. Palumbo A, et al .(2008), "Multiple myeloma ". Blood 112, pp. 3107-44.
[88]. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. (2006), "Oral melphalan and
prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan
and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma:
randomised controlled trial". Lancet. 2006, 367 (2006), pp. 825-831.
[89]. Palumbo A, Bringhen S, Ludwig H, et al. (2011), "Personalized therapy in
multiple myeloma according to patient age and vulnerability: a report of
the European Myeloma Network (EMN)". Blood, 118 (17), pp. 4519-29.
[90]. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. (2014), "International
Myeloma Working Group consensus statement for the management,
treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for
standard autologous stem-cell transplantation". J Clin Oncol, 32 (6), pp.
587-600.
[91]. Pineda-Roman M, Zangari M, Haessler J, et al .(2008), "Sustained complete
remissions in multiple myeloma linked to bortezomib in total therapy 3:
comparison with total therapy 2". Br J Haematol, 140, pp. 625-34.
[92]. Qazilbash MH, Saliba RM, Hosing C, et al. (2007), " Autologous stem cell
transplantation is safe and feasible in elderly patients with multiple
myeloma.". Bone Marrow Transplant, 39, pp. 279-283
[93]. Rajkumar SV. 2013 . ―Multiple myeloma: 2013 update on diagnosis, risk-
stratification, and management‖ . Am J Hematol. 2014 Jun;89(6):669.
[94]. Rajkumar SV. (2013), "Clinical features, laboratory manifestations, and
diagnosis of multiple myeloma.", Uptodate.com.
[95]. Rajkumar SV. (2012), "Determination of initial therapy in patients with
multiple myeloma.", Uptodate.com.
[96]. Rajkumar SV. (2012), "Evaluating response to treatment of multiple
myeloma.", Uptodate.com.
[97]. Rajkumar SV. (2012), "Initial chemotherapy for patients with high risk
multiple myeloma.", Uptodate.com.
[98]. Rajkumar SV. (2012), "Initial chemotherapy for symptomatic multiple
myeloma in patients who are candidates for transplantation.",
Uptodate.com.
[99]. Rajkumar SV. (2012), "Multiple myeloma: 2012 update on diagnosis, risk-
stratification, and management". Am J Hematol, 87 (1), pp. 78-88.
[100]. Rajkumar SV. (2012), "Multiple myeloma: 2012 update on diagnosis, risk-
stratification, and management", Uptodate.com.
[101]. Rajkumar SV. (2012), "Pathobiology of multiple myeloma", Uptodate.com.
[102]. Rajkumar S V (2012), "Staging and prognostic studies in multiple myeloma",
Uptodate.com.
[103]. Rajkumar SV. (2012), "Treatment of kidney disease in multiple myeloma",
Uptodate.com.
[104]. Rajkumar SV. (2012), "Treatment of the complications of multiple
myeloma", Uptodate.com.
[105]. Rajkumar S V, Dimopoulos M A, Palumbo A, et al. (2014), "International
Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple
myeloma". Lancet Oncol, 15 (12), pp. 538-48.
[106]. Rajkumar SV, Gahrton G, Bergsagel PL. (2011), "Approach to the treatment
of multiple myeloma: a clash of philosophies". Blood, 118 (12), pp.
3205-11.
[107]. Rajkumar SV, Larson D, Kyle RA. (2011), "Diagnosis of smoldering
multiple myeloma". N Engl J Med, 365 (5), pp. 474-5.
[108]. Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, et al. (2009), "Single-agent bortezomib
in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of
peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and
neuropathy". J Clin Oncol, 27 (21), pp. 3518-25.
[109]. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. (2003), "A phase 2 study of
bortezomib in relapsed, refractory myeloma". N Engl J Med, 348 (26),
pp. 2609-17.
[110]. Robert CK, Ann TF , Rajeshwari S, et al. (2006), "United States Food and
Drug Administration Approval Summary: Bortezomib for the
Treatment of Progressive Multiple Myeloma after One Prior Therapy".
Clin Cancer Res, 12(10), May 15.pp 2955-2960.
[111]. Rosinol L, Oriol A, Mateos MV, et al. (2007), "Phase II PETHEMA trial of
alternating bortezomib and dexamethasone as induction regimen before
autologous stem-cell transplantation in younger patients with multiple
myeloma: efficacy and clinical implications of tumor response
kinetics". J Clin Oncol, 25 (28), pp. 4452-8.
[112]. San Miguel JF. (2014), "Bortezomib just for induction or also for
maintenance in myeloma patients with renal impairment?".
Haematologica, 99 (1), pp. 5-6.
[113]. San Miguel JF. (2011), "Multiple myeloma. Post Graduated Haematology",
Blacwell publishing Ltd.
[114]. San Miguel JF, Schlag R et al. (2011), " Continued overall survival benefit
after 5 years ‗ follow- up with Bortezomibplus melphalan and
prednisone (VMP) vesus melphalan and prednisone (MP) in patients
with previously untreated multiple myeloma and no increased risk of
second primary malignancies: final results of the phase 3 VISTA trial".
Blood 118, pp. 476 482.
[115]. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK. (2008), "Bortezomib plus
melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma". N
Engl J Med, 359 (9), pp. 906-17.
[116]. Sanders PW. (1994), "Pathogenesis and treatment of myeloma kidney". J
Lab Clin Med, 124 (4), pp. 484-8.
[117]. Shaughnessy J D, Zhou Y, Haessler J, et al. (2009), "TP53 deletion is not an
adverse feature in multiple myeloma treated with total therapy 3". 147,
pp.347.
[118]. Shaughnessy J, Tian E, Sawyer J, et al. (2000), "High incidence of
chromosome 13 deletion in multiple myeloma detected by multiprobe
interphase FISH". Blood, 96 (4), pp. 1505-11.
[119]. Siegel R, Naishadham D, Jemal A, et al. (2012), "Cancer statistics, 2012".
CA Cancer J Clin, 62 (1), pp. 10-29.
[120]. Silvia P, Boram H, Kihyun K, et al. (2014), "Renal Insufficiency in Newly-
diagnosed Multiple Myeloma: Analysis Accordingto International
Myeloma Working Group Consensus Statement". 34, pp. 4299-306.
[121]. Smadja NV, Bastard C, Brigaudeau C, et al. (2001), "Hypodiploidy is a major
prognostic factor in multiple myeloma". Blood, 98 (7), pp. 2229-38.
[122]. Smith CW, Beutler E, Lichtman M, et al. (2010), "Multiple myeloma
.Williams hematology", pp. 139-145
[123]. Sonneveld P, Schmidt-Wolf I, Van der Holt B, et al. (2010), "HOVON-
65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib,
doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by high-dose
melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in
patients with newly diagnosed Multiple Myeloma (MM)". Blood 116,
pp.23.
[124]. Spicka I. (2014), "Advances in multiple myeloma therapy during two past
decades". Comput Struct Biotechnol J, 10 (16), pp. 38-40.
[125]. Teru H, Paul GR, Kenneth CA. (2011), "Mechanism of action of proteasome
inhibitors and deacetylase inhibitors and the biological basis of synergy
in multiple myeloma.". Mol Cancer Ther, 10 (11), pp. 2034-42.
[126]. Tim B, Shrina Dl, Jim N. (2012), "Treatment protocols for multiple
myeloma.", Uptodate.com 2012.
[127]. Voorhees PM, Dees EC, O'Neil B, et al. (2003), "The proteasome as a
target for cancer therapy". Clin Cancer Res, 9 (17), pp. 6316-25.
[128]. Wheeler DC, Becker GJ. (2013), "Summary of KDIGO guideline. What do
we really know about management of blood pressure in patients with
chronic kidney disease[quest]". Kidney Int, 83 (3), pp. 377-86.
[129]. Wildes TM, Rosko A, Tuchman SA. (2014), "Multiple myeloma in the older
adult: better prospects, more challenges". J Clin Oncol, 32 (24), pp.
2531-40.
[130]. Witzig TE, Gertz MA, Lust JA, et al. (1996), "Peripheral blood monoclonal
plasma cells as a predictor of survival in patients with multiple
myeloma". Blood, 88 (5), pp. 1780-7.
[131]. Witzig TE , Silberstein PT, Loprinzi CL, et al. (2005), "Phase III
randomized double-blind study of epoetin alfa versus placebo in
anemic patients receiving chemotherapy". J Clin Oncol 23 pp. 2606-17.
[132]. Ying WZ, Allen CE, Curtis LM, et al. (2012), "Mechanism and prevention
of acute kidney injury from cast nephropathy in a rodent model". J
Clin Invest, 122 (5), pp. 1777-85.
[133]. Zhan F, Barlogie B, Mulligan G, et al. (2008), "High-risk myeloma: a gene
expression based risk-stratification model for newly diagnosed multiple
myeloma treated with high-dose therapy is predictive of outcome in
relapsed disease treated with single-agent bortezomib or high-dose
dexamethasone". Blood, 111 (2), pp. 968-9.
[134]. Zhan F, Huang Y, Colla S, et al. (2006), "The molecular classification of
multiple myeloma". Blood, 108 (6), pp. 2020-8.
[135]. Zojer N, Konigsberg R, Ackermann J, et al. (2000), "Deletion of 13q14
remains an independent adverse prognostic variable in multiple
myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in
situ hybridization". Blood, 95 (6), pp. 1925-30.
 PHỤ LỤC 1
PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

1. Số hồ sơ BA:............................................................................................................
2. Họ tên BN:...........................................................................................................
3. Năm sinh: ............................................ Tuổi......................... Nam , Nữ  .........
4. Địa chỉ:.....................................................................................................................
5. Số điện thoại: ...........................................................................................................
6. Nghề nghiệp:....................................... Không  ....................................................
7. Tiếp xúc hóa chất ........................... Không tiếp xúc hóa chất  ........................
8. Ngày vào viện: ........................................................................................................
9. Nhập khoa: Huyết học ; Thận ; Khớp ; Thần kinh ; Khác  .................
10. Thời gian phát bệnh (tháng):
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12 
13-18  19-24  >24 
11. Cân: ................... (kg). Chiều cao:............ (cm). M2 da: ...............(m2).
12. Lý do vào viện:
Dấu hiệu Có Không Ghi chú
Thiếu máu Hb: ................
Đau xƣơng g%
XHDD
Sụt cân > 5% TLCT/ 3 th
Suy thận Cre > 2 mg%
CHA 140/90
Suy tim EF < 40%
RL tri giác
Sốt T > 38
Viêm phổi
NT tiêu hóa
NT tiểu
Khối u
Gãy xƣơng
Khác
13. Ngày:..............................................................
+ HC: ....................................................... T/L
+ Hb: ........................................................g%.
TM nhẹ:  (Hb >10); TM TB  (Hb: 7-10); TM nặng  (Hb < 7).
+ BC:...................................................... G/L.
Bình thƣờng  (4-10 ; Tăng  (>10); Giảm  (< 4).
+ BC hạt:................................................ G/L.
Bình thƣờng  (1.1-7 ; Tăng  (>7); Giảm (< 1).
+ Tiểu cầu: ............................................. G/L.
Bình thƣờng  (100-450 ; Tăng  (>500); Giảm  (< 100).
+ AST (SGOT): ..................................... U/L.
Bình thƣờng  (<40).
Tăng:  độ 1 (>1-2.5);  độ 2 (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ 4 (>20)
+ ALT (SGPT):...................................... U/L.
Bình thƣờng  (<40).
Tăng:  độ 1 (>1-2.5);  độ 2 (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ 4 (>20)
+ Bilirubine TP: ................................... mg%.
Bình thƣờng  (<1.2 mg%);
Tăng:  độ 1(>1.5);  độ 2 (>1.6-3);  độ 3 (>3.1-10);  độ 4 (>10)
+ BUN: ................................................ mg%.
Bình thƣờng  (10-20 mg%).
Tăng:  độ 1(>1.5);  độ 2 (>1.6-3);  độ 3 (>3.1-10);  độ 4 (>10)
+ Creatinine: ........................................ mg%.
Bình thƣờng  (10-20 mg%).
Tăng  độ 1(>1.5);  độ 2 (>1.6-3);  độ 3 (>3.1-10);  độ 4 (>10)
+ Cl creatinine: ................................ ml/phút.
Bình thƣờng  (120-130).
GĐ: 1 (90-120); 2  (60-89); 3  (30-59); 4  (29-15); 5  (<15)
+ Điện di đạm máu: Alb: ........α1:.......... α2:............ β:................ γ: ...............
+ Pick Gamma: Có ; Không  (> 30%).
+ Albumine: .............................................g%.
Bình thƣờng  (3.5-5.5); Giảm  (<3.1).
+ Beta 2 microglobuline: ...................... µg/L.
BT  (780-1600);  độ 1 (< 3500);  độ 2 (3500-5500);  độ 3 (>5500)
+ Canxi máu: ................................... mmol/L.
Bình thƣờng  (2.2-2.7 ; Tăng  (>2.75); Giảm  (<2.2).
+ HbsAg: Âm ; Dƣơng 
+ AntiHCV: Âm ; Dƣơng 
+ PMNB: Có chuỗi tiền ; Không 
+ Tủy đồ: Quá sản ; Giàu ; Trung bình ; Nghèo 
+ Tƣơng bào: ............................................. .
Bình thƣờng  5 ; Tăng  (>10- 29 ; Tăng nhiều  (>30%).
+ Định lƣợng:
IgA: ................................................ mg%.
Bình thƣờng  (70-500 ; Tăng  (>2000); Giảm  (<70)
IgG: ................................................ mg%.
Bình thƣờng  (700-1600 ; Tăng  (>3500); Giảm  (<700).
IgM: ................................................ mg%.
Bình thƣờng  (50-370 ; Tăng  (>3500); Giảm  (<50).
Kappa: ............................................ mg%.
Bình thƣờng  (630-1350 . Tăng  (>1500). Giảm  (<630).
Lambda:.......................................... mg%.
Bình thƣờng  (310-720 ; Tăng  (>720); Giảm  (<310).
+ Đạm niệu: ......................................... mg%.
Âm ; Dƣơng  (>100 mg%).
 + XQ:
Sọ não: Bình thƣờng ; Hủy 
Phổi: Bình thƣờng ; Hủy ; Viêm ; TDMP 
CSTL: Bình thƣờng ; THCS ; Loãng ; Hủy ; Xẹp 
Khung chậu: Bình thƣờng ; Hủy 
Đùi: Bình thƣờng ; Hủy 
+ Nhiễm sắc thể: Bình thƣờng ; Bất thƣờng 
Có Không
Tăng NST
t(11;14)
t(6;14)
Nguy cơ thấp del13
t(4;14)
Nguy cơ trung bình del17
t(14;16)
t(14;20)
Giảm số lƣợng NST
Nguy cơ cao
+ Chẩn đoán
Ig:................................................................
GĐ I ; GĐ II ; GĐ III ; A ; B .
Biến chứng: ..............................................
Bệnh phụ: .................................................
+ Điều trị: Phác đồ VMP ; VD ; VD + ghép TBGNV 
Ngày bắt đầu: ....... / ............/ ....................
+ Tác dụng phụ:
Độ I II III IV

Hb

BC

BC hạt

TC

AST/ALT

Bilirubin

Creatinne

Tiêu chảy

Táo bón

TK cảm giác

TK vận động

Thính giác

Thị giác

+ Đánh giá đáp ứng

Đáp ứng hoàn toàn

Đáp ứng một phần rất tốt

Đáp ứng một phần

Bệnh không thay đổi

Bệnh tiến triển

Tử vong
+ Theo dõi sau mỗi chu kỳ:
Lâm sàng Ig Điều trị

Sau 1 chu kỳ

Sau 2 chu kỳ

10

11

12
 PHỤ LỤC 2
GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U
TỦY XƢƠNG ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ
BORTEZOMIB (Velcade)

Giới thiệu về nghiên cứu

Đây là nghiên cứu do ThS. BS Suzanne Monivong Cheanh Beaupha (Thanh
Thanh) thuộc trƣờng Đại học Y dƣợc TP HCM và Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ
Rẫy thực hiện, nhằm thu thập thông tin của các BN Đa u tủy xƣơng đƣợc điều trị
bằng phác đồ có Bortezomib (Velcade). Sự tham gia của Cô Bác Anh Chị vào
nghiên cứu này sẽ góp phần quan trọng vào việc cung cấp các thông tin có liên quan
đến bệnh đa u tủy xƣơng và tỷ lệ lui bệnh gi p cho các các bác sĩ Huyết học có các
số liệu c liên quan đến bệnh để có nhiều kinh nghiệm trong việc điều trị BN đa u
tủy xƣơng ngày một tốt hơn.
Ngoài Cô Bác ra, còn có khoảng 100 các BN khác cũng tham gia vào nghiên
cứu này. Nghiên cứu này chỉ thu thập thông tin từ hồ sơ của BN bao gồm những
thông tin liên quan đến bệnh và các xét nghiệm. Thông tin sẽ đƣợc bảo mật theo quy
định của ngành y tế.
Sự tham gia là tự nguyện. Việc tham gia vào nghiên cứu này là hoàn toàn tự
nguyện. Cô Bác có quyền từ chối không tham gia nghiên cứu. Việc nghiên cứu là
quan trọng vì gi p bác sĩ c đƣợc thông tin để điều trị BN ngày một tốt hơn. Vì vậy
chúng tôi mong rằng Cô Bác Anh Chị sẽ hợp tác và gi p ch ng tôi c đƣợc những
thông tin chính xác nhất.
Để đảm bảo tính riêng tƣ, toàn bộ thông tin của Cô Bác sẽ đƣợc chúng tôi
tổng hợp và không ghi tên họ nên không ảnh hƣởng đến những riêng tƣ của Cô Bác.
Cô Bác Anh Chị đồng ý tham gia cho nghiên cứu này?
[ ] Đồng ý [ ] Từ chối

Ngày:……/……/201… Ký tên: ...............................................................

 PHỤ LỤC 3
CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN

1. Bệnh phẩm: 1-2 ml máu tủy xƣơng, chống đông bằng heparin, thu hoạch trực
tiếp không thông qua nuôi cấy để lấy tế bào bạch cầu và cố định tế bào trên tiêu bản.
2. Các đầu dò đƣợc sử dụng để lai hóa bao gồm:
- LSI ® IGH/FGFR3 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(4;14).
- IGH/CCND3 Translocation/ Dual Fusion - t(6;14).
- LSI ® IGH/CCND1 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(11;14).
- LSI ® IGH/MAF Dual Color, Dual Fusion Probe - t(14;16).
- LSI ® D13S319 SpectrumOrange/ LSI 13q34 SpectrumGreen Probe.
- LSI ® TP53 SpectrumOrange/CEP 17 SpectrumGreen Probe.
3. Tiêu bản tế bào và đoạn dò đƣợc biến tính bằng máyThermoBrite ở 770C
trong 6 ph t, sau đ ủ ở 370C qua đêm 18-20 tiếng đồng hồ) [20],[118] .
4. Phân tích kết quả: Kết quả đƣợc phân tích trên 200 tế bào cho mỗi tiêu bản của
các BN.

Kết quả phân tích FISH chẩn đoán NST 13q và 14q
Kết quả: Không phát hiện bất thƣờng NST 13q14 và 13q34. 28% số tế bào có
chuyển đoạn NST 14q32 (loại trừ chuyển đoạn với NST 11q13).
 PHỤ LỤC 4
KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ
118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM
ĐIỆN THOẠI: 08.39571342 - 190

KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM SẮC THỂ: KỸ THUẬT DNA VỚI PROTEIN (FISH)
Mã bệnh nhân: 3345-1
Họ và tên bệnh nhân: C. TH. K. Năm: 1940 Giới tính: Nữ
Chẩn đoán: Đa u tủy
Bác sĩ điều trị: LẠI THỊ THANH THẢO Nơi gởi bệnh phẩm: BV. CHỢ RẪY
Ngày nhận mẫu: 13/03/2013 12:40:51
Bệnh phẩm: Tủy xƣơng
Kỹ thuật: FISH
N ời thực hiện:CN. LÊ NGUYỄN KIM DUNG, CN. NGUYỄN THỊ MINH
YÊN
Ngày trả kết quả: 18/03/2013
KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM

Probe:Probe 1: LSI D13S319 Spectrum Orange / LSI 13q34 Spectrum Green

Probes – (05N37– 020).
Probe 2: LSI TP53 Spectrum Orange / CEP17 Spectrum Green Probes – (05N56 – 020).
Kết quả:Probe 1: Không phát hiện bất thƣờng nhiễm sắc thể 13q14 (phân tích 200 tế bào).
Ghi chú:
TP. HCM, ngày 12/05/2015
Trƣởng khoa

TS. BS. PHAN THỊ XINH

 PHỤ LỤC 5
HÌNH NHIỄM SẮC THỂ
42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-21,-22[6]/
42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-9,-22[3]/
46,XX,add(13)(q34)[3]/46,XX[9 ]
 PHỤ LỤC 6
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU