Antigén-felismerő receptorok

(BCR, TCR)
ÁOK Immunológia
2023. 03. 13.

Dr Holub Marcsilla
Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet
SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS

T-sejt
B-sejt

ab T-sejt
B-sejt receptor receptor
Feldolgozott
Teljes peptid
molekula (lineáris epitóp)
(konformációs MHC
epitóp)

Antigén Bemutató Sejt

 BCR és antitest
antigénfelismerés:

Mit ismer fel?

Hogyan?

BCR, antitest: Natív

antigén felismerés
„Konformációs-Epitop”
 Mit ismer fel? Hogyan?
TCR: Feldolgozott antigén felismerés
A BCR és TCR szerkezete
Immunglobulin domén – Molekula család
 TCR :T-sejt receptor
Heterodimer: csak membránkötött forma

Alpha-beta Gamma-delta
TCR receptor komplex BCR komplex

felismerés

vagy
g d

ITAM motivum

jelátvitel
ITAM motívum:
immunoreceptor tyrosin-based activation motif

ITIM motívum:
immunoreceptor tyrosin-based inhibition motif
B sejt Plazma sejt
 A nehéz lánc szerint

(könnyű láncok: kappa vagy lambda)

IZOTÍPUS ALLOTÍPUS

Figure 4-24

IDIOTÍPUS
14
AZ ANTITEST ÉS TCR-SOKFÉLESÉG
KIALAKULÁSA

IMMUNGENETIKA
Az antigén a megfelelő antigénreceptorhoz köt
 hipervariábilis
complementarity
determining
regions (CDRs)
 hypervariábilis
CDR
(complementarity
determining
region)
 T sejt receptor felismeri
Az MHC molekula polimorf A peptidet (CDR3)
részét (CDR1 és CDR2)

CDR1 CDR3 CDR2

Immunglobulin TCR alfa lánc +
nehézlánc + béta lánc
könnyű lánc
Hány antigénre válaszolunk életünk során ?

Kb. 10 7 ~ 10 millió féle ag

Ha a szelekció elve igaz, legalább ennyi

antitestre illetve TCR-ra van szükségünk !

Hány génünk van?

Az emberi genom 20-25 000 gént tartalmaz

Watson-Crick „dogma”:

 3 nukleotid = egy aminosav

 egy gén – egy fehérje

 a sejtek DNS szinten egyformák

 Hogy lesz legalább
10 millió féle antitest
és TCR
25 000 génből???
SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS
Ig, κappa
lánc

Ig, nehéz Ig, lambda

lánc lánc
 Cell

Chromosome 14

Általános testi sejtekben és limfoid előalakokban:

Egy gén sok génszegmentumot tartalmaz

65 VH 27 DH 6 JH Cμ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2

Ig, nehéz lánc, emberi 14. kromoszóma

26
Nach dem www.rzuser.uni-heidelberg.de
 V: variabel
V-Régió D: diversity

J: joining

C (constant)

C-Régió
 Csontvelőben
B-sejt fejlődés

65 27 6

1V+1D+1J

Cμ Cδ Cγ3 Cγ1 Cα1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα2

1V+1D+1J Ig, H, 14. kromoszóma

 constant

V: variable D: diversity J: joining

IgG

Könnyű lánc Nehéz lánc

 Immunglobulin nehéz lánc

V 45 Gének száma
45 + 23 + 6 = 74
D 23 helyett
J 6 Kombinációk száma
45 X 23 x 6 = 6210

+ függetlenül átrendeződő könnyű lánc

Kappa: V(35)xJ(5) = 175
Lambda: V(30) xJ(4) = 120
6210 x 175 + 6210 x 120 = 1 831 950
Az aβ TCR méretben és
szerkezetben is hasonló, mint
az antitest Fab fragmentje
 SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS: tímuszban
A T-sejt előalak DNS-e : TCR β lánc gén
123456 123456 123456
V D J
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

2 1 1 4 3 4 6 4 5
Egyik T-limfocita Másik T-limfocita Harmadik
DNS-e DNS-e T-limfocita DNS-e
TCR β lánc TCR β lánc TCR β lánc
kombináció: kombináció : kombináció :

2 + 1 + 1 4 + 3 + 4 6 + 4 + 5

2 1 1 4 3 4 6 4 5

+ emellett a TCR a lánc is átrendeződik

 Teoretikus Diverzitás
Antitest TCR
Könnyű Nehéz [α]- [β]- [γ]- [δ]-
lánc lánc
variable (V) 40 30 40 ~70 52 12 4

diversity (D) 0 0 25 0 2 0 3

joining (J) 5 4 6 61 13 5 3

Rekombináció 200 120 6 000 4 200 1 352 60 36

Kombinatórikus ~2·106 ~5,8·106 2160

kapcsolódás
Junkcionális ~1013 ~1018
diverzitás
Az átrendeződést RAG1/RAG2 enzim komplex végzi
(rekombinázok)
RAG csak a fejlődő limfocitákban expresszálódik
A komplex felismer egy szignált: RSS (recombination signal
sequence) és elvágja a DNS egyik szálát

Nature Reviews Immunology 8, 302-312 (April 2008)

 A két vég összekapcsolása további nukleotidok
beillesztésével

Enzimek:
Artemis endonukleáz + Terminális deoxynucleotidyl transzferáz
 Artemis
endonukleáz
V szegmens J szegmens
vége vége
P = palindroma
szekvencia

Tdt =Terminal deoxynucleotidyl transferase:

További (max. 15) nukleotidot ad hozzá (N)
 Allélikus exklúzió

 Nehéz
 lánc
 Allélexklúzió TCR-nél is?
A TCR beta lánc eredményes átrendeződáése az egyik
allélon megakadályozza a másik allél átrendeződését,

DE

A T-sejtek kb 1/3-ánál 2 különböző alfa lánc kapcsolódik

ugyanahoz a béta lánchoz.

Miért engedékenyebb az allélikus exklúzió a TCR-nél?

Az MHC restrikció miatt:

TCR-nek egy limitált, saját MHC garnitúrát kell felismernie
egy adott szervezetben!
Variábilis Régió Konstans Régió

 d g a 

 d g a 
Először mindig IgM
típusú antitest
jelenik meg a vérben
Az antitestek sokféleségének kialakulása
I. A csontvelőben
1. Több V, D és J gén a csíravonal sejtekben
2. V-J és V-D-J kapcsolódások kombinációja
3. P-nukleotidok hozzáadása
4. N-nukleotidok hozzáadása
5. Junkcionális diverzitás
6. A nehéz és a könnyű láncok kombinációs kapcsolódása

II. A másodlagos nyirokszervekben

7. Szomatikus hipermutáció
 Az antigénnel való találkozás után!
Szomatikus hipermutáció az idiotípust meghatározó DNS-
szakaszokban

106 mutációs ráta:

REPERTOIRE DIVERZIFIKÁCIÓ
BCR sokféleség növelése
43
MHC diverzitás a populáció
szintjén,

antigén felismerő receptor

diverzitás az egyén szintjén

valósul meg.
TREC szűrés újszülött korban

Catherine M. Biggs, Elie Haddad, Thomas B. Issekutz, Chaim

M. Roifman and Stuart E. Turvey
CMAJ December 18, 2017 189 (50) E1551-E1557; DOI:
https://doi.org/10.1503/cmaj.170561
 Ommen Szindróma
RAG1, RAG2 vagy Artemis részleges aktivitás

Egynemű B és T-sejt
repertoir

Súlyos fatális
immundeficiencia

Artemis
endonukleáz
http://mynotes4usmle.tumblr.com/
 SCID:
IL-2R mutáció miatt