Çocukluk Çağında Tromboz Patogenezi ve

Trombotik Risk Faktörleri

Pathogenesis of Thrombosis and Thrombotic Risk Factors
in Childhood

Hale ÖRena ÖZET Tromboz kalp ve damarlarda kan pıhtısının oluşması ve bunun sonucunda kan akışını engelle-
mesi durumuna verilen genel isimdir. Trombotik hastalıkların patofizyolojik temelinde kalıtsal ve/veya
edinsel kan damarı veya kan akımı anomalileri, trombosit aktivasyonu, tromboza eğilim yaratan mad-
a
Dokuz eylül Üniversitesi
delerin üretimi ve pıhtılaşma faktörü anomalileri bulunur. Arteriyel ve venoz sistemde tromboz etiyo-
tıp Fakültesi,
patogenezi farklılık gösterir. Arteriyel tromboz oluşumunda endotel disfonksiyonu ve trombosit
Çocuk Hematolojisi ve onkolojisi BD,
aktivasyonu, venöz tromboz oluşumunda kan akımında staz ve hiperkoagülabilite ön plandadır. Ülke-
İzmir, tÜRKİYe mizde de halen enfeksiyon en sık görülen edinsel risk faktörüyken bunu sırasıyla kateter, cerrahi ve ste-
roid, oral kontraseptif gibi ilaç uygulamaları ve konjenital kalp hastalıkları izlemektedir. Kalıtsal risk
Yazışma adresi/Correspondence: faktörleri arasında Faktör V Leiden, protrombin gen mutasyonu ve homosisteinemi ile birlikte bulunan
Hale ÖRen homozigot ya da bileşik heterozigot MTHFR mutasyonu ön sıralarda yer almaktadır.
Dokuz eylül Üniversitesi
tıp Fakültesi, Anahtar Kelimeler: Çocukluk çağı; patogenez; risk faktörleri; tromboz
Çocuk Hematolojisi ve onkolojisi BD,
İzmir, tÜRKİYe
hale.oren@deu.edu.tr ABSTRACT Thrombosis is the general term used for the formation of blood clots in blood vessels lead-
ing to the obstruction of the blood flow. The pathophysiology of thrombotic disorders includes congen-
ital and/or acquired blood vessel or blood stream abnormalities, platelet activation, production of
thrombogenic substances, and coagulation factor abnormalities. The etiopathogenesis of arterial and ve-
nous thrombosis are different. In arterial thrombosis, endothelial dysfunction and activated platelets play
the main role. In venous thrombosis, stasis and hypercoagulopathy are the main pathogenic factors. In
our country, infections, catheters, surgery, drug usage such as steroids and oral contraceptives and con-
genital heart diseases are the main acquired risk factors for childhood thrombosis. Factor V Leiden, pro-
thrombin mutation, and homozygous or heterozygous MTHFR mutations with homocysteinemia are the
most common congenital risk factors.

Keywords: Childhood; pathogenesis; risk factors; thrombosis

T
romboz çocukluk çağında erişkinlere göre daha az görülen ve epidemiyoloji, risk
faktörleri, morbidite ve mortalite bakımından erişkinlerden önemli farklılıklar
gösteren ciddi bir klinik durumdur. Son yıllardaki veriler çocuklarda venöz trom-
boembolizm (VTE) sıklığında 3-10 katlık artış olduğunu desteklemektedir (18.8-
58.0/10,000 hastane başvurusu).1 Çocukluk çağında arteriyel tromboembolizm görülme
sıklığı VTE’den daha azdır, ancak inme yıllık insidansı 100,000’de 2-8 olarak (yenido-
ğanlarda 100,000 canlı doğumda 25-35) yüksektir. Serebral sinovenöz tromboz yenido-
ğan döneminde sık izlenmekte, sonraki yaşlarda üçüncül bakım merkezi olan
hastanelerde yılda 5-8 olguda görülebilmektedir.1-3

Patogenez
KAYNAK GÖSTERMEK İÇİN:
Ören H. Çocukluk çağında tromboz pato- Trombotik hastalıkların patofizyolojik temelinde kalıtsal/edinsel kan damarı veya kan
genezi ve trombotik risk faktörleri. orhaner B,
editör. Çocukluk Çağında tromboz. 1. Baskı.
akımı anomalileri, trombosit aktivasyonu, tromboza eğilim yaratan maddelerin üretimi
ankara: türkiye Klinikleri; 2020. p.1-7. ve kalıtsal/edinsel pıhtılaşma faktörü anomalileri bulunur.4 Venöz tromboz oluşumunda

1
Hale Ören
kan akımında staz ve hiperkoagülabilite, arteryel tromboz
oluşumunda damar endotel hasarı ve trombosit aktivasyonu
ön planda rol oynar.5
Tromboz patogenezinde ünlü Alman patolog Rudolf
Virchow’un 1856’da ortaya attığı triad günümüzde de ge-
çerliliğini korumaktadır:
1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu),
2. Kan akımında yavaşlama (staz),
3. Kanın bileşenlerindeki değişiklikler.6
Glikokaliks olarak da adlandırılan endotel hücreleri-
nin iç yüzü normal koşullarda trombojenik değildir ve bu
nedenle de pıhtı oluşumuna direnç gösterirler. Endotel hüc-
releri üzerindeki bulunan negatif yük, kendisi gibi negatif
yüklü kan hücrelerini endotelden uzaklaştırarak pıhtı olu-
şumunu engellemektedir. Damar duvarının içini kaplayan
sağlam endotel tabakası pıhtı oluşumunun önlenmesinde
çok önemlidir. Bu yapı öncelikle dolaşımdaki trombosit-
lerle yüksek trombojenik özellikli subendoteliyal bağ do-
kusu arasında bir bariyer görevi görür. Endotel hücreleri
metabolik etkinlikleriyle kan akımı, trombosit agregasyonu
ve pıhtılaşma yolunun işleyişinde rol oynar. Endotel hüc-
releri damar bütünlüğünün bozulduğu bölgelerde trombo-
sit adezyonunda önemli olan von Willebrand faktörünün
(vWF) başlıca kaynağıdır. Pıhtılaşmayı destekleyici ve ön-
leyici faktörlerin temininden sorumlu önemli hücre içi ya-
pılar çok büyük vWF multimerleri, vazokonstriktör
endotelin, trombin, trombomodülin, t-PA ve damar yeni-
den modellenmesinde ve enflamasyonda aktif bir protein
olan anjiopoetin-2 de içeren Weibel-Palade (WP) cisim-
cikleridir. Hasar görmüş endotel hücreleri (endotel mikro-
partikülleri dahil) trombosit adezyonunu, aktivasyonu ve
agregasyonunu uyarabilme özelliğine sahiptir. Trombosit-
lerden salgılanan tromboksan A2 ve endotelden salgılanan
prostasiklin arasındaki denge endotelin nontrombojenesi-
tesini sağlar. Endotel hücreleri aktive olduğunda subepi-
telyal kollagen hücrelerinde bazı değişiklikler oluşmakta
ve bu hücrelerden yüksek düzeyde sitokin ve büyüme fak-
törü salgılanması sonucu düz kaslarda proliferasyon ol-
maktadır. Endotel hücre yüzeyinin zedelenmesi anında kas
kontraksiyonuna ve damar spazmına yol açar. Bu durum
kan kaybını durdurmaya yönelik etkili bir reflekstir ve
trombüs oluşumuna zemin hazırlar.7,8
Hemostatik sistem yüksek akımlı (yüksek kayma
hızı) arteriyel dolaşım ile düşük akımlı (düşük kayma hızı)
venöz dolaşımda farklı çalışır. Kalın kas duvarları olan
büyük damarlar yaralandıkları zaman kan akımını yavaş-
latmak veya durdurmak üzere hızla kasılırlar ve arterler-
deki yüksek kayma hızı trombosit adezyonunu ve trombüs
2
Çocukluk Çağında Tromboz Patogenezi ve Trombotik Risk Faktörleri
oluşumunu kolaylaştırır. Venler ve venüller daha kolay
hasar görürler, trombin oluşması ve kanamanın durması
için pıhtılaşma yolunun etkinleşmesine daha fazla gereksi-
nim duyarlar. Kayma hızları da trombosit ve endotel hüc-
releri arasındaki özgül etkileşimi belirlerler. Yüksek kayma
hızlarında, WP cisimciklerinden dolaşımdaki trombositlere
doğrudan yönelimi olan çok büyük vWF multimerleri sa-
lınır. Endotel hücrelerinin zarar görmesi ve subendoteliyal
kollajenin açığa çıkması durumunda yapışma işlevi artan
vWF hızla kollajene bağlanır, bu da multimerlerin daha
fazla açılarak trombosit bağlayıcı bölgelerinin açığa çık-
masına neden olur. Bu multimerler boyunca yuvarlanan
trombositler vWF multimerlerine bir ipe dizilmiş boncuk-
lar gibi bağlanırlar. Arter yaralanmasında tipik damarsal
yanıt trombosit-vWF etkileşimi ve trombosit pıhtısı olu-
şumu (beyaz trombüs, az miktarda fibrin ve lökosit içerir)
meydana getirirken, venöz damarlarda trombin, eritrosit bi-
rikimi ve yoğun fibrin pıhtısı (kırmızı trombüs) meydana
gelir. Bu nedenle trombotik hastalığın profilaksisi ve teda-
visi pıhtının yerleşim yerine ve içeriğine bağlı olarak trom-
bosit inhibisyonu veya koagülasyon faktörlerine yönelik
antikoagulasyon şeklinde olmaktadır.7-9
Trombositler ve/veya koagülasyon faktörlerinin bo-
zuklukları kan içeriğinde patolojik değişimlerle hiperkoa-
gülabiliteye neden olur. Trombositoz tromboza yatkınlık
yaratırken trombositler aktive oldukları zaman hemen
adezyon ve agregasyon gerçekleşir; bu da tromboembolik
olaylar ve aterosklerozun patofizyolojisinde önemlidir.8,9
Trombinin, koagülasyon mekanizmasında çok önemli
rolleri bulunmaktadır. Trombin trombositi stimüle ederek
granüllerin içindeki kapsamın salgılanmasına neden olup
trombosit agregasyonu arttırır. FXI, FV ve FVIII’i aktive
ederek kendi sentezini pozitif yönde arttırır (Şekil 1,
Şekil 2).9 Protein C yoluna etki ederek antikoagülasyonu
başlatabilir. Burada trombin trombomodüline bağlanarak
protein C’yi aktive eder. Protein C, protein S’i kofaktör
olarak kullanarak FVa ve FVIIIa’yı inaktive eder. Antit-
rombin, doku faktör yolağı inhibitörü (TFPI) ve ß2 mak-
roglobulin trombini inhibe eder. Protein C, protein S ve
antitrombin eksikliği daha çok venöz tromboza neden
olur.10
FV Leiden mutasyonu FV’in varyantıdır. Burada
1691’deki nükleotid guanin yerine adenin gelmiştir ve 506.
aminoasit argininden glutamine dönüşür. Bu pozisyon, pro-
tein C’nin FV’i inaktive etmek için bağlandığı pozisyon-
dur. Aminoasitin değişmesi nedeniyle protein C
inaktivasyonu sağlanamaz (aktive protein C, APC, rezis-
tansı). APC rezistansı %95 olguda FV Leiden mutasyo-
nuna bağlıdır, olguların %5-10’u kadar APC rezistansı
Hale Ören Çocukluk Çağında Tromboz Patogenezi ve Trombotik Risk Faktörleri

ŞEKİL 1: Koagülasyon kaskadı.

TF: Doku faktörü; TFPI: Doku faktör yolağı inhibitörü; AT: Antitrombin; PS: Protein S; PC: Protein C; APC: Aktive protein C; PA: Plazminojen aktivatör.

ŞEKİL 2: Koagülasyonun doğal inhibitörleri ve protrombotik durumlar.

gebelik, lupus antikoagülan aktivitesi, FVIII düzeyi yüksek-
liği ve diğer FV mutasyonlarına bağlı olabilmektedir.10-14
Enfeksiyon ve enflamatuvar durumlarda venöz veya
arteriyel tromboz gelişebilir. Doku hasarı, endotel ve trom-
bosit aktivasyonu, faktörlerin hızla artması veya tüketil-
mesi, antikor gelişimi, immobilite, kullanılan ilaçlar,
cerrahi girişimler, kateter uygulanması, dehidratasyon,
ateş, sitokin salınımı gibi nedenler bu hastalarda hiperkoa-
gülopatiye neden olur.9
Nefrotik sendromlu olgularda antikoagülan protein-
lerin idrarla kaybı, prokoagülatör aktivitenin artması
(plazma FVIII ve fibrinojende artış), trombosit aktivasyon

3
Hale Ören
ve agregasyonu nedeniyle tromboza eğilim artmıştır. Diğer
risk faktörleri hipoalbuminemi, hiperkolesterolemi, diüre-
tik kullanımı, dehidratasyon ve enfeksiyonlardır.15
Oral kontraseptif kullanan kadınlarda tromboz pıhtı-
laşma proteinlerinde çok sayıda protrombotik değişiklik ile
ilişkilendirilmiştir. Artmış FII, FVII, FVIII, FX ve fibri-
nojen seviyeleri, azalmış antitrombin ve protein S seviye-
leri ve aktif protein C’ye karşı direnç dahil olmak üzere
birçok prokoagülan değişiklik söz konusudur.16 IL-1, ho-
mosistein, tümör nekrozis faktörü ve endotoksinler endotel
hücre hasarına yol açabilir. Homosisteinemi, aterosklerozu
hızlandırarak veya direkt endotel hasarı yaparak arteriyel
tromboza yol açabilir.8
Antifosfolipid antikor sendromunda hem venöz hem
de arteriyel tromboz gelişebilmektedir. Antifosfolipid an-
tikorlarının koagulasyon kaskadını prokoagülan yönde et-
kilediği, protein C, antitrombin ve fibrinolizi inhibe ettiği,
doku faktörü aktivitesinde artışa yol açtığı rapor edilmiştir.
Ayrıca endotel hücrelerini aktive ederek hücre yüzeyi
adezyon molekullerinde, IL-6 ve prostaglandin salınımında
artışa yol açması da trombozdan sorumlu tutulmaktadır.
Antikardiyolipin antikorunun protein C ile etkileşime gi-
rerek, edinsel APC rezistansına neden olduğu, endotelden
prostasiklin ve tPA salınımını da etkilediği öne sürülmek-
tedir.17,18
Paroksismal nokturnal hemoglobinüride tromboz ge-
lişiminde aktive olmuş kompleman sistemi ve bunun pro-
koagulan etkileri, trombositlerin ceşitli mekanizmalarla
aktivasyonu, intravaskuler hemoliz ve endotel disfonksi-
yonu gibi nedenler sorumlu tutulmaktadır.9
Orak hücreli anemi ve soğuk aglutinin hastalığında
oraklaşmış eritrositler ve aglutine olmuş eritrositler arteri-
yel dolaşımı tıkayabilirler. Lökostaz sendromlarında löko-
sit agregatları aynı dolaşım bozukluğuna yol
açabilmektedir.8,9
Trombotik trombositopenik purpura ADAMTS13
proteaz aktivitesinin eksikliğinden kaynaklanmaktadır.
Proteaz aktivitesi azaldığında, ultra büyük vWF multimer-
leri trombositlere yapışıp, endotel yüzeyinde birikime
neden olmaktadır.9
Kanserli hastalarda hemostatık mekanizmada akti-
vasyon venöz ve arteryel trombozlara yol açabilir. Eğer ak-
tivasyon çok şiddetli ise, dissemine intravaskuler
koagülasyon gibi kanama diyatezleri ortaya çıkar. Kanserli
hastalarda tromboza neden olan faktörler başlıca immobi-
lizasyon, staz, vasküler obstrüksiyon, cerrahi girişim, ke-
moterapi, radyoterapi, kök hücre transplantasyonu ve
santral venöz kateterlerdir. Kemoterapi ve radyoterapi vas-
4
Çocukluk Çağında Tromboz Patogenezi ve Trombotik Risk Faktörleri
küler endotele karşı toksik etki göstererek ve sitokin salı-
nımını arttırarak tromboz riskini arttırır. Kemoterapotik
ajanlar karaciğer toksisitesi de oluşturarak, antitrombin,
protein C ve protein S gibi bazı doğal antikoagulanların
sentezini kısıtlar ve prokoagulan/antikoagülan dengeyi pro-
koagülan aktivite yönünde bozarak tromboz riskini arttı-
rırlar. Tümör hücreleri monosit ve makrofajarla
etkileştiğinde tümör nekrosis faktör, IL-1, IL-6 gibi sito-
kinlerin salınmasına ve endotelin trombotik endotel şek-
line dönüşmesine neden olur. Bazı tümör hücrelerinde
kanser prokoagulanı denen ayrı bir madde bulunmuş ve
daha sonra bunun bir sistein proteaz yapısı içerdiği ve sen-
tezi için vitamin-K’ya gereksinimi olduğu saptanmıştır.
Kanser prokoagülanının en önemli etki mekanizması FX’u
aktive etmesi ve koagülasyonu başlatmasıdır. PAF aktivi-
tesinin artması ile birlikte trombosit, monosit ve nötrofil
aktiviteleri artar ve tromboz oluşumuna katkıda bulu-
nur.19,20 Çocuklarda en sık akut lenfoblastik lösemide
(ALL) tromboz gelişir. Hastalığın kendi, kateter takılması,
cerrahi girişimler, enfeksiyonlar ya da kemoterapotik ilaç-
lara bağlı olarak tromboz gelişebilir. ALL’de FVIII, IX,
vWF, α2-makroglobin ve protein S artabilir, FXIII, pre-
kallikrein ve protein C azalır. Kemoterapotik ilaçlar FII,
IX, X, XI, antitrombin, heparin kofaktör II, α2-antiplaz-
mini artırır. L-asparaginaz HMWK, FVIII, IX, XI, vWF,
ATIII, α2M, plazminojen, fibrinojen ve protein C’yi azal-
tabilir. Glukokortikoidler fibrinojen ve α2M’i azaltırken
FVIII, vWF, antitrombin ve protein C’yi artırabilir.9,20
tRomBoz RİsK FaKtÖRleRİ
Erişkin hastaların yaklaşık %50’sinde bir risk faktörü
saptanamazken, çocuklarda %70-%90 oranında en az bir
risk faktörü belirlenebilmektedir.21 Tromboz gelişiminin
multifaktöryel olduğu, tek bir nedenin tromboembolizm
gelişimine neden olmayacağı iyi bilinmektedir (Şekil 3).22-
26
Özellikle ergenlerde <12 yaşa göre daha fazla risk fak-
törü (>2 risk faktörü) saptanmaktadır.26,27
Çocuklarda tromboz riskini en çok arttıran edinsel
nedenler
■ Perinatal hastalıklar (doğum asfiksisi, respiratuvar
distress sendromu, diabetik anne bebeği, infeksiyonlar, ne-
krotizan enterokolit, dehidratasyon, konjenital nefrotik sen-
drom, polisitemi),-Medikal girişim/işlemler (santral
arteryel veya venöz kateter varlığı, cerrahi, transplantas-
yon, immobilizasyon, ekstrakorporel membran oksijeni-
zasyonu),
■ Akut hastalıklar (su çiçeği gibi viral enfeksiyonlar,
sepsis, travma, dehidratasyon, akut romatolojik hastalık-
Hale Ören
ŞEKİL 3: Çocuklarda önemli tromboz risk faktörleri.
lar, nefrotik sendrom, akut lenfoblastik lösemi indüksiyon
dönemi),
■ Kronik hastalıklar (kanser, obezite, renal hastalık,
kardiyak malformasyonlar, kronik romatolojik hastalıklar,
otoimmun hastalıklar, hiperlipidemi, metabolik hastalık-
lar, kronik hemolitik anemiler),
■ Yoğun bakım gerektiren durumlar,
■ İlaçlardır (L-asparaginaz, prednizon, faktör kon-
santreleri, antifibrinolitik ajanlar, oral kontraseptifler, si-
gara).2,3,9,27-29
Vasküler endotelin sağlam olması, düşük trombin je-
nerasyon kapasitesi, alfa-2-makroglobulin (trombin inhi-
bitörü) düzeylerindeki artışın çocuklarda tromboz riskini
azalttığı düşünülmektedir. Çocukluk çağında derin ven
trombozu yenidoğan dönemi ve ergenlikte daha çok gelişir.
Yenidoğanlarda yüksek hematokrit ve hemostatik sistem-
deki farklılıkların, ergenlerde hormonal durum, oral kont-
raseptif kullanımı, obezite ve sigara içiminin tromboz
riskini arttırdığı düşünülmektedir.22,23
5
Çocukluk Çağında Tromboz Patogenezi ve Trombotik Risk Faktörleri
Arteryel tromboz sıklıkla
1. Hematolojik hastalıklar (miyeloproliferatif hasta-
lıklar, orak hücreli anemi, vb.)
2. Biyokimyasal bozukluklar (Hiperhomosisteinemi,
lipopotein-a artışı, PAI-1 polimorfizmi, hiperlipidemi, vb.)
3. İmmunolojik veya inflamatuvar hastalıklar (vas-
külitler, antifosfolipid sendromu, vb.)
4. Ateroskleroz, diyabet, hipertansiyon
5. Arteryel anomaliler gibi durumlarda gelişebilir.9
Venöz Tromboz Oluşumunu Arttıran Edinsel Risk
Faktörleri
Ağır infeksiyon ve sepsis, ağır travmalar veya kaza-
lar (özellikle kranial, spinal, femoral ve pelvik bölge), kan-
ser (özellikle ilk tanı ve relaps sırasında), kemoterapi
(L-Asparaginaz, steroid tedavisi), hiperviskozite, dehid-
ratasyon, uzun süreli immobilizasyon (uzun süren uçak
yolculukları, felçli hastalar), cerrahi girişimler (özellikle
kalp-damar cerrahisi, organ nakilleri, nöroşirürjik, pel-
Hale Ören
vis ve diz ameliyatları), hamilelik ve post-partum dönem-
dir.10,22,23
Hem Arter, Hem Venöz Tromboz Olasılığının Arttığı
Durumlar
Kalıcı santral venöz kateter kullanımı (çocuklarda en
ciddi risk faktörüdür), obezite, sigara kullanımı, oral kont-
raseptifler, östrojen tedavisi, homosistein düzeyindeki ar-
tışlar, antifosfolipid antikor sendromu, fibrinojen
yüksekliğidir.3,9,10,26
Kalıtsal protrombotik risk faktörlerinden
■ Faktör V Leiden mutasyonu
■ Protrombin G20210A mutasyonu
■ Protein S (PS) eksikliği
■ Protein C (PC) eksikliği
■ Antitrombin (AT) eksikliği
■ Disfibrinojenemiler
■ FVIII düzeyinde artış (>%150 IU/mL)
■ vWF:Ag düzeyinde artış
■ ADAMTS13 mutasyonu kanıtlanmış nedenlerdir.
■ Lipoprotein(a) artışı
■ Sistatyonin beta-sentetaz, metiyonin sentetaz ve
metilen tetrahidrofolat redüktazın kalıtsal eksikliklerine
bağlı homosisteinemi
■ Heparin kofaktör II eksikliği
■ Plazminojen eksikliği
■ Faktör XII eksikliği tartışmalı
■ Histidinden zengin glikoprotein artışı
■ Plazminojen aktivatör inhibitör artışı
■ Trombomodülin mutasyonları etken olduğu düşünü-
len nedenlerdir.22,26,30,31
■ MTHFR polimorfizmi homosistein artışına neden ol-
muyorsa etken değildir. Birleşik heterozigot MTHFR poli-
morfizminde VTE riskinin artabileceği bildirilmiştir.26,31
Ülkemizde de halen enfeksiyon en sık görülen (%28)
edinsel risk faktörüyken bunu sırasıyla kateter (%25), cerrahi
(%17), steroid/oral kontraseptif gibi ilaç (%15) uygulamaları
ve konjenital kalp hastalıkları izlemektedir. Kalıtsal risk fak-
törleri arasında Faktör V Leiden, protrombin gen mutasyonu
ve hiperhomosisteinemi ile birlikte bulunan homozigot ya da
bileşik heterozigot MTHFR mutasyonu ön sıralarda yer al-
maktadır.32,33 Hastaların %20-%30’unda kalıtsal ve edinsel
risk faktörleri birlikte bulunabilir.26
6
Çocukluk Çağında Tromboz Patogenezi ve Trombotik Risk Faktörleri
Çocukluk çağında trombozlu olgularda genetik risk
faktörü olarak FV Leiden mutasyonu 1:20, protrombin
G20210A mutasyonu 1:50, PC eksikliği 1:500, PS eksik-
liği 1:5,000, AT eksikliği 1:50,000 prevalans gösterir. FV
Leiden ve protrombin gen mutasyonları venöz ve arteryel
trombozda risk faktörü iken PC, PS ve AT mutasyonları
venöz tromboemboliye neden olurlar.26,30 Kalıtsal prot-
rombotik risk faktörlerinin varlığında tromboz riski:
Heterozigot AT eksikliğinde 5 kat
Heterozigot PC eksikliğinde 7 kat
Heterozigot PS eksikliğinde 8 kat
Faktör V Leiden mutasyonu
Heterozigot ise 7 kat
Homozigot ise 80 kat
Protrombin gen mutasyonunda 3 kat
Hiperhomosisteinemide 2.5 kat artar.9,24,26,30
Güncel bir çalışmada rekürren tromboz riski için 19
gende 25 tek nukleotid polimorfizm (SNP) araştırılmış ve
ABO rs8176719 (0 kan grubu), F5 rs6025 (FV Leiden), F2
rs1799963 (PT G20210A), F13 rs5985, FGG rs2066865,
STXBP5 rs1039084 ve vWF istatistiksel anlamlı fark gös-
termiştir. AT, PC ve PS eksiklikleri de rekürren tromboz
gelişimi açısından önemli bulunmuştur.34
Malik R ve arkadaşlarının bir çalışmasında çoklu ai-
lelerden inme ile ilgili 521,612 kişide genom çalışması ya-
pılmış ve 22 yeni inme risk lokusu ile birlikte toplam 32
inme risk lokusu olduğu rapor edilmiştir.35
Çocuklarda tromboz gelişmedikçe kanser, kateter var-
lığı gibi edinsel risk faktörü bile olsa genetik risk faktörle-
rinin taranması önerilmemektedir. Genetik tarama
önerilen durumlar şunlardır
■ VTE sıklığının arttığı ergenlik döneminde oral
kontraseptif kullanılacaksa aile öyküsü dikkate alınarak
tarama istenebilir. Ailesinde 1. dereceden yakınlarında
40 yaşından önce tromboz öyküsü olanlarda mümkünse
OKS dışı tedavilere başvurulmalıdır.
■ Ailede pozitif tromboz öyküsü ve bilinen kalıtsal
bir risk faktörü varsa hastada tarama yapılmalıdır.
■ Spontan, nedensiz tromboz gelişmiş ergenlerde
genetik risk faktörlerinin taranması yüksek düzeyde öne-
rilmektedir.
■ Ayrıca tekrarlayan trombozları olan çocuklarda,
purpura fulminansta, sepsise bağlı olmadan gelişen yay-
gın intravasküler koagülasyon sendromunda,
Hale Ören
■ Kateter dışı nedenle tromboz gelişen yenidoğanlarda
da kalıtsal risk faktörlerinin araştırılması gerekmektedir.26,36,37
Kalıtsal trombotik olaylarda sıklıkla
a. Pozitif aile (<45 yaş) öyküsü
b. Tekrarlayan tromboembolik olay
c. İlk tromboembolik olayın erken yaşta meydana gel-
mesi
1. Raffini l, Huang Ys, Witmer C, Feudtner C. Dra-
matic increase in venous thromboembolism in
children’s hospitals in the United states from
2001 to 2007. Pediatrics. 2009;124:1001-8.
2. Jaffray J, Young g. Deep vein thrombosis in pe-
diatric patients. Pediatr Blood Cancer.
2018;65:e26881.
3. Radulescu VC, D'orazio Ja. Venous throm-
boembolic disease in children and adolescents.
adv exp med Biol. 2017;906:149-65.
4. Wilson Wa, gharavi ae. Hypercoagulable state.
ann Intern med. 1997;127:1127-8.
5. Büyükaşık Y. arteriyel tromboz ve trombositler.
türkiye Klinikleri J med sci. 2005;1:60-70.
6. Yao Js. Venous disorders -reflections of the past
three decades. J Vasc surgery. 1997;5:727-35.
7. Hillman Rs, ault Ka, leporrier m, Rinder Hm.
Vascular purpura. Hematology in Clinical Prac-
tice. 5th ed. Washington: lange;2012. P.356-63.
8. Cebir m, Özatlı D, Haznedaroğlu İC. turkish J
med türkiye tıp Dergisi. 2001;8:131-42.
9. lanzkowsky P. thrombotic disorders. manual of
Pediatric Hematology and oncology. 6th ed.
london: elsevier Inc;2011. P. 419-60.
10. Ünüver a, Ören H, Balkan C, Fışgın t, türk Pe-
diatrik Hematoloji Derneği Hemostaz, tromboz
ve Hemofili alt Komitesi adına. Çocukluk
Çağında tromboz tanı ve tedavi Rehberi. İs-
tanbul: İstanbul tıp Kitabevi;2014.
11. moland l, sandset Pm. activated protein C re-
sistance: a recently discovered hereditary
thrombophilia. ann med. 1997;29:469-72.
12. schuster Kl, Jentschura D. activated protein C
resistance: the commonest hereditary hyper-
coagulation disorder. Br J surg. 1997;84:1633-
5.
13. Williamson D, Brown K, luddington R, et al.
Factor V cambridge: a new mutation (arg 306)
associated with resistance to aPC. Blood. 1998;
91:1140-4.
14. Price Dt, Ridker Pm. Factor V leiden mutation
and the risk for thromboembolic disease: a clin-
ical perspective. ann Intern med. 1997;127: 895-
903.
15. Kerlin Ba, ayoob R, smoyer We. epidemiology
and pathophysiology of nephrotic syndrome-as-
sociated thromboembolic disease. Clin J am
soc nephrol. 2012;7:513-20.
Çocukluk Çağında Tromboz Patogenezi ve Trombotik Risk Faktörleri
d. Önemli edinsel bir nedenin bulunmaması
e. Trombozların sık görüldüğü bir yerin dışında gö-
rülmesi
f. Antikoagulan tedaviye direnç
g. Kumadin nekroz sendromu
h. Tekrarlayan abortuslar söz konusudur.23,26,38
KaYnaKlaR
16. Conard J. Biological coagulation findings in third-
generation oral contraceptives. Hum Reprod
Update. 1999;5:672-80.
17. Baker WF, Bick Rl, Fareed J. Controversies and
unresolved issues in antiphospholipid syndrome
pathogenesis and management. Hematol oncol
Clin n am. 2008;22:155-74.
18. tarango C, Palumbo Js.antiphospholipid syn-
drome in pediatric patients.Curr opin Hematol.
2019;26:366-71.
19. gezer s. Kanser ve tromboz. XXXI. Ulusal
Hematoloji Kongresi VIII. mezuniyet sonrası
eğitim Kursu Kitapçığı;2005. P. 75-80.
20. Christine mK, Ralf J, Ulrich g, Ulrike ng. Pro-
thrombotic risk factors in children with acute lym-
phoblastic leukemia treated with delayed e. coli
asparaginase (Coalll-92 and 97 protocols).
thromb Haemost. 2000; 83:840-3.
21. Parker RI. thrombosis in the pediatric popula-
tion. Crit Care med. 2010;38:71-5.
22. schneppenheim R, greiner J. thrombosis in in-
fants and children. Hematology am soc Hema-
tol educ Program. 2006;86-96.
23. Rizzi m, Barnes C. a diagnostic approach to a
child with thrombosis. In: Blanchette Vs,
Breakey VR, Revel-Vilk s (eds): sickKids Hand-
book of Pediatric thrombosis and Hemostasis.
Basel: Karger; 2013. p. 124-40.
24. nowak-göttle U, Janssen V, manner D, Kenet
g. Venous thromboembolism in neonates and
children- update 2013. thrombosis Research.
2013;131 s1:39-41.
25. Rühle F, stoll m. advances in predicting venous
thromboembolism risk in children. Br J Haema-
tol. 2018;180:654-65.
26. Kenet g, limperger V, shneyder m, nowak-
göttl U. Risk factors for symptomatic venous
and arterial thromboembolism in newborns, chil-
dren and adolescents - What did we learn within
the last 20 years? Blood Cells mol Dis.
2017;67:18-22.
27. Ishola t, Kirk se, guffey D, Voigt K, shah mD,
srivaths l. Risk factors and co-morbidities in
adolescent thromboembolism are different than
those in younger children. thromb Res.
2016;141:178-82.
28. Branchford BR, Betensky m, goldenberg na.
Pediatric issues in thrombosis and hemostasis:
the how and why of venous thromboembolism
risk stratification in hospitalized children. thromb
Res. 2018.02.010.
29. Veldman a, nold mF, michel-Behnke I. throm-
bosis in the critically ill neonate: incidence, di-
agnosis, and management. Vascular Health and
Risk management. 2008:4 1337-48.
30. Holzhauer s, goldenberg na,Junker R, Heller
C, stoll m, manner D, et al. Inherited throm-
bophilia in children with venous thromboem-
bolism and the familial risk of thromboembolism:
an observational study. Blood. 2012;120:1510-
5.
31. liu F, silva D, malone mV, seetharaman K.
mtHFR a1298C and C677t polymorphisms are
associated with increased risk of venous throm-
boembolism: a retrospective chart review study.
acta Haematol. 2017;138:208-15.
32. Ören H, Devecioğlu o, ertem m, Vergin C,
Kavaklı K, meral a, et al. analysis of pediatric
thrombotic patients in turkey. Pediatr Hematol
oncol. 2004;21:573-83.
33. Özbek n, alioğlu B, avcı z, malbora B, onay o,
Özyurek e, et al. Incidence of and risk factors
for childhood thrombosis: a single-center expe-
rience in ankara, turkey. Pediatr Hematol oncol.
2009;26:11-29.
34. trégouët Da, morange Pe. What is currently
known about the genetics of venous throm-
boembolism at the dawn of next generation se-
quencing technologies. Br J Haematol
2018;180:335-345.
35. malik R, Chauhan g, traylor m, sarguruprem-
raj m, okada Y, mishra a, et al. multiancestry
genom-wide association study of 520,000 sub-
jects identifies 32 loci associated with stroke and
stroke subtypes. nat genet 2018; doi:
10.1038/s41588-018-0058-3.
36. Raffini l. thrombophilia in children: who to test,
how, when, and why?. Hematology 2008; 228-
35.
37. van ommen CH, nowak-göttl U. Inherited
thrombophilia in pediatric venous thromboem-
bolic disease: why and who to test. Front Pedi-
atr. 2017;5:50.
38. middeldorp s, levi m. thrombophilia: an up-
date. semin thromb Hemost. 2007;33:563-72.