TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹

HematoLog
2012: 2 ■ 2

Dr. Mindy L. Simpson

Rush University, Medical Center, Department of Pediatric,
Pediatric Hematology/Oncology Unit, Chicago, Illinois, USA
e-posta: Mindy_L_Simpson@rush.edu
Tel: 001 312 942 81 14

Anahtar Sözcükler
Von Willebrand hastalığı, Semptomlar, Tanı, Tedavi

Von Wıllebrand Hastalı∕ı:

Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

Özet
Von Willebrand hastalığı (vWD) en sık görülen bir kalıtsal kanama bozuk-
luğudur. Von Willebrand faktörünün (vWF) eksik veya defektif olmasıyla
karakterize olup, epistaksis ve menoraji gibi değişken şiddette muko-
kütanöz kanama semptomlarına yol açar. VWD üç sınıfa ayrılır: Tip 1’de
vWF’nin göreceli olarak kantitatif eksikliği vardır; Tip 2’de vWF’nin kalitatif
defektleri söz konusudur ve tip 2A, 2B, 2M ve 2N olarak alt gruplara ayrılır;
Tip 3’te ise; vWF’nin tüm olarak kantitatif eksikliği vardır. Tip 1 vWD en
sık görülen tiptir ve vWD bulunan bireylerin yaklaşık %75-80’inde görülür.
Tanı; kişisel ve ailesel kanama öyküsü ile birlikte, vWF proteininin hem
kantitatif ve hem de fonksiyonunu içeren çeşitli testler yapılarak kendine
özgü laboratuvar bulgularıyla desteklenir. Tedavi seçenekleri arasında;
DDAVP, vWF konsantreleri ve kanama riskini azaltmak amaciyle antifibri-
nolitikler gibi yardımcı tedavilerin kullanılması vardır.

G‹r‹
Von Willebrand hastalığı (VWD) von Willebrand faktörünün (vWF) kanti-
tatif veya kalitatif bozukluğu nedeniyle oluşan ve sık görülen bir kalıt-
sal kanama bozukluğudur. Eksik veya defektif vWF, karakteristik olarak
etkilenmiş bireylerde mukokütanöz kanama gibi semptomlara neden olur.
Hastalığın sınıflamasında 3 ayrı tipte vWD görülür ve bunlar tip 1, göreceli
82
 83
Von Wıllebrand Hastalı∕ı: Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

kantitatif vWF eksikliği, tip 2, kalitatif vWF bozukluğu ve tip 3, komple

kantitatif vWF eksikliği şeklindedir. Doğru tanı, klinik öykü ve vWF düzey
ve fonksiyonunu değerlendiren çeşitli testlerle konur ve bu da terapötik
seçeneklerin uygulanması yönünden şarttır.
vWF, megakaryositler ve endotel hücrelerinde sentezlenen ve trombosit-
lerin alfa granüllerinde ve endotel hücrelerinin sitoplazmasında bulunan
Weibel-Palade cisimçiklerinde saklanan büyük multimerik bir glikoprote-
indir (1). vWF plazmada bir metalloproteaz olan ADAMTS13 (trombospon-
din motifleri bulunan bir disentegrin ve metalloproteinaz) tarafından par-
çalanarak daha ufak multimerlere ayrılır, böylece yüksek molekül ağırlıklı
mutimerlerin düzeyi azalmakta ve molekülün normal fonksiyon göstermesi
mümkün olabilmektedir (2). vWF hemostazda; 1) trombositlerin subendo-
tele adezyonu ve sonuçta trombosit-trombosit etkileşiminde ve trombosit
agregasyonun etkilenmesinde ve 2) faktör VIII (FVIII) için bir taşıyıcı protein
rolü oynayarak onun erken proteolizden korunması şeklinde iki önemli
rol oynar (3,4). Kan damarlarında yaralanma oluştuktan sonra, subendotel
dokudaki kolajen belirgin bir hale geçerek onun vWF’le etkileşimini sağlar.
Bir ucu ile kolajene bağlı VWF, diğer taraftan trombositlerdeki glikopro-
tein Ib (GPIb) reseptörüne bağlanarak dolaşan trombositlerin endotelyal
yaralanma bölgesine adezyonunu başlatır. Yapışan trombositler edimsel
hale dönüşerek bu bölgeye daha fazla trombosit çeker (trombosit agre-
gasyonu). vWF ayrıca vWF ve fibrinojenin bağlanmasını destekleyen trom-
bosit glikoprotein IIb-IIIa (GPIIb-IIIa) ile de etkileşime girerek trombosit
agregasyonuna ve sonrasında primer trombosit tıkacının oluşmasında
yardımcı olur (5). Koagülasyonda görevli FVIII için taşıyıcı bir protein olarak
FVIII’in erken parçalanmasına engel olur, ve onun dolaşımda yarı ömrünü
uzatarak vasküler yaralanma bölgesinde etkin bir şekilde lokalize olmasını
sağlar. Proteinin temel fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyen kantitatif
veya kalitatif vWF bozuklukları genelde kendisini hemostazda anormallik
şeklinde gösterir.
Tarihçe:
vWD ilk kez 1924 yılında Åland Adalarında yaşayan bir ailenin doktorluğunu
yapan Erik von Willebrand tarafından tanımlanmıştır. Proband, 5 yaşınday-
ken değerlendirilen ve daha sonra aşırı menstrual kanama nedeniyle 13
yaşında ölen ve hastalığı şiddetli olan bir genç kızdı. Ayrıca hastanın 66
aile bireyi değerlendirildiğinde bunlardan 24’ünün de bu hastalıkla ilişkisi
saptandı. 1926 yılında Dr. von Willebrand mukokütanöz kanamalı ve oto-
zomal kalıtımla geçen bu “yeni” kanama bozukluğuna kendi adını vererek
buna “herediter psödohemofili” dedi (6).
1950’li yıllarda FVIII için bir laboratuvar testi geliştirildi ve FVIII düzeyinin
bu bireylerde azaldığı ve kısmen arındırılan FVIII (vWF içerir) plazma trans-
füzyonlarının kanama semptomlarını azaltabileceği görüldü (7). O zaman-
lar, uzamış kanama zamanı ve mukokütanöz kanama semptomlarına yol
 84
HematoLog
2012: 2● 2

açan, bilinmeyen bu faktöre “von Willebrand faktörü” adı verildi. Bilimin

gelişmesiyle, FVIII ve vWF 1980’li yıllarda iki ayrı protein olarak karakterize
edildi.
Epidemiyoloji:
vWD en sık kalıtsal hemorajik bozukluk olarak tanınır ve laboratuvar
sonuçlarına göre genel popülasyonun %1’ni etkiler (8). Ancak semptomatik
bireylerin ve vWD için tedavi gerektirenlerin prevalansı çok daha düşüktür
ve %0,002 ile %0,01 arasında olduğu düşünülmektedir (9). Etkilenen birey-
lerin çoğunda hafif ila orta derecede kanama bulguları görülür.
vWD tüm ırklarda görülür ancak Finlandiya’nın Åland Adalarında, İsveçte,
İsrailde ve İran’ın bazı bölgelerinde yüksek insidans gösteren yerel bölge-
ler vardır (10-12). Erkek ve kadınlar eşit şekilde etkilenir ancak erkeklerin
genelde kadınlardan daha erken bulgular göstermesi nedeniyle hastalığın
tanınma süreleri farklıdır. Kadınlar genelde gençlik döneminde ve menoraji
semptomları ile ortaya çıkarlar.
S›n›fland›rma:
vWD sınıflandırma kriterleri, Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneğinin
vWF Alt komitesi tarafından geliştirilip ilk kez 1994 yılında yayınlanmış ve
en son revizyon 2006 yılında yapılmıştır (2,13). Bu sınıflandırma sisteminin
amacı, klinik açıdan faydalı olması ve heterojen hastalığı olan hastalar için
de uygun bir bakım sağlamasıdır. Başlangıçta mutasyon kökenli olsa da,
revizyonlar giderek klinik sonuç ve tedavinin her grup için farklı olduğu
patofizyolojik mekanizmalara doğru yönelmiştir. Bunun sonucunda, vWD
üç klinik alt tipte gruplandırılır: k›smi kantitatif eksiklik (tip 1), kalitatif
defekt (tip 2) ve komple kantitatif eksiklik (tip 3). Tip 2 vWD ayrıca fenotipik
farklılıklar temel alınarak ayrıyeten dört gruba ayrılır (2A, 2B, 2M, 2N).
Tip 1 vWD göreceli bir kantitatif vWF eksikliği içerir ve en sık görülen
tip olarak toplam vWD olgularının yaklaşık %80’ini ve semptomatik
vWD bireylerinin %75’ini oluşturur (14,15). Tip 1 vWD kalıtımı değişken
penetranslı otozomal dominanttır ve klinik olarak hafif ve önemsiz bir
durumdan tekrarlayıcı, sık görülen kanama episodlarına kadar değişkenlik
gösterebilir. Laboratuvar değerlendirmesi, karakteristik olarak vWF protein
konsantrasyonunda (VWF antijeni, VWF:Ag) ve fonksiyonunda (Ristosetin
kofaktör aktivitesi, vWF:RCo) orantılı bir azalma gösterir. Plazma FVIII
aktivitesi vWF azalması nedeniyle azalmış olabilir ancak VWF multimerleri
normaldir. Plazma vWF düzeyleri de değişkenlik gösterebilir ve bu da tip 1
vWD tanısının koymasını zorlaştırabilir. Bu nedenle testlerin tekrarlanması
gerekebilir (16).
Normal vWF düzeyli ancak mukokütanöz yakınma semptomu olan bir tip
1 vWD varyantı 1974’te tanımlanmıştır (17). Ancak tek doz desmopressin
verilmesinden sonra hızlı vWF klirensi ile etiyolojiyi tanımlamak on yıllar
sürmüştür (18). Etkilenen hastalarda desmopressinden sonra vWF düze-
 85
Von Wıllebrand Hastalı∕ı: Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

yinde önemli bir artış olur ancak plazma vWF yarı ömrü azalmıştır. Bu tip
I vWD varyantına Vicenza varyant› adı verilir. Tip 2 ve trombosit tipi vWD
durumlarında da vWF klerensi arttığından bu tür hastaların tam olarak
değerlendirilmesi gerekir.
Tip 2 vWD, vWF’nün kalitatif varyantlarını içerir ve vWD olgularının yakla-
şık %20-25’ini oluşturur. Olguların alt tip olarak 2A, 2B, 2M ve 2N şeklin-
deki dağılımı coğrafi kökene bağlı olup kalıtım tipi alt tipi ile de ilgilidir
(19,20). Laboratuvar testleri alt tiplere göre değişir.
Tip 2A vWD, otozomal dominant bir geçiş gösterir, intermedier ve yük-
sek moleküler ağırlıklı multimer komplekslerinin azalması nedeni ile,
vWF’e bağımlı trombosit adezyonu da azalmıştır. VWF proteininin üretimi
veya birleşmesini etkileyen ya da proteolitik degradasyonunu hızlandı-
ran mutasyonların patogenezde etkili olduğu düşünülmektedir. Tanı da
kullanılan testler; normal veya azalmış plazma FVIII ve VWF:Ag düzeyleri
gösterir ancak çok azalmış vWF:RCo ile önemli ölçüde anormal fonksiyon
bozukluğu ortaya çıkar. VWF multimer analizi; azalmış intermedier ve yük-
sek moleküler ağırlıklı vWF multimer komplekslerini içerir (21-23).
Tip 2B vWD, otozomal dominant veya resesif bir geçiş gösterir ve olgu-
larda vWF’nin trombosit GPIb reseptörlerine karşı anormal bir şekilde
artmış afinitesi vardır. VWF-trombosit kompleksleri ADAMTS13 tarafın-
dan oluşturulan proteolitik degradasyona karşı çok duyarlıdır ve bunun
sonucunda özellikle hamilelik, cerrahi veya stres durumlarında vWF’ünün
fonsiyonunda ve trombosit sayısında azalma görülür. Kalitatif olarak anor-
mal vWF ile trombositopeninin birlikte görülmesi orta derecede bir klinik
hemostatik defekte yol açar. Laboratuvar bulguları tip 2A vWD durumuna
benzerlik gösterir ancak tip 2B’de görülen değişiklik düşük ristosetin
konsantrasyonları ile, ristosetin tarafından indüklenen trombosit agregas-
yonunda (RIPA) belirgin bir artışın olmasıdır (24-26).
Trombosit tipi vWD nedeni trombosit GPIb reseptöründe olan bir defek
nedeniyledir ancak vWF düzeyi normaldir. Laboratuvar sonuçları 2B vWD’da
görülen tabloya benzer. Normalde düşük ristosetin konsantrasyonları
vWF’ün trombositlere bağlanmasını sağlayamaz ancak bu durum trom-
bosit tipi vWD’da artmıştır ve bu nedenle RIPA testi ayırıcı tanıda yardımcı
olabilir.
Tip 2M vWD, otozomal dominant veya resesif bir geçiş gösterir ve VWF-
aracılıklı trombosit adezyonu azalmıştır. Bunun nedeni, vWF’nün mutas-
yonlar nedeni kalitatif bir bozukluk içermesidir. Laboratuvar testleri tip
2A vWD’ye benzer bulgular verir ancak ayırım tip 2M vWD’da multimer
analizinin normal olarak gösterilmesi ile yapılır (27).
Tip 2N vWD, otozomal resessif bir geçiş gösterir ve hastalığın nedeni de,
vWF’nün FVIII’e karşı olan bağlanma bozukluğudur. Etkilenen bireylerde
genel olarak orta derecede kanama fenotipi, azalmış stabilite nedeniyle
düşük FVIII düzeyleri saptanır ancak vWF:Ag ve vWF:RCo testleri normaldir.
 86
HematoLog
2012: 2● 2

Tipik olarak FVIII aktivitesi yüzde 10’un altındadır. Düşük FVIII düzeyleri
olan bu bireyler sıklıkla heterozigot FVIII eksikliği olarak yanlış tanı alırlar.
Doğru tanı ancak FVIII-VWF bağlama testleri ile yapılabilir (28).
Tip 3 vWD, otozomal resesif bir geçiş gösterir ve vWF’nün tam yokluğuyla
karakterize olup en ender görülen tiptir. Prevalansı bölgeden bölgeye
değişiklik gösterir ve İtalya’da milyonda 0,55’ iken İsrail’de milyonda 3,2
kadardır (12,29). Laboratuvar testleri saptanamayacak düzeyde protein
(vWF:Ag) ve fonksiyon bozukluğu (VWF:RCo) içerir, ve ayrıca FVIII düzeyleri
de tipik olarak yüzde 10’nun altındadır.

Kl‹n‹k Bulgular
Von Willebrand hastalığının klinik görünümü çok değişkendir ve bu vWD
şiddeti ve tipine bağlıdır. Klasik semptomlar arasında epistaksis, meno-
raji, diş eti kanaması, gastrointestinal (Gİ) kanama ve kolay morarma gibi
mukokütanöz kanamalar ve ayrıca diş çekimi sonu kanamaları, travma
veya cerrahi sonu uzun süren kanamalar sayılabilir. Oldukça düşük FVIII
düzeyi nedeniyle tip 3 VWD, klasik hemofilide görülen derin doku kana-
ması ve hemartroz riski altındadır (1). Santral sinir sistemi (SSS) ve Gİ
kanamaları dahil olmak üzere, yaşam için tehlike oluşturacak kanamalar
her ne kadar tüm vWD tiplerinde görülebilirse de en sık olarak tip 3 gibi
şiddetli olan fenotiplerde saptanır. Klinik olarak hastalık şiddeti, tip 1
vWD bireylerinin çoğunda tipik olarak hafiftir. Tip 2 vWD durumunlarında
kanama semptomlarının tip 1 vWD olgularına karşın daha şiddetli olduğu
düşünülür ancak bu konuda güçlü ve destekleyici kanıt yoktur.
Bir kanama bozukluğu olduğu düşünülen bireyin incelenmesinde iyi bir
öykü alınması çok önemlidir. Öyküde kanama semptomlarının yeri, süresi,
şiddeti, kendiliğinden olup olmadığı ve biliniyorsa nedeni tanımlanmalıdır.
Kişinin aspirin, nonsteroidal antienflamatuar ajanlar (NSAID’ler), heparin
veya warfarin dahil olmak üzere hemostazı veya koagülasyon sistemini
etkileyebilecek herhangi bir ilaç alıp almadığını araştırmak önemlidir.
Karaciğer, böbrek, kan veya kemik iliği hastalığı gibi başka ve eş zamanlı
olarak görülebilen diğer tıbbi problemler alternatif tanı yönünden düşü-
nülebilir. Kanama semptomları ile birlikte bir aile öyküsünün de olması
kalıtsal yönü dikkate alındığında vWD tanısı açısından fayda sağlayacaktır.
Eklem hastal›¤›:
Genelde, eklem içine kanamalar (hemartroz) vWD için nadir görülen bir
durumdur. Ancak, şiddetli vWF kantitatif eksikliği olan tip 3 vWD durumula-
rında hastalar hemartrozlar ve hemofiliye benzer semptomlarla gelebilirler
ve bu hastalarda eşzamanlı düşük FVIII düzeyi görülür. Daha ender olarak,
şiddetli tip 1 ve tip 2 vWD hastalarında da hemartrozlar oluşabilir. Genel
olarak, vWD hastalarının %4-5’inde artropati vardır, ve tip 3 vWD hasta-
larının yaklaşık %40-45’i eklem kanamasından yakınır (30,31,32). “Hedef
 87
Von Wıllebrand Hastalı∕ı: Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

eklem”, altı aylık bir süre içinde dört veya daha fazla tekrarlayan kanama
episodu gösteren bir eklem olarak tanımlanır. VWD durumu ağır olan has-
talar hedef eklemler geliştirmek konusunda risk altındadır ve Evrensel Veri
Toplama sistemince kaydedilmiş tip 3 vWD hastalarının yaklaşık %9’unda
en az bir hedef eklem bulunduğu bildirilmiştir. Hemartrozla ilişkili eklem
hastalığı sınırlı eklem mobilitesi, fonksiyon sınırlamaları ve ağrılı kronik
artropatiye neden olur. Bu tür komplikasyonları mümkünse önlemek veya
sınırlamak yönünden tedavi yöntemleri belirlenmelidir.

TanI / Laboratuvar BulgularI

Von Willebrand hastalığı (vWD) tanısı şu üç kriteri oluşturacak şekilde
hem klinik hem laboratuvar bulgularını temel almalıdır: 1) kiisel kanama
öyküsü, 2) ailede kanama yak›nmalar› öyküsü ve 3) laboratuvar testlerinde
kantitatif veya kalitatif vWF defektleri. Kanama bozukluğundan şüphele-
nildiğinde genel olarak başlangıçta gerekli bir hemostaz taraması yapmak
endikedir ve bunun için tam kan sayımı ve trombosit sayımı, protrombin
zamanı (PZ) aktive kısmi tromboplastin zamanı (aPTZ), trombin zamanı
ve fibrinojen aktivite düzeyleri incelenmelidir. Ancak tam vWD tanısı daha
ileri testleri gerektirebilir. vWD için başlangıçta yapılacak testler arasında
vWF antijeni (vWF:Ag), ristosetin kofaktör aktivitesi (vWF:RCo) ve Faktör VIII
aktivitesi vardır. VWD değerlendirmesi için özellikle uzmanlaşmış merkez-
lerde yapılan, ek gelişmiş testler de bulunmaktadır.
2008 yılında, Ulusal Sağlık Enstitüsünün (NIH) Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan
Enstitüsü (NHLBI) vWD tanısı, değerlendirmesi ve izlenmesi ile ilgili kılavuz
ilkeler yayımlamıştır (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/vwd adresinde
bulunabilir) ve bunlar daha sonra Nichols et al tarafından özetlenip 2009
yılında yayımlanmıştır (33). Tablo 1 NHLBI kılavuz ilkelerine göre vWD alt
tiplerinin laboratuvar tanısal bulgularını özetlemektedir.
Balang›ç Testleri:
VWF için tüm olası anormalliklerin saptanmasını içeren tek bir laboratuvar
testi yoktur. Bu nedenle vWD tanısına yardımcı olmak üzere vWF düzeyi,
fonksiyonu ve yapısının karakterize eden bir çok test vardır. aPTZ, kanama
zamanı veya trombosit fonksiyon analizörü-100 (PFA-100) gibi tarama
testleri, bazı vWD hastalarında normal olabilir ve bunların normal olması
tanıyı dışlamaz (34). Tarama testleri anormal olsa da bazı spesifik vWF
testleri gerekebilir.
Von Willebrand Faktörü antijeni (vWF:Ag), plazmada vWF proteininin kon-
santrasyonunu saptamak için bir ölçüdür. Enzim bağlı immünosorban
testleri (ELISA), laboratuvarlarda vWF antijenin düzeyinin saptanmasında
en sık kullanılan testlerdir (35-37). Bu testte kullanılan standart referans
plazma çok önemlidir ve sonuçlar Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) standardla-
rını örnek alıp IU/dL gibi uluslararası birimlerle bildirilmelidir (38). Genel
 88

Tablo 1 ■ von Willebrand Hastalığı Tipleri ve Tanısal ve Sınıflandırma Laboratuvar Bulguları 2012: 2● 2
Trom-
VWF:Ag VWF:RCo VWF:RCo / Düük VWF
Tip Tan› FVIII RIPA bosit
(IU/dL) (IU/dL) VWF:Ag Oran› doz RIPA multimerleri
say›m›
VWF’nin kısmi kantitatif
1 <30 <30 ↓/N >0.5-0.7 N Yok N N
eksikliği
Azalmış VWF-trombosit
HMW multimeri
2A adezyonu; HMW <30 <30 ↓/N <0.5-0.7 ↓ Yok N
eksik
multimer eksikliği
Bazı HMW
Artmış trombosit GP1B genelde <0.5-
2B <30 <30 ↓/N N/↑ ↑↑ ↓/N multimerleri
afinitesi 0.7
eksik
Azalmış VWF-trombosit
2M adezyonu; normal <30 <30 ↓/N <0.5-0.7 ↓ Yok N N
multimerler

Azalmış FVIII bağlanma

HematoLog

2N 30-200 30-200 ↓↓ >0.5-0.7 N Yok N N

afinitesi

VWF’nin şiddetli
3 <3 <3 ↓↓↓ (<10%) Geçersiz Yok Yok N Yok
kantitatif eksikliği

Kısmi VWF kantitatif

Düşük VWF eksikliği ile birlikte 30-50 30-50 N >0.5-0.7 N Yok N N
olası vWD
Normal 50-200 50-200 N >0.5-0.7 N Yok 150-400 N
N = normal; N/A = geçersiz; Düşük doz RIPA = ristosetin ≤0,6 mg/mL konsantrasyon ile ristosetin tarafından indüklenen trombosit agregasyonu
Şuradan uyarlanmıştır: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI)). The diagnosis, evaluation, and management of von Willebrand
disease. (von Willebrand hastal›¤›tan›s›, de¤erlendirmesi ve takibi.) Bethesda, MD: National Institutes of Health (Ulusal Sağlık Enstitüleri).
 89
Von Wıllebrand Hastalı∕ı: Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

olarak 30 IU/dL altındaki vWF:Ag düzeylerinin anormal olduğu kabul edilir.

30 ile 50 IU/dL arasında vWF:Ag düzeylerini karakterize etmek daha zordur
ve genel olarak “düşük vWF” olarak belirtilir ve bu aralıktaki bir grup birey
normal iken diğer başka bir grupta ise bireyler semptomatik olabilirler.

VWF plazma düzeyleri stabil değildir ve birçok neden tarafından etkile-

nebilir. Yaşlanma, akut stres, enflamasyon, estrojen kullanımı ve gebelik
genel olarak vWF düzeylerini arttırır. Plazma vWF düzeyleri kadında adet
döngüsü sırasında değişkenlik gösterir ve genel olarak 1-4. günlerinde
en düşük düzeyler saptanır. VWF düzeyleri genel olarak Afrikalılarda ve
Afrikalı Amerikalılarda, Kafkas ırkından daha yüksektir (39). Hipotiroidide
azalmış vWF düzeyleri görülür. Bir kişinin ABO kan grubu vWF üretimini
büyük bir oranda etkilemez ancak onun düzeyini etkileyebilir ve O kan
grubu olanlarda ortalama VWF düzeylerinde azalma görülür (40). Tüm bu
faktörler vWD testlerinin sonuçlarını yorumlamada dikkate alınmalıdır.
Eğer klinik şüphe güçlü ancak başlangıç sonuçları normalse testlerin tek-
rarlanması gerekebilir.

vWF aktivitesi, Ristosetin Kofaktör Testi (vWF:RCo) ile saptanır ve vWF

işlevini trombositlere bağlanma yeteneği açısından ölçen bir yöntemdir.
Ristosetin başlangıçta bir antibiyotik olarak tasarlanmış ancak trombosi-
topeni oluşturması nedeni ile klinik kullanımdan çıkarılmıştır. Ristosetin,
vWF’nin trombositlere GPIb reseptörü yoluyla bağlanmasını indükler (41).
VWF’nin trombosit GP1b kısmına bağlanmasının ristosetinle indüklenmiş
halini değerlendirmenin birçok yöntemi vardır. Eldeki birçok yönteme
karşın bunların tümü laboratuvarlar arası farklı sonuçlar verebilir (42).
Tüm bu sınırlamalara karşın halen vWF için en sık kullanılan test fonksiyon
testidir. VWF:Ag sonuçlarına benzer olarak, vWF:RCo düzeylerinin 30 IU/
dL’nin altında olması anormal olarak kabul edilirken 30 ile 50 IU/dL arası
sınırdır ve bu gruba düşen bazı kişiler tamamen normalken diğerlerinde
klinik kanama semptomları görülebilir.

Faktör VIII aktivitesi (FVIII:C), vWD hastalığında, vWF’nün plazmada faktör

FVIII’e bağlanma ve bunu sürdürme yeteneğini ölçen yardımcı bir testtir.
Genel olarak aPTZ bazında tek aşamalı bir pıhtılaşma testi olarak yapılır
ancak iki aşamalı bir kromojenik test de kullanılabilir.

Özel VWD Testleri:

Tip 1 vWD’yi tip 2’den (2A, 2B ve 2M) ayırmak bazen işlevsel proteinin
(vWF:RCo), antigen (vWF:Ag) ile oranına bakılarak yapılabilir. vWF:RCo/
vWF:Ag <0,7 (ve bazı çalışmalarda oran <0,5 veya 0,6 ise anormal olarak
tanımlanır) disfonksiyonel vWF proteinini tanımlamak için kullanılmış-
tır. Tip 2A, 2B ve 2M vWD durumlarında vWF:RCo/vWF:Ag oranı genelde
düşüktür. Tip 2 vWD durumundan şüpheleniliyorsa bunu doğrulamak
amacı ile başka spesifik testlerin yapılması önerilir.
 90
HematoLog
2012: 2● 2

vWF, değişik büyüklükteki multimerlerden oluşur. Kullanılan testler vWD

için farklı büyüklükteki VWF multimerlerinin değişik konsantrasyonlarını
kalitatif bir test olarak yansıtır. Düşük çözünürlüklü testler, vWF multimer-
lerini büyük, orta ve küçük olarak ayırır ve böylece tip 2 vWD varyantlarını
tip 1 veya 3 vWD durumundan ayırabilir (45). Tip 2A, 2B ve trombosit tipi
vWD’de anormal multimer dağılımları ve özellikle büyük multimerlerin
eksikliği mevcuttur. Vicenza varyantı (tip 1) vWD’de ultra büyük vWF ve
düşük vWF multimerler görülür.
Tip 2B vWD tanısını koymak için düşük doz “Ristosetin Tarafından İndükle-
nen Trombosit Agregasyonu (RIPA)” testi kullanılır ve bu durum düşük doz
ristosetin ortamında trombositlerin vWF’ye aşırı bağlanmasıyla karakteri-
zedir. Düşük doz ristosetin trombosit agregasyon testi genel olarak agre-
gasyona neden olmazken tip 2B vWD durumunda, vWF’ün trombositlere
bağlanması ile trombosit agregasyonunu kolayca başlatır. Benzer şekilde,
trombosit vWF reseptöründe (trombosit GPIb) mutasyonlar nedeniyle olu-
şan psödo vWD veya trombosit tipi vWD’da düşük doz ristosetinle erken
bağlanma gösterebilir. Tip 2B vWD’yi trombosit tipi vWD’den ayırmak için,
vWF trombosit bağlama testi (vWF:PB) yapılmalıdır. vWF:PB durumunda
hastanın trombositler için vWF bağlama kapasitesi düşük doz ristosetinle
normal trombositler kullanılarak ölçülür. Tip 2B vWD’de artmış vWF:PB var-
ken trombosit tipi vWD’de normal vWF:PB vardır (46).
vWF kollajen bağlama testi (vWF:CB) vWF’nin kollajene bağlama yetene-
ğini test eden ek bir işlevsel testtir (47). vWF’nin kollajene bağlamasında
vWD’ye neden olan ama normal vWF:RCo test sonuçlarına yol açabilecek
anormallikler olabilir. VWF kollajen bağlama testi rutin olarak yapılmaz ve
bu tür testlerin faydası halen tam olarak bilinmemektedir.
Tip 2N vWD tanısı, vWF’nin faktör FVIII’e bağlanmasının değerlendirilme-
sini gerektirir. vWF:FVIII bağlanma testi (VWF:FVIIIB) bir bireyin vWF’sinin
eksojen FVIII’e bağlama yeteneğini ölçer. Tip 2N vWD’de azalmış FVIII kon-
santrasyonu vardır çünkü vWF, FVIII’i normal bir şekilde bağlayamaz (28).
Genetik testler:
VWF proteini büyük ve karmaşık bir moleküldür ve bu nedenle DNA analizi
zordur. Tip 1 vWD vakalarının %70 kadarında mutasyonlar saptanmıştır
ancak bunlar sıklıkla tam penetrans göstermez ve hızlı klerense veya int-
raselüler retansiyona yol açan tipik “missense” mutasyonlarıdır. Tip 3 vWD
olgularının yaklaşık %100’ünde tanımlanmış mutasyonlar vardır ve bunlar
genel olarak vWF ekspresyonunun azalmasına yol açar. Tip 2 vWD alt tip-
leri sıklıkla trombosit veya faktör FVIII bağlanmasını etkileyen “missense”
mutasyonlarıyla ilişkilidir (48). Genetik testler giderek daha yaygın olarak
saptansa da bu mutasyonlar henüz tanısal kriterlerin bir parçası değildir.
 91
Von Wıllebrand Hastalı∕ı: Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

Tedav‹ Seçenekler‹
Desmopressin:
Desmopressin (1-deamino-8-D-arginin vasopressin [DDAVP]) doğal
vasopressin hormonunun sentetik bir analoğudur ve endotelde vWF’nin
Weibel-Palade cisimlerinden endojen olarak salınmasını uyararak plazma
faktör FVIII düzeyini arttırır. İntravenöz olarak verildiğinde, DDAVP 30-50
mL normal salin içinde 0,3 mikrogram/kilogram rutin dozunda 30 dakika
içinde uygulanırsa, genelde plazma vWF düzeylerini bir saat içinde 2 ila 5
katına çıkarır (49). Artmış vWF düzeyleri 6-8 saat sürebilir ve bu nedenle
devam eden tedavi gereksinimine bağlı olarak tedavinin 12 ila 24 saatte
bir tekrarlanması gerekebilir (1,50). Tekrarlanan dozlar, sıklıkla daha
sonraki yanıtların refrakter olmasına yol açar ve bunun olası nedeni de
vWF’ün depolarda tükenmesidir. DDAVP ayrıca nazal sprey olarak ta bulu-
nur ve her metreli nazal sıkım içinde 150 mikrogram desmopressin asetat
(Stimate®) içerir ve standart doz <50 kilogram (kg) kişilerde bir sıkım,
50 kg veya üzerindeki kişilerde ise iki sıkım (her burun deliğine bir kez)
şeklindedir. Stimate genelde hafif kanamalarda etkilidir ve daha şiddetli
kanamalar için intravenöz DDAVP uygulanması önerilir. DDAVP’nin yan
etkileri arasında özellikle çocuklarda taşikardi, başağrısı, yüz kızarması ve
hiponatremi vardır. Serum sodyum düzeyinin izlenmesi tekrarlanan doz
durumunda önemlidir.
DDAVP tip 1 vWD için önerilen bir tedavidir çünkü bu bireylerde salınım
ve hemen kullanım için hazır depolanmış işlevsel vWF mevcuttur. Ancak
şiddetli tip 1 ve tip 3 VWD durumlarında klinik olarak faydalı olacak yeterli
vWF deposu yoktur ve bu nedenle DDAVP etkili değildir. Tip 2A ve 2M
değişken yanıtlar verir ve DDAVP tip 2B VWD durumunda trombositope-
niyi indükleme olasılığı nedeniyle kontrendikedir. Sık kanama episodları,
epistaksis, tek diş çekilmesi veya menorajiler tek DDAVP dozuyla tedavi
edilebilir.
Tüm hastalarda (tip 2B VWD hariç) DDAVP’nin kullanımı öncesinde ve
terapötik olarak denenerek en azından başlangıçtaki ve 1 saat sonrasın-
daki VWF:RCo ve faktör FVIII düzeylerinin saptanmasıyla bireysel cevabın
belirlenmesi yönünden önerilir. DDAVP uygulanmasından 2-4 saat sonra
yapılan ek testler ilacın sağkalımını değerlendirebilir [1, 51]. DDAVP’ye
yanıt vermeyen bireylerde faktör konsantresi veya antifibrinolitikler gibi
alternatif tedaviler kanamayı kontrol etmek için gerekli olabilir. Majör
cerrahide olduğu gibi eğer kanama episodu arka arkaya 3 günden daha
uzun süre yeterli hemostaz gerektiriyorsa faktör replasman konsantreleri
kullanılabilir.
VWF/FVIII Konsantreleri:
VWF/FVIII’in plazmadan türetilmiş konsantreleri vWD hastaları için vWF
replasman ürünü olarak mevcuttur. Bu replasman konsantreleri tip 3
 92
HematoLog
2012: 2● 2

vWD gibi DDAVP’ye yanıt vermeyen hastalar veya majör veya yaşam için
tehlike oluşturacak kanaması olan tüm vWD hastaları için çok önemlidir.
Humate-P®, Alphanate SD/HT® ve Wilate® gibi çok sayıda preparatların
bulunmasına karşın, bunlar birbirleriyle aynı olmadığından ve aralarındaki
FVIII - VWF oranı farklı olduğundan birbirlerinin yerine kullanılamazlar (52).
Replasman konsantrelerinin vWD için dozu, VWF:RCo IU/dL düzeyine göre
belirlenmelidir. Majör veya minör kanamanın önlenmesi veya izlemi için
NHLBI tarafından önerilen kılavuz ilkeleri Tablo 2’de özetlenmiştir.
Şu anda ticari olarak sadece plazmadan türetilmiş konsantreler mevcuttur
ve güvenlik profilleri viral bulaşma açısından mükemmeldir; ancak kan
ürünlerinin infüzyonuyla bazı ajanların düşük de olsa her zaman gerçek
bir bulaşma riski olacaktır. Ek riskler ve yan etkiler arasında; alerjik ve
anafilaktik reaksiyonlar ve tipik olarak düzenli tekrarlanan dozlar sonrasında
artmış faktör FVIII düzeylerine ikincil olarak tromboz gelitirme potansiyeli
vardır (53,54). Sadece vWF içeren veya faktör FVIII ile kombinasyon halinde
bulunan rekombinant vWF ürünleri geliştirilmektedir (55,56).
Antifibrinolitikler:
Aminokaproik asit ve traneksamik asit fibrinolizi inhibe eden intravenöz
ve oral ajanlardır. Pıhtıların çözünümünü sınırlayıp onların stabilize olma-
larını sağlarlar. Bu ajanlar tipik olarak vWD’de hafif mukokütanöz kana-
mayı tedavi etmek için kullanılırlar ancak DDAVP veya vWF konsantrelerine
yardımcı tedavi olarak da kullanılabilirler (57).
Profilaksi:
Kanama artropatisi dahil şiddetli kanama bulguları olan hastalar profi-
laksi rejiminden faydalanabilir. Bu heterojen vWD popülasyonunda primer
profilaksi (şiddetli kanama komplikasyonları olmadan başlatılan) zordur.

Tablo 2 ■ Önerilen VWF/FVIII Konsantresi Dozu

Risk (ameliyat,
Majör Minör
kanama episodu)
Yükleme dozu 40-60 U/kg 30-60 U/kg
20-40 U/kg 8-24 saatte 20-40 U/kg 12-48 saatte
İdame dozu
bir bir
VWF:RCo ve FVIII tepe/ VWF:RCo ve FVIII tepe/
İzleme
alt değeri günlük olarak alt değeri en az bir kez
VWF:RCo ve FVIII alt değeri VWF:RCo ve FVIII alt değeri
Hedefler
>50 IU/dL 7-14 gün >50 IU/dL 3-5 gün
Dozlar VWF:RCo IU/dL olarak verilmiştir.
Güvenlik açısından, VWF:RCo 200 IU/dL ve FVIII 250-300 IU/dL değerini geçmemelidir.
DDAVP uygun hastalarda tedavinin daha sonraki kısımlarında yardımcı alternatif tedavi olarak düşünülebilir.
Şuradan uyarlanmıştır: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü
(NHLBI)). The diagnosis, evaluation, and management of von Willebrand disease. (von Willebrand hastal›¤› tan›s›,
de¤erlendirmesi ve takibi.) Bethesda, MD: National Institutes of Health (Ulusal Sağlık Enstitüleri).
 93
Von Wıllebrand Hastalı∕ı: Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

Ancak, şiddetli kanamayla ilişkili komplikasyonları azaltmak ve süregelen

majör kanamayı önlemek amaçlı sekonder profilaksi düşünülmesi gereken
bir olasılıktır. Profilaksiye uygun hastaların çoğu genel olarak DDAVP’ye
yanıt vermezler ve bu hastalara konsantre faktör replasman tedavisi gere-
kir (58).

Sonuçlar
Von Willebrand hastalığı temel olarak mukokütanöz kanama semptomları
gösteren heterojen bir bozukluktur. Uygun tanının konması, semptom
şiddetinde önemli ölçüde değişkenlik, doğal olarak değişen vWF protein
konsantrasyonları ve tek basit bir tanısal testin olmaması nedeni ile zor-
laşabilir. Şüphelenilen hastalar, uygun tanısal değerlendirme ve terapötik
seçeneklerin belirlenmesi için hematoloji uzmanlarına gönderilmelidir.
Faktör ürünleri, alternatif tedaviler ve hatta gen tedavisi olasılığı dahil
olmak üzere daha iyi izlenim stratejileri geliştirmek için araştırmalar halen
devam etmektedir.

Teekkür
Yazar bu belgenin planlanması ve oluşturulmasındaki yardımı için Dr.
Nisha Kakodkar’a teşekkür eder.
Kaynaklar
1. De Meyer, S.F., H. Deckmyn, and K. Vanhoorelbeke, von Willebrand factor to the
rescue. Blood, 2009. 113(21): p. 5049-57.
2. Sadler, J.E., et al., Update on the pathophysiology and classification of von
Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J
Thromb Haemost, 2006. 4(10): p. 2103-14.
3. Ruggeri, Z.M. and J. Ware, von Willebrand factor. FASEB J, 1993. 7(2): p. 308-16.
4. Koedam, J.A., et al., Inactivation of human factor VIII by activated protein C.
Cofactor activity of protein S and protective effect of von Willebrand factor. J
Clin Invest, 1988. 82(4): p. 1236-43.
5. Ruggeri, Z.M., Old concepts and new developments in the study of platelet
aggregation. J Clin Invest, 2000. 105(6): p. 699-701.
6. Von Willebrand, E.A., Hereditary pseudohaemophilia. Haemophilia, 1999. 5(3):
p. 223-31; discussion 222.
7. Nilsson, I.M., et al., Von Willebrand’s disease and its correction with human
plasma fraction 1-0. Acta Med Scand, 1957. 159(3): p. 179-88.
8. Rodeghiero, F., G. Castaman, and E. Dini, Epidemiological investigation of the
prevalence of von Willebrand’s disease. Blood, 1987. 69(2): p. 454-9.
9. Sadler, J.E., et al., Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease.
Thromb Haemost, 2000. 84(2): p. 160-74.
10. Larsson, S.A., Hemophilia in Sweden. Studies on demography of hemophilia and
surgery in hemophilia and von Willebrand’s disease. Acta Med Scand Suppl,
1984. 684: p. 1-72.
 94
HematoLog
2012: 2● 2

11. Shoa’i, I., et al., Heterogeneity of von Willebrand’s disease: study of 40 Iranian
cases. Br J Haematol, 1977. 37(1): p. 67-83.
12. Berliner, S.A., et al., A relatively high frequency of severe (type III) von Willebrand’s
disease in Israel. Br J Haematol, 1986. 62(3): p. 535-43.
13. Sadler, J.E., A revised classification of von Willebrand disease. For the
Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standardization
Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb
Haemost, 1994. 71(4): p. 520-5.
14. Werner, E.J., et al., Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic
study. J Pediatr, 1993. 123(6): p. 893-8.
15. Castaman, G., et al., Von Willebrand’s disease in the year 2003: towards the
complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment.
Haematologica, 2003. 88(1): p. 94-108.
16. Sadler, J.E., Von Willebrand disease type 1: a diagnosis in search of a disease.
Blood, 2003. 101(6): p. 2089-93.
17. Dini, E., et al., Von Willebrand’s disease in Italy. A study of 13 families from a
small area in the province of Vicenza. Acta Haematol, 1974. 52(1): p. 29-39.
18. Casonato, A., et al., Reduced von Willebrand factor survival in type Vicenza von
Willebrand disease. Blood, 2002. 99(1): p. 180-4.
19. Meyer, D., et al., Gene defects in 150 unrelated French cases with type 2 von
Willebrand disease: from the patient to the gene. INSERM Network on Molecular
Abnormalities in von Willebrand Disease. Thromb Haemost, 1997. 78(1): p.
451-6.
20. Budde, U., et al., Laboratory diagnosis of congenital von Willebrand disease.
Semin Thromb Hemost, 2002. 28(2): p. 173-90.
21. Ruggeri, Z.M., et al., Heightened interaction between platelets and factor VIII/
von Willebrand factor in a new subtype of von Willebrand’s disease. N Engl J Med,
1980. 302(19): p. 1047-51.
22. Dent, J.A., M. Galbusera, and Z.M. Ruggeri, Heterogeneity of plasma von
Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent
subunit. J Clin Invest, 1991. 88(3): p. 774-82.
23. Ginsburg, D., et al., Molecular basis of human von Willebrand disease: analysis
of platelet von Willebrand factor mRNA. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989. 86(10):
p. 3723-7.
24. Zimmerman, T.S., et al., Subunit composition of plasma von Willebrand factor.
Cleavage is present in normal individuals, increased in IIA and IIB von Willebrand
disease, but minimal in variants with aberrant structure of individual oligomers
(types IIC, IID, and IIE). J Clin Invest, 1986. 77(3): p. 947-51.
25. Ruggeri, Z.M. and T.S. Zimmerman, Variant von Willebrand’s disease:
characterization of two subtypes by analysis of multimeric composition of factor
VIII/von Willebrand factor in plasma and platelets. J Clin Invest, 1980. 65(6): p.
1318-25.
26. Lankhof, H., et al., Functional studies on platelet adhesion with recombinant von
Willebrand factor type 2B mutants R543Q and R543W under conditions of flow.
Blood, 1997. 89(8): p. 2766-72.
 95
Von Wıllebrand Hastalı∕ı: Kl‹n‹k Bulgular, Tanı ve Tedav‹

27. Meyer, D., et al., Type 2 von Willebrand disease causing defective von Willebrand
factor-dependent platelet function. Best Pract Res Clin Haematol, 2001. 14(2): p.
349-64.
28. Mazurier, C. and D. Meyer, Factor VIII binding assay of von Willebrand factor
and the diagnosis of type 2N von Willebrand disease--results of an international
survey. On behalf of the Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific
and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost, 1996. 76(2): p.
270-4.
29. Weiss, H.J., A.P. Ball, and P.M. Mannucci, Incidence of severe von Willebrand’s
disease. N Engl J Med, 1982. 307(2): p. 127.
30. Abshire, T.C., Prophylaxis and von Willebrand’s disease (vWD). Thromb Res,
2006. 118 Suppl 1: p. S3-7.
31. Sumner, M. and J. Williams, Type 3 von Willebrand disease: assessment of
complications and approaches to treatment -- results of a patient and Hemophilia
Treatment Center Survey in the United States. Haemophilia, 2004. 10(4): p.
360-6.
32. Metjian, A.D., et al., Bleeding symptoms and laboratory correlation in patients
with severe von Willebrand disease. Haemophilia, 2009. 15(4): p. 918-25.
33. Nichols, W.L., et al., Clinical and laboratory diagnosis of von Willebrand disease:
a synopsis of the 2008 NHLBI/NIH guidelines. Am J Hematol, 2009. 84(6): p.
366-70.
34. Quiroga, T., et al., Template bleeding time and PFA-100 have low sensitivity
to screen patients with hereditary mucocutaneous hemorrhages: comparative
study in 148 patients. J Thromb Haemost, 2004. 2(6): p. 892-8.
35. Gilchrist, M., et al., Rapid diagnosis of von Willebrand’s disease using ELISA
technology. Thromb Res, 1990. 57(4): p. 659-64.
36. Zimmerman, T.S., et al., Determination of the von Willebrand’s disease antigen
(factor VIII-related antigen) in plasma by quantitative immunoelectrophoresis. J
Lab Clin Med, 1975. 86(1): p. 152-9.
37. Castaman, G., et al., Validation of a rapid test (VWF-LIA) for the quantitative
determination of von Willebrand factor antigen in type 1 von Willebrand disease
diagnosis within the European multicenter study MCMDM-1VWD. Thromb Res,
2010. 126(3): p. 227-31.
38. Hubbard, A.R. and A.B. Heath, Standardization of factor VIII and von Willebrand
factor in plasma: calibration of the WHO 5th International Standard (02/150). J
Thromb Haemost, 2004. 2(8): p. 1380-4.
39. Miller, C.H., et al., Measurement of von Willebrand factor activity: relative effects
of ABO blood type and race. J Thromb Haemost, 2003. 1(10): p. 2191-7.
40. Gill, J.C., et al., The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand
disease. Blood, 1987. 69(6): p. 1691-5.
41. Howard, M.A. and B.G. Firkin, Ristocetin--a new tool in the investigation of
platelet aggregation. Thromb Diath Haemorrh, 1971. 26(2): p. 362-9.
42. Hillarp, A., et al., Improved performance characteristics of the von Willebrand
factor ristocetin cofactor activity assay using a novel automated assay protocol.
J Thromb Haemost, 2010. 8(10): p. 2216-23.
 96
HematoLog
2012: 2● 2

43. Favaloro, E.J., et al., von Willebrand disease: laboratory aspects of diagnosis and
treatment. Haemophilia, 2004. 10 Suppl 4: p. 164-8.
44. Federici, A.B., et al., Ristocetin cofactor and collagen binding activities normalized
to antigen levels for a rapid diagnosis of type 2 von Willebrand disease--single
center comparison of four different assays. Thromb Haemost, 2000. 84(6): p.
1127-8.
45. Budde, U., et al., Laboratory testing for von Willebrand disease: contribution of
multimer analysis to diagnosis and classification. Semin Thromb Hemost, 2006.
32(5): p. 514-21.
46. Scott, J.P. and R.R. Montgomery, The rapid differentiation of type IIb von
Willebrand’s disease from platelet-type (pseudo-) von Willebrand’s disease by the
“neutral” monoclonal antibody binding assay. Am J Clin Pathol, 1991. 96(6): p.
723-8.
47. Favaloro, E.J., et al., Development of a simple collagen based ELISA assay aids in
the diagnosis of, and permits sensitive discrimination between type I and type II,
von Willebrand’s disease. Blood Coagul Fibrinolysis, 1991. 2(2): p. 285-91.
48. Goodeve, A.C., The genetic basis of von Willebrand disease. Blood Rev, 2010.
24(3): p. 123-34.
49. de la Fuente, B., et al., Response of patients with mild and moderate hemophilia
A and von Willebrand’s disease to treatment with desmopressin. Ann Intern Med,
1985. 103(1): p. 6-14.
50. Mannucci, P.M., D. Bettega, and M. Cattaneo, Patterns of development of
tachyphylaxis in patients with haemophilia and von Willebrand disease after
repeated doses of desmopressin (DDAVP). Br J Haematol, 1992. 82(1): p. 87-93.
51. Rodeghiero, F., G. Castaman, and A. Tosetto, Optimizing treatment of von
Willebrand disease by using phenotypic and molecular data. Hematology Am
Soc Hematol Educ Program, 2009: p. 113-23.
52. Agrawal, Y.P. and W. Dzik, The vWF content of factor VIII concentrates.
Transfusion, 2001. 41(1): p. 153-4.
53. Lillicrap, D., et al., Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor
concentrate, haemate-P/humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients
with von Willebrand disease. Thromb Haemost, 2002. 87(2): p. 224-30.
54. Makris, M., et al., Venous thrombosis following the use of intermediate purity
FVIII concentrate to treat patients with von Willebrand’s disease. Thromb
Haemost, 2002. 88(3): p. 387-8.
55. Mazurier, C., et al., In vitro evaluation of a very-high-purity, solvent/detergent-
treated, von Willebrand factor concentrate. Vox Sang, 1991. 61(1): p. 1-7.
56. Mazurier, C., et al., In vitro study of a triple-secured von Willebrand factor
concentrate. Vox Sang, 2004. 86(2): p. 100-4.
57. Scott, J.P. and R.R. Montgomery, Therapy of von Willebrand disease. Semin
Thromb Hemost, 1993. 19(1): p. 37-47.
58. Abshire, T., The role of prophylaxis in the management of von Willebrand
disease: today and tomorrow. Thromb Res, 2009. 124 Suppl 1: p. S15-9.
59. The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand Disease. The
guidelines.; Available from: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/vwd/.