Herpes Virüsler ve

Enfeksiyonları
• İnsan Herpes virüsleri, Herpesviridae ailesine ait,
büyük, zarflı ve çift sarmallı DNA içeren virüslerdir.
Herpes Virüsleri Hastalık
Herpes Simplex Virus-1 (HHV-1) Mukokutanöz ve oküler Herpes, ensefalit

Herpes Simplex Virus-2 (HHV-2) Genital ve anal Herpes, yenidoğan

enfeksiyonu, menenjit
Human Herpes Virus-3 (HHV-3) / Suçiçeği, zona hastalığı
Varisella Zoster Virüs (VZV)

Human Herpes Virus-4 (HHV-4) / Enfeksiyoz mononükleoz, B ve T hücreli

Epstein Barr Virüs (EBV)
Human Herpes Virus-5 (HHV-5) /
Cytomegalovirus (CMV)
Human Herpes Virus-6 (HHV-6)
Human Herpes Virus-7 (HHV-7)
tümörler, nazofaringeal karsinom
Mononükleoz, ciddi konjenital enfeksiyon,
immünsupresiflerde ciddi enfeksiyonlar
Çocukluk çağında roseola, organ nakil
hastalarında ciddi enfeksiyonlar
Roseola

Human Herpes Virus-8 (HHV-8) Kaposi’s sarkomu, B hücreli lenfomalar

• Bütün zarflı virüslerde olduğu gibi Herpes virüsler
de aside, kimyasallara, deterjanlara ve kuruluğa
duyarlıdır.

• Bütün Herpes virüsler konak hücre içinde latent

şekilde kalma eğilimine sahiptir. Bu şekilde kanser
oluşumu ve reenfeksiyonlar görülür.
Herpes Simplex Virüs (HHV-1, HHV-2)
• İlk keşfedilen Herpes virüsler olup genom içeriği ve
yüzey antijenleri açısından birbirlerine çok benzerler.
Glikoprotein B yapıları farklıdır.
• İnsandan insana direkt temas ile ve vertikal yolla
bulaşırlar.
• HHV-1 genellikle baş-boyun bölgesinde, HHV-2
genital bölgede kutanöz enfeksiyon yapar.
Nöronlarda latent halde kalıcı olurlar.
 HHV-1 Enfeksiyonları
• Akut HHV-1 enfeksiyonu genellikle ağız, burun ve
çene bölgesinde vezikül oluşumu ile karakterize uçuk
enfeksiyonları (akut herpetik gingivostomatit)
şeklindedir. Öpücük, yakın temas ile bulaşır.
• Gözde keratokonjonktivit, boğaz ve üst solunum
yollarında tonsillit, farenjit, treakeobronşit, üst
sindirim sisteminde özefajit, parmaklarda dolama
şeklinde de olabilmektedir.
• Primer enfeksiyon sonrasında virüs trigeminal
ganglionlar, üst servikal ve vagus sinir
ganglionlarına giderek latent halde canlılığını korur.
Buradan reaktivasyon ile tekrar enfeksiyon
oluşturma mekanizmaları tam olarak bilinmese de
UV maruziyeti, ateş, aşırı soğuk veya travma gibi
kolaylaştırıcı faktörler mevcuttur.
HHV-2 Enfeksiyonları
• Cinsel temasla bulaşan ve daha çok genital bölgede
enfeksiyonlara neden olan bu virüs, bulaştan
yaklaşık 5-7 gün sonra etkilenen bölgede ağrılı ve
veziküler lezyonlar oluşturması ile karakterizedir.
• Hastaların üçte birinde ateş, halsizlik, myalji gibi
sistemik semptomlar eşlik eder.
• HHV-2, dorsal kök ve sakral ganglionlara yerleşerek
rekürren enfeksiyonlar yapabilir. Bu durumda
sistemik semptomlar daha nadir görülür.
• Genital bölgede HHV-2 enfeksiyonu varlığında
doğum sırasında anneden yenidoğana bulaş olursa
neonatal herpes enfeksiyonu görülür.
• Neonatal herpes enfeksiyonlarında mortalite oranı %
60 olup, hayatta kalan bebeklerde kalıcı nörolojik
sekeller görülebilir. Bu tür enfeksiyonlarda vücutta
yaygın veziküler lezyonlar, karaciğer ve adrenal
bezlerde nekroz, MSS tutulumuna bağlı ensefalit,
menenjit gibi farklı belirti ve bulgular
görülebilmektedir.
Tanı Yöntemleri
• HHV-1 ve 2 enfeksiyonlarında altın standart tanı
yöntemi hücre kültürüdür. Ancak her laboratuvarda
yeterli ekipman olmaması ve yüksek maliyeti
nedeniyle yapılamamaktadır.
• Veziküler lezyonlardan alınan sıvılar, MSS
tutulumunda BOS gibi örnekler hücre kültürüne
ekilebilir.
• Hücre kültüründen daha basit ancak daha az duyarlı
bir diğer yöntem de, örneklerin Giemsa ile
boyanarak HHV enfeksiyonlarına özgü intranükleer
inklüzyonların ve/veya çok çekirdekli dev hücrelerin
görüldüğü Tzanck testidir.
• Semptomatik cilt lezyonları olan hastalarda tipik
veziküler görüntü bile klinik tanıda çoğunlukla
yeterli olmaktadır.
• Lezyonlardan EIA (enzyme immunoassay) veya
floresan boyama teknikleri ile antijenin direkt olarak
gösterilmesi de tanıda kullanılabilen testlerdir.
• Kanda ELISA/EIA ile antikor tayini asemptomatik
hastalarda işe yarayan bir testtir.
• MSS tutulumunda BOS örneklerinde PCR
yöntemiyle virüsün gösterilmesi çok önemlidir.
Tedavi

• Tedavide asiklovir, en sık kullanılan viral DNA

polimeraz inhibitörü antiviraldir. Günlük düzenli
kullanımda reenfeksiyonları önlediği gösterilmiştir.
• Günümüzde özellikle immünsupresif hastalarda
asiklovire dirençli Herpes virüsler ile
enfeksiyonlara rastlanmaktadır. Bu durumda
foskarnet tercih edilir.
Varisella Zoster Virüs (VZV/HHV-3)
• Diğer Herpes virüslerle benzer özelliklere sahip
olmakla beraber kendine has zarf antijenleri vardır.

• Lezyonlarda aynı HHV-1 ve 2’de olduğu gibi

intranükleer inklüzyonlar ve çok çekirdekli dev
hücreler oluşturur, ancak hücre kültürlerinde daha
zor ürer.
• VZV iki tür enfeksiyon yapar:

I. Suçiçeği (varisella)
• Çocukluk çağında geçirilen primer VZV
enfeksiyonu olup, genellikle kış ve ilkbaharda
görülür.
• Solunum yolu ve direkt temas ile bulaşır.
İnkübasyon süresi 11-21 gündür.
• İnkübasyon süresi sonunda vücutta yaygın, kaşıntılı
veziküler döküntüler ortaya çıkar. Genellikle ateş de
eşlik eder. Kendiliğinden 10 günde iyileşme görülür.
• İmmünsupresif çocuklarda daha uzun bir viremi
dönemiyle beraber pnömoni, ensefalit, hepatit, nefrit
gibi organ tutulumları görülebilir. Tedavi edilmezse
mortalite oranı % 20’dir.
• Duyarlı erişkinlere de bulaşırsa ağır enfeksiyonlara
(pnömoni gibi) sebep olabilir.
• Daha önce virüsle hiç karşılaşmamış anne
adaylarında gebeliğin erken döneminde (ilk 3 ayda)
maternal VZV enfeksiyonları bebekte mikroftalmi,
koryoretinit, mikrosefali, katarakt gibi fetal
anomalilere, abortusa neden olmaktadır.
II. Zona zoster
• Çocukluk çağında geçirilen primer VZV enfeksiyonu
sonrasında duyusal ganglionlarda latent halde
bulunan virüsün reaktivasyonu sonucu daha çok
erişkinlerde görülen formudur.
• Öncelikle duyusal ganglionun innerve ettiği
dermatomda ağrı ile başlar. Ağrı birkaç günden iki
haftaya kadar devam edebilir.
• Sonra tek taraflı, en fazla üç dermatom ile sınırlı
veziküler döküntü gözlenir.
• Bazı ileri yaştaki erişkinlerde lezyonlar geçtikten
sonra aylarca sürebilen ağrı (postherpetik nevralji)
görülebilir.
• Ayrıca lezyonlar üzerinde sekonder bakteriyel
enfeksiyonlar da oluşabilmektedir.
Tanı Yöntemleri
• VZV enfeksiyonlarında tanı genellikle klinik
görünüm ile konulmaktadır.
• Lezyonlardan Giemsa boyama yapılırsa aynı HHV-
1 ve 2 enfeksiyonlarında olduğu gibi çok çekirdekli
dev hücreler ve intranükleer inklüzyonlar görülür.
• Hızlı tanıda lezyonlardan örnek alınarak floresan
boya ile boyanması kullanışlı bir yöntemdir.
• Hücre kültüründe üretilmesi uzun sürmesi ve
zorluğu nedeniyle tercih edilmez.
• MSS tutulumunda BOS örneğinde PCR ile viral
DNA saptanması anlamlıdır.
• Serolojik tanı genellikle anne adaylarında VZV
enfeksiyonundan şüphelenildiğinde antikor tayini
amaçlı kullanılabilmektedir.
Tedavi
• Sağlıklı çocuklarda suçiçeği enfeksiyonlarında
tedavi önerilmez. Kaşıntı giderici ilaçlar ve istirahat
yeterlidir.
• İmmünsupresif çocuklarda ve erişkinlerde asiklovir,
famsiklovir ve valasiklovir kullanılabilir.
Korunma

• İmmünsupresif kişilerde primer enfeksiyondan

korunmak için, maruziyet sonrası ilk 96 saat içinde
yüksek doz immünglobülin tedavisi faydalı
olmaktadır.
• Japonlar tarafından geliştirilmiş canlı bir aşısı olup 12
aydan büyüklere immünite durumu nasıl olursa olsun
uygulanması koruyuculuk sağlamaktadır.
Epstein-Barr Virüs (HHV-4 / EBV)
• Genel olarak diğer Herpes virüslerle benzer
özelliklere sahip, insanda B lenfositlerine ve epitel
hücrelerine tropizm gösteren bir virüstür.

• Lenfoblast kökenli hücre kültürlerinde ürerler.

• Dünya genelinde % 90-95 oranında kişide EBV için
seropozitiflik mevcuttur.
• Kişiden kişiye yakın temas (öpücük hastalığı) ve kan
transfüzyonu ile bulaşır. B lenfosit yüzeyindeki CD
21 reseptörüne zarf glikoproteinleriyle bağlanır ve
poliklonal B lenfositleri ölümsüz hale getirerek
aktivasyonuna neden olur.
• Maruziyetten 18-24 saat sonra enfekte hücrenin
çekirdeğinde EBV’ye ait nükleer antijenler ortaya
çıkar.
EBV ilişkili antijenik yapılar

EBNA

Yapısal olmayan nükleer bir antijen olup enfekte

hücrelerde görülürler. Aynı zamanda hastalıkta ilk
oluşan antijendir. İyileşmeyi takiben anti-EBNA
antikorları kanda saptanır.
VCA (viral kapsid antijeni)

Virüsün replike olduğu hücrelerde görülen

sitoplazmik, geç antijenlerdir.
• Bu antijene karşı gelişen anti-VCA Ig M ve Ig G
tipinde antikorlar tanıda kullanılabilir. Özellikle
anti-VCA Ig G hayat boyu kalıcıdır.
Membran antijenleri (MA)

Bunlar zarf glikoproteinleri olup hücre yüzeyinde

bulunurlar. Bu antijenlere karşı da antikor gelişimi söz
konusudur.
Erken antijenler (EA)

EA-R sitoplazmada bulunan ve enfekte hücrenin litik

evreye girdiğini gösteren ilk antijenik işarettir. Bundan
hemen sonra hem sitoplazmada hem de nükleusta
yerleşen EA-D ortaya çıkar.
Primer semptomatik enfeksiyonda (enfeksiyoz
mononükleoz) kanda anti-EA-D antikorları
saptanmaktadır.
EBV ile Oluşan Hastalıklar
I. Primer Enfeksiyon
• Primer enfeksiyonlar genellikle asemptomatik olup,
özellikle genç ve genç erişkinlerde semptomatik
olduğunda «enfeksiyoz mononükleoz» olarak
bilinir.
• Ateş, halsizlik, farenjit, bölgesel LAP ve
splenomegali ile karakterize bir hastalıktır.
• Semptomların tamamen yok olması birkaç haftayı
bulabilir. Kan sayımında atipik lenfositoz gözlenir.
Bu atipik lenfositlere Downey hücresi adı verilir ve
periferik kanda beyaz küreler içindeki oranı %80’e
kadar çıkabilir.
• % 1-5 hastada menenjit, ensefalit, hemolitik anemi,
trombositopeni ve dalak rüptürü gibi
komplikasyonlar gelişebilir.
Periferik kanda Downey
hücreleri
• Hastalığa özgül semptomlar, kontrolsüz şekilde
çoğalan B lenfositlerini öldürmeye çalışan T
lenfositlere bağlı olarak ortaya çıkar. Lenfositoz,
ateş, lenfoid organlarda (lenf nodları, dalak ve
karaciğer) ödem, şişme ve halsizlik gibi bulgular B
lenfositler ile T lenfositler arasındaki bu savaştan
kaynaklanır.
• EBV ile enfekte kişilerde virüs ömür boyu kalıcıdır
ve asemptomatik bile olsa ara ara tükürük
bezlerinden salınır. Bu yüzden kontrol altına
alınması neredeyse imkansızdır.

• Dünya genelinde ve Amerika’da 30 yaşına kadar

EBV ile enfekte kişi oranı % 70’tir.
• Bazı kişilerde enfeksiyoz mononükleoz
kronikleşerek kronik yorgunluk, ara sıra ateş
yüksekliği, baş ağrısı ve boğaz ağrısına neden olur.
Ancak tam olarak sebebi ve mekanizması
aydınlatılabilmiş değildir.
II. EBV-ilişkili Lenfoproliferatif Hastalık
• T hücre immünitesi düşük olan kişilerde B lenfosit
kaynaklı lenfoproliferatif hastalıklar ve lenfomalar
görülebilmektedir. Özellikle organ ve doku
alıcılarında immünsüpresyona bağlı post-
translasyonal lenfoproliferatif hastalıklar oluşabilir.
• Afrika’da tanımlanmış olan Burkitt lenfoma,
Hodgkin lenfoma ve Asya’da endemik olan
nazofaringeal karsinom da bu grup içindedir.
• Burkitt lenfomada tümörler lenfosit orijinli iken,
nazofaringeal karsinomda epitel hücre orijinlidir.
• AIDS hastalarında görülen, EBV ilişkili epitelyal
orijinli bir diğer tümöral oluşum da hairy oral
leukoplakia’dir. Ağız ve dilde görülür.
EBV enfeksiyonlarında tanı
• Enfeksiyoz mononükleozda tanıda ilk yapılması
gereken, klinik semptom ve bulguların
değerlendirilmesidir.
• Kan sayımında lenfositoz, atipik lenfositlere
rastlanır. Atipik lenfositler, hastalıkta ilk görülen
bulgulardandır ve iyileşme ile kaybolurlar. Kandan
yapılan periferik yaymada Downey hücreleri
görülür.
• Sık kullanılan bir serolojik test olan heterofil antikor
testi, hastalığın ilk haftasından itibaren pozitif olarak
saptanır ve aylarca pozitif kalabilir. Burada, EBV ile
indüklenmiş non-spesifik B lenfosit aktivasyonu söz
konusudur. Oluşan antikorlar, koyun, at ve sığır
eritrositlerinde bulunan Paul-Bunnell antijenlerini
tanır ve reaksiyon verir.
• Erişkinlerde daha güvenilir sonuçlar vermektedir.
• Viral antijenlere karşı oluşan antikorları saptayan
serolojik testler (ELISA/EIA yöntemleri ile), heterofil
antikor testinden daha spesifik sonuç verirler. Bu
testlere göre enfeksiyöz mononükleoz tanısı koymak
için aşağıdakilerden herhangi birinde pozitiflik
olmalıdır:
1. Anti-VCA Ig M pozitifliği
2. Anti-VCA antikor pozitifliği ve beraberinde anti-
EBNA antikor negatifliği
3. VCA ve erken antijenlere karşı yüksek antikor
pozitifliği.

• VCA ve EBNA antijenlerinin her ikisine birden

antikor saptanması, önceden geçirilmiş EBV
enfeksiyonunu göstermektedir.
• Serolojik testler dışında, serumda moleküler
yöntemler ile EBV DNA da saptanabilir.
• EBV enfeksiyonlarından korunmak neredeyse
imkansızdır, aşısı yoktur. Bu yüzden en iyi korunma
yöntemi, hastalığı çocukluk döneminde geçirmektir.
• Spesifik tedavisi olmayıp, semptomatik tedavi
uygulanır.
Cytomegalovirus (HHV-5 / CMV)
• Sadece insan hücrelerinde replike olabilen, oldukça
sık görülen bir virüstür.
• Konjenital defekt oluşturan virüsler arasında ilk
sıradadır.
• Kan, doku ve organ nakli, vücut sekresyonları ve
yakın temas ile bulaşır. Konak epitellerinde replike
olarak başta T lenfositler ve makrofajlar olmak üzere
birçok hücrede latent halde varlığını sürdürür.
• Çocuk ve erişkinlerde çoğunlukla asemptomatik
veya hafif seyirli enfeksiyonlara neden olurken,
immünsüpresif hastalarda fırsatçı bir etken olması
nedeniyle önemi büyüktür.
Çocuk ve Erişkinlerde CMV Enfeksiyonu
• Dünya genelinde erişkinlerin % 70-80 oranında
CMV ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir.
• İmmün sistemi sağlam çocuk ve erişkinlerde genelde
asemptomatik olarak seyreder.
• Semptomatik hastalık oluşursa enfeksiyöz
mononükleoz belirtilerine çok benzer, ancak heterofil
antikor testi negatif olduğundan ‘heterofil negatif
enfeksiyöz mononükleoz’ adı verilir.
• Hepatit benzeri tablo görülebilir ancak hepatit
markerları (Hepatit A,B ve C) negatif olduğundan
ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
• Enfekte kişiler hayat boyu virüsü yayabilme (kan,
idrar, dışkı, ter, sperm, genital sekresyonlar ile)
özelliğine sahiptir, bu nedenle CMV açısından
enfeksiyon kontrolü çok zordur.
İmmünsüpresif Kişilerde CMV Enfeksiyonu
• Bu tür kişilerde CMV enfeksiyonu, fırsatçı
enfeksiyonlar şeklinde primer/rekürren olarak ortaya
çıkar.
• En sık görülen klinik formu CMV pnömonisidir.
Bunun yanında retinit, kolit ve özefajite de neden
olur.
• Böbrek alıcılarında nakil sonrası böbrek yetmezliği
ve organ reddine neden olmaktadır.
Konjenital CMV Enfeksiyonu
• Konjenital hastalıkların en sık görülen viral sebebidir.
Günümüzde yenidoğanların % 15’inde konjenital
enfeksiyon oluşturduğu tahmin edilmektedir.
• Genellikle anne adayında oluşan primer enfeksiyonda
kan yoluyla plasentadan fetüse bulaşır. Annede
önceden CMV mevcutsa (anne seropozitif ise)
kojenital defektler daha hafif olur veya hiç
olmayabilir.
• Konjenital enfeksiyona ‘sitomegalik inklüzyon
hastalığı’ da denir. Sık görülen bulgular:
Gelişme geriliği,

Trombositopeni,

Mikrosefali,

İntraserebral kalsifikasyon,

Hepatosplenomegali,

İşitme kaybı,

Zeka geriliği,

Döküntüdür.
• Konjenital CMV enfeksiyonunda tanı koymakta en
sık kullanılan yöntem, doğumu takiben ilk bir hafta
içinde bebeğin idrarında CMV DNA saptanmasıdır.
• Sitomegalik inklüzyon hastalığının adı, enfekte
konak hücrelerin büyüyerek dev hücre halini alması
ve içinde, çekirdeğin tam ortasında bazofilik
inklüzyon cisimciklerinin (baykuş gözü)
görülmesine dayanır.
• Baykuş gözü görünümü, virüsün enfekte ettiği
birçok hücrede (idrar epitelinde bile) görülür ve
Papanicolaou veya Hematoksilen-Eozin boyama ile
gösterilebilir.
Diğer Tanı Yöntemleri
• Viral antijenlerin ELISA, floresan boyama ile veya
viral genomun PCR ile gösterilmesi tanıda
kullanılabilir. Bunun için kan, doku, idrar ve
bronşiyal sıvı örnekleri alınabilir.
• CMV, hücre kültüründe yavaş ürediği için bu yöntem
çoğunlukla tercih edilmez.
• Serolojik olarak antikor tayini de sık kullanılan bir
diğer yöntemdir.
• Anti-CMV Ig M, primer enfeksiyonda ve
reaktivasyonda pozitifleşir. Takiben anti-CMV Ig G
de pozitifleşir ve hayat boyu kalıcıdır.
Tedavi ve Korunma
• Aşısı yoktur.
• Tedavide gansiklovir, valgansiklovir, sidofovir ve
foskarnet kullanılır. İmmün sistemi sağlam bireylerde
tedavi verilmez.
• Kan ve doku nakli öncesi vericilerde antikor tarama
testi yapılması ve seronegatif kişilerin kabul edilmesi
önemli bir korunma yöntemidir.
• Anne adaylarının seropozitif olması konjenital
enfeksiyon riskini azaltır.
Human Herpes Virüs 6 ve 7 (HHV-6/HHV-7)
• Dünya genelinde erişkinlerin neredeyse hepsinde bu
virüsler için seropozitivite mevcuttur. Genelde
bebeklik döneminde kazanılır ve asemptomatik
enfeksiyonlara neden olurlar.
• Tükürük bezlerinde replike olurlar ve yine bu yolla
bulaşırlar. T lenfositler ve monositlerde latent halde
canlılıklarını korurlar.
• Çocukluk çağında oluşturdukları semptomatik
enfeksiyona roseola/exanthema subitum adı verilir.
Ani başlayan ve birkaç gün süren yüksek ateşi
takiben gövdenin üst kısmında ve yüzde görülen
döküntü ile karakterizedir. Döküntü başlayınca ateş
düşer. Döküntünün, enfekte T lenfositlerin
reaktivasyonu veya gecikmiş tip aşırı duyarlılık
reaksiyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir.
• Tanısı genellikle klinik olarak konur. Tedavide
semptomatik tedavi verilir.
• Roseola dışında immünsüpresif kişilerde, özellikle
organ alıcılarında reaktivasyon sonucu organ/doku
reddine neden olabilirler.
• Tanıda serokonversiyon, kanda DNA tayini
kullanılabilir.
• Spesifik bir korunma yöntemi yoktur.
Human Herpes Virüs 8 (HHV-8)
• Kaposi’s sarkomu ile ilişkili bir Herpes virüstür.
Birçok lenfoproliferatif hastalıkla da (primer efüzyon
lenfoma, Castleman hastalığı) ilişkili bulunmuştur.
• Cinsel temas, kan ve doku nakli ile bulaşır.
• Kaposi’s sarkomu, dünyanın belli bölgelerinde
(İtalya, Yunanistan, Afrika) daha sık görülür, örneğin
sahra altı Afrika’da en sık görülen kanserdir.
• Birçok epitel hücresinde, monositlerde, lenfositlerde
bulunur. Kaposi’s sarkomda endotelyal spindle (iğsi)
hücrelerde bol miktarda mevcuttur.
• Kaposi’s sarkomunda lezyonlar tipik olarak damarlar
ve lenfatikler boyunca kırmızı, ağrısız lezyonlar
şeklinde vücudun herhangi bir yerinde (iç organlarda
bile) görülür. Tanı klinik görünüm ile konmaktadır.
• Spesifik bir korunma yöntemi yoktur. İmmünsüpresif
kişilerde lezyonlar açısından belli aralıklarla takip
önerilir.
• Tedavide cerrahi, kemoterapi, radyoterapi
kullanılabilir.