MİKOBAKTERİLER

Prof. Dr. Hülya Şimşek

Yozgat Bozok üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji AD, Yozgat

Mycobacteriaceae ailesi içerisinde yer alan mikobakteriler aside dirençli, çomak şeklinde, aerobik
koşullarda üreyen ve spor oluşturmayan hareketsiz bakterilerdir. Bu bakteriler doğada yaygın olan
saprofitik türler (M. gordonae, M. fallax)’in yanı sıra insanda kesin hastalık oluşturan patojenler (M.
tuberculosis ve M. leprae) yada fırsatçı patojenler (M. avium kompleks, M. kansasii) ile kalabalık bir
gruba sahiptirler (1). Gram negatif ve gram pozitif bakterilerinkinden farklı olarak hücre duvarlarının
lipitten zengin karmaşık bir yapıya sahip olması nedeniyle zor boyanırlar, boyandıklarında ise asit ve alkol
ile dekolorize edildiklerinde boyayı geri vermezler. Bu yüzden aside dirençli basiller (ARB) olarak
anılırlar. Nocardia, Rhodococcus, Tsukamurella ve Gordonia gibi bazı bakteri türleri de aside dirençli
özellik gösterirler ancak daha soluk boyanırlar. Bu bakteriler kısmen aside dirençli ve mikolik asit
zincirleri daha kısadır (2).
Mycobacterium cinsi içinde bulunan bakteriler aside dirençlilik, %70-90 adet karbon içeren
mikolik asitlerin varlığı ve DNA’larında yüksek (%61-71) guanin+sitozin (G+C) içeriğine göre
sınıflandırılırlar (2). Bugün Mycobacterium cinsine ait 216 tür ve 22 alt tür bulunmaktadır (3) ve gün
geçtikçe bu sayıya yenileri eklenmeye devam edecektir.

Mikobakterilerin önemli özellikleri

• Duvar yapısında mikolik asit (uzun zincirli yağ asitleri) ve plazma membranından başlayıp
peptidoglikan tabaka boyunca uzanan lipopolisakkarit yapıda lipoarabinomannan (LAM)
bulunur (Şekil 1).
• Bu iki yapı (mumsu kılıf) onlara dayanıklılık sağlar, onları korur, geçirimsiz ve hidrofobik yapar.
• Mumsu yapı bakteriyolojik boyanmayı zorlaştırır. Özel boyama yöntemleri kullanılır; EZN
boyama yönteminde yaymalara alttan ısıtma uygulanır. Isının yardımıyla boya hücre içine
girdikten sonra asit-alkol ile muamale edildiğinde boya çıkarılamaz (aside dirençli bakteri).
• Mikobakteriler insan patojeni olan çoğu bakterilerden daha yavaş ürerler (hızlı üreyen
tüberküloz dışı mikobakteriler hariç).

SINIFLANDIRMA
Mikobakteriler etkenler açısından 3 grupta toplanırlar; Birincisi mikobakteri denildiği zaman ilk
akla gelen ve halk sağlığını tehdit eden bulaştırıcılığı yüksek olan tüberküloz (TB) etkeni Mycobacterium
tuberculosis kompleks’tir. İkincisi lepra hastalığının etkeni M. leprae ve üçüncüsü genellikle fırsatçı
insan patojenlerinin bulunduğu çok çeşitli türlere sahip tüberküloz dışı mikobakteriler (TDM)
grubudur.

Şekil 1 Mikobakteri hücre duvar yapısı (1)

1. MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS KOMPLEKS

M. tuberculosis kompleks (MTBC)’in üyeleri içerisinde M. tuberculosis, M. africanum, M.
canettii, M. bovis, M.bovis BCG, M. caprae, M. pinnipedii, M. microti ve M. mungi olmak üzere 9 farklı
tür bulunur (4). Türlerin genetik homojenitesi birbirine çok yakın olmakla birlikte fenotipik olarak
farklılıklar ve çeşitli patolojiler gösterirler. Ayrıca bir dereceye kadar konak özgüllükleri vardır. Bu
türlerin görüldüğü coğrafik bölgeler, görülme sıklığı, konak ve bulaş yolları ile ilgili bilgiler Tablo 1’de
verilmiştir.
Üyelerin hepsi insanlarda ve hayvanlarda (türe özgü) tüberküloz (verem) hastalığına neden olurlar.
Tüberküloz hastalığı önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalık olmasına rağmen dünyada başlıca hastalık
ve ölüm nedenleri arasında yer almaktadır. MTBC üyeleri içinde M. tuberculosis dünya genelinde oluşan
tüm vakaların neredeyse %95’inden sorumludur ve en hasar verici patojendir. Ancak kalan %5’lik bir
kısım MTBC’nin diğer üyeleri tarafından oluşturulur.

Tablo 1: M. tuberculosis kompleks üyeleri ve üyelerin konakları, bulaş kaynakları, görülme sıklığı ve
coğrafik bölgeleri.
M. tuberculosis Konak, bulaşma yolları, görülme sıklığı ve coğrafik bölgeler
kompleks’in üyeleri
M. tuberculosis Dünya nüfusunun üçte biri TB ile enfektedir. En son çıkan küresel rapora göre
 2018 yılında 10 milyon kişi aktif TB’ye yakalanırken 1,5 milyon da TB’den
ölüm görülmüştür. M. tuberculosis türü bu hastaların yaklaşık %95’inden
sorumludur. 2018’de coğrafik olarak en çok vaka Güneydoğu Asya’da (%44),
sonra sırasıyla Afrika (%24), Doğu Akdeniz bölgesi (%8), Amerika ve Avrupa
(%3) olarak kaydedilmiştir. Dünya genelinde en çok görülen ülkeler Hindistan,
Çin, Endonezya, Filipinler, Pakistan, Nijerya, Bangladeş ve Güney Afrika’dır
(5). Ükemizde durum daha iyi olup, toplam olgu hızımız yüzbinde 15,6’dır (6).
M. africanum M. tuberculosis gibi insana adapte olmuş bir türdür. Batı Afrika’ya endemik (batı
Afrika dışında da göçlere bağlı sporadik görülebilir) bir MTBC üyesidir. Bu
bölgedeki Akciğer TB olgularının yarısından bu tür sorumludur. Diğer yarısını
ise M. tuberculosis oluşturur. Bu türün HIV ile koenfeksiyonu M.
tuberculosis’ten daha fazla görülmektedir. Yine de dünya genelinde görülme
sıklığı düşüktür (7).
M. canettii Somali yarımadasındaki insanlarda TB etkenidir. Bu türün doğal rezervuarı,
konakçı aralığı ve bulaşma şekli henüz bilinmemektedir. Görülme sıklığı
düşüktür.
M. bovis Sığırlarda ve insanlar dahil geniş çapta memeli gruplarında TB’ye neden olan bir
etkendir. Esas bulaş pastörize olmamış süt ürünlerinin tüketimi yoluyladır. Bu
nedenle M. bovis genellikle akciğer dışı hastalık etkeni olarak görülür. İnsandan
insana aerosolize partiküller aracılığıyla da bulaş olmaktadır. Görülme sıklığı
düşüktür.
M.bovis BCG M.bovis’in 230 kez ardışık pasaj yapılarak virülanslığı azaltılmış (attenüe) bir
suşudur; 180’den fazla ülke yada bölgede 4 milyardan fazla kişinin TB’ye karşı
bağışıklık geliştirmesi için neredeyse bir yüzyıldır proflaktik önlem olarak M.
bovis BCG kullanılmaktadır. Yine BCG aşısının çeşitli mesane kanserlerinin
tedavisinde intravezikal uygulanması başarı sağlamaktadır. BCG enfeksiyon
prevalansı bilinmemekle birlikte bazı durumlarda (örneğin immün sistemi
baskılanmış kişilerde) aşı sonrasında TB gelişebilmektedir (8). BCG aşısının
komplikasyonları yaygın değildir, lokal reaksiyonlardan ciddi dissemine hastalık
gelişimine kadar farklı tablolar sergileyebilir.
M. caprae Keçilerde, büyükbaş ve yaban hayvanlarında TB etkenidir. İnsanlara bu
hayvanlarla uğraş sırasında bulaşır. İnsanlarda seyrek görülmektedir. Bu
patojenin Avrupa bölgesi dışından bildirimi yapılmamıştır (9).
M. pinnipedii Fok, deniz aslanı, balina gibi çeşitli deniz memelilerinde TB etkenidir. Bu
 hayvanlardan sığırlara ve insanlara bulaştığı rapor edilmiştir. Görülme sıklığı
düşüktür (10).
M. microti Esas farelerde TB’ye neden olur. Farelerden kedilere bulaş da bildirilmiştir
İnsanlarda çok nadir görülmektedir (11).
M. mungi Şeritli Firavun faresi (Mungos mungo) ile yakın temasta bulunan insanlardan
izole edilmiştir. İlk salgın Botswana bölgesinde görülmüştür ve o bölge ile sınırlı
kalmıştır. Bulaşma yolu şeritli firavun farelerinin primer solunum yolu
bulaşından ziyade nazal planum aracılığıyla çevresel bulaş söz konusudur.
İnsanlarda çok nadir görülmektedir (4)

Tüberküloz (TB) hava yolu ile bulaşan kronik, nekrotizan bir hastalıktır. Yalnızca akciğerlerde
değil çok sistemli yani saç ve tırnak hariç tüm organ ve dokularda görülebilmektedir. Bu yüzden TB
tuttuğu organa göre akciğer tüberkülozu (pulmoner TB) ve akciğer dışı tüberküloz (ekstrapulmoner
TB) şeklinde ayrılmaktadır. Akciğer dışı TB’nin tanısı akciğerinkinden daha zordur. TB’nin primer
tutulumu genellikle akciğerdir ve buradan vücudun diğer bölgelerine yayılabilir. Diğer yayılma yolları,
bitişik TB lenfadenopatiden komşu bölgeye bulaşma veya akciğer dışı organın primer tutulumu olabilir.
TB hastalığı aynı anda hem akciğer hem de akciğer dışında birlikte de olabilir. Türkiye’de 2018 TB
verilerine göre tüm TB olgularının %61,3’ü akciğer, %33,6’sı akciğer dışı ve %5,1’i akciğer + akciğer dışı
TB birlikteliği şeklinde rapor edilmiştir (6).

Tüberküloz (verem) hastalığı

Dünyada enfeksiyonlara bağlı ölümler arasında ilk 10 sırada yer alan bu hastalığın eski çağlardan beri
var olduğu Mısır mumyalarında yapılan incelemelerle kanıtlanmıştır. İnsanlar M. tuberculosis’in
primer rezervuarıdır. Tüm yaşlarda (bebeklik, genç-erişkinlik ve yaşlılık) görülebilir. Ama genelde;
• Bebeklerde primer TB
• Genç-erişkinlerde primer veya reaktivasyon
• Yaşlılarda reaktivasyon görülür.
Yetersiz havalandırma TB bulaş riskini artırır. Hasta kişilerin öksürüğü / hapşırığı ile saçılan
damlacıkların solunması ile bulaşır. TB’ye özgü belirtiler; ateş, gece terlemesi, iki haftadan uzun süren
öksürük, balgam, hemoptizi, göğüs ağrısı, iştahsızlık, halsizlik ve kilo kaybıdır. Kronik pnömoni
tablosu olan sistemik bir enfeksiyondur. Bebeklerde radyolojik olarak primer TB alt / orta lopta / üst
lobun anterior segmentinde sık görülür. Lenf bezi büyümeleri, parankimde konsolidasyon ve atalektazi
ile birlikte görülebilir. Genç-erişkinlerde ise en sıklıkla üst lopların apikal ve posterior segmentleri ile
 alt lopların apikal segmentlerini tutar. Küçük infiltrasyonlar, segmentleri tutan konsolidasyonlar
(eksudatif lezyonlar) şeklindedir. Bu lezyonlar artar, genişler ve kaviteleşir. Tanıda genellikle kavite
vardır (12). Tanıda altın standart basilin bakteriyolojik olarak gösterilmesidir.

Akciğer dışı TB bulunduğu organa göre örneğin lenf nodu TB, plevral TB, abdominal TB,
üregenital TB şeklinde isimlendirilir. Bulaşma şekline gelince; örneğin abdominal TB’de birkaç şekilde
abdomeni tutabilir; ilk olarak TB basili enfekte süt veya balgam ile bağırsaklara girerek hastalık oluşturur.
İkinci yol, TB odağından vücudun başka yerlerinden karın içi katı organlara, böbreklere, lenf nodlarına ve
peritona kan yoluyla yayılımdır. Üçüncü yol, fallop tüpleri veya adneks veyahut TB spondilitise sekonder
psoas apsesi de dahil olmak üzere enfekte bitişik odaklardan peritona doğrudan yayılımı içerir. Son
olarak enfekte olmuş düğümlerden lenfatik kanallardan yayılabilir (13).

1.1. TÜBERKÜLOZ PATOGENEZİ

Bulaşma, TB hastasından sağlam kişiye öksürürken, hapşırırken ya da konuşurken solunum yoluyla
olur. Bulaşmanın olabilmesi için öksürme ya da hapşırma sırasında ortama yayılan 1-5µm
büyüklüğündeki hava damlacıkları içerisinde 1-3 canlı basil olması yeterlidir (14). TB’de lezyonların
oluşumu, gelişmesi, iyileşmesi veya ilerlemesi alınan basil sayısının yanısıra vücuda girdikten sonraki
çoğalmasına, konağın direncine ve aşırı duyarlılığına bağlıdır. TB basili ile enfekte olmak hasta olmak
değildir. Enfekte olanların çoğunda hastalık gelişmemektedir ve enfeksiyonun varlığı Tüberkülin deri testi
(TDT)’nin (Bu test için Pürifiye Protein Derivesi -PPD- kullanılır) pozitifliği ile gösterilebilmektedir.
TDT gecikmiş tip aşırı duyarlılığı ölçer.

Tüberküloz oluşumunu etkileyen faktörler

Basile ait faktörler
• Basilin türü, virülansı, epidemik tipi, vücuda giriş yeri ve miktarı
• Bakterilerin yavaş bölünme hızı, antijenik determinantlarının özellikleri, hücre içi ölüm
mekanizmalarına karşı direnci
• Ürettiği veya üretimini stimüle ettiği mediatörlerle immün cevaptan kaçma yeteneği
Konağa ait faktörler
• Konağın immün sistem performansı, genetik özellikleri, daha önceden basile maruz kalması
• Antibiyotik kullanımı
• Yaşı, cinsiyeti, ırkı, yaşadığı coğrafik bölge
 Basilin vücuda girişi ile başlayan enfeksiyon sürecinde, hücre içi bir patojen olan MTBC’nin
hastalık oluşturma başarısı bağışıklık sisteminin çeşitli öldürme mekanizmalarından kaçmasına bağlıdır.
Primer enfeksiyon sırasında oluşabilecek 3 ihtimal vardır; ya kendiliğinden iyileşme (%90) olur ya da
aktif TB (%10) gelişir veyahut basilin inaktif duruma geçtiği latent enfeksiyon şeklinde ömür boyu insan
vücudunda sessiz kalır (hayatın belli bir döneminde %10 reaktivasyon gelişebilir) (Şekil 2).

Şekil 2 M. tuberculosis enfeksiyonu ve altta yatan bağışıklık mekanizmalarının farklı sonuçları. Basil hava
partiküllerinin içinde konağa girdiğinde üç olasılık vardır: (i) Akciğer bağışıklık sistemi ile basilin derhal
ortadan kaldırılması. (ii) Enfeksiyon TB’ye dönüşür. Bu sıklıkla immün yetmezliği olan bireylerde
görülür, örneğin; HIV enfeksiyonu TB gelişme riskini 800 kat artırır. (iii) Enfeksiyon hastalığa dönüşmez,
çünkü M. tuberculosis granülomların içinde sınırlanır. Reaktivasyonda hastalıklı bireyde lezyonun
kazeasyonu M. tuberculosis'in yayılmasına ve bulaşmasına neden olur. (15).

İnhalasyondan sonra, M. tuberculosis alveoler makrofajlar ve dendritik hücreler (DH) tarafından

yutulur. Lenf drenajında, bu hücreler farklı T hücre popülasyonlarına mikobakteriyel antijenleri sunar.
Antijen sunumu mikobakteriyel antijenlerin enfekte makrofajlardan DH’lere transferine izin vererek
çapraz sunum yapar. Antijene özgü CD4 + T hücreleri, CD8 + T hücreleri, γδT hücreleri ve CD1
kısıtlamalı T hücreleri korumaya katılır. En önemlisi, makrofajlar IFN-γ ve TNF-α tarafından aktive edilir.
Ek olarak, T hücreleri, perforin ve granülizin yoluyla makrofajlarda bulunan mikobakterileri öldürebilir
(Şekil 2) (15).

PRİMER TÜBERKÜLOZ
Başlangıç enfeksiyonudur; solunan enfektif damlacıkların alveollere birikmesiyle ortaya çıkar.
Aktif akciğer tutulumlu bireyler, TB’nin ana kaynağını oluşturmaktadır. TB basilleri bol oksijen içeren,
iyi havalanan yerleri tercih eder. Dolayısıyla bunlar orta ve alt lobların çok iyi havalanan orta akciğer
bölümlerindeki alveollerdir. Basiller burada alveoler makrofajların kompleman reseptörleriyle tanınır ve
fagosite edilirler. Makrofajlar tarafından alınan basiller başlangıçta hücre içi yıkımdan kaçabilir, hücre
içerisinde çoğalabilir ve makrofajı harap edebilir. Hücre içinde bir yandan çoğalan basil eş zamanlı olarak
hem akciğer lenf nodlarına hem de akciğer dışı diğer alanlara yayılabilmektedir. Makrofajlardan akciğerde
enfeksiyon ortamına monositleri ve diğer enflamatuvar hücreleri çağıran kemokin salınımı
gerçekleşmektedir. Enflamatuvar monositler, basili alan ancak tümüyle yıkamayan makrofajlara
farklılaşır. Enfeksiyonun bu döneminde basil logaritmik olarak çoğalır, kan kaynaklı makrofajlar alanda
birikir ancak doku hasarı çok az oluşur. Enfeksiyonu takip eden 2-3 hafta sonunda T hücre yanıtı gelişir ve
antijene özgü T hücreleri enfeksiyon alanına gelirler. T hücreleri erken lezyon alanında çoğalırlar ve IFN-
γ gibi proenflamatuvar sitokinler salınır. IFN-γ, makrofajı içinde basil bulunan öldürmek üzere aktive
eder. IFN-γ oluşturan T hücrelerinin enfeksiyon alanında varlığı ile basillerin çoğalması sınırlandırılır.
Enfekte bireylerin çoğunda etkin bir hücresel immün yanıt 2-8 hafta içerisinde gelişir ve basillerin
çoğalmasını durdurur. Aktive T lenfositler, makrofajlar ve diğer immün hücrelerin karışımı granülom adı
verilen mikroskopik bir yapının oluşumuna yol açar (Şekil 3). Granülom büyüdükçe, aşırı duyarlılık
sürecinin yıkıcı özelliği, genellikle primer lezyonun merkezinde bir nekrozun gelişmesine neden olur. Bu
nekroz büyük ve geniş lezyonların merkezindeki materyallerin peynirimsi, yarı-katı görüntüsünden dolayı
kazeöz nekroz olarak adlandırılır (1).

LATENT TÜBERKÜLOZ
Nekroz ortamı basillerin hücre dışı çoğalmasını durdurur, böylelikle hastalığın ilerlemesi
sonlandırılır. Lezyonlar fibroz ile iyileşir ve basiller yavaşça ölmeye başlar. Ancak bazı basiller oksijen ve
besin yokluğuyla karşılaştığında ölmek yerine sabit faza (dormant hale) geçer. Latentlik olarak
adlandırılan uzun süreli bir uyku durumuna girerler. Bu duruma Latent TB Enfeksiyonu (LTBE) denir
(Şekil 3). LTBE’li bireylerde enfeksiyonun, primer enfeksiyon aşamasında sınırlı kalmasında M.
tuberculosis’in hücre duvarının mumsu yapısının çevrede olduğu gibi burada da yardımcı olabileceği
düşünülmektedir (1). Sağ kalan bu basillerin aylar, yıllar hatta on yıllar sonra reaktive olabilmektedirler.
Primer enfeksiyonu geçiren kişilerin büyük çoğunluğunda reaktivasyon asla olmaz.

Şekil 3 M. tuberculosis enfeksiyonu (aktif ve latent TB) ve granülom oluşumu (16).

REAKTİVASYON (ERİŞKİN) TÜBERKÜLOZU

Reaktivasyon sıklıkla akciğerin üst loblarında granülom oluşumuyla başlar. Dendritik hücre aracılı
yıkım bir kavite oluşturabilir ve bronşiyal yayılıma yol açar. Çoğunlukla küçük kan damarları zarar görür.
Bu hasar, konağın basilin üremesini kontrol etmede başarısız kılar. Üreyen basiller öksürükle atılarak
insanları enfekte eder (1).

1.1.1. TANI
Tüberkülozun tanısı kapsamlı bir yaklaşım gerektirir. Hastanın tıbbi öyküsü, fizik ve radyolojik
bulguları değerlendirilir. Ancak kesin tanı bakteriyolojiktir. Buna göre TB hastalıklarının laboratuvar
tanısında kullanılan yöntemleri 6 bölümde toplamak mümkündür:
1. İmmünolojik tanı
2. Mikroskopi
 3. Moleküler yöntemler
4. Kültür
5. Tanımlama
6. İlaç duyarlılık testleri
Tanı amacıyla laboratuvara gönderilen örneklerin test rehberlerine uygun, örnek alma kriterlerine
göre alınması ve laboratuvara test rehberinde belirtilen sürelerde ulaştırılması sonuç açısından çok
önemlidir (17). Bazı kolay alınabilen örnekler için örneğin balgam ve idrar için üst üste 3 gün sabah
saatlerinde toplanması (sabah ilk idrar yada sabah kalktığında hastanın derin nefes ve öksürerek çıkardığı
ilk balgam) pozitif bulma şansını artırmaktadır.
1. İmmünolojik tanı
Hastanın M. tuberculosis ile karşılaşıp karşılaşmadığını belirlemek için yıllardır kullanılan
geleneksel test TDT/ PPD’dir. Son yıllarda geliştirilen ve PPD’ye alternatif olarak kullanılan Interferon
gama salımın testi (IGST) M. tuberculosis antijenleri tarafından uyarılan T hücrelerinin ürettikleri IFN-γ
miktarını ölçer. Burada altın standart test TDT’dir. TDT’nin pozitif olması TB basiline bağlı aktif hastalık
olduğunu kanıtlamaz. Bu kanıtı ancak basilin izolasyonu sağlar (14). Bu testler LTBE’nin tanısında yol
gösterici olabilmektedir. TB hastalığını düşündüren bulgu ve semptomlar yok, akciğer radyografisi normal
ve TST /IGST pozitif ise LTBE tanısı konulur (18).
2. Mikroskopi
Hızlı, ucuz ve kolay bir yöntemdir. Hem tanı amacıyla hem de tedavinin izlenmesi açısından
önemlidir. TB’nin erken tanısında ARB varlığının aranması her düzey tanı laboratuvarında uygulanabilen
bir yöntemdir. ARB’leri göstermek için kullanılan 3 boyama yöntemi vardır:
2.1. Ehrlich Ziehl Nelseen (sıcak boyama) -EZN boyama yöntemi (Şekil 4)
2.2. Kinyoun (soğuk boyama) yöntemi
2.3. Florokrom boyama yöntemi: Floresan mikroskop gerektirir. Pozitif bulunan örnekler EZN ile
doğrulanmalıdır.

MTBC’nin bakteriyolojik Özellikleri-Özet

• 1-4 µm uzunluğunda ve 0,3-0,6 µm eninde
• Sporsuz, kapsülsüz, hareketsiz basil
• Gramla boyanmaz (aside rezistan bakteri-ARB-)
• Zorunlu aerop
• Hücre içi patojen
• 12-18 saatte bir bölünme; yavaş ürerler
 • Kolonileri deve tüyü renginde ekmek kırıntısı
görünümünde
• Hücre duvarındaki yüksek lipit içeriği nedeniyle
hidrofobik ve kümelenme eğilimindedirler

Şekil 4 EZN boyama yöntemiyle boyanmış mavi zemin üzerinde kırmızı basiller (ARB)’in görüntüsü

Mikroskopinin bazı dezavantajları vardır. Şöyle ki ARB boyama sonucu negatif olan hastanın TB
olmadığı anlamına gelmez. MTBC ve TDM ayrımı ve canlı/ölü basil ayrımı yapamaz (17).
3. Moleküler Yöntemler
Tüberkülozun tanısında hızlı bir yöntemdir. Moleküler yöntemler ile örnekten direkt TB tanısı
konulabilmektedir. Eş zamanlı hem tür tayini hem de ilaç direncini saptıyor olması da avantajıdır. Ayrıca
epidemiyolojik araştırmalar için kullanılmaktadır. Yalnız yönteme göre duyarlılığı değişkendir. Pahalı,
canlı/ ölü basil ayrımı yapamamakta ve yanlış pozitif / negatif sonuçlara neden olmaktadır.
Dünya sağlık Örgütü (DSÖ) moleküler testleri aşağıdaki durumlarda önermektedir:
• TB olduğundan kuvvetle şüphelenilen yayma negatif olgularda,
• Yayma duyarlılığının düşük olduğu akciğer dışı TB şüpheli olgularda,
• Hayatı tehdit eden ve acil tanı gerektiren olgularda,
• TDM enfeksiyonunun epidemiyolojik olarak yüksek olduğu bölgelerde yayma pozitif olgularda
yapılması önerilir.
4. Kültür
Tüberkülozun kesin tanısı basillerin kültür ortamında üretilmesi ile sağlanır. MTBC’nin bölünme
süresi 18-20 saatte bir olduğu için diğer bakterilere göre kültürde üremeleri daha yavaş olur. Katı
besiyerinde oluşan kolonilerin değerlendirilmesi için 6-8 hafta kadar uzayabilir (Şekil 5). Sıvı
besiyerlerinde üreme için maksimum 42 gün gerekir. Bu yüzden iki çeşit besiyeri kullanılması üreme
şansını artırmaktadır (17).

Şekil 5 Katı besiyerinde (Löwenstein Jensen) üremiş M. tuberculosis kompleks kolonileri (17)

5. Tanımlama
Tanı için kültürde üretmek yetmez üreyen izolatların MTBC-TDM ayrımlarının yapılması ve
TDM’lerin de tür seviyesinde tanımlanması hasta yönetimi açısından gereklidir.
6. İlaç duyarlılık testleri
Tanımlanan türlerin ilaç duyarlılık testlerinin yapılması tedavide uygun ilaç kullanımı için
önemlidir.

1.1.2. TEDAVİ, KORUNMA VE KONTROL

Tanı konulduğunda standart TB tedavisine başlanır. Türkiye’de uygulanan standart tedavi izoniazid
(INH)+ rifampisin (RIF) + pirazinamid (PZA) + etambütol (EMB)’den oluşan dört antitüberküloz ilaç ile
yapılır. Toplam 6 aylık tedavide 2 ay 4 ilaç ile 4 ay da PZA ve EMB kesilerek INH+RIF ile devam edilir.
Eğer hastada INH + RIF direnci saptanmışsa o kişi çok ilaca dirençli (ÇİD)-TB demektir. ÇİD-TB yada
tek başına RIF direnci de olsa tedaviye florokinolon ve aminoglikozitler eklenir. Hastada ÇİD-TB’ye
ilaveten florokinolon + enjektabl ikinci seçenek ilaçlardan (amikasin, kapreomisin veya kanamisin)
herhangi birine direnç gelişmesi durumunda ise yaygın ilaç direnci (YİD) gelişir (19). YİD-TB’nin
tedavisi oldukça zordur ve 2 yıla yakın sürmektedir.
LTBE tedavisine gelince; DSÖ tarafından önerilen tedavi rejimleri 6-9 ay INH, 3 ay rifapentin +
INH, 3-4 ay INH + RIF veya tek başına 3-4 ay RIF şeklindedir (16).
 TB enfeksiyon (LTBE, Subklinik ve aktif TB hastalığı) aşamalarında bulaştırıcılık, tanı, tedavi ve
semptomlara yönelik bilgiler Şekil 6’da özetlenmiştir.
Endemik ülkelerde BCG ile aşılama yapılmaktadır.
Hastalığın kontrolü, aktif sürveyans, proflaktik ve terapötik müdahale ve dikkatli olgu izlemi ile
yapılır (2).

Şekil 6 TB enfeksiyon aşamalarında bulaştırıcılık, tanı, tedavi ve semptomlara yönelik özet (16).

2. M. LEPRAE
Bu türün MTBC ve TDM’den farklı yanı yapay besiyerlerinde kültürünün yapılamamasıdır.
Ama düşük vücut sıcaklığına sahip Armadillo'larda üretilebilirler ve bu sayede M. leprae antijenleri
üretilebilmektedir. M. leprae düşük sıcaklıkta üreme gereksiniminden dolayı deriyi tutar ve sinirler için
güçlü bir afiniteye sahiptir.
2.1. PATOGENEZ
M. leprae lepra (cüzzam, Hansen hastalığı da denir) hastalığının etkenidir. MTBC’den çok daha
yavaş çoğalır, bu yüzden üretilebilmesi için uzun yıllar (1-50 yıl) gerekir. Hastalık semptomları
enfeksiyondan sonra 20 yıla kadar uzayan bir sürede gelişir. Lepra, özellikle nazal mukozada görülen,
periferik sinirlerin ve yüzeyel dokuların kronik granülomatöz enflamasyonudur (1, 2).
Lepranın klinik belirtileri M.tuberculosis enfeksiyonlarında olduğu gibi hastanın bakterilere karşı
immün yanıtına bağlıdır. İmmün yanıtın boyutundaki bireysel değişkenlik tüberküloid form ve
lepramatöz lepra formu şeklinde iki ana lepra kliniğinin ortaya çıkmasından sorumludur (1, 2). Bu iki
formun özellikleri Tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2 Lepranın kliniği ve immünolojik özellikleri (2)

Özellikler Tüberküloid lepra
Cilt lezyonları • Maküller /yüz, gövde ve
uzuvlarda; düz merkezli ve
kabarık, sınırları belirgin az
sayıda eritematöz/ hipopigmente
plaklar
• Tam his kaybı ile birlikte
periferik sinir harabiyeti
• Sinirlerde görülebilir büyüme
Histopatoloji • Merkezde epitelyal hücreler,
etrafında lenfosit infiltrasyonu;
langerhans hücrelerinin varlığı
• Az sayıda ARB gözlenir veya
gözlenmez
Enfektivite Düşük
İmmün yanıt Lepromine karşı geç tip aşırı
duyarlılık reaksiyonu
İmmünoglobulin düzeyi Normal
Eritema nodozum Yok
Lepramatöz lepra
• Özellikle yüzde olmak üzere dudaklar,
alın ve kulakların yumuşak derisi; çok
sayıda eritematöz makül, papül veya
nodüller
• Yaygın doku harabiyeti (örn. Burun
kıkırdağı, kemikler, kulaklar)
• Bölgesel his kaybı ile birlikte yaygın
sinir tutulumu
• Sinir büyümesi yok
• Baskın köpüksü makrofajlar, az sayıda
lenfositler; langerhans hücreleri yok
• Cilt lezyonlarında ve iç organlarda çok
sayıda ARB
Yüksek
Lepromine karşı reaktivite yok
Hipergamaglobulinemi
Genellikle var

2.2. TANI
Lepranın tanısı kliniğe dayalıdır. Enfekte dokuların, özellikle burun mukozası ve kulak memesi
kazıntılarından yayma yapılarak modifiye aside dirençli boyalarla boyanıp ARB gösterilmesiyle tanı
doğrulanır. Lepramatöz leprada cilt lezyonlarında ve iç organlarda basil çok sayıda olduğu için ARB
mikroskopisi ile kolayca tanı konulur. Tüberküloid leprada deri biyopsilerinin histolojik görünümü ile
doğrulanır.

2.3. TEDAVİ, KORUNMA VE KONTROL

Tüberküloid formda RIF ve dapson ile 6 ay tedavi uygulanır. Lepramatöz leprada ise RIF ve
dapsona ilaveten klofazamin eklenerek en az 12 ay tedavi edilir.
Lepranın bulaş kaynağı sadece insanlardır. Basil hasta vücudundan dışarıya çeşitli yara salgıları ve
özellikle burun salgısı ile çıkar ve etrafa yayılır. Hastalığın kontrolünde, enfekte kişilerin erken tanı ve
tedavisi önemlidir (2).

3. TÜBERKÜLOZ DIŞI MİKOBAKTERİLER

Doğada heryerde (doğal ve içme sularında, biofilmlerde, toprakta ve aerosollerde) bulunan çevresel
bir mikroorganizma grubu olan Tüberküloz Dışı Mikobakteri (TDM)’ler “atipik mikobakteri”,
“Mycobacteria other than tuberculosis (MOTT)” veya “çevresel mikobakteri” isimleri ile de anılırlar.
TDM’ler konağa bağlı özel durumlarda patojenik özellik gösterirler; deri ve yüzeysel enfeksiyonlardan
sistemik yayılımlı veya sistemik olmayan daha derin enfeksiyonlara kadar patolojiler gösterme
potansiyeline sahiptirler.
Birçok TDM türü (M. avium, M. intracellulare, M. kansasii, M. fortuitum, M. chelonae gibi) iyi
bilinen patojenlerken, diğerleri yeni ortaya çıkmaktadır ve patojenik potansiyelleri henüz anlaşılamamıştır.
TDM enfeksiyonları, HIV olgularındaki artış ve immün sistemi baskılayan uygulamalar ile birlikte önemli
bir mortalite ve morbidite nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır (20). Özellikle HIV ile TDM
hastalıklarının ilişkisi ve HIV olmaksızın TDM akciğer hastalıklarındaki artan sıklık TDM kaynaklı
hastalıklara ilgiyi artırmıştır. Gelişmiş ülkelerde TB insidansı düşük olmasına rağmen TDM enfeksiyon
insidansında artış gözlenmektedir. Ülkemizde de TDM’ye bağlı enfeksiyonların sayısı günden güne
artmaktadır (21).
TDM’ler TB’nin etkeni olan M. tuberculosis’e benzerler, yalnız klinik ve enfektif sonuçlar
açısından farklılıklar gösterirler. Bu bakteriler de hem akciğer hemde akciğer dışı hastalıklara neden
olurlar. TDM türlerinin yaptığı hastalıkların dünyada dağılımları farklılıklar göstermektedir (22, 23).
Yapılan çalışmalarda Avrupa’da ve ülkemizde en sık izole edilen 6 TDM türünün, M. avium kompleks, M.
gordonae, M. xenopi, M. fortuitum kompleks, M. abscessus ve M. kansasii olduğu tespit edilmiştir (21,
22).
TDM’lerin mikrobiyolojik sınıflandırması iki temel faktöre dayanır (24):
1. Üreme hızı: Bu faktöre göre TDM’ler ikiye ayrılır:
 • Hızlı üreyen mikobakteriler (HÜM): İnkübasyon süreleri 3-7 gün içerisinde tamamlanır. M.
abscessus, M. alvei, M. chelonae, M. fortuitum, M. mucogenicum, M septicum vb. HÜM
grubunda yer alan bazı türlerdir.
• Yavaş üreyen mikobakteriler (YÜM): İnkübasyon süreleri M. tuberculosis gibi 6-8 hafta
sürmektedir. YÜM grubu içinde yer alan bazı türler; M. avium kompleks (MAK), M. celatum,
M. hemophilum, M. kansasii, M. malmoense, M. marinum, M. smegmatis, M. szulgai, M. xenopi
vb. En çok akciğer enfeksiyonlarına neden olan MAK, M. avium, M. intracellulare ve M.
chimaera üyelerinden oluşur.
2. Pigment oluşumu: Bu faktöre göre de TDM’ler 3’e ayrılmaktadır:
• Fotokromojen mikobakteriler: Işığa maruz kaldıklarında pigment oluştururlar. Örneğin; M.
kansasii
• Skotokromojen mikobakteriler: Karanlıkta pigment oluştururlar. Örneğin; M. scrofulaceum.
• Nonkromojen mikobakteriler: Pigment oluşturmayan türlerdir. Örneğin; MAK, M. ulcerans vb.

TDM enfeksiyonlarında bulaş; insandan insana bulaşma olduğu ile ilgili hiçbir veri yoktur. Ancak
enfeksiyon kaynağı çevresel (doğal ve içme suları, biofilmler, toprak ve aerosoller) kaynaklara maruziyet
ile olmaktadır. Hastalık oluşumunda 3 önemli risk faktörü rol oynar:
• Konak immünitesini bozan faktörler
• Lokal (akciğer) immünitenin bozulmasına neden olan faktörler
• Konak demografisiyle ilişkili faktörler
Yaş ilerledikçe altta yatan bir akciğer hastalığı olsun yada olmasın TDM’nin etken olduğu akciğer
hastalıkları riski artmaktadır. Nodüler bronşektatik akciğer hastalığı riski taşıyan yaşlı kadınlar olmasına
rağmen erkekler bu hastalıklara daha yatkındır. Ama TDM için en önemli faktör kronik akciğer
hastalıklarıdır (25). TB hastasında TDM ile sekonder bir hastalık görülmesi mümkündür. Böyle vakalarda
hastadan alınan örneklerin kültürlerinden iki ayrı etken izole edilmektedir.
Laboratuvar tanı testlerinde özellikle moleküler yöntemlerdeki ilerlemeler sayesinde her geçen gün
hastalık etkeni olan yeni TDM türleri keşfedilmektedir. İkiyüzotuza yakın TDM türü olmakla birlikte
bunların epidemiyolojik bilgileri kısıtlı ve hepsinin standart tedavi rejimleri bulunmamaktadır. Ancak çok
sık karşılaşılan etkenler (M. kansasii, M. marinum, M. fortuitum, M. peregrinum vs) için ilaç duyarlılık
testleri ve tedavi önerileri bulunmaktadır (26).

Akciğer hastalıkları etkeni olan TDM’ler (27)

• Yaygın türler: M. abscessus, M. avium komleks, M. kansasii, M. malmoense, M. xenopi
 • Yaygın olmayan türler: M. asiaticum, M. celatum, M. chelonae, M. fortuitum, M.
haemophilum, M.scrofulaceum, M. shimoidei, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai
Lenfadenit etkeni olan TDM’ler
• Yaygın türler: M. avium komleks, M. malmoense, M.scrofulaceum
• Yaygın olmayan türler: M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum M. genavense, M.
haemophilum, M. kansasii, M. szulgai
Dissemine hastalık etkeni olan TDM’ler
• Yaygın türler: M. avium komleks, M. chelonae, M. haemophilum, M. kansasii
• Yaygın olmayan türler: M. abscessus, M. celatum, M. conspicuum, M. fortuitum, M.
genavense, M. immunogenum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M.scrofulaceum,
M. simiae, M. szulgai, M. xenopi
Deri, yumuşak doku ve kemik hastalığı etkeni olan TDM’ler
• Yaygın türler: M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum M. marinum, M.ulserans
• Yaygın olmayan türler: M. avium komleks, M. haemophilum M. immunogenicum, M.
kansasii, M. malmoense, M. nonchromogenicum, M. smegmatis, M. szulgai, M. terrae
kompleks
Örnek kontaminantı olarak bilinen TDM’ler
• Yaygın türler: M. gordonae, M. haemophilum, M.mucogenicum, M. nonchromogenicum, M.
terrae kompleks

Tanı: TDM ilişkili hastalıkların tanısı zordur. Klinik belirtiler tanı koymada yeterli değildir.
Klinik, histolojik ve radyolojik bulgular tanıya yardımcıdır ama hepsinden önemlisi bakteriyolojik
sonuçlar gereklidir. Etkenin izole edildikten sonra çeşitli moleküler tekniklerle identifikasyonu şarttır.
TB’nin tanısında olduğu gibi kalite kurallarına uygun olarak örnek alınması ve zamanında laboratuvara
ulaştırılması çok önemlidir.
Tanıda ilk olarak mikroskopi ve kültür yapılmaktadır (TB tanısı için kullanılan yöntemlerin aynısı
burada da kullanılmaktadır). Mikroskopi pozitif çıksa da MTBC’de olduğu gibi kesin tanıya götürmez.
Çünkü MTBC mi yoksa TDM mi ayrım yapılamamaktadır. Bunun için kültürde üreme olması gerekir.
Üreme olduktan sonra uygun moleküler yöntemlerle tür tanımlaması yapılarak TDM türü belirlenir.
Tanımlanan türe özgü ilaç duyarlılık testleri ATS/IDSA ve CLSI önerilerine göre yapılır (26,27).

TDM’nin etken olduğu akciğer hastalığının tanısı (24)

Klinik Akciğer bulguları (TB, kanser gibi diğer patolojiler hariç)
Radyolojik Göğüs grafisinde nodüler yada kaviter lezyonlar, HRCT (yüksek çözünürlüklü
bilgisayarlı tomografi)’de çok odaklı bronşektazi ve çoklu küçük nodüller
Bakteriyolojik En azından 2 kültür-pozitif balgam örneği, en azından 1 kültür-pozitif bronşiyal
yıkama veya lavaj, granülomlar, pozitif ARB boyama gibi özelliklerle uyumlu biyopsi
ve pozitif kültür sonucu (balgam, endobronşiyal yada biyopsi örneği); bu
bakteriyolojik kriterlerin en azından biri 1 yıl içinde karşılanmalıdır

Tedavi: Hastalık multidisipliner olarak yönetilmelidir. TDM hastalık etkenleri eğer tanımlanmaz
ve tedavi edilmezlerse, tipik olarak belirti vermeden sinsice başlayan ve ciddi sonuçları olan şiddetli bir
hastalık ile sonuçlanırlar. Bu nedenle derhal etkenin tanımlanması ve ilaç duyarlılık testleri sonucuna göre
ilaçların başlanması gereklidir. Birçok TDM türü antitüberküloz ilaçlara dirençlidir.
Eğer ilaç duyarlılık testleri yapılamıyorsa etkene göre makrolidler, klaritromisin ve azitromisini
içeren çoklu ajanlarla uzun süreli ampirik tedavi uygulanmalıdır.
Genellikle ilaç duyarlılık testlerine dayanılarak, etkili ajanlar arasında rifabutin, EMB ve daha az
yaygın olarak (direnç nedeniyle) INH gibi yaygın antimikobakteriyel ajanlar; amikasin veya streptomisin
gibi bir aminoglikozit; florokinolonlar (genelde moksifloksasin); ve daha az kullanılan ajanlar (sefoksitin
ve para-aminosalisilat gibi) önerilmektedir (24).

KAYNAKLAR
1. Sarıbaş S, Aydın M. Mikobakteriler. Çeviri Editörleri Us D, Başustaoğlu A. Sheris Tıbbi
Mikrobiyoloji. 7. Baskı. Hipokrat yayınevi. 2019: 519-36. ISBN: 978-605-9160-96-4.
2. Albay A. Mycobacterium. Çeviri Editörleri; Us AD, Başustaoğlu A. Tıbbi Mikrobiyoloji. Yedinci
Baskı.Ankara: Pelikan Kitabevi, 2016: 235-47.
3. LPSN.bacterio.net web. List of prokaryotic names with standing in nomenclature.
https://www.bacterio.net/-classification.html (Erişim tarihi: 10 Mayıs 2020)
4. Alexander KA, Laver PN, Michel Al, Williams M, vanHelden PD, Warren RM et al. Novel
Mycobacterium tuberculosis Complex Pathogen, M. mungi. Emerging Infectious Diseases 2010:
16(8), 1296-9. doi: 10.3201/eid1608.100314.
5. World Health Organization. Global Tuberculosis Report. 2018. ISBN 978-92-4-156564-6.
6. T.C. Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü. Türkiye’de Verem Savaşı 2018 Raporu.
2018.Baskı: Artı6 Medya Matbaa. ISBN:978-975-590-698-0
7. Malone KM, Gordon SV. Mycobacterium tuberculosis Complex Members Adapted to Wild and
Domestic Animals. Gagneux S.Edt. Strain Variation in the Mycobacterium tuberculosis Complex:
Its Role in Biology, Epidemiology and Control. Springer international publishing; 2017: 135-154.
8. Magdalena J, Supply P, Locht C. Specific Differentiation between Mycobacterium bovis BCG and
Virulent Strains of the Mycobacterium tuberculosis Complex. Journal of Clinical Microbiology.
1998: 36( 9); 2471-6.
9. Kozińska M, Augustynowicz-Kopeć E, Krajewska-Wędzina M. Mycobacterium caprae – the first
case of the human infection in Poland. Ann Agric Environ Med. 2020; 27(1): 151–153. doi:
10.26444/aaem/108442
10. Roe WD, Lenting B, Kokosinska A, Hunter S, Duignan PJ, Gartrell B, et al. Pathology and
molecular epidemiology of Mycobacterium pinnipedii tuberculosis in native New Zealand marine
mammals. Plos One. 2019: 14(2) e0212363. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212363
11. Emmanuel FX, Seagar AL, Doig C, Rayner A, Claxton P, Laurenson I. Human and Animal
Infections with Mycobacterium microti, Scotland. Emerging Infectious Diseases 2007: 13(12),
1924-7.
12. Özkara Ş. Tüberküloz kliniği, tanı ve tedavisine genel bakış. Edit.Şimşek H, Gülhan M, Taylan
Özkan A. Her yönüyle tüberküloz.Hipokrat Kitabevi. 2019: 93-106.
13. Debi U, Ravisankar V, Prasad KK, Sinha SK, Sharma AK. Abdominal tuberculosis of the
gastrointestinal tract: Revisited. World J Gastroenterol. 2014; 20(40): 14831–40.
14. Gülay Z. Mikobakteriler. Çeviri Edi. Yenen OŞ.Tıbbi Mikrobiyoloji. Nobel Tıp Kitabevi. 2009:
320-31.
15. Kaufmann SH, McMichael AJ. Annulling a dangerous liaison: vaccination strategies against
AIDS and tuberculosis. Natare Medicine. 2005: Apr;11(4 Suppl):33-44.
16. Pai M, Behr MA, Dowdy D, Dheda K, Divangahi M, Boehme CC et al. Tuberculosis. Nature
Reviews Disease Primers. 2016:2, Article number: 16076. Doi:10.1038/nrdp.2016.76
17. “Ulusal Tüberküloz Tanı Rehberi (UTTR)”, (2014), Albay A, Albayrak N, Arslantürk A, Aslan G,
Baylan O, Biçmen C, Ceyhan İ, Esen N, Özkütük AA, Özkütük N, Özyurt M, Sarıbaş Z, Seber E,
Şatana D, Şimşek H, Tarhan G, Uçarman N, Aydoğdu Ofset Matbaacılık Ambalaj San. ve Tic.
Ltd. Şti, Editör: Albayrak N, Aslan G, Ceyhan İ, Özkütük A, Özkütük N, Şatana D, Uçarman SN,
Basım sayısı:1, Sayfa Sayısı 197, ISBN:978-975-590-486-3
18. .Centers for Disease Control and Prevention.Diagnosis of Latent TB Infection.
https://www.cdc.gov/tb/publications/ltbi/diagnosis.htm (Erişim tarihi: 19.05.2020)
19. World Health Organization. Tuberculosis. Drug-resistant TB: XDR-TB FAQ.
https://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/xdr-tb-faq/en/ (Erişim tarihi: 19.05.2020)
20. Nontuberculous Mycobacterial Disease: A Comprehensive Approach to Diagnosis and
Management (Respiratory Medicine) Edit. Griffith DE. 1st ed. Humana press. 2019
21. N Albayrak, H Şimşek, F Sezen, A Arslantürk, İ Ceyhan “Ulusal Tüberküloz Referans
Laboratuvarında 2009-2010 Yıllarında Tespit edilen Tüberküloz Dışı Mikobakterilerin
Dağılımlarının İrdelenmesi” Mikrobiyoloji Bülteni 2012, 46(4): 560-567.
22. Hoefsloot W, Ingen J van, Andrejak C, Ängeby K, Bauriaud R, Bemer P et al. The geographic
diversity of nontuberculous mycobacteria isolated from pulmonary samples: A NTM-NET
collaborative study. Eur Respir J erj01492-2012; doi:10.1183/09031936.00149212
23. Park SC, Kang MJ, Han CH, Lee SM, Kim CJ, Lee JM et al. Prevalence, incidence, and mortality
of nontuberculous mycobacterial infection in Korea: a nationwide population-based study. BMC
Pulmonary Medicine.2019; 19:140
24. Rahama O, Thaker H. Atypical mycobacteria: an important differential for the general physician.
Clinical Medicine. 2013; 13(5): 504-6.
25. Daley CL, Griffith DE. Nontuberculosis Mycobacterial Infections. Edits. Mason RJ. Broaddus
VC, Martin TR, et al. Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine. 5th Editon. Elsevier
impress. 2010; 793-810
26. Clinical and Laboratory Standards Institute. M24-A2. Susceptibility testing of Mycobacteria,
Nocardia, and other aerobic Actinomycetes; Approved standard-Second Edition. March 2011.
27. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. On behalf of
the ATS Mycobacterial Diseases Subcommittee. An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis,
Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Am J Resp Crit Care
2007;175 (4): 367-416.