血液透析病人之貧血

doi:10.6340/KD.2012(3).08
腎臟與透析, 24(3), 2012
Kidney and Dialysis, 24(3), 2012
作者/Author： 黃俊德;吳明儒;徐國雄

頁數/Page： 195-200
出版日期/Publication Date：2012/08
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P195~200 腎臟病照護專輯

血液透析病人之貧血

黃俊德 l 吳明儒1.2 3 徐國雄1.2

全中榮民總醫院內科部腎驅車科 1 中山醫學大學醫學院2 中國醫藥大學 醫學院3

貧血是血液透析馮人常見的合併症，其盛行率在血液透析病人高速 9 0 % 。 慢性腎臟病

合併貧血的病人有較高的機率發生腦中風、心肌梭塞，且住 l院天數與死亡率等也有明

顯 上 汁 。 紅血球生成素( e r y thro p o i e tin ) 相對的不足，仍是造成血液透析病人貧血的主

因 。 施才T 紅血球生成 了表 ( reco l1l b in a nt hU l1l an e ryt hropo i e tin ) 可以減低輸血 J欠教﹒達成 1紅色
素提升，進而改善貧血相 1I月症 狀 。 美國食品藥物管理局 (F DA ) 於 2011 年 6 月於官方網站

土 公告﹒建議血液透析病人的血色素治療目標位下修至 1 0~ 11 g/d L' 並指出將 Hb 維持

超過 II g/dL 可能會增加心血管疾病的風險，建議以可以維持降低輸血頻率的最低劑量

ESA(Eryth ropo ies is-sti l1l ul ating age nt ) 為使用 ESA 的原則 。

關鍵詢:貧血，紅血球生成 了幸，血液透析，血色素，慢性 l奇般病

目。呂 果、施打的劑量與頻率，乃至於要維持透析病

人血色素 ( H e m og 1 o bin ) 的目標值到多少，開始

貧血是慢性腎臟病常見的合併症，其盛行
被廣泛的探討及研究。在 20 11 年 6 月， 美國食
率在血液透析病人更高達 90% [ 1] 。貧 血 不僅
品藥物管理 局 ( FD A) 更在其官方網站上公佈下
影響透析病人的生活品質 ，更 有文獻 指出會加
修慢性腎臟病人血色素的目標值至 1 0~ 11 g/吼
重 心血管疾病的風險，並且和死亡率有直接的
叫 。 本文將針對近年來 血液透析病人貧血的盛
關係 l 2 1 。自 1 990年首批基因 合成的紅血球生成
行率 、 常見原因 、 貧血相關風險 、 紅血球生成
素 ( reco l1l bin a nt hU l1l a n e ry thro po i 巴山 ， r Hu E PO)
素在血液透析貧血之治療與血色素治療目標值
上市以來 ， 在這 20 多年間巴大幅改善透析病人
等 做文獻回顧 。
貧 l隘的問題，降低了反覆輸血的頻率，進而使

因輸血造成的鐵質過量 ( i ro n ove rl oad) 問題得以

血液透析病人貧血的盛行率
獲得解決 。然 而隨著新一代 ESA (E ry thro po i-
貧 血的盛行率隨著對貧血定義的不同，
es is-s t i l1l ul a tin g age nt ) 的上市，不同 E SA 的效
而在統計數據上有落 差。 根據世界衛生組織

.il!i 1.1l作 亡者 徐闊綽王任

( WHO ) 對貧血的定義，男性血色素 ( H b) < 1 3
J也 hl : 主-中可7 西 屯 區 中港 F各三Ji:t 160 ~也 g/dL 、女性血色素 ( Hb ) < 12 g/dL即可診斷 為
是中，采 L\.. 總醫院內科吾1\ 'h<' J拉克 H 貧血 。 Brad C 等 人利用 NH A N ES 111 (Th e thi rd
1E Z毒 (04) 23592525 ex t 3040
你兵 的4 )23 594980 N ati o na1 Hea1th a nd Nutriti on Exa l1l in ati o n S ur-
EI11 ai1 : k h s hu @ 心 hl C. 巳肘。 1 \\1 vey 111 , 1 988- 1 9 94 ) 的 15 4 1 9人資料分析美 國 '1安

FT臘 lfil透析:民國 10 1 年 24 卷 3 期 195

腎臟病照護專輯
性腎臟病(未接受透析治療)的貧血盛行 率後
發現 ， 隨著eGFR 的下降 ， 貧血的盛行率也隨
之上升 [ 4 ] 。在 貧 血 的定義為男性血色素 ( Hb )
< 12 g /dL 、女性血色素 ( Hb ) < II
下 ' eGFR在 15 mLlm i nll . 73 川的時候 ， 男性有
33% 、女性有 67% 的比例有貧血之情形 [4 ] 。但
是針對血液透析的族群， F. M adore等人在 1 997
年統計美團 2 1 899位接受血液透析病人的血色
素發現﹒有高達 90 % 的病人有貧血之情形 [ 1 ] 。
綜合文獻上的數據可歸類幾個現象 :
1. 貧血在C KD stage 1- 3 並不常見
2. 貧血 的盛行率在 G FR 小於 60 ml / min 時開始有
顯著的升高，而在 GFR 小於 30 m l/ min 時開始
有較多因貧血而產生的併發症
3 貧血在年輕女性、年老男性、和非商美國人
有較高的盛行率
4 . 糖尿病腎病變造成的 C KD比非糖尿病的 C KD
族群較早出現貧血，且貧血的嚴重度也較高
因此﹒目前的建議在CKD stage 3 以上的病
人皆須接受貧血的篩檢 [5 ] 。
血液透析病人貧血的常見原因
雖然任何造成非慢性腎臟病人貧血的原
因皆可能發生在血液透析病人上，但是紅血球
生成素 (E PO ) 相對的不足，仍是造成血液透析
病人貧血的主因 [ 6呵 。值得 一 提的是 ， 根據統
計 ﹒ 慢性腎臟病病人在腎絲球過濾率 (eGF R )
大於40 m l/ m in 時 ， 其郎中的 EPO濃度其實是 比
正常人高的，此時的腎性貧血乃是因為對 E PO
的反應較差，而唯有在 eGF R 小於 4 0 ml / min
時 ， 其 血 中的 E PO 濃度才開始不足 [10 ] 。除 此
之外 ， 血液透析過程中的血液流失以及透析
病人凝血異常產生的腸胃道潛藏性出血 ， 進
而造成鐵質的缺乏，也是血液透析病人貧血
的常見原因。血液透析病人鐵質的缺乏，除
了上述 血 液流失的原因外 ， H e p c idin 也扮演關
196
血液透析病人之實血
鍵的角色。 H e p cid in 由肝臟製造分泌 ﹒ 在體內
的鐵質平衡 ( iro n h e m os t as i s) 過程中扮 演 n ega ­
ti ve reg ul a t o r( 負向調節)的角色 。當 h e p c idin i農
g/dL 的前提 度升高時會抑制腸胃道 iro n 的吸收，也 會 抑制
m acro ph age( 巨噬細胞)釋放 l ro n ' 進而造成血 中
lro n 濃度下降。當貧血、缺氧、或 E P O濃度上
升時，均會藉由抑制 h e p c i d in 的製造 ， 以增加
腸胃道鐵的吸收率。然而在血液透析病人中卻
發現普遍有高濃度的 h e p c idin 之情況，推測可
能和血液透析病人處於慢性發炎有關(目前尚
無定論) ， 因而造成血液透析病人鐵質缺乏 。
另外，血液透析病人紅血球的存活期較 一般人
短也被認為可能是造成腎性貧血的部分原因之
一。其它的原因整理如表 1 。
貧血相關風險
貧 血的常見症狀包含疲倦、活動耐受力
下降 、 活動性喘、暈眩甚至憂鬱，而伴隨的心
血管 問題則有左心室 肥大、左心室收縮期功能
下降等 [ 11 ] 。 慢性腎臟病的病人有較高的心血
管疾病發生率是目前已廣為被接受的觀念 ， 且
在多項觀察性的研究中顯示，慢性腎臟病合併
貧 血的病人有較高的機率發生腦中風與心肌模
塞﹒另外住院天數與死亡率等也有明顯上升
[2] ;但究竟是貧血本身直接增加心血管疾病 風
險 ， 還是造成貧血背後的病因影響了心血管疾
病發生率和死 亡 率，目前則還沒有很好的大規
模臨床試驗的證據來證明其直接的因果關係。
紅血球生成素 (Erythropoietin) 在血
液透析貧血之治療
在 1 989年 A m gen 公司成功研發紅血球生成
素 ( reco mb i n a nt human e ry th ro po i e t i n ) 之前 ， 血
液透析病人的貧血多半是籍由輸血來治療，
也有部分醫師使用雄，生激素 An droge n 來治療腎
腎臟 ~ïJ透析:民國 1 0 1 年 24 卷 3 期
黃{主役， 吳明儒 f中國雄 腎臟病照護專輯

表1 . 血液透析病人貧血的常見原因

月
vb且，
血液透析病人貧血常見原因 說

紅血球生成素相對不足 60 rnl/ rnin 三~ eGFR > 40 rnl/ rnin :血 中 E PO濃度上升，但對 E PO

反應變差造成 E PO相 對不足的 rnl / rnin 孟 e GFR: 對 EPO反應變
差外 EPO製造開始減少

紅血球存活期變短 紅血球形狀改變、 deforrnabi 1ity能力下 1\年 、 易受滲透壓改變而

破碎

長期慢性血 液流失 透析過程血液流失、腸胃道潛藏性出血

慢性發炎造成鐵質的 利 用不足 透析;兩人處於慢性發炎狀態，使 H e pi c idin 升高 ﹒抑 制餓的吸

收和利用

缺乏葉酸、錚 血液透析過程中流失
鋁過量 抑制 紅血球生成

副甲狀腺亢進 減低 E PO的 效果
藥物 ACEI 與 ARB 造成 EPO 抗性
註 ACEI: Angioten sin converting enzy rne inhibitors. ARB : An giotension 11 receptor block巴的
經理自 Bre nn e r & R ec tol 冶 Th e Kidney 9th edition CH56 叩0個 -2093

性貧血的病人 。然而 ，反撞的輸血 容易有 血 性 貧血的主流藥物。目 前市面 土的 reco rnbinant

液傳染病如 B 型肝炎病毒及 C 型肝炎病毒等傳 hurnan e rythropo i etin有 Epoietin -α(Epogel司 ， Pro
染，並易有血中鐵質過量導致器官的鐵質沉積 cri t. Ep rex 、 Es po) 、 Epoi e tin-ß (Recorrnorn , Neo-
(Hernoc hrorn a t osis) 、體液過量 、輸的 l 反應 以及 recormon. Epog in ) 、 Epo i etin ω(Epo rnax 、 H emax)

免疫敏戚化反應( irnrnunolog i c se n s iti zat i o n)等不 等 ， 其司 'Epo i et in-α 、 Epoietin-ß是由 中國倉鼠卵

良反應。至於雄性激素 Andro ge n 雖有報告可以 巢 ( Ch in ese harnster ovary)細胞的 基因製j壺，而
刺激 EPO 生成 ， 但效果有限 ， 且會造成座瘡 、 E po i e tin-ß的半衰期較 E poietin-α長，但其 lí話 床治
長毛、肝功能異常和增加罹慰肝癌風險等副作 療效果相當，另外 E poietin-α (Eprex) 曾在歐洲
用，因此無法當成常規治療腎性貧血之藥物。 被報導有造成 pUI 巴 red ce ll ap l as i a之案例。
雖然從來沒有 一 個隨機雙 盲的 臨床試驗 直接分 在 2 001 年 ， 新的長效型紅血球刺激生成素
兩組比較輸血和施打紅血球 生成素的效果 ， 但 (Novel Erythropoies is-Stirnulatin g Protein , NESP)
在紅血球生成素第 三 階段的臨床試驗中發現， 正式上市(固 1 ) ， 其分子量較 rHuEPO大 ， 且半
施打紅血球 生成素兩 個月後的稚可以減低輸 衰 期約為 r HuEPO 的 3 倍 (2 5 V.s 6~9 小時) ， 且
血次數，並在 六 個月後下降 40 % 儲鐵蛋白 ( Fer­ 已在多個臨床試驗證實可以從 rHuEPO 成功轉
ritin ) ，且達成血色素提升，進而改善 貧 血相關 換成 NESP而維 持穩定的血色素值 ll 3 ， I 4 1 。 但
症狀的情形 ll2J 。因 此， 在 1990 年 FDA 核准 re­ 是和 rHu E PO 一 樣 ，也 有造成高血壓等的不良

cornbinant hurnan erythropoietin ( rHu EPOU二 市自句 反應 ， 且.m~有零星;文獻報告有造成 pure red cell
這 20幾年以來， rHuEPO已成為治療透析病人腎 ap las i a之案例 。

lf于臉與透析:民陸1 1 01 "1 0 24 "{2 3 JtI] 197

腎臟病照護專輯 血液透析病人之貧血

在 2 007 年 ，比 NESP更長效的 MIRCERA 這 個特定族群，唯 一一 個較 為雯，重 視的大規模

( Metho xy po l yet hylene g l yco l- epo etin beta ) 臨床隨機試驗是 在 1 993 到 1 996年所做的 Norma l
(CERA , continuous erythropoiesis receptor activa- Hemotoc rit Trial [1 剖， 這個臨 床試驗的對象是
tor)正式上市(圓 1 ) ， 其半衰期約 1 30小時，分子 1 265 個有 心衰竭或缺血性心臟病的血液透析病

量更大 ﹒ 主要是在原本的 E p o i e tin-ß 仁 加上 一個 人，試驗的目的 主要是要 比 較在施打 E p o i e tin­

分子量 3 0 kDa 的聚合分子 me th ox ypo l yethy lene α去維持正常 血 色 素組 的病人 ( Hb 目標訂為 14

g l yco l ( PEG) ，也 在多 項 臨床試驗證實可以從 g/dL ) 和施打 Ep Ol e tin 叫旦 維持低血色 素組 的病

rHu EPO成功轉換成一個月 一 次 的 M IR CERA 何 人 ( Hb 目標訂為 10 g/d L ) ， 其死亡率或非致命

性的心 肌便塞發生率是否有差別 。這個試驗在
維持穩定的血色素 值 。

ESA 最話，見 的副作用包 含高 血 壓 、 頭痛 29 個月後被迫提前終止( 平 均 治療時間為 1 4 f~

月) ， 主要是 發現維持正常血色素組的死亡率
( 10%) 、 類流竄症狀 ( 5 %)等 [201 '也有少數文獻
和非致命性的 心肌懷塞發生率皆 比維持低IÚl色
報告有造成pure red cell a pl as i a之案例 。
素組有升高 的趨勢 。 試驗的結果有眾多的解

讀 ， 有人認為是維持和正常人 一樣的 血 色素值

血液透析病人血色素之治療目標值
本身對這群病人有 害 ，也有人認為是施打較高
使用 E s M台療慢性腎臟病病人的貧 血 峙，
單位 的 Epo ietin-α這個因素 所 造成。最新 一 個
究竟該維持目標 血 色素值到多少 ， 在近幾年來
隨機雙盲 的大規模臨床試驗則 是 2009年針對糖
直不斷的有臨床指引版本 修訂和更新 。最早
尿病合併慢性腎臟病但尚未進入透析治療的族

的臨床指引 為 KDOQI (Kidn ey di seas巴 o u tco m e 群所做的TREAT tri al L1 刻 ， 這個試驗結果並無

qu a lity 川 ti ative)於 1 997年所公佈'之後分別 在 發現維持正常血色素 ( Hb 目 標訂為 1 3 g/dL) 的族
200 1 年 1位 006年做 了兩次修正 [15-17 ] ， 最近 群在死亡率或心 血管疾病發生率有顯著上 升，
一次 於 2007 年的更新版指出 [ 2 1] ，所有慢性腎 但次分析卻發現，對 ESA 反應較 差 的病人才有
臟病病人的血色素皆應維持在 11 ~ 1 2 m g/dL之 較高的死亡率和心血管 疾病發生率 ， 但整體而
間 ， 但不建議超過 1 3 m g/dL 。 在血液透析 病人 言 ， 施打 較高劑量的 A 的族群會增加腦中風的
掰六一p川門

NESP@(darbepoetin alft) 和傳統 EPO 的構造上t較 Comparison 01 CERA and EP。

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自
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叫伊

. EPO

• 3 N-linked (CHO) chains • 5 N-linked (CHO) chains 出 處， 羅民大藥廠

• Maximum 14 sialic acids . Maximum 22 sialic acids
• MV: 30 .4 KD • MV: 37.1 KD
出處 台 灣協和 酸酵麒麟 股份有限公司
圖1

198 腎臟與透析 : 上是闋 的 l 年 24 卷 3 期

背 f主德吳明儒徐國雄 腎臟病照護專輯

風險 [1 9 1 0 因此 ， 美 國 食 品藥物管理局 (FD A) 3 個臨床試驗整理成表格公俯在網站上(表 2) 。

在 20 11 年 6 月 24 日於官方網站 上 公 告 ， 建議血 雖然之前的 KD OQ I g llid e li n 巴建議維持血色素

液透析病人的血色素治療目標值下修 至 10 ~ 11 值至 11 ~ 12 g/d L之間 ， 但這是在T R EAT t r i a l 及
g/此 ，並指出將 Hb維持超過 11 g/dL可能會增加 F D A 公 告 之前 ， 因此，未來新 一 版的 KDOQI
心血管疾病的風險，並建議以可以維持降低輸 g lli de lin e可能會再做調整 。

血頻率的最低劑 量 ESA 為使用 ESA 的原則 。 當

Hb 1氏於 1 0 g/ d Ll時可以開始 ESA 治療 ， 當 H b 超 結論

過 11 g/dL時. ESA 即應該滅量或是延 長 施打時 貧血是血液透析病人常見的合併症 ， 且

間。如果使用 ESA 治療超過 1 2 週仍無改善 ， 則 會 影響透析病人的 生 活品質、增加心 ITIl 管疾病

增加更大量的 ESA 將不會有幫助，反而會增加 發生風險及死亡率 。 紅血球生成素相對的不足
心血管 疾病的風險 。 FDA ll等近 20年內較 重要的 是 造成血液透析病人貧血的 主 因，但是潛藏性

表2 . ESA治 療與 Hb 目標值之重要臨床試驗結果 整 理

研究名稱 NHCT( N=1265) CHOIR(N=1432) TREAT(N=4038)

年代 1993-1996 2003-2006 2004-2009
病人族群 Open label. randomized Ope n label, randomized Doubl e-blind tri al
Symptomati c high-risk Diabetes and non-diabetic Ty pe 2 DM
chronic hemodialysis
高 H b群組 Epoetin Epoetin-alfa Darbepoetin
ES A劑量 460 U/kg/week 10952 U/ week 232μg/m o nth

低 H b群組 Epoetin Epoetin-alfa Darbepoetin

ESA劑量 160 U/ kg/ week 5506 U/ week 1 67μg/ m o nth

Hb 目標:高的，低 (g/d L) 14.0 VS. 10.0 13.5 VS. 11.3 13.0 v s 主 9.0

Med ia n (Q I , Q 3)達到之 1 2 . 6 ( 11. 6 , 13.3) VS. 13.0 ( 12.2 , 13 .4) VS. 12.5 ( 1 2.0 ， 1 2.8) 的
Hb值 (g/d L) 10.3 (10.0 , 10.7) 1 1. 4 ( 11. 1, 1 1. 6) 的 6 (9.9 , 11. 3)
試驗結果之判讀指標 所有原因導致的 死 亡所有版凶導致的死亡、所有原因導致的死亡、
(Primarye nd point) 或非致命心肌便塞 心肌使塞、因心 衰 竭而心肌模塞、心肌缺血、
住院或中風 心衰竭或中風

品 vs. 低 1. 28 ( 1. 06一 1 .56) 1.34 ( 1.03- 1.74) 1.05 (0.94一 1. 1 7)

危險比 (95%信賴區間)
高 Hb 之不良反應指標 所有原 因導致的 死 亡所有原因導致的死亡 中風
(Adverse Olltco me fO I
Higher Target Group)
高的，低 1. 27 ( 1. 04一 1 日) 1.4 8 (0. 97-2.27) 1.92 ( 1.38-2.68)
危險比 (95%信賴區間)

出處 : httD://www. fda. Q.ovlD ru Q.slD ru Q.Safetv/ uc m 259639 .htm

腎臟與透析: 民 國 l û l 斗 24 卷 3 期 199
腎臟病照護專輯
腸胃道 出血 與透析過程的血 液流失 所造成 的 缺
鐵性貧 血 等 也是 造成貧血的 常見原因 。 紅血球
生成素是目前治療血液 透析病人 腎性貧 血的 主
流藥 物， 但是給 藥前 需先治療缺鐵性貧血以 及
排 除急性戚染 、出血或發炎等狀況 。 根 據 目前
FDA 對於血液透析 病人的血色素治療目標值已
經下修 至 JO~ J J g/dL之 間， 並建議使用能達 到
目標值 的 最低劑量紅 血球 生成素為原 則， 且提
出警告施 打 過量的紅 血球 生成素及維持血 色素
超過 J J g/dL可能 會增加腦 中 風及心 血管風 險 。
臨床醫 師應視個別病人狀況給予合適的治療 。
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