Bài 1.

XÁC ĐỊNH KHỐI LƯỢNG RIÊNG BỘT VÀ TỶ TRỌNG

CHẤT LỎNG BẰNG LỌ PICNOMET

Phần 1. Khối lượng riêng đống, khối lượng riêng xếp chặt của bột

I. Mục đích, yêu cầu

1. Nắm vững phương pháp xác định khối lượng riêng đống (toàn khối), khối lượng riêng
xếp chặt khi gõ của nguyên liệu dạng bột, với mẫu:
+ bột avicel, bột lactose, bột TiO2, bột paracetamol.
2. Biết sử dụng thành thạc, đúng thao tác cân điện.
II. Dụng cụ
- Cân điện kỹ thuật. - Bột avicel, bột lactose, bột TiO2, bột paracetamol.
- Ống đong 25mL, 50 mL,100 mL. Các bột đựng trong hộp, lọ kín.
- Dao trộn. - Khăn lau, giấy lau, giấy cân, khay đựng.
- Thước dài.
III. Cơ sở lý thuyết
1. Khối lượng riêng thực
Khối lượng riêng thực của một chất là khối lượng trung bình của các hạt chia cho
thể tích chất rắn, loại trừ tất cả các khoảng trống giữa các phần vật liệu bột do sự sắp xếp
giữa các phân tử bột; do đó cần độc lập với phương pháp xác định. Có ba phương pháp cơ
bản để xác định khối lượng riêng thực:
• picnomet hoặc chiếm chỗ khí;
• chiếm chỗ chất lỏng;
• nổi trong chất lỏng.
Phương pháp đo dùng picnomet khí thường được sử dụng trong vật liệu bột để xác
định khối lượng riêng thực vì một lượng nhỏ mẫu chất được sử dụng (từ 1-8 g), phương
pháp này dễ dàng, có thể tái lập và đáng tin cậy, và là phương pháp không phá hủy: nghĩa
là vật liệu có thể được sử dụng lại sau khi thử nghiệm hoàn tất. Khối lượng riêng thực ρ,
có thể được tính bằng cách sử dụng công thức:
�
�=
��
ở đây:
w là khối lượng của mẫu
Vp là thể tích bột.
Vì khối lượng riêng đo được là giá trị trung bình theo thể tích của khối lượng của
tất cả các hạt bột riêng lẻ, nên sai số có thể xảy ra nếu khí hấp phụ vào bột hoặc nếu các
chất bẩn dễ bay hơi thoát ra khỏi bột trong quá trình đo. Có thể ngăn chặn sự hấp thụ bằng
cách sử dụng một loại khí thích hợp, thường là hêli hoặc nitơ. Các thành phần dễ bay hơi
có thể được loại bỏ trong quá trình làm sạch mẫu, và trọng lượng mẫu được lấy trước và
sau khi làm sạch để xác định xem các chất bẩn dễ bay hơi có được loại bỏ hay không.
Khối lượng riêng thực là một thông số thiết yếu để phát triển quy trình và sản xuất liều
lượng rắn. Như đã thảo luận chi tiết hơn ở phần sau của chương, khối lượng riêng thực
được sử dụng để tính phần rắn của viên nén.
2. Khối lượng riêng đống (toàn khối) (Bulk density)
Khối lượng riêng đống là khối lượng trên một đơn vị thể tích của lớp bột rời. Phần
thể tích bao gồm cả khoảng không gian giữa các hạt và thể tích bao của chính các hạt.

18
 Phương pháp được sử dụng là đổ đầy
bột vào thể tích nào đó mà ít ảnh hưởng đến
mức độ nén của bột và do đó ít ảnh hưởng đến
giá trị khối lượng riêng. Khối lượng riêng đống
có thể được tính toán bằng cách sử dụng
phương trình sau:
� �
�ℎố� �ượ�� ��ê�� đố�� ( )=
�� �0
Hình 1. Ống đong
trong đó M = khối lượng tính bằng gam và V0 = thể tích đống bột chưa gõ tính bằng mL.
Khối lượng riêng đống của đống bột rời, tơi, xốp có thể được xác định bằng cách
cho một lượng bột xác định đổ đầy vật chứa với thể tích đã biết dưới tác dụng của trọng
lực. Số lượng các hạt xẹp xuống và lấp đầy khoảng trống giữa các hạt phụ thuộc vào một
số đặc tính của bột, bao gồm hình dạng hạt, ma sát giữa các hạt và lực liên kết. Thông
thường để xác định khối lượng riêng đống thường được đo bằng cách đưa nhẹ nhàng một
lượng mẫu đã biết vào ống đong có chia độ để xác định thể tích và cân khối lượng bột một
cách cẩn thận mà không cần nén chặt. Vì hầu hết các loại bột dược phẩm có khối lượng
riêng trong khoảng 0,1-0,7 g/mL, nên ống đong chia độ 25 mL sẽ chứa đầy ít nhất 60%
phần khối lượng (cả ống 2-11 g). Các thử nghiệm này không phá hủy, vật liệu có thể được
sử dụng lại. Yêu cầu của dược điển quy định kích thước ống đong chia độ tối thiểu là 25
mL. Tuy nhiên, nếu ít nguyên liệu, có thể sử dụng ống đong chia độ 10 mL, nhưng hạn
chế sử dụng để tính khối lượng riêng.
Khối lượng riêng đống là một thông số thiết yếu để phát triển quy trình và sản xuất
liều lượng rắn. Nó được sử dụng để xác định lượng bột phù hợp với một không gian như
máy xay hoặc phễu trên máy ép viên nén hoặc máy làm viên nang. Nó cũng được sử dụng
để xác định lượng bột có thể được cho vào một viên nang. Các nghiên cứu cho thấy rằng
khối lượng riêng đống của cùng một loại vật liệu sẽ thay đổi theo các tác động khác nhau.
3. Khối lượng riêng xếp chặt (Tapped density)
Khối lượng riêng xếp chặt khi gõ
của bột là tỷ số giữa khối lượng của bột với
thể tích chiếm chỗ của bột sau khi đã được
gõ trong một khoảng thời gian xác định.
Khối lượng riêng xếp chặt của một loại bột
thể hiện sự đóng gói dày đặc ngẫu nhiên
của nó.
Khối lượng riêng xếp chặt có thể
được tính theo phương trình sau, trong đó
M = khối lượng tính bằng gam, và Vf = thể
tích xếp chặt bằng gõ tính bằng mL.

Hình 2.

� �
�ℎố� �ượ�� ��ê�� xếp �ℎặ� =
�� ��
Các giá trị khối lượng riêng hạt có giá trị cao hơn đối với các hạt có hình dạng đều
đặn hơn (tức là hình cầu), so với các hạt có hình dạng bất thường như kim. Hình dạng hạt
đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến đặc tính đóng gói của bột mịn. Các đặc tính

19
đóng gói của bột có thể ảnh hưởng đến các hoạt động quan trọng đối với sản xuất liều
lượng rắn, bao gồm bảo quản khối lượng lớn, độ trơn chảy và nén chặt.
Khối lượng riêng xếp chặt bằng gõ được đo bằng cách đưa nhẹ nhàng một khối
lượng mẫu đã biết vào ống đong chia độ và xác định khối lượng bột một cách cẩn thận mà
không cần xếp chặt. Sau đó, ống đong được nâng lên cao theo chiều của trục hình trụ và
hạ xuống dưới bằng trọng lực của nó. Sử dụng thiết bị xác định khối lượng riêng xếp chặt
để điều chỉnh số lần gõ và khoảng cách rơi cố định với tốc độ rơi phù hợp.

Hình 3. Ảnh hưởng của số lần gõ đến chỉ số nén.

Có hai yếu tố để xác định khối lượng riêng xếp chặt bằng gõ trong dược điển là
khoảng cách thả rơi và số lần rơi khác nhau (số lần gõ). Khối lượng riêng xếp chặt bằng
gõ của một số dược liệu được thể hiện trong hình vẽ. Như với các phép đo khối lượng
riêng khối; để tiết kiệm vật liệu có thể sử dụng ống đong chia độ 10 mL (yêu cầu 1-4 g
mẫu). Các thực nghiệm đo khối lượng xếp chặt này cũng không làm hỏng mẫu.
Đánh giá độ trơn chảy của các chất hoạt động học, tá dược và công thức được hoàn
thành thường xuyên như một phần của quá trình phát triển dạng bào chế rắn. Đánh giá
phải được thực hiện để đảm bảo bột chảy đầy đủ qua các thiết bị xử lý như máy đầm lăn,
phễu hoặc máy dập viên. Khả năng chảy kém có thể dẫn đến không thể nạp bột vào khuôn
của máy dập viên quay và cũng có thể gây ra sự thay đổi trọng lượng viên.
Do sự phức tạp của dòng bột và các yếu tố ảnh hưởng đến nó, không có biện pháp
duy nhất nào hiện nay là phù hợp để xác định dòng chảy. Không có gì ngạc nhiên khi hiện
nay có nhiều cách để đo lưu lượng, từ các phương pháp đơn giản, định tính đến các
phương pháp định lượng hơn sử dụng công nghệ chuyên dụng. Các yếu tố như độ ẩm
tương đối của môi trường, điều kiện bảo quản trước đó và mức độ kết dính có ảnh hưởng
lớn đến khả năng chảy, bất kỳ yếu tố nào trong số đó có thể làm thay đổi kết quả thử
nghiệm.
Ảnh hưởng của các tính chất cơ lý đến độ chảy của bột là một chủ đề được các nhà
khoa học chế tạo công thức quan tâm. Các yếu tố như mật độ phân bố kích thước hạt và
hình dạng hạt đã được chứng minh là ảnh hưởng đến dòng chảy. Các đặc tính như khối
lượng riêng đống và khối lượng riêng xếp chặt, chỉ số liên kết, và hệ số ma sát bên trong
cũng ảnh hưởng đến dòng chảy bột. Sự hiểu biết về ảnh hưởng của các đặc tính vật lý và
cơ học đối với khả năng chảy của bột có thể làm giảm nhu cầu thực hiện phân tích độ chảy
của bột trên một số vật liệu, dẫn đến tiết kiệm đáng kể thời gian và nguyên vật liệu. Nhiều
nghiên cứu đã được thực hiện để mô hình hóa khả năng lưu chuyển dựa trên các đặc tính
vật lý và cơ học bằng cách sử dụng các phương pháp phức tạp như mạng nơ ron nhân tạo,

20
phương pháp phần tử rời rạc và mô hình hợp thành. Mặc dù các mô hình này đã chứng
minh mối tương quan giữa các đặc tính vật lý nhất định và kết quả của các phương pháp
khác nhau để đo lưu lượng, nhưng vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn nữa.
Chỉ số nén ((Compressibility Index = CI) là thước đo xu hướng đóng rắn của bột.
Do đó, nó là thước đo tầm quan trọng tương đối của các tương tác để có liên kết vững
chắc. Trong bột chảy tự do, các tương tác như vậy ít đáng kể hơn, và khối lượng riêng
khối và khối lượng riêng xếp chặt bằng gõ có giá trị chênh lệch nhau ít hơn. Đối với các
vật liệu chảy kém hơn, thường có tương tác giữa các hạt lớn hơn; khoảng cách giữa các
hạt thường dẫn đến khối lượng riêng đống thấp hơn và sự khác biệt lớn hơn giữa khối
lượng riêng đống và khối lượng riêng xếp chặt bằng gõ. Các khác biệt này trong tương tác
hạt được phản ánh trong CI. Thống kê chung của đặc tính trơn chảy của bột sử dụng CI
được đưa ra trong bảng sau. CI có thể được tính như trong biểu thức, trong đó Vo = thể
tích lượng bột chưa gỗ, Vf = thể tích lượng bột đã gõ.
�0 − ��
�� % = 100.
�0
Bảng 1. Thang đo khả năng trơn chảy dựa vào chỉ số nén và tỷ lệ Hausner.

Đặc tính trơn chảy Chỉ số nén Tỷ lệ Hausner

Xuất sắc (Excellent) 10 1,00- 1,11
Tốt (Good) 11-15 1,12-1,18
Khá (Fair) 16-20 1,19-1,25
Trung bình (Pasable) 21-25 1,26-1,34
Kém (Foor) 26-31 1,35-1,45
Rất kém (Very foor) 32-37 1,46-1,59
Rất, rất kém (Very, very foor) >38 >1,6

Mặc dù phương pháp này không thể được sử dụng như một thước đo duy nhất về
độ trơn chảy của bột, nhưng nó có ưu điểm là thực hiện đơn giản và nó cung cấp sự so
sánh nhanh chóng giữa các hoạt chất hoạt động học, tá dược và hỗn hợp bột công thức.
Nếu đã thực hiện các phép đo khối lượng riêng đống và khối lượng riêng xếp chặt được gõ
thì không cần thêm vật liệu hoặc thử nghiệm để tính toán CI. CI có liên quan với hiệu suất
sản xuất trên các thiết bị máy như chất làm đầy viên nang. Tỷ lệ Hausner (Hausner ratio
=HR) có liên quan mật thiết với CI. Nó được tính toán bằng cách sử dụng công thức sau,
trong đó Vo = thể tích lượng bột chưa gõ và Vf = thể tích lượng bột đã gõ.
�0
�ỷ �ệ ������� = = ��
��

Thang đo về khả năng trơn chảy dựa vào CI và HR được đưa vào bảng trên.

IV. Trình tự tiến hành thí nghiệm

1. Đo khối lượng riêng đống
- Làm khô các mẫu bột trong tủ sấy ở nhiệt độ 50 0C, áp suất khí quyển.
- Cân khối lượng của các ống đong và ghi vào bảng.
- Đưa nhẹ nhàng các mẫu bột trên vào ống đong có chia độ, dùng dao trộn gạt phẳng bột
để xác định thể tích bột V0 trong ống đong và ghi vào bảng số liệu.

21
- Cân khối lượng ống đong và mẫu bột (lượng bột trong vùng chia vạch ống đong) và ghi
vào bảng số liệu.
- Áp dụng công thức tính khối lượng riêng đống:
� �
�ℎố� �ượ�� ��ê�� đố�� ( )=
�� �0
Ống đong: …… mL.
Mẫu K.lượng K.lượng ống K.lượng bột Thể tích bột Khối lượng
bột: ……… ống đong đong+ Bột (g): M (mL): V0 riêng đống
Lần 1
Lần 1
Lần 3
Khối lượng riêng đống trung bình:………………………………

*Tiến hành thực nghiệm với các mẫu bột khác và ghi vào bảng tương tự.
*Lưu ý: các ống đong chứa mẫu bột xác định trên sẽ được sử dụng tiếp cho phần xác định
khối lượng riêng xếp chặt bằng gõ.
Mẫu bột được tái sử dụng nên tuyệt đối không để lẫn với loại bột khác.
2. Đo khối lượng riêng xếp chặt khi gõ
- Sử dụng các ống đong trên chứa các mẫu bột xác định. Tiến hành xác định khối lượng
riêng xếp chặt bằng cách nâng thẳng đứng các ống đong lên cao khoảng 3 cm so với mặt
bàn và thả nhẹ ống xuống mặt bàn. Có thể dùng tay cầm ống đong và gõ nhẹ xuống mặt
bàn. Việc làm này tương tự như như thả ống đong để nó rơi tự do dưới tác dụng của trọng
lực. Cần lưu ý là giữ thẳng đứng các ống đong. Tiến hành vừa gõ ống đong và đếm số lần
gõ vào bảng số liệu.
- Dùng dao trộn gạt phẳng bột để xác định thể tích bột V0 trong ống đong và ghi vào bảng
số liệu.
- Áp dụng công thức tính khối lượng riêng xếp chặt khi gõ:
� �
�ℎố� �ượ�� ��ê�� xếp �ℎặ� =
�� ��
Bảng 2. Mẫu bột: …………………………..Ống đong:……mL.
Số lần gõ K.lượng K.lượng ống K.lượng Thể tích bột Khối lượng
ống đong đong+ Bột bột (g): M (mL): Vf riêng xếp chặt
0
10
20
40
60
80
100
120
140
180
240
280
320
360
400

22
 440
…
…
…
…
…

3. Xác định chỉ số nén (CI) và tỷ lệ Hausner

- Sử dụng công thức sau để xác định chỉ số nén CI.
�0 − ��
�� % = 100.
�0
- Sử dụng công thức sau để xác định tỷ lệ Hausner HR.
�0
�� =
��
Số lần gõ Thể tích bột lúc Thể tích bột xếp Chỉ số nén Tỷ lệ Hausner:
đầu (mL): V0 chặt (mL): Vf (%): CI HR
0
10
20
40
60
80
100
120
140
180
240
280
320
360
400
440
…
…
…
…
- Vẽ đồ thị chỉ số nén CI theo số lần gõ.
……
4. Nhận xét kết quả
…..
…..
….
V. Câu hỏi kiểm tra
1. Khối lượng riêng đống và khối lượng riêng xếp chặt khi gõ của nguyên liệu dạng bột có
giá trị phụ thuộc vào những yếu tố nào?

23
2. Nêu ứng dụng của việc xác định khối lượng riêng xếp chặt khi gõ, chỉ số nén CI và tỷ lệ
Hausner?

Phần 2. XÁC ĐỊNH TỶ TRỌNG CỦA CHẤT LỎNG BẰNG LỌ PICNOMET

I. Mục đích, yêu cầu
- Biết sử dụng thành thạo, đúng thao tác lọ picnomet và cân điện.
- Biết cách pha dãy dung dịch từ dung dịch gốc theo quy tắc đường chéo sử dụng bình
định mức.
- Xác định được tỷ trọng chất lỏng bằng lọ picnomet.
II. Dụng cụ thí nghiệm
- Cân điện. - Bình định mức 100ml, 25ml.
- Lọ picnomet loại thể tích 10ml. - Cốc thuỷ tinh đựng dung dịch gốc
- Muối NaCl. và nước cất.
- Pipet chia vạch loại 10ml. - Đũa thuỷ tinh, khăn lau, khay.
- Dung dịch NaCl nồng độ (CX) để - Giá để pipet
xác định tỷ trọng. - Nước cất,
III. Lý thuyết
- Khái niệm: tỷ trọng của một chất lỏng là tỷ số giữa khối lượng của chất đó với
khối lượng của cùng một thể tích nước, ở cùng một điều kiện.
- Gọi tỷ trọng của chất lỏng là d, khối lượng của chất lỏng và khối lượng của nước
ở cùng thể tích lần lượt là m và m0. Ta có:

Ta thấy tỷ trọng là một đại lượng không có thứ nguyên.

- Dùng cân điện để xác định khối lượng m và m0.
- Để đảm bảo cùng thể tích đo, ở đây khối chất lỏng và nước cất đều được sử dụng cùng
một lọ picnomet.
IV. Trình tự tiến hành thí ngiệm
1. Pha dung dịch gốc NaCl 20%.
- Dùng cân điện cân 20g NaCl. Sau đó cho 20g NaCl trong cốc có mỏ. Thêm từ từ
nước cất. Sử dụng đũa thuỷ tinh khuấy đều cho NaCl tan sau đó để lắng. Đổ phần dung
dịch đã tan vào bình định mức 100ml.
- Tiếp tục thêm nước cất vào phần muối còn lại trong cốc và lặp lại cho đến khi hoà
tan hết 20g NaCl. Thêm nước cất vào bình định mức đến thể tích 100ml rồi lắc đều, khi đó
ta đã thu được 100ml dung dịch gốc NaCl 20%.
2. Pha dãy dung dịch chuẩn gốc
- Từ dung dịch gốc NaCl 20% trên, ta tiếp tục pha các dung dịch có nồng độ lần
lượt là 4, 8, 12, 16%, mỗi dung dịch có thể tích 25ml theo quy tắc đường chéo.
- Sử dụng pipet chia vạch loại 10ml lấy chính xác thể tích gốc cho vào các bình
định mức đã được đánh số như sau:
Dung dịch 4% 8% 12% 16%
Thể tích gốc 5ml 10ml 15ml 20ml
- Thêm nước cất vào các bình đến thể tích 25ml.
- Lắc đều các bình định mức đựng các dung dịch.
3. Xác định tỷ trọng sử dụng lọ picnomet
Sử dụng cân điện xác định khối lượng:

24
 - Lọ picnomet khô: mK.
- Lọ picnomet đầy nước: mN.
- Lọ picnomet đầy dung dịch: mdd. Khối lượng dung dung dịch lần lượt là m4, m8,
m12, m16, m20.
- Lọ picnomet đầy dung dịch X chưa biết nồng độ: mX.
Vậy:
- Khối lượng của nước chứa trong lọ là mN-mK.
- Khối lượng của các dung dịch là mdd-mK.
- Tỷ trọng của dung dịch cần đo là
� ��� −��
� = =
�� �� −��
Tất cả các số liệu được điền vào bảng sau
Khối lượng mK mN m4 m8 m12 m16 m20 mX
Lần 1.
Lần 2.
Lần 3.
Trung bình
m

4. Xác định nồng độ dung dịch X

Từ bảng số liệu thu được vẽ đồ thị sự phụ thuộc của tỷ trọng dung dịch vào nồng
độ trong khoảng từ 0 đến 20%.
Chia tỷ xích sao cho đường biểu diễn d=f(C) gần trùng với phân giác của góc phần
tư thứ nhất.
Sử dụng phương pháp nội suy để từ tỷ trọng của dung dịch X đã đo được tìm ra
nồng độ của dung dịch.
5. Nhận xét kết quả
…..
…..
….
V. Câu hỏi kiểm tra
1. Tỷ trọng của chất lỏng phụ thuộc vào những yếu tố nào?
2. Nêu thêm một phương pháp có thể xác định tỷ trọng của hỗn hợp hai chất lỏng đồng tan.

25