ISSN 100727626 中国生物化学与分子生物学报 2009 年 5 月

CN 1123870ΠQ Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology 25 (5) :393～399

・特约综述・

从近年 Nobel 奖项看生命科学进展

3
倪菊华 , 周爱儒
( 北京大学医学部生物化学与分子生物学系 ,北京 100191)

摘要 本文分析了近 20 年 ( 1989～2008) 诺贝尔生理学或医学奖以及化学奖中与生命科学有关的

奖项资料 . 从基因表达调控与基因技术 、 细胞周期与细胞凋亡的分子机制 、
细胞信号转导的分子机
制、
泛素介导的蛋白质降解机制以及病原体研究 5 个方面进行概要归纳 . 它展示了近 20 年生命科
学的发展历程 ,供广大科研 、 教学人员及研究生参考 .
关键词 诺贝尔生理学或医学奖 ; 诺贝尔化学奖 ; 生命科学
中图分类号 Q5 ;Q78 ;O62

Twenty Years of Nobel Prize for Life Science

3
NI J u2Hua , ZHOU Ai2Ru
( Department of Biochemistry and Molecular Biology , Peking University Health Science Center , Beijing 100191 , China)

Abstract In this paper , we analyzed the information of the Nobel prize in physiology or medicine and
chemistry for the past twenty years ( 1989～2008) . The prize2winning achievements were categorized into five
aspects , including gene expression regulation and gene technology , the molecular mechanism of cell cycle and
apoptosis , the molecular mechanism of cellular signal transduction , the mechanism of ubiquitin2mediated
protein degradation and studies on pathogens. It will help to understand the advances in life sciences during
recent two decades.
Key words Nobel prize in physiology or medicine ; Nobel prize in chemistry ; life sciences

诺贝尔奖 (Nobel prize ) 是根据瑞典著名化学家 、 及化学奖中与生命科学有关的奖项资料 ( Table 1 ,

硝化 甘 油 炸 药 发 明 人 Alfred Bernhard Nobel ( 18332 Table 2) ,从基因表达调控与基因技术等 5 个方面进
1896) 遗嘱设立的 , 包括物理学 、 化学 、 生理学或医 行概要归纳 . 它展示了近 20 年来生命科学发展的
学、 文学及国际和平促进奖 , 颁发给上述领域内“在 重大里程碑 ,供广大科研 、 教学人员及研究生参考 .
前一年中对人类做出最大贡献的人”. 从 1901 年开
1 真核基因表达调控与基因技术
始 ,诺贝尔奖 5 个奖项按规定程序每年颁发 ; 1969
年增设了第 6 个奖项 ——
—诺贝尔经济学奖 . 20 世纪 50 年代末 , 生物学家们揭示了遗传信
诺贝尔奖的 3 个科学奖项 ( 物理学 、
化学 、
生理 息从 DNA 传递到蛋白质的中心法则 . 此后 , 科学家
学或医学 只颁发给那些在科学上具有高度创造性 、
) 们一直在探索遗传信息传递的调控机制 . 1961 年 ,
获得突破性研究成果的科学家 . 这就是为什么诺贝 法国科学家 Monod 和 Jacob 提出著名的操纵子学说 ,
尔奖受到国际科学界极大关注的重要原因 , 也是历 开创了基因调控研究的新纪元 . 此后的数十年 , 随
年诺贝尔生理学或医学奖在生命科学领域的重大研 着新方法 、新技术的不断涌现 ,基因表达调控研究迅
究进展及成果的直接见证 . 生命科学是一门交叉学 猛发展 .
科 ,其成果不仅体现在生理学或医学领域 ,还体现在
化学领域 . 诺贝尔化学奖从 1901 年至 2008 年共颁 收稿日期 :2009202225 ; 接受日期 :2009203205
国家自然科学基金资助 (No. 30770464)
奖 100 次 ,其中有关生命科学领域的获奖次数最多 ,
3
联系人 Tel :010282801622 ; E2mail : zhouar @bjmu. edu. cn
共有 38 次 ,这表明化学学科在解析生命现象方面取
Received : February 25 ,2009 ; Accepted : March 5 ,2009
得了重大进展 ,做出了重大贡献 . Supported by National Natural Science Foundation of China (No. 30770464)
本文分析了近 20 年诺贝尔生理学或医学奖以 3
Corresponding author Tel :010282801622 ; E2mail : zhouar @bjmu. edu. cn
394 中国生物化学与分子生物学报 25 卷

Table 1 The Nobel prize in physiology or medicine ( 198922008)

By Year Laureate ( Citizenship ) Awards

2008 Harald zur Hausen ( Germany) For his discovery of human papilloma viruses causing cervical cancer
Frang
oise Barré2Sinouss ( France) For their discovery of human immunodeficiency virus
Luc Montagnier ( France)
2007 Mario R. Capecchi (USA) For their discoveries of principles for introducing specific gene
Sir Martin J . Evans (United Kingdom) modifications in mice by the use of embryonic stem cells
Oliver Smithies (USA)
2006 Andrew Z. Fire (USA) For their discovery of RNA interference —gene silencing by double2
Craig C. Mello (USA) stranded RNA
2005 Barry J . Marshall (Australia) For their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in
J . Robin Warren (Australia) gastritis and peptic ulcer disease
2004 Richard Axel (USA) For their discoveries of odorant receptors and the organization of the
Linda B. Buck (USA) olfactory system
2003 Paul C. Lauterbur (USA) For their discoveries concerning magnetic resonance imaging
Sir Peter Mansfield (United Kingdom)
2002 Sydney Brenner (United Kingdom) For their discoveries concerning “ genetic regulation of organ
H. Robert Horvitz (USA) development and programmed cell death”
John E. Sulston (United Kingdom)
2001 Leland H. Hartwell (USA) For their discoveries of key regulators of the cell cycle
Tim Hunt (United Kingdom)
Sir Paul M. Nurse (United Kingdom)
2000 Arvid Carlsson ( Sweden) For their discoveries concerning signal transduction in the nervous
Paul Greengard (USA) system
Eric R. Kandel (USA)
1999 Gü
nter Blobel (USA) For the discovery that proteins have intrinsic signals that govern their
transport and localization in the cell
1998 Robert F. Furchgott (USA) For their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in
Louis J . Ignarro (USA) the cardiovascular system
Ferid Murad (USA)
1997 Stanley B. Prusiner (USA) For his discovery of prions —a new biological principle of infection
1996 Peter C. Doherty (Australia) For their discoveries concerning the specificity of the cell mediated
Rolf M. Zinkernagel ( Switzerland) immune defence
1995 Edward B. Lewis (USA) For their discoveries concerning the genetic control of early embryonic
sslein2Volhard ( Germany)
Christiane Nü development
Eric F. Wieschaus (USA)
1994 Alfred G. Gilman (USA) For their discovery of G2proteins and the role of these proteins in
Martin Rodbell (USA) signal transduction in cells

1993 Richard J . Roberts (United Kingdom) For their discoveries of split genes
Phillip A. Sharp (USA)

1992 Edmond H. Fischer ( Switzerland and USA) For their discoveries concerning reversible protein phosphorylation as a
Edwin G. Krebs (USA) biological regulatory mechanism

1991 Erwin Neher ( Germany) For their discoveries concerning the function of single ion channels in
Bert Sakmann ( Germany) cells

1990 Joseph E. Murray (USA) For their discoveries concerning organ and cell transplantation in the
E. Donnall Thomas (USA) treatment of human disease

1989 J . Michael Bishop (USA) For their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes
Harold E. Varmus (USA)
 第5期 倪菊华等 : 从近年 Nobel 奖项看生命科学进展 395

Table 2 The Nobel prize in chemistry for life science ( 198922008)

By year Laureate ( Citizenship ) Awards

2008 Roger Y. Tsien (USA) For the discovery and development of the green fluorescent protein , GFP
Martin Chalfie (USA)
Osamu Shimomura (USA)
2006 Roger D. Kornberg (USA) For his studies of the molecular basis of eukaryotic transcription
2004 Aaron Ciechanover ( Israel) For the discovery of ubiquitin2mediated protein degradation
Avram Hershko ( Israel)
Irwin Rose (USA)
2003 Peter Agre (USA) For the discovery of water channels
Roderick MacKinnon (USA) For structural and mechanistic studies of ion channels
1997 Paul D. Boyer (USA) For their elucidation of the enzymatic mechanism underlying the synthesis of
JohnE. Walker (United Kingdom) adenosine triphosphate (ATP)
For the first discovery of an ion2 transporting enzyme , Na , K 2ATPase
+ +
Jens C. Skou (Denmark)
1993 Kary B. Mullis (USA) For his invention of the polymerase chain reaction ( PCR) method
Michael Smith ( Canada) For his fundamental contributions to the establishment of oligonucleotide2
based , site2 directed mutagenesis and its development for protein studies
1989 Sidney Altman ( Canada , USA) For their discovery of catalytic properties of RNA
Thomas R. Cech (USA)

1. 1 揭示真核细胞的转录机制 — ——2006 年化学奖 控制活跃基因具有重要作用 . 作为一种研究基因功

真核基因的转录机制非常复杂 , 了解真核基因 能的方法 , 目前已经发展为几乎“家喻户晓”的“敲
转录水平的调控是研究高等生物基因表达的重要环 减”( knock2down) 技术 ,被广泛应用于基础生命科学 ,
节 . 美国结构生物学教授 Roger D. Kornberg ( 即小 并完全可能在将来产生新的治疗方法 .
Kornberg , 1959 年 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 获 得 者 1. 3 发现核酶 —
——1989 年化学奖
Arthur Kornberg 之子 ) 以酵母为模式生物 , 将现代生 1982 年 ,美国科罗拉多大学 Cech 研究小组在研
物化学技术与结构生物学研究技术相结合 , 先后制 究四膜虫 rRNA 前体的加工时 ,首次发现 rRNA 前体
备了 RNA 聚合酶 II 、 RNA 聚合酶 II 转录延长复合物 具有自我剪接作用 ,由此证明 RNA 具有独立催化功
(2001 年 ) 及 RNA 聚合酶 II2转录因子 TFIIB 复合物 能 . 为区别于传统的蛋白质催化剂 ,Cech 将这种具
(2004 年) 晶体 , 进而重建了 X2射线晶体衍射2电子 有催化活性的 RNA 命名为核酶 ( ribozyme) . 1983 年 ,
显微镜复合图 ,在原子水平演绎出酵母 RNA 聚合酶 美国耶鲁大学 Altman 研究小组在研究细菌 RNase P
与模板 DNA 相互作用 、 转录新生 RNA 分子的相关 时也发现了 RNA 的催化作用 . 而在此之前 , 人们一
过程 ,使我们首次在分子水平上理解真核细胞的转 直认为有生物催化剂作用的酶 , 其化学本质都是蛋
录机制 . 小 Kornberg 因此项成就荣获 2006 年诺贝尔 白质 . 核酶的发现 , 从根本上改变了“酶即蛋白质”
化学奖 . 的观念 ,使科学界对 RNA 在生命活动中的重要性有
1. 2发现 RNA 干扰现象 ———2006 年生理学或医 了更深刻的认识 . 两位科学家因此获得了 1989 年
学奖 诺贝尔化学奖 . 有人认为 ,RNA 在进化过程中可能
无论在生命起源还是分子进化中 ,RNA 都起着 是比 DNA 更早出现的生物大分子 .
重要作用 . 2006 年诺贝尔生理学或医学奖授予美国 细胞内有一类 RNA 被称为非编码 RNA ( non2
Fire 教授和 Mello 教授 , 以表彰他们发现了“RNA 干 coding RNA , ncRNA ) 或 非 信 使 小 RNA ( small non2
扰 ,双链 RNA 对基因的抑制”,这可能是一个调节遗 messenger RNA , snmRNA) ,包括催化性小 RNA ( small
传信 息 传 递 的 最 古 老 、最 保 守 和 最 基 本 的 机 制 . catalytic RNA ) 、小 片 段 干 扰 RNA ( small interfering
1998 年两位获奖教授发现细胞内双链 RNA 可以降 RNA , siRNA) 以及微小 RNA ( microRNA) 等 . 这些小
解 mRNA ,从而使得在细胞内直接指导蛋白质合成 RNA 在多种前体 RNA 的转录后加工 、
转运以及基因
的 RNA 失去作用 , 这个现象称为 RNA 干扰 ( RNA 表达过程的调控等方面具有非常重要的作用 . 目
interference) . RNA 干扰对参与抗病毒感染的防护 、 前 ,非编码 RNA 结构 、
功能及生物学意义研究已经
 396 中国生物化学与分子生物学报
成为生命科学研究的热门和前沿领域 .
1. 4 “靶向基因技术”— — —2007 年生理学或医学奖
基因 靶 向 技 术 ( gene targeting ) 是 指 利 用 细 胞
DNA 可与外源 DNA 的同源序列发生同源重组的性
质 ,定向改造生物某一基因的技术 . 借助这一技术 ,
人们可以按照预先设计的方式对生物遗传信息进行
精细改造 . 2007 年 , 诺贝尔生理学或医学奖授予美
国科学家 Capecchi 、
Smithies 和英国科学家 Evans , 以
表彰他们“将特异基因引入小鼠胚胎干细胞进行基
因修饰”, 也就是创建了一套完整的“靶向基因”技
术 . 这项技术使生物医学基础研究深入到了解单个
基因在动物体内的功能 , 同时为人类攻克某些遗传
性疾病提供了药物试验的动物模型 . 目前 , 已经创
建出 500 多种人类疾病的转基因小鼠模型 , 包括心
血管 疾 病 、神 经 退 行 性 疾 病 、糖 尿 病 以 及 肿 瘤 等
模型 .
1. 5 PCR 技术和寡核苷酸定点突变技术 —
年化学奖
美国化学家 Mullis 于 1985 年发明了聚合酶链
式反应 ( polymerase chain reaction , PCR) . 这是一项用
于扩增 DNA 的技术 , 反应两小时可使目标 DNA 扩
6 7
增 10 ～10 倍 . PCR 技术的发明源于 Mullis 一次深
夜驾车时的“灵感闪现”. 那天 ,他正开车去度周末 ,
路上思考着 DNA 测序所面临的问题 . 高速路两旁
的路灯和来往穿梭的车辆给了他灵感 , 脑海里猛然
闪现出“PCR”的想法 . PCR 技术创建后 , 迅速在医
学、法医鉴定 、 古生物基因分析和生物工程等方面广
泛应用 ,Mullis 也因此获得 1993 年诺贝尔化学奖 .
加拿大化学家 Smith 与 Mullis 分享了 1993 年诺
贝尔化学奖 ,他的主要贡献是发明寡核苷酸定点突
变 技 术 ( oligonucleotide2based , site2directed
mutagenesis) . 利用寡核苷酸定点突变技术 , 可以人
为地通过基因的改变来修饰 、 改造某一已知的蛋白
质 ,从而可以研究蛋白质的结构及其与功能的关系 、
蛋白质分子之间的相互作用等 . 作为分子生物学热
门领域的蛋白质工程 , 其研究方法和途径离不开寡
核苷酸定点突变这一技术 , 而且随着基因工程技术
在医学及其它领域内的不断渗透和应用 , 寡核苷酸
定点突变还有其更广泛的发展前景 .
1. 6 GFP 的发现及应用发展 —
——2008 年化学奖
2008 年 , 诺 贝 尔 化 学 奖 由 美 国 科 学 家
Shimomura 、
Chalfie 和钱永健 ( 即 Roger Y. Tsien , 华裔
科学家 ,我国著名物理学家钱学森的堂侄 ) 分享 , 以
表彰他们在绿色荧光蛋白 ( green fluorescent protein ,
25 卷
GFP) 研究和应用方面做出的突出贡献 . GFP 于 1962
年首次在一种水母 Aequorea victoria 中被观察到 . 从
那时开始 ,它就成为当代生物科学最重要的工具之
一 . 在 GFP 的帮助下 , 研究人员已经发展出多种方
法来观察先前不可见的过程 , 如大脑神经细胞的发
育和肿瘤细胞的扩散等 . 三位科学家的贡献分别
是 : Shimomura 首 次 从 Aequorea victoria 中 分 离 出
GFP ;Chalfie 证明了 GFP 作为多种生物学现象的发
光遗传标记的价值 ; 钱永健的主要贡献在于揭示
GFP 发出荧光的机制 . 同时 , 他拓展出绿色之外的
可用于标记的其它颜色 , 从而使科学家能够对各种
蛋白质和细胞施以不同的色彩 , 这使得在同一时间
跟踪多个不同的生物学过程成为可能 .
2 细胞周期与细胞凋亡的分子机制
细胞周期是指一个细胞经生长 、 分裂而形成两
—
—1993 个细胞所经历的全过程 ,分为 G1 期 、
S 期、
G2 期和 M
期 . 这 4 个阶段细胞的增殖受细胞周期调控机制的
严格控制 . 细胞周期的调控与凋亡 、 肿瘤发生等过
程密切相关 . 对细胞周期分子机制的研究 , 不仅使
我们能更加深入认识生命的本质 , 还可能通过针对
性的设计和筛选 ,开发出更专一 、 更有效地治疗肿瘤
和其它重大疾病的治疗药物和方法 .
2. 1 细胞周期的调控机制 — —
—2001 年生理学或医
学奖
2001 年诺贝尔生理学或医学奖授予美国肿瘤
学家 Hartwell 以及 2 位英国肿瘤学家 Nurse 和 Hunt ,
以表彰他们“发现了细胞周期的关键调节因子”, 即
细胞 周 期 蛋 白 依 赖 性 蛋 白 激 酶 ( cyclin2dependent
kinase , CDK) 和细胞周期蛋白 ( cyclin) . Hartwell 在上
世纪 70 年代初以单细胞生物芽殖酵母为材料 ,利用
遗传学方法 ,先后发现上百个突变后会导致细胞周
期异 常 的 基 因 , 称 为 细 胞 分 裂 周 期 ( cell division
cycle , CDC) 基因 . 其中 , CDC28 基因对细胞周期的
启动 ,即细胞能否通过限制点起关键作用 ,因此也被
称作“启动基因”. Hartwell 发现了细胞周期“检验
点”( checkpoint ) 机制及其在各期之间检查细胞周期
能否按序循进 、 正确执行的基本作用 .
Nurse 则以另一种酵母即裂殖酵母为实验材料 ,
发现了功能及编码蛋白均与 CDC28 非常相似的基
因 cdc2 ,并从高等生物中克隆到了类似的基因 ,从而
说明细胞周期的基本调节机制在进化过程中是保守
的 ,后来这类基因被统称作细胞周期蛋白依赖性激
酶 ( CDK) 基因 .
 第5期 倪菊华等 : 从近年 Nobel 奖项看生命科学进展
Hunt 则是从海胆中发现了 CDK 的“伴侣”— —
— 癌基因概念并克隆第一个癌基因 Src 以来 , 迄今已
细胞周期蛋白 ( cyclin) . Cyclin 与 CDK 蛋白形成复合
物 ,使 CDK 能发挥激酶活性 . 酵母细胞只有 1 个
CDK 基因 ,但有若干种 cyclin 基因 . 不同的 cyclin 在
不同的时期被合成 , 然后又被适时地降解 . 高等生
物含有多个 CDK ,每种 CDK 可与不同的细胞周期蛋
白结合 , 反之亦然 . 继 CDK 的发现 , 科学家们又陆
续发现或证明了一类 CDK 的抑制物 ( inhibitors of
CDKs , CKIs) ,它们与 CDK 复杂搭配更增加了细胞
周期的调节精度 . 有的 CDK 复合物ΠCKI 还参与调
节其它的生命活动 ,如神经细胞分化等 . 除细胞周期
蛋白 、 CKIs 外 ,CDK 活性还受到磷酸化 、
去磷酸化的
调节 . 细胞周期调控的复杂性 , 由此可见一斑 . 3 位
先驱的成果 ,构筑了细胞周期调控机制的框架 ,并迅
速推动了细胞周期 、 肿瘤发生与抑制机制等方面的
研究 ,从而形成目前日新月异的局面 .
2. 2 细胞凋亡机制的研究 — ——2002 年生理学或医
学奖
细胞凋亡 ( apoptosis ) , 即 I 型程序性细胞死亡
(type I program cell death) , 是指细胞在内 、 外因子的
严格控制下的一种有步骤 、 积极 主动 的生理性自
( )
行消亡的过程 . 细胞凋亡是正常胚胎发育和维护机
体自稳平衡所必需的生命现象 . 机体可通过细胞凋
亡清除自身免疫细胞 、 破坏肿瘤细胞和病毒感染细
胞 ,还可以清除 DNA 严重损伤的细胞 , 从而避免将
不正常的遗传物质传递给子代细胞 .
英 国 科 学 家 Brenner 、Sulston 和 美 国 科 学 家
Horvitz 因在细胞凋亡研究方面的卓越贡献而分享了
2002 年度诺贝尔生理学或医学奖 . 他们利用线虫作
为研究对象 ,先后发现了细胞凋亡是由基因控制的 ,
并发现了与之相关的一些基因 , 证实人体内也存在
相应的基因 . 继他们的发现之后 , 目前科学家对细
胞程序性死亡多种亚型有了更深入认识 . 对这些细
胞程序性死亡相关基因的研究 , 将有助于开发针对
癌症 、 艾滋病和老年痴呆症等多种疾病的新疗法 .
2. 3 细胞癌基因的发现 — ——1989 年生理学或医
学奖
癌基因 (oncogene ) 或原癌基因 ( pro2oncogene ) 最
初的定义是指在体外引起细胞转化 , 在体内诱发肿
瘤的基因 . 后来研究发现 ,癌基因实际上是细胞基因
组的正常组成成分 . 正常情况下 , 这些基因处于静
止或低表达状态 ,不仅对细胞无害 ,而且对维持细胞
正常功能具有重要作用 , 当其受到致癌因素作用被
活化 ,则可导致细胞癌变 . 自从上世纪 70 年代提出
397
发现 100 多个癌基因 . 1989 年诺贝尔生理学或医学
奖授予美国科学家 Bishop 和 Varmus , 以表彰他们在
癌基因研究方面的卓越贡献 .
癌基因的发现 , 激发科学家们以更大的热情研
究与肿瘤发生相关的其它基因 . 不久 , 人们发现了
存在 于 细 胞 内 的 另 一 类 基 因 — ——抑 癌 基 因 ( anti2
oncogene ) , 又 称 肿 瘤 抑 制 基 因 ( tumor suppressor
gene) . 抑癌基因也是细胞基因组正常成分 , 在正常
情况下对细胞生长起负调控作用 . 抑癌基因缺失或
突变失活 ,导致细胞生长失去负调控 ,可能引发细胞
的恶性转化和异常增生 . 随着对癌基因和抑癌基因
研究的不断深入 , 人们认识到这两类基因不仅涉及
肿瘤的发生 ,而且与许多重大疾病及生物学中一些
热点问题 ,如心血管疾病 、 细胞凋亡等都有十分密切
的关系 .
2. 4 生长因子的发现与研究 — —
—1986 年生理学或
医学奖
生长因子 ( growth factors) 是细胞合成与分泌的
多肽类物质 ,它们作用于靶细胞受体 ,将信息传递至
细胞内 ,调节细胞生长和增殖 . 1986 年度诺贝尔生
理学 或 医 学 奖 , 授 予 了 美 国 科 学 家 Montalcini 和
Cohen ,以 表 彰 他 们 在 发 现 和 研 究 神 经 生 长 因 子
( nerve growth factor , NGF) 、
上皮生长因子 ( epidermal
growth factor , EGF) 方面所做出的杰出贡献 . 这项重
大发现 ,揭示了生长因子是创伤愈合和组织修复过
程中不可或缺的因素 . 后来又有多个研究小组发现
了各种生长因子 , 如胰岛素样生长因子 ( IGF) 、
血小
板源生长因子 ( PDGF) 、
内皮细胞生长因子 ( ECGF)
等 ,这些基本上都是沿着 Montalcini 和 Cohen 的足迹
获得的研究成果 .
3 细胞信号转导的分子机制
细胞通讯 ( cell communication ) 是体内一部分细
胞发出信号 ,另一部分细胞接收信号并将其转变为
细胞功能变化的过程 . 细胞针对外源信息所发生的
细胞内信号传递及产生效应的全过程称为细胞信号
转 导 ( cellular signal transduction ) . 美 国 科 学 家
Sutherland 因发现环腺苷酸 ( cAMP) 在信号转导中的
作用 ,建立第二信使学说 ,开辟了细胞信号转导研究
的新领域 ,他也因此获得了 1971 年诺贝尔生理学或
医学奖 . 第二信使通常是一些小分子或离子 , 如
cAMP 、
cGMP 、
DAG 等 . 第二信使参与调节物质代谢 、
控制细胞的增殖与分化以及调节基因的转录 . 第二
 398 中国生物化学与分子生物学报
信使学说得到普遍承认后 , 细胞信号转导领域的研
究工作迅速展开 ,并取得了一系列丰硕成果 .
3. 1 G 蛋白及其在细胞信号转导中的作用 — ——
1994 年生理学或医学奖
自 Sutherland 发 现 第 二 信 使 cAMP 后 , 催 化
cAMP 生成的腺苷酸环化酶 ( adenyl cyclase , AC) 的活
化机制成为当时最引人注目的生物化学研究领域 .
美国科学家 Rodbell 于 1969 年首先证明了 AC 本身
不是外源信号的受体 , 接着发现 AC 的活化需依赖
GTP. 1971 年 , 另一位美国科学家 Gilman 分离到一
种 AC 失活的白血病细胞株 , 该细胞株的激素受体
完好 ,但不能产生 cAMP. 经细胞膜成分重组 , 他们
发现一种新的 GTP 结合蛋白为此信号通路所必需 ,
并最终纯化了该蛋白质 , 即 G 蛋白 ( G protein) , 由此
开辟了认识细胞内近千种 G 蛋白偶联受体信号转
导机制的新天地 . Rodbell 和 Gilman 因在 G 蛋白研
究中所做出的卓越贡献而分享了 1994 年的诺贝尔
生理学或医学奖 .
3. 2 气体分子也可作为信号分子 — —
—1998 年生理
学或医学奖
诺贝尔曾在研制安全炸药的实验过程中 , 发现
吸入硝酸甘油蒸汽会引起他剧烈的血管性 ( 充血性)
头疼 ,而且硝酸甘油在那个年代就已用于治疗心脏
病 , 但 机 理 不 明 . 80 年 代 , 美 国 3 位 药 理 学 家
Furchgott 、
Ignarro 以及 Murad 发现硝酸甘油及其它有
机硝酸酯能释放 NO , 它使血管平滑肌舒张 、 血管扩
张 ,硝酸甘油治疗心脏病的机理才得以阐明 . NO 是
气体分子 ,它在机体内由某一细胞产生 ,穿透细胞质
膜后 ,作为信号转导分子调节另一细胞的功能 ,这是
一种生物系统全新的信号传递模式 . 由于这一发
现 ,上述 3 位科学家获得了 1998 年诺贝尔生理学或
医学奖 . 除 NO 外 ,另一些气体分子如 CO 、
H2 S 等也
陆续被证明具有第二信使功能 .
3. 3 蛋白质可逆性磷酸化修饰是重要的信号通路
开关 — —
—1992 年生理学或医学奖
蛋白质磷酸化是指 ATP 或 GTP 的γ2磷酸基转
移到底物蛋白质上的过程 . 此过程由蛋白激酶催
化 ,逆过程为蛋白质脱磷酸 ,由蛋白磷酸酶催化 . 蛋
白质的可逆性磷酸化修饰是机体的一个重要调节方
式 ,细胞周期调控 、 细胞信号转导 、
机体代谢调节以
及某些肿瘤的发生 , 都与此过程有关 . 美国生化学
家 Fischer 和 Krebs 因发现可逆性蛋白质磷酸化过程
是生物的自身调节机制而获得 1992 年的诺贝尔生
理学或医学奖 . 可逆性蛋白质磷酸化过程的发现 ,
25 卷
在生物化学研究发展史上具有特别的意义 , 同时对
某些疾病的病因与治疗的研究也有很大价值 .
4 蛋白质降解的分子机理
泛素介导蛋白质的降解 ———2004 年化学奖
蛋白质是生物体的重要组成成分和生命活动的
基本物质基础 ,也是生物体中含量最丰富的生物大
分子 . 生物体内的蛋白质处于不断合成和降解的动
态平衡中 . 近几十年来 , 关于蛋白质合成 、
修饰 、
转
运等方面的研究成果很多 , 并且有多次诺贝尔奖授
予从事这方面研究的科学家 . 蛋白质降解过程在生
物体内普遍存在 , 例如食物中蛋白质在消化道被降
解为氨基酸 , 随后被人体吸收 . 科学家对这一过程
研究得较为透彻 , 因此很少有人对蛋白质降解问题
感兴趣 .
以色列科学家 Ciechanover 、
Hershko 和美国科学
家 Rose 却独辟蹊径 ,于上世纪 70 年代至 80 年代间 ,
致力于蛋白质降解机制的研究 , 并发表了一系列论
文 ,揭 示 了 泛 素 调 节 的 蛋 白 质 降 解 机 理 . 泛 素
( ubiquitin) 是一种由 76 个氨基酸残基组成的多肽 ,
因其广泛存在于真核细胞而得名 . 泛素介导的蛋白
质降解是一个复杂过程 . 首先 , 由泛素与待降解的
蛋白质形成共价连接 ,使其标记并被激活 ,此过程称
为泛素化 . 随后 , 泛素化蛋白质被蛋白酶体特异性
识别并被降解 . 泛素化过程需要 E1 、E2 和 E3 三种
酶参加 ,并需要消耗 ATP. 此后大量研究证实 ,泛素
介导的蛋白质降解过程具有重要的生理意义 , 它不
仅能清除错误的蛋白质 , 而且对细胞周期 、 DNA 复
制及染色体结构都有重要的调控作用 . 上述 3 位科
学家在蛋白质降解机制研究方面的成就具有开创性
的意义 ,他们也因此荣获 2004 年度诺贝尔化学奖 .
5 几类病原体的研究
诺贝尔生理学或医学奖对病原体方面的研究成
果也颇为青睐 . 德国科学家 Hausen 及两名法国科学
家 Barre2Sinoussi 和 Montagnier 因发现 2 种引发人类
致命疾病的病毒 HPV 和 HIV 而荣获 2008 年度诺贝
尔生理学或医学奖 . 1997 年度和 2005 年度的诺贝
尔生理学或医学奖也授予在病原体研究方面有卓越
贡献的科学家 .
有关 HPV 和 HIV 的研究 —
5. 1 ——2008 年生理学
或医学奖
世界卫生组织的统计资料表明 , 宫颈癌在全球
女性肿瘤死亡率中位居第二 , 在一些发展中国家甚
 第5期 倪菊华等 : 从近年 Nobel 奖项看生命科学进展
至居于首位 . 全球每年大约有 50 万例新发宫颈癌
病例 ,每年约有 20 万人死于宫颈癌 . 德国病毒学教
授 Hausen 十多年来一直致力于研究人乳头状瘤病
毒 ( human papillomavirus , HPV ) 与宫颈癌之间的关
系 ,最终发现某些类型的 HPV 就是宫颈癌的致病元
凶 ,使得宫颈癌成为迄今病因最明确的一种癌症 .
Hausen 的发现为 HPV 的诊断性检测以及宫颈癌预
防性疫苗的研发铺平了道路 , 帮助人类在癌症的研
究上向前迈出了一大步 . Hausen 教授因此项卓越成
就获得 2008 年诺贝尔生理学或医学奖 .
1981 年 , 人类免疫缺陷病毒 ( human immunode2
ficiency virus ,HIV) 在美国首次被发现 . 该病毒破坏
人体的免疫系统功能 , 从而导致获得性免疫缺陷综
合征 (AIDS , 即艾滋病 ) . 目前 , 全球艾滋病感染者
和患者约 3300 万 , 每年约有 200 万人死于艾滋病 .
法国科学家 Barre2Sinoussi 和 Montagnier 在上世纪 80
年代成功复制出 1 型艾滋病病毒 ( HIV21 ) 基因组片
段 ,最终发现了艾滋病毒复制机理 ,由此确立了诊断
艾滋 病 毒 感 染 者 的 方 式 , 这 两 位 科 学 家 因 此 与
Hausen 教授分享了 2008 年诺贝尔生理学或医学奖 .
5. 2 朊蛋白 , 一种新的传染机制 — ——1997 年生理学
或医学奖
人们所熟知的传染病的致病因素如细菌 、 病毒 、
真菌和寄生虫等 ,都具有核酸类遗传物质 ,而朊病毒
(prions) 则是美国生物化学家 Prusine 发现的一类新
的人类传染病致病因素 — ——一种比病毒还小的蛋白
质样病原体 ———仅由朊 ( 病毒) 蛋白 (prion protein) 构
成 ,不含有基因组 . 朊蛋白有两种存在形式 : 一种是
正常的 、不致病的原型朊蛋白 PrPc ,存在于正常人和
哺乳动物神经细胞表面 ; 另一种是致病的羊瘙痒病
型朊 蛋 白 PrPSc. 当 某 些 因 素 导 致 PrPc 转 变 为
PrPSc ,形成具有稳定构象的长纤维时 , 可逐步损伤
神经组织 ,导致人或动物患与痴呆型脑病类似的朊
病毒病 ( prion diseases) , 如克雅病 、
库鲁病 、GSS 病 、
疯牛病等 . Prusine 在研究引起克雅病的病原体过程
中发现了朊蛋白 , 并在其致病机理的研究方面做出
了杰出贡献 ,因而获得 1997 年诺贝尔生理学或医学
奖 . 朊蛋白的发现有助于我们理解一些神经退行性
疾病如 Alzheimer 病的发病机理 , 同时也是研究“构
象病” 和有关药物开发的理论基础 .
5. 3 溃疡病与幽门螺旋杆菌 — ——2005 年生理学或
医学奖
胃炎和消化性溃疡是人类的常见病 , 人群中约
10 %患过此病 . 上世纪 80 年代以前 , 医学界普遍认
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为 , 慢性胃炎和消化道溃疡的病因及发病机理很复
杂 ,生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引
发原因 . 然而 ,澳大利亚病理学家 Warren 和内科医
生 Marshall 研究发现 , 胃和十二指肠幽门螺旋杆菌
感染是消化性溃疡的病因 , 他们的研究成果使原先
病因不明 、
难以治愈的慢性病 ,变成了一种采用短疗
程的抗生素和胃酸分泌抑制剂就可治愈的疾病 . 他
们为改善人类生活质量做出了重要贡献 , 因而荣获
2005 年诺贝尔生理学或医学奖 .
6 结语
20 世纪后半叶 ,生命科学各领域所取得的巨大
进展 ,特别是分子生物学的突破性成就 ,使生命科学
在自然科学中的位置起了革命性的变化 . 进入 21
世纪 ,生命科学继续蓬勃发展 , 该领域的诸多难题 ,
如生命的起源 、 记忆与思维的分子机理 、 衰老的本
质、肿瘤的防治等将获得重大突破 ,这也为生命科学
工作者的研究领域带来了前所未有的广阔前景 .
纵观历年诺贝尔奖的获奖成果 ,我们不难发现 ,
诺贝尔奖 100 多年的颁奖史 , 既是科学发展历程的
缩影 ,也是一部创新发展的历史 . 作为人类智慧杰
出代表的诺贝尔奖获得者 ,他们无一不是创新人才 ,
无不具备矢志不渝的创新精神 . 此外 , 浓厚的科学
兴趣 、严谨的科学态度 、
长期奋斗和坚持真理的执着
精神 ,也是所有诺贝尔奖获得者的共同特点 .
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