TỔNG HỢP HỮU CƠ

GVHD: VÕ THẾ KỲ
OUR TEAM
Members
Lương Thị Diễm Phúc - 21134291

Nguyễn Vũ Hà Lâm - 21135661

Thái Phú Quý - 21121581

Trần Đăng Khôi - 21139881

TỔNG HỢP DƯỢC_ THUỐC KHÁNG SINH METRONIDAZOL

Tổng quan

Những phản ứng, tổng hợp

Ứng dụng và đặc tính

Kết luận
Lý do chọn về tài
METRODIAZOL là một trong những loại kháng sinh được tổ
chức y tế thế giới (WHO) đưa vào danh sách những loại
thuốc thiết yếu.
Với từ khóa thuốc kháng sinh METRODIAZOL ở các công
cụ tìm kiếm ở Việt Nam, hầu như chúng ta chỉ có thể tìm
được rằng nó có trong các sản phẩm nào và các tác dụng
tuyệt vời của nó.
Liệu METRODIAZOL có tốt như quảng cáo, liệu nó có ảnh
hưởng đến sức khỏe gì không, nó còn có các tên gọi khác
chứ, nó được sản xuất như thế nào, quy trình ra sao?
Tổng quan
Metronidazole là một loại thuốc
kháng sinh nitroimidazole được sử
dụng đặc biệt cho vi khuẩn kỵ khí và
động vật nguyên sinh. Metronidazole
là một loại thuốc kháng sinh, thuốc
diệt amip và thuốc chống động vật
nguyên sinh. Đây là thuốc được lựa
chọn cho giai đoạn đầu của nhiễm
trùng Clostridium difficile từ nhẹ đến
trung bình.
Tổng quan
TÊN GỌI CỦA METRONIDIZOL

Tên theo IUPAC: 2- (2-metyl-5-nitroimidazol-1-yl)etanol

Tên theo InChI: InChI=1S/C6H9N3O3/c1-5-7-4-6(9(11)12)8(5)2-3-
10/h4,10H,2-3H2,1H3
Tên khác: Metronidazole; Anagiardil; Trichazol
Metronidazol có các tên thương mại (biệt dược) là: Flagyl, Lamblit,
Vinphazin, Eumin, Flagemona, Flagesol
 TÍNH CHẤT VẬT LÝ
- Metronidazole có dạng tinh thể màu trắng hoặc hơi vàng,dễ bị biến
màu dưới tác động của ánh sáng. Có mùi nhẹ, vị đắng và mặn. Tinh thể màu
kem (tinh thể màu trắng đến vàng nhạt hoặc dạng bột tinh thể).
- Nhiệt độ nóng chảy 158 - 160 độ C.
- Độ hòa tan: 1g/100 ml ở 20°C: 1,0g trong nước; 0,5g trong ethanol; dưới
0,05g trong ether, chloroform; sol trong axit loãng; Sparingly sol trong
dimethylformamide

- Tan trong acid vô cơ loãng, trong nước là 11.000mg/L ở nhiệt độ 25 độ C

- Dung dịch nước bão hòa có độ pH là 5,8
- Metronidazole là một dẫn xuất 5-nitroimidazole.
- Trọng lượng phân tử: 171,15 g/mol
- Hằng số phân ly: pKa = 2,38
DƯỢC LỰC HỌC

Metronidazole điều trị bệnh giun chỉ, nhiễm trichomonas và nhiễm

giardia, gây ra cả hoạt động kháng khuẩn và chống độc tố.
Metronidazole là một phương pháp điều trị hiệu quả cho một số bệnh
nhiễm khuẩn kỵ khí.

Một lưu ý về co giật và bệnh thần kinh và gây ung thư. Điều quan trọng
là phải nhận thức được nguy cơ mắc bệnh thần kinh ngoại biên và co
giật liên quan đến metronidazole, đặc biệt là ở liều cao hơn.
Chỉ nên dùng metronidazole khi cần thiết về
mặt lâm sàng và chỉ cho các chỉ định đã được
phê duyệt.
 NHỮNG PHẢN ỨNG,
TỔNG HỢP THUỐC KHÁNG SINH
 NHỮNG PHẢN ỨNG,
TỔNG HỢP THUỐC KHÁNG SINH
Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp Metronidizol

Phương pháp tổng hợp truyền thống

Lấy 4-nitroimidazole làm nguyên liệu ban đầu, và ba bước phản ứng methyl hóa nitơ và bổ
sung nucleophilic được thực hiện để cuối cùng tạo thành carbamate. Trong đó, các tác nhân
methyl hóa truyền thống được sử dụng trong bước đầu tiên của phản ứng methyl hóa nitơ,
chẳng hạn như dimethyl sulfate, methyl trifluoromethanesulfonate, methyl iodide và các loại
tương tự.
Do những hóa chất có độc tính cao hoặc độc hại cao và không rẻ, và trichloro-acetyl
isocyanate hoặc dibutyl thiếc oxit được sử dụng trong bước thứ ba có độc tính cao và không rẻ,
để chi phí tăng lên và phương pháp không thân thiện với môi trường; Ngoài ra, điều kiện khan
và yếm khí không dễ vận hành.
Phương pháp tổng hợp xanh
Một phương pháp tổng hợp xanh của metronidazole bao gồm các
bước sau
Bước 1: Thực hiện phản ứng methyl hóa nitơ trên 4-nitroimidazole và metanol
dưới tác dụng của chất xúc tác để tạo ra 1-methyl-5-nitroimidazole;
Bước 2: Thực hiện phản ứng bổ sung nucleophilic trên 1-methyl-5-nitroimidazole
và paraformaldehyd để tạo ra 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole;
Bước 3: 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole và urê được nung nóng để
phản ứng với sự có mặt của máy gia tốc để tạo ra sản phẩm đích của
metronidazole.
Công thức phản ứng của tuyến tổng hợp được hiển thị như sau:

thay thế metanol ở bước 1 của phương pháp tổng hợp metronidazole bằng
metanol khử trùng để thu được dẫn xuất deuterated (D) của metronidazole 3-
metronidazole).
 Phương pháp tổng hợp xanh
Dẫn xuất khử trùng (D) của metronidazole 3-metronidazole) bao gồm các bước sau:
Bước 1: Thực hiện phản ứng methyl hóa nitơ-deuterium trên 4-
nitroimidazole và metanol khử trùng dưới tác dụng của chất xúc tác để
tạo ra 1-trideuteriomethyl-5-nitroimidazole;
Bước 2: Thực hiện phản ứng bổ sung nucleophilic trên 1-trideuteromethyl-
5-nitroimidazole và paraformaldehyd để tạo ra 1-trideuteromethyl-2-
hydroxymethyl-5-nitroimidazole;
Bước 3: nung nóng 1-trideuteriomethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole
và urê để phản ứng với sự có mặt của máy gia tốc để tạo ra sản phẩm
mục tiêu D 3-metronidazole.
Công thức phản ứng của tuyến tổng hợp được hiển thị như sau:

Phương pháp tổng hợp của metronidazole và phương pháp tổng hợp dẫn xuất khử trùng của metronidazole chỉ
khác nhau ở các nguyên liệu thô trong bước 1, cụ thể là metanol và metanol khử trùng, và các điều kiện khác là
nhất quán.
Phương pháp tổng hợp xanh
Một phương pháp tổng hợp xanh của metronidazole và các dẫn xuất deuterated của
chúng bao gồm các bước sau:
Bước 1: Thực hiện phản ứng methyl hóa nitơ hoặc phản ứng methyl hóa nitơ
deuterium trên 4-nitroimidazole và metanol hoặc metanol khử trùng dưới tác
dụng của chất xúc tác để tạo ra 1-methyl-5-nitroimidazole hoặc 1-
trideuteromethyl-5-nitroimidazole;
Bước 2: Thực hiện phản ứng bổ sung nucleophilic trên 1-methyl-5-nitroimidazole
hoặc 1-trideuteromethyl-5-nitroimidazole và paraformaldehyd để tạo ra 1-
methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole hoặc 1-trideuteromethyl-2-
hydroxymethyl-5-nitroimidazole;
Bước 3: nung nóng 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole hoặc 1-
trideuteromethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole và urê với sự có mặt của máy
gia tốc để phản ứng để tạo ra sản phẩm đích của metronidazole hoặc dẫn xuất
khử trùng của metronidazole (D) 3-metronidazole).
 NHỮNG PHẢN ỨNG,
TỔNG HỢP THUỐC KHÁNG SINH

Phương pháp điều chế từ ethylenediamine

Giai đoạn 1

Cho 1 đến 1,05 mol AcOH (ở dạng dung dịch nước 20-85%) được thêm vào cùng
với nước lạnh và khuấy cùng 0,5 mol ethylenediamine (ở dạng dung dịch 20-85%).
Phương pháp điều chế từ ethylenediamine

Cơ chế phản ứng

Step 1 Step 3

Step 2 Step 4

+
xử lý bằng CaO

Cho 43 gam (0,75 mol) canxi oxit 97,5% được thêm vào và thiết bị ngưng tụ
hướng xuống được thay thế bằng thiết bị ngưng tụ hồi lưu làm mát bằng không
khí.
Giai đoạn 2: Tạo 2-Methylimidazole bằng nikel

16,8 g (I) được thêm vào 0,7-3,3 g ẩm (hoặc rửa bằng cồn) Bột niken Raney. Hỗn hợp này được gia
nhiệt nhanh chóng đến 170-175 độ C dưới thiết bị ngưng tụ hồi lưu làm mát bằng không khí, nhờ
đó quá trình giải phóng hydro nhanh chóng bắt đầu.
Giai đoạn 3: Nitrat hóa 2-Methylimidazole hóa để tạo thành 2-methyl-4-nitroimidazole:

Cơ Chế

Hỗn hợp gồm 276 ml nước, 352 ml H2SO4 93%, 576 g Na2SO4 khan và 164 g (2 mol) II được
kiềm chế trong thiết bị phản hồi lưu, đồng thời đun nóng khối lượng đến 130 độ C. Sau đó, một
phần 252 ml HNO3 đặc (5,2 mol) được thêm dần vào dung dịch nóng từ phễu nhỏ giọt có
khuấy và đun nóng.
Giai đoạn 4: Alkyl hóa với ethylene oxit hoặc 2-chloroetanol để tạo thành metronidazole

Cơ Chế

Cho 100 ml Ac20 được thêm vào cùng nước lạnh và khuấy cùng 76 ml H3PO4 85% với tốc độ sao cho nhiệt
độ của hỗn hợp không tăng quá 70-90 độ C. Một phần 63,5 g (0,5 mol) III được thêm vào hỗn hợp. Hỗn
hợp được khuấy cho đến khi (III) hòa tan hoàn toàn, sau đó làm nguội đến 25°C và ở nhiệt độ này, 120 ml
(2,5 mol) ethylene oxit được thêm vào trong khoảng thời gian từ 1-1,5 giờ, với khuấy mạnh và làm lạnh
bằng đá sau đó được pha loãng với với 800 ml nước và giữ ở 2-5 độ C trong 4-5 giờ.
Phương pháp sản xuất Metronidazale:
Giai đoạn 1: Nitrat hóa hỗn hợp:
Cho 270 kilogam acid formic có nồng độ 85% -90% theo
khối lượng được đưa vào phản ứng hydroxyl hóa và
kiểm soát nhiệt độ 15-35oC thêm dầu vitriol 160-180
kilogamđể tạo hỗn hợp nitrat hóa trong khi khuấy
động.
Giai đoạn 2: Phản ứng hydroxyl hóa:
Cho 400-430 kilogam 2-5-nitro imidazole đưa vào phản
ứng hydroxyl hóa, hỗn hợp nitrat hóa được đặt trong
đó, khuấy đều làm nóng lên đến 80-90oC, imidazole 2-
5-nitro hòa tan lớp cách nhiệt phía sau Hoàn toàn
trong 10-15 phút, thêm lại 260-300 kilogam oxyethane,
55-60 kilogam dầu vitriol 55-60, chất lỏng hydroxyl hóa
thế hệ sau phản ứng.
Giai đoạn 3: Thu hồi axit formic:
Chất lỏng hydroxyl hóa ở giai đoạn 2 thu được tiến tới bình
đun tĩnh, kiểm soát nhiệt độ 65-90oC, kiểm soát độ kín chân
không và áp suất 0,085-0,095MPa, chưng cất dưới áp suất,
cắt là axit formic. Quá trình này có thể thu hồi axit formic
hoàn toàn không phản ứng trong chất lỏng hydroxyl hóa để
giảm chi phí. Đồng thời, (axit formic và nước tạo thành
azeotrope và gây ra hiệu ứng phục hồi cần thiết trong chất
lỏng hydroxyl hóa, không thêm chất phụ trợ trong quá trình
này, nói chung có thể thêm chất phụ trợ để giúp thu hồi axit
formic, thường không cho rằng chưng cất thẳng sẽ thu hồi
axit formic) chỉ có thể thu hồi axit formic, không những
không thể gây ô nhiễm sản phẩm phản ứng, và quá trình
này rất đơn giản,sử dụng ấm đun nước thông thường hoặc
trong và tĩnh bằng cách lắp thêm bình ngưng và máy hút
chân không để có được sản phẩm cuối cùng. Ngoài ra, bước
này có thể thu hồi 70% trong phản ứng thuận nghịch do
axit formic phản ứng hoàn toàn không.
Phương pháp sản xuất Metronidazale:
Giai đoạn 4: Trung hòa lần một:
Phần cặn mà men rượu ly tâm ở giai đoạn 7 (lần sản xuất cuối cùng hoặc lần trước thu được) và
giai đoạn 3 quá trình chưng cất thu được trong lần đầu tiên và tĩnh lặng, kiểm soát nhiệt độ 35-
40oC, nhỏ giọt kiềm đến độ pH là 2,2-2,6; được làm lạnh đến 15-20oC để kết tinh, tách chất lỏng-
rắn sau khi quá trình kết tinh hoàn tất (như bộ lọc ly tâm hoặc bộ lọc loại bỏ, v.v.) thu được một
phần nước trong và men rượu và hoàn toàn không phản ứng 2-5-nitro imidazole, thu hồi
imidazole 2-5-nitro thu được và có thể được sử dụng làm nguyên liệu thô tổng hợp vào lần tiếp
theo. Bởi vì giai đoạn 3 thu hồi axit formic, lượng kiềm mà quá trình trung hòa được sử dụng sẽ
giảm rõ rệt. Đặc biệt, phương pháp axit formic hiện tại được sản xuất một tấn metronidazole cần
khoảng 5,2 tấn xút lỏng (dung dịch NaOH 32% khối lượng),thực hiện phương pháp do sáng chế
cung cấp, chỉ cần khoảng 3,0 tấn xút lỏng (dung dịch NaOH 32% khối lượng), lớn hơn, giảm thiểu
việc sử dụng kiềm, giảm xả nước thải đồng thời, giảm giá thành sản xuất.
Giai đoạn 5: Trung hòa lần hai:
Giai đoạn 4 thu được một phần nước trong và men rượu tiến hành ở lần thứ hai và tĩnh, kiểm soát
nhiệt độ 35-45oC, đó là 10-10,5 rằng kiềm được trung hòa đến pH, ở 10-25oC kết tinh 30-60 phút,
tách chất lỏng rắn sau khi kết tinh hoàn thành (như bộ lọc ly tâm hoặc loại bỏ, ….), thu được sản
phẩm thô metronidazole và hai phần nước trong và men rượu;
Phương pháp sản xuất Metronidazale:
Giai đoạn 7: Tinh chế sản phẩm:
Giai đoạn 6: Trung hòa lần ba:
Sản phẩm thô metronidazole cho vào ấm tinh chế, thêm
Ở giai đoạn 5 thu được hai phần nước trong và men
nước tinh khiết lần lượt, giai đoạn 5 thu được bị khử màu,
rượu tiến hành ở giai đoạn 3 và tĩnh lặng, dưới 50oC với
mất màu sau 40-60 phút, ép lọc, ép lọc chất lỏng được
axit, được trung hòa đến pH, kết tinh ở mức 5-7; 35-45oC,
tiến hành kết tinh (sử dụng chất kết tinh để cải thiện độ
rắn -Tách chất lỏng sau khi quá trình kết tinh hoàn tất
tinh khiết của quá trình kết tinh), khuấy kết tinh 10-25oC,
(như bộ lọc ly tâm hoặc loại bỏ, v.v.) thu được imidazole
sau khi hoàn thành kết tinh, tách chất lỏng rắn (như bộ
2-5-nitro không phản ứng và nước thải (có thể trực tiếp
lọc ly tâm hoặc bộ lọc loại bỏ, v.v.) thu được men rượu ly
gửi đến cửa hàng vệ sinh của công ty để xử lý xả phía
tâm (quay lại ở bước (4) để pha loãng sản phẩm phản
sau), thu hồi hoàn toàn imidazole 2-5-nitro thu được và
ứng) và chất rắn metronidazole, và sấy khô chất rắn
có thể được sử dụng làm nguyên liệu thô tổng hợp vào
metronidazole thu được sản phẩm metronidazole..Trong
lần tiếp theo.
đó, trong phương pháp hiện tại, hiệu suất của
metronidazole là 70% -75%,và năng suất của phương
pháp axit formic hiện có hơn có sự nâng cao rõ ràng
Trong đó, ở giai đoạn 2, oxyethane và dầu vitriol lần lượt
được thêm vào để kiểm soát tốc độ phản ứng gấp nhiều
lần trong 240-300 phút, khiến cân bằng phản ứng cải
thiện hơn nữa hiệu suất phản ứng.
ỨNG DỤNG
Ứng dụng

Kháng sinh metronidazol thường

điều trị các trường hợp nhiễm
khuẩn với tác nhân gây bệnh có
thể từ vi khuẩn kị khí và vi khuẩn
hiếu khí hay kỵ khí hỗn hợp trong
ổ bụng, huyết, da, âm đạo,…
Ứng dụng
Thuốc kháng sinh Metronidazol được sử dụng trong điều trị bệnh do amip (lỵ amip, áp xe gan)
Metronidazol có tác dụng diệt khuẩn tốt dùng đường uống để điều trị các thể nhiễm
amip cấp ở đường ruột và áp xe gan do amip gây ra bởi Entamoeba histolytica.
Thuốc không được khuyên dùng cho trường hợp người bệnh có kén amip không có
triệu chứng bệnh do tác dụng của metronidazol hạn chế với E. histolytica ở trong
kén.
Thuốc kháng sinh Metronidazol được sử dụng trong viêm loét miệng, trứng cá đỏ
Vết loét được gây ra bởi virus herpes. Kích thước nhỏ giống như đầu đinh, các tổn
thương tập trung thành từng chùm với khoảng 10 – 100 nốt, các bờ không
đều.Trường hợp vết viêm loét miệng nặng, lâu ngày chưa khỏi kết hợp thêm một loại
kháng sinh đặc hiệu cho vùng răng miệng là metronidazol.
Ứng dụng

Nhiễm Trichomonas vaginalis ở đường tiết niệu – sinh dục

- Nhiễm Trichomonas có triệu chứng - Nhiễm Trichomonas không triệu chứng

Metronidazol được chỉ định cho điều trị Metronidazol được chỉ đinh cho điều trị
nhiễm T. vaginalis ở nam và nữ giới nếu đã nhiễm T. vaginalis không triệu chứng ở
có kết quả xét nghiệm phù hợp xác nhận nữ giới khi nghi ngờ vi khuẩn này gây
(lấy mẫu dịch và nuôi cấy). viêm nội mạc tử cung, viêm tử cung hoặc
- sướt cổ tử cung.
 Ứng dụng
Đặc tính của thuốc

Cơ chế tác dụng

- Ngăn cản sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn
Các kháng sinh này chỉ tác động ở giai đoạn sinh sản của vi khuẩn
như nhóm b-lactamin, vancomycin.
- Làm biến đổi màng nguyên sinh chất của vi khuẩn
Các kháng sinh này tác động ở cả giai đoạn sinh sản và không sinh sản của vi khuẩn. Tại những vị
trí tác động của kháng sinh, màng nguyên sinh chất bị biến đổi và để thoát các chất có trọng
lượng phân tử thấp ở bên trong tế bào ra ngoài, như vancomycin, baxitraxin, novobioxin các kháng
sinh này vừa ức chế tổng hợp thành tế bào vừa làm đảo lộn cấu trúc màng nguyên sinh chất.
- Cản trở tổng hợp protein và acid nucleic trong tế bào
+ Ức chế tổng hợp nucleotid: các kháng sinh có tính chất chống u
+ Ức chế tổng hợp ADN: acid nalidixic, griseofulvin
+ Ức chế sao chép thông tin di truyền và tổng hợp ARN: actinomycin
+ Ức chế tổng hợp protein
Ứng dụng
Đặc tính của thuốc

Động lực học

- Cơ chế hấp thu:
Hấp thu: ít nhất 80% liều uống metronidazol được hấp thu qua đường tiêu hóa.
-Phân bố:
Metronidazol được phân bố rộng rãi trong hầu hết các mô và djch cơ thể như xương, mật, nước bọt, dịch phổi, dịch màng
bụng, dịch tiết âm đạo, tinh dịch, dịch não tủy, các áp xe gan và não. Dưới 20% metronidazol gắn kết với protein huyết
tương. Metronidazol qua nhau thai dễ dàng. Thuốc được phân bố vào sữa mẹ với nồng độ tương đương với nồng độ của
thuốc hiện diện trong huyết tương.
- Chuyển hóa:
Chuyển hóa xấp xỉ 30 - 60% metronidazol được chuyển hóa qua gan bằng sự hydroxy hóa, sự oxy hóa chuỗi phụ và liên
hợp glucuronid. Chất chuyển hóa chính là 2 - hydroxy metronidazol có hoạt tính kháng vi khuẩn và động vật nguyên sinh.
- Bài trừ:
Thời gian bán thải của metronidazol trong huyết tương khoảng 6 - 8 giờ ở người lớn có chức năng thận và gan bình
thường. Thời gian bán thải của metronidazol trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi những thay đổi về chức năng
thận, tuy nhiên, thời gian này kéo dài hơn ở bệnh nhân suy chức năng gan. Phần lớn liều uống của metronidazol được đào
thải qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa, một lượng nhỏ xuất hiện trong phân.
 KẾT LUẬN

Khi xã hội ngày càng phát triển cùng với nhu cầu về y học của loài người mà đã có rất nhiều phương pháp
nghiên cứu được phát minh ra để điều chế thuốc kháng sinh. Ngày nay, có nhiều quy trình sản xuất
Metronidazol được nghiên cứu và cải tiến cũng như đề xuất với nhiều phương pháp hóa học xanh để tăng
hiệu suất tổng hợp và tối ưu hóa kinh phí. Bên cạnh đó việc tổng các dẫn xuất của Metronidazol cũng được
đầu tư và phát triển nhiều để nghiên cứu về các đặc tính kháng sinh tương tự như Metronidazol.
Các phương pháp điều chế thuốc kháng sinh Metronidazol đã được tìm hiểu ở nội dung trên đã cho chúng
ta thấy các cơ chế tổng hợp cũng như giai đoạn lịch sử hình thành để tìm ra phương pháp phù hợp và cho
hiệu suất cao nhất. Sự cải tiến này song hành cùng việc áp dụng hóa học xanh để làm vừa cải thiện về các
vấn đề về môi trường khi sử dụng và tạo ra các sản phẩm phụ của phương pháp tổng hợp cũ.
Thuốc kháng sinh Metronidazol sẽ ngày càng có nhiều phương pháp khác nhau được sinh ra vì tính ưu điểm
và trị rất nhiều loại bệnh khác nhau. Vì thế, với đề tài về thuốc Metronidazol này sẽ không ngừng học hỏi
và tiếp thu để có thể học tập và phát triển, nắm bắt kỹ về thành phần cũng như cơ chế thì đó là điều không
thể thiếu của một nhà hóa học như chúng ta.
TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Chương trình Chất độc Quốc gia, Viện Khoa học Sức khỏe Môi trường, Viện Y tế Quốc gia (NTP). 1992. Cơ sở dữ liệu kho lưu trữ
hóa chất của Chương trình Độc chất Quốc gia. Công viên Tam giác Nghiên cứu, Bắc Carolina.
[2] Thư viện chuyên khoa của Jio health (jiohealth.com)
[3] Tập đoàn Hello Health Group. Các bài viết của Hello Bacsi chỉ có tính chất tham khảo, không thay thế cho việc chẩn đoán hoặc
điều trị y khoa. số 529/GP-BTTTT, HN ngày 03/12/2019, (https://hellobacsi.com/thuoc/metronidazol/)
方耀徐双喜段小六周拥军喻莎莎丁文波晏浩哲肖卫国
[4] Inventor .HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd. Publication of
CN103483265A (https://patents.google.com/patent/CN103483265A/en)
[5] DR ANTHONY MELVIN CRASTO Ph.D at 3:51 am. Tagged with: anthony crasto, drugs, medicinal chemistry,
METRONIDAZOLE, NEW DRUGS, organic chemistry, synthesis, WORLD DRUG TRACKER_2013/07/17
(https://www.allfordrugs.com/2013/07/17/metronidazole/)
[6] Appleby DH, Vogtland HD. Suspected metronidazole hepatotoxicity. Clin Pharm. 1983;2:373–4. [PubMed]
[7] Björnsson E, Nordlinder H, Olsson R. Metronidazol as a probable cause of severe liver injury. Hepatogastroenterology.
2002;49:252–4. [PubMed]
[8] Kraft, M. Ya.; Kochergin, P. M.; Tsyganova, A. M.; Shlikhunova, V. S. (1989). “Synthesis of metronidazole from ethylenediamine”.
Pharmaceutical Chemistry Journal 23 (10): 861–863. doi:10.1007/BF00764821.
[9] O.P.S. Patel, O.J. Jesumoroti, L.J. Legoabe, R.M. Beteck, Metronidazoleconjugates: A comprehensive review of recent developments
towards synthesis and medicinal perspective, European Journal of Medicinal Chemistry, (https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112994).
THANKS Tổng hợp hữu cơ

FOR Metronidazol
Nhóm 1

WATCHING