CIMETIDIN

D1 – Nhóm 2
 CIMETIDIN Nhóm 2- LỚP D1
Các quy trình tổng hợp cimetidin STT Họ và tên MSSV

1 Khắc Thị Ngọc Bình 511206054

2 Phan Thị Trà My 511206271

So sánh các quy trình tổng hợp
3 Trần Lê Lan Nghi 511206301

Giải thích định tính/định lượng 4 Nguyễn Song Thương 511206497

cimetidin dựa vào cấu trúc
5 Đỗ Thụy Hương Vy 511206602

Giải thích sự hình thành các tạp liên quan 6 Đoàn Ngô Hải Vy 511206603
(impurity) dựa vào các quy trình tổng hợp
7 Nguyễn Thị Thảo Vy 511206609
Cimetidin
Chất đối kháng đặc hiệu của
histamine trên các thụ thể H₂.
Cản trở việc tiết axit dịch vị
=> Điều trị bệnh viêm loét dạ dày.

2-cyano-l-methyl-3-[2-[[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)
methyl)sulfanyl]ethyl]guanidin
 01
Các quy trình
tổng hợp
cimetidin
 Các quy trình tổng hợp
cimetidin

Cách 1 Cách 2 Cách 3 Cách 4 Cách 5

Đi từ Đi từ 4- Đi từ 5- Đi từ O-ethyl­S-
4-((2- methyl-5- methyl-4- (4-methyl-
Một số phản
aminoethyl)- mercaptomet thiomethyl imidazolyl-5-
ứng khác
thiomethyl)-5- hyl imidazole imidazole methyl)
methyl- dithiorcarbonate
imidazole  
Quy trình tổng hợp:
(Đi từ 4-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-5-methyl-imidazole)

I là:
• 4-halomethyl-
• 4-hydroxymethyl-
• 4-methoxymethyl-5-methylimidazole
và hydrohalogenide của nó -

I II
X là
• 1 nhóm halo
• 1 nhóm hydroxy
Cysteamine 4-((2-aminoethyl)- • 1 nhóm methoxy
hydrochloride thiomethyl)-5-methyl-
imidazole
Quy trình tổng hợp:
Đi từ 4-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-5-methyl-imidazole

C2
C1
a
V
II N'-cyano-N- Cimetidin II Methyl N-methyl-Nʹ-(2((4-­
methylcarbam isothiocyanate
imidothioate imidazolyl-5-
methyl)methylthio)
ethyl)thiourea.

C2
C3
b

Dimethyl Chì cyanamide Cimetidin

cyanocarbon
imidodithioate
 Quy trình tổng hợp
Đi từ 4-methyl-5-mercaptomethyl imidazole

4-methyl-5-
mercaptomethyl
Cimetidin
imidazole
 Quy trình tổng hợp
Muối hydroclorid của
5-methyl-4-thiomethyl imidazole
Đi từ 5-methyl-4-
thiomethyl imidazole

Năng suất cao

N-cyano-Nʹ-methyl-Nʺ-(2-
Tránh việc sử dụng các chất chloroethyl)guanidine.
gây bất lợi đối với phản ứng.

CIMETIDIN
 Quy trình phản ứng
Đi từ O-ethyl­
S-(4-methyl-imidazolyl-5-
methyl)dithiorcarbonate

Muối hydrobromide của O-ethyl-S-(4-

methyl-imidazolyl-5-methyl)dithiorcarbonate

N-cyano-Nʹ-methyl-Nʺ-(2-chloro­ethyl)guanidine.

Dung dịch metylamin => tạo môi trường base

 Các quy trình tổng hợp khác

5-methyl-4-(2-
aminoethylthiomethyl)imidazol N-cyano-N ', S-dimethylisothiourea

N-cyano-N'-methyl-N''-(2- 4-chloromethyl-5-methylimidazole CIMETIDIN

mercaptoethyl)guanidine

N-cyano-N'-methyl-N-(2-
mercaptoethyl)guanidine 4-halomethyl-5-methylimidazole
 02
So sánh các
quy trình
tổng hợp
Cimetidin
 So sánh các quy trình tổng hợp

Phản ứng điều chế Ưu điểm Hạn chế

• Năng suất cao

4-((2- Dimethyl • Tổng năng suất cả

aminoethyl)- cyanocarbon
thiomethyl)-5- imidodithioate phản ứng đạt 60%.
methyl-
imidazole

4-methyl-5-mercaptomethyl imidazole Aziridine nguy hiểm, rất

VÀ độc và thậm chí gây ung
1-(N-methyl-Nʹ-cyanocarboxamidino)aziridine thư (ethyleneimine)

4-methyl-5-mercaptomethyl imidazole
VÀ N-(2-bromoethyl)-Nʹ-methyl-Nʺ-
N-(2-bromoethyl)-Nʹ-methyl-Nʺ-cyanoguanidine cyanoguanidine không ổn định
 So sánh các quy trình tổng hợp

Phản ứng điều chế Ưu điểm Hạn chế

Muối hydroclorid của
5-methyl-4-thiomethyl imidazole
VÀ
N-cyano-Nʹ-methyl-Nʺ-(2-
chloroethyl)guanidine
• Năng suất cao
• Tránh việc sử dụng các
chất gây bất lợi đối với
phản ứng.
5-methyl-4-thiomethyl imidazole
có mùi rất khó chịu và gây ô
nhiễm môi trường

Muối hydrobromide của O-ethyl-S-(4- • Hiệu suất, độ tinh khiết cao

methyl-imidazolyl-5-methyl)dithiorcarbonate • Đơn giản hóa và cải tiến
VÀ quy trình
N-cyano-Nʹ-methyl-Nʺ-(2-chloro­ • Không sử dụng dung môi
ethyl)guanidine. đắt tiền.

5-methyl-4-(2-aminoethylthiomethyl)imidazol Tinh chế và kết tinh sản phẩm

VÀ khó khăn ở quy mô công nghiệp
N-cyano-N ', S-dimethylisothiourea
 So sánh các quy trình tổng hợp
Phản ứng điều chế
N-cyano-N'-methyl-N''-(2-
mercaptoethyl)guanidine
VÀ
4-chloromethyl-5-
methylimidazole
N-cyano-N'-methyl-N-(2-
mercaptoethyl)guanidine
VÀ
4-halomethyl-5-methylimidazole
Môi trường nước (pH từ 8,0 - 9,5)
và môi trường trơ
Ưu điểm Hạn chế
Khó thực hiện ở quy mô công
nghiệp vì chúng yêu cầu sử
dụng dung môi khô tuyệt đối
• Đơn giản và đạt hiệu
quả tốt
• Áp dụng dễ dàng cho sản
xuất quy mô công nghiệp
• Dung môi không gây hại
cho sức khỏe và rẻ tiền
 03
Giải thích định tính/định
lượng Cimetidin dựa vào
cấu trúc
Giải thích định tính/định lượng
cimetidin dựa vào cấu trúc

Cimetidin có tính base yếu pKa=6.8 (theo PubChem)

 Phương pháp định tính

Phản ứng của Đặc tính lí hóa đặc

nhân nitril trưng: điểm chảy….

Nhóm -NH nằm

trong vòng có tính
khử tham gia phản
ứng oxy hoá khử
Tham gia phản ứng với
CIMETIDIN aldehyd tạo imin có màu
 Phương pháp định tính

Đo điểm chảy
Sắc ký lớp mỏng
Đặc trưng tính chất vật lí

Hòa tan trong Hòa tan trong

2-propanol R 139 - 144 độ C methanol

Bay hơi đến

làm khô Tan trong cồn Đối chiếu với
Cimetidin gốc
=> không dùng cồn để hòa tan
Xác định lại
điểm nóng chảy  
Tan trong nước ở 37 độ C:1.14%
 Phương pháp định Định tính các nhóm chức có trong
tính cấu trúc hóa học của Cimetidine
PHỔ IR

Cấu trúc hóa học của Cimetidin

Phổ IR của Cimetidin Phổ IR của Cimetidin

Bảng thể hiện nhóm chức có trong cấu
trúc của Cimetidin ứng với phổ IR
 British
Phương pháp định lượng Pharmacopoeia
2013

Cimetidine là một Định lượng trong

base yếu (amin môi trường acetic
bậc 2) acid khan

Định lượng acid

Có nhóm nitro bậc 3 base môi trường

khan với chất chuẩn
nên cấu trúc có tính
độ là acid perclorid,
kiềm
chỉ thị là tím tinh thể.
 Thử tinh khiết

British
Pharmacopoeia
2013
 04
Giải thích sự hình thành
các tạp liên quan
(impurity) dựa vào các
quy trình tổng hợp
Giải thích sự hình thành các tạp liên quan
(impurity) dựa vào các quy trình tổng hợp

Một số tạp vô cơ có thể có mặt và giới hạn của nó

Tạp kim loại nặng tối
đa 20ppm

Khối lượng mất khi

làm khô tối đa 0.5%

Tro sulfat tối đa 0.2%

British Pharmacopoeia 2013

 Giải thích sự hình thành các tạp liên quan
(impurity) dựa vào các quy trình tổng hợp

Dư
Cimetidine Impurity A
Được hình
thành theo
cơ chế
Cimetidine Impurity B

Methyl 3-cyano-1-[2-[[(5-
methyl-1H-imidazol-4-
yl)methyl]sulfanyl]ethyl]-
Cimetidine Impurity C carbamimidate
Sơ đồ tổng hợp Cimetidin
 Giải thích sự hình thành các tạp liên quan
(impurity) dựa vào các quy trình tổng hợp

Tạp từ ban đầu

Cimetidine Impurity I

Muối hóa Cimetidine Impurity F

Dư

Cimetidine Impurity J

Bị oxy hóa
khử nitril
Cimetidine Impurity E

Sơ đồ tổng hợp Cimetidin Cimetidine Impurity D

 Giải thích sự hình thành các tạp liên quan
(impurity) dựa vào các quy trình tổng hợp

Dimer hóa tạo cấu trúc

Cimetidine Impurity H có cầu disulfur BỀN

(CH3S)2CNCN + CH3NH2

Cimetidine Impurity G
Sơ đồ tổng hợp Cimetidin
Giải thích sự hình thành các tạp liên quan
(impurity) dựa vào các quy trình tổng hợp
Cám ơn cô và các bạn đã lắng
nghe