BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ

NGUYỄN PHƢƠNG THẢO,MD

nphuongthao@pnt.edu.vn
 MỤC TIÊU

• Nêu các phƣơng pháp xét nghiệm chẩn đoán bất thƣờng
NST
• Ƣu khuyết điểm của từng phƣơng pháp chẩn đoán
• Nêu bất thƣờng số lƣợng NST: đa bội, lệch bội
• Nêu bất thƣờng cấu trúc NST
• Phân loại các bất thƣờng NST
 CÂU HỎI

• Hội chứng Down:

A. Bệnh lí di truyền hay gặp nhất
B. Có thể chẩn đoán bằng nhiều kĩ thuật di truyền khác
nhau
C. Chỉ gặp ở phụ nữ >35 tuổi khi sinh con
D. Có thể phát hiện khi thai 9 tuần
 CÂU HỎI

• Bất thƣờng NST:

A. Có thể chẩn đoán trƣớc sinh
B. Có thể di truyền cho thế hệ sau
C. Chắc chắn gây bệnh
D. Cha mẹ bị có thể sinh con bình thƣờng
 MỞ ĐẦU

• Bất thƣờng nhiễm sắc thể: thay đổi về cấu trúc hay số
lƣợng NST gây ra biểu hiện bệnh lí
ĐẶC ĐIỂM NST
Nu d ra mt on dài cng có th gi là trisomy 21 hay là lch bi bán phn
 ĐẶC ĐIỂM NST

• Số lƣợng gien ở mỗi NST khác nhau

• NST 22: 545 gien, NST 21: 225 gien

Trisomy NST nh nh 13,18,21 còn hu ht các NST khác cá th u t vong vì s gen quá nhiu
Còn monosomy ch có NST X
KARYOTYPE
 NGUỒN TẾ BÀO PHÁT HIỆN BẤT
THƢỜNG NST
• Chẩn đoán trƣớc sinh
• Nƣới ối
• Mẫu gai nhau
• Máu cuống rốn
• Sau sinh:
• Máu ngoại vi: tế bào lympho
• Mô trong cơ thể
• Máu phụ nữ mang thai
ly qua ng âm o
 CÁC KỸ THUẬT CHẨN ĐOÁN BẤT
THƢỜNG NST
• Karyotype
• Fish
• QF-PCR
• CGH-array
• CNV-sequencing
 KARYOTYPE

• Rẻ tiền 8000k

• Chẩn đoán bất thƣờng số lƣợng NST

• Chẩn đoán bất thƣờng cấu trúc NST > 10Mb có mt vài bt thng nh ko chn oán c

• Chẩn đoán thể khảm

• Chẩn đoán chuyển đoạn cân bằng phi trên 10Mb

• Thời gian trả kết quả 2-4 tuần thi gian lâu nh hng nhiu v chn oán trc sinh
 CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN
NHANH FISH VÀ QF-PCR
• Ƣu điểm
• Nhanh kết quả có trong 48 giờ
• Chi phí thấp khong 2tr nhng ch phát hin úng ch nghi ng bnh thôi
• Xác định đúng bất thƣờng mong muốn
• Có thể phân biệt đƣợc nguồn gốc di truyền
• FISH có thể chẩn đoán khảm
• Nhƣợc điểm
• Hạn chế chẩn đoán
 CGH ARRAY/CNV SEQUENCING
• Ƣu điểm
• Bất thƣờng cấu trúc 0.1Mb
• Không phải nuôi cấy
• Khuyết điểm
• Chi phí cao
• Không phát hiện chuyển đoạn cân bằng
• Không phát hiện khảm
• Có 1 số bất thƣờng không giải thích đƣợc thy bt thng ó nhng ko bit có gây bnh hay ko
BẤT THƢỜNG SỐ LƢỢNG NST
 SỐ LƢỢNG NST

• Bất kỳ sai lệch số lƣợng nào so với 2n = 46

• Tăng chẵn hoặc lẻ cả bộ n NST: 3n, 4n
 đa bội (polyploidy)
• Tăng hoặc giảm một hoặc vài NST so với bộ NST bình
thƣờng
 lệch bội (aneuploidy).
 ĐA BỘI

• 3n hay 4n
• Cơ chế:

• Sự thụ tinh của các giao tử bất thƣờng

• Sự phân chia bất thƣờng của hợp tử

• Sự xâm nhập của tế bào cực vào trứng đã thụ tinh.

th cc

th khm có 1 cái 2n mt cái

3n
 HẬU QỦA
• Hầu hết sẩy thai tự nhiên
• Tế bào gan có 1 số tế bào có tam bội hoặc tứ bội bình thng

• Sống sót ở động vật và thực vật

• Thể khảm
• 46, XX / 69, XXX
• 46, XX / 69, XXY
• 46, XY / 69, XXY
• 46, XY / 69, XYY
• Tam bội
 TAM BỘI

• Tần suất
• 1-2% có thai lâm sàng (Jacob 1978)
• Sảy thai tự nhiên do bất thƣờng NST 20% (Niebuhr
1974)
• Sinh sống 1/10 000
 TAM BỘI

• Bất thƣờng thai:

• Hở đốt sống thần kinh
• Bất thƣờng chi
• Thoát vị rốn
• Chậm tăng trƣởng
• Thiểu ối
• Bất thƣờng bánh nhau
• Nhau thoái hoá nƣớc
Long Survival in a 69,XXY Triploid Male
(307 days)
Americal journal of medical genetic 1986
 LỆCH BỘI

• Thƣờng gây sảy thai

• Tăng bội thƣờng sống sót
• Giảm bội hầu nhƣ không sống sót trừ hội chứng Turner
• Thƣờng gây nhiều dị tật khác nhau đặc biệt gây chậm
phát triển thể chất, tâm thần và vận động
 NGUYÊN NHÂN

• Rối loạn chức năng tuyến giáp

• Nhiễm phóng xạ
• Bố mẹ lớn tuổi thng ghi nhn m ln tui nhiu hn b ln tui thì bnh lí n gen nhiu hn

• Mẹ: rối loạn nhiểm sắc thể thƣờng

• Cha: rối loạn nhiễm sắc thể giới tính
(Reproductive endocrinology 2009, disorder of sex
Development)
• Tinh trùng trải qua nhiều quá trình nguyên phân dẫn đến
giảm các enzyme chống oxy hoá trong quá trình sửa chữa
tinh trùng
• Tăng nguy cơ sinh con đột biến gien FGFR2, FGFR3,RET
• Tần suất tuổi cha > 40 sinh con bị đột biến gien trội: 0.5%
 CƠ CHẾ

• (1) Không phân ly NST trong giảm phân

• (2) Không phân ly NST trong nguyên phân
• (3) Thất lạc NST ở kỳ sau
 KHÔNG PHÂN LI NST TRONG
NGUYÊN PHÂN
• Thể khảm
• Lần phân cắt thứ nhất của hợp tử  45/47
• Lần phân cắt thứ hai của hợp tử  45/46/47
 PHÂN LOẠI LỆCH BỘI

• Thể không (Nullisomy: 2n - 2)

• Thể đơn (Monosomy: 2n - 1)
• Không gặp Monosomy NST thƣờng
• Chỉ gặp Monosomy NST giới tính (45, X).
• Thể ba (Trisomy: 2n + 1)
• Thể đa (Polysomy : 2n + 2 ; 2n + 3 ...): ít gặp.
 TỈ LỆ

• Tam bội, trisomy 16 và Turner chiếm 50% các trƣờng

hợp sảy thai
• Trisomy 13,18,21 chiếm 9% sảy thai
• 95% trẻ bị rối loạn NST: trisomy 13, 18, 21 và giới tính
 HỘI CHỨNG DOWN: TRISOMY 21

• 1866: Dr. John Langdon Down: mô tả đặc điểm lâm sàng

• 1959 Drs. Jerome Lejeune và Patricia Jacobs phát hiện
nguyên nhân do dƣ NST 21
• 95% do lỗi giảm phân từ trứng hoặc tinh trùng (Sherman
2005)
• 94% lỗi từ noãn (Antonarakis 1991)
• 3-4% thể khảm trong các TH Down

• 1% do chuyển đoạn
 DOWN

• Tần suất: 1/920 (Krivchenia Am J Epidemiol 1993)

• Nguyên nhân
• Tuổi mẹ cao
• Tuổi bố: không liên quan
• Bố mẹ bị nhiễm phóng xạ
 Schreinemachers, DM, Cross, PK, Hook, EB.
Rates of trisomies 21, 18, 13 and other
chromosome abnormalities in about 20,000
prenatal studies compared with estimated rates
in live births. Hum Genet 1982; 61:318.
 LÂM SÀNG

• Đầu nhỏ, trán hẹp, gáy rộng và phẳng;

• Mặt tròn, nét mặt trầm cảm;
• Khe mắt xếch, lông mi ngắn và thƣa;
• Gốc mũi tẹt, môi khô và dày;
• Lƣỡi dài, dày, nứt nẻ, hay thè ra ngoài
• Tai nhỏ
• Thiểu sản đốt 2 ngón 5
 LÂM SÀNG
• Giảm trƣơng lực cơ
• Chậm phát triển tâm thần, IQ = 25  50;
• Cơ quan sinh dục kém phát triển;
• Dị tật bẩm sinh tim và ống tiêu hóa;
• Rãnh khỉ ở 1 bên hoặc 2 bên lòng bàn tay
• Tăng nguy cơ ung thƣ máu và Alzheimer: 15%, 25%
• Tuổi thọ trung bình 60 tuổi
nhim trùng phi
tt tín hiu ca 1 NST
 TRISOMY 13: PATAU

• Tần suất : 1/7000

• Lệch bội NST thƣờng thứ 3 hay gp ng th 3
• 80% trƣờng hợp là Trisomy 13 thuần nhất :
• 47, XX, + 13.
• 20% trƣờng hợp là Trisomy 13 khảm
• 46, XX/47, XX, +13
• hoặc chuyển đoạn
 CÂU CHUYỆN CỦA TYKESIA

• Trisomy 13 sống 15 tháng tuổi

• Vui vẻ, tò mò
• Có thể ngồi, nhƣng không thể bò
• Có 20 cơn động kinh/ngày do não ko phân thùy

• Ăn uống khó do trào ngƣợc dạ dày

• Đã mổ sứt môi chẻ vòm và thoát vị hoành
• Bất thƣờng tim
 CÂU CHUYỆN CỦA BIN

• BS siêu âm phát hiện khi thai 18 tuần có 1 số bất thƣờng

• Xƣơng hàm dƣới nhỏ
• Bất thƣờng não
• Bàn tay luôn ở tƣ thế nắm chặt
• Cha mẹ bé đƣợc tham vấn xét nghiệm ối để chẩn đoán
• Kết quả xét nghiệm ối
 BÉ BIN
• Cha mẹ đƣợc tham vấn và lựa chọn tiếp tục theo dõi thai
kì
• Siêu âm tuần thứ 26
• Bất thƣờng tim
• Bất thƣờng hệ tiêu hoá
• Thai chậm tăng trƣởng nặng
• Sanh non lúc thai 36 tuần
• Sống sau sanh 22 ngày
 TRISOMY 18- HỘI CHỨNG EDWARDS
• Tần suất: 1/8000 - 1/4000
• Lệch bội NST thƣờng nhiều thứ 2
• 80% trƣờng hợp là Trisomy thuần nhất
• 47, XX, +18 hoặc 47, XY, +18;
• 10% trƣờng hợp là Trisomy ở dạng khảm
• 46, XX/ 47,XX, +18 hoặc 46, XY/ 47,XY, +18;
• 10% trƣờng hợp là Trisomy kép
• 48, XXY, +18, thƣờng gây thai lƣu.
• Sống sót < 1 tuổi
• Sống lâu nhất 21 tuổi
thng gây cht nên
ko có trng hp
lâm sàng
 CÂU CHUYỆN CỦA T.

• Tầm vóc cao, hơi gầy

• Có 2 bằng đại học: công nghệ thông tin và kinh tế
• Lập gia đình 2 năm không có con
• Xét nghiệm tinh dịch đồ: vô tinh
• Xét nghiệm di truyền
 HỘI CHỨNG KLINFELTER 47XXY
• Tần suất: 1/500 nam
• Không phân ly trong quá trình giảm phân: 50% từ cha
• 47, XXY
• 48, XXXY
• 49, XXXXY

• Nguyên nhân gây vô sinh nam do di truyền thƣờng gặp nhất

 LÂM SÀNG
• Phần lớn chƣa đƣợc chẩn đoán (Reproductive endocrinology 2009,
disorder of sex Development)
• Cao, tỷ lệ bất thƣờng: tay chân dài, thân ngắn, ngực rộng;
• Ít lông tóc;
• Tinh hoàn nhỏ, dƣơng vật nhỏ;
• Kém sinh sản tinh trùng;
• Giảm ham muốn tình dục, rối loạn tình dục;
• Chậm phát triển tâm thần nhẹ
 ĐIỀU TRỊ

• Hormon thay thế tiêm testosterol

• Phát triển đặc điểm sinh dục thứ phát ly con tinh nguyên bào còn non khi còn nh nuôi sau này làm ivf

• Tự tin
• Tăng libido
• Tăng mật độ xƣơng
• Có con
(Reproductive endocrinology 2009, disorder of sex Development)
 47XYY

• 1965, Patricia Jacobs nghiên cứu 197 tù nhân ở

Scotland
• 12/197 ngƣời có bộ NST 47,XYY
• 1970s, nghiên cứu tại England, Canada, Denmark,
and Boston
CÁC BIẾN THỂ CỦA KLINFELTER
 CÁC BIẾN THỂ CỦA KLINFELTER

• Tần suất 1/18000-1/100000

• Thƣờng đi kèm với các bất thƣờng khác, chậm phát
triển, rối loạn tâm thần hơn so với Klinfelter
• Giảm 10-15 IQ cho mỗi NST X
 CÂU CHUYỆN CỦA H.
• 15 tuổi nhƣng chiều cao chỉ bằng 10 tuổi
• Em gái Hoa kém 2 tuổi nhƣng cao hơn và nhìn già hơn
• Không có kinh và không phát triển đặc điểm sinh dục
thứ phát
• Mẹ đƣa đi khám và phát hiện hội chứng Turner
 HỘI CHỨNG TURNER
tuy 1 NST X ko hot ng nhng mt s gen trên NST X bt hot vn hot ng và vài yu t này rt cn thit cho s phát trin ca ph n bình thng

• 1938 Henri Turner mô tả đặc điểm phụ nữ 15-23 tuổi

• lùn, nếp gấp sau gáy dày
• vô kinh,
• không phát triển đặc điểm sinh dục thứ phát
• Tần suất: 1/5000
• Không phân ly trong quá trình giảm phân
 TURNER
• 45,X
• Đa số các trƣờng hợp bệnh nhân Turner ở thể khảm
• 45,X/ 47,XXX
• hoặc 45,X/ 46,XX / 47,XXX.
• 45,X/46,XY
 TURNER
• Vô kinh nguyên phát
• Thiểu sản và kém chức năng buồng trứng
• Tầm vóc thấp
• Móng tay mềm, lồi
• Nhiều nốt ruồi
• Cổ rộng, chân tóc thấp
• Chân vòng kiềng
• Xƣơng bàn tay, xƣơng bàn chân thứ tƣ ngắn
 ĐIỀU TRỊ

• Hormon tăng trƣởng: phát triển chiều cao

• Hormon estrogen và progesterone: phát triển đặc điểm
sinh dục thứ phát
• Hormon estrogen và progesterone giúp giảm loãng xƣơng.
• Có con: 2-5%
 TRIPLE X

• 47,XXX
• Hình dáng cao
• Kinh không đều
• Có thể có chậm phát triển nhẹ so với anh chị em
• Phát triển đặc điểm sinh dục thứ phát bình thƣờng
 CÁC BẤT THƢỜNG SỐ LƢỢNG NST
KHÁC
• Chỉ sống sót nếu cá thể mang thể khảm
• ISCN Result: 47,XX,+21[34]/46,XX[20]
• ISCN Result: 46,XX[10]/46,XY[25]
• ISCN Result: 45,X[18]/47,XXX[10]/46,X,i(X)(q10)[2]
• ISCN Result: 47,XX,+8[19]/46,XX[45]
• ISCN Result: 47,XX,+9[8]/46,XX[25]
BẤT THƢỜNG CẤU TRÚC NST
 BẤT THƢỜNG CẤU TRÚC NST

• NST bị sắp xếp lại, tái tổ hợp, thay đổi

• Ít gặp hơn lệch bội
• Chiếm tỉ lệ 1/375 trẻ sinh sống ngày càng gim xung do phát hin trc sinh

• Có thể bất thƣờng ở toàn bộ tế bào hay thể khảm

• Cân bằng hoặc không cân bằng
• Một số bất thƣờng cấu trúc NST vẫn có thể tham gia vào
quá trình nguyên phân và giảm phân
PHÂN LOẠI BẤT THƢỜNG CNV THEO
ACMG
• Normal bình thng ngha là các cá th mang bt thng cu trúc NSt nhng cá th ó vn bình thng

• Benign lành tính

• Pathologenic bt thng gây bnh

• Uncertain clinical significance không chc chn

CON

MẸ

CHA
 HẬU QỦA CHO CÁ THỂ
• Hoạt động về thể chất và thần kinh tâm thần
• cơ thể thấp bé, trí tuệ kém phát triển.
• Hoạt động chức năng của nhiều cơ quan và bộ phận khác
nhau của cơ thể
• sọ, mặt, dị tật bẩm sinh tim.
• Đối với cơ quan sinh dục
• dị dạng cơ quan sinh dục ngoài
• rối loạn chức năng tuyến sinh dục, vô sinh
 HẬU QUẢ CHO THẾ HỆ SAU

• Dạng bền vững cá th này vn có thai c

• các rối loạn nhƣ mất đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn  tham gia vào
quá trình phân bào tiếp theo.

• Dạng không bền vững vô sinh

• các rối loạn nhƣ NST không tâm, NST vòng, NST 2 tâm  không
tham gia vào quá trình phân bào tiếp theo.
bt thng NST hay gp nht

mt 2 u nên NST cun li

 MẤT ĐOẠN, LẶP ĐOẠN NST

• Mất đoạn cuối hay đoạn giữa của NST

• Thƣờng gặp vi mất đoạn, lặp đoạn (phát hiện bằng kĩ
thuật CGH array)
• Tần suất khoảng 1/7000 trẻ sinh sống
• Gây nhiều dị tật bẩm sinh, chậm phát triển tâm thần thể
chất tuỳ theo vị trí mất/lặp đoạn ảnh hƣởng đến gien
vùng to tinh trùng
9 gene 25 gene ko bit gây bnh hay ko

arr[hg19] 1q21.1(145167814-146090213)x1
HỘI CHỨNG
MÈO KÊU

HỘI CHỨNG
CRI-DU-CHAT
Và mất đoạn cuối
nhánh ngắn NST 5

102
 HỘI CHỨNG MÈO KÊU

• Trẻ mới sinh có tiếng khóc nhƣ mèo kêu do dị dạng thanh quản
• tiếng mèo kêu giảm dần rồi mất hẳn khi trẻ đƣợc 6 tháng tuổi.
• Tần số 1/ 50.000 trẻ sơ sinh
• Đa số trẻ chết ở thời kỳ sơ sinh
• một số ca sống đến tuổi trƣởng thành nhƣng chậm phát triển tâm
thần vận động.
• Karyotype: 46, XX, 5p-
103
 LÂM SÀNG
• Đầu nhỏ (Microcephaly)
• Mặt tròn (Rounded faces)
• 2 mắt xa nhau, có nếp quạt (Epicanthus)
• Hàm dƣới nhỏ (Micrognathia)
• Giảm trƣơng lực cơ (Hypotonia)
• Chậm phát triển thể chất, tâm thần (Mental retardation)
• Có thể kèm theo dị tật bẩm sinh tim
• Tai đóng thấp (low-set ears)
• Dị dạng thanh quản (Abnormal larynx)
104
 105
A. Nét mặt trẻ sơ sinh với Hội chứng mèo kêu
B. Vùng mất đoạn trên cánh ngắn NST 5 và các tính trạng liên quan.
HỘI CHỨNG
DI-GEORGE
Và mất đoạn nhỏ
trên nhánh dài NST
22

106
 HỘI CHỨNG DI-GEORGE
còn gi là hi chng tim-mt

• Hội chứng mất đoạn nhỏ 22q11.2.

• Tần suất: 1/4000
• Công thức NST đồ
• 46,XX,del(22)(q11.2)
• hoặc 46,XY,del(22)(q11.2)
• 5 - 10% do di truyền, 90 - 95% de novo t bin mi ko thy trên ba m

• Bệnh nhân có 50% khả năng truyền allelle bệnh cho con
107
 LÂM SÀNG
• Dị dạng bẩm sinh tim hay gp nht

• Bất thƣờng vùng đầu mặt cổ

• Chậm phát triển tâm thần nhẹ, IQ = 70-90
• Rối loạn phát triển xƣơng
• Rối loạn miễn dịch nặng do lympho T bất thƣờng, dễ bị nhiễm trùng
• Khiếm khuyết hormone tăng trƣởng
• Hạ calci máu (50%)
108
109
110
111
 112

46,XX,der(11)add(11)(q23)
 113

46,XX
 114

46,XY,t(10;11)(p11.2;q23)
115
 ISOCHROMOSOME

• NST chỉ có 1 nhánh dài hay ngắn

• Hay gặp ở NST X
 biu hin ging turno

I(1P), I(1Q) SYNDROME

• Lùn
• Sụp mí
• Hàm nhỏ
• Bệnh lí cơ
• Điếc
• Vô sinh
 HỘI CHỨNG TURNER VỚI
ISOCHROMOSOME X
• 46,X,i(Xq)
• Triệu chứng lâm sàng tƣơng tự hội chứng Turner
 CHUYỂN ĐOẠN ROBERTSON

Ngƣời mang NST chuyển đoạn hoà nhập tâm

 Bộ NST 45
 thƣờng có kiểu hình bình thƣờng (nhánh ngắn của NST tâm đầu
không chứa các gen quan trọng)
 có khả năng sinh con bất thƣờng (vì có thể tạo ra một số giao tử
bất thƣờng)
 Chuyển đoạn hoà nhập tâm là một dạng rối loạn cấu trúc NST
thƣờng gặp nhất.
 bình thng xy thai xy thai xy thai

Chiếm 1/20 trẻ bị hội chứng Down

Tần suất sinh con hội chứng Down #1/3 thực tế #15%
 CHUYỂN ĐOẠN RECIPROCAL
cân bng

 Số lƣợng NST không thay đổi (vẫn 46 NST)

 Tổng số chất liệu di truyền của 2 NST mới đƣợc tạo thành
không bị mất đi mà chỉ chuyển vị trí cho nhau.
 tế bào và cơ thể mang 2 NST chuyển đoạn cho nhau ở trạng
thái cân bằng
 thay đổi về kiểu hình không quan sát đƣợc
 Trừ trƣờng hợp điểm cắt vào điểm ảnh hƣởng gien
 NST 2 TÂM

 Hiếm gặp

 Hai NST bị đứt ở 2 chỗ

 các phần không tâm bị tiêu biến đi

 2 phần có tâm nối lại với nhau tạo nên NST hai tâm

 Các trƣờng hợp bị nhiễm xạ thƣờng gặp NST 2 tâm

 UNIPARENTAL DISOMY—A DOUBLE
DOSE FROM ONE PARENT
• Cá thể nhận 2 NST hay 2 đoạn NST chỉ từ cha hay mẹ
• Chiếm 20-30% các trƣờng hợp UPD là: hội chứng
Prader-Willi và Angelman
thiu NST t m
thiu NST t cha
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

• BRS Genetic 2010

• Human Genetics: From Molecules to Medicine, 2012
• Diana W. Bianchi, Fetology, 2010
• Ricki Lewis, Human genetics concepts and applications, 2018
• Thompson & Thompson genetics in medicine, 2016
• Genetic Disorders and the Fetus Diagnosis, Prevention, and
Treatment, Aubrey Milunsky, 2021