LƠXÊMI

Bs. Nguyễn Thị Hồng Vân

Mục tiêu:

1. Nêu được định nghĩa và các phân loại lơxêmi.

2. Trình bày nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ALL.
3. Trình bày các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của ALL.
4. Trình bày hướng điều trị và các yếu tố tiên lượng ALL.

Đại cương

- Bệnh lơxêmi là bệnh tăng sinh ác tính trong quá trình tạo máu của dòng tủy hoặc
dòng lympho. Là bệnh ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 41% các bệnh
lý ác tính gặp ở trẻ em < 15 tuổi.

- Lơxêmi cấp dòng lympho (acute lymphoblastic leukemia ALL) chiếm đa số 77%,
lơxêmi mạn dòng lypmpho (lymphoma) chiếm tỷ lệ rất nhỏ. Lơxêmi cấp dòng tủy
(acute myelogenous luekemia AML) chiếm 11%, lơxêmi mạn dòng tủy (chronic
myelogenous leukemia CML) chiếm 2 - 3%.

- Bệnh lơxêmi là nhóm bệnh ác tính có bất thường về di truyền trong tế bào tạo
máu dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát được dòng tế bào này và giảm tốc độ của
quá trình chết tế bào tự nhiên.

- Các rối loạn di truyền với đột biến tự thân nhưng chỉ giới hạn trong các tế bào
lơxêmi. Bệnh ảnh hưởng đến các gen nhưng không di truyền.

- Kết quả cuối cùng là suy tủy xương.

- Hình ảnh lâm sàng, xét nghiệm và đáp ứng điều trị phụ thuộc vào loại lơxêmi.

1. Lơxêmi dòng lympho

1.1. Dịch tễ học

- ALL là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, tiến bộ trong điều trị ALL đã giúp
tỷ lệ sống ở các nước phát triển lên 90%. Tuy nhiên vẫn còn những thách thức đáng
kể, với điều trị hiện nay vẫn còn 20% trẻ tái phát.

- ALL chiếm khoảng 25 - 30% tổng số các khối u ác tính ở trẻ em và là dạng ung
thư phổ biến nhất ở trẻ em; ALL phổ biến ở trẻ em gấp 5 lần so với bệnh bạch cầu cấp
dòng tủy (AML). Trong đó dòng lympho B chiếm 85%, dòng lympho T 10 – 15% và
dòng NK <1%.

- Khoảng 2500 - 3500 trường hợp ALL mới được chẩn đoán ở trẻ em mỗi năm tại
Hoa Kỳ, với tỷ lệ khoảng 3,4/100.000. Tại bệnh viện Nhi trung ương có khoảng 200
trẻ được chẩn đoán ALL mỗi năm.

- Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau trên toàn thế giới nhưng điều này có thể bị ảnh hưởng
một phần bởi sự khác biệt về chẩn đoán và báo cáo. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc ALL ở
người Latinh và Da trắng cao hơn ở người Da đen và Châu Á.

- Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng đỉnh cao mắc bệnh là 2 – 5 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là
1,3/1. Bệnh thường gặp hơn ở những trẻ có bất thường NST: Down, Bloom, thất điều
tiểu não và hội chứng Fanconi.

1.2. Nguyên nhân

- Chưa được biết rõ, tuy nhiên một vài yếu tố di truyền và môi trường có liên quan
đến ALL.

- Hội chứng Down là nguyên nhân di truyền thường gặp nhất trong lơxêmi cấp:
2% ALL, 14% AML. Trẻ dưới 5 tuổi bị Down tăng nguy cơ bị ALL gấp 40 lần và
AML gấp 150 lần.

- Sự phơi nhiễm với tia xạ dùng để chẩn đoán trong y học và cả giai đoạn bào thai
và trẻ nhỏ có liên quan cao tần suất ALL.

1.3. Biểu hiện lâm sàng

- Giai đoạn đầu: lâm sàng không đặc hiệu và nghèo nàn gồm chán ăn, mệt mỏi,
chậm tăng cân, sốt nhẹ, đau nhức xương khớp.

- Giai đoạn sau:

+ Hội chứng thiếu máu: da xanh, niêm nhạt, chán ăn, sụt cân

+ Hội chứng xuất huyết: chấm, nốt, mảng xuất huyết

+ Hội chứng nhiễm trùng tái diễn: sốt có thể do nhiễm trùng hoặc do lơxêmi

+ Hội chứng tăng chuyển hóa: vã mồ hôi, sụt cân

+ Đau nhức xương làm trẻ hạn chế vận động

+ Đau, khó nuốt, khó thở do khối u vùng trung thất làm cản trở tĩnh mạch chủ trên,
biểu hiện này hay gặp ở trẻ tuổi vị thành niên bị ALL dòng tế bào T.
 + Khám: gan to (61%), lách to (64%), hạch ngoại biên, trung thất, ổ bụng (50%)

+ Thâm nhiễm hệ cơ quan:

 Thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương: đau đầu, nôn ói, phù gai thị, xuất
huyết võng mạc, liệt thần kinh sọ, hôn mê.
 Thâm nhiễm dịch tinh hoàn: tinh hoàn lớn, không đau, thường gặp ở ALL
dòng tế bào T giai đoạn tái phát, thâm nhiễm buồng trứng ít gặp.
 Thâm nhiễm thận: gặp ở ALL dòng tế bào B trưởng thành, biểu hiện bằng
đái máu, tăng huyết áp.
 Thâm nhiễm đường tiêu hóa: biểu hiện thâm nhiễm tổ chức lympho ở manh
tràng gây hội chứng giống thương hàn.

1.4. Xét nghiệm:

Công thức máu/phết máu ngoại biên

- Bạch cầu tăng cao hoặc giảm hoặc bình thường, nhưng số lượng N giảm

- Hồng cầu giảm, biểu hiện thiếu máu đẳng sắc đẳng bào

- Tiểu cầu bình thường hoặc giảm tùy giai đoạn.

Sinh thiết hạch

Chọc tủy/sinh thiết tủy:

- Tủy đồ: thường đủ để chẩn đoán nhưng có những trường hợp cần thiết phải sinh
thiết tủy để loại trừ các nguyên nhân gây suy tủy.

- Hình ảnh chọc tủy/sinh thiết tủy: số lượng tế bào tủy xương tăng, nhưng có thể
bình thường hoặc giảm. Tăng sinh nhiều nguyên bào lympho, lấn ác các dòng hồng
cầu, bạch cầu tủy bình thường và mẫu tiểu cầu giảm nặng.

- Tiêu chuẩn chẩn đoán ALL khi tủy đồ có > 20% tế bào tủy xương là nguyên bào
lympho (lymphoblast).

- Mặc dù không có sự đồng thuận về một tỷ lệ tối thiểu của nguyên bào lympho
trong tủy xương, nên tránh chẩn đoán ALL khi có < 20% nguyên bào lympho.

- Phân loại FAB (phân loại French-American-British) dựa vào hình thái và hóa học
tế bào, có 3 dưới nhóm. Giá trị chính xác của hình thái tế bào đạt 61 – 90%, hóa học tế
bào đạt 70 – 90%.

+ Thể L1: tế bào nhỏ, chiếm đa số

+ Thể L2: tế bào kích thước lớn, không đều

 + Thể L2: tế bào kích thước lớn, không đều, nhiều không bào trong bào tương.

Xét nghiệm chuyên sâu: hóa tế bào, đo dòng chảy, hóa mô miễn dịch, di truyền tế
bào và các nghiên cứu phân tử.

- Phân loại ALL dựa vào đặc trưng tế bào ác tính trong tủy xương về hình thái học,
về kiểu hình như dấu ấn tế bào, về đặc tính di truyền tế bào và di truyền phân tử.

- Hình thể học đơn thuần thường là đủ để chẩn đoán, nhưng các xét nghiệm khác là
cần thiết để phân loại bệnh, giúp tiên lượng và lựa chọn điều trị thích hợp.

Xét nghiệm hỗ trợ: để đánh giá các biến chứng tiềm ẩn của ALL như bất thường về
đông máu, rối loạn chức năng gan hoặc thận, bất thường về chuyển hóa, hội chứng ly
giải u

- Đông máu: Thời gian prothrombin (PT), thời gian thromboplastin một phần
(PTT), fibrinogen.

- Sinh hóa: điện giải, xét nghiệm chức năng thận và gan, canxi, phosphate, lactate
dehydrogenase (LDH), axit uric.

- DNT: đánh giá thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương (CNS).

- Bilan nhiễm trùng

- Đánh giá tim mạch

- HLA

- CT ngực

1.5. Chẩn đoán phân biệt

- Các lơxêmi khác

- Suy tủy

- ITP

- Nhiễm trùng: HIV, tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, ho gà, lao, viêm tủy
xương, nhiễm độc kim loại nặng, u tuyến ức, các bệnh tự miễn.

1.6. Điều trị

- Tỷ lệ sống của trẻ ALL trong 40 năm qua đã tăng lên đáng kể, tuy nhiên vẫn còn
khoảng cách đáng kể về kết quả điều trị giữa các nước. Thời gian sống thêm không
bệnh 5 năm của các nước phát triển đạt gần 90%, trong khi các nước đang phát triển
chỉ đạt 60%.
 - Các yếu tố ảnh hưởng lên kết quả điều trị: tái phát, tử vong do nhiễm trùng, do
độc tính của thuốc, bỏ trị.

- Mục tiêu của điều trị là đạt lui bệnh hoàn toàn nhanh, không tái phát, tiến tới khỏi
bệnh, tăng chất lượng cuộc sống.

- Có nhiều phác đồ điều trị khác nhau nhưng đều thống nhất sử dụng một phác đồ
đa thuốc được chia thành nhiều giai đoạn: khởi phát, củng cố và duy trì và bao gồm
cả liệu pháp hướng đến hệ thần kinh trung ương (CNS).

Hóa trị liệu

Điều trị khởi phát (giai đoạn cảm ứng):

- Nhằm loại bỏ các nguyên bào lympho khỏi tủy xương, được gọi là lui bệnh ban
đầu khi:

+ Không còn các biểu hiện lâm sàng, không có biểu hiện thâm nhiễm thần kinh
trung ương.

+ Máu ngoại vi không có nguyên bào lympho, N đạt 1000/mm 3, TC > 100 G/L,
Hb gần bình thường.

+ Tỷ lệ nguyên bào lympho trong tủy xương < 5% tế bào dòng bạch cầu tủy và
dòng hồng cầu bình thường, đủ mẫu tiểu cầu.

Thời gian điều trị giai đoạn cảm ứng thường 4 tuần, với liệu trình này 98% bệnh
nhân lui bệnh hoàn toàn.

Điều trị hỗ trợ: rất cần thiết giúp kế hoạch hóa trị liệu thành công.

Hội chứng ly giải khối u:

- Là thuật ngữ được áp dụng cho một nhóm các biến chứng chuyển hóa có thể xảy
ra sau khi điều trị các rối loạn tân sinh. Biểu hiện tăng phosphat huyết, hạ calci huyết
(do kết tủa calci phosphat), tăng acid uric máu, tăng kali huyết và suy thận cấp. Quá
trình ly giải tế bào bạch cầu nhanh chóng sau khi hóa trị có thể gây ra tình trạng sản
xuất và bài tiết quá mức axit uric. Sự kết tủa của axit uric trong ống thận có thể dẫn
đến suy thận (bệnh thận do axit uric).

- Bốn yếu tố sau được xác định là các yếu tố dự báo độc lập của hội chứng ly giải
khối u.

+ Tuổi > 10 tuổi

 + Lách to

+ Khối u trung thất lớn

+ Số lượng bạch cầu ban đầu > 50.000/μL

- Sự vắng mặt của tất cả bốn yếu tố nguy cơ này cho thấy nguy cơ phát triển hội
chứng ly giải khối u thấp, với độ đặc hiệu là 98% và độ nhạy là 96%.

- Các phác đồ dự phòng để ngăn ngừa bệnh thận cấp tính do axit uric ở trẻ em bị
ALL bao gồm việc sử dụng thuốc để giảm sản xuất axit uric như allopurinol hoặc
rasburicase.

Huyết khối:

- Huyết khối là một biến chứng lớn có thể đe dọa tính mạng và ảnh hưởng đến liệu
pháp điều trị trong tương lai.

- Biểu hiện huyết khối xoang màng cứng nội sọ kèm theo xuất huyết, huyết khối
tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.

- Nguy cơ huyết khối xảy ra ra trong quá trình điều trị bằng thuốc cảm ứng. Nguy
cơ huyết khối tăng cao khi tăng tuổi và sự hiện diện của ống thông tĩnh mạch trung
tâm, điều trị bằng asparaginase, sử dụng đồng thời steroid , có bất thường di truyền
bệnh huyết khối

Xuất huyết: do giảm tiểu cầu và do rối loạn đông máu phụ thuộc vitamin K.

- Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu <10.000 / microL có nguy cơ cao nhất.
Trẻ em bị giảm tiểu cầu thường bị chảy máu da hoặc niêm; chảy máu nội tạng đáng kể
là bất thường. Xuất huyết nội sọ là những trường hợp hiếm gặp nhưng đe dọa tính
mạng. Điều trị hoặc ngăn ngừa chảy máu bằng cách truyền tiểu cầu.

- Những bệnh nhân cần điều trị kháng sinh kéo dài có thể bị chảy máu thứ phát do
rối loạn đông máu phụ thuộc vitamin K. Bệnh nhân có thời gian prothrombin cao (PT)
được điều trị bằng vitamin K uống 2,5 đến 5,0 mg uống mỗi ngày; hoặc nếu chảy
máu: 1 - 2 mg tiêm bắp một liều duy nhất.

Nhiễm trùng

- Nhiễm trùng chiếm 64% trường hợp tử vong liên quan đến điều trị, phổ biến nhất
trong khi điều trị khởi phát (48%), củng cố (9%), tăng cường (23%) và duy trì (20%).

- Hầu hết các trường hợp tử vong xảy ra ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính và
trong vòng 48 giờ sau khi có biểu hiện nhiễm trùng huyết.
 - Hầu hết các ca tử vong do nhiễm trùng với một mầm bệnh đã được xác định là do
vi khuẩn (68%), với các tác nhân gây bệnh do nấm (20%) và virut (12%) ít phổ biến
hơn. Các vi khuẩn được xác định phổ biến nhất là Pseudomonas, E. coli và
Enterococcus.

- Điều trị kháng sinh nếu nhiễm trùng: ưu tiên kháng sinh phổ rộng, ưu thế Gram
(-).

- Điều trị dự phòng viêm phổi do Pneumocystic carinni trong giai đoạn hóa trị liệu
và 3 tháng sau khi hoàn thành điều trị.

- Hóa trị liệu ức chế tủy xương với nhiều biến chứng: cần truyền hồng cầu, tiểu
cầu.

Giai đoạn củng cố: là giai đoạn thứ hai của điều trị ALL và thường kéo dài từ bốn
đến tám tháng.

Giai đoạn tăng cường: Tỷ lệ sống sót cũng được cải thiện khi bổ sung liệu pháp điều
trị chuyên sâu hơn sau khi củng cố, một cách tiếp cận được gọi là tăng cường chậm,
kéo dài từ 5 đến 8 tuần tương tự như được sử dụng trong quá trình khởi phát và củng
cố.

Giai đoạn duy trì: Thời gian điều trị tổng thể cho hầu hết trẻ em bị ALL là 30 - 42
tháng. Sau khi hoàn thành giai đoạn củng cố hoặc tăng cường là giai đoạn duy trì bằng
liệu trình ít chuyên sâu hơn.

Ghép tế bào gốc

Điều trị ALL tái phát

- Trở ngại chính với kết quả thành công là tái phát. Vị trí tái phát phổ biến là tủy
xương 15 – 20%, tái phát ở tủy xương khi nguyên bào lympho trong tủy > 20%, tiên
lượng rất xấu nếu tái phát trong quá trình điều trị hoặc rất ngắn sau khi hoàn thành
điều trị.

- Tái phát ở hệ thần kinh trung ương thường có triệu chứng và dấu hiệu của tăng áp
lực nội sọ và liệt dây thần kinh sọ. Chẩn đoán xác định khi thấy nguyên bào lympho
trong DNT.

- Tái phát tinh hoàn 1 – 2% trẻ nam bị ALL, thường sau khi hoàn thành điều trị,
thường sưng nhưng không đau. Chẩn đoán xác định bằng cách sinh thiết.

1.7. Tiên lượng

- Hiện nay hầu hết trẻ em bị ALL có thể hy vọng có thời gian sống lâu dài, thời
gian sống 5 năm từ khi chẩn đoán > 80%.
 - Yếu tố tiên lượng quan trọng nhất là lựa chọn thích hợp trực tiếp theo nguy cơ.
Kiểu điều trị được lựa chọn tùy theo kiểu của ALL, giai đoạn của bệnh, tuổi của bệnh
nhân, mức đáp ứng với điều trị ban đầu (thuận lợi nếu bệnh nhân đáp ứng < 1 tháng).

- Các yếu tố tiên lượng xấu đến kết quả điều trị:

+ Tuổi < 1 và > 10

+ Số lượng BC > 100 000/mm3

+ Đáp ứng chậm với điều trị ban đầu

+ Các bất thường về NST: thiểu bội, NST Philadelphia, tái sắp xếp lại gen MLL,
chuyển đoạn t(1;19) hoặc t (4;11).

- Các yếu tố tiên lượng tốt: đáp ứng nhanh với điều trị, đa bội, tái sắp xếp gem
TEL/AML1...

2. Bệnh lơxêmi cấp dòng tủy

Bệnh lơxêmi cấp dòng tủy (AML) là nhóm bệnh máu ác tính không đồng nhất,
biểu hiện tăng sinh các tế bào tiền thân trong tủy, tiên lượng xấu hơn ALL.

2.1. Dịch tễ học

- AML chiếm 15 – 20% các trường hợp lơxêmi ở trẻ em, tần suất gặp nhiều ở trẻ
tuổi bú mẹ và trẻ lớn trên 10 tuổi.

- Hầu hết các bệnh nhân chưa xác định được tiền tố về di truyền hay môi trường
nào có liên quan đến bệnh, trừ 1 vài yếu tố cho thấy có liên quan đến AML như phóng
xạ, hóa trị liệu, dung môi hữu cơ, bất thường NST...

2.2. Phân loại:

- Phân loại AML theo FAB dựa trên tiêu chuẩn hình thái học:

+ M0: lơxêmi cấp dòng tủy không biệt hóa

+ M1: lơxêmi cấp dòng nguyên tủy bào chưa trưởng thành

+ M2: lơxêmi cấp dòng nguyên tủy bào trưởng thành

+ M3: lơxêmi cấp dòng tiền tủy bào (APL)

+ M4: lơxêmi cấp dòng mono tủy bào

+ M5: lơxêmi cấp dòng mono

+ M6: lơxêmi cấp dòng hồng cầu

 + M7: lơxêmi cấp dòng mẫu tiểu cầu.

- Trong thực hành hiện nay, cần sử dụng phương pháp dòng chảy tế bào để nhận
dạng các kháng nguyên bề mặt, kỹ thuật di truyền tế bào và phân tử để chẩn đoán
chính xác cũng như lựa chọn điều trị.

1.3. Biểu hiện lâm sàng: cũng như ALL, triệu chứng của AML là hậu quả do các tế
bào ác tính xâm lấn tủy gây suy tủy thứ phát. Vì thế bệnh nhân AML có thể có bất kỳ
hoặc tất cả các triệu chứng của suy tủy và thâm nhiễm cơ quan như bệnh nhân ALL,
các u cục dưới da, thâm nhiễm lợi.

1.4. Chẩn đoán

- Tủy đồ điển hình: hình ảnh tủy xương giàu tế bào, gồm 1 loại tế bào khá đơn điệu
theo từng thể của phân loại FAB, chiếm > 20% tế bào tủy, lấn ác các dòng tế bào tủy
bình thường.

- Xét nghiệm ban đầu và chuyên sâu: tương tự ALL

1.5. Chẩn đoán phân biệt: tương tự ALL

1.6. Phân nhóm nguy cơ

- Các yếu tố tiên lượng của AML dựa vào số lượng bạch cầu ban đầu, bất thường
di truyền, đáp ứng với điều trị ban đầu và AML tiên phát hay thứ phát.

- Nhóm nghiên cứu BFM (Berlin-Frankfut-Munster) chia AML thành 2 nhóm

nguy cơ:

+ Nhóm nguy cơ thường: gồm AML M1 hoặc M2, M3, M4, đạt lui bệnh hoàn
toàn sau điều trị ban đầu, thể đa bội 21, có bất thường di truyền thuận lợi. Tỷ lệ sống
không bệnh 5 năm thường đạt khoảng 65%.

+ Nhóm nguy cơ cao: bao gồm các bệnh nhận AML không thuộc nhóm nguy cơ
thường, chiếm 70% AML, tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt 35%.

1.7. Điều trị

Hóa trị liệu: có nhiều phác đồ điều trị tại các trung tâm khác nhau, nhưng đều
gồm điều trị cảm ứng, củng cố, tăng cường và dự phòng tái phát hệ thần kinh trung
ương.

Đa hóa trị liệu tích cực trong giai đoạn cảm ứng có thể đạt lui bệnh hoàn toàn
khoảng 80% bệnh nhân.

Xạ trị: không chỉ định xạ trị dự phòng tái phát hệ thần kinh trung ương và điều trị
duy trì cho bệnh nhân AML
 Ghép tế bào gốc tạo máu

Điều trị hỗ trợ: tương tự ALL

Tài liệu tham khảo

1. Bùi Ngọc Lan, Nguyễn Công Khanh (2016), “ Suy tủy xương” Sách giáo khoa
Nhi khoa, Nhà xuất bản Y học, tr.1804-1811.

2. Terzah M Horton, MD, PhD, C Philip Steuber, MD, Jon C Aster, MD, PhD.
“Overview of the clinical presentation and diagnosis of acute lymphoblastic
leukemia/lymphoma in children”, uptodate 2021.

3. Terzah M Horton, MD, PhD, C Philip Steuber, MD. “Overview of the treatment
of acute lymphoblastic leukemia/lymphoma in children and adolescents”, uptodate
2021.

4. Katherine Tarlock, MD, Todd M Cooper, DO. “Acute myeloid leukemia in

children and adolescents”, uptodate 2021.

5. Charles A Schiffer, MD, Sandeep Gurbuxani, MBBS, PhD. “Classification of

acute myeloid leukemia”, uptodate 2021.