BỆNH BẠCH CẦU CẤP

TS. BS. NGUYỄN THỊ MỸ HÒA

MỤC TIÊU

1. Mô tả được TCLS, TC sinh học và các dạng của

bệnh bạch cầu cấp.
2. Giải thích cơ chế sinh bệnh của bệnh bạch cầu cấp.
3. Nêu được tiêu chuẩn CĐ xác định, CĐ phân biệt và
các yếu tố tiên lượng trong bệnh bạch cầu cấp.
4. Nêu các PP để chẩn đoán phân biệt giữa bạch cầu
cấp dòng tủy và bạch cầu cấp dòng lympho.
5. Trình bày được một số PP cơ bản điều trị bệnh bạch
cầu cấp.
I. Định nghĩa – Lịch sử
1. Định nghĩa
RL ác tính mô tạo máu do chuyển dạng bất
thường TB đầu dòng đặc trưng bởi:
tăng sinh rất mạnh, không biệt hóa hoặc biệt
hóa bất thường các TB bệnh BC
► tích tụ các TB này trong tủy xương gây:
- Ức chế sự tạo máu bình thường
- Thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài
tủy xương.
2. Lịch sử
• 1827 Velpeau mô tả bệnh nhân đầu tiên.
• 1878 Neuman: tủy xương là nơi sản xuất TB máu, là người
đầu tiên gợi ý TB bệnh BC có nguồn gốc từ tủy.
• 1879, Mosler: thực hiện chọc tủy chẩn đoán bệnh bạch cầu.
• 1899, Ebstein sử dụng thuật ngữ “bạch cầu cấp” để mô tả
một loại bệnh tử vong nhanh và không đáp ứng với điều trị.
• 1900, Naegeli mô tả nguyên tuỷ bào phân chia bệnh bạch
cầu thành hai loại: dòng tủy và dòng lympho.
• 1973 và 1977, nhiều bất thường TB về cấu trúc và số lượng
xác định ở AML: t(8;21) và t(15;17).
• Sau đó, số lượng gen đột biến được mô tả ngày càng tăng
ở bệnh bạch cầu cấp.
II. Dịch tễ - Yếu tố nguy cơ
1. Dịch tễ
• Tần suất 3 – 4 /100 000 dân.
• Trẻ em thường mắc ALL
Người lớn thường mắc bệnh AML.
• Nam mắc bệnh hơi nhiều hơn nữ.
• Tần suất tăng theo tuổi.
2. Các yếu tố nguy cơ
4 yếu tố môi trường là NN:
- hút thuốc
- tiếp xúc với phóng xạ liều cao
- tiếp xúc với benzen mạn tính
- các thuốc hóa trị gây phá hủy DNA.
• GĐ tiến triển của RL dòng TB của TB tạo máu đa năng:
CML, PV, ET, PM, MDS…
• GĐ sau của các bệnh lý không thuộc dòng tủy trước đó:
suy tủy, u tủy, hoặc hiếm gặp hơn AIDS.
• Xuất hiện trong một số RLDT có biến đổi gen:
thiếu máu Fanconi, HC Down, giảm tiểu cầu tính
chất gia đình…
• Mối liên quan gián tiếp giữa AL và nhiễm virus:
nhiễm HTLV 1 và bệnh BC lympho T
nhiễm virus EB và ALL thể L 3
hoặc u lympho Burkitt.
 III. Sinh lý bệnh
Ngừng trưởng thành các TB tủy xương trong GĐ
phát triển sớm nhất 🡪 liên quan đến kích hoạt các
gen bất thường do chuyển đoạn NST hoặc các bất
thường NST khác.
Hậu quả dẫn đến 2 quá trình bệnh lý:
• Giảm SX các TB máu bình thường: thiếu máu,
giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính.
• Tăng các TB ác tính trong tủy 🡪 máu ngoại biên,
thâm nhiễm các cơ quan: gan, lách, hạch, TK, xương
khớp.
 IV Triệu chứng
1.Triệu chứng lâm sàng
1.1 Triệu chứng tổng quát
• Khởi phát bệnh BC cấp biểu hiện thiếu máu: xanh xao,
mệt mỏi, hồi hộp, khó thở khi gắng sức.
• Dễ chảy máu, chấm xuất huyết, chảy máu mũi, chảy
máu nướu răng, xuất huyết kết mạc … do giảm tiểu cầu
trong tủy xương, là biểu hiện sớm của bệnh.
XH hệ TKTW, XH đường tiết niệu, XH tiêu hóa… rất
hiếm gặp trong GĐ khởi phát của bệnh.
• Nhiễm trùng da và vết thương nhỏ thường
gặp. Đa số nhiễm trùng: viêm xoang, viêm
phổi, viêm màng não ít gặp lúc chẩn đoán
bệnh do số lượng N > 0,5 x 109/L.
• Thường gặp: sốt, chán ăn, sụt cân lúc chẩn
đoán.
1.2 Triệu chứng đặc hiệu cơ quan
• Lách to, gan to do thâm nhiễm TB ác tính.
• Thâm nhiễm TB bệnh bạch cầu vào các cơ quan gây:
- phì đại nướu răng
- u trung thất
- sang thương ở da
- dấu hiệu TK khu trú: sụp mi, liệt mặt, lồi mắt, mù
mắt, liệt nửa người.
2. Triệu chứng sinh học
2.1 Huyết đồ
• Thiếu máu:
Thường gặp (> 90 %).
Mức độ: trung bình đến nặng, HC đẳng sắc, đẳng
bào, hồng cầu lưới không tăng.

• Giảm tiểu cầu: luôn hiện diện lúc chẩn đoán.

Thường số tiểu cầu < 50 x 109/L.
10% có số tiểu cầu < 20 x 109/L vào thời điểm CĐ.
• Số lượng BC:

- Tăng, giảm hoặc bình thường

- Có hoặc không có blast.
- BN có số BC tăng cao có tỉ lệ N trưởng thành thấp.
- Lưu ý tình trạng giảm BC hạt gia tăng nguy cơ
nhiễm trùng khi N < 0,5 x 109/L.
2.2 Tủy đồ:
• Có ý nghĩa trong chẩn đoán và phân loại.
• Tủy giàu tế bào.
AL thứ phát, mật độ tủy bình thường hoặc nghèo.
Các dòng TB bình thường bị lấn át, suy giảm, thay
bởi TB bệnh bạch cầu cấp.
• Chẩn đoán xác định bạch cầu cấp:
Theo WHO (World Health Organization - 2001): khi tỉ lệ
blast ≥ 20 % tổng số TB có nhân trong tủy.
2.3 Di truyền tế bào
• Bất thường NST: thường thấy liên quan đến số
lượng NST hay sắp xếp lại của NST.
• Chuyển đoạn NST: t(15;17); t(12;21); t(9;22); t(1;19);
t(8;14); t(8;21); … đảo đoạn NST 16, mất một NST số
7, 3 NST số 8…
• Bất thường NST có ý nghĩa trong tiên lượng, phân
loại và điều trị bệnh.
Nhiễm sắc thể đồ (KARYOTYPE) t(8;21)
 Xét nghiệm FISH
(fluorescence in situ hybridization)
Xét nghiệm FISH
2.4 Miễn dịch tế bào
• Các KN màng TB bệnh AL phân nhóm theo nhóm biệt
hóa CD (cluster of differentiation) kèm 1 số thứ tự.
• Một số KN được phát hiện trên 1 dòng TB và GĐ biệt
hóa nhất định.
• Trên cơ sở KT đơn dòng gắn với KN bề mặt tương
ứng, một hệ thống KN các TB tạo máu từ non đến
trưởng thành hình thành.
• Các KN bề mặt sử dụng xác định bản chất dòng TB.
• Dòng Lympho B: CD10, CD19, CD20, CD22, TdT,
CD34, HLA-DR.
• Dòng Lympho T: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, TdT,
CD34, CD38.
• Dòng tủy: CD11b, CD13, CD15, CD33, CD34, HLA-DR.
• Dòng đơn nhân: CD14.
• AL có 2 kiểu hình TB ( Acute Biphenotype Leukemia),
TB bệnh BC hiện diện cùng lúc 2 loại KN biệt hóa
dòng tủy và dòng lympho.
Thường tiên lượng xấu do đáp ứng kém với điều trị.
 CD M1/M2 M3 M4/M5 M6 M7 B-ALL T-ALL

Doøng tuûy
MiỄN
CD11b + ++ - - - -
DỊCH CD13 + + ++ + + - -
TẾ CD14 - - ++ - - -

BÀO CD15 + ++ ++ - - - -

CD33 ++ ++ ++ ++ ++ - -

CD34 ++ + + + + + +

Teá baøo T

CD2 - - - - - - ++

CD3 - - - - - - +

CD5 - - - - - - ++

CD7 + + + + + + ++

Teá baøo B

CD10 - - - - - + -

CD19 - - - - - + -

CD20 - - - - - + -

Doøng HC
2.5 Xét nghiệm khác
• Tăng acid uric và LDH
• Bất thường Kali, Natri, Canxi ít gặp, thường
nhẹ.
• PT (TQ), PTT (TCK) bình thường hoặc có thể
kéo dài.
V. PHAÂN LOAÏI

Phaân bieät AML vaø ALL

• Hình thaùi hoïc
• Hoùa teá baøo
• Mieãn dòch teá baøo
• Di truyeàn hoïc teá baøo.
1. Phân loại theo hình thái học AML ALL

Kích thöôùc teá To Nhoû

baøo
Baøo töông Roäng Heïp

Haït trong baøo Haït nhoû khoâng

töông arurophilic,
auer rods (ñaëc
hieäu)
Hình daïng nhaân Cuoän (mono) Cheõ
Ñaëc ñieåm nhieãm Mòn, chaám Keát cuïm,
saéc chaát nhaït maøu, phaân boá
* Bạch cầu cấp dòng lympho
( ALL: Acute lympoblastic leukemia)
- Đặc điểm hình thái TB theo FAB giúp chẩn đoán
70% các trường hợp.
- 3 phụ nhóm: L1, L2 và L3
- Không có tiêu chuẩn hình thái học chắc chắn để
phân biệt L1 và L2.
 Phaân loaïi theo FAB (French - American - British)
Ñaëc ñieåm hình L1 L2 L3
thaùi
Kích thöôùc teá Nhoû Lôùn Lôùn
baøo
Mòn hoaëc keát Mòn Mòn
Nhieãm saéc chaát cuïm
Khoâng ñeàu, coù Ñeàu, töø hình oval
Hình daïng nhaân Ñeàu, coù theå cheû theå cheû hoaëc ñeán troøn
hoaëc loõm loõm Moät hoaëc nhieàu,
Haït nhaân Khoâng phaân bieät Moät hoaëc nhieàu, lôùn, roõ raøng
, khoâng thaáy lôùn, roõ raøng Trung bình
Löôïng baøo töông Ít Trung bình
Ñaäm
Baøo töông nhuoäm Nhaït Nhaït
maøu kieàm
Nhieàu
Khoâng baøo trong Thay ñoåi Thay ñoåi
baøo töông
* Bạch cầu cấp dòng tủy
( AML: Acute myelogenous leukemia )
Phân loại FAB chia AML ra 8 nhóm (M0 đến M7) dựa
theo hình dạng cấu trúc tế bào.
Phuï nhoùm Ñaëc ñieåm hình thaùi
M0 Acute myeloblastic leukemia Teá baøo non chöa bieät hoùa, khoâng coù haït
minimally differentiated ñaëc hieäu
M1 Acute myeloblastic leukemia Haït ñaëc hieäu, theå Auer xuaát hieän treân
without maturation moät soá ít teá baøo non
M2 Acute myeloblastic leukemia Haït ñaëc hieäu, theå Auer xuaát hieän treân 30
with maturation % teá baøo non.

M3 Acute promyelocytic leukemia Tieàn tuûy baøo taêng haït ñaëc hieäu vaø theå
Auer
M4 Acute myelomonocytic leukemia
Taäp hôïp cuûa doøng tuûy vaø mono.
M5a Acute monocytic leukemia Monoblast + promonoblast >20 %
without differentiation
M5b Acute monocytic leukemia with Monoblast keùm bieät hoùa
differentiation
Monoblast bieät hoùa. Caùc teá baøo thuoäc
M6 Acute erythroleukemia doøng mono > 80% caùc teá baøo trong tuûy
Teá baøo thuoäc doøng hoàng caàu >50%;
M7 Megakaryocytic leukemia Loaïn sinh doøng hoàng caøu

Megakaryoblast >30 %. Xô tuûy

• Phân tích về hình thái TB chưa đủ để CĐ phân biệt
giữa AL dòng tủy và dòng lympho.
• Nhuộm hóa tế bào:
- Myeloperoxidase,
- Suden đen
- ASD-chloroacetate esterase
đặc hiệu cho nguyên tủy bào.

- Periodic acid-Schiff: phản ứng dương tính với hơn

70% AL dòng lympho.
 HÓA TẾ BÀO
AML APL AMM0L AM0L AEL AMegL ALL

FAB M0,M1, M3 M4 M5 M6 M7 L1,L2,L3

M2
Hoùa teá baøo

Myeloperoxydase,
Sudan black B +* ++ + ± - - -

Chloroacetate esterase
+* + + - - - -
Nonspecific esterase
- - + + + + -
PAS
- - - ± + + +
Platelet peroxydase
- - - - - + -
2. Phân loại theo miễn dịch tế bào:

Dựa vào dấu ấn miễn dịch trên bề mặt TB để phân

loại bệnh bạch cầu cấp:
khắc phục hạn chế cách phân loại theo hình thái và
hóa tế bào trong trường hợp
-TB khó nhận diện do không biệt hóa
-Dị hình hoặc mang dấu ấn 2 dòng.
3. Phân loại theo bất thường nhiễm sắc thể và gen
Khảo sát bất thường NST về số lượng, cấu trúc NST:
mất đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn NST và gen rất quan
trọng trong phân nhóm tiên lượng
🡪 lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp.

-Các gen thường gặp trong ALL:

BCR/ABL do chuyển đoạn t(9;22),
E2A/PBX1 do chuyển đoạn t(1;19)
MLL/AF4 do chuyển đoạn t(4;11)
TEL/AML1 do chuyển đoạn t(12;22)

-Các gen thường gặp trong AML:

PML/RARA do sự chuyển đoạn t(15;17),
AML1/ETO do chuyển đoạn t(8;21)
CBFB/MYH11 do đảo đoạn NST 16 inv(16)
MLL/AF9 do chuyển đoạn t(9;11)
PHÂN LOẠI THEO WHO 2016
 VI. Điều trị
• Mục đích điều trị bệnh: tạo ra, duy trì tình trạng
lui bệnh hoàn toàn.
• Tiêu chuẩn xác định LBHT trong điều trị AL ( theo
The International Working Group 2001):
- Số N > 1,5 x 109/L
- Số tiểu cầu > 100 x 109/L
- Mật độ TB tủy gần như bình thường
- Blast trong tủy < 5 %, các dòng TB trong tủy
phát triển và trưởng thành bình thường.
- Không có bằng chứng có bệnh lý ngoài tủy.
- DTTB bình thường.
• Tái phát:

- Tái xuất hiện blast / máu ngoại biên sau khi đã đáp
ứng hoàn toàn hoặc
- Blast > 5% trong tủy xương hoặc
- Tái phát ngoài tủy
1. Hóa trị
• GĐ điều trị tấn công:
- giảm khối lượng TB ác tính
- phục hồi các TB tạo máu bình thường
để đạt lui bệnh hoàn toàn
• GĐ sau LBHT:
- tiêu diệt tiếp các TB ác tính còn sót lại
- kéo dài thời gian khỏi bệnh.
1.1 Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy
* Điều trị tấn công: phác đồ 7-3 :
• Aracytine: 100 mg/m2/ngày (TTM) N1-7.
• Daunorubicine: 45-90 mg/m2/ngày (TTM) N1-3.
• Hiệu quả:
* Tỉ lệ LBHT sau đợt tấn công đầu tiên :
Nhóm BN < 60 tuổi: 57,3 - 70,6 %.
Nhóm BN ≥ 60 tuổi: 54 – 64 %.
* Tỉ lệ tăng 10 -15 % sau đợt tấn công lần 2.
* Điều trị củng cố
• Aracytine liều cao 2 - 3 đợt
• Ghép tủy ( nếu có người cho phù hợp HLA)
1.2 Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho
* Bạch cầu cấp dòng lympho có NST Ph (-)
• Điều trị giai đoạn tấn công:
Daunorubicin 50 mg/m2 TTM N1,2,3, 15,16
Vincristin 1,4 mg/ m2 TM N1,8,15,22
Prednison 60 mg/ m2 (u) N1-28
Asparginase 10.000 UI TB/TM N8-28
Cyclophosphamide 750 mg/ m2 N1, 15
• Điều trị củng cố:
Aracytine liều cao
Methotrexate liều cao
Cyclophosphamide liều cao

• Điều trị tăng cường: gần giống tấn công

• Điều trị duy trì: Vincristin, prednisone,

mercaptopurin, methotrexate
● ALL có NST Ph (+): hyper CVAD + Imatinib

Cyclophosphamid 300 mg/ m2 x 2 lần TTM (2h) N 1-3

Mesna 600 mg/ m2 TTM liên tục, 1h trước N 1-3
Vincristin 1,4 mg/ m2 TM N 4, 11
Doxorubicin 50 mg/ m2 TM N4
Dexamethason 10 mg/ m2, uống N 1-4, N 11-14
• Dự phòng tổn thương thần kinh trung ương do các
thuốc hóa trị không vào được màng não:
- Tiêm kênh tủy: methotrexate, aracytin, depomedrol
- Xạ trị
2. Ghép tế bào gốc tạo máu
• Sau giai đoạn củng cố.
• Chỉ định: BN < 55 tuổi thuộc nhóm tiên lượng
kém hoặc trung bình
• Ghép tế bào gốc tự thân :
• Lấy TB gốc của chính BN sau khi lui bệnh.
• Tỉ lệ tái phát thấp hơn so với aracytine liều cao..
• Ghép tế bào gốc dị thân :
• Lấy TB gốc của người cho có tương hợp HLA.
• Cho kết quả tốt hơn ghép tế bào gốc tự thân.
3. Điều trị nâng đỡ

• Truyền máu :
- Truyền hồng cầu để giữ Hb > 8 g/dL.
- Truyền tiểu cầu đậm đặc, giữ tiểu cầu
> 20.000 / mm3 hoặc khi có xuất huyết.
• Điều trị và dự phòng nhiễm trùng :
- Khi BN không sốt, không có triệu chứng gợi ý nhiễm
trùng: không dùng kháng sinh.
- Khi BN có sốt, có dấu hiệu gợi ý nhiễm trùng (ho, đau
họng, tiểu gắt, tiêu chảy …) :
* Cấy máu, đàm, nước tiểu, phân.
* Dùng kháng sinh ngay: phổ rộng, liều cao, tĩnh
mạch (Gr-, Staphy).
* Chú ý điều trị kháng nấm.
• Phòng ngừa: vệ sinh cá nhân (tắm, súc miệng, đeo khẩu
trang, ăn thức ăn nấu chín, uống nước đun sôi để nguội.
Khi có giảm BC hạt, đưa BN vào phòng cách ly.
 VII. Tiên lượng
Các yếu tố tiên lượng thường được đề cập:

• Tuổi lúc chẩn đoán

• Giai đoạn bệnh
• Số lượng BC/ máu ngoại vi lúc chẩn đoán
• Có xâm lấn hệ TKTW
• Dạng rối loạn NST
• Hình thái TB và dấu ấn bề mặt TB
• Khả năng đạt LBHT sau đợt điều trị đầu tiên.
 TIÊN LƯỢNG
Bạch cầu cấp dòng tủy:
1.Dựa vào lâm sàng, hình thái học và dấu ấn bề mặt:

Yếu tố tiên lượng Tiên lượng tốt Tiên lượng xấu

Các yếu tố lâm sàng
Tuổi < 45 < 2 hoặc > 60

Giai đọan bệnh Nguyên phát Thứ phát

Số lượng bạch cầu < 25G/L > 100 G/L
Thời gian lui bệnh Dài Ngắn
Giảm tế bào Nhanh Chậm
Xâm lấn hệ TKT.Ư Không Có
 TIÊN LƯỢNG
Yếu tố tiên lượng Tiên lượng tốt Tiên lượng xấu

Hình thái tế bào

Thể Auer Có Không
BC ái toan Có Không
Loạn sản Không Có
Loại FAB M2,M3,M4 M0,M1,M5,M6,M7
Dấu ấn bề mặt TB
HLA-DR Âm tính Dương tính
TdT Âm tính Dương tính yếu
Peroxidase Dương tính mạnh(M1) Dương tính yếu(M1)
 TIÊN LƯỢNG
2.Dựa vào di truyền tế bào và những bất thường phân tử:

NGUY CƠ DI TRUYỀN BẤT THƯỜNG PHÂN

TẾ BÀO TỬ
inv(16) hoặc t(16;16) Bất thường di truyền tế bào:
Nguy cơ thấp t(8;21) đột biến NPM1 hoặc đột biến
đơn độc CEBPA không kèm
t(15;17) theo FLT3.
Bất thường di truyền tế bào t(8;21), inv(16), t(16;16): kèm
Nguy cơ +8
trung bình t(9;11) đột biến c-KIT.
Những loại không xác định khác

Phức tạp ( ≥ 3 dòng bất thường ) Bất thường di truyền tế bào:

Nguy cơ cao -5, 5q-, -7, 7q- đột biến FLT3-ITD không kèm
11q23 – non t(9;11)
inv(3), t(3;3) theo đột biến NPM1.
t(6;9)

t(9;22)
 TIÊN LƯỢNG
• BCC dòng lympho

Yếu tố Nguy cơ Nguy cơ cao Nguy cơ Siêu cao

trung bình rất cao
Tuổi 1 – 9 tuổi 10 – 35 tuổi > 35 tuổi < 1 tuổi

Số lượng BC < 50.000 > 50.000

Xâm lấn hệ - +
TK
NST t (12,21), Tri 11q, 23 t (9, 22)
10 t (1, 19)
trisomie 4,
Tri 7
Đáp ứng điều Đáp ứng Đáp ứng Không đáp
trị nhanh chậm ứng